KR20210093946A - 암의 치료를 위한 제약 조합물 - Google Patents

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브라이언 슈바르츠
이 유
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아르퀼 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 (1), 화합물 (2) 및 화합물 (3) 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 세포 증식성 장애는 치료되는 것인 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한 제약 조합물
관련 출원
본 출원은 2018년 11월 16일에 출원된 미국 특허 출원 US62/768,377의 우선권 및 이익을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
배경기술
암은 미국에서 두 번째로 주된 사망의 원인이고, 심장 질환만이 이를 능가한다. 암 진단 및 치료에서의 최근의 진전에도 불구하고, 수술 및 방사선요법은 암이 초기에 발견되는 경우에 치유적일 수 있지만, 전이성 질환에 대한 현행 약물 요법은 대부분 임시방편이고, 장기 치유는 거의 제공하지 않는다. 심지어 시장에 진입하는 신규 요법을 사용하더라도, 단독요법으로 또는 기존 작용제와 조합하여 효과적인 신규 약물에 대한 필요성이 1차 요법으로서 및 내성 종양의 치료에서 2차 및 3차 요법으로서 계속된다.
구성원이 단백질 키나제 B (PKB)로도 지칭되는 AKT 단백질 패밀리는 포유동물 세포 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 인간에서, AKT 패밀리에 3종의 유전자: Akt1, Akt2 및 Akt3이 존재한다. 이들 유전자는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제 패밀리의 구성원인 효소를 코딩한다. Akt1은 아폽토시스 과정을 억제함으로써 세포 생존 경로에 관여한다. Akt1은 또한 단백질 합성 경로를 유도할 수 있고, 따라서 골격근 비대 및 일반적 조직 성장을 유도하는 세포 경로에서의 주요 신호전달 단백질이다. Akt2는 인슐린 신호전달 경로에서 중요한 신호전달 분자이고, 글루코스 수송을 유도하는데 요구된다. Akt3의 역할은 명확하지 않지만, 뇌에서 우세하게 발현되는 것으로 보인다.
AKT 패밀리는 많은 하류 이펙터, 예를 들어 핵 인자-κB, Bcl-2 패밀리 단백질 및 뮤린 이중 미세염색체 2 (MDM2)에 결합하고 이들을 조절함으로써 세포 생존 및 대사를 조절한다. Akt1은 세포 주기에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 더욱이, 활성화된 Akt1은 잠재적으로 돌연변이유발 영향을 지속하고 있는 세포의 증식 및 생존을 가능하게 할 수 있고, 따라서 다른 유전자에서의 돌연변이의 획득에 기여할 수 있다. Akt1은 또한 혈관신생 및 종양 발생에 연관되어 있다. 연구는 Akt1의 결손이 피부 및 혈관에서의 매트릭스 이상과 연관된 병리학적 혈관신생 및 종양 성장을 증진시킨다는 것을 제시한 바 있다. 이는 아폽토시스를 차단할 수 있고, 이에 의해 세포 생존을 촉진하기 때문에, Akt1은 많은 유형의 암에서 주요 인자이다.
따라서, 다양한 유전자 및 신호전달 경로 (예를 들어, AKT 단백질)를 조정하기 위한 제약 조합물 및 방법 및 암을 포함한 증식 장애를 치료하는 방법이 필요하다. 본 출원은 이러한 요구를 해결한다.
본 출원은 치료 유효량의 하기 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
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본 출원은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 출원은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 패키지를 제공한다.
본 출원은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 세포 증식성 장애는 치료 또는 예방되는 것인 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 출원은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 세포 증식성 장애는 치료 또는 예방되는 것인 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
세포 증식성 장애는 AKT, PIK3CA, PTEN, 안드로겐 수용체 및 에스트로겐 수용체 중 적어도 1종에서의 돌연변이의 결과일 수 있다. 세포 증식성 장애는 암일 수 있다. 암은 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 항문암, 신암, 자궁경부암, 뇌암, 위/위암(gastric/stomach cancer), 두경부암, 갑상선암, 방광암, 자궁내막암, 자궁암, 장암, 간암, 백혈병, 림프종, T-세포 림프모구성 백혈병, 원발성 삼출 림프종, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 메르켈 세포암, 난소암, 폐포 연부 육종 (ASPS), 투명 세포 육종 (CCS), 파제트병, 횡문근육종, 혈관육종, 담관암종 또는 간세포성 암종일 수 있다. 암은 자궁내막암, 난소암, 원발성 삼출 림프종, T-세포 림프모구성 백혈병, 횡문근육종, 파제트병, 혈관육종, 췌장 내분비 종양, 항문 편평 세포 암종, 메르켈 세포암, 호르몬 수용체 양성 유방암 또는 내강 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 위/위암 또는 갑상선암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 두경부암 또는 골육종이다.
세포 증식성 장애는 비-암 상태, 질환 또는 장애일 수 있다. 비-암 상태, 질환 또는 장애는 뇌하수체 선종, 리슈마니아증, 피부-관련 과다증식성 장애, 건선, 습진, 과다색소침착 장애, 눈-관련 과다증식성 장애, 연령-관련 황반 변성, 단순 포진 바이러스, PIK3CA-관련 과도성장 스펙트럼 (PROS), 프로테우스 증후군 대지 증후군, 사피양 어린선, 클로베스(CLOVES) 증후군, 아토피성 피부염, 레오파드(LEOPARD) 증후군, 전신 경화증, 제1형 척수소뇌성 운동실조, 섬유지방증 증식증, 반증식증-다발성 지방종증 증후군, 거대뇌증, 희귀 저혈당증, 클리펠-트레노우네이 증후군, 과오종, 코우덴 증후군 또는 과도성장-고혈당증일 수 있다. 세포 증식성 장애는 뇌하수체 선종, 프로테우스 증후군, 섬유지방 증식증, 클로베스 증후군, 대지 증후군, 사피양 어린선, 레오파드 증후군, 단순 포진 바이러스, 리슈마니아증, 건선, 아토피성 피부염, 제1형 척수소뇌성 운동실조 또는 전신 경화증일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 분야의 관련 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥상 달리 분명히 나타내지 않는 한, 단수형은 복수형도 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 출원에 대한 선행 기술에 해당하지 않는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하여 본 명세서를 우선으로 할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고 한정하고자 하는 것이 아니다.
본 출원의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 화합물 3에 의한 AKT의 억제가 종양유발 M2 대식세포를 항종양 M1 대식세포로 전환시켜, 종양에 대한 T 세포 반응의 활성화를 유발하는 것을 보여주는 개략도이다.
도 2는 CT-26 마우스 결장 종양을 보유하는 동계 마우스 (BALB/cByJ)에서 화합물 3을 30 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약, 또는 항-PD-1 항체를 10 mg/kg로 1주 2회 단일 작용제들로서 또는 조합으로서 10일 동안 투여한 후 종양 부피의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3a는 아나스트로졸 (200 μM), 화합물 3 (20 nM), 또는 아나스트로졸과 화합물 3의 조합물에 의한 처리 후의 PIK3CA/R1 돌연변이를 갖는 ER-양성 자궁내막암 세포 (MFE-280; ER+, PIK3CAH1047Y)의 상대 잔류 세포에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 3b는 아나스트로졸 (200 μM), 화합물 3 (50 nM), 또는 아나스트로졸과 화합물 3의 조합물에 의한 처리 후의 PIK3CA/R1 돌연변이를 갖는 ER-양성 자궁내막암 세포 (이시카와; ER+, PIK3R1T319fs*1&V290fs*1))의 상대 잔류 세포에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 3c는 풀베스트란트 (10μM), 화합물 3 (25 nM), 또는 풀베스트란트와 화합물 3의 조합물에 의한 처리 후의 PIK3CA/R1 돌연변이를 갖는 ER-양성 자궁내막암 세포 (MFE-280; ER+, PIK3CAH1047Y)의 상대 잔류 세포에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 3d는 풀베스트란트 (10 μM), 화합물 3 (50 nM), 또는 풀베스트란트와 화합물 3의 조합물에 의한 처리 후의 PIK3CA/R1 돌연변이를 갖는 ER-양성 자궁내막암 세포 (이시카와; ER+, PIK3R1T319fs*1&V290fs*1)의 상대 잔류 세포에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 4는 엔잘루타미드 (20 μM), 화합물 3 (25 nM), 또는 엔잘루타미드와 화합물 3의 조합물에 의한 처리 후의 LNCaP 전립선암 세포에서의 안드로겐 수용체 (AR) 및 AKT 경로 억제의 상대 잔류 세포에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 엔잘루타미드 (20 mM), 화합물 3 (0.1 mM), 또는 엔잘루타미드와 화합물 3의 조합물로 처리한 후의 LNCaP 전립선암 세포에서의 안드로겐 수용체, pAKT (S473) 및 절단된 PARP 발현의 수준 변화를 도시하는 일련의 웨스턴 블롯이다.
도 6은 AKTE17K 돌연변이를 갖는 ER+ 유방 종양 세포를 보유하는 암컷 무흉선 누드 마우스 (J:NU(Foxn1nu)에서 화합물 3을 25 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약 또는 풀베스트란트를 1일 2.5 mg로 단일 작용제들로서 또는 조합으로서 31일 동안 투여한 후 종양 부피의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 7은 AKTE17K 돌연변이를 갖는 ER+ 유방 종양 세포를 보유하는 암컷 무흉선 누드 (J:NU(Foxn1nu) 마우스에서 화합물 3을 25 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약 또는 풀베스트란트를 2.5 mg로 균일 용량으로 단일 작용제들로서 또는 조합으로서 31일 동안 투여한 후 체중 변화를 보여주는 그래프이다.
도 8은 AKTE17K 돌연변이를 갖는 ER+ 유방 종양 세포를 보유하는 암컷 무흉선 누드 (J:NU(Foxn1nu) 마우스에서 화합물 3을 25 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약, 풀베스트란트를 1일 2.5 mg, 팔보시클립을 1일 50 mg/kg로 단일 작용제들로서, 조합으로, 또는 삼중 조합으로 31일 동안 투여한 후 종양 부피의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 9는 AKTE17K 돌연변이를 갖는 ER+ 유방 종양 세포를 보유하는 암컷 무흉선 누드 (J:NU(Foxn1nu) 마우스에서 화합물 3을 25 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약, 풀베스트란트를 1일 2.5 mg, 팔보시클립을 1일 50 mg/kg로 단일 작용제들로서, 조합으로, 또는 삼중 조합으로 31일 동안 투여한 후 체중 변화를 보여주는 그래프이다.
도 10a는 올라파립 (1 μM), 화합물 3 (1 μM), 또는 올라파립과 화합물 3의 조합물로 처리한 후의 MDA-MB-468 세포의 상대 세포 성장에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 10b는 탈라조파립 (1 μM), 화합물 3 (1 μM), 또는 탈라조파립과 화합물 3의 조합물로 처리한 후의 MDA-MB-468 세포의 상대 세포 성장에 의해 측정된, 증강된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 10c는 루카파립 (1 μM), 화합물 3 (1 μM), 또는 루카파립과 화합물 3의 조합물로 처리한 후의 MDA-MB-468 세포의 상대 세포 성장에 의해 측정된, 증진된 항증식 활성을 보여주는 그래프이다.
도 11a는 처리 7일 후에 대조군 비히클과 함께 인큐베이션한 후의 HCC1143 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 11b는 처리 7일 후에 화합물 3과 함께 인큐베이션한 후의 HCC1143 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 11c는 처리 7일 후에 올라파립과 함께 인큐베이션한 후의 HCC1143 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 11d는 처리 7일 후에 화합물 3 및 올라파립의 조합물과 함께 인큐베이션한 후의 HCC1143 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 11e는 처리 7일 후에 대조군 비히클과 함께 인큐베이션한 후의 MDA-MB-231 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 11f는 처리 7일 후에 화합물 3과의 인큐베이션 후의 MDA-MB-231 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 11g는 처리 7일 후에 올라파립과 함께 인큐베이션한 후의 MDA-MB-231 유방암 세포의 위상 현미경 영상이다.
도 11h는 처리 7일 후에 화합물 3 및 올라파립의 조합물과 함께 인큐베이션한 후의 MDA-MB-231 유방암 세포의 상 현미경 영상이다.
도 12는 HCC1954 유방암 세포를 보유하는 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 화합물 3을 25 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약으로 또는 파클리탁셀을 15 mg/kg로 1주 1회 단일 작용제들로서 또는 조합물로서 21일 동안 투여한 후 종양 부피의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 13은 HCC1954 유방암 세포를 보유하는 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 화합물 3을 25 mg/kg로 5일 투약 및 2일 휴약으로 또는 파클리탁셀을 15 mg/kg로 1주 1회 단일 작용제들로서 또는 조합물로서 21일 동안 투여한 후 체중 변화를 보여주는 그래프이다.
도 14는 유방암 또는 자궁내막암에 대해 화합물 3을 단일 작용제로서 사용하여 치료한 후 부분 반응 또는 안정 질환을 나타내는 1a상 시험 환자의 경우 기준선으로부터의 종양 크기의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 15a는 PTEN C296fs*2 돌연변이를 갖는 병기 IV ER+, PR+, 및 HER2- 유방암에 걸린 환자 0015의 유방의 기준선 CT 스캔 영상이다. 도 15b는 화합물 3을 사용한 53일의 치료 후에 PTEN C296fs*2 돌연변이를 갖는 병기 IV ER+, PR+, ?? HER2- 유방암에 걸린 환자 0015의 유방의 CT 스캔 영상이다.
본 출원은 치료 유효량의 하기 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
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본 출원은 또한 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 출원은 또한 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 패키지에 관한 것이다.
본 출원의 제약 조성물, 키트 또는 패키지는 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 안드로겐 수용체 길항제이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체는 비칼루타미드, (S)-에콜, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, PF 998425, 1,1-디클로로-2,2-비스 (4-클로로페닐)에텐, 엔잘루타미드, ARN-509 (NCT01171898), AZD-3514 (NCT01162395), EZN-4176 (NCT01337518), ODM-201 (NCT01317641 및 NCT01429064), TOK-001 (갈레테론) (NCT00959959), ONC1-0013B, TRC253, TAS3861, 2-히드록시플루타미드, 칸레논, EPI-001, 옥센돌론, 프록살루타미드, RU-58841, VAL-201, VPC-3033, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트 및 시프로테론 아세테이트로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (예를 들어, 디메틸커큐민 (ASC-J9), SARD033, SARD279, UT-155, UT-34 및 (R)-UT-155)이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 표 1로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 아비라테론이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 안드로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 80 mg - 약 240 mg (예를 들어, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg 또는 약 240 mg)으로 투여되는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 160 mg으로 투여되는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 80 mg - 약 240 mg (예를 들어, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg 또는 약 240 mg)으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 160 mg으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 안드로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 1200 mg (예를 들어, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg 또는 약 1200 mg)으로 투여되는 아비라테론이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 1000 mg으로 투여되는 아비라테론이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 1200 mg (예를 들어, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg 또는 약 1200 mg)으로 1일 1회 투여되는 아비라테론이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 1000 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 타목시펜, 타목시펜 시트레이트, ICI 182,780, MPP 디히드로클로라이드, PHTPP, 랄록시펜 히드로클로라이드, 바제독시펜, N-데스메틸-4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜 4'-글루쿠로니드, ZK 164015, 랄록시펜 6-글루쿠로니드, rac 클로미펜-d5 시트레이트, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜-에틸-d5, 아나스트로졸, 레트로졸, 엔클로미펜 시트레이트, 아프리콕시브, 2-히드록시에스트라디올, 토레미펜, 랄록시펜 및 클로미펜으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (예를 들어, 풀베스트란트, 브릴라네스트란트, 엘라세스트란트, 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아모디아퀸, SAR439859, GDC-9545, GDC-0927, LSZ102, SRN-927, THIQ-40, ZB716, AZD9833 및 AZD9496)이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 표 2로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 레트로졸이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 2 내지 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 2주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 2 내지 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 2주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 2 내지 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 2주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 투여되는 레트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 2.5 mg으로 투여되는 레트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 1일 1회 투여되는 레트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 2.5 mg으로 1일 1회 투여되는 레트로졸이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 투여되는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg으로 투여되는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 면역요법제, 예컨대 면역 조정제이다. 한 실시양태에서, 면역요법은 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 억제제이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-L1 항체이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 항-CTLA4 항체이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1/PD-L1 억제제 3, BMS202, AUNP-12 및 PD-1/PD-L1 억제제 1로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역요법은 IDO/TDO 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역요법은 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)) 및 항-PD-1 항체 (옵디보(Opdivo)/니볼루맙 및 키트루다(Keytruda)/펨브롤리주맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 면역-조정제는 ICOS 항체, OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 표 3으로부터 선택된 소분자 체크포인트 억제제이다.
CLTA-4 및 PD-1 경로는 면역 반응의 중요한 음성 조절자이다. 본 출원의 적어도 1종의 제2 치료제로서 사용될 수 있는 CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224 및 MDX-1106을 포함한다.
본원에 사용된 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제는 암의 치료에 유용한 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제의 군을 지칭한다. 예시적인 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 니볼루맙 (옵디보), 펨브롤리주맙 (MK-3475 또는 람브롤리주맙, 키트루다), 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)), 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi)), 피딜리주맙, REGN2810, AMP-224, AMP-514, PDR001, MEDI0680, JS001 (토리팔리맙), BGB-A317 (티슬렐리주맙), 세미플리맙, BMS-936559 및 CK-301을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 티셀리주맙이다.
항-PD-L1 항체 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. PD-L1에 대한 이러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 및/또는 재조합, 및/또는 인간화된 것일 수 있다. 예시적인 PD-Ll 항체는 미국 특허 번호 8,217,149, 8,383,796, 8,552,154, 9,212,224, 및 8,779,108, 및 미국 특허 출원 공개 번호20110280877, 20140341902, 및 20130045201에 개시되어 있다. PD-Ll (CD274 또는 B7-H1로도 지칭됨)에 대한 추가의 예시적인 항체 및 사용을 위한 방법은 미국 특허 번호 7,943,743, 8,168,179, 및 7,595,048; WO2014055897, WO2016007235; 및 미국 특허 출원 공개 번호 20130034559 및 20150274835에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (MDX-1105), MPDL3280A (RG7446), MEDI4736, 테센트릭(TECENTRIQ)™ (아테졸리주맙), YW243.55.S70, MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 또는 MSB0010718C, 또는 WO2013019906에 기재된 VH 및 VL (예를 들어, 그 안의 서열식별번호(SEQ ID NO): 21 및 24)를 포함하는 항체이다. 항-PD- Ll 항체의 예 및 그의 제조 방법은 또한 WO 2010077634, WO 2007005874, WO 2011066389, WO 2013019906, WO 2010077634, 미국 특허 번호 8,217,149 및 8,383,796, 및 미국 특허 출원 공개 번호 2013034559에 기재되어 있다.
PD-1 길항제 또는 PD-1 억제제는 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현된 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현된 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 지칭한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 하기를 포함한다: PD-1에 대하여 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대하여 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대하여 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호 NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호 NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하는 mAb의 예는 미국 특허 번호 7,488,802, 7,521,051, 8,008,449, 8,354,509, 및 8,168,757, WO 2004004771, WO 2004072286, WO 2004056875, 및 미국 특허 출원 공개 번호 20110271358에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제로서 유용한 항-인간 PD-1 mAb는 MK-3475, 니볼루맙, WO 2008156712에 기재된 인간화 항체 h409All, h409A16 및 h409A17, 및 AMP-514를 포함한다.
본 출원의 측면 및 실시양태 중 임의의 것에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO 2010027827 및 WO 2011066342에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 PD-L2-FC 융합 단백질이고, 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,168,757에 개시된 키트루다/펨브롤리주맙, 또는 미국 특허 번호 US 8,008,449에 개시된 옵디보/니볼루맙 (BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538로도 공지되어 있음)이다.
한 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 기재된 예르보이 (이필리무맙)이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 조정제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA4 항체)는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 티셀리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 200 mg으로 투여되는 티셀리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 200 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 조정제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA4 항체)는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 500 mg - 약 1000 mg (예를 들어, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg)으로 투여되는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 840 mg으로 투여되는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 500 mg - 약 1000 mg (예를 들어, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg)으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 840 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제이다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 리보시클립, 팔보시클립, 팔보시클립 HCl, 팔보시클립 이세티오네이트, 팔보시클립-SMCC, 아베마시클립, 트릴라시클립, 리보시클립, 리보시클립 HCl, 리보시클립 숙시네이트, 아베마시클립, 트릴라시클립, 비로시클립, AG-012986, AG-012986, AG-024104, AG-024322, 알스터파울론, 알보시딥, 알보시딥 HCl, AT-7519, AT-7519 HCl, AT-7519M, AZD5438, AZD-5597, BMI-1026, BMS-265246, 보헤민, 브로사톨, BS-181 HCl, BS-194, 부티로락톤 I, CDK12-IN-E9, CDKI-73, CDKI-83, CR8, CVT-313, 디나시클립, 파드라시클립/CYC065, GGTI-2418, 이불로시딘, IIIM-290, 인디루빈, 켄파울론, LY83583, NG-52, NU2058, NU6102, NU6140, NVP-LCQ195, 올로모우신, ON-123300, PHA-767491 HCl, PHA-793887, 푸르발라놀 A, 푸르발라놀 B, R547, R547 메실레이트, RGB-286638, 리비시클립 HCl, RKS-262, RO-3306, 로니시클립, (S)-CR8, 셀리시클립 (로스코비틴), SNS-032, SU-9516, TG02 (SB1317), VMY-1-103, 보루시클립, 및 크실로시딘으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 표 4로부터 선택된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK4 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK6 억제제이다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 CDK4/6 억제제이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 비로시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 아베마시클립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 75 mg - 약 200 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg 또는 약 200 mg)으로 투여되는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 125 mg으로 투여되는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 75 mg - 약 200 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg 또는 약 200 mg)으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 125 mg으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 200 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg)으로 투여되는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 600 mg으로 투여되는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 200 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg)으로 1일 1회 투여되는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 600 mg으로 1일 1회 투여되는 리보시클립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 150 mg - 약 200 mg으로 투여되는 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 150 mg - 약 200 mg으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 벨리파립 (ABT-888), 벨리파립 HCl, BMN-673, 4-아이오도-3-니트로벤즈아미드, 올라파립 (AZD2281), 루카파립 (PF-01367338), 루카파립 캄실레이트, 루카파립 포스페이트, CEP 9722, 니라파립 (MK-4827), 니라파립 HCl, 니라파립 토실레이트, 탈라조파립 (BMN-673), 탈라조파립 토실레이트, 파미파립 (BGB-290), 파미파립 말레에이트, 이니파립 (BSI-201, SAR240550), 3-아미노벤즈아미드 (INO-1001), ABT-767, E7016/GPI-21016, AZD2461, AIM-100, 올라파립-TOPARP-A, 2X-121, ICR 283, A-966492, ABT-737, 세디라닙, BYK204165, BMS-536924, BGP-15 HCl, AZ9482, AZ0108, CEP-6800, CEP-8983, COH34, 시클로헥시미드, E7449, EF5, GPI-15427, INCB057643, KU-0058684, L-2286, MDK34597, ME0328, NMS-P118, NU1025, NU1064, NU1085, NU6087, PARPi-FL, PD-128763, PJ-34 HCl, SV119, 및 SW43으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 표 5로부터 선택된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 탈라조파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 루카파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 올라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 1회 투여되는 올라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 2회 투여되는 올라파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 니라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 1회 투여되는 니라파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 300 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg 또는 약 600 mg)으로 투여되는 루카파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 300 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg 또는 약 600 mg)으로 1일 2회 투여되는 루카파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 0.25 mg - 약 1 mg (예를 들어, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg)으로 투여되는 탈라조파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 0.25 mg - 약 1 mg (예를 들어, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg)으로 1일 1회 투여되는 탈라조파립이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 nab-탁산 (예를 들어, 아브락산), 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 콜키신, 포도필로톡신, 그리세오풀빈, 에토포시드, 테니포시드, 익사베필론, 노코다졸, 에포틸론, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린 또는 라멜라린 D로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 표 6으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 탁산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 빈카 알칼로이드이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 콜키신이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 포도필로톡신이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 그리세오풀빈이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 nab-탁산, 예컨대 아브락산이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2 (예를 들어, 약 60 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 100 mg/m2, 또는 약 120 mg/m2)로 투여되는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 80 mg/m2로 투여되는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2 (예를 들어, 약 60 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 100 mg/m2, 또는 약 120 mg/m2)로 3주 동안 매주 1회 투여된 다음, 1주 휴약기 (즉, 파클리탁셀이 투여되지 않는 1주)가 이어지는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 80 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 다음, 1주 휴약기 (즉, 파클리탁셀이 투여되지 않는 주)가 이어지는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)로 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 260 mg/m2로 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)로 3주마다 1회 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)로 3주 동안 매주 1회 투여된 다음, 1주 휴약기 (즉, 아브락산이 투여되지 않는 주)가 이어지는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 260 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산이다.
본 출원의 제약 조성물, 키트 또는 패키지는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물에 더하여, 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 추가의 치료제, 예컨대 화학요법제이다.
본 출원은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하고, 여기서 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방함으로써 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 출원은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하고, 여기서 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방함으로써 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 출원의 치료 또는 예방 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 추가의 치료제, 예컨대 화학요법제이다.
세포 증식성 장애는 본원에 기재된 바와 같은 암, 전암성 상태 또는 비-암 상태, 질환 또는 장애일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암, 전립선암 (예를 들어, 전이성 거세-저항성 전립선암), 자궁내막암, 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암, 삼중 음성 유방암), 두경부암, 항문암 또는 골육종이다.
본 출원은 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 조합함으로써 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법을 제공한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조에서의 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합된 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 용도를 추가로 제공한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합된 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 용도를 추가로 제공한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과의 조합 요법에서의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 용도를 추가로 제공한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합된 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 추가로 제공한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조에 사용하기 위한, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합된 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 추가로 제공한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물과의 조합 요법에 사용하기 위한, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을, 조절이상이거나 증식성 장애와 연관된 제2 경로 (예를 들어, 비-AKT 경로)를 표적화하는 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 본원에 기재된 바와 같은 안드로겐 수용체와 연관된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체와 연관된 세포 증식성 장애는 전립선암이다. 한 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)이다. 한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체와 연관된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체와 연관된 세포 증식성 장애는 유방암 또는 자궁내막암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암이다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 전립선암, 예컨대 mCRPC의 치료 또는 예방을 위해 안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 아비라테론 및 엔잘루타미드와 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 자궁내막암 또는 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위해 에스트로겐 수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트와 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 결장암 또는 다른 암의 치료 또는 예방을 위해 면역 조정제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 항-PD-1 항체와 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위해 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제), 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립과 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위해 PARP 억제제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 올라파립, 탈라조파립 및 루카파립과 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위해 유사분열 억제제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 파클리탁셀 및 nab-탁산과 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 전립선암, 예컨대 mCRPC의 치료 또는 예방을 위해 안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 아비라테론 및 엔잘루타미드와 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 자궁내막암 또는 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위해, 에스트로겐 수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트와 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 결장암 또는 다른 암의 치료 또는 예방을 위해 면역 조정제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 항-PD-1 항체와 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위해 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제), 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립과 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암 및 삼중-음성 유방암) 또는 다른 암의 치료 또는 예방을 위해 PARP 억제제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 올라파립, 탈라조파립 및 루카파립과 조합된다.
한 실시양태에서, 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암 및 삼중 음성 유방암) 또는 다른 암의 치료 또는 예방을 위해 유사분열 억제제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 파클리탁셀 및 nab-탁산 (예를 들어, 예컨대 아브락산)과 조합된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법, 용도 및 조합은 추가의 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 추가의 치료제, 예컨대 화학요법제이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 에스트로겐 수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트이고, 추가의 치료제는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제), 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 풀베스트란트이고, 추가의 치료제는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제), 예컨대 본원에 기재된 것들, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, 본 출원은 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물, 제2 치료제로서 에스트로겐 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물, 예컨대 본원에 기재된 것, 및 추가의 치료제로서 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물, 예컨대 본원에 기재된 것을 포함하는, 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 출원은 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물, 제2 치료제로서 레트로졸, 아나스트로졸, 또는 풀베스트란트, 및 추가의 치료제로서 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립, 및 아베마시클립을 포함하는, 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물은 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 유사분열 억제제, 예컨대 본원에 기재된 것들, 예컨대 파클리탁셀 및 nab-탁산이고, 추가의 치료제는 면역요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들, 예컨대 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 파클리탁셀 또는 nab-탁산이고, 추가의 치료제는 면역요법제, 예컨대 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 예컨대 본원에 기재된 것이다. 한 실시양태에서, 본 출원은 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 제2 치료제로서 유사분열 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 예컨대 본원에 기재된 것, 및 추가 치료제로서 면역요법제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 예컨대 본원에 기재된 것을 포함하는 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 출원은 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 제2 치료제로서 파클리탁셀 또는 nab-탁산, 및 추가 치료제로서 면역요법제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물은 유방암, 예컨대 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 것, 예컨대 엔잘루타미드 및 아비라테론이고, 추가의 치료제는 스테로이드 호르몬, 예컨대 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손이다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 아비라테론이고, 추가의 치료제는 스테로이드 호르몬, 예컨대 프레드니손을 비롯한 코르티코스테로이드이다. 한 실시양태에서, 본 출원은 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 제2 치료제로서 안드로겐 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 예컨대 본원에 기재된 것, 및 추가 치료제로서 스테로이드 호르몬, 예컨대 프레드니손을 비롯한 코르티코스테로이드를 포함하는 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 출원은 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 제2 치료제로서 아비라테론, 및 추가 치료제로서 스테로이드 호르몬, 예컨대 프레드니손을 비롯한 코르티코스테로이드를 포함하는 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법, 제약 조성물, 키트, 제약 패키지, 조합 요법, 용도 또는 조합물은 전립선암, 예컨대 mCRPC의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
한 실시양태에서, 프레드니손은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 1 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 또는 약 10 mg)으로 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 5 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 1 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 또는 약 10 mg)으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 5 mg으로 1일 2회 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 10 mg 내지 약 150 mg (예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg)으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 75 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 10 mg 내지 약 150 mg (예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg)으로 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 75 mg으로 1일 1회 투여된다.
본원에 사용된 "그를 필요로 하는 대상체"는 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 또는 전체적인 집단에 비해 세포 증식성 장애가 발생할 위험이 증가한 대상체이다. 그를 필요로 하는 대상체는 전암성 상태를 가질 수 있다. 바람직하게는, 그를 필요로 하는 대상체는 암을 갖는다. "대상체"는 동물을 포함한다. 동물은 임의의 동물, 예를 들어 조류, 예컨대 가금류 및 포유동물, 예컨대 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 토끼, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "세포 증식성 장애"는 세포의 비조절된 또는 비정상적 성장 또는 둘 다가 암성일 수 있거나 또는 암성이 아닐 수 있는 원치않는 상태 또는 질환의 발생으로 이어질 수 있는 상태를 지칭한다. 본 출원의 예시적인 세포 증식성 장애는 세포 분열이 비조절되는 다양한 상태를 포괄한다. 예시적인 세포 증식성 장애는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 상태, 계내 종양, 캡슐화된 종양, 전이성 종양, 액상 종양, 고형 종양, 면역 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 급속 분열 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "신속하게 분열하는 세포"는 동일한 조직 내의 이웃 또는 병치된 세포 중에서 예상되거나 관찰되는 것을 초과하거나 또는 그보다 더 큰 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 장애는 전암 또는 전암성 상태를 포함한다. 세포 증식성 장애는 암을 포함한다. 세포 증식성 장애는 비-암 상태 또는 장애를 포함한다. 바람직하게는, 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화하는데 사용된다. 용어 "암"은 고형 종양, 뿐만 아니라 혈액 종양 및/또는 악성종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 상태인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플 (예를 들어, 생검 샘플)의 조직학적 유형 결정 또는 등급화에 의해 확인될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해 확인될 수 있다.
예시적인 비-암성 상태 또는 장애는 류마티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 상태; 선단비대증; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍, 다른 관절염; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소성 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증; 염증성 장 질환; 크론병; 피부-관련 과다증식성 장애, 건선; 습진; 아토피성 피부염; 과다색소침착 장애, 눈-관련 과다증식성 장애, 연령-관련 황반 변성, 궤양성 결장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신질환; 과민성 장 증후군; 발열; 재협착; 뇌 말라리아; 졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활막염; 근육 변성, 윤활낭염; 건염; 건활막염; 탈출(herniated), 파열 또는 탈출(prolapsed) 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐 사르코시스; 골 재흡수 질환, 예컨대 골다공증; 이식편-대-숙주 반응; 섬유지방 증식증; 제1형 척수소뇌성 운동실조; PIK3CA-관련 과도성장 스펙트럼 (PROS); 클로베스 증후군; 사피양 어린선; 대지 증후군; 프로테우스 증후군 (비데만 증후군); 레오파드 증후군; 전신 경화증; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근육통; AIDS 및 다른 바이러스성 질환, 예컨대 대상 포진, 단순 포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 시토메갈로바이러스; 당뇨병; 반증식증-다발성 지방종증 증후군; 거대뇌증; 희귀 저혈당증, 클리펠-트레노우네이 증후군; 과오종; 코우덴 증후군; 또는 과도성장-고혈당증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 암은 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 항문 편평 세포 암종, 혈관육종, 충수암, 소아기 소뇌 성상세포종, 소아기 뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 피부암 (비-흑색종), 담도암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 방광암, 골 및 관절 암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌암, 뇌 종양, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종/악성 신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아기 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 림프성 신생물, 균상 식육종, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 간외 담관암, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위 (위) 암(gastric (stomach) cancer), 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 임신성 영양막 종양 신경교종, 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 간세포 (간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안구암, 도세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신암, 신장암, 후두암, 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 구순암 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐 편평 세포 암종, AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 흑색종, 안내 (눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종 악성, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강암, 설암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/ 골수증식성 질환, 만성 골수 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구강암, 구인두암, 난소암, 난소 상피암, 난소 저 악성 잠재 종양, 췌장암, 도세포 췌장암, 췌장 내분비 종양, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 담관암종, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 요관, 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종 종양의 유잉 패밀리, 카포시 육종, 연부 조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암 (비-흑색종), 피부암 (흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 위 (위) 암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암 및 다른 비뇨 기관, 임신성 영양막 종양, 요도암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암, 및 윌름스 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"혈액계의 세포 증식성 장애"는 혈액계의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만 세포 신생물, 골수이형성증, 양성 모노클로날 감마글로불린병증, 림프종성 육아종증, 림프종성 구진증, 진성 다혈구혈증, 만성 골수구성 백혈병, 원인불명 골수 화생, 및 본태성 혈소판혈증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 혈액계의 세포의 증식증, 이형성증 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 본 출원의 혈액암 또는 본 출원의 혈액 세포 증식성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 출원의 혈액암은 다발성 골수종, 림프종 (호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소아 림프종, 및 림프구성 및 피부 기원의 림프종 포함), 백혈병 (소아 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 비만 세포 백혈병 포함), 골수성 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
"폐의 세포 증식성 장애"는 폐의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 폐암 또는 폐의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 폐암은 모든 형태의 폐암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 전형적인 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암 ("SCLC"), 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평 세포 암종 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 기관지폐포 암종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조적 이질성 (예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 폐 신생물을 포함할 수 있다.
폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암성 상태를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐의 증식증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 석면-유발 증식증, 편평 화생 및 양성 반응성 중피 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 원주 상피의 층화 편평 상피로의 대체 및 점막 이형성증을 포함할 수 있다. 흡입된 유해 환경 작용제, 예컨대 담배 연기 및 석면에 노출된 개체는 폐의 세포 증식성 장애의 발생 위험이 증가시킬 수 있다. 개체가 폐의 세포 증식성 장애의 발병에 소인이 있을 수 있는 선행 폐 질환은 만성 간질성 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 경피증, 류마티스 질환, 사르코이드증, 간질성 폐장염, 결핵, 반복성 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염 및 호지킨병을 포함할 수 있다.
"결장의 세포 증식성 장애"는 결장의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 바람직하게는, 결장의 세포 증식성 장애는 결장암이다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 결장암 또는 결장의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 결장암은 결장의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 상피내 암종, 전형적인 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평 세포 암종 및 선편평 세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠-예거스 증후군, 투르코 증후군 및 소아 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군과 연관될 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠-예거스 증후군, 투르코 증후군 및 소아 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군에 의해 유발될 수 있다.
결장의 세포 증식성 장애는 결장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장암, 결장의 전암성 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이완성 병변을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장의 증식증, 화생 및 이형성증을 특징으로 할 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 장애의 발병에 소인이 있을 수 있는 선행 결장 질환은 선행 결장암을 포함할 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 장애의 발병에 소인이 있을 수 있는 현재 질환은 크론병 및 궤양성 결장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서의 돌연변이와 연관될 수 있다. 개체는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서의 돌연변이의 존재로 인해 결장의 세포 증식성 장애가 발병할 위험 상승을 가질 수 있다.
"췌장의 세포 증식성 장애"는 췌장의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 췌장암 또는 췌장의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 상태, 췌장의 증식증 및 췌장의 이형성증, 췌장의 양성 성장 또는 병변 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 모든 형태의 췌장암을 포함한다. 췌장암은 관 선암종, 선편평세포 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골세포-유사 거대 세포 암종, 점액성 낭선암종, 선방 암종, 미분류 대세포 암종, 소세포 암종, 췌장모세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두상 낭성 신생물 및 장액성 낭선종을 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 초미세구조적 이질성 (예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 췌장 신생물을 포함할 수 있다.
"전립선의 세포 증식성 장애"는 전립선의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 전립선암 또는 전립선의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선의 증식증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 전립선암은 mCRPC이다.
"피부의 세포 증식성 장애"는 피부의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 피부암 또는 피부의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 전암 또는 전암성 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 피부의 흑색종, 악성 흑색종 및 다른 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 증식증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"난소의 세포 증식성 장애"는 난소의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 난소암 또는 난소의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 전암 또는 전암성 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소 세포의 증식증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"유방의 세포 증식성 장애"는 유방의 세포를 수반하는 세포 증식성 장애이다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 유방암 또는 유방의 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방의 증식증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.
유방의 세포 증식성 장애는 유방의 전암성 상태일 수 있다. 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 유방의 전암성 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 유방의 전암성 상태는 유방의 비정형 증식증, 관 상피내 암종 (DCIS), 관내 암종, 소엽 상피내 암종 (LCIS), 소엽 신생물 및 유방의 0기 또는 0등급 성장 또는 병변 (예를 들어, 0기 또는 0등급 유방암 또는 상피내 암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암성 상태는 미국 암 연합 위원회 (AJCC)에 의해 승인된 바와 같은 TNM 분류 체계에 따라 병기결정될 수 있으며, 여기서 원발성 종양 (T)은 T0 또는 Tis의 병기가 부여되고; 부위 림프절 (N)은 N0의 병기에 부여되고; 원격 전이 (M)는 M0의 병기에 부여되었다.
유방의 세포 증식성 장애는 유방암일 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조합물, 조성물, 키트 및 패키지는 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 유방암은 모든 형태의 유방암을 포함한다. 유방암은 원발성 상피 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방이 다른 종양, 예컨대 림프종, 육종 또는 흑색종에 관여하는 암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방의 암종, 유방의 관 암종, 유방의 소엽성 암종, 유방의 미분화 암종, 유방의 엽상 낭육종, 유방의 혈관육종 및 유방의 원발성 림프종을 포함할 수 있다. 유방암은 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV기 유방암을 포함할 수 있다. 유방의 관 암종은 침습성 암종, 우세한 관내 성분을 갖는 침습성 상피내 암종, 염증성 유방암, 및 면포, 점액 (콜로이드), 수질, 림프구성 침윤을 갖는 수질, 유두상, 경성 및 관상으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직학적 유형을 갖는 유방의 관 암종을 포함할 수 있다. 유방의 소엽성 암종은 우세한 상피내 성분을 갖는 침습성 소엽성 암종, 침습성 소엽성 암종 및 침윤성 소엽성 암종을 포함할 수 있다. 유방암은 파제트병, 유방외 파제트병, 관내 암종을 동반한 파제트병 및 침습성 관 암종을 동반한 파제트병을 포함할 수 있다. 유방암은 조직학적 및 초미세구조적 이질성 (예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 유방 신생물을 포함할 수 있다. 유방암은 기저-유사, 루미날 A, 루미날 B, ERBB2/Her2+ 또는 정상 유방-유사 분자 하위유형 또는 삼중 음성 유방암 (Her2 음성/ER 음성)으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 가족성 유방암을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 남성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 폐경전 여성 대상체 또는 폐경후 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 30세 이상의 대상체 또는 30세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 50세 이상의 대상체 또는 50세 미만의 대상체에서 발생하였다. 치료되어야 하는 유방암은 70세 이상의 대상체 또는 70세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다.
치료되어야 하는 유방암은 BRCA1, BRCA2, 또는 p53에서 가족성 또는 자발적 돌연변이를 확인하기 위해 유형결정될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 갖는 것으로서, HER2/neu를 과다발현하는 것으로서, 또는 낮은, 중간 또는 높은 수준의 HER2/neu 발현을 갖는 것으로서 유형결정될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 인간 표피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택된 마커에 대해 유형화될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 ER-미지, ER-풍부 또는 ER-부족으로 유형화될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로 유형결정될 수 있다. 유방암의 ER-유형결정은 임의의 재현가능한 수단에 의해 수행될 수 있다. 유방암의 ER-유형결정은 문헌 [Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 제시된 바와 같이 수행될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 PR-미지, PR-풍부 또는 PR-부족으로서 유형결정될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로 유형결정될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로서 유형결정될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 CA 15-3 또는 CA 27-29 또는 둘 다의 상승된 혈액 수준과 연관된 것으로 유형결정될 수 있다.
치료되어야 하는 유방암은 유방의 국부 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 음성 감시 림프절 (SLN) 생검과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 양성 감시 림프절 (SLN) 생검과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 1개 이상의 양성 액와 림프절과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있으며, 여기서 액와 림프절은 임의의 적용가능한 방법에 의해 병기결정되었다. 치료되어야 하는 유방암은 결절 음성 상태 (예를 들어, 결절-음성) 또는 결절 양성 상태 (예를 들어, 결절-양성)를 갖는 것으로 유형결정된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 신체 내의 다른 위치로 전이된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 골, 폐, 간 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택된 위치로 전이된 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 유방암은 전이성, 국부성, 국부-부위성, 국부 진행성, 원위성, 다중심성, 양측성, 동측성, 반대측성, 신규 진단, 재발성 및 수술불가능으로 이루어진 군으로부터 선택된 특징에 따라 분류될 수 있다.
치료되어야 하는 암은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) TNM 분류 체계에 따라 병기결정될 수 있고, 여기서 종양 (T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d의 병기가 부여되었고; 부위 림프절 (N)은 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c의 병기가 부여되었고; 원격 전이 (M)는 MX, M0 또는 M1의 병기가 부여될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 분류에 따라 I기, IIA기, IIB기, IIIA기, IIIB기, IIIC기 또는 IV기로서 병기결정될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 AJCC 분류에 따라 등급 GX (예를 들어, 등급은 평가될 수 없음), 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4로서 등급화될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병리학적 분류 (pN)에 따라 병기결정될 수 있다.
치료되어야 하는 암은 직경이 약 2 센티미터 이하인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 약 3 센티미터 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 직경이 5 센티미터 초과인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 고분화, 중등도 분화, 저분화 또는 미분화로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 유사분열 수 (예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성 (예를 들어, 세포에서의 변화)에 대해 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 현미경 모양에 의해 괴사의 영역 (예를 들어, 사멸 또는 변성 세포의 영역)에 연관된 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 비정상적인 핵형을 갖는 것, 비정상적인 염색체 수를 갖는 것 또는 모양이 비정상적인 1개 이상의 염색체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 이배체, 삼배체, 사배체인 것으로 또는 변경된 배수체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 염색체 전위 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복 또는 염색체 일부의 결실, 중복 또는 증폭 영역을 갖는 것으로 분류될 수 있다.
치료되어야 하는 암은 DNA 세포측정법, 유동 세포측정법 또는 영상 세포측정법에 의해 평가될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 세포 분열의 합성 단계 (예를 들어, 세포 분열의 S기)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 세포를 갖는 것으로 유형결정될 수 있다. 치료되어야 하는 암은 낮은 S-기 분율 또는 높은 S-기 분율을 갖는 것으로 유형결정될 수 있다.
"안드로겐 수용체와 연관된 장애"는 안드로겐 수용체가 질환 또는 장애의 발병/개시 및/또는 발생에서 역할을 하는 질환 및 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 안드로겐 수용체의 과다-발현으로부터 발생하여 건강한 세포에서의 수준과 비교하여 이환된 세포에서 안드로겐 수용체의 상승된 수준으로 이어지거나 또는 안드로겐 수용체의 과다-활성 또는 저-활성으로부터 발생한다. 상승된 안드로겐 수용체 수준은 안드로겐 수용체의 과다-발현, 안드로겐 수용체의 과다-활성 또는 저-활성, 안드로겐 수용체에 대한 돌연변이, 및 안드로겐 신호전달 경로의 조절이상으로부터 유발될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "안드로겐 수용체와 연관된 장애"는 안드로겐 수용체와 연관된 암이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체와 연관된 암은 전립선암, 예컨대 mCRPC이다.
본원에 사용된 "안드로겐 수용체 길항제"는 안드로겐 수용체의 발현을 억제 또는 감소시키거나, 안드로겐 수용체의 활성을 억제하거나, 안드로겐 수용체의 안드로겐 결합 부위를 차단하거나, 또는 리간드가 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 방지하는 치료제이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 안드로겐 수용체와 연관된 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 안드로겐 수용체 길항제와 조합하여 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 안드로겐 수용체 길항제는 비칼루타미드, (S)-에콜, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, PF 998425, 1,1-디클로로-2,2-비스(4-클로로페닐)에텐, 엔잘루타미드, ARN-509 (NCT01171898), AZD-3514 (NCT01162395), EZN-4176 (NCT01337518), ODM-201 (NCT01317641 및 NCT01429064), TOK-001 (갈레테론) (NCT00959959), ONC1-0013B, TRC253, TAS3861, 2-히드록시플루타미드, 칸레논, EPI-001, 옥센돌론, 프록살루타미드, RU-58841, VAL-201, VPC-3033, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트, 및 시프로테론 아세테이트를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (예를 들어, 디메틸커큐민(ASC-J9), SARD033, SARD279, UT-155, UT-34, 및 (R)-UT-155)이다.
표 1: 예시적인 안드로겐 수용체 길항제
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Figure pct00005
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Figure pct00007
"에스트로겐 수용체와 연관된 장애"는 에스트로겐 수용체가 질환 또는 장애의 발병/개시 및/또는 발생에서 역할을 하는 질환 및 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건강한 세포에서의 수준과 비교하여 이환된 세포에서 에스트로겐 수용체의 상승된 수준으로 이어지는 에스트로겐 수용체의 과다-발현으로부터 또는 에스트로겐 수용체의 과다-활성 또는 저-활성으로부터 발생한다. 상승된 에스트로겐 수용체 수준은 에스트로겐 수용체의 과다-발현, 에스트로겐 수용체의 과다-활성 또는 저-활성, 에스트로겐 수용체에 대한 돌연변이, 및 에스트로겐 신호전달 경로의 조절이상으로부터 유발될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "에스트로겐 수용체와 연관된 장애"는 에스트로겐 수용체와 연관된 암이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체와 연관된 암은 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암 및 삼중 음성 유방암) 또는 자궁내막암이다.
본원에 사용된 "에스트로겐 수용체 길항제"는 에스트로겐 수용체의 발현을 억제 또는 감소시키고, 에스트로겐 수용체의 활성을 억제하고, 에스트로겐 수용체의 에스트로겐 결합 부위를 차단하고, 리간드가 에스트로겐 수용체에 결합하는 것을 방지하는 치료제이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 에스트로겐 수용체와 연관된 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 그를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 에스트로겐 수용체 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 에스트로겐 수용체 길항제는 타목시펜, 타목시펜 시트레이트, ICI 182,780, MPP 디히드로클로라이드, PHTPP, 랄록시펜 히드로클로라이드, 바제독시펜, N-데스메틸-4-히드록시 타목시펜 , 랄록시펜 4'-글루쿠로니드, ZK 164015, 랄록시펜 6-글루쿠로니드, rac 클로미펜-d5 시트레이트, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜-에틸-d5, 아나스트로졸, 엔클로미펜 시트레이트, 아프리콕시브, 2-히드록시에스트라디올, 토레미펜, 랄록시펜, 레트로졸, 및 클로미펜을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (예를 들어, 풀베스트란트, 브릴라네스트란트, 엘라세스트란트, 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아모디아퀸, SAR439859, GDC-9545, GDC-0927, LSZ102, SRN-927, THIQ-40, ZB716, AZD9833, 및 AZD9496)이다.
표 2: 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
Figure pct00008
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Figure pct00012
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Figure pct00014
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 면역요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역요법은 체크포인트 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-A2AR 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-BTLA 항체, 항-ICOS 항체, 항-OX-40 항체, 항-41BB 항체, 항-BITR 항체, 항-IDO 항체, 항-KIR 항체, 항-LAG3 항체, 항-TIM3 항체, 및 항-VISTA (T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제) 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항-CTLA4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 AGEN-1884를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 세미플리맙, REGN2810, AMP-224, MEDI0680, PDR001, MK-3475, YW243.55.S70, AMP-514, h409All, h409A16, h409A17, 및 CT-001을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 티슬렐리주맙, BMS-936559 (MDX-1105), MPDL3280A (RG7446), MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, MSB0010718C, CK-301, JS001 (토리팔리맙), BGB-A317 (티슬렐리주맙) 및 두르발루맙을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항-CD137 항체는 우렐루맙을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항-B7-H3 항체는 MGA271을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 항-KIR 항체는 리릴루맙을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 항-LAG3 항체는 BMS-986016을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 소분자 화합물 또는 펩티드성 분자를 포함할 수 있다. PD-1 및 PD-L1의 소분자 억제제는 PD-1/PD-L1 억제제 3, BMS202, AUNP-12 및 PD-1/PD-L1 억제제 1을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 면역요법은 IDO/TDO 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역요법은 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙 (예르보이) 및 항-PD-1 항체 (옵디보/니볼루맙 및 키트루다/펨브롤리주맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 면역-조정제는 ICOS 항체, OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
표 3: 예시적인 PD-1/PDL1 소분자 체크포인트 억제제
Figure pct00015
"시클린 의존성 키나제와 연관된 장애"는 시클린-의존성 키나제가 질환 또는 장애의 발병/개시 및/또는 발생에서 역할을 하는 질환 및 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 시클린-의존성 키나제의 과다-활성 또는 저-활성으로부터 또는 비-기능성 시클린-의존성 키나제 억제 단백질로부터 유발된다. 한 실시양태에서, "시클린 의존성 키나제와 연관된 장애"는 시클린-의존성 키나제와 연관된 암이다.
본원에 사용된 "시클린-의존성 키나제 억제제"는 시클린-의존성 키나제의 발현을 억제 또는 감소시키고, 시클린-의존성 키나제의 활성을 억제하고, 시클린-의존성 키나제의 활성 결합 부위를 차단하고, 시클린-의존성 키나제의 ATP 결합 부위를 차단하고, 리간드가 시클린-의존성 키나제에 결합하는 것을 방지하는 치료제이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 에스트로겐 수용체와 연관된 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 그를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 시클린-의존성 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 시클린-의존성 키나제 억제제는 리보시클립, 팔보시클립, 팔보시클립 HCl, 팔보시클립 이세티오네이트, 팔보시클립-SMCC, 아베마시클립, 트리라시클립, 리보시클립, 리보시클립 HCl, 리보시클립 숙시네이트, 비로시클립, 아베마시클립, 트릴라시클립, AG-012986, AG-012986, AG-024104, AG-024322, 알스터파울론, 알보시딥, 알보시딥 HCl, AT-7519, AT-7519 HCl, AT-7519M, AZD5438, AZD-5597, BMI-1026, BMS-265246, 보헤민, 브루사톨, BS-181 HCl, BS-194, 부티로락톤 I, CDK12-IN-E9, CDKI-73, CDKI-83, CR8, CVT-313, 디나시클립, 파드라시클립/CYC065, GGTI-2418, 이불로시딘, IIIM-290, 인디루빈, 켄파울론, LY83583, NG-52, NU2058, NU6102, NU6140, NVP-LCQ195, 올로모우신, ON-123300, PHA-767491 HCl, PHA-793887, 푸르발라놀 A, 푸르발라놀 B, R547, R547 메실레이트, RGB-286638, 리비시클립 HCl, RKS-262, RO-3306, 로니시클립, (S)-CR8, 셀리시클립 (로스코비틴), SNS-032, SU-9516, TG02 (SB1317), VMY-1-103, 보루시클립 및 크실로시딘을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
표 4: 예시적인 시클린-의존성 키나제 억제제
Figure pct00016
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Figure pct00024
Figure pct00025
본원에 사용된 "폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제"는 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 발현을 억제 또는 감소시키고, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 활성을 억제하고, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 활성 부위를 차단하고, 리간드가 폴리-ADP 리보스 폴리머라제에 결합하는 것을 방지하는 치료제이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 폴리-ADP 리보스 폴리머라제와 연관된 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 그를 필요로 하는 대상체에게 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제와 조합하여, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제는 벨리파립 (ABT-888), 벨리파립 HCl, BMN-673, 4-아이오도-3-니트로벤즈아미드, 올라파립 (AZD2281), 루카파립 (PF-01367338), 루카파립 캄실레이트, 루카파립 포스페이트, CEP 9722, 니라파립 (MK-4827), 니라파립 HCl, 니라파립 토실레이트, 탈라조파립 (BMN-673), 탈라조파립 토실레이트, 파미파립 (BGB-290), 파미파립 말레에이트, 이니파립 (BSI-201, SAR240550), 3-아미노벤즈아미드 (INO-1001), ABT-767, E7016/GPI-21016, AZD2461, AIM-100, 올라파립-TOPARP-A, 2X-121, ICR 283, A-966492, ABT-737, 세디라닙, BYK204165, BMS-536924, BGP-15 HCl, AZ9482, AZ0108, CEP-6800, CEP-8983, COH34, 시클로헥시미드, E7449, EF5, GPI-15427, INCB057643, KU-0058684, L-2286, MDK34597, ME0328, NMS-P118, NU1025, NU1064, NU1085, NU6087, PARPi-FL, PD-128763, PJ-34 HCl, SV119, 및 SW43을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
표 5: 예시적인 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제
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Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
본원에 사용된 "유사분열 억제제"는 유사분열을 억제하고 미세관을 파괴하는 치료제이다.
한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 유사분열 억제와 연관된 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 그를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 유사분열 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 유사분열 억제제는 nab-탁산 (예를 들어, 아브락산), 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 콜키신, 포도필로톡신, 그리세오풀빈, 에토포시드, 테니포시드, 익사베필론, 노코다졸, 에포틸론, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린 또는 라멜라린 D를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
표 6: 예시적인 유사분열 억제제
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Figure pct00033
Figure pct00034
본 출원의 방법은 상기 기재된 바와 같은 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물에 더하여, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 추가의 치료제, 예컨대 화학요법제이다.
용어 "면역요법"은 활성화 면역요법 또는 억제 면역요법을 지칭할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 활성화 면역요법은 T 세포 반응을 포함한 면역 반응을 유도, 증진 또는 촉진하는 치료제의 사용을 지칭하는 한편, 억제 면역요법은 T 세포 반응을 포함한 면역 반응을 방해, 저해 또는 억제하는 치료제의 사용을 지칭한다. 활성화 면역요법은 체크포인트 억제제의 사용을 포함할 수 있다. 활성화 면역요법은 대상체에게 자극 체크포인트 분자를 활성화시키는 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 자극 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, OX40, GITR 및 ICOS를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 자극 체크포인트 분자를 활성화시키는 치료제는 MEDI0562, TGN1412, CDX-1127, 리포칼린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 다양한 항체 구조, 예컨대 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 표적에 결합하는 항체는 항체가 표적을 표적화하는데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 표적에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 관련되지 않은 비-표적 단백질에 대한 항-표적 항체의 결합의 정도는 예를 들어 방사성면역검정 (RIA) 또는 비아코어 검정에 의해 측정시에 표적에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시양태에서, 표적에 결합하는 항체는 해리 상수 (Kd)가 <1μM, <100 nM, <10 nM, <1 nM, <0.1 nM, <0.01 nM, 또는 <0.001 nM (예를 들어, 10-8　M 이하, 10-8　M 내지 10-13　M, 또는 10-9　M 내지 10-13　M)이다. 특정 실시양태에서, 항-표적 항체는 상이한 종 사이에서 보존된 표적의 에피토프에 결합한다.
"차단 항체" 또는 "길항제 항체"는 이것이 결합하는 항원의 정상적인 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 방해 또는 중화시키는 것이다. 예를 들어, 길항제 항체는 면역 세포 수용체 (예를 들어, T 세포 수용체)를 통한 신호전달을 차단하여 T 세포에 의한 기능적 반응 (예를 들어, 증식, 시토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 항원 자극에 대한 기능장애 상태로부터 회복시킬 수 있다.
"효능제 항체" 또는 "활성화 항체"는 이것이 결합하는 항원의 정상적인 생물학적 활성을 모방하거나, 촉진하거나, 자극하거나 또는 증진시키는 것이다. 효능제 항체는 또한 이것이 결합하는 항원에 의한 신호전달을 증진시키거나 또는 개시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 효능제 항체는 천연 리간드의 존재 없이 신호전달을 유발하거나 활성화한다. 예를 들어, 효능제 항체는 기억 T 세포 증식을 증가시키고/거나, 기억 T 세포에 의한 시토카인 생산을 증가시키고/거나, 조절 T 세포 기능을 억제하고/거나, 이펙터 T 세포 증식 및/또는 시토카인 생산과 같은 이펙터 T 세포 기능의 조절 T 세포 억제를 억제할 수 있다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 일부를 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "정상 세포"는 "세포 증식성 장애"의 일부로서 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원치 않는 상태 또는 질환의 발생으로 이어질 수 있는 비조절된 또는 비정상적 성장 또는 둘 다가 없다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크포인트 제어 메카니즘을 보유한다.
본원에 사용된 "세포를 접촉시키는 것"은 화합물 또는 물질의 다른 조성물이 세포와 직접 접촉하거나 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 가까운 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "후보 화합물"은 화합물이 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 가능성이 있는지 결정하기 위해, 1종 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정에서 시험되었거나 시험될 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 지칭한다. 후보 화합물은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정은 효소적 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존율 검정 및 본원에 기재된 검정을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "단독요법"은 그를 필요로 하는 대상체에게 단일 활성 또는 치료 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 단독요법은 치료 유효량의 활성 화합물의 투여를 포함할 것이다. 예를 들어, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 출원의 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 사용한 암 단독요법. 단독요법은 다중 활성 화합물의 조합이 바람직하게는 치료 유효량으로 존재하는 조합의 각각의 성분으로 투여되는 조합 요법과 대조될 수 있다. 한 측면에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 사용한 단독요법은 목적하는 생물학적 효과를 유도하는데 있어서 조합 요법보다 더 효과적이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 상태 또는 장애를 해결하는 목적을 위한 환자의 관리 및 치유를 기재하며, 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 투여를 포함한다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 또한 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.
본원에 사용된 용어 "완화시키다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소하는 과정을 기재하는 것으로 의도된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 출원의 제약 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 유도하지만, 제거는 요구되지 않는다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 기대된다. 예를 들어, 다수의 위치에서 발생할 수 있는 장애 예컨대 암의 징후 또는 증상은, 암의 중증도가 다수의 위치 중 적어도 하나 내로 감소되는 경우에 완화된다.
본원에 사용된 용어 "중증도"는 전암성 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 형질전환하는 암의 잠재력을 기재하는 것으로 의도된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 중증도는, 예를 들어, TNM 시스템 (국제 암 연합 (UICC) 및 미국 암 연합 위원회 (AJCC)에 의해 수용됨)에 따라 또는 다른 기술분야에서 인지된 방법에 의해 암 병기를 기재하는 것으로 의도된다. 암 병기는 인자 예컨대 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수 및 림프절 침범 (림프절로의 암의 확산)에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 중증도는 기술분야에 인정된 방법 (국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조)에 의해 종양 등급을 기재하는 것으로 의도된다. 종양 등급은 현미경 하에 그들이 얼마나 비정상적으로 보이는지 및 얼마나 빠르게 종양이 성장 및 확산할 가능성이 있는지와 관련하여 암 세포를 분류하는데 사용되는 시스템이다. 종양 등급을 결정하는 경우에 많은 인자가 고려되며, 이는 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함한다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 구체적 인자는 암의 각각의 유형에 따라 달라진다. 중증도는 또한 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 유사한지를 지칭하는, 분화로도 불리는 조직학적 등급을 기재한다 (국립 암 연구소 웹사이트 참조). 또한, 중증도는 종양 세포에서의 핵의 크기 및 형상 및 분열 중인 종양 세포의 백분율을 지칭하는 핵 등급을 기재한다 (국립 암 연구소 웹사이트 참조).
본 출원의 또 다른 측면에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하거나, 세포외 매트릭스를 분해하거나, 혈관화되거나, 병치된 조직에 대한 부착을 상실하거나 또는 전이되는 정도를 기재한다. 더욱이, 중증도는 원발성 종양이 전이한 위치의 수를 기재한다. 최종적으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 것의 곤란성을 포함한다. 예를 들어, 수술불가능한 종양, 다수의 신체 계통에 대한 보다 큰 접근을 갖는 암 (혈액 및 면역학적 종양), 및 전통적인 치료에 가장 내성인 것이 가장 중증으로 간주된다. 이러한 상황에서, 대상체의 기대 수명을 연장하고/거나 통증을 감소시키고, 암성 세포의 비율을 감소시키거나 또는 세포를 하나의 시스템에 제한하고, 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선시키는 것이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "증상"은 질환, 질병, 손상 또는 체내에서 정상적이지 않은 어떤 것의 표시로서 정의된다. 증상은 증상을 겪은 개체에 의해 느껴지거나 인지되지만, 타인에게는 용이하게 인지되지 않을 수 있다. 타인은 비-건강-관리 전문가로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "징후"는 또한 어떤 것이 신체에서 올바르지 않다는 표시로서 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사 또는 다른 건강 관리 전문가가 볼 수 있는 것으로 정의된다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질환 군이다. 징후 및 증상은 암이 어디에 있는지, 암의 크기 및 그가 인근의 기관 또는 구조에 얼마나 영향을 미치는지에 좌우될 것이다. 암이 확산 (전이)되면, 증상은 신체의 상이한 부분에서 나타날 수 있다.
암이 성장함에 따라, 이는 근처 기관, 혈관 및 신경을 밀어내기 시작한다. 이 압력은 암의 징후 및 증상의 일부를 생성한다. 암이 중대한 영역, 예컨대 뇌의 특정 부분에 있는 경우에, 심지어 가장 작은 종양도 조기 증상을 유발할 수 있다.
그러나, 때때로 암은 암이 상당히 커질 때까지 임의의 증상을 유발하지 않는 장소에서 시작된다. 예를 들어, 췌장암은 통상적으로 신체의 외부로부터 느껴질 정도로 충분히 크게 성장하지 않는다. 일부 췌장암은 이들이 인근 신경 주위에서 성장 (이것은 요통을 유발함)하기 시작할 때까지 증상을 유발하지 않는다. 다른 것들은 담관 주위에서 성장하며, 이는 담즙의 유동을 차단하고 황달로서 공지된 피부의 황변을 유발한다. 췌장암이 이들 징후 또는 증상을 유발하는 시점이면, 이는 통상적으로 진행 단계에 도달하였다.
암은 또한 증상, 예컨대 열, 피로 또는 체중 감소를 유발할 수 있다. 이는 암 세포가 신체의 대사를 변화시키는 신체 에너지 공급 또는 방출 물질의 많은 양을 사용하기 때문일 수 있다. 또는 암은 면역계가 이들 증상을 생성하는 방식으로 반응하도록 할 수 있다.
때때로, 암 세포는 통상적으로 암으로부터 발생하는 것으로 생각되지 않는 증상을 유발하는 물질을 혈류 내로 방출한다. 예를 들어, 일부 췌장암은 혈병이 다리의 정맥에서 발생하도록 하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈액 칼슘 수준에 영향을 미치고, 신경 및 근육에 영향을 미치고, 약화 및 어지럼증을 유발하는 호르몬-유사 물질을 생성한다.
암은 암 세포의 다양한 하위유형이 존재하는 경우에 발생하는 여러 일반적 징후 또는 증상을 나타낸다. 암에 걸린 대부분의 사람들은 그의 질환에 의해 머지 않아 체중이 감소할 것이다. 10 파운드 이상의 설명되지 않는 (비의도적) 체중 감소는 암, 특히 췌장, 위, 식도 또는 폐의 암의 최초 징후일 수 있다.
열은 암에서 매우 흔하지만, 진행성 질환에서 보다 자주 나타난다. 암을 갖는 거의 모든 환자는, 특히 암 또는 그의 치료가 면역계에 영향을 미치고 신체가 감염과 싸우는 것을 더 곤란하게 만드는 경우에, 머지 않아 발열을 가질 것이다. 덜 빈번하게는, 열은 예컨대 백혈병 또는 림프종을 갖는 암의 초기 징후일 수 있다.
피로는 암이 진행됨에 따라 중요한 증상일 수 있다. 그러나, 이는 백혈병과 같은 암에서 또는 암이 일부 결장암 또는 위암에서와 같이 진행중인 혈액 손실을 유발하는 경우에 조기에 발생할 수 있다.
통증은 일부 암, 예컨대 골암 또는 고환암의 초기 증상일 수 있다. 그러나, 가장 종종 통증은 진행성 질환의 증상이다.
피부의 암과 함께 (다음 섹션 참조), 일부 내부 암은 볼 수 있는 피부 징후를 유발할 수 있다. 이들 변화는 더 어둡게 보이는 피부 (과다색소침착), 황색 (황달), 또는 적색 (홍반); 가려움증; 또는 과도한 모발 성장을 포함한다.
대안적으로 또는 추가로, 암 하위유형은 특정 징후 또는 증상을 나타낸다. 장 습관 또는 방광 기능의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 장기 변비, 설사 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨 통증, 소변 내 혈액 또는 방광 기능의 변화 (예컨대 보다 빈번한 또는 덜 빈번한 배뇨)는 방광암 또는 전립선암과 관련될 수 있다.
피부 상태의 변화 또는 새로운 피부 상태의 출현은 암을 나타낼 수 있다. 피부암은 출혈하여 치유되지 않는 상처처럼 보일 수 있다. 오래 지속되는 구내염은 특히 흡연, 담배 저작 또는 빈번하게 알콜을 마시는 환자에서 구강암일 수 있다. 음경 또는 질 상의 상처는 감염의 징후 또는 초기 암일 수 있다.
비정상적 출혈 또는 분비물은 암을 나타낼 수 있다. 비정상적 출혈은 초기 또는 진행성 암에서 발생할 수 있다. 객담에서의 혈액 (가래)은 폐암의 징후일 수 있다. 대변 내의 혈액 (또는 암색 또는 흑색 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경부암 또는 자궁내막암 (자궁 내층)은 질 출혈을 유발할 수 있다. 소변 내의 혈액은 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두로부터의 혈액 배출물은 유방암의 징후일 수 있다.
유방 또는 신체의 다른 부분에서의 비후 또는 덩어리는 암의 존재를 나타낼 수 있다. 많은 암이 대부분 신체의 유방, 고환, 림프절 (샘) 및 연부 조직에서 피부를 통해 느껴질 수 있다. 덩어리 또는 비후는 암의 초기 또는 후기 징후일 수 있다. 임의의 덩어리 또는 비후는, 특히 형성이 새롭거나 크기가 성장한 경우에 암을 나타낼 수 있다.
소화불량 또는 삼킴 곤란은 암을 나타낼 수 있다. 이들 증상은 통상적으로 다른 원인을 갖지만, 소화불량 또는 삼킴 문제는 식도, 위 또는 인두 (인후)의 암의 징후일 수 있다.
최근 사마귀 또는 점의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 색상, 크기 또는 형상이 변화하거나 또는 그의 명확한 경계를 상실하는 임의의 사마귀, 점 또는 주근깨는 암의 잠재적 발생을 나타낸다. 예를 들어, 피부 병변은 흑색종일 수 있다.
지속적인 기침 또는 쉰소리는 암의 지표일 수 있다. 사라지지 않는 기침은 폐암의 징후일 수 있다. 쉰소리는 후두 (소리 상자) 또는 갑상선의 암의 징후일 수 있다.
상기 나열된 징후 및 증상이 암에서 보이는 보다 흔한 징후 및 증상이지만, 덜 흔하고 본원에 나열되지 않은 많은 다른 징후가 존재한다. 그러나, 관련 기술분야에서 인식되는 모든 암 징후 및 증상이 본 출원에 의해 고려되고 포괄된다.
암을 치료하는 것은 종양의 크기를 감소시킬 수 있다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소한다. 종양의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 부피의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소한다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 수의 감소를 유도한다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 가시적인 종양을 계수함으로써 결정될 수 있다. 바람직하게는, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위로부터 떨어진 다른 조직 또는 기관에서 전이성 병변의 수를 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소한다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 또는 명시된 배율에서 가시적인 전이성 병변을 계수함으로써 결정될 수 있다. 바람직하게는, 명시된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하는 것은 담체를 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 비치료된 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 60일 초과만큼; 보다 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가한다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 담체를 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 유도할 수 있다. 암을 치료하는 것은 비치료된 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 유도할 수 있다. 암을 치료하는 것은 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 아닌 약물을 사용한 단독요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과만큼; 보다 바람직하게는, 5% 초과만큼; 보다 바람직하게는, 10% 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 25% 초과만큼 감소한다. 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 성장률의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장률은 치료 전 수치에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 종양 성장률은 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 재성장의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 보다 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만; 보다 바람직하게는, 20% 미만; 보다 바람직하게는, 30% 미만; 보다 바람직하게는, 40% 미만; 보다 바람직하게는, 50% 미만; 보다 더 바람직하게는, 50% 미만; 및 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어, 치료에 따른 이전 종양 수축 후 종양의 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양의 재발생 실패에 의해 나타내어진다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 세포 증식의 속도의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 속도는 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 세포 증식의 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 속도는, 예를 들어, 조직 샘플에서 단위 시간당 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 결정된다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 증식하는 세포의 비율의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식하는 세포의 비율은 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은, 예를 들어, 조직 샘플에서 분열하지 않는 세포의 수에 비해 분열하는 세포의 수를 정량화함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 등가일 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 세포 증식의 영역 또는 구역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것은 비정상적인 모양 또는 형태를 갖는 세포의 수 또는 비율의 감소를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적인 형태를 갖는 세포의 수는 치료 전 그의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소하고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 보다 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소하고; 및 가장 바람직하게는, 적어도 75%만큼 감소한다. 비정상적인 세포 모양 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 현미경검사에 의해, 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용함으로써 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 핵 다형성의 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로"는 또 다른 집단에 비해 한 집단에서 더 높은 빈도로 일어나는 경향이 있음을 의미한다. 비교되는 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 암 또는 전암성 세포에 대해 선택적으로 작용하지만, 정상 세포에 대해서는 그렇지 않다. 바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 하나의 분자 표적 (예를 들어, 표적 키나제)을 조절하도록 선택적으로 작용하지만, 또 다른 분자 표적 (예를 들어, 비-표적 키나제)은 유의하게 조절하지 않는다. 본 출원은 또한 효소, 예컨대 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 사건이 집단 B와 비교하여 집단 A에서 2배 초과로 보다 빈번하게 발생하는 경우, 사건은 집단 B에 비해 집단 A에서 선택적으로 발생한다. 사건이 집단 A에서 5배 초과로 보다 빈번하게 발생하는 경우, 사건은 선택적으로 발생한다. 사건이 집단 B와 비교하여 집단 A에서 10배 초과로 보다 빈번하게; 보다 바람직하게는, 50배 초과; 보다 더 바람직하게는, 100배 초과; 가장 바람직하게는, 1000배 초과로 보다 빈번하게 발생하는 경우, 사건은 선택적으로 발생한다. 예를 들어, 세포 사멸은 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 2배 초과로 빈번하게 발생하는 경우 암 세포에서 선택적으로 발생한다고 할 것이다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 분자 표적 (예를 들어, 표적 키나제)의 활성을 조절할 수 있다. 조정하는 것은 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은, 동일한 조건 하에 화합물의 존재만이 결여된 분자 표적의 활성에 비해 분자 표적의 활성을 적어도 2배만큼 자극 또는 억제하는 경우에, 분자 표적의 활성을 조절한다. 보다 바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 동일한 조건 하에 화합물의 존재만이 결여된 분자 표적의 활성에 비해 분자 표적의 활성을 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배만큼 자극 또는 억제하는 경우에 분자 표적의 활성을 조정한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해 시험관내에서 측정되거나 또는 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현에 대한 검정에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은, 화합물의 첨가가 동일한 조건 하에 화합물의 존재만이 결여된 분자 표적의 활성에 비해 10% 초과만큼 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하지 않는 경우에, 분자 표적의 활성을 유의하게 조정하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "이소자임 선택적"은 효소의 제2 이소형과 비교하여 효소의 제1 이소형의 우선적 억제 또는 자극 (예를 들어, 키나제 이소자임 베타와 비교하여 키나제 이소자임 알파의 우선적 억제 또는 자극)을 의미한다. 바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 투여량에서 최소 4배 차이, 바람직하게는 10배 차이, 보다 바람직하게는 50배 차이를 나타낸다. 바람직하게는, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 억제 범위에 걸쳐 이러한 차이를 입증하고, 차이는 관심 분자 표적에 대한 IC50, 즉 50% 억제로 예시된다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 관심 키나제의 활성의 조정을 필요로 하는 세포 또는 대상체에게 투여하는 것은 관심 키나제의 활성의 조정 (즉, 자극 또는 억제)을 유도할 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물에 의해 유발된 효소 활성의 변화는 개시된 검정에서 측정될 수 있다. 효소 활성의 변화는 특정 기질의 인산화 정도의 변화를 특징으로 할 수 있다. 본원에 사용된 "인산화"는 단백질 및 유기 분자를 포함한 기질에의 포스페이트 기의 부가를 지칭하고; 이는 단백질의 생물학적 활성을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 바람직하게는, 검정되고 측정된 인산화는 포스페이트 기를 티로신 잔기에 부가하는 것을 포함한다. 기질은 펩티드 또는 단백질일 수 있다.
일부 검정에서, 면역학적 시약, 예를 들어 항체 및 항원이 사용된다. 형광은 일부 검정에서 효소 활성의 측정에 이용될 수 있다. 본원에 사용된 "형광"은 분자가 동일한 분자에 의해 더 높은 에너지의 유입 광자를 흡수한 결과로서 광자를 방출하는 과정을 지칭한다. 개시된 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 구체적 방법은 실시예에 기재되어 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 세포내 표적 (예를 들어, 기질)의 활성의 조정을 필요로 하는 세포 또는 대상체에게 투여하는 것은 세포내 표적 (예를 들어, 기질)의 활성의 조정 (즉, 자극 또는 억제)을 유도한다. 어댑터 단백질, 예컨대 Gab-1, Grb-2, Shc, FRS2α, SHP2 및 c-Cbl 및 신호 전달자, 예컨대 Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2, 및 FAK를 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 세포내 표적이 본 출원의 화합물에 의해 조정될 수 있다.
활성화는 물질의 조성물 (예를 들어, 단백질 또는 핵산)을 목적하는 생물학적 기능을 수행하기에 적합한 상태로 두는 것을 지칭한다. 활성화될 수 있는 물질의 조성물은 또한 비활성화 상태를 갖는다. 활성화된 물질의 조성물은 억제 또는 자극 생물학적 기능 또는 둘 다를 가질 수 있다.
상승은 물질의 조성물 (예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 목적하는 생물학적 활성의 증가를 지칭한다. 상승은 물질의 조성물의 농도의 증가를 통해 발생할 수 있다.
본원에 사용된 "세포 주기 체크포인트 경로"는 세포 주기 체크포인트의 조정에 수반되는 생화학적 경로를 지칭한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 1개 이상의 기능에 대한 자극 또는 억제 효과 또는 둘 다를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 둘 다 세포 주기 체크포인트의 조정에 기여하는 물질, 바람직하게는 단백질의 적어도 2종의 조성물로 구성된다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 구성원의 활성화를 통해 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포 주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호전달 경로이다.
본원에 사용된 "세포 주기 체크포인트 조절제"는 적어도 부분적으로 세포 주기 체크포인트의 조정에서 기능할 수 있는 물질의 조성물을 지칭한다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 기능에 대한 자극 또는 억제 효과 또는 둘 다를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 단백질일 수 있거나 또는 단백질이 아닐 수 있다.
암 또는 세포 증식성 장애를 치료하는 것은 세포 사멸을 유도할 수 있고, 바람직하게는, 세포 사멸은 집단 내의 세포 수의 적어도 10%의 감소를 유도한다. 보다 바람직하게는, 세포 사멸은 적어도 20%의 감소; 보다 바람직하게는 적어도 30%의 감소; 보다 바람직하게는 적어도 40%의 감소; 보다 바람직하게는 적어도 50%의 감소; 가장 바람직하게는 적어도 75%의 감소를 의미한다. 집단 내의 세포의 수는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단 내의 다수의 세포는 형광 활성화 세포 분류 (FACS), 면역형광 현미경검사 및 광학 현미경검사에 의해 측정될 수 있다. 세포 사멸을 측정하는 방법은 문헌 [Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 제시되어 있다. 한 측면에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 발생한다.
바람직하게는, 유효량의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 정상 세포에 대해 유의하게 세포독성이 아니다. 치료 유효량의 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않은 경우에, 치료 유효량의 화합물은 정상 세포에 대해 유의하게 세포독성이 아니다. 치료 유효량의 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않은 경우에, 치료 유효량의 화합물은 정상 세포의 생존율에 유의하게 영향을 미치지 않는다. 한 측면에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 발생한다.
세포를 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것은 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화시킬 수 있다. 암 세포에서의 선택적인 세포 사멸의 유도 또는 활성화를 필요로 하는 대상체에게 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것은 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화시킬 수 있다. 세포를 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것은 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도할 수 있다. 바람직하게는, 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서의 세포 사멸의 선택적인 유도를 필요로 하는 대상체에게 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것은 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도한다.
본 출원은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여함으로써 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 투여는 하기 중 하나 이상을 유도한다: 세포 주기의 G1 및/또는 S 기에서의 세포의 축적, 정상 세포에서의 유의한 양의 세포 사멸 없이 암 세포에서의 세포 사멸을 통한 세포독성, 적어도 2의 치료 지수를 갖는 동물에서의 항종양 활성, 및 세포 주기 체크포인트의 활성화. 본원에 사용된 바와 같이, "치료 지수"는 최대 허용 투여량을 유효 투여량으로 나눈 것이다.
관련 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 논의된 공지된 기술 또는 등가의 기술의 상세한 설명에 대한 일반적 참조 텍스트를 참조할 수 있다. 이들 교재는 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 물론, 이들 교재는 또한 본 출원의 측면을 제조 또는 사용하는데 참조될 수 있다.
본원에 사용된 "조합 요법" 또는 "공동-요법"은 적어도 2종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을, 이들 적어도 2종의 본 출원의 화합물의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 구체적 치료 요법의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 조합의 유익한 효과는 본 출원의 이들 적어도 2종의 화합물의 조합물로부터 유도된 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적어도 2종의 이들 본 출원의 화합물을 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 규정된 기간 (선택된 조합물에 따라 통상적으로 수분, 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐 수행된다. "조합 요법"은 본 출원의 조합물을 부수적으로 및 임의로 생성하는 개별 단독치료 요법의 일부로서 본 출원의 이들 화합물 중 2종 이상의 투여를 포괄하는 것으로 의도될 수 있으나, 일반적으로 그러한 것은 아니다.
"조합 요법"은 이들 치료제를 각각의 치료체가 상이한 시간에 투여되는 것인 순차적 방식으로 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 적어도 2종의 치료제를 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 실질적으로 동시 방식은 적어도 2종의 치료제를 서로 1시간 이내에 투여하는 것이다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 대상체에게 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 조성물 또는 각각의 치료제에 대한 개별 캡슐을 투여함으로써 달성될 수 있다. 본원에 사용된 순차적 방식은 적어도 2종의 치료제 중 하나를 적어도 2종의 치료제 중 다른 하나의 투여 후 1시간을 초과해서 투여하는 것이다. 바람직하게는, 순차적 투여를 위해, 적어도 2종의 치료제 중 하나는 다른 치료제의 투여 후 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간 또는 적어도 1주에 투여된다. 각각의 치료제를 순차적으로 투여하는 것 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것은 경구 경로, 정맥 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해서 수행될 수 있다. 치료제들은 동일한 경로에 의해서 또는 상이한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥 주사에 의해서 투여될 수 있지만, 그 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제들이 경구 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제들이 정맥 주사에 의해서 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 엄밀하게 중요하지는 않다.
"조합 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 본 출원의 적어도 2종의 화합물의 투여를 포괄한다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 수일 또는 심지어는 수주까지 제거되는 경우에도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 또는 적어도 2종의 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 조합물은 추가의 화학요법제와 조합하여 추가로 투여될 수 있다. 추가의 화학요법제 (항신생물제 또는 항증식제로도 지칭됨)는 문헌 [www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp]에 열거된 알킬화제; 항생제; 항대사물; 해독제; 인터페론; 폴리클로날 또는 모노클로날 항체; EGFR 억제제; FGFR 억제제, HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 호르몬; 유사분열 억제제; MTOR 억제제; 다중-키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제; 티로신 키나제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체; 아로마타제 억제제; 안트라시클린; 미세관 표적화 약물; 토포이소머라제 독 약물; 분자 표적 또는 효소의 억제제 (예를 들어, 키나제 억제제); 시티딘 유사체 약물 또는 임의의 화학요법제; 항신생물제; 스테로이드 호르몬; 또는 항증식제일 수 있다.
예시적인 알킬화제는 시클로포스파미드 (시톡산; 네오사르); 클로람부실 (류케란); 멜팔란 (알케란); 카르무스틴 (BiCNU); 부술판 (부술펙스); 로무스틴 (CeeNU); 다카르바진 (DTIC-돔); 옥살리플라틴 (엘록사틴); 카르무스틴 (글리아델); 이포스파미드 (이펙스); 메클로레타민 (무스타르겐); 부술판 (밀레란); 카르보플라틴 (파라플라틴); 시스플라틴 (CDDP; 플라티놀); 테모졸로미드 (테모다르); 티오테파 (티오플렉스); 벤다무스틴 (트레안다); 또는 스트렙토조신 (자노사르)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 항생제는 독소루비신 (아드리아마이신); 독소루비신 리포솜 (독실); 미톡산트론 (노반트론); 블레오마이신 (블레녹산); 다우노루비신 (세루비딘); 다우노루비신 리포솜 (다우녹솜); 닥티노마이신 (코스메겐); 에피루비신 (엘렌스); 이다루비신 (이다마이신); 플리카마이신 (미트라신); 미토마이신 (뮤타마이신); 펜토스타틴 (니펜트); 또는 발루비신 (발스타)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 항대사물은 플루오로우라실 (아드루실); 카페시타빈 (젤로다); 히드록시우레아 (히드레아); 메르캅토퓨린 (퓨린톨); 페메트렉세드 (알림타); 플루다라빈 (플루다라); 넬라라빈 (아라논); 클라드리빈 (클라드리빈 노바플러스); 클로파라빈 (클라라); 시타라빈 (시토사르-U); 데시타빈 (다코겐); 시타라빈 리포솜 (데포사이트); 히드록시우레아 (드록시아); 프랄라트렉세이트 (폴로틴); 플록수리딘 (FUDR); 겜시타빈 (겜자르); 클라드리빈 (류스타틴); 플루다라빈 (오포르타); 메토트렉세이트 (MTX; 류마트렉스); 메토트렉세이트 (트렉살); 티오구아닌 (타블로이드); TS-1 또는 시타라빈 (타라빈 PFS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 해독제는 아미포스틴 (에틸올) 또는 메스나 (메스넥스)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 인터페론은 인터페론 알파-2b (인트론 A) 또는 인터페론 알파-2a (로페론-A)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 폴리클로날 또는 모노클로날 항체는 트라스투주맙 (헤르셉틴); 오파투무맙 (아르제라); 베바시주맙 (아바스틴); 리툭시맙 (리툭산); 세툭시맙 (에르비툭스); 파니투무맙 (벡티빅스); 토시투모맙/아이오딘 131토시투모맙 (벡사르); 알렘투주맙 (캄파트); 이브리투모맙 (제발린); In-111; Y-90 제발린); 겜투주맙 (밀로타르그); 에쿨리주맙 (솔리리스) 오르데노수맙; 니볼루맙 (옵디보); 펨브롤리주맙 (키트루다); 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)); 피딜리주맙; 아테졸리주맙; 트레멜리무맙; AGEN-1884; 세미플리맙; REGN2810; AMP-224; MEDI0680; PDR001; MK-3475; YW243.55.S70; AMP-514; h409All; h409A16; h409A17; CT-001; 아벨루맙; 티슬렐리주맙; BMS-936559 (MDX-1105); MPDL3280A (RG7446); MEDI4736; MPDL3280A; BMS-936559; MSB0010718C; CK-301; JS001 (토리팔리맙); BGB-A317 (티셀리주맙); 및 두르발루맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 EGFR 억제제는 게피티닙 (이레사(Iressa)); 라파티닙 (타이커브(Tykerb)); 세툭시맙 (에르비툭스); 에를로티닙 (타르세바); 파니투무맙 (벡티빅스); PKI-166; 카네르티닙 (CI-1033); 마투주맙 (Emd7200) 또는 EKB-569를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 HER2 억제제는 트라스투주맙 (헤르셉틴); 라파티닙 (타이커브) 또는 AC-480을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (졸린자)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 호르몬은 타목시펜 (솔타목스; 놀바덱스); 랄록시펜 (에비스타); 메게스트롤 (메게이스); 류프롤리드 (루프론; 루프론 데포; 엘리가드; 비아두르); 풀베스트란트 (파슬로덱스); 레트로졸(페마라); 트립토렐린 (트렐스타 LA; 트렐스타 데포); 엑세메스탄 (아로마신); 고세렐린 (졸라덱스); 비칼루타미드 (카소덱스); 아나스트로졸 (아리미덱스); 플루옥시메스테론 (안드록시; 할로테스틴); 메드록시프로게스테론 (프로베라; 데포-프로베라); 에스트라무스틴 (엠사이트); 플루타미드 (유렉신); 토레미펜 (파레스톤); 데가렐릭스 (피르마곤); 닐루타미드 (닐란드론); 아바렐릭스 (플레낙시스); 또는 테스토락톤 (테슬락)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 유사분열 억제제는 nab-탁산 (예를 들어, 아브락산), 파클리탁셀 (탁솔; 온솔; 아브락산); 도세탁셀 (탁소테레); 빈크리스틴 (온코빈; 빈카사르 PFS); 빈블라스틴 (벨반); 에토포시드 (토포사르; 에토포포스; 베페시드); 테니포시드 (부몬); 익사베필론 (익셈프라); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈 (나벨빈); 캄프토테신 (CPT); 이리노테칸 (캄프토사르); 토포테칸 (히캄틴); 암사크린 또는 라멜라린 D (LAM-D)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 MTOR 억제제는 에베롤리무스 (아피니토르) 또는 템시롤리무스 (토리셀); 라파뮨, 리다포롤리무스; 또는 AP23573을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 다중-키나제 억제제는 소라페닙 (넥사바르); 수니티닙 (수텐트); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; 또는 AP24534를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 세린/트레오닌 키나제 억제제는 루복시스타우린; 에릴/에아수딜 히드로클로라이드; 플라보피리돌; 셀리시클립 (CYC202; 로스코비트린); SNS-032 (BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴; KAI-9803;SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886 (AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 티로신 키나제 억제제는 에를로티닙 (타르세바); 게피티닙 (이레사); 이마티닙 (글리벡); 소라페닙 (넥사바르); 수니티닙 (수텐트); 트라스투주맙 (헤르셉틴); 베바시주맙 (아바스틴); 리툭시맙 (리툭산); 라파티닙 (타이커브); 세툭시맙 (에르비툭스); 파니투무맙 (벡티빅스); 에베롤리무스 (아피니토르); 알렘투주맙 (캄파트); 겜투주맙 (밀로타르그); 템시롤리무스 (토리셀); 파조파닙 (보트리엔트); 다사티닙 (스프리셀); 닐로티닙 (타시그나); 바탈라닙 (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 VEGF/VEGFR 억제제는 베바시주맙 (아바스틴); 소라페닙 (넥사바르); 수니티닙 (수텐트); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 미세관 표적화 약물은 nab-탁산 (예를 들어, 아브락산), 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 토포이소머라제 독 약물은 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 탁산 또는 탁산 유도체는 nab-탁산 (예를 들어, 아브락산), 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 일반 화학요법제, 항신생물제, 항증식제는 알트레타민 (헥살렌); 이소트레티노인 (아큐탄; 암네스팀; 클라라비스; 소트레트); 트레티노인 (베사노이드); 아자시티딘 (비다자); 보르테조밉 (벨케이드) 아스파라기나제 (엘스파르); 레바미솔 (에르가미솔); 미토탄 (리소드렌); 프로카르바진 (마툴란); 페가스파르가제 (온카스파르); 데니류킨 디프티톡스 (온탁); 포르피머 (포토프린); 알데스류킨 (프로류킨); 레날리도미드 (레블리미드); 벡사로텐 (타르그레틴); 탈리도미드 (탈로미드); 템시롤리무스 (토리셀); 삼산화비소 (트리세녹스); 베르테포르핀 (비수다인); 미모신 (류세놀); (1M 테가푸르 - 0.4 M 5-클로로-2,4-디히드록시피리미딘 - 1 M 옥소산칼륨) 또는 로바스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제는 벨리파립 (ABT-888), 벨리파립 HCl, BMN-673, 4-아이오도-3-니트로벤즈아미드, 올라파립 (AZD2281), 루카파립 (PF-01367338), 루카파립 캄실레이트, 루카파립 포스페이트, CEP 9722, 니라파립 (MK-4827), 니라파립 HCl, 니라파립 토실레이트, 탈라조파립 (BMN-673), 탈라조파립 토실레이트, 파미파립 (BGB-290), 파미파립 말레에이트, 이니파립 (BSI-201, SAR240550), 3-아미노벤즈아미드 (INO-1001), ABT-767, E7016/GPI-21016, AZD2461, AIM-100, 올라파립-TOPARP-A, 2X-121, ICR 283, A-966492, ABT-737, 세디라닙, BYK204165, BMS-536924, BGP-15 HCl, AZ9482, AZ0108, CEP-6800, CEP-8983, COH34, 시클로헥시미드, E7449, EF5, GPI-15427, INCB057643, KU-0058684, L-2286, MDK34597, ME0328, NMS-P118, NU1025, NU1064, NU1085, NU6087, PARPi-FL, PD-128763, PJ-34 HCl, SV119, 및 SW43을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 스테로이드 호르몬은 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 데플라자코르트 및 트리암시놀론을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 추가의 화학요법제는 시토카인, 예컨대 G-CSF (과립구 콜로니 자극 인자)일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 방사선 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 출원의 화합물 및 다중 작용제 요법의 일부로서 본원에 기재된 또 다른 화학요법제와 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 표준 화학요법 조합, 예컨대 비제한적으로 CMF (시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF (시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC (아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC (5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC (아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다 (카페시타빈), 시스플라틴 (CDDP), 카르보플라틴, TS-1 (테가푸르, 기메스타트 및 오타스타트 칼륨, 1:0.4:1의 몰비), 캄프토테신-11 (CPT-11, 이리노테칸 또는 캄프토사르(Camptosar)™) 또는 CMFP (시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 조합되어 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 효소, 예컨대 수용체 또는 비-수용체 키나제의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 출원의 수용체 및 비-수용체 키나제는, 예를 들어 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제이다. 본 출원의 키나제 억제제는 소분자, 폴리핵산, 폴리펩티드 또는 항체이다.
예시적인 키나제 억제제는 BIBW 2992 (EGFR 및 Erb2 표적화), 세툭시맙/에르비툭스 (Erb1 표적화), 이마티닙/글리벡 (Bcr-Abl 표적화), 트라스투주맙 (Erb2 표적화), 게피티닙/이레사 (EGFR 표적화), 라니비주맙 (VEGF 표적화), 페갑타닙 (VEGF 표적화), 에를로티닙/타르세바 (Erb1 표적화), 닐로티닙 (Bcr-Abl 표적화), 라파티닙 (Erb1 및 Erb2/Her2 표적화), GW-572016/라파티닙 디토실레이트 (HER2/Erb2 표적화), 파니투무맙/벡티빅스 (EGFR 표적화), 반데티닙 (RET/VEGFR 표적화), E7080 (RET 및 VEGFR을 포함하여 다중 표적화함), 헤르셉틴 (HER2/Erb2 표적화), PKI-166 (EGFR 표적화), 카네르티닙/CI-1033 (EGFR 표적화), 수니티닙/SU-11464/수텐트 (EGFR 및 FLT3 표적화), 마투주맙/Emd7200 (EGFR 표적화), EKB-569 (EGFR 표적화), Zd6474 (EGFR 및 VEGFR 표적화), PKC-412 (VEGR 및 FLT3 표적화), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584 (VEGR 표적화), CEP-701 (FLT3 표적화), SU5614 (FLT3 표적화), MLN518 (FLT3 표적화), XL999 (FLT3 표적화), VX-322 (FLT3 표적화), Azd0530 (SRC 표적화), BMS-354825 (SRC 표적화), SKI-606 (SRC 표적화), CP-690 (JAK 표적화), AG-490 (JAK 표적화), WHI-P154 (JAK 표적화), WHI-P131 (JAK 표적화), 소라페닙/넥사바르 (RAF 키나제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3, 및 RET 표적화), 다사티닙/스프리셀 (BCR/ABL 및 Src), AC-220 (Flt3 표적화), AC-480 (모든 HER 단백질, "범HER" 표적화), 모테사닙 디포스페이트 (VEGF1-3, PDGFR, 및 c-kit 표적화), 데노수맙 (RANKL 표적화, SRC 억제), AMG888 (HER3 표적화), 및 AP24534 (Flt3을 포함한 다중 표적화)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다
예시적인 세린/트레오닌 키나제 억제제는 라파뮨 (mTOR/FRAP1 표적화), 데포롤리무스 (mTOR 표적화), 세르티칸/에베롤리무스 (mTOR/FRAP1 표적화), AP23573 (mTOR/FRAP1 표적화), 에릴/파수딜 히드로클로라이드 (RHO 표적화), 플라보피리돌 (CDK 표적화), 셀리시클립/CYC202/로코비틴 (CDK 표적화), SNS-032/BMS-387032 (CDK 표적화), 루복시스타우린 (PKC 표적화), Pkc412 (PKC 표적화), 브리오스타틴 (PKC 표적화), KAI-9803 (PKC 표적화), SF1126 (PI3K 표적화), VX-680 (오로라 키나제 표적화), Azd1152 (오로라 키나제 표적화), Arry-142886/AZD-6244 (MAP/MEK 표적화), SCIO-469 (MAP/MEK 표적화), GW681323 (MAP/MEK 표적화), CC-401 (JNK 표적화), CEP-1347 (JNK 표적화), 및 PD 332991 (CDK 표적화)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원은 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3, 이들 화합물의 합성 제조 방법, 이들 화합물 중 적어도 1종을 함유하는 제약 조성물 및 화합물의 다양한 용도를 제공한다.
화합물 1
Figure pct00035
(3-(3-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-5-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
화합물 2
Figure pct00036
, 3-(3-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-5-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
화합물 3
Figure pct00037
, N-(1-(3-(3-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기재로 하는 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다.
"이성질현상"은 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간상 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 동일한 양의 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 명명된다.
"키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 명명되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 및 프렐로그의 순서 규칙에 따라 순위화된다 (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성질체"는 그의 존재가 이중 결합에 대한 회전을 방해하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배위는 그의 명칭 내의 접두어 시스 및 트랜스 또는 Z 및 E에 의해 구별되며, 이는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에 따라 기가 분자 내 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 있는지를 나타낸다.
또한, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로픽 이성질체를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2종의 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체이성질체의 한 유형이다. 아트로픽 이성질체는 그의 존재가 중심 결합에 대한 대형 기의 회전 방해에 의한 제한된 회전을 일으킨다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 발달의 결과로서, 선택된 경우에 2종의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 동반된 수소 원자의 정규 이동을 일으킨다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형상태가 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자들에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질현상으로 칭한다.
추가로, 본 출원의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화 또는 비수화 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태로 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획하고, 따라서 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우에 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와 1개의 물질 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
용어 "생동배체"는, 원자 또는 원자 군을 또 다른 대체로 유사한 원자 또는 원자 군으로 교환하는 것에 의해 얻어진 화합물을 지칭한다. 생동배체 치환의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생동배체 치환은 물리화학 또는 위상학에 기초할 수 있다. 카르복실산 생동배체의 예는 아실 술폰이미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본 출원은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 출원의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원의 교시로 미루어보아 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 관능기의 변형 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 기술분야의 표준 교과서로부터 입수할 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 공급원에 제한되지 않지만, 본원에 참조로 포함되는 고전적 교재, 예컨대 문헌 [Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 유기 합성의 유용하고 인식되어 있는 참조 교과서이다. 합성 방법의 하기 설명은 본 출원의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차를 예시하나, 제한하지는 않도록 설계된다.
설명 전반에 걸쳐서, 조성물이 특정 성분을 가지고 (having), 포함하고 (including), 또는 포함하는 (comprising) 것으로 기재되는 경우, 조성물은 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어지는 것이 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖는 것, 포함한 것 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하기 위한 순서는 본 출원이 작동가능한 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작업이 동시에 수행될 수 있다.
본 출원은 또한 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"은 대상체로의 투여에 적합한 형태의 본 출원의 화합물을 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중의 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체)의 양은 유효량이며, 관련되는 특정 질환에 따라 다양하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 통상적인 변동을 줄 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장내, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 들 수 있다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 이들 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도에서도 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제를 둘 다 포함한다.
본 출원의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 상용가능하게 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 포함될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 제약 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 본 출원의 화합물은 종양 내로 직접 주입되거나, 혈류 또는 체강 내로 주입되거나 또는 경구로 복용되거나 또는 패치를 사용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분하지만 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않을 정도로 높아야 한다. 질환 상태 (예를 들어, 암, 전암 등)의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 호전시키거나 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치료될 질환 또는 상태는 암이다. 또 다른 측면에서, 치료될 질환 또는 상태는 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 초기에, 예를 들어 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 그러한 정보는 인간에서의 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차, 예를 들어 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고, 이는 비, LD50/ED50로 나타내어질 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변경할 수 있다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하도록 또는 바람직한 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정 제제의 반감기 및 클리어런스 비율에 따라 3 내지 4일마다, 매주 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 출원의 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여에 대해, 적합한 담체는 생리 염수, 정박테리아 물, 크레모포르 EL™ (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 필요에 따라, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조이며, 이는 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분에 더하여 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구로 적용되고, 헹궈서 뱉어내거나 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제 및/또는 아주반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해 세제, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여에 대해, 활성 화합물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
활성 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 제약상 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액 (감염된 세포에 표적화된 리포솜과 바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체 포함)이 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 출원의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과에 의해 좌우되고, 그에 직접적으로 의존한다.
치료 용도에서, 본 출원에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서 작용제, 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상 상태 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 1일에 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량은 1일에 약 1 mg/kg 내지 1일에 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 용량은 단일, 분할, 또는 연속 용량으로 (용량은 환자의 체중 (kg), 체표면적 (m2), 및 연령 (세)에 대해 조정될 수 있음), 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다. 제약 작용제의 유효량는 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 인지된 바와 같은 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 참조하여 측정될 수 있다. 종양의 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양의 재발생 실패에 의해 나타내어진다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
제약 조성물은 투여를 위한 지침서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본 출원의 화합물은 염을 추가로 형성할 수 있다. 모든 이들 형태는 또한 청구된 출원의 범주 내에서 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 출원의 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 출원은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성되는 염을 포괄한다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 제약상 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내의 카르복실산 관능기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내의 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 출원의 화합물은 또한 전구약물, 예를 들어 제약상 허용되는 전구약물로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 생체내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 전구약물은 제약의 수많은 바람직한 품질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조성 등)을 증진시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 출원의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 출원은 본원에 청구된 화합물의 전구약물, 그의 전달 방법 및 그를 함유하는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본 출원의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조되며, 이러한 변형은 상용 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단된다. 전구약물은 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 술프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 형성할 수 있는 임의의 기에 결합된 본 출원의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예는 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르 (예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 관능기의 N-아실 유도체 (예를 들어, N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 본 출원의 화합물에서 케톤 및 알데히드 관능기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 문헌 [Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]을 참조한다.
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물은 경구로, 비강으로, 경피로, 폐로, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척수강내로 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인지할 것이다.
화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
투여 요법은 본 출원의 화합물의 매일 투여 (예를 들어, 24시간마다)일 수 있다. 투여 요법은 연속 일, 예를 들어 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일 또는 적어도 7일 동안 매일 투여될 수 있다. 투여는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회 (24시간 기간당)일 수 있다. 투여 요법은 매일 투여, 이어서 투여 없이, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일 또는 적어도 6일일 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 24시간 기간 내에 대해 적어도 1회 투여되고, 이어서 화합물은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일 또는 적어도 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 화합물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 동안 투여되지 않고, 이어서 화합물은 다시 투여된다.
투여 요법은 1주 1회 투여하는 것, 구체적으로 1주 기간 동안 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 화합물은 24시간 내에 1회 투여되고, 6일 동안 투여되지 않고, 6일 후에 24시간 내에 1회 투여된다. 투여 요법은 1주 2회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 구체적으로, 1주 기간 동안 2회 투여한다. 보다 구체적으로, 화합물은 24시간 내에 1회 투여되며, 2일 또는 3일 동안 투여되지 않고, 2일 또는 3일 후에 24시간 내에 1회 투여되며, 3일 또는 2일 동안 투여되지 않고, 3일 또는 2일 후에 24시간 내에 1회 투여된다. 대안적으로, 화합물은 48시간 내에 2회 (예를 들어, 연속 2일 동안 1일 1회) 투여되고, 6일 동안 투여되지 않고, 6일 후에 48시간 내에 2회 (예를 들어, 연속 2일 동안 1일 1회) 투여된다.
투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 15 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.25 mg 내지 약 10 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 15 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg 내지 약 10 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 15 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg 내지 약 10 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 15 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg 내지 약 10 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg 내지 약 15 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg 내지 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg 내지 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg 내지 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg 내지 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg 내지 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg 내지 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg 내지 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg 내지 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg 내지 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg 내지 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg 내지 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여, 2회 투여 또는 3회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 2회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 3회 투여를 통해 투여된다.
투여 요법은 1일 약 0.25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 125 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 175 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 225 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 250 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 275 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 400 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 500 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 600 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 700 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 900 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1100 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1200 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여, 2회 투여 또는 3회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 2회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 3회 투여를 통해 투여된다.
투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 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1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 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mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 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투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 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1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 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내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg 내지 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg/kg 내지 약 400 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요법은 1일 약 1.1 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.1 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.1 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 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mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.8 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.8 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg 내지 약 9 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포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg 내지 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg 내지 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 35 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg 내지 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg 내지 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg/kg 내지 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg/kg 내지 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 90 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여, 2회 투여 또는 3회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 2회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 3회 투여를 통해 투여된다.
투여 요법은 1일 약 0.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 0.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 1.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 2.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 3.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.1 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.2 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.3 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.4 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 4.9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 6 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 7 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 8 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 9 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 10 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 15 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 20 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 25 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 30 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 40 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 50 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 60 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 70 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 80 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 100 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 150 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 200 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 300 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 400 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 1일 약 500 mg/kg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여, 2회 투여 또는 3회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 1회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 2회 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1일 용량은 3회 투여를 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 임의의 투여량은 1일 2회 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 (즉, 1일 50 mg/kg) 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 50 mg/kg 투여량은 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다 (즉, 50 mg/kg가 1일 2회 투여됨).
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 임의의 투여량은 매주 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 (즉, 1일 50 mg/kg) 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 50 mg/kg 투여량은 매주 용량으로서 투여될 수 있다 (즉, 50 mg/kg이 1주에 1회 투여됨).
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 임의의 투여량은 매주 2회 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 (즉, 1일 50 mg/kg) 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 50 mg/kg 투여량은 1주 2회 투여될 수 있다 (즉, 50 mg/kg이 1주 2회 투여됨).
일부 실시양태에서, 1일 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 임의의 투여량은 매주 3회 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 (즉, 1일 50 mg/kg) 투여되는 것으로서 상기 본원에 기재된 50 mg/kg 투여량은 1주 3회 투여될 수 있다 (즉, 50 mg/kg는 1주 3회 투여됨).
인간에서의 투여량은 비-인간 동물, 예컨대 마우스에서의 투여량을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에서의 투여량은 하기 표에 열거된 전환율에 따라 결정될 수 있다.
Figure pct00038
일부 실시양태에서, 투여량을 결정하기 위해, 인간의 평균 체중은 50 kg 내지 80 kg, 50 kg 내지 75 kg, 50 kg 내지 70 kg, 50 kg 내지 65 kg, 50 kg 내지 60 kg, 55 kg 내지 80 kg, 55 kg 내지 75 kg, 55 kg 내지 70 kg, 55 kg 내지 65 kg, 55 kg 내지 60 kg, 60 kg 내지 80 kg, 60 kg 내지 75 kg, 60 kg 내지 70 kg, 60 kg 내지 65 kg, 65 kg 내지 80 kg, 65 kg 내지 75 kg, 65 kg 내지 70 kg, 70 kg 내지 80 kg 또는 70 kg 내지 75 kg이다. 일부 실시양태에서, 투여량을 결정하기 위해, 인간의 평균 체중은 약 50 kg, 약 55 kg, 약 60 kg, 약 65 kg, 약 70 kg, 약 75 kg 또는 약 80 kg이다. 일부 실시양태에서, 투여량을 결정하기 위해, 인간의 평균 체중은 약 70 kg 또는 약 75 kg이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 본원에 기재된 투여 요법 중 하나 (예를 들어, 투여량 중 하나)에 따라 투여되거나 또는 그에 따른 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 또는 본원에 기재된 1일 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg으로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 또는 본원에 기재된 1일 약 0.8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg으로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립은 본원에 기재된 투여 요법 중 하나 (예를 들어, 투여량 중 하나)에 따라 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립은 1일 약 20 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 또는 본원에 기재된 1일 약 20 mg/kg 내지 약 300 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립은 1일 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg으로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립은 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 또는 본원에 기재된 1일 약 1.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 및 아베마시클립은 1일 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg으로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-탁산은 본원에 기재된 투여 요법 중 하나 (예를 들어, 투여량 중 하나)에 따라 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-탁산은 매주 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 본원에 기재된 매주 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-탁산은 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg으로 매주 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-탁산은 매주 약 0.4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 또는 본원에 기재된 매주 약 0.4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-탁산은 약 0.4 mg/kg 내지 약 2 mg/kg으로 매주 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역요법제, 예컨대 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 투여 요법 중 하나 (예를 들어, 투여량 중 하나)에 따라 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역요법제, 예컨대 항-PD-1 항체는 매주 2회 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 본원에 기재된 매주 2회 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역요법제, 예컨대 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg으로 매주 2회 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역요법제, 예컨대 항-PD-1 항체는 매주 2회 약 0.4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 또는 본원에 기재된 매주 2회 약 0.4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 내의 임의의 범위의 투여량 또는 투여량들로 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역요법제, 예컨대 항-PD-1 항체는 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg으로 매주 2회 투여되거나 또는 그의 투여를 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 안드로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 80 mg - 약 240 mg (예를 들어, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg 또는 약 240 mg)으로 투여되는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 160 mg으로 투여되는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 80 mg - 약 240 mg (예를 들어, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg 또는 약 240 mg)으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 160 mg으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 안드로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 1200 mg (예를 들어, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg 또는 약 1200 mg)으로 투여되는 아비라테론이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 1000 mg으로 투여되는 아비라테론이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 1200 mg (예를 들어, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg 또는 약 1200 mg)으로 1일 1회 투여되는 아비라테론이다. 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 길항제는 약 1000 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 2 내지 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 2주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg - 약 500 mg으로 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 2 내지 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 2주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 250 mg으로 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 2 내지 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 2주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 500 mg으로 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 투여되는 레트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 2.5 mg으로 투여되는 레트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 1일 1회 투여되는 레트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 2.5 mg으로 1일 1회 투여되는 레트로졸이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 투여되는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg으로 투여되는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg - 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg 또는 약 10 mg)으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸이다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 약 1 mg으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 75 mg - 약 200 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg 또는 약 200 mg)으로 투여되는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 125 mg으로 투여되는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 75 mg - 약 200 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg 또는 약 200 mg)으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 125 mg으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 200 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg)으로 투여되는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 600 mg으로 투여되는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 200 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg)으로 1일 1회 투여되는 리보시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 600 mg으로 1일 1회 투여되는 리보시클립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 150 mg - 약 200 mg으로 투여되는 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립이다. 한 실시양태에서, CDK 억제제는 약 150 mg - 약 200 mg으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 올라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 1회 투여되는 올라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 2회 투여되는 올라파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 니라파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 1일 1회 투여되는 니라파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 300 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg 또는 약 600 mg)으로 투여되는 루카파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 300 mg - 약 600 mg (예를 들어, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg 또는 약 600 mg)으로 1일 2회 투여되는 루카파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 PARP 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 0.25 mg - 약 1 mg (예를 들어, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg)으로 투여되는 탈라조파립이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 약 0.25 mg - 약 1 mg (예를 들어, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg)으로 1일 1회 투여되는 탈라조파립이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 조정제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA4 항체)는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 투여되는 티셀리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 200 mg으로 투여되는 티셀리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 100 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 또는 약 300 mg)으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 200 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 조정제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA4 항체)는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 500 mg - 약 1000 mg (예를 들어, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg)으로 투여되는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 840 mg으로 투여되는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 500 mg - 약 1000 mg (예를 들어, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg)으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 약 840 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 프레드니손은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 1 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 또는 약 10 mg)으로 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 5 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 1 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 또는 약 10 mg)으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 프레드니손은 약 5 mg으로 1일 2회 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2 (예를 들어, 약 60 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 100 mg/m2, 또는 약 120 mg/m2)로 투여되는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 80 mg/m2로 투여되는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2 (예를 들어, 약 60 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 100 mg/m2, 또는 약 120 mg/m2)로 3주 동안 매주 1회 투여된 다음, 1주 휴약기 (즉, 파클리탁셀이 투여되지 않는 1주)가 이어지는 파클리탁셀이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 80 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 다음, 1주 휴약기 (즉, 파클리탁셀이 투여되지 않는 주)가 이어지는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유사분열 억제제는 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)로 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 260 mg/m2로 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)로 3주마다 1회 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 또는 약 300 mg/m2)로 3주 동안 매주 1회 투여된 다음, 1주 휴약기 (즉, 아브락산이 투여되지 않는 주)가 이어지는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 260 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산이다. 한 실시양태에서, 유사분열 억제제는 약 100 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산이다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 10 mg 내지 약 150 mg (예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg)으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 75 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 10 mg 내지 약 150 mg (예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg)으로 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 75 mg으로 1일 1회 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 3은 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 1일 1회, 하기와 같이 제2 치료제와 조합하여 및 임의로 추가 치료제와 조합하여 투여된다:
약 80 mg - 약 240 mg으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드, 또는
약 250 mg - 약 1200 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론, 또는
약 250 mg - 약 500 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 500 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 500 mg으로 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 250 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 250 mg으로 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 1 mg - 약 10 mg으로 1일 1회 투여되는 레트로졸, 또는
약 1 mg - 약 10 mg으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸, 또는
약 75 mg - 약 200 mg으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립, 또는
약 200 mg - 약 600 mg으로 1일 1회 투여되는 리보시클립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 1회 투여되는 올라파립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 2회 투여되는 올라파립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 1회 투여되는 니라파립, 또는
약 300 mg - 약 600 mg으로 1일 2회 투여되는 루카파립, 또는
약 0.25 mg - 약 1 mg으로 1일 1회 투여되는 탈라조파립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산, 또는
약 250 mg - 약 1200 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론 및 약 1 mg 내지 약 10 mg으로 1일 2회 투여되는 프레드니손, 또는
약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀 및 약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산 및 약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산 및 약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀 및 약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산 및 약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산 및 약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙.
한 실시양태에서, 화합물 3은 하기와 같이, 제2 치료제와 조합하여 및 임의로 추가 치료제와 추가로 조합하여, 1일 1회 약 75 mg으로 투여된다:
약 80 mg - 약 240 mg으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드, 또는
약 250 mg - 약 1200 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론, 또는
약 250 mg - 약 500 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 500 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 500 mg으로 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 250 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 250 mg으로 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 1 mg - 약 10 mg으로 1일 1회 투여되는 레트로졸, 또는
약 1 mg - 약 10 mg으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸, 또는
약 75 mg - 약 200 mg으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립, 또는
약 200 mg - 약 600 mg으로 1일 1회 투여되는 리보시클립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 1회 투여되는 올라파립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 2회 투여되는 올라파립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 1일 1회 투여되는 니라파립, 또는
약 300 mg - 약 600 mg으로 1일 2회 투여되는 루카파립, 또는
약 0.25 mg - 약 1 mg으로 1일 1회 투여되는 탈라조파립, 또는
약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산, 또는
약 250 mg - 약 1200 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론 및 약 1 mg 내지 약 10 mg으로 1일 2회 투여되는 프레드니손, 또는
약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀 및 약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산 및 약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산 및 약 100 mg - 약 300 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙, 또는
약 60 mg/m2 - 약 120 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀 및 약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산 및 약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 100 mg/m2 - 약 300 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산 및 약 500 mg - 약 1000 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙.
한 실시양태에서, 화합물 3은 하기와 같이, 제2 치료제와 조합하여 및 임의로 추가 치료제와 조합하여, 1일 1회 약 75 mg으로 투여된다:
약 160 mg으로 1일 1회 투여되는 엔잘루타미드, 또는
약 1000 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론, 또는
약 250 mg - 약 500 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 500 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 500 mg으로 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 250 mg으로 2주마다 또는 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 250 mg으로 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여되는 풀베스트란트, 또는
약 2.5 mg으로 1일 1회 투여되는 레트로졸, 또는
약 1 mg으로 1일 1회 투여되는 아나스트로졸, 또는
약 125 mg으로 1일 1회 투여되는 팔보시클립, 또는
약 600 mg으로 1일 1회 투여되는 리보시클립,
약 150 mg - 약 200 mg으로 1일 2회 투여되는 아베마시클립,
약 200 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티셀리주맙,
약 840 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 80 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀, 또는
약 260 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산, 또는
약 100 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산, 또는
약 1000 mg으로 1일 1회 투여되는 아비라테론 및 약 5 mg으로 1일 2회 투여되는 프레드니손, 또는
약 80 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀 및 약 200 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티슬렐리주맙, 또는
약 260 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산 및 약 200 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티슬렐리주맙, 또는
약 100 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산 및 약 200 mg으로 3주마다 1회 투여되는 티슬렐리주맙, 또는
약 80 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 파클리탁셀 및 약 840 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 260 mg/m2로 3주마다 1회 투여되는 아브락산 및 약 840 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙, 또는
약 100 mg/m2로 3주 동안 매주 1회 투여된 후, 1주 휴약기가 이어지는 아브락산 및 약 840 mg으로 2주마다 1회 투여되는 아테졸리주맙.
투여 요법은 적어도 1주 동안 매일 투여하고, 적어도 1주 동안 투여를 중단한 후, 적어도 또 다른 1주 동안 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 적어도 1주 동안 매일 투여되고, 본 출원의 화합물은 2주 동안 투여되지 않고, 이어서 본 출원의 화합물은 적어도 제3주 동안 매일 투여된다.
투여 요법은, 예를 들어 본원에 개시된 투여 요법으로, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 5년 또는 적어도 10년 동안의 투여를 포함할 수 있다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 1-7회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일수에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 2-7회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 2-6회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 1주에 2-5회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 1주에 2-4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 1주에 2-3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 3-6회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 1주에 3-5회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 1주에 3-4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 4-6회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 1주에 4-5회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 5-6회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 2회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 3회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 4회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 5회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 6회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 1-7회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 연속 일에 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 2-7회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 연속 일에 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 2-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 연속 일에 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-4회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-3회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 3-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 연속 일에 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 3-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 3-4회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 4-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 연속 일에 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 4-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 5-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 연속 일에 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 1-7회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 1일 1회 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 2-7회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 1일 1회 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 2-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 1일 1회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-4회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-3회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 3-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 1일 1회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 3-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 3-4회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 4-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 1일 1회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 4-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 5-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 1일 1회 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 1-7회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 매주 1회 또는 2회 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 2-7회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 매주 1회 또는 2회 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 2-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 매주 1회 또는 2회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 매주 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-4회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 매주 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 2-3회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 매주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 3-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 매주 1회 또는 2회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 3-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 매주 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 3-4회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 매주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 4-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 매주 1회 또는 2회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 1주에 4-5회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제는 매주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 1주에 5-6회 투여되고, 적어도 1종의 제2 치료제가 매주 1회 또는 2회 투여되는 예를 포함한다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 2회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 3회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 4회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 5회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)가 1주에 적어도 6회 투여되는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 또는 적어도 1종의 제2 치료제)는 연속 일에 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 2회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 3회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 4회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 5회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 6회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1일 1회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 2회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 3회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 4회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 5회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이 연속 일에 1주에 적어도 6회 투여되는 예를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3은 연속 일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 제2 치료제는 1주 1회 또는 2회 투여된다.
본 출원의 실시양태는 본원에 기재된 임의의 투여 요법에 따라 투여되는 추가의 치료제를 포함하는 예를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 제2 치료제, 예컨대 본원에 기재된 것들이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 본원에 기재된 추가의 치료제, 예컨대 화학요법제이다.
본 출원의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 제약 제제에 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물 중에 존재할 것이다. 본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 나타내지 않는 한, 중량 기준이다. 본 출원의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 출원을 실시하는데 유용한 상이한 성분 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 출원을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 출원을 실시하는데 유용한 다른 성분 및 방법론을 확인하고 사용할 수 있다.
실시예
실시예 1: 물질 및 방법
시약
아나스트로졸, 풀베스트란트 및 엔잘루타미드는 셀렉켐(SelleckChem)으로부터 구입하였다. 생체내 연구를 위해, 화합물 3을 본원에 기재된 합성 방식에 따라 0.01 M 인산 (pH 2.25 ± 0.15) 또는 0.5% 메틸 셀룰로스 400 cP 중에 제조하였다. 항-PD-1 항체를 바이오엑셀(BioXcell)로부터 구입하고, 포스페이트 완충 염수 중에 제조하였다. 시험관내 연구를 위해, 화합물 3을 DMSO 중에 용해시켰다.
효능 연구
화합물 3과 항-PD-1 항체의 조합에 대해, 암컷 BALB/c (BALB/cByJ) 마우스에게 CT-26 마우스 결장 종양 세포를 피하로 접종시키고, 화합물 3 (30 mg/kg, 5일 투약, 2일 휴약)을 항-PD-1 항체 (5일마다 1회)와 조합하여 또는 단일 작용제들로 10일 동안 투여하였다.
세포 배양
암 세포주를 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 제조업체의 권장사항에 따라 유지하였다.
웨스턴 블롯 분석
단백질을 추출하고, SDS-PAGE에 이어서 이뮤노블롯팅을 사용하여 추출물로부터 분해하였다. p-AKT (S473), AR 및 절단된 PARP를 평가하였다. 후지필름 LAS 3000을 사용하여 영상을 캡쳐하였다.
MTS 증식 검정
세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 130 μL의 완전 성장 배지 중에 웰당 최적 수로 시딩하고, 밤새 인큐베이션하고, 후속적으로 규정된 농도의 화합물 3 및 조합 연구를 위한 다른 화합물로 처리하였다.
20:1 비의 MTS 시약 (18.4 mg/mL) 및 PMS (0.92 mg/mL)의 혼합물 30 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 빅터 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nM에서 흡광도를 측정하였다.
조합 지수의 결정
조합 지수 (CI)를 슈-탈랄레이(Chou-Talalay) 방법을 사용하여 결정하고, 하기 컷-오프를 적용하였다: 강한 상승작용: CI≤0.3; 상승작용: CI≤0.85; 상가작용: CI>0.85 내지 ≤1.2; 및 길항작용: CI>1.2.
실시예 2: 동계 마우스 종양 모델에 대한 화합물 3과 항-PD-1 항체의 조합된 치료의 효과
화합물 3과 항-PD-1 항체의 조합에 대해, 암컷 BALB/c (BALB/cByJ) 마우스에게 CT-26 마우스 결장 종양 세포를 피하로 접종시키고, 화합물 3 (30 mg/kg, 5일 투약, 2일 휴약)을 항-PD-1 항체 (5일마다 1회)와 조합하여 또는 단일 작용제들로 10일 동안 투여하였다.
화합물 3에 의한 AKT의 억제는 종양유발 M2 대식세포를 항종양 M1 대식세포로 전환시켜, 종양에 대한 T 세포 반응을 활성화시킨다 (도 1). CT-26 마우스 결장 종양을 보유하는 동계 마우스 (BALB/cByJ)에게 화합물 3을 30 mg/kg 5일 투약 및 2일 휴약, 또는 항-PD-1 항체를 10 mg/kg 1주 2회로 단일 작용제들로서 또는 화합물 3과 항-PD-1 항체의 조합을 10일 동안 투여하였다. CT-26 모델에서 화합물 3과 항-PD-1 항체의 조합은 단일 작용제와 비교하여 증진된 항종양 활성을 나타냈다 (도 2).
실시예 3: 자궁내막암 세포에 대한 ER 길항제와 조합된 화합물 3 치료의 효과
PIK3CA/R1 돌연변이체 세포주를 갖는 ER-양성 자궁내막암을 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 제조업체의 권장사항에 따라 유지하였다. 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 완전 성장 배지 130 μL 중에 웰당 최적 수로 시딩하고, 밤새 인큐베이션하고, 후속적으로 규정된 농도의 화합물 3 및 추가의 치료제로 처리하였다.
처리 후에, 세포를 MTS 검정을 위해 수집하여 세포 증식에 대한 처리의 효과를 결정하였다. 20:1 비의 MTS 시약 (18.4 mg/mL) 및 PMS (0.92 mg/mL)의 혼합물 30 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 빅터 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nM에서 흡광도를 측정하였다. 화합물 3과 아나스트로졸 또는 풀베스트란트의 조합은 ER-양성 자궁내막암 세포에서 증진된 항증식 활성을 나타냈다 (도 3a-3d).
실시예 4: 전립선암 세포에 대한 엔잘루타미드와 조합된 화합물 3 치료의 효과
LNCaP 전립선암 세포를 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 제조업체의 권장사항에 따라 유지하였다. 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 완전 성장 배지 130 μL 중에 웰당 최적 수로 시딩하고, 밤새 인큐베이션하고, 후속적으로 규정된 농도의 화합물 3 및 추가의 치료제로 처리하였다. 화합물 3과 엔잘루타미드의 조합 연구를 PTEN-결핍 LNCaP 전립선암 세포에서 수행하였다. 세포를 화합물 3으로 엔잘루타미드와 조합하여 또는 단일 작용제들로 처리하였다.
처리 후에, 세포를 MTS 검정을 위해 수집하여 세포 증식에 대한 처리의 효과를 결정하였다. 20:1 비의 MTS 시약 (18.4 mg/mL) 및 PMS (0.92 mg/mL)의 혼합물 30 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 빅터 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nM에서 흡광도를 측정하였다. 또한, 웨스턴 블롯팅을 수행하여 안드로겐 수용체 (AR) 및 AKT 경로 억제를 측정하였다. 화합물 3과 엔잘루타미드의 조합은 LNCaP 전립선암 세포에서 증진된 항증식 활성 및 안드로겐 수용체 (AR) 및 AKT 경로 억제를 나타냈다 (도 4 및 도 5).
실시예 5: 화합물 3과, PARP 억제제, CDK4/6 억제제, 풀베스트란트 및 파클리탁셀의 조합의 시험관내 및 생체내 효과
시험관내 항증식 연구를 MTS 또는 셀타이터-글로를 사용하여 단일 작용제들로서 또는 다른 치료제와 조합하여 수행하였다. 조합 지수를 슈-탈랄레이 방법에 기초하여 계산하였다. AKT1-E17K 돌연변이를 갖는 ER+유방암 세포 또는 PIK3CA 돌연변이를 갖는 유방암 세포를 함유하는 환자-유래 유방암 종양에서 생체내 효능을 시험하였다. 역상 단백질 어레이 (RPPA)를 이종이식 종양 조직 상에서 수행하였다.
PARP 억제제와 조합된 화합물 3은 MDA-MB-468 유방암 세포에서 증진된 항증식 활성을 나타냈다. 화합물 3과 올라파립의 조합은 또한 MDA-MB-231 및 HCC1143 세포에서 고정(anchorage)-비의존성 성장을 억제하였다. CDK4/6 억제제인 리보시클립과 조합하여, 화합물 3은 단일 작용제와 비교하여 우수한 세포 성장 억제를 나타냈다. 대다수의 조합 농도점에서 상승작용적 효과가 관찰되었다. HCC-1954 유방암 세포를 사용한 이종이식편 모델에서의 생체내 효능 연구에서, 25 mg/kg의 화합물 3 및 15 mg/kg의 파클리탁셀의 조합 치료는 3-주 처리 후에 화합물 3 단독 (46%) 또는 파클리탁셀 단독 (44%)과 비교하여 TGI (89%)로 증진된 항종양 활성을 나타냈다. 또한, AKT1-E17K 돌연변이를 보유하는 에스트로겐 수용체 양성 환자-유래 종양 이종이식편 모델을 사용하여 풀베스트란트 또는 팔보시클립 또는 둘 다의 작용제와 조합된 화합물 3의 효과를 평가하였다. 25 mg/kg의 화합물 3과 2.5 mg/kg의 풀베스트란트 또는 50 mg/kg의 팔보시클립의 조합은 화합물 3의 경우 69%, 풀베스트란트의 경우 68% 및 팔보시클립의 경우 38%와 비교하여, 각각 91% 또는 93%의 종양 성장 억제를 나타냈다. 3종의 작용제를 조합한 경우에, 종양 퇴행 (TGI > 100%)이 관찰되었다. 조합 효과의 우월성에 수반되는 분자 메카니즘을 이해하기 위해, 이종이식 종양 조직으로부터의 RPPA 연구를 수행하여 여러 주요 경로에서의 임의의 변경을 평가하고 있다.
고도로 강력하고 선택적인 차세대 AKT 억제제인 화합물 3은 시험관내 및 생체내에서 PARP 억제제, ER 길항제, CDK4/6 억제제 및 화학요법제를 포함한 다양한 치료제와 조합가능하다.
실시예 6: 생체내에서의 화합물 3과 풀베스트란트의 조합의 효과
암컷 무흉선 누드 (J:NU(Foxn1nu) 마우스에게 AKTE17K 돌연변이를 갖는 START ER+ 환자-유래 종양 세포를 접종시키고, 단일 작용제로서의 화합물 3 (25 mg/kg, 5일 투약, 2일 휴약), 풀베스트란트 (2.5 mg, 균일-부피 용량으로, QD), 또는 화합물 3과 풀베스트란트의 조합으로 투여하였다. 종양 부피를 31일 동안 3일마다 측정하고, 평균 ± S.E.M.으로 나타냈다 (도 6). 체중을 31일 동안 3일마다 측정하고, 평균으로 나타냈다 (도 7). 화합물 3과 풀베스트란트의 조합은 화합물 3 또는 풀베스트란트 단독과 비교하여 증진된 항종양 활성을 나타냈다.
실시예 7: 생체내에서의 화합물 3과 풀베스트란트 및/또는 팔보시클립의 조합의 효과
암컷 무흉선 누드 (J:NU(Foxn1nu) 마우스에게 ER+, AKTE17K 돌연변이를 갖는 START 환자-유래 종양 세포를 접종시키고, 단일 작용제로서의 화합물 3 (25 mg/kg, 5일 투약, 2일 휴약), 풀베스트란트 (2.5 mg, 균일-부피 용량으로, QD), 또는 팔보시클립 (50 mg/kg, QD), 또는 화합물 3과 풀베스트란트 및/또는 팔보시클립의 조합으로 투여하였다. 종양 부피를 31일 동안 3일마다 측정하고, 평균 ± S.E.M.으로 나타냈다 (도 8). 체중을 31일 동안 3일마다 측정하고, 평균으로 나타냈다 (도 9). 화합물 3과 풀베스트란트 및/또는 팔보시클립의 조합은 화합물 3, 풀베스트란트 또는 팔보시클립 단독과 비교하여 증진된 항종양 활성을 나타냈으며, 화합물 3, 풀베스트란트 및 팔보시클립의 삼중 조합이 가장 높은 종양 성장 억제를 나타냈다.
실시예 8: MDA-MB-468 세포에서의 화합물 3과 PARP 억제제의 조합의 효과
MDA-MB-468 세포 (6000개)를 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 유지하고, 이어서 96-웰 조직 배양 플레이트에 웰당 최적 수로 시딩하고, 밤새 인큐베이션하고, 후속적으로 올라파립 (1 μM, 도 10a), 탈라조파립 (1 μM, 도 10b) 또는 루카파립 (1 μM, 도 10c)과 함께 규정된 농도의 화합물 3 (1 μM)으로 처리하였다. 화합물 3에 대해 올라파립 또는 루카파립과의 조합물로 5-일 인큐베이션 또는 탈라조파립과의 조합물로 3-일 인큐베이션 후에, 20:1 비의 MTS 시약 (18.4 mg/mL) 및 PMS (0.92 mg/mL)의 혼합물 30 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 빅터 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nM에서 흡광도를 측정하였다. 결과는 단일 작용제 또는 둘 다의 작용제에 대해 6회 반복으로, 상대 세포 성장 (%)= OD(처리됨)-OD(블랭크)/OD(비처리됨)-OD(블랭크) x 100으로서 제시된다. 통계적 분석 (t 검정)을 수행하여 단일 작용제와 대비하여 조합으로부터의 데이터를 비교하였다. 0.05 미만의 p 값이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었고, 0.01 미만은 통계적으로 매우 유의한 것으로 간주되었다. 화합물 3과 각각의 PARP 억제제 (올라파립, 탈라조파립 및 루카파립)의 조합은 유방암 세포주에서 상승작용적 효과를 나타냈다.
실시예 9: HCC1143 및 MDA-MB-231 유방암 세포의 고정-비의존성 성장에서 화합물 3과 올라파립의 조합 효과
5,000개의 세포를 25μL의 적절한 배지 + 2% 매트리겔에 재현탁시키고, 96 웰 플레이트에서 36개의 매트리겔 코팅된 웰에 시딩하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하여 3차원 구조가 형성되도록 하였다. 인간 종양 세포주의 시딩 3일 후에, 각각의 4종의 종양 세포주의 웰을 비히클, 단일 작용제 또는 조합으로 삼중으로 처리하였다. 처리 후, 세포를 37℃에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 영상을 위상차 현미경검사를 사용하여 10x 배율로 이중-맹검 방식으로 캡쳐하였다 (도 11a-11h). 화합물 3과 올라파립의 조합은 단일 작용제와 비교하여 고정-비의존성 성장의 증진된 억제를 나타냈다.
실시예 10: 화합물 3과 풀베스트란트 및/또는 팔보시클립의 생체내 조합으로부터의 종양 조직의 역상 단백질 어레이 분석
조직 용해물 샘플을 5개의 희석물에 대해 2배 연속 희석하고 (비희석, 1:2, 1:4, 1:8; 1:16), 11 x 11 포맷으로 니트로셀룰로스-코팅된 슬라이드 상에 배치하여 샘플 스팟을 생성하였다. 이어서, 샘플 스팟을 티라미드-기반 신호 증폭 접근법에 의해 항체로 프로빙하고, DAB 비색 반응에 의해 시각화하여 염색된 슬라이드를 제조하였다. 염색된 슬라이드를 후론 티슈스코프(Huron TissueScope) 스캐너 상에서 스캐닝하여 16-비트 tiff 영상을 제조하였다. tiff 영상 내의 샘플 스팟을 확인하고, 그의 밀도를 어레이-프로 애널라이저에 의해 정량화하였다. 각 샘플에 대한 상대 단백질 수준을 각각의 항체에 대한 "표준 곡선"을 사용하여 5개-희석 샘플 스팟의 밀도로부터 생성된 각각의 희석 곡선을 내삽함으로써 결정하였다. 슈퍼커브(SuperCurve)는 생물정보학에 의해 작성된, R 스크립트를 사용해 구축된다. 모든 상대적 포스포 단백질 및 단백질 수준 데이터 포인트를 단백질 로딩에 대해 정규화하고, 선형 값으로 변환시켰다. 화합물 3과 풀베스트란트, 팔보시클립 또는 둘 다의 조합은 에스트로겐 수용체 및 세포 주기에 관련된 증진된 경로 억제를 나타냈다 (표 7).
표 7: 화합물 3과 풀베스트란트 또는 팔보시클립을 조합한 경우의 단백질의 변화
Figure pct00039
실시예 11: 시험관내 PIK3CA 세포에서의 화합물 3과 CDK4/6 억제제의 조합 치료의 효과
화합물 3과 CDK4/6 억제제인 리보시클립의 조합 치료의 시험관내 효과를 평가하였다. MCF-7에 대해 2,000개 세포/웰 및 T47D에 대해 5000개 세포/웰을 불투명 96-웰 플레이트에서 100μL의 적절한 배지 중에 배양하였다. 당일에, 2개의 적절한 농도의 시험 물품을 세포주당 2개의 플레이트에 이중으로 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 5일 배양 기간의 마지막에, 셀 타이터-글로를 제조업체의 프로토콜에 따라 첨가하고, 발광 플레이트 판독기 상에서 판독하여 상대적 세포 수 및 생존율을 평가하였다 (표 8-A, 8-B, 8-C 및 8-D). 조합 지수를 콤푸신 소프트웨어 (www.combosyn.com)를 사용하여 계산하였다 (표 8-E). 화합물 3과 리보시클립의 조합은 PIK3CA 돌연변이를 갖는 ER 양성 유방암 세포에서 증진된 항증식 활성을 나타냈고, 상승작용을 나타냈다.
표 8-A: MCF-7 유방암 세포에 대한 화합물 3과 리보시클립의 조합 치료
Figure pct00040
표 8-B: MCF-7 유방암 세포에 대한 화합물 3과 리보시클립의 조합 지수
Figure pct00041
표 8-C: T47D 유방암 세포에 대한 화합물 3과 리보시클립의 조합 치료
Figure pct00042
표 8-D: T47D 유방암 세포에 대한 화합물 3과 리보시클립의 조합 지수
Figure pct00043
표 8-E: 조합 지수 해석
Figure pct00044
실시예 12: 생체내 화합물 3과 파클리탁셀의 조합
1-5% 이소플루란에 의한 마취 하에 암컷 BALB/c 누드 마우스에게 1:1 부피비로 혼합된 0.2mL PBS + 매트리겔 중에 현탁된 5x106개 HCC1954 세포를 피하로 접종하였다. 종양 보유 마우스에게 화합물 3 (25 mg/kg, 5일 투약, 2일 휴약) 또는 파클리탁셀 (15 mg/kg, QW)을 단일 작용제들로서 또는 둘 다의 작용제의 조합으로서 투여하였다. 종양 부피를 3일마다 측정하고, 평균 ± S.E.M.으로 나타냈다 (도 12). 체중을 3일마다 측정하고, 평균으로 나타냈다 (도 13). 이 연구에 대한 데이터 분석 종점은 제21일이었다. 화합물 3과 파클리탁셀의 조합은 단일 작용제와 비교하여 증진된 항종양 활성을 나타냈다.
실시예 13: 전이성 유방암 (ER+, HER2-, PIK3CA 돌연변이 및 PTEN 널) 환자에서의 화합물 3의 효과
전이성 유방암 (ER+, HER2-, PIK3CA 돌연변이 및 PTEN 널) 환자에서의 화합물 3의 효과를 평가하였다 (표 9-A). 질환 제어율 (부분 반응 (PR) 및 진행성 질환 (PD)을 나타내는 환자의 수)은 모든 환자의 경우에 38.2%이고, ≥ 25 mg QD인 환자의 경우에 50%였다.
표 9-A.
Figure pct00045
*3명의 환자는 제1 치료후 종양 측정을 위한 시간에 도달하지 않았음; **PR + PD
부분 반응 또는 안정 질환을 나타내는 1a상 시험 환자의 종양 유형, 돌연변이, 용량 수준, 선행 요법의 개수, 최상 반응, 치료 시간, 및 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 HER2 상태가 표 9-B에 요약된다. 2명의 부분 반응은 ER+, PR+ 및 HER2- 병기 IV 유방암 환자에서 관찰되었다. 부분 반응은 둘 다 선행 CDK4/6 억제제 치료에 실패한 환자에서 관찰되었다. 기준선(baseline)으로부터의 최상의 종양 크기 변화 (%)가 도 14에 제시된다. 종양 크기 변화의 가장 큰 감소는 PTEN C296fs*2 및 PIK3CA H1047R 돌연변이된 유방암을 갖는 환자 0015 및 0020의 경우에 각각 관찰되었다.
표 9-B
Figure pct00046
N/A = 적용가능하지 않음; unk = 미지; + 활성 환자; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환; TNBC = 삼중 음성 유방암; ^Pt 14는 먼저 25 mg QD로 투여하고, 75 mg QD로 용량 증량시켰다.
호르몬 요법 및 화학요법을 포함한 8종의 선행 전신 요법을 거친 바 있는 PTEN C296fs*2 돌연변이를 갖는 병기 IV의 ER+, PR+ 및 HER2-를 갖는 유방암에 걸린 66세 백인 여성인 환자 15를 25 mg QD의 화합물 3으로 치료하였다. 8주의 요법 후에, 환자 15는 CT 스캔에 기초하여 종양 크기가 기준선으로부터의 32.5% 감소를 나타냈다 (도 15a 및 15b). 부분 반응은 연구 치료 중 19주 후에 확인되었으며, 종양 크기는 기준선으로부터의 42.5%로 추가 감소하였다. 화합물 3을 사용한 치료는 연구 치료 중 24주 후에 임상 질환 진행으로 인해 중단하였다.
화합물 3은 전이성 유방암 (ER+, HER2-, PIK3CA 돌연변이 및 PTEN 널) 환자에서 단일 작용제 활성을 입증되었다.
등가물
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 구체적으로 기재된 구체적 실시양태에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위의 범주에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (76)

  1. 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 중 적어도 1종
    Figure pct00047

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및
    적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 세포 증식성 장애는 치료되는 것인
    세포 증식성 장애를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 면역요법을 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 면역요법이 체크포인트 억제제인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항체인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 항체가 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-A2AR 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-BTLA 항체, 항-IDO 항체, 항-KIR 항체, 항-LAG3 항체, 항-TIM3 항체 또는 항-VISTA (T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제) 항체인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항-CTLA4 항체가 이필리무맙, 트레멜리무맙 또는 AGEN-1884인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 세미플리맙, REGN2810, AMP-224, MEDI0680, PDR001, JS001 (토리팔리맙), BGB-A317 (티슬렐리주맙), 또는 CT-011인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 체크포인트 억제제가 소분자 화합물인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 체크포인트 억제제가 표 3으로부터 선택된 작용제인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 안드로겐 수용체 길항제를 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제가 표 1로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제가 엔잘루타미드인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제가 아비라테론인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 표 2로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 아나스트로졸인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 레트로졸인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 풀베스트란트인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 시클린-의존성 키나제 억제제를 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 시클린-의존성 키나제 억제제가 표 4로부터 선택된 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 시클린-의존성 키나제 억제제가 팔보시클립, 리보시클립, 비로시클립 또는 아베마시클립인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 시클린-의존성 키나제 억제제가 팔보시클립인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제가 표 5로부터 선택된 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제가 올라파립인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제가 탈라조파립인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제가 루카파립인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 억제제가 파미파립 (BGB-290)인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 유사분열 억제제를 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 유사분열 억제제가 표 6으로부터 선택된 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 유사분열 억제제가 파클리탁셀 또는 nab-탁산인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 추가의 치료제가 적어도 1종의 제2 치료제인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 추가의 치료제가 화학요법제인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 에스트로겐 수용체 길항제인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 레트로졸, 아나스트로졸 또는 풀베스트란트인 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 추가의 치료제가 시클린-의존성 키나제 억제제인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 시클린-의존성 키나제 억제제가 팔보시클립, 비로시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립인 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 유방암인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 유방암이 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암인 방법.
  42. 제33항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 안드로겐 수용체 길항제인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제가 아비라테론인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 추가의 치료제가 스테로이드 호르몬인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 스테로이드 호르몬이 프레드니손인 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 전립선암인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 전립선암이 mCRPC인 방법.
  48. 제33항에 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제가 유사분열 억제제인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 유사분열 억제제가 파클리탁셀 또는 nab-탁산인 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 추가의 치료제가 면역요법제인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 면역요법제가 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 항-PD-1 항체가 티셀리주맙 또는 아테졸리주맙인 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 유방암인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 유방암이 전이성 유방암 또는 삼중 음성 유방암인 방법.
  55. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 암이 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 항문암, 신암, 자궁경부암, 뇌암, 위/위암(gastric/stomach cancer), 두경부암, 갑상선암, 방광암, 자궁내막암, 자궁암, 장암, 간암, 백혈병, 림프종, T-세포 림프모구성 백혈병, 원발성 삼출 림프종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 메르켈 세포암, 난소암, 폐포 연부 육종 (ASPS), 투명 세포 육종 (CCS), 파제트병, 횡문근육종, 혈관육종, 담관암종 또는 간세포성 암종인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 암이 전이성 암인 방법.
  58. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 비-암 장애인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 비-암 장애가 뇌하수체 선종, 리슈마니아증, 피부-관련 과다증식성 장애, 건선, 습진, 과다색소침착 장애, 눈-관련 과다증식성 장애, 연령-관련 황반 변성, 단순 포진 바이러스, PIK3CA-관련 과도성장 스펙트럼 (PROS), 프로테우스 증후군, 대지 증후군, 사피양 어린선, 클로베스(CLOVES) 증후군, 아토피성 피부염, 레오파드(LEOPARD) 증후군, 전신 경화증, 제1형 척수소뇌성 운동실조, 섬유지방 증식증, 반증식증-다발성 지방종증 증후군, 거대뇌증, 희귀 저혈당증, 클리펠-트레노우네이 증후군, 과오종, 코우덴 증후군 또는 과도성장-고혈당증인 방법.
  60. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 안드로겐 수용체와 연관된 장애인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 안드로겐 수용체와 연관된 장애가 안드로겐 비감수성 증후군, 척수 연수 근육 위축, 안드로겐성 탈모증, 지루, 양성 전립선 비대증 또는 전립선암인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 장애가 전립선암인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 전립선암이 안드로겐-의존성 전립선암인 방법.
  64. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애가 에스트로겐 수용체와 연관된 장애인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 에스트로겐 수용체와 연관된 장애가 암인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 에스트로겐 수용체와 연관된 장애가 에스트로겐-의존성 암인 방법.
  67. 제64항에 있어서, 에스트로겐 수용체와 연관된 장애가 유방암, 난소암, 결장직장암, 전립선암 또는 자궁내막암인 방법.
  68. 제64항에 있어서, 에스트로겐 수용체와 연관된 장애가 골다공증, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 인슐린 저항성, 홍반성 루푸스, 자궁내막증 또는 비만인 방법.
  69. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 장애가 시클린-의존성 키나제와 연관된 장애인 방법.
  70. 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합하는 하기 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 용도.
    Figure pct00048
  71. 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조에서의, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합하는 하기 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 용도.
    Figure pct00049
  72. 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합하는데 사용하기 위한 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
    Figure pct00050
  73. 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조에서의, 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 조합하여 사용하기 위한 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
    Figure pct00051
  74. 치료 유효량의 하기 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00052
  75. 치료 유효량의 하기 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 키트.
    Figure pct00053
  76. 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 중 적어도 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 패키지.
    Figure pct00054
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