TWI808955B - 作為免疫調節劑之雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式(I)之化合物、使用該等化合物作為免疫調節劑之方法及包含此種化合物之醫藥組成物。該等化合物適用於治療、預防或改善諸如癌症或感染之疾病或病症。

Description

作為免疫調節劑之雜環化合物
本申請案係關於醫藥學活性化合物。本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用且適用於治療多種疾病，包括感染性疾病及癌症。
免疫系統在控制及消除諸如癌症之疾病方面起重要作用。然而，癌細胞往往發展出諸多策略來回避或抑制免疫系統以便有利於其生長。一種此種機制為改變免疫細胞上所表現之共刺激及共抑制分子的表現(Postow等人, J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。已證明阻斷諸如PD-1之抑制性免疫檢查點之信號傳導為有前景且有效之治療形態。
程式化細胞死亡-1 (PD-1)，亦稱為CD279，為一種表現於活化T細胞、天然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上之細胞表面受體(Greenwald等人, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201)。其發揮內在負反饋系統之功能，從而防止T細胞活化，由此又降低自體免疫性且促進自身耐受性。另外，亦已知PD-1在抑制如癌症及病毒感染之疾病中的抗原特異性T細胞反應方面起重要作用(Sharpe等人,Nat Immunol 2007 8, 239-245；Postow等人, J. Clinical Oncol 2015, 1-9)。
PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白可變區樣結構域以及隨後之跨膜區及細胞內結構域組成(Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553)。該細胞內結構域含有位於基於免疫受體酪胺酸之抑制基元及基於免疫受體酪胺酸之轉換基元中的兩個磷酸化位點，此表明PD-1負調控T細胞受體介導之信號。PD-1具有兩個配位體，亦即PD-L1及PD-L2 (Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553；Latchman等人, Nat Immunol 2001, 2, 261-268)，且該兩者在其表現模式方面不同。PD-L1蛋白響應於脂多糖及GM-CSF治療而在巨噬細胞及樹突狀細胞上並且在T細胞受體及B細胞受體信號傳導後在T細胞及B細胞上得以上調。PD-L1亦高度表現於幾乎所有腫瘤細胞上，且該表現在IFN-γ治療之後進一步增加(Iwai等人, PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5)。事實上，已證明腫瘤PD-L1表現狀態在多個腫瘤類型中具有預後性(Wang等人, Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人, Oncol Rep 2015；Sabatier等人, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464)。相比之下，PD-L2表現更受限制且主要由樹突狀細胞表現(Nakae等人, J Immunol 2006, 177:566-73)。PD-1與其配位體PD-L1及PD-L2在T細胞上連接傳遞出抑制IL-2及IFN-γ產生之信號以及在T細胞受體活化後誘導細胞增殖(Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。該機制包括募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239-245)。PD-1信號傳導軸活化亦使對於NF-κB及AP1途徑活化以及對於諸如IL-2、IFN-γ及TNF之細胞因子產生所必需的PKC-θ活化環磷酸化減弱(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239-245；Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。
得自於臨床前動物研究之若干條證據表明PD-1及其配位體負調控免疫反應。已證明PD-1缺乏型小鼠罹患狼瘡樣腎小球性腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人, Immunity 1999, 11:141-151；Nishimura等人, Science 2001, 291:319-322)。使用慢性感染之LCMV模型，已證明PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之活化、擴增及效應功能獲取(Barber等人, Nature 2006, 439, 682-7)。已證明藉由結合至PD-1或結合至PD-L1來阻斷PD-1信號傳導之抗體在治療癌症方面有效。總而言之，此等資料支持開發旨在阻斷PD-1介導之抑制性信號傳導級聯以便增強或「拯救」T細胞反應的治療方法。因此，需要可阻斷PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之新化合物。
本發明尤其提供式(I)化合物：(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中組成變數定義於本文中。本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本發明進一步提供抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包括向患者投與本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
本發明進一步提供治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
本發明進一步提供增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
I. 化合物
本發明尤其提供式(I)化合物：(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該P、N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-C(=S)NR13 -、-NR13 C(=S)-、-C(=NR13 )NR13 -、-NR13 C(=NR13 )-、-C(=NOR13 )NR13 -、-NR13 C(=NOR13 )-、-C(=NCN)NR13 -、-NR13 C(=NCN)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或者R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、C(O)NRe S(O)2 Re 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(=NRe )Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、S(O)2 NRe C(O)Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、C(O)NRg S(O)2 Rg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(=NRg )Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、S(O)2 NRg C(O)Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、C(O)NRo S(O)2 Ro 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(=NRo )Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、S(O)2 NRo C(O)Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、C(O)NRr S(O)2 Rr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(=NRr )Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、S(O)2 NRr C(O)Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、C(O)NRi S(O)2 Ri 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(=NRi )Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、S(O)2 NRi C(O)Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、C(O)NRk S(O)2 Rk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(=NRk )Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、S(O)2 NRk C(O)Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該P、N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或者R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該P、N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或者R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或者R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或者R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或者R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 -或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； Ri 及Rk 係各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 或Rk 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員或6員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh 取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本文中提供式(I)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；並且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； R3 為甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 及R17 各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者3員、4員、5員或6員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下之取代基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh 取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基或者1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rp 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 下標p為整數1、2、3或4； 各下標q獨立地為整數1、2、3或4；且 下標s為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基。
在一些實施例中，本文中提供具有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中(1)當L為-C(O)NH-時，環A不為4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基；(2)當L為一鍵時，環A不為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基；(3)當L為-NH-時，環A不為1,7-萘啶-8-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基；且(4)當L為-C(O)NH-時，環A不為2-吡啶基。
在一些實施例中，本文中提供具有式(Ia)之化合物：(Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、-C(O)NH2 、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基或-C(O)NH2 ； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； 或R8 及R10 與其所連接之原子一起形成具有零至一個選自O、N或S之額外雜原子作為環成員的4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該由R8 及R10 形成之4員、5員、6員或7員雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 、-C(O)NRg Rg 、-SO2 Rg 及-SO2 NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基，其中該4員至11員雜環烷基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代；且 R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。在一些實施例中，下標p為整數1、2、3或4。
在一些實施例中，本文中提供具有式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、-C(O)NH2 、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基或-C(O)NH2 ； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或者4員、5員、6員或7員雜環烷基，該環烷基或該雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； 或R8 及R10 與其所連接之原子一起形成具有零至一個選自O、N或S之額外雜原子作為環成員的4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該由R8 及R10 形成之4員、5員、6員或7員雜環烷基各自視情況經1或2個Rq 取代基取代； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 、-C(O)NRg Rg 、-SO2 Rg 及-SO2 NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基，其中該4員至11員雜環烷基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ；且 下標p為整數1、2、3或4
在一些實施例中，本文中提供具有式(II)之化合物：(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIa)之化合物：(IIa)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIb)之化合物：(IIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIb-1)之化合物：(IIb-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代；且 L為一鍵、-C(O)NH-、-NH-或-OCH2 -，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基或該-OCH2 -鍵聯中之氧原子與環A連接。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIc)之化合物：(IIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： X1 、X2 、X3 、X4 、X5 及X6 各自獨立地為N或CH，其中限制條件為X1 、X5 及X6 不同時為N； R13 為H或C1-4 烷基；且 下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIc-1)之化合物：(IIc-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIc-2)之化合物：(IIc-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIc-3)之化合物：(IIc-3)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 R13 為H或C1-4 烷基；且 下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIc-4)之化合物：(IIc-4)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IId)之化合物：(IId)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R13 為H或C1-4 烷基； R18 為H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-或(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R18 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rb 取代基取代；且 下標t為整數0、1或2。
在一些實施例中，R13 為H。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIe)之化合物：(IIe)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIf)之化合物：(IIf)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIf-1)之化合物：(IIf-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIg)之化合物：(IIg)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標t為整數0、1或2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIh)之化合物：(IIh)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIj)之化合物：(IIj)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIk)之化合物：(IIk)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIm)之化合物：(IIm)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIn)之化合物：(IIn)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIo)之化合物：(IIo)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIp)之化合物：(IIp)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(III)之化合物：(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIIa)之化合物：(IIIa)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IIIb)之化合物：(IIIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供具有式(IV)之化合物：(IV), 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為整數1、2、3、4或5。
在一個實施例中，環A為吡啶基，例如2-吡啶基。在一些實施例中，下標n為0、1或2，且各R5 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。在某些情況下，R5 為鹵基或C1-4 烷基。在一些實施例中，下標m為0。在一些實施例中，下標r為1或2。在一些實施例中，R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。在一個實施例中，R2 為H。在一些實施例中，下標p為1且R8 及R9 各自為H。在一個實施例中，R10 為H。在一些實施例中，R8 與R10 一起形成視情況經1或2個Rq 取代基取代之4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，R10 與R11 一起形成視情況經1或2個Rq 取代基取代之4員至6員雜環烷基。
在一些實施例中，本文中提供具有式(V)之化合物：(V)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為1、2、3、4或5，式(V)之其他變數如本文中所揭示之任何實施例中所定義。在一些實施例中，下標r為1或2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(VI)之化合物：(VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為1、2、3、4或5，式(VI)之其他變數如本文中所揭示之任何實施例中所定義。在一些實施例中，下標r為1或2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(VIIa)或式(VIIb)之化合物：(VIIa)；(VIIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為1、2、3、4或5，式(VIIa)或式(VIIb)之其他變數如本文中所揭示之任何實施例中所定義。在一些實施例中，下標r為1或2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(VIIIa)或式(VIIIb)之化合物：(VIIIa)；(VIIIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標r為1、2、3、4或5，式(VIIIa)或式(VIIIb)之其他變數如本文中所揭示之任何實施例中所定義。在一些實施例中，下標r為1或2。
在一些實施例中，環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至14員雜芳基及4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A為5員至14員雜芳基或4員至14員雜環烷基，其中該5員至14員雜芳基及4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A為5員至14員雜芳基，其中該5員至14員雜芳基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A為4員至14員雜環烷基，其中該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A為視情況經1、2或3個R6 取代基取代之C6-10 芳基。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；R16 為C1-6 烷基；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；R16 為C1-6 烷基；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、及，其中各下標r為整數1、2、3、4或5；且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、、及，其中下標r為整數1、2、3、4或5，且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、及，其中下標r為整數1、2、3、4或5，且波狀線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A為視情況經1、2、3或4個經獨立選擇之R6 取代基取代的2-吡啶基。
在一些實施例中，環A係選自：、、,、、、、、、、、及，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、、及，其中下標r為整數1、2或3。
在一些實施例中，L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -或-NR13 -(CR14 R15 )q -，其中下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -或-NR13 -，其中下標q為整數1、2或3。
在一些實施例中，L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-或-NR13 -。在一些實施例中，L為一鍵、-C(O)NR13 -或-NR13 -。
在一些實施例中，L為一鍵、-NH-、-CH=CH-或-C(O)NH-，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A。
在一些實施例中，L為一鍵、-NR13 -、-(CR14 R15 )q O-、-O(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q NR13 -或-NR13 -(CR14 R15 )q -，其中下標q為整數1、2或3。在某些情況下，R14 及R15 各自獨立地為H或C1-4 烷基。在其他情況下，R14 及R15 一起形成C3-6 環烷基或4員至6員雜環烷基，該環烷基或雜環烷基視情況經1或2個Rq 取代基取代。
在一些實施例中，L為一鍵。
在一些實施例中，L為-NR13 -。在某些情況下，R13 為H或C1-4 烷基。
在一些實施例中，L為-CH2 O-或-OCH2 -。
在一些實施例中，L為-NR13 CH2 -或-CH2 NR13 。在某些情況下，R13 為H或C1-4 烷基。
在一些實施例中，L為-C(O)NH-。在一些實施例中，L為-NH-。
在一些實施例中，下標m為整數0或1。在一些實施例中，下標m為0。
在一些實施例中，R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH。在一些實施例中，R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基或OH。在一些實施例中，R5 為C1-4 烷基或鹵基。在一些實施例中，R5 為C1-4 烷基。在一些實施例中，R5 為鹵基。在一些實施例中，下標n為1，且R5 為鹵基或C1-4 烷基。
在一些實施例中，R3 為甲基、鹵基或CN。在一些實施例中，R3 為甲基、CN或Cl。在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為CN。在一些實施例中，R3 為Cl。
在一些實施例中，R3 及R5 各自獨立地為鹵基、甲基或CN。
在一些實施例中，R7 為CN或鹵基。
在一些實施例中，R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R12 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基各自視情況經苯基、C3-6 環烷基、5員至6員雜芳基或4員至6員雜環烷基取代。在一些實施例中，R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵基。在一些實施例中，R12 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R12 為H或C1-4 烷基。在一些實施例中，R12 為H。
在一些實施例中，R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 及NRa C(O)ORa ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些實施例中，R6 及R17 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 及NRa C(O)ORa ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些實施例中，R6 及R17 各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、4員至14員雜環烷基、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa 及C(O)Ra ，其中R6 及R17 之該C1-6 烷基、4員至14員雜環烷基及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些實施例中，R6 為H、C1-6 烷基、2-羥基乙基、1-(2-羥基乙基)氮雜環丁烷-3-基、吡咯啶-2-基、3-(二甲基胺基)丙醯基、1-甲基吡咯啶-2-羰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基、2-(異丙基胺基)乙醯基、2-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基、2-((S )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-((R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯基、(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醯基、2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-((R)-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-((S)-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-((R)-3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-((S)-3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、吡咯啶-1-基甲基、氮雜環丁烷-1-基甲基、3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基、(R)-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基、(S)-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基、2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基、2-((S )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基、2-((R )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基、1-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基、(((S)-2-羥基丙基)胺基)甲基、(((R)-2-羥基丙基)胺基)甲基、((-2-羥基丙基)胺基)甲基、(2-羥基乙基)胺基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(2-羥基乙基胺基)甲基、(2-羥基-2-甲基丙基胺基)甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、(R)-2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、(S)-2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-(2-羧基哌啶-1-基)乙醯基、(R)-2-(2-羧基哌啶-1-基)乙醯基、(S)-2-(2-羧基哌啶-1-基)乙醯基、2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(S)-2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(R)-2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、鹵基或CN。
在一些實施例中，R6 為2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基、(R)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基、(S)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、(S)-(1-羥基丁-2-基胺基)甲基、(S)-(1-羥基丁-2-基胺基)甲基、(1-羥基丁-2-基胺基)甲基、(S)-(1-羥基丙-2-基胺基)甲基、(R)-(1-羥基丙-2-基胺基)甲基、(1-羥基丙-2-基胺基)甲基、(甲基胺基)甲基、(1-羥基-2-甲基丙-2-基胺基)甲基、(1-羥基環丙基)甲基胺基)甲基、(4-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基、2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基、2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基、2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙醯基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基、2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯基、2-(((R)-1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)乙醯基、2-(((S)-1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)乙醯基、2-((-1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)乙醯基、(4-溴苯基)甲基、2-(甲基(甲基)胺基)乙醯基、2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯基、2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙醯基、(4-羧基環己基)甲基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、3-羧基-3-甲基環丁基、4-羧基環庚烷基、2-(4-羧基環己-1-基)乙基、(4-羧基環己-1-基)甲基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基或(4-羧基-4-甲基環己基)甲基。
在一些實施例中，R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基或-C(O)NH2 。在一些實施例中，R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN或鹵基，其中該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基各自視情況經1或2個獨立地選自CN或鹵基之取代基取代。在一些實施例中，R7 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基，其中R7 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基各自視情況經CN取代。在一些實施例中，R7 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，R7 為鹵基。在一些實施例中，R7 為H。
在一些實施例中，R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基及OH。在一些實施例中，R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及CN。
在一些實施例中，R2 為氰基甲氧基。
在一些實施例中，R1 為氰基甲氧基。
在一些實施例中，下標p為整數1、2或3。在一些實施例中，下標p為整數1或2。在一些實施例中，下標p為整數1。
在一些實施例中，R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R8 為H。在一些實施例中，R9 為H。在一些實施例中，R8 及R9 各自為H。
在一些實施例中，R10 係選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R10 係選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中，R10 為H。
在一些實施例中，R11 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 、-C(O)NRg Rg 、-SO2 Rg 及-SO2 NRg Rg ，其中R11 之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。在一些實施例中，R11 係選自H及視情況經1或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代的C1-6 烷基。在一些實施例中，R11 為2-羥基乙基、2-羧基乙基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基或2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基。
在一些實施例中，-NR10 R11 為(2-羥基乙基)胺基、(2-羧基乙基)胺基、2-羧基-1-哌啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基胺基、3-羧基吡咯啶-1-基、(R)-3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-羧基吡咯啶-1-基、(S)- 2-羧基吡咯啶-1-基、(R)- 2-羧基吡咯啶-1-基、2-羧基吡咯啶-1-基、(1-羧基乙基)胺基、(R)-(1-羧基乙基)胺基、(S)-(1-羧基乙基)胺基、3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、(S)-4-羧基哌啶-1-基、(R)-4-羧基哌啶-1-基、3-羧基-氮雜環丁烷-1-基、(R)-3-羧基-氮雜環丁烷-1-基、(S)-3-羧基-氮雜環丁烷-1-基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基、(R)-3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、(1-羧基乙基)胺基、(4-羧基環己基)胺基、3-(甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(R)-3-(甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、3-(2-羥基乙基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(R)-3-(2-羥基乙基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(2-羥基乙基胺基羰基)吡咯啶-1-基、2-(甲基羰基胺基)乙基胺基、3-(2-羥基乙基羰基胺基)吡咯啶-1-基、(R)-3-(2-羥基乙基羰基胺基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(2-羥基乙基羰基胺基)吡咯啶-1-基、(R)-3-羥基吡咯啶-1-基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基或3-羥基吡咯啶-1-基
在一些實施例中，-NR10 R11 為(2-羥基乙基)胺基、(2-羧基乙基)胺基、2-羧基-1-哌啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基胺基、3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-2-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、3-羧基-氮雜環丁烷-1-基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基、(R)-3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、(1-羧基乙基)胺基、(4-羧基環己基)胺基、3-(甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、3-(2-羥基乙基胺基羰基)吡咯啶-1-基、2-(甲基羰基胺基)乙基胺基、3-(2-羥基乙基羰基胺基)吡咯啶-1-基或3-羥基吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，-NR10 R11 為(2-羥基乙基)胺基、(2-羧基乙基)胺基、2-羧基-1-哌啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基胺基、3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-2-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、3-羧基-氮雜環丁烷-1-基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基或[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基。
在一些實施例中，-NR10 R11 為(2-羥基乙基)胺基、(2-羧基乙基)胺基、2-羧基-1-哌啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基胺基或[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基。
在一些實施例中，-NR10 R11 為5-羧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-羧基-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基、6-羧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、3-羧基-3-甲氧基甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-羧基-3-甲氧基甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-羧基-3-甲氧基甲基吡咯啶-1-基、4-羧基-2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基、3-胺基甲磺醯基吡咯啶-1-基、5-羧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、吡咯啶-1-基、(1R,3S)-3-羧基環戊-1-基胺基、(1R,3R)-3-羧基環戊-1-基胺基、(1S,3S)-3-羧基環戊-1-基胺基、(1S,3R)-3-羧基環戊-1-基胺基、(1R,2R)-2-羧基環戊-1-基胺基、(1S,2S)-2-羧基環戊-1-基胺基、(1R,2S)-2-羧基環戊-1-基胺基、(1S,2R)-2-羧基環戊-1-基胺基、反-3-羧基環丁-1-基胺基、順-3-羧基環丁-1-基胺基、反-4-(羧基甲基)環己-1-基胺基、順-4-(羧基甲基)環己-1-基胺基、4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基胺基、(R)-2-羥基丙基胺基、(S)-2-羥基丙基胺基、(R)-3-羥基-丙-2-基胺基或(S)-3-羥基-丙-2-基胺基。
在一些實施例中，R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 及R15 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 及R15 為H。
在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自H、C1-6 烷基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在一些實施例中，各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、5員至10員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 及NRe C(O)ORe ；其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。在一些實施例中，各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、4員至14員雜環烷基、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、ORe 、C(O)ORe 、NHRe 及NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、4員至14員雜環烷基及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
在一些實施例中，各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在一些實施例中，各Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 及NRc C(O)ORc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，各Rb 取代基係獨立地選自C1-6 烷基、OH、NH2 、ORc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在一些實施例中，各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代。在一些實施例中，各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-10 環烷基，其中Rc 之該C1-6 烷基及C3-10 環烷基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
在一些實施例中，各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、NHRg 、NRg Rg 及NRg C(O)Rg 。在一些實施例中，各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、ORg 、C(O)ORg 及NRg C(O)Rg 。在一些實施例中，各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在一些實施例中，各Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，下標m為整數0、1或2。在一些實施例中，下標m為整數0或1。在一些實施例中，下標m為整數0。
在一些實施例中，下標n為整數0、1或2。在一些實施例中，下標n為整數0或1。在一些實施例中，下標n為整數0。在一些實施例中，下標n為整數1。
在一些實施例中，各下標q獨立地為整數1、2或3。在一些實施例中，各下標q獨立地為整數1或2。在一些實施例中，各下標q獨立地為整數1。在一些實施例中，各下標q獨立地為整數2。
在一些實施例中，下標s為整數1、2或3。在一些實施例中，下標s為整數1或2。在一些實施例中，下標s為整數1。在一些實施例中，下標s為整數2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O或-NR13 -； R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R3 為甲基或鹵基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、NHRa 、NRa Ra 及NRa C(O)Ra ，其中R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1或2個Rb 取代基取代； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R10 及R11 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 及-C(O)NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh 取代基取代； R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1或2個Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 、NRc Rc 及NRc C(O)Rc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、NHRg 、NRg Rg 及NRg C(O)Rg ； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、NHRi 、NRi Ri 及NRi C(O)Ri ； 各Ri 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基； 下標m為整數0、1或2； 下標n為整數0、1或2；且 下標p為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1或2個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-或-NR13 -； R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、CN、鹵基、OH及NH2 ； R3 為甲基或鹵基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、CN及ORa ，其中R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1或2個Rb 取代基取代； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh 取代基取代； R12 為H或C1-4 烷基； 各R13 獨立地為H或C1-6 烷基； 各Ra 係獨立地選自H及視情況經1或2個Rd 取代基取代之C1-6 烷基； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN及C(O)ORe ； 各Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、OH、NH2 、NHRc 、NRc Rc 及NRc C(O)Rc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H及視情況經1、2或3個Rf 取代基取代之C1-6 烷基； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 及C(O)ORg ； 各Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 及C(O)ORi ； 各Ri 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 下標m為整數0或1； 下標n為整數0或1；且 下標p為整數1或2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O或-NR13 -； R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R3 為甲基或鹵基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、NHRa 、NRa Ra 及NRa C(O)Ra ，其中R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-10 環烷基各自視情況經1或2個Rb 取代基取代； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R10 及R11 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 及-C(O)NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh 取代基取代； R12 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R13 獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-10 環烷基，其中Ra 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-10 環烷基各自視情況經1或2個Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基及C3-10 環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 、NRc Rc 及NRc C(O)Rc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、NHRg 、NRg Rg 及NRg C(O)Rg ； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、NHRi 、NRi Ri 及NRi C(O)Ri ； 各Ri 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基； 下標m為整數0、1或2； 下標n為整數0、1或2；且 下標p為整數1、2或3。
在一些實施例中，本文中提供具有式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1或2個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-或-NR13 -； R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、CN、鹵基、OH及NH2 ； R3 為甲基或鹵基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、CN、ORa 、NHRa 、NRa Ra 及C3-10 環烷基，其中R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-10 環烷基各自視情況經1或2個Rb 取代基取代； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh 取代基取代； R12 為H或C1-4 烷基； 各R13 獨立地為H或C1-6 烷基； 各Ra 係獨立地選自H、視情況經1或2個Rd 取代基取代之C1-6 烷基及C3-10 環烷基； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORe 及C(O)ORe ，其中Rd 之該C1-6 烷基及C3-10 環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、OH、NH2 、NHRc 、NRc Rc 及NRc C(O)Rc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H及視情況經1、2或3個Rf 取代基取代之C1-6 烷基； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 及C(O)ORg ； 各Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 及C(O)ORi ； 各Ri 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 下標m為整數0或1； 下標n為整數0或1；且 下標p為整數1或2。
在一些實施例中，本文中提供具有式(I)或式(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至10員雜芳基及4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化，且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R6 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -或-NR13 -； R1 及R2 中一者為-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及C1-4 烷氧基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、CN、鹵基、OH及NH2 ； R3 為甲基或鹵基； R4 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； R5 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、CN、ORa 、NHRa 、NRa Ra 、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa 及C(O)Ra ，其中R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個Rb 取代基取代； 各R13 獨立地為H或C1-6 烷基； R14 及R15 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R7 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh 取代基取代； R12 為H或C1-4 烷基； 各R13 獨立地為H或C1-6 烷基； 各Ra 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORe 、C(O)ORe 、NHRe 及NRe Re ，其中Rd 之C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至14員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、OH、ORc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NH2 、NHRc 、NRc Rc 及NRc C(O)Rc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-10 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-10 環烷基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 及NRg C(O)Rg ； 各Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 及C(O)ORi ； 各Ri 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 下標m為整數0或1； 下標n為整數0或1；且 下標p為整數1或2。
應進一步瞭解，個別實施例之內容中出於清楚性目的而描述之某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中(當該等實施例意欲組合為如同以多重依賴性形式書寫時)。相反，單一實施例之內容中出於簡便性目的而描述之各種本發明特徵亦可單獨或以任何適合之子組合形式提供。因而，預期描述為式(I)化合物之實施例的特徵可組合於任何適合之組合中。
在本說明書中之不同位置，該等化合物之某些特徵揭示於群組或範圍中。尤其意欲此種揭示內容包括此種群組及範圍之成員的各個及每個單獨子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」尤其意欲逐一揭示(但不限於)甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述成環原子數為n之部分中的成環原子數。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書中之不同位置，可描述定義二價連接基團之變數。尤其意欲各連接取代基包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'')n -包括-NR(CR'R'')n -及-(CR'R'')n NR-兩者，且意欲逐一揭示各形式。在結構需要連接基團時，針對該基團所列出之Markush變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變數之Markush基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意謂原子或原子團在形式上置換氫而作為「取代基」連接至另一基團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指在允許此種取代之情況下的任何取代水準，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學可達位置上。應理解，指定原子上之取代受原子價限制。應理解，指定原子上之取代產生化學上穩定之分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂移除氫原子且以取代基置換。單一二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m 」指示包括終點在內之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4 、C1-6 及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分枝之飽和烴基。術語「Cn-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烯基與化合物其餘部分之連接點的烯烴。術語「Cn-m 烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的炔烴。術語「Cn-m 炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵置換為伸烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。術語「Cn-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基如以上所定義。術語「Cn-m 烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2 之基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫作C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫作-CN。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文中所使用之術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子已由鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個可相同或不同的鹵素原子的Cn-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如以上所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指呈二價取代基形式，從而當與碳連接時形成羰基或當與雜原子連接時形成亞碸基或碸基或N -氧化物基團之氧原子。在一些實施例中，雜環基團可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基」係指呈二價取代基形式，從而當與碳連接時形成硫羰基(C=S)之硫原子。
術語「芳族」係指具有一或多個具芳族特徵(亦即，具有(4n+2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環之碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、茚滿基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
本文中所使用之術語「雜原子」意欲包括硼、磷、硫、氧及氮。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硼、磷、硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個或5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b ]噻唑基、嘌呤基及其類似基團。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個成環碳(C3-14 )。在一些實施例中，環烷基具有3至14個成員、3至10個成員、3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環的或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至14個環成員、4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環或多環(例如具有兩個或三個稠合或橋接環)環系統或螺環。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2 、N -氧化物等)，或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、N-嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基及硫代N-嗎啉基。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可與任何環成員連接，其限制條件為不超過該原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接於3位。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可分離為光學活性或外消旋形式。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此種穩定異構體。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可分離為異構體混合物或經分離之異構形式。
對化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的許多方法中之任一種來進行。一種方法包括使用手性解析酸之分步再結晶，該酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如，S 及R 形式，或非對映異構純形式)、2-苯基乙醇胺、降麻黃鹼、麻黃鹼、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。適合之溶析溶劑組成可由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-構形。在其他實施例中，本發明化合物具有(S )-構形。除非另外指示，否則在具有多於一個手性中心之化合物中，化合物中之各手性中心可獨立地為(R )或(S )。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由交換單鍵與相鄰之雙鍵加之伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括呈具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子移變互變異構體。例示性質子移變互變異構體包括酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、烯胺-亞胺配對及質子可占據雜環系統中兩個或更多個位置之環形形式，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚，以及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態，或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
如本文中所使用之術語「化合物」意在包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意在指本發明化合物，而不考慮其製備方式，例如合成、藉由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與其他物質，諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)在一起，或可加以分離。當呈固體狀態時，本文中所描述之化合物及其鹽可呈多種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)形式。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質性分離可包括以重量計含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本發明化合物或其鹽的組成物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內、適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的化合物、物質、組成物和/或劑型。
此項技術中應理解如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」且大體上係指大約為進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，較佳為非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。適合之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人,J. Pharm. Sci. , 1977,66 (1), 1-19；及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。II. 合成
本發明化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成途徑中之任一種來合成。
用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可在溶劑之冰點溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度下可能實質上不具反應性。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟習此項技術者選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可涉及對各種化學基團進行保護及去保護。對保護及去保護之需要及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學性質描述於例如以下文獻中：Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)。
可根據此項技術中已知的任何適合之方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段監測產物形成，諸如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜法；或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。
以下諸流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，該等流程中所示之製備可使用一般有機化學知識加以修改或最佳化以製備各種本發明化合物。
可例如使用如流程1至流程4中所說明之方法來製備式(I)化合物。 流程1
可根據流程1來製備具有式1-3之化合物。可使芳基溴1-1與硼酸酯1-2在標準鈴木偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合之鹼存在下)反應，得到經苯并[d]噁唑-2-基取代之聯芳基化合物1-3。 流程2
可根據流程2，以可根據如流程1中所描述之程序製備之具有式2-1或式2-2之化合物為起始物來製備具有式2-3之經苯并[d]噁唑-2-基取代之聯芳基化合物。簡而言之，可藉由氧化(例如戴斯-馬丁過碘烷作為氧化劑)將苯甲醇2-1轉化成相應的醛2-3。可在催化量之OsO4 或其等效物存在下藉由NaIO4 使化合物2-2中之乙烯基氧化裂解，形成醛2-3。隨後，可在標準還原胺化條件下(例如，三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉作為還原劑)使醛2-3與具有式HNR10 R11 之胺反應，產生具有式2-4之化合物。 流程3
可根據流程3，以具有式3-1之醛為起始物來製備具有式3-2之經苯并[d]噁唑-2-基取代之聯芳基化合物。簡而言之，在標準還原胺化條件下(例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉作為還原劑)使醛3-1與具有式HNRc Rc 之胺反應，產生具有式3-2之化合物。 流程4
可根據流程4，以具有式4-1之苯酚為起始物來製備具有式4-6之經苯并[d]噁唑-2-基取代之硼酸芳基酯。簡而言之，可在標準硝化條件下(例如在乙酸存在下以硝酸作為硝化試劑)使苯酚4-1硝化形成硝基化合物4-2。在乙酸中藉由Pd/C催化之氫化或藉由鐵粉將硝基化合物還原成苯胺4-3。在絕對乙醇中使苯胺4-3與醛4-4縮合，獲得二氫苯并[d]噁唑中間物，可藉由二氯二氰基醌將其氧化，形成苯并[d]噁唑4-5。可在標準條件下[例如在雙(嚬哪醇根基)二硼及諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)之鈀催化劑存在下]將苯并[d]噁唑4-5之溴基轉化成硼酸酯4-6。III. 化合物之用途
本發明化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性，且因而適用於治療與PD-1活性相關之疾病及病症以及與PD-L1 (包括其與諸如PD-1及B7-1 (CD80)之其他蛋白質的相互作用)相關之疾病及病症。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體適用於治療性投與，以在癌症、慢性感染或敗血症時增強、刺激及/或增加免疫力，包括增強對疫苗接種之反應。在一些實施例中，本發明提供一種抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投與具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物，或如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。本發明之化合物可單獨、與其他藥劑或療法組合或作為佐劑或新佐劑使用，以用於治療諸多疾病或病症，包括癌症或感染疾病。對於本文中所描述之用途，可使用本發明化合物中之任一種，包括其實施例中之任一者。
本發明化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，從而引起PD-1途徑阻斷。PD-1阻斷可在哺乳動物，包括人類中增強對癌細胞及感染性疾病之免疫反應。在一些實施例中，本發明提供使用式(I)化合物或其鹽或立體異構體在生體內治療個體或患者，從而抑制癌性腫瘤之生長。可使用具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體來抑制癌性腫瘤之生長。或者，可將具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體與其他藥劑或標準癌症治療聯合使用，如以下所描述。在一個實施例中，本發明提供一種在生體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在生體外與具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體接觸。在另一實施例中，本發明提供一種在個體或患者中抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供一種治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽。癌症之實例包括可使用本發明化合物來抑制其生長之彼等癌症及通常對免疫療法具反應性之癌症。
在一些實施例中，本發明提供一種在患者中增強、刺激及/或增加免疫反應之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如任何技術方案中所敍述及如本文中所描述之化合物或組成物、或其鹽。
可使用本發明化合物治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰髒癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘導之彼等癌症)及該等癌症之組合。本發明化合物亦適用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌、尿路上皮癌或具有高微衛星不穩定性之癌症(MSI高 )。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制其生長之難治性或複發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰髒癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括複發性或難治性NHL及複發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於膽管型肝癌、膽管癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腦癌、腦腫瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸基質腫瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌、口癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊髓癌、舌癌、管狀癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本發明化合物可用於治療鐮狀細胞病及鐮狀細胞性貧血。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)及本態性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤型錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤[腎母細胞瘤])、膀胱癌及尿路癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管型肝癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星細胞瘤、神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡突神經膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及賴爾米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、粒層-泡膜細胞腫瘤、塞氏-萊氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、胎塊發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞病(例如鐮狀細胞性貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。
用本發明化合物進行PD-1途徑阻斷亦可用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本發明提供一種治療感染，諸如病毒感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒的實例包括但不限於人類免疫缺乏病毒、人類乳頭狀瘤病毒、流感、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒及麻疹病毒。在一些實施例中，引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒包括但不限於肝炎病毒(A型、B型或C型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、EB病毒)、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本發明提供一種治療細菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性細菌的非限制性實例包括披衣菌屬(chlamydia)、立克次氏體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌屬(streptococci)、肺炎雙球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克萊桿菌屬(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、鋸桿菌屬(serratia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、退伍軍人桿菌(legionella)、白喉桿菌(diphtheria)、沙門氏桿菌屬(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒症(botulism)、炭疽(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆氏病細菌(Lyme's disease bacteria)。
本發明提供一種治療真菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性真菌的非限制性實例包括包括念珠菌屬(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)、黑麴菌(Aspergillus niger)等)、毛黴菌屬(Genus Mucorales) (白黴菌屬(mucor)、犁頭黴菌屬(absidia)、根黴菌屬(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本發明提供一種治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性寄生蟲的非限制性實例包括溶組織內阿米巴蟲(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏變形纖毛蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
據信，式(I)化合物或其實施例中之任一者均可具有令人滿意之藥理學輪廓及有前景之生物醫藥學性質，諸如毒理學輪廓、代謝及藥物動力學性質、溶解度及滲透性。應理解，適當生物醫藥學性質之測定在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定在細胞中之細胞毒性或者對某些標靶或通道之抑制以測定潛在毒性。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指可在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑用量。
如本文中所使用，術語「治療」係指以下各項中之一或多項：(1)抑制疾病，例如，在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻遏病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(2)改善疾病，例如在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防或降低發展本文中所提及之諸多疾病中之任一種的風險；例如，在可能傾向於某一疾病、病狀或病症但尚未經曆或顯示該疾病之病理學或症狀學的個體中預防或降低發展該疾病、病狀或病症之風險。 組合療法
可藉由多個信號傳導途徑來影響癌細胞生長及存活。因而，適用於組合對活性受其調節之標靶展現不同偏好的不同酶/蛋白質/受體抑制劑以治療此種病狀。靶向多於一個信號傳導途徑(或指定信號傳導途徑所涉及之多於一個生物分子)可降低在細胞群體中產生抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。
本發明化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或者一或多種療法組合使用，以用於治療諸多疾病，諸如癌症或感染。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文中所描述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌症。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌傳染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF- R、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGF R、PDGF R、PI3K (α、β、γ、δ)、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以用於治療癌症或感染。可與本發明化合物組合以用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如，INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如盧梭替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如依卡多他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如，INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴基及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、精胺酸酶抑制劑(INCB01158)及腺苷受體拮抗劑或其組合。
本發明化合物可進一步與治療癌症(例如藉由化學療法、照射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術)之其他方法組合使用。免疫療法之實例包括細胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、授受性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及其類似物。該等化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。實例化學治療劑包括以下各項中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達替肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2 (denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光輝黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、盧梭替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫賽汀)、針對共刺激分子之抗體(諸如針對CTLA-4之抗體(例如伊匹單抗)、針對4-1BB之抗體(例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米魯單抗(utomilumab))、針對PD-1之抗體及針對PD-L1之抗體)或針對細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本發明化合物組合用於治療癌症或感染(諸如病毒感染、細菌感染、真菌感染及寄生蟲感染)之針對PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於尼魯單抗、噴羅珠單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
本發明化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用，以用於治療諸多疾病，諸如癌症或感染。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，該免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，該免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之一或多種藥劑組合使用。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，該抗PD1抗體為噴羅珠單抗。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美目單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，該抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為OX40抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白質。在一些實施例中，該抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，該OX40L融合蛋白質為MEDI6383。
可進一步將本發明化合物與一或多種消炎劑、類固醇、免疫化合物或治療抗體組合使用。
可將具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽與另一免疫激導劑組合，該免疫激導劑為諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞因子之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤細胞。
可將具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，該等腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括得自於牽涉人類癌症之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)的蛋白質。在一些實施例中，可將本發明化合物與腫瘤特異性抗原組合使用，該腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離出之熱休克蛋白。在一些實施例中，可將具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽與樹突狀細胞免疫組合以活化有效抗腫瘤反應。
可將本發明化合物與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性巨環肽組合使用。亦可將本發明化合物與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。
可將本發明化合物與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血源性腫瘤。
具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能尤其適用之病原體之實例包括目前無針對其之有效疫苗之病原體或習知疫苗對其不完全有效之病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎病毒(A型、B型及C型)、流感病毒(Influenza)、疱疹病毒(Herpes)、鞭毛蟲(Giardia)、瘧原蟲(Malaria)、利什曼蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒包括但不限於人類乳頭狀瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、EB病毒)、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性細菌包括但不限於衣原體、立克次氏體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克萊桿菌屬、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌屬、退伍軍人桿菌、白喉桿菌、沙門氏桿菌屬、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒症、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性真菌包括但不限於念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑麴菌等)、毛黴菌屬(白黴菌屬、犁頭黴菌屬、根黴菌屬)、申克氏胞絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴蟲、大腸纖毛蟲、福氏變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏鞭毛蟲、隱孢子蟲屬、卡氏肺囊蟲、間日瘧原蟲、小鼠焦蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。
在一些實施例中，具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文中所描述之化合物或其鹽可與諸如瑞卡帕布(rucaparib)或奧拉帕尼(olaparib)之聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑組合用於治療各種疾病，諸如癌症。
當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可同時、分開、相繼或組合投與(例如，對於超過兩種藥劑)。IV. 調配物、劑型及投藥
當用作醫藥時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。因而，本發明提供一種組成物，其包含具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其任何實施例，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組成物可用醫藥技術中所熟知的方式製備，且可藉由各種途徑投與，視指示局部治療或全身治療及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉狀或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必需的或理想的。
本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製造本發明之組成物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包裝在呈例如膠囊、香囊、紙或其他其他容器形式之此種載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質的固體、半固體或液體材料。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、香囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可經研磨以獲得適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由研磨來調節粒度以獲得在調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。
本發明之化合物可使用已知的研磨程序進行研磨，諸如濕磨，以獲得適合於錠劑形成且適合於其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米粒子)製劑可藉由此項技術中已知的方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組成物可經可以調配以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與患者之後獲得活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，該組成物為包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的持續釋放組成物。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式粒化法來產生該組成物。在一些實施例中，使用乾式粒化法來產生該組成物。
該等組成物可調配成單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為整體劑量用於人類個體及其他哺乳動物的物理離散單元，各單位含有經計算可產生所要治療效應且與適合之醫藥賦形劑締合之預定量之活性物質。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之污染物(例如，至少為國家食品等級，一般至少為分析等級，且更通常至少為醫藥等級)。尤其對於人類服用，該組成物較佳根據如美國食品與藥物管理局之適用法規中所限定之優良製造規範標準來進行製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品與藥物管理局之所有優良製造規範規定。
活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形決定，包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約1 mg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當此等預調配組成物稱為同質時，活性成分通常均勻分散於組成物中，使得該組成物可容易地再分成相等有效單位劑量形式，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。隨後將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明活性成分之上述類型之單位劑量形式。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或混配以獲得可提供延長作用時間之優勢的劑量形式。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於該等腸衣層或包衣，該等物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組成物霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接呼吸，或可將霧化裝置連接於面具帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以適當方式由遞送調配物之裝置經口或鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)之適合組合進行調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本發明化合物。局部調配物可適當地包裝於例如100 g之管內，視情況關聯有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分阻滯疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及一般狀況之因素而作出之判斷及其類似因素而定。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經包裝以便依原樣使用，或經凍乾，在使用前將凍乾製劑與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v該化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑配方及其投與途徑之變數而變化。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。V. 經標記之化合物及分析方法
本發明化合物可進一步適用於正常及異常組織中之生物過程之研究中。因而，本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術，而且適用於生體外及生體內分析、用於對組織樣品(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白進行定位及定量，以及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PD-L1配位體。因此，本發明包括含有此種經標記化合物之PD-1/PD-L1結合分析法。
本發明進一步包括經同位素取代之本發明化合物。「經同位素取代」之化合物為一或多個原子由具有相同的原子序數但不同的原子質量或質量數，例如與自然界中通常發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子置換或取代的本發明化合物。應理解，「經放射性標記」之化合物為已併入至少一個放射性同位素(例如放射性核素)之化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核素包括但不限於3 H (氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明之經放射性標記化合物中之放射性核素將視該經放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於生體外PD-L1蛋白標記及競爭分析，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S之化合物一般將最適用。對於放射成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般將最適用。
在一些實施例中，放射性核素選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
特定言之，經標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記以監測經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)與PD-L1蛋白接觸時之濃度變化來評估其結合PD-L1蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合PD-L1蛋白之另一化合物(即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合PD-L1蛋白之能力與其結合親合力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估該標準化合物與該測試化合物之間的競爭，且因而確定測試化合物之相對結合親和力。VI. 套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防與PD-L1活性(包括其與諸如PD-1及B7-1 (CD80)之其他蛋白質的相互作用)相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，該等醫藥套組包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之具有式(I)或其任何實施例之化合物。如熟習此項技術者應顯而易見，此種套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如例如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標籤形式之說明書，其指示欲投與之組分之量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明之目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易地識別可加以變化或修改以產生基本上相同之結果的多個非重要參數。根據本文中所描述之至少一種分析法，已發現實例之化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性。 實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量指導型分餾系統上對所製備之一些化合物進行開放取用式製備型LC-MS純化。文獻中已詳細描述用於操作此等系統之基本設備設定、方案及控制軟體。參見例如Blom, 「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem ., 2002,4 , 295-301；Blom等人, 「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J. Combi. Chem ., 2003,5 , 670-83；及Blom等人, 「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」,J. Combi. Chem ., 2004,6 , 874-883。 實例1 (S )-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸 步驟 1 ： 3- 氯 -4- 羥基 -5- 硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(Alfa Aesar，編號A512389：10.0 g，53.6 mmol)於乙酸(20.0 mL，352 mmol)中之溶液中逐滴添加乙酸(20.0 mL，352 mmol)與硝酸(4.72 mL，112 mmol)之混合物。隨後移除冰浴且在室溫下將稠混合物攪拌2小時。隨後在0℃下向反應懸浮液中添加等體積之水。過濾混合物且用冷水洗滌。獲得黃色固體作為所要產物，未進行進一步純化。LC-MS C8 H7 ClNO5 (M+H)+ 計算值: m/z = 232.0; 實驗值232.0。步驟 2 ： 3- 胺基 -5- 氯 -4- 羥基苯甲酸甲酯
在環境壓力之氫氣下，在乙酸乙酯(15 mL)中使用鈀/碳(10 wt%，0.57 g，0.539 mmol)將3-氯-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.08 g，8.98 mmol)氫化1小時。將所得懸浮液濾過矽藻土墊且用EtOAc洗滌，並且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析加以純化(用MeOH/DCM 0%-10%溶析)。LC-MS C8 H9 ClNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 202.0; 實驗值202.0。步驟 3 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 甲酸甲酯
將3-胺基-5-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(1.04 g，5.16 mmol)、3-溴-2-甲基苯甲醛(AstaTech，編號52940：0.98 g，4.92 mmol)於EtOH (25 ml)中之混合物置放在小瓶中且在室溫下攪拌1小時。隨後濃縮混合物。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(25 mL)中且添加二氯二氰基醌(1.12 g，4.92 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應物且用Na2 S2 O3 水溶液及NaHCO3 水溶液洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接使用。LC-MS C16 H12 BrClNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 380.0, 382.0; 實驗值379.9, 381.9。步驟 4 ： (2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
在-78℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(395.0 mg，1.04 mmol)於DCM (10.0 ml)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁之DCM溶液(1.0 M，2.08 ml，2.08 mmol)。將混合物緩慢升溫至0℃。隨後用EtOAc及DCM淬滅混合物，繼而添加羅雪氏鹽(Rochell's salt)水溶液。在室溫下將混合物用力攪拌1小時。分離有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後濾過矽藻土短墊以移除固體。濃縮濾液且藉由管柱層析(用0-5% MeOH/DCM溶析)加以純化，得到所要產物。LC-MS C15 H12 BrClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 352.0, 354.0; 實驗值352.0, 354.0。步驟 5 ： (7- 氯 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
用氮氣對(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(113 mg，0.322 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(98 mg，0.386 mmol)、二氯[1,1'-(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(26.3 mg，0.032 mmol)及無水乙酸鉀(79 mg，0.804 mmol)於1,4-二噁烷(3.5 mL)中之混合物進行吹掃，且在110℃下攪拌2小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過矽藻土。濃縮濾液。藉由急驟層析(用EtOAc/己烷0-40%溶析)純化殘餘物。LC-MS C21 H24 BClNO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 400.2; 實驗值400.2。步驟 6 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺
在室溫下向3-溴-2-氯苯胺(345 mg，1.67 mmol)及5-(二甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯(388 mg，1.84 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，3.34 ml，3.34 mmol)，在此溫度下將混合物攪拌2小時。隨後添加水以淬滅反應物。用DCM將混合物萃取三次。合併有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接使用。LC-MS C15 H15 BrClN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 385.0; 實驗值385.0。步驟 7 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺
用N2 對N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺(156 mg，0.404 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(125 mg，0.312 mmol)、雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (23.6 mg，0.031 mmol)及氟化銫(119 mg，0.780 mmol)於混合之水(300 µL)與1,4-二噁烷(1500 µL)中的混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫，隨後用EtOAc及水進行稀釋。用EtOAc萃取水相。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(用MeOH/DCM 0-10%溶析)來純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C30 H26 Cl2 N3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 578.1; 實驗值578.1。步驟 8 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺
在室溫下向含N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺(189 mg，0.327 mmol)及碳酸氫鈉(220 mg，2.61 mmol)之DCM (2 mL)中一次性添加戴斯-馬丁過碘烷(0.115 ml，0.327 mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌20分鐘。藉由NaHCO3 及Na2 S2 O3 溶液淬滅反應物，用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接使用。LC-MS C30 H24 Cl2 N3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 576.1; 實驗值576.1。步驟 9 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-(5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
在室溫下將N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺(65.1 mg，0.113 mmol)及(S )-哌啶-2-甲酸(58.3 mg，0.452 mmol)於DCM (1129 µL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(71.8 mg，0.339 mmol)及乙酸(19.40 µl，0.339 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用DCM稀釋反應物且藉由NH3 -H2 O進行淬滅。使有機層經MgSO4 乾燥並且濃縮，且藉由管柱層析(用DCM/MeOH 0-15%溶析)加以純化。LC-MS C36 H35 Cl2 N4 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 689.2; 實驗值689.4。步驟 10 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-(5- 甲醯基吡啶甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
在室溫下向(S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(35 mg，0.051 mmol)於DCM (400 µL)中之溶液中添加TFA (117 µL，1.51 mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌1小時。在真空下濃縮混合物，隨後用DCM再溶解，藉由NaHCO3 水溶液淬滅。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C34 H29 Cl2 N4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 643.2; 實驗值643.4。步驟 11 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-(5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
在室溫下將(S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-甲醯基吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(31.1 mg，0.048 mmol)及2-胺基乙-1-醇(11.8 mg，0.19 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30.7 mg，0.14 mmol)及乙酸(8 µL，0.14 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 Cl2 N5 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 688.2; 實驗值688.1。 實例2 (S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟11中以(S)-吡咯啶-3-醇替代乙醇胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C38 H38 Cl2 N5 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.2; 實驗值714.2。 實例3 (S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
對3-溴-8-氯-1,7-萘啶(389 mg，1.60 mmol) (PharmaBlock ，目錄號PBLJ2743 )、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(295 mg，1.92 mmol)、碳酸鈉(423 mg，3.99 mmol)及雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (60.4 mg，0.080 mmol)於第三丁醇(3.2 mL)及水(3.2 mL)中之混合物進行脫氣並且密封。在110℃下將其攪拌2小時。冷卻反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H8 ClN2 (M+H)+ 計算值: m/z = 191.0; 實驗值191.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
在130℃下將3-溴-2-甲基苯胺(139 mg，0.74 mmol)、8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(142 mg，0.74 mmol)及HCl之二噁烷溶液(4.0 M，186 µL，0.74 mmol)於第三丁醇(3.7 mL)中之混合物加熱2小時。隨後將反應物冷卻至室溫並且用DCM稀釋。藉由NaHCO3 水溶液淬滅反應物，用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C17 H15 BrN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 340.0, 342.0; 實驗值340.1, 342.1。步驟 3 ： (7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
用N2 對N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(81 mg，0.24 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(95 mg，0.24 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (18.7 mg，0.024 mmol)及磷酸鉀(126 mg，0.60 mmol)於混合之水(400 µl)與1,4-二噁烷(2.0 mL)中的混合物進行吹掃，隨後在70℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由急驟層析(用MeOH/DCM 0-10%溶析)對其進行純化。LC-MS C32 H26 ClN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 533.2; 實驗值533.2。步驟 4 ： 7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟8中以(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺來製備此化合物。LC-MS C32 H24 ClN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 531.2; 實驗值531.2。步驟 5 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟9中以7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺來製備此化合物。LC-MS C38 H35 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 644.2; 實驗值644.2。步驟 6 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(3'-((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
將小瓶裝入(S)-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(11 mg，0.017 mmol)、攪拌棒、1,4-二噁烷(128 µL)及水(42 µL)。向此懸浮液中添加四氧化鋨(4% w/w水溶液，6.7 µl，0.85 µmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(18.2 mg，0.085 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物直接使用。LC-MS C37 H33 ClN5 O4 (M+H)+計算值: m/z = 646.2; 實驗值646.2。步驟 7 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(3'-((3-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟11中以(S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(來自於步驟6之產物)替代(S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-甲醯基吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸來製備此化合物。將混合物溶解於MeOH中，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 691.3; 實驗值691.3。 實例4 (S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟7中以1-胺基-2-甲基丙-2-醇替代乙醇胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H44 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 719.3; 實驗值719.2。 實例5 (S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟7中以(S)-吡咯啶-3-醇替代乙醇胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H42 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 717.3; 實驗值717.2。 實例6 3-(((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)丙酸 步驟 1 ： 3-(((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟9中以7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(來自於實例3步驟4之產物)替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且以3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽替代(S)-哌啶-2-甲酸來製備此化合物。LC-MS C36 H33 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 618.2; 實驗值618.2。步驟 2 ： 3-(((7- 氯 -2-(3'-((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟6中以3-(((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)丙酸甲酯(來自於步驟1之產物)替代(S)-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸來製備此化合物。LC-MS C35 H31 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 620.2; 實驗值620.2。步驟 3 ： 3-(((7- 氯 -2-(3'-((3-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟7中以3-(((7-氯-2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)丙酸甲酯替代(S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸來製備此化合物。用DCM稀釋反應物且藉由NH3 -H2 O進行淬滅。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。藉由管柱層析(用DCM/MeOH 0-10%溶析)純化殘餘物。LC-MS C37 H38 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 665.3; 實驗值665.3。步驟 4 ： 3-(((7- 氯 -2-(3'-((3-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙酸
向3-(((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)丙酸甲酯(10.0 mg，0.015 mmol)於水(63 µL)、THF (125 µL)及MeOH (63 µL)之混合物中的溶液中添加氫氧化鋰(3.6 mg，0.15 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 651.2; 實驗值651.2。 實例7 (2S,2'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(6-(氰基甲氧基)苯并[d]噁唑-2,5-二基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸) 步驟 1 ： 2,4- 二羥基 -5- 硝基苯甲酸甲酯
在0℃下，向2,4-二羥基苯甲酸甲酯(Aldrich ，目錄號 M42505 ：9.15 g，54.4 mmol)於乙酸酐(34 mL)及乙酸(66 mL)中之溶液中緩慢添加硝酸(3.82 mL，63.8 mmol)於乙酸(30 mL)中之混合物。添加之後，形成淡棕色溶液。隨後在室溫下將混合物攪拌30分鐘，此後已形成懸浮液。添加水(130 mL)，此後在不進行攪拌之情況下使混合物再老化30分鐘。過濾沈澱物，用少量水沖洗，且在真空下乾燥，得到粗產物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C8 H8 NO6 (M+H)+ 計算值: m/z = 214.0; 實驗值214.0。步驟 2 ： 5- 胺基 -2,4- 二羥基苯甲酸甲酯
在環境壓力之氫氣下，在乙酸乙酯(30 mL)中使用鈀/碳(10 wt%，300 mg，0.28 mmol)將2, 4-二羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(592 mg，2.78 mmol)氫化3小時。將所得懸浮液濾過矽藻土墊，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C8 H10 NO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 184.1; 實驗值184.0。步驟 3 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-6- 羥基苯并 [d] 噁唑 -5- 甲酸甲酯
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟3中以5-胺基-2,4-二羥基苯甲酸甲酯替代3-胺基-5-氯-4-羥基苯甲酸甲酯來製備此化合物。LC-MS C16 H13 BrNO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 362.0, 364.0; 實驗值362.0, 364.0。步驟 4 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 醇
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟4中以2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-羥基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯替代2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯來製備此化合物。LC-MS C15 H13 BrNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 334.0, 336.0; 實驗值334.0, 336.0。步驟 5 ： 2-((2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙腈
向2-溴乙腈(219 mg，1.82 mmol)及2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-6-醇(406.6 mg，1.22 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(336 mg，2.43 mmol)。將混合物加熱至60℃後維持1小時。隨後將反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，用水淬滅。萃取之後，使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接使用。LC-MS C17 H14 BrN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 373.0, 375.0; 實驗值373.0, 375.0步驟 6 ： 2-((5-( 羥基甲基 )-2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙腈
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟5中以2-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-6-基)氧基)乙腈替代(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C23 H26 BN2 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 421.2; 實驗值421.2。步驟 7 ： 2,2'-(((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 (5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2,6- 二基 )) 雙 ( 氧基 )) 二乙腈
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟7中以2-((5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-6-基)氧基)乙腈(來自於步驟6之產物)替代(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇、以2-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-6-基)氧基)乙腈(來自於步驟5之產物)替代N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且以碳酸鉀替代氟化銫來製備此化合物。LC-MS C34 H27 N4 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 587.2; 實驗值587.2。步驟 8 ： 2,2'-(((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 (5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2,6- 二基 )) 雙 ( 氧基 )) 二乙腈
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟8中以2,2'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2,6-二基))雙(氧基))二乙腈替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且使用兩當量戴斯-馬丁過碘烷來製備此化合物。LC-MS C34 H23 N4 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 583.2; 實驗值583.2。步驟 9 ： (2S,2'S)-1,1'-(((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 (6-( 氰基甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2,5- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 哌啶 -2- 甲酸 )
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟9中以2,2'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(5-甲醯基苯并[d]噁唑-2,6-二基))雙(氧基))二乙腈(來自於步驟8之產物)替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺來製備此化合物。用甲醇稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C46 H45 N6 O8 (M+H)+ 計算值: m/z = 809.3; 實驗值809.2。 實例8 (S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在-10℃下向3-溴-2-氯苯胺(174 mg，0.84 mmol)及6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯(528 mg，1.69 mmol)於THF (5.5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，1.27 mL，1.27 mmol)。攪拌混合物並且升溫至0℃後維持1小時。隨後添加水以淬滅反應物。用DCM萃取混合物。使有機相經MgSO4 乾燥，並且濃縮。將殘餘物再溶解於DCM中。用TFA (0.19 mL，2.52 mmol)處理DCM溶液。1小時之後在減壓下移除揮發性物質。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C13 H12 BrClN3 OS (M+H)+ 計算值: m/z = 372.0; 實驗值371.9。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將N-(3-溴-2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(61 mg，0.16 mmol)及甲醛(37%水溶液，66 mg，0.82 mmol)於DCM (500 µL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(104 mg，0.49 mmol)及乙酸(28 µL，0.49 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH淬滅反應物，隨後用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。藉由管柱層析(用MeOH/DCM 0-10%溶析)純化殘餘物。LC-MS C14 H14 BrClN3 OS (M+H)+ 計算值: m/z = 386.0/388.0; 實驗值385.9/387.9。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟7中以N-(3-溴-2-氯苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(來自於步驟2之產物)替代N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且以氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)替代雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)來製備此化合物。LC-MS C29 H25 Cl2 N4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 579.1; 實驗值579.1。步驟 4 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟8中以N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(來自於步驟3之產物)替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺來製備此化合物。LC-MS C29 H23 Cl2 N4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 577.1; 實驗值577.1。步驟 5 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟9中以N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(來自於步驟4之產物)替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C35 H34 Cl2 N5 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 690.2; 實驗值690.2。 實例9 N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟11中以N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(來自於步驟4之產物)替代(S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-甲醯基吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C31 H30 Cl2 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 622.1; 實驗值622.2。 實例10 (S )-1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
使用與針對實例 1 步驟 8 所描述之程序類似的程序，以(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 4 )替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺來製備此化合物。LC-MS C15 H10 BrClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 350.0; 實驗值350.0。步驟 2 ： (S)-1-((2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
使用與針對實例 1 步驟 11 所描述之程序類似的程序，以(S)- 吡咯啶-3-醇替代乙醇胺且以2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛替代(S)- 1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(5-甲醯基吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸來製備此化合物。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應物，且用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)加以純化。LC-MS C19 H19 BrClN2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 421.0; 實驗值421.1。步驟 3 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
用N2 對(S )-1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇(38 mg，0.09 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：39 mg，0.10 mmol)、碳酸鈉(24 mg，0.22 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (10 mg，8.9 µmol)於混合之水(150 µl)與1,4-二噁烷(750 µl)中的混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0至10% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H30 Cl2 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 614.2; 實驗值614.2。步驟 4 ： (S)-7- 氯 -2-(3'-(7- 氯 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
在45℃下將(S )-1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇(31 mg，0.050 mmol)及二氧化錳(110 mg，1.26 mmol)於DCM (500 µl)中之懸浮液攪拌15分鐘。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C34 H28 Cl2 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 612.2; 實驗值612.2。步驟 5 ： (S)-1-((7- 氯 -2-(3'-(7- 氯 -5-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 1 步驟 9 所描述之程序類似的程序，以(S)- 7-氯-2-(3'-(7-氯-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(來自於步驟 4 之產物)替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(S )-哌啶-2-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H37 Cl2 N4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 711.2; 實驗值711.2。 實例11 (R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 胺
使用與針對實例 3 步驟 2 所描述之程序類似的程序，以5-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(Aurum Pharmatech，編號C-1958)替代8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶來製備此化合物。LC-MS C14 H12 BrN4 (M+H)+ 計算值: m/z = 315.0; 實驗值315.0。步驟 2 ： (7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
使用與針對實例 10 步驟 3 所描述之程序類似的程序，以N-(3-溴-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺替代(S)- 1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C29 H23 ClN5 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 508.2; 實驗值508.2。步驟 3 ： 7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
使用與針對實例 10 步驟 4 所描述之程序類似的程序，以(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇替代(S) -1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C29 H21 ClN5 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 506.1; 實驗值506.2。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 1 步驟 9 所描述之程序類似的程序，以7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(來自於步驟 3 之產物)替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且以(R)- 吡咯啶-3-甲酸替代(S )-哌啶-2-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C34 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 605.2; 實驗值605.2。 實例12 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
對(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 11 ，來自於步驟 2 之產物，14.7 mg，0.029 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (2.3 mg，2.9 µmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(12.2 mg，0.029 mmol)及乙酸鉀(5.7 mg，0.058 mmol)於混合之1,4-二噁烷(250 µl)與水(250 µl)中的混合物進行攪拌，且在100℃下加熱2小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。使所合併之有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液。藉由管柱層析(0-8% MeOH/DCM)純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C30 H23 N6 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 499.2; 實驗值499.2。步驟 2 ： 2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例 10 步驟 4 所描述之程序類似的程序，以2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈替代(S)- 1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C30 H21 N6 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 497.2; 實驗值497.2。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 1 步驟 9 所描述之程序類似的程序，以2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈替代N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺且以(R)- 吡咯啶-3-甲酸替代(S )-哌啶-2-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H30 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 596.2; 實驗值596.2。1 H NMR (600 MHz, 330K, CD3 CN, 利用T2濾光器) δ 9.07 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.5, 1.4 Hz, 3H), 8.19 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.48 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.47 - 2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)。 實例13 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
使用與針對實例 3 步驟 2 所描述之程序類似的程序，以4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶替代8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶來製備此化合物。LC-MS C14 H12 BrN4 (M+H)+ 計算值: m/z = 315.0; 實驗值315.0。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 12 所描述之程序類似的程序，以N-(3-溴-2-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺替代N-(3-溴-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H30 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 596.2; 實驗值596.2。 實例14 (R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 胺
使用與針對實例 3 步驟 2 所描述之程序類似的程序，以3-溴-2-氯苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺且以5-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪替代8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶來製備此化合物。LC-MS C13 H9 BrClN4 (M+H)+ 計算值: m/z = 335.0; 實驗值335.0。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-( 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 12 所描述之程序類似的程序，以N-(3-溴-2-氯苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺替代N-(3-溴-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H27 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 616.2; 實驗值616.1。 實例15 (R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-基胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (2-(3'- 胺基 -2'- 氯 -2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
用N2 對3-溴-2-氯苯胺(222 mg，1.08 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(535 mg，0.977 mmol)、碳酸鈉(259 mg，2.44 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (113 mg，0.098 mmol)於混合之水(1.6 ml)與1,4-二噁烷(8.1 ml)中的混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用水洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上以0至10% MeOH/DCM進行急驟層析加以純化，得到所要產物。LC-MS C21 H17 Cl2 N2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 399.1; 實驗值399.1。步驟 2 ： (7- 氯 -2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-( 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -8- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
將配備有磁性攪拌棒之小瓶中裝入(2-(3'-胺基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(31 mg，0.078 mmol)、8-溴吡啶并[3,4-b]吡嗪(33 mg，0.16 mmol)、第三丁醇鈉(15 mg，0.16 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(7.25 mg，0.012 mmol)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (3.55 mg，3.88 µmol)。以N2 對混合物鼓泡1分鐘，隨後密封。在100℃下將反應混合物加熱1小時。使溶液冷卻至室溫，隨後藉由添加1 M HCl (1 mL)進行淬滅，用EtOAc稀釋並且傾入飽和NaHCO3 中。用EtOAc萃取三次之後，用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到所要產物。LC-MS C28 H20 Cl2 N5 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 528.1; 實驗值528.2。步驟 3 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-( 吡啶并 [3,4-b] 吡嗪 -8- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 12 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以(7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H27 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 616.2; 實驗值616.2。 實例16 (R )-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
用氮氣對3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：1221 mg，5.01 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(927 mg，6.02 mmol)、碳酸鈉(1329 mg，12.54 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (290 mg，0.25 mmol)於第三丁醇(12 ml)及水(12 ml)中之混合物進行吹掃並且密封。在90℃下將其攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H8 ClN2 (M+H)+ 計算值: m/z = 191.0; 實驗值191.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
在130℃下將3-溴-2-甲基苯胺(139 mg，0.74 mmol)、8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(142 mg，0.74 mmol)及HCl之二噁烷溶液(4.0 M，186 µL，0.74 mmol)於第三丁醇(3.7 mL)中之混合物加熱2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫並且用DCM稀釋。藉由NaHCO3 水溶液淬滅反應物，用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C17 H15 BrN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 340.0; 實驗值340.1。步驟 3 ： 8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將小瓶中裝入N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(281 mg，0.826 mmol)、攪拌棒、1,4-二噁烷(6.2 ml)及水(2.0 ml)。向此懸浮液中添加四氧化鋨(4% w/w水溶液，324 µl，0.041 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(883 mg，4.13 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H13 BrN3 O (M+H)+計算值: m/z = 342.0; 實驗值342.0。步驟 4 ： (S)-1-((8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(2.09 g，6.11 mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(1.06 g，12.22 mmol)於DCM (30.5 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.94 g，9.16 mmol)及乙酸(0.52 ml，9.16 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，且用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(0-8% MeOH/DCM)加以純化，得到所要產物。LC-MS C20 H22 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 413.0; 實驗值413.1。步驟 5 ： (S)-1-((8-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
用N2 對(S)-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(462 mg，1.12 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(673 mg，1.23 mmol)、碳酸鈉(296 mg，2.79 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (129 mg，0.112 mmol)於水(1.9 mL)與1,4-二噁烷(9.3 mL)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其加以純化，用0至12% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C35 H33 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 606.2; 實驗值606.4。步驟 6 ： (S)-7- 氯 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
在45℃下將(S)-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(35 mg，0.058 mmol)及二氧化錳(100 mg，1.16 mmol)於DCM (580 µl)中之懸浮液攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C35 H31 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 604.2; 實驗值604.4。步驟 7 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-(3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(S)-7-氯-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(31 mg，0.051 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸(17.7 mg，0.154 mmol)及三乙胺(21.5 µL，0.154 mmol)於DCM (500 µL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32.6 mg，0.154 mmol)及乙酸(8.81 µl，0.154 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.3。1 H NMR (400 MHz, 330K, CD3 CN) δ 9.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 3H), 7.66 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.58 - 3.34 (m, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.45 - 2.28 (m, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 4H)。 實例17 (S )-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C40 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.3。 實例18 (R )-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以(R)- 吡咯啶-3-醇替代(S)- 吡咯啶-3-醇來製備此化合物。對於最後一個步驟，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.84 - 10.49 (m, 1H), 10.43 - 10.21 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 8.03 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.52 (br, 1H), 4.84 - 4.36 (m, 5H), 3.76 - 3.07 (m, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 1H)。 實例19 (S )-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以(R)- 吡咯啶-3-醇替代(S)- 吡咯啶-3-醇且在步驟 7 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。對於最後一個步驟，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.3。 實例20 (S )-3-((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)丙酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以3-胺基丙酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C38 H38 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 677.3; 實驗值677.3。 實例21 (S )-3-(((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)(甲基)胺基)丙酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以3-(甲基胺基)丙酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 691.3; 實驗值691.2。 實例22 (S )-1-((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以哌啶-4-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H42 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 717.3; 實驗值717.3。 實例23 (S )-1-((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
使用與針對實例 16 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以氮雜環丁烷-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H38 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 689.3; 實驗值689.3。 實例24 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 16 ，步驟 3 ：102 mg，0.298 mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(51.9 mg，0.596 mmol)於DCM (1490 µl)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，0.447 mmol)及乙酸(25.0 µl，0.447 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，隨後用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，且在未進行進一步純化之情況下便直接用於下一步驟中。LC-MS C20 H22 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 413.1; 實驗值413.1。步驟 2 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
用N2 對(R)-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(419 mg，1.01 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：611 mg，1.12 mmol)、碳酸鈉(269 mg，2.53 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (117 mg，0.101 mmol)於水(1.7 mL)與1,4-二噁烷(8.4 mL)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其加以純化，用0至15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C35 H33 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 606.2; 實驗值606.4。步驟 3 ： (R)-5-( 羥基甲基 )-2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
對(R)-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(79 mg，0.13 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (10.4 mg，0.013 mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(55.1 mg，0.130 mmol)及乙酸鉀(2.6 mg，0.026 mmol)於1,4-二噁烷(650 µl)與水(650 µl)中之混合物進行攪拌且在100℃下加熱4小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。使所合併之有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液。藉由管柱層析(0-8% MeOH/DCM)純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C36 H33 N6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 597.3; 實驗值597.2。步驟 4 ： (R)-5- 甲醯基 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在45℃下將(R)-5-(羥基甲基)-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(72 mg，0.12 mmol)及二氧化錳(231 mg，2.65 mmol)於DCM (1.2 mL)中之懸浮液攪拌25分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C36 H31 N6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 595.2; 實驗值595.2。步驟 5 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R)-5-甲醯基-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(72 mg，0.12 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸(27.9 mg，0.242 mmol)及三乙胺(34 µl，0.24 mmol)於DCM (800 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38.5 mg，0.182 mmol)及乙酸(10.5 µl，0.18 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.40 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 3H), 8.04 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.36 (m, 5H), 3.88 - 3.00 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.42 - 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.80 (m, 2H)。 實例25 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 24 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以(S)- 吡咯啶-3-醇替代(R)- 吡咯啶-3-醇且在步驟 5 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.39 (m, 5H), 3.79 - 3.09 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.44 - 2.07 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)。 實例26 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 24 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以(S)- 吡咯啶-3-醇替代(R)- 吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.19 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 14.9, 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.40 (m, 5H), 3.79 - 3.07 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 1.87 (m, 4H), 2.02 (s, 3H)。 實例27 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
使用與針對實例 24 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以(S)- 吡咯啶-3-醇替代(R)- 吡咯啶-3-醇且在步驟 5 中以(S )-哌啶-2-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.57 (m, 3H), 4.55 - 4.28 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.73 - 2.96 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99 - 1.43 (m, 6H)。 實例28 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 24 所描述之程序類似的程序，在步驟 5 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.37 (m, 5H), 3.77 - 3.06 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 1.82 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)。 實例29 (R )-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
用氮氣對3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：770 mg，3.16 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(584 mg，3.79 mmol)、碳酸鈉(838 mg，7.91 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (183 mg，0.158 mmol)於第三丁醇(8 ml)及水(8 ml)中之混合物進行吹掃並且密封。在80℃下將其攪拌2小時。冷卻反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H8 ClN2 (M+H)+ 計算值: m/z = 191.0; 實驗值191.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
在120℃下將3-溴-2-氯苯胺(536 mg，2.59 mmol)、8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(471 mg，2.47 mmol)及HCl之二噁烷溶液(618 µl，2.47 mmol)於第三丁醇(12.4 mL)中之混合物加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，隨後藉由NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H12 BrClN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 360.0; 實驗值360.0。步驟 3 ： 8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向N-(3-溴-2-氯苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(135 mg，0.374 mmol)於1,4-二噁烷(2.8 mL)及水(0.9 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(4% w/w水溶液，147 µl，0.019 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(400 mg，1.872 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C15 H10 BrClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 362.0; 實驗值362.0。步驟 4 ： (S)-1-((8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(384 mg，1.06 mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(185 mg，2.12 mmol)於DCM (5.3 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(337 mg，1.59 mmol)及乙酸(91 µl，1.59 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，且用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由在矽膠管柱上進行管柱層析來純化殘餘物，用0至8% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C19 H19 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 433.0; 實驗值433.0。步驟 5 ： (S)-1-((8-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
用N2 對(S)-1-((8-(3-溴-2-氯苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(10.3 mg，0.024 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：9.5 mg，0.024 mmol)、碳酸鈉(6.30 mg，0.059 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (2.75 mg，2.377 µmol)於水(40 µl)與1,4-二噁烷(200 µl)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其加以純化，用0至15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H30 Cl2 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 626.2; 實驗值626.2。步驟 6 ： (S)-7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
在45℃下將(S)-1-((8-((2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(4.9 mg，7.8 µmol)及二氧化錳(17 mg，0.20 mmol)於DCM (80 µl)中之懸浮液攪拌15分鐘。將反應混合物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C34 H28 Cl2 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 624.2; 實驗值624.3。步驟 7 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-(3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(S)-7-氯-2-(2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(4.5 mg，7.2 µmol)、三乙胺(3.0 µl，0.022 mmol)及(R)-吡咯啶-3-甲酸(2.5 mg，0.022 mmol)於DCM (75 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.5 mg，0.022 mmol)及乙酸(1.2 µl，0.022 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H37 Cl2 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 723.2; 實驗值723.2。 實例30 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (S)-2-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
對(S)-1-((8-((2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 29 ，步驟 5 ：114 mg，0.182 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (14.4 mg，0.018 mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(77 mg，0.18 mmol)及乙酸鉀(3.6 mg，0.036 mmol)於1,4-二噁烷(910 µl)與水(910 µl)中之混合物進行攪拌且在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。使所合併之有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液。藉由管柱層析(0-8% MeOH/DCM)純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C35 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 617.2; 實驗值617.4。步驟 2 ： (S)-2-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在45℃下將(S)-2-(2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(64 mg，0.104 mmol)及二氧化錳(198 mg，2.28 mmol)於DCM (1.0 mL)中之懸浮液攪拌15分鐘。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C35 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 615.2; 實驗值615.2。步驟 3 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(S)-2-(2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(53.2 mg，0.086 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸(29.9 mg，0.259 mmol)及三乙胺(36 µl，0.259 mmol)於DCM (580 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(55.0 mg，0.259 mmol)及乙酸(14.8 µl，0.259 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.3; 實驗值714.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 9.12 - 9.06 (m, 1H), 9.05 - 9.01 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.11 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.36 (m, 5H), 3.73 - 3.07 (m, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 1.82 (m, 4H)。 實例31 (R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(3-((2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-((8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基胺基 ) 乙醇
使用與針對實例 29 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以2-胺基乙醇替代(S)- 吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C17 H17 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 407.0; 實驗值407.0。步驟 2 ： 3-((8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 噁唑啶 -2- 酮
向2-(((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)乙-1-醇(30 mg，0.075 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(17.8 µl，0.12 mmol)於DCM (750 µl)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(15.7 mg，0.10 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。濃縮反應物且藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)加以純化。LC-MS C18 H15 BrClN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 433.0; 實驗值433.1。步驟 3 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(3-((2- 側氧基噁唑啶 -3- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 24 步驟 2 至步驟 5 所描述之程序類似的程序，在步驟 2 中以3-((8-(3-溴-2-氯苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)噁唑啶-2-酮替代(R)-1-((8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H33 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.2; 實驗值714.2。 實例32 (S )-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 29 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H37 Cl2 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 723.2; 實驗值723.2。 實例33 (S )-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 30 所描述之程序類似的程序，在步驟 3 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。對於最後一個步驟，用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.3; 實驗值714.3。 實例34 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 30 所描述之程序類似的程序，在步驟 3 中以(R)- 3-甲基吡咯啶-3-甲酸(J&W Pharmlab，編號75R0495)替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。對於最後一個步驟，用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H39 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 728.3; 實驗值728.3。 實例35 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-2-甲酸
使用與針對實例 24 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以(S)- 吡咯啶-3-醇替代(R)- 吡咯啶-3-醇且在步驟 5 中以(S)- 吡咯啶-2-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。 實例36 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela，目錄號SY032476：2.0 g，14.58 mmol)、(Boc)2 O (3.38 mL，14.58 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液攪拌1小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物用於下一步驟。LCMS C12 H20 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 238.2; 實驗值238.2。步驟 2 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 2- 甲酯
將正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，7.00 mL，17.49 mmol)添加至來自於步驟 1 之粗產物於四氫呋喃(60.0 mL)中之冷(-78℃)溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，隨後添加氯甲酸甲酯(1.7 mL，21.9 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LCMS C14 H22 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 296.2; 實驗值296.3。步驟 3 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將含第三丁醇鉀之THF (1.0 M，3.39 mL，3.39 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(500 mg，1.69 mmol)及3-溴-2-甲基苯胺(1.69 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(720 mg，95%)。LCMS C20 H26 BrN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 449.1; 實驗值449.1。步驟 4 ： 2-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
用氮氣對2-((3-溴-2-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(400 mg，0.89 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：356 mg，0.89 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (103 mg，0.089 mmol)及碳酸鈉(236 mg，2.23 mmol)於水(1.5 mL)與1,4-二噁烷(7.5 mL)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(350 mg，61%)。LC-MS C35 H37 ClN5 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 642.3; 實驗值642.3。步驟 5 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
用氮氣對2-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(350 mg，0.545 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (43.3 mg，0.055 mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(230 mg，0.545 mmol)及乙酸鉀(10.70 mg，0.109 mmol)於1,4-二噁烷(4.5 mL)與水(4.5 mL)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應物。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗物質直接用於下一步驟。LC-MS C36 H37 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 633.4; 實驗值633.3。步驟 6 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在45℃下將2-((3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(345 mg，0.545 mmol)及二氧化錳(948 mg，10.91 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之懸浮液攪拌30分鐘。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C36 H35 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.3; 實驗值631.3。步驟 7 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將2-((3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(200 mg，0.317 mmol)及(S )-吡咯啶-3-甲酸(110 mg，0.951 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(202 mg，0.951 mmol)及乙酸(54.5 µl，0.951 mmol)。在50℃下攪拌1小時之後，添加2 N HCl水溶液(0.2 mL)，且在室溫下將反應物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 630.3; 實驗值630.4。步驟 8 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(32.7 mg，0.154 mmol)添加至(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸·3TFA (50 mg，0.051 mmol)及37 wt%甲醛水溶液(38.3 µL，0.515 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後用MeOH稀釋，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 9.24 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.54 (dd,J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.67 - 3.45 (m, 4H), 3.44 - 3.26 (m, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。LC-MS C37 H38 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 644.3; 實驗值644.3。 實例37 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(6.54 mg，0.031 mmol)添加至(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸·3TFA (實例 36 ，步驟 7 ；10 mg，10.29 µmol)及乙醛(1.360 mg，0.031 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時，隨後用MeOH稀釋，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 658.3; 實驗值658.4。 實例38 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
在90℃下將(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸·3TFA (實例 36 ，步驟 7 ；10 mg，10.27 µmol)、2-碘丙烷(5.24 mg，0.031 mmol)及碳酸鉀(7.1 mg，0.051 mmol)於DMF (0.1 mL)中之懸浮液攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 672.3; 實驗值672.3。 實例39 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-環丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
在90℃下將(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸·3TFA (實例 36 ，步驟 7 ；10 mg，10.27 µmol)、溴基環丙烷(12.42 mg，0.103 mmol)、碘化鉀(5.11 mg，0.031 mmol)及碳酸鉀(7.1 mg，0.051 mmol)於DMF (50 µL)中之懸浮液攪拌5小時。用MeOH稀釋反應物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 670.3; 實驗值670.4。 實例40 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(3,3-二氟環丁基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
在90℃下將(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸·3TFA (實例 36 ，步驟 7 ；10 mg，10.27 µmol)、3-溴-1,1-二氟環丁烷(5.27 mg，0.031 mmol)、碘化鉀(5.11 mg，0.031 mmol)及碳酸鉀(7.10 mg，0.051 mmol)於DMF (0.2 mL)中之懸浮液攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H40 F2 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 720.3; 實驗值720.4。 實例41 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-((S)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
在室溫下將(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸·3TFA (實例 36 ，步驟 7 ；10 mg，10.29 µmol)、(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(5.81 mg，0.031 mmol)及Hünig氏鹼(5.39 µL，0.031 mmol)於THF (0.2 mL)中之溶液攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.54 mg，0.031 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加2 N HCl水溶液(0.2 mL)，且在50℃下將反應物攪拌30分鐘。用MeOH稀釋反應混合物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H42 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 688.3; 實驗值688.4。 實例42 3-(((7-氯-2-(3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)(甲基)胺基)丙酸 步驟 1 ： N-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下向2-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例 36 ，步驟 4 ；121 mg，0.188 mmol)於DCM (1.9 ml)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(360 µl，4.7 mmol)。在此溫度下將混合物攪拌1小時。隨後濃縮混合物且再溶解於DCM中，藉由飽和NaHCO3 水溶液、水進行洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，得到粗物質，將其直接用於下一步驟。LC-MS C30 H29 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 542.2; 實驗值542.2。步驟 2 ： N-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將N-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺及聚甲醛(8.5 mg，0.28 mmol)於DCM (1.9 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.28 mmol)及乙酸(16.0 µl，0.28 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應物，且用DCM萃取。使有機相經MgSO4乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，並且將粗物質直接用於下一步驟。LC-MS C31 H31 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 556.2; 實驗值556.3。步驟 3 ： N-(3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例 36 步驟 6 所描述之程序類似的程序，以N-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺替代2-((3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯來製備此化合物。LC-MS C31 H29 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 554.2; 實驗值554.3。步驟 4 ： 3-(((7- 氯 -2-(3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸
使用與針對實例 36 步驟 7 所描述之程序類似的程序，以3-(甲基胺基)丙酸替代(S)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C35 H38 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 641.3; 實驗值641.3。 實例43 (R )-1-((7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 8-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷
將1,3-二溴-2-氯苯(2.20 g，8.80 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.260 g，8.80 mmol)、乙酸鈀(II) (0.20 g，0.88 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.55 g，0.88 mmol)及碳酸銫(7.17 g，22.01 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物置放於小瓶中，且在90℃下攪拌12小時。將混合物濾過矽藻土墊且用EtOAc洗滌，並且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(用EtOAc/己烷0%-100%溶析)加以純化。LC-MS C13 H16 BrClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 332.0; 實驗值332.1。步驟 2 ： (7- 氯 -2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
用N2 對8-(3-溴-2-氯苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(83 mg，0.25 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ；100 mg，0.250 mmol)、碳酸鈉(53.0 mg，0.500 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(29 mg，0.025 mmol)於混合之水(500 µL)與1,4-二噁烷(4500 µL)中的混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫，隨後用EtOAc及水進行稀釋。用EtOAc萃取水相。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上進行急驟層析(用EtOAc/己烷 0-100%溶析)來純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C28 H27 Cl2 N2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 525.1; 實驗值525.1。步驟 3 ： 1-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 ) 哌啶 -4- 酮
在室溫下向(7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(320 mg，0.67 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加5 mL 1 N HCl，在45℃下將混合物攪拌3小時。隨後添加固體NaHCO3 以淬滅反應物。用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接使用。LC-MS C26 H23 Cl2 N2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 481.1; 實驗值481.1。步驟 4 ： (7- 氯 -2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
在室溫下將1-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)哌啶-4-酮(31 mg，0.06 mmol)及甲胺THF溶液(60 µL，0.13 mmol)於DCM (500 µL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(27 mg，0.13 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌3小時。用MeOH稀釋反應物並濃縮，且藉由管柱層析(用MeOH/DCM 0-50%溶析)加以純化。LC-MS C27 H28 Cl2 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 496.1; 實驗值496.2。步驟 5 ： 7 - 氯 -2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
在室溫下向含(7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(20 mg，0.05 mmol)之DCM (2 mL)中一次性添加MnO2 (79 mg，0.91 mmol)，且在45℃下將所得混合物攪拌20分鐘。過濾反應物且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接使用。LC-MS C27 H26 Cl2 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 494.1; 實驗值494.2。步驟 6 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(10.1 mg，0.02 mmol)、三乙胺(5.41 µl，0.039 mmol)及(R )-吡咯啶-3-甲酸(4.47 mg，0.039 mmol)於DCM (1129 µL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.23 mg，0.039 mmol)及乙酸(3.33 µl，0.058 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C32 H35 Cl2 N4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.3。 實例44 (R )-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 43 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中 以環丙胺替代甲胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H37 Cl2 N4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 619.2; 實驗值619.2。 實例45 (R )-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(4-((1s,3s)-3-羥基環丁基胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 43 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以順-3-胺基環丁醇替代甲胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H39 Cl2 N4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 649.2; 實驗值649.2。 實例46 (R )-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(4-((1-(羥基甲基)環丁基)甲基胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 43 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以(1-(胺基甲基)環丁基)甲醇替代甲胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H43 Cl2 N4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 677.2; 實驗值677.2。 實例47 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(4-((1s,3s)-3-羥基環丁基胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
對(7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 43 ，步驟 2 ：94 mg，0.179 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (14.21 mg，0.018 mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(113 mg，0.268 mmol)及乙酸鉀(8.78 mg，0.089 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)/水(2 ml)中之混合物進行攪拌，且在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應物，用EtOAc萃取。使所合併之有機相經MgSO4 乾燥並濃縮。將粗物質直接用於下一步驟中。LC-MS C29 H27 ClN3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 516.2; 實驗值516.2。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(4-((1s,3s)-3- 羥基環丁基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 43 所描述之程序類似的程序，在步驟 3 中以2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)聯苯-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈替代(7-氯-2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇且在步驟 4 中以順-3-胺基環丁醇替代甲胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H39 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 640.3; 實驗值640.2。 實例48 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(4-(乙基(2-羥基乙基)胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 47 所描述之程序類似的程序，以2-(乙基胺基)乙醇替代順-3-胺基環丁醇來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)對其進行純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H41 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 642.3; 實驗值642.2。 實例49 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(4-(乙基((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
在室溫下將(R )-1-((2-(2'-氯-3'-(4-((1s,3s)-3-羥基環丁基胺基)哌啶-1-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例 47 ；11 mg，0.016 mmol)及乙醛(3.44 mg，0.078 mmol)於DCM (500 µL)中之溶液攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.62 mg，0.031 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌3小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H43 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 668.3; 實驗值668.3。 實例50 (S )-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，3.39 mL，3.39 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(實例 36 ，步驟 2 ：500 mg，1.69 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(350.0 mg，1.69 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LCMS C19 H23 BrClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 469.1; 實驗值469.1。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(160 mg，0.341 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)及ACN (1 mL)中，隨後添加甲醛(37 wt%水溶液，0.2 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(217 mg，1.022 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應混合物隔夜。用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應物，用EtOAc萃取。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到所要產物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C15 H17 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 383.0; 實驗值383.0。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(150 mg，0.391 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：188 mg，0.469 mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (17.7 mg，0.023 mmol)於t-BuOH (5 ml)中之混合物中添加碳酸銫(255 mg，0.782 mmol)及數滴水。用氮氣吹掃反應混合物，隨後在100℃下攪拌5小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至10%甲醇/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C30 H28 Cl2 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 576.2; 實驗值576.1。步驟 4 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
用氮氣對N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(140 mg，0.24 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (tBuXPhos Pd G3，19.3 mg，0.024 mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(103 mg，0.24 mmol)及乙酸鉀(4.8 mg，0.049 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)/水(3.0 mL)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應物。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗物質直接用於下一步驟。LC-MS C31 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 567.2; 實驗值567.2。步驟 5 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(140.0 mg，0.247 mmol)於DCM (3.0 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(207 mg，2.47 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(157 mg，0.370 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C31 H26 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 565.2; 實驗值565.1。步驟 6 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(65 mg，0.115 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-3-甲酸(66.2 mg，0.575 mmol)及DIEA (0.161 ml，0.920 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(73.1 mg，0.345 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。 實例51 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氟-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 50 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以3-溴-2-氟苯胺替代3-溴-2-氯苯胺來製備此化合物。經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)對其進行純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 FN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 648.2; 實驗值648.3。 實例52 (S )-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
使用與針對實例 50 所描述之程序類似的程序，在步驟 6 中以(S )-哌啶-2-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)對其進行純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.2。 實例53 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 50 所描述之程序類似的程序，在步驟 6 中以(R )-吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)對其進行純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。 實例54 (S )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
對1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(150 mg，0.672 mmol；Astatech，目錄號SC2911)、磷酸三鉀(428 mg，2.015 mmol)、1,3-二溴-2-氯苯(363 mg，1.344 mmol)及碘化銅(I) (12.79 mg，0.067 mmol)之混合物進行脫氣，並且用N2 回填三次。向混合物中添加反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(42.4 µl，0.134 mmol)及甲苯(2.2 mL)。隨後使在110℃下將混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，用0-80% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C17 H20 BrClN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 414.0; 實驗值414.0。步驟 2 ： 5-( 羥基甲基 )-2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
用N2 對(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：40 mg，0.100 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (15.89 mg，0.020 mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(42.3 mg，0.100 mmol)及乙酸鉀(3.93 mg，0.040 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)與水(0.5 mL)中之混合物進行吹掃，且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，在未進行進一步純化之情況下便將反應混合物直接用於下一步驟中。LC-MS C22 H24 BN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 391.2; 實驗值: 391.2。步驟 3 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (7.32 mg，10.00 µmol)添加至5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(0.039 g，0.100 mmol)、2-(3-溴-2-氯苯基)-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(0.041 g，0.10 mmol)及碳酸鈉(0.021 g，0.200 mmol)於1,4-二噁烷(0.278 ml)及水(0.056 ml)中之混合物中。用N2 對混合物進行吹掃且在90℃下加熱2小時。濃縮混合物且用EtOAc稀釋，並且用水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物用於下一步驟中。LC-MS C33 H31 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 596.2; 實驗值596.3。步驟 4 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在室溫下將戴斯-馬丁過碘烷(0.064 g，0.150 mmol)添加至2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(0.060 g，0.1 mmol)及碳酸氫鈉(0.025 g，0.300 mmol)之DCM (0.33 mL)溶液中。1小時之後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱加以純化，用0至80% EtOAc/己烷溶析。LC-MS C33 H29 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 594.2; 實驗值594.2。步驟 5 ： (S)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 )-2'- 氯 -2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使在室溫下將2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(15 mg，0.025 mmol)及(S )-吡咯啶-3-甲酸(5.81 mg，0.050 mmol)、hunig氏鹼(8.82 µl，0.050 mmol)於DCM (252 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.03 mg，0.038 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，隨後用DCM將其稀釋且用水洗滌，並且用DCM/iPrOH反萃取。合併有機層且經硫酸鈉乾燥並濃縮，並且在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物用於下一步驟中。LC-MS C38 H38 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 693.3; 實驗值693.3。步驟 6 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將TFA (0.5 mL)添加至(S )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)-2'-氯-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(14 mg，0.025 mmol)之DCM (1 mL)溶液中。1小時之後，濃縮混合物，且在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C33 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.1。步驟 7 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使將(S )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.017 mmol)及甲醛37% w/w水溶液(1.013 mg，0.034 mmol)於DCM (169 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.034 mmol)。2小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H32 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 607.2; 實驗值607.3。 實例55 (R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(5,6- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡唑 -2(4H)- 基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與實例 54 步驟 1 至步驟 6 中之方法類似的方法，在步驟 1 中以4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯(Astatech，目錄號35882)替代1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯且在步驟 5 中以(R )-吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C32 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 579.2; 實驗值579.1。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(5- 甲基 -5,6- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡唑 -2(4H)- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與實例 54 步驟 7 中之方法類似的方法，以(R )-1-((2-(2'-氯-3'-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸替代(S )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)對其進行純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.2。 實例56 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(5-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與實例 55 中之方法類似的方法，在步驟 2 中以丙酮替代甲醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)對其進行純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H34 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 621.2; 實驗值621.2。 實例57 (R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(6-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與實例 54 中之方法類似的方法，在步驟 1 中以1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(Astatech，目錄號79248)替代1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)對其進行純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H32 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 607.3; 實驗值607.3。 實例58 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(6-乙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與實例 57 中之方法類似的方法，以乙醛替代甲醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)對其進行純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H34 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 621.2; 實驗值621.2。 實例59 (R )-1-((7-氯-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (2-(3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
向(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：11.3 g，28.4 mmol)及1,3-二溴-2-甲基苯(14.17 g，56.7 mmol)於H2 O (30 mL)及1,4-二噁烷(120 ml)中之溶液中添加Na2 CO3 (6.01 g，56.7 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(2.316 g，2.84 mmol)。在100℃下，在經氮氣沖洗之密閉小瓶中將所得混合物攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，繼而用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/二氯甲烷0%至40%溶析，得到(2-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(10.2 g，23.0 mmol，81%產率)。LC-MS C22 H18 BrClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 442.0; 實驗值442.1。步驟 2 ： (7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
將(2-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(6.52 g，14.7 mmol)溶解於二噁烷(14.7 mL)中，得到淺黃色溶液。向反應混合物中添加B2 Pin2 (4.49 g，17.7 mmol)、乙酸鉀(2.89 g，29.5 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(1.20 g，1.47 mmol)。將反應混合物加熱至100℃。12小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (25 mL)，繼而用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷0%至60%溶析，得到黃色發泡體狀(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(6.33 g，12.9 mmol，88%產率)。LC-MS C28 H30 BClNO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 490.2; 實驗值490.1。步驟 3 ： 2-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在100℃下，在經氮氣沖洗之密閉小瓶中將含(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(2.98 g，6.08 mmol)、2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(AstaTech，目錄號AB1021：2.33 g，7.29 mmol)、Na2 CO3 (1.29 g，12.2 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(496 mg，0.608 mmol)之1,4-二噁烷(60 ml)及水(15 mL)攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (50 mL)，繼而用二氯甲烷(25 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷0%至60%溶析，得到黃色油狀2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(1.80 g，2.99 mmol，49.2%產率)。LC-MS C33 H33 ClN3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 602.2; 實驗值602.1。步驟 4 ： 2-(3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(222 mg，0.368 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(234 mg，0.552 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷0%至30%溶析，得到2-(3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(143 mg，0.238 mmol，64.7%產率)。LC-MS C33 H31 ClN3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 600.2; 實驗值600.1。步驟 5 ： (R)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(70 mg，0.117 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(40.2 mg，0.350 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(15 mg，0.233 mmol)。2小時之後，添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C38 H40 ClN4 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 699.2; 實驗值699.3。步驟 6 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(R )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(82 mg，0.117 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。2小時之後，濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C33 H32 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 599.2; 實驗值599.3。步驟 7 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-(5- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在1打蘭小瓶中，將(R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(50 mg，0.083 mmol)溶解於DCM (417 µl)中，得到黃色溶液。向反應混合物中添加丙酮(30.6 µl，0.417 mmol)及DIPEA (29.2 µl，0.167 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，0.417 mmol)。5小時之後，濃縮反應混合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H38 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 641.2; 實驗值641.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85 - 3.12 (m, 10H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。 實例60 (R )-1-((7-氯-2-(3'-(5-乙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 59 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以乙醛替代丙酮來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H36 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 627.2; 實驗值627.3。 實例61 (R )-1-((7-氯-2-(3'-(5-(2-羥基乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(3'-(5-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 59 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(Aldrich，目錄號449458)替代丙酮來製備此化合物。濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C41 H50 ClN4 O4 SSi (M+H)+ 計算值: m/z = 757.2; 實驗值757.3。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-(5-(2- 羥基乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(R )-1-((2-(3'-(5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(20 mg，0.031 mmol)溶解於THF (1 mL)中，隨後用1N HCl (0.1 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H36 ClN4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 643.2; 實驗值643.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (br, 1H), 8.16 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.33 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.83 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 - 2.99 (m, 13H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 實例62 (3R )-1-((7-氯-2-(3'-(5-(1-羥基丙-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (3R)-1-((2-(3'-(5-(1- 乙醯氧基丙 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 59 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以乙醯氧基丙酮(Alfa Aesar，目錄號H31346)替代丙酮來製備此化合物。濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C38 H40 ClN4 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 699.2; 實驗值699.3。步驟 2 ： (3R)-1-((7- 氯 -2-(3'-(5-(1- 羥基丙 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(3R )-1-((2-(3'-(5-(1-乙醯氧基丙-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(20 mg，0.031 mmol)溶解於二噁烷(1 mL)中，隨後用1 N NaOH (0.1 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H38 ClN4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 657.2; 實驗值657.2。 實例63 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在4打蘭小瓶中，將2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 59 ，步驟 3 ；900 mg，1.50 mmol)及水合亞鐵(II)氰化鉀(947 mg，2.24 mmol)溶解於1,4-二噁烷(10 ml)及水(4.5 ml)中。向反應混合物中添加乙酸鉀(367 mg，3.74 mmol)及甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (119 mg，0.15 mmol)。將反應混合物加熱至100℃。2小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (15 mL)，繼而用二氯甲烷(10 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷10%至60%溶析，得到黃色油狀2-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(702 mg，1.18 mmol，79%產率)。LC-MS C34 H33 N4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.1。步驟 2 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(150 mg，0.253 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(161 mg，0.380 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物用於下一步驟。LC-MS C34 H31 N4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 591.2; 實驗值591.3。步驟 3 ： (R)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(150 mg，0.253 mmol)及DIPEA (20 uL)於DCM (3 mL)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(116 mg，1.01 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(268 mg，1.26 mmol)。2小時之後，添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C39 H40 N5 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 690.2; 實驗值690.3。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(R )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(175 mg，0.253 mmol)溶解於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。2小時之後，濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C34 H32 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 590.2; 實驗值590.3。步驟 5 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在1打蘭小瓶中，將(R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(50 mg，0.083 mmol)溶解於DCM (500 µl)中，得到黃色溶液。向反應混合物中添加丙酮(30.6 µl，0.417 mmol)及DIPEA (29.2 µl，0.167 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，0.417 mmol)。5小時之後，濃縮反應混合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H38 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 632.2; 實驗值632.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (br, 1H), 8.38 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.78 - 4.47 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.86 - 3.08 (m, 10H), 2.44 (s, 3H), 2.29 - 2.00 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。 實例64 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(環丙基甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 63 所描述之程序類似的程序，在步驟 5 中以環丙烷甲醛替代丙酮來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H38 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 644.2; 實驗值644.3。 實例65 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-羥基乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(3'-(5-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 63 所描述之程序類似的程序，在步驟 5 中以(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(Aldrich，目錄號449458)替代丙酮來製備此化合物。濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C42 H50 N5 O4 SSi (M+H)+ 計算值: m/z = 748.2; 實驗值748.3。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2- 羥基乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(R )-1-((2-(3'-(5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(20 mg，0.031 mmol)溶解於THF (1 mL)中，隨後用1 N HCl (0.1 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 N5 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 634.2; 實驗值634.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (br, 1H), 8.39 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.12 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.45 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.07 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.40 - 2.00 (m, 5H)。 實例66 (3R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(1-羥基丙-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (3R)-1-((2-(3'-(5-(1- 乙醯氧基丙 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 63 所描述之程序類似的程序，在步驟 5 中以乙醯氧基丙酮(Alfa Aesar，目錄號H31346)替代丙酮來製備此化合物。濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C39 H40 N5 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 690.2; 實驗值690.3。步驟 2 ： (3R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(1- 羥基丙 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(3R )-1-((2-(3'-(5-(1-乙醯氧基丙-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(20 mg，0.031 mmol)溶解於二噁烷(1 mL)中，隨後用1 N NaOH (0.1 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H38 N5 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 648.2; 實驗值648.2。 實例67 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-羥基乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (S)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 63 ，步驟 2 ；150 mg，0.253 mmol)及DIPEA (20 uL)於DCM (3 mL)中之溶液中添加(S )-吡咯啶-3-甲酸(116 mg，1.01 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(268 mg，1.26 mmol)。2小時之後，添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C39 H40 N5 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 690.2; 實驗值690.3。步驟 2 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(S )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(175 mg，0.253 mmol)溶解於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。2小時之後，濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C34 H32 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 590.2; 實驗值590.3。步驟 3 ： (S)-1-((2-(3'-(5-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在1打蘭小瓶中，將(S )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(50 mg，0.083 mmol)溶解於DCM (417 µl)中，得到黃色溶液。向反應混合物中添加(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(Aldrich，目錄號449458：30.6 µl，0.417 mmol)及DIPEA (29.2 µl，0.167 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，0.417 mmol)。5小時之後，濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C42 H50 N5 O4 SSi (M+H)+ 計算值: m/z = 748.3; 實驗值748.3。步驟 4 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2- 羥基乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(S )-1-((2-(3'-(5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(20 mg，0.031 mmol)溶解於THF (1 mL)中，隨後用1 N HCl (0.1 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 N5 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 634.2; 實驗值634.2。 實例68 1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-羥基乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 步驟 1 ： 1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
向2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 63 ，步驟 2 ；150 mg，0.253 mmol)及DIPEA (20 uL)於DCM (3 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷-3-甲酸(116 mg，1.01 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(268 mg，1.26 mmol)。2小時之後，添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C38 H38 N5 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 676.2; 實驗值676.3。步驟 2 ： 1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
向1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(175 mg，0.253 mmol)溶解於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。2小時之後，濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C33 H30 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 576.2; 實驗值576.3。步驟 3 ： 1-((2-(3'-(5-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
在1打蘭小瓶中，將1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(50 mg，0.083 mmol)溶解於DCM (417 µl)中，得到黃色溶液。向反應混合物中添加(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(Aldrich，目錄號449458：30.6 µl，0.417 mmol)及DIPEA (29.2 µl，0.167 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，0.417 mmol)。5小時之後，濃縮反應混合物，隨後將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C41 H48 N5 O4 SSi (M+H)+ 計算值: m/z = 734.2; 實驗值734.3。步驟 4 ： 1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2- 羥基乙基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
將1-((2-(3'-(5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(20 mg，0.031 mmol)溶解於THF (1 mL)中，隨後用1 N HCl (0.1 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H34 N5 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 620.2; 實驗值620.2。 實例69 (R )-1-((2-(2-氯-2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 氯苯甲醛
向(3-溴-2-氯苯基)甲醇(AstaTech，目錄號CL8936：2.20 g，10 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(5.02 g，12 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (50 mL)，繼而用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用0至30% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物(1.76 g，80%)。LC-MS C7 H5 BrClO (M+H)+ 計算值: m/z = 220.9; 實驗值221.0。步驟 2 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 甲酸甲酯
將3-胺基-5-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(實例 1 ，步驟 2 ；1.04 g，5.16 mmol)、3-溴-2-氯苯甲醛(0.98 g，4.92 mmol)於EtOH (25 ml)中之混合物置放在小瓶中且在室溫下攪拌1小時。隨後濃縮混合物。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(25 mL)中且添加二氯二氰基醌(1.12 g，4.92 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應物且用Na2 S2 O3 水溶液及NaHCO3 水溶液洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接使用。LC-MS C15 H9 BrCl2 NO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 401.9; 實驗值401.9。步驟 3 ： (2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
在0℃下向2-(3-溴-2-氯苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(0.030 g，0.075 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (0.187 ml，0.187 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和羅雪氏鹽溶液(2 mL)，繼而用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0至60% EtOAc/己烷溶析，得到黃色固體狀所要產物。LC-MS C14 H9 BrCl2 NO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 373.9; 實驗值374.0。步驟 4 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6,7- 二氫 [1,3] 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(Combi-blocks，目錄號BB-2035：64 mg，0.38 mmol)、2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(AstaTech，目錄號AB1021：100 mg，0.31 mmol)及碳酸鈉(100 mg，0.94 mmol)於第三丁醇(3.2 mL)與水(2 mL)中之溶液中添加Pd-127 (47 mg，0.063 mmol)。用N2 對所得混合物進行吹掃，隨後在105℃下加熱2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至40%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(114 mg，83%)。LC-MS C18 H22 ClN2 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 365.1; 實驗值365.2。步驟 5 ： 2-[2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ]-6,7- 二氫 [1,3] 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
對2-(3-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(95 mg，0.26 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊環] (200 mg，0.78 mmol)、乙酸鈀(2.5 mg，0.014 mmol)、K3 PO4 (170 mg，0.78 mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(11 mg，0.026 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物進行脫氣且在室溫下攪拌3天。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至5%乙酸乙酯/二氯甲烷溶析，得到所要產物(108 mg，90%)。LC-MS C24 H34 BN2 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 457.2; 實驗值457.2。步驟 6 ： 2-(2'- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在經氮氣沖洗之4打蘭小瓶中，將2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(28 mg，0.037 mmol)及(2-(3-溴-2-氯苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(14 mg，0.037 mmol)溶解於t BuOH (500 µl)及水(200 µl)中，得到黃色溶液。向反應混合物中一次性添加Na2 CO3 (10 mg，0.092 mmol)及Pd-127 (3 mg，3.69 µmol)。將反應混合物加熱至90℃。1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (大量)，繼而用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物使用。LC-MS C32 H30 Cl2 N3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 622.1; 實驗值622.1。步驟 7 ： 2-(2'- 氯 -3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(2'-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(23 mg，0.037 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(23 mg，0.055 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷0%至30%溶析，得到2-(3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(14 mg，0.024 mmol，64.7%產率)。LC-MS C32 H28 Cl2 N3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 620.2; 實驗值620.1。步驟 8 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(2'-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(70 mg，0.117 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(40.2 mg，0.350 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(15 mg，0.233 mmol)。2小時之後，用DCM (1 mL)稀釋反應混合物且用TFA (0.5 mL)處理。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C32 H29 Cl2 N4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 619.2; 實驗值619.3。步驟 9 ： (R)-1-((2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在1打蘭小瓶中，將(R )-1-((7-氯-2-(2-氯-2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(5 mg，8.07 µmol)及水合亞鐵(II)氰化鉀(2.211 µl，9.68 µmol)溶解於1,4 -二噁烷(500 µl)及水(200 µl)中。向反應混合物中添加乙酸鉀(8 mg，50 µmol)及t BuXPhos Pd G3 (1.2 mg，1.6 µmol)。將反應混合物加熱至100℃。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H29 ClN5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 610.2; 實驗值610.3。 實例70 (R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向微波小瓶中添加2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 69 ，步驟 5 ：50 mg，0.110 mmol)、2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛(實例 10 ，步驟 1 ；38.4 mg，0.110 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (8.02 mg，10.96 µmol)、碳酸鈉(23.22 mg，0.219 mmol)、1,4-二噁烷(5.0 ml)及水(1.0 ml)。用N2 對混合物進行吹掃且在90℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後用EtOAc及水進行稀釋。用EtOAc萃取水相。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(用EtOAc/己烷0-100%溶析)來純化粗物質，得到所要產物(43 mg，65%)。LC-MS C33 H31 ClN3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 600.2; 實驗值600.2。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下向2-(3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3a,6,7,7a-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(22 mg，0.037 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸(4.2 mg，0.037 mmol)於DCM (1.0 ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.7 mg，0.037 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化。移除溶劑之後，用1:1 TFA/DCM (2 mL)將殘餘物處理1小時。在真空中移除溶劑。利用製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)來純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H32 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 599.2; 實驗值599.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.14 (m, 1H), 7.73 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 4H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (m, 2H)。 實例71 (R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
向(R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例 70 ；20 mg，0.033 mmol)、聚甲醛(5.0 mg，0.167 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.1 mg，0.067 mmol)，並且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑之後，用MeOH稀釋混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H34 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 613.2; 實驗值613.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.18 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 4H), 3.64-3.20 (m, 8H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。 實例72 (R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
向2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3a,6,7,7a-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 63 ，步驟 2 ：55 mg，0.093 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(16.0 mg，0.139 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.7 mg，0.093 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化。移除溶劑之後，用1:1 TFA/DCM (2 mL)將殘餘物處理1小時。在真空中移除溶劑。藉由製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)來純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H32 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 590.2; 實驗值590.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 實例73 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
向微波小瓶中添加(R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例 71 ；19 mg，0.031 mmol)、水合亞鐵(II)氰化鉀(8.49 µl，0.037 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (2.462 mg，3.10 µmol)、乙酸鉀(3.04 mg，0.031 mmol)、1,4-二噁烷(155 µl)及水(155 µl)。將小瓶封蓋且用氮氣鼓泡。將反應物加熱至100℃後維持3小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取水相。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)來純化粗物質，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H34 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 604.2; 實驗值604.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.40 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.81-4.50 (m, 4H), 3.79-3.21 (m, 7H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.09 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。 實例74 (R)-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (3R,4R)-3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
向3-溴-2-甲基苯甲酸(1.30 g，6.05 mmol)及(3R ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.513 g，6.05 mmol)於DMF (30.2 ml)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(3.17 g，8.34 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(3.16 ml，18.14 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用DCM及水稀釋反應物，用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-10%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(2.70 g，100%)。LC-MS C21 H24 BrN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 447.1; 實驗值447.1。步驟 2 ： (R)-3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
向(3R ,4R )-3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.70 g，6.04 mmol)於DCM (20 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(3.07 g，7.24 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用Et2 O及1 M NaOH稀釋反應混合物。攪拌1小時之後，分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0-10%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化粗物質，得到所要產物(1.84 g，70%)。LC-MS C21 H22 BrN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 445.1; 實驗值445.1。步驟 3 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-6,7- 二氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸苯甲酯
向(R )-3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.87 g，4.20 mmol)於1,4-二噁烷(30 ml)中之溶液中添加POCl3 (0.391 ml，4.20 mmol)。在110℃下將所得混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用飽和NaHCO3 及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯將水層萃取一次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0-40%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化粗物質，得到所要產物(1.22 g，68%)。LC-MS C21 H20 BrN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 427.1; 實驗值427.1。步驟 4 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,5,6,7- 四氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-6,7-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸苯甲酯(1.15 g，2.69 mmol)於CH2 Cl2 (10 ml)中之溶液中添加1 M BBr3 之DCM溶液(5.38 ml，5.38 mmol)。在同一溫度下攪拌1小時之後，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物。經由過濾收集所得沈澱物，且在真空下乾燥，得到白色固體狀所要產物(0.61 g，77%)。LC-MS C13 H14 BrN2 O (M+H)+ 計算值: m/z = 293.0; 實驗值293.0。步驟 5. (7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (127 mg，0.174 mmol)添加至2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶(511 mg，1.741 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ；696 mg，1.741 mmol)、碳酸鈉(369 mg，3.48 mmol)於1,4-二噁烷(8.0 ml)及水(1.6 ml)中之混合物中。用N2 對混合物進行吹掃且在90℃下加熱2小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。分離有機層並且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0-20%甲醇/DCM溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(0.72 g，85%)。LC-MS C28 H25 ClN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 486.2; 實驗值486.2。步驟 6. 2-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(720 mg，1.482 mmol)於甲醇(10 ml)中之溶液中添加Boc酸酐(0.344 ml，1.482 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。移除溶劑且藉由急驟層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(0.71 g，82%)。LC-MS C33 H33 ClN3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 586.2; 實驗值586.2。步驟 7. 2-(3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(710 mg，1.211 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(617 mg，1.454 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用Et2 O及1 M NaOH稀釋反應混合物。攪拌1小時之後，分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(0.70 g，99%)。LC-MS C33 H31 ClN3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 584.2; 實驗值584.2。步驟 8 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噁唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(360 mg，0.616 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(71.0 mg，0.616 mmol)及三乙胺(0.172 ml，1.233 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(131 mg，0.616 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化。移除溶劑之後，用1:1 TFA/DCM (4 mL)將殘餘物處理1小時。在真空中移除溶劑。藉由製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)來純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H32 ClN4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 583.2; 實驗值583.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.18 (m, 1H), 8.03 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66-3.15 (m, 7H), 2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 2H)。 實例75 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
在微波小瓶中合併(R )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例 74 ；6.0 mg，8.78 µmol)、水合亞鐵(II)氰化鉀(2.406 µl，10.54 µmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.698 mg，0.878 µmol)、乙酸鉀(0.862 mg，8.78 µmol)、1,4-二噁烷(200 µl)及水(200 µl)。將小瓶封蓋且用氮氣吹掃。將反應物加熱至100℃後維持2小時。冷卻至室溫之後，用甲醇稀釋反應混合物，通過注射器式過濾器且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化。移除溶劑之後，用1:1 TFA/DCM (4 mL)將殘餘物處理1小時。在真空中移除溶劑。藉由製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)來純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H32 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 574.2; 實驗值574.2。 實例76 (S )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 74 所描述之程序類似的程序，在步驟 8 中以(S )-吡咯啶-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C33 H32 ClN4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 583.2; 實驗值583.2。 實例77 1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
使用與針對實例 74 所描述之程序類似的程序，在步驟 8 中以氮雜環丁烷-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C32 H30 ClN4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 569.2; 實驗值569.2。 實例78 (R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 74 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以(3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯替代(3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯來製備此化合物。LC-MS C33 H32 ClN4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 583.2.; 實驗值583.2。 實例79 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5-三甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2- 溴 -5- 甲基 -6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
在0℃下向2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(Ark Pharm, Inc，目錄號AK-38786，250 mg，1.073 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60wt%處於礦物油中，64.3 mg，1.61 mmol)。攪拌30分鐘之後，向反應混合物中添加碘甲烷(0.134 mL，2.145 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應物。分離有機層並濃縮。藉由急驟層析(用0-40%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(254 mg，96%)。LC-MS C7 H8 BrN2 OS (M+H)+ 計算值: m/z = 247.0; 實驗值246.9。步驟 2 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
向微波小瓶中添加(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(175 mg，1.03 mmol)、2-溴-5-甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(254 mg，1.03 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (75 mg，0.10 mmol)、碳酸鈉(218 mg，2.05 mmol)、1,4-二噁烷(6.5 ml)及水(1.300 ml)。用N2 對混合物進行吹掃且在90℃下加熱2小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(用EtOAc/己烷0-40%溶析)純化殘餘物，得到所要產物(204 mg，68%)。LC-MS C14 H14 ClN2 OS (M+H)+ 計算值: m/z = 293.0; 實驗值293.0。步驟 3 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4,4,5- 三甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶
在-78℃下向2-(3-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(204 mg，0.697 mmol)、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(172 mg，0.836 mmol)於DCM (6.0 ml)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.141 ml，0.836 mmol)。在同一溫度下攪拌1小時之後，向反應混合物中添加甲基溴化鎂(3 M醚溶液，0.557 ml，1.672 mmol)，且使在3小時內升溫至室溫。用DCM及飽和NH4 Cl溶液稀釋反應混合物，分離有機層並且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0-30%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(167 mg，78%)。LC-MS C16 H20 ClN2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 307.1; 實驗值307.1。步驟 4 ： 4,4,5- 三甲基 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶
向微波小瓶中裝入2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,4,5-三甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(151 mg，0.492 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (125 mg，0.492 mmol)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (18.03 mg，0.020 mmol), 2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(37.5 mg，0.079 mmol)及乙酸鉀(145 mg，1.476 mmol)。將小瓶密封且在高真空下排空，並且用氮氣再填充(將此過程重複三次)。添加1,4-二噁烷(2 mL)。在100℃下將混合物攪拌5小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯稀釋混合物並且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(用0-20%甲醇/DCM溶析)純化殘餘物，得到所要產物(160 mg，82%)。LC-MS C22 H32 BN2 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 399.2; 實驗值399.2。步驟 5 ： 7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,4,5- 三甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
向微波小瓶中裝入4,4,5-三甲基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(90 mg，0.225 mmol)、2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛(實例 10 ，步驟 1 ；79 mg，0.225 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (16.5 mg，0.023 mmol)、碳酸鈉(47.8 mg，0.451 mmol)、1,4-二噁烷(2.0 ml)及水(0.400 ml)。用N2 對混合物進行吹掃且在90℃下加熱2小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物，分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0-20%甲醇/DCM溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(94 mg，77%)。LC-MS C31 H29 ClN3 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 542.2; 實驗值542.2。步驟 6 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,4,5- 三甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(12.5 mg，0.059 mmol)添加至7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5-三甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(32 mg，0.059 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(6.80 mg，0.059 mmol)於DCM(1.0 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌隔夜之後，在真空中移除溶劑且利用製備型LCMS (pH= 2，乙腈/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H38 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 641.2; 實驗值641.2。步驟 7 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,4,5- 三甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 73 所描述之程序類似的程序，以(R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5-三甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸替代(R )-1-((7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C37 H38 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 632.3; 實驗值632.2。 實例80 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 36 所描述之程序類似的程序，在步驟 7 中以(R)- 吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H38 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 644.3; 實驗值644.3。 實例81 (S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 29 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以(R )-吡咯啶-3-醇替代(S )-吡咯啶-3-醇且在步驟 7 中以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H37 Cl2 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 723.2; 實驗值723.2。 實例82 (R)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 29 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以(R )-吡咯啶-3-醇替代(S )-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H37 Cl2 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 723.2; 實驗值723.2。 實例83 (S)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 30 所描述之程序類似的程序，以(S)- 吡咯啶-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸且以(R )-吡咯啶-3-醇替代(S )-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.3; 實驗值714.3。 實例84 (R)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 30 所描述之程序類似的程序，以(R )-吡咯啶-3-醇替代(S )-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.3; 實驗值714.3。 實例85 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
使用與針對實例 24 所描述之程序類似的程序，在步驟 5 中以氮雜環丁烷-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C40 H38 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 680.3; 實驗值680.3。 實例86 (R )-3-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)-2,2-二甲基丙酸
使用與針對實例 24 所描述類似之程序，在步驟 5 中以3-胺基-2,2-二甲基丙酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 696.3; 實驗值696.3。 實例87 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與實例 54 步驟 1 至步驟 6 中之方法類似的方法，在步驟 1 中以1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(Astatech，目錄號79248)替代1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯來製備此化合物。濃縮反應混合物，且在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C33 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.1。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(6- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使將(R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.017 mmol)及丙酮(2.4 µL，0.034 mmol)於DCM (169 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.034 mmol)。2小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 635.2; 實驗值635.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 5H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實例88 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例50所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.40 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.52 - 4.11 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 - 3.26 (m, 6H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 1.79 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。 實例89 1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
使用與針對實例50所描述之程序類似的程序，在步驟6中以哌啶-4-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.37 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 - 3.27 (m, 4H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13 - 1.64 (m, 4H)。 實例90 (S )-2-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)丙酸
使用與針對實例50所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(S )-2-胺基丙酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H33 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 638.2; 實驗值638.2。 實例91 (1R,4R )-4-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環己烷甲酸
使用與針對實例50所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(1R ,4R )-4-胺基環己烷甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H39 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 692.3; 實驗值692.3。 實例92 (S )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(3-溴-2-氯苯基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例50，步驟1：8.01 g，17.03 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟5：7.49 g，18.73 mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (1.39 g，1.70 mmol)於1,4-二噁烷(95 mL)及水(19 mL)中之混合物中添加碳酸鈉(3.61 g，34.10 mmol)。用氮氣對反應混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌36小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至70% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H34 Cl2 N5 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 662.2; 實驗值662.2。步驟 2 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟1中以2-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C35 H34 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 653.2; 實驗值653.2。步驟 3 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在45℃下將2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(3.56 g，6.28 mmol)及二氧化錳(10.92 g，126 mmol)於DCM (60 mL)中之懸浮液攪拌3小時。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C35 H32 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 651.2; 實驗值651.2步驟 4 ： (S)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 氯 -2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(100 mg，0.153 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加(S )-吡咯啶-3-甲酸(26.5 mg，0.230 mmol)及TEA (0.085 ml，0.614 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(48.8 mg，0.23 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H41 ClN7 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 750.3; 實驗值750.3。步驟 5 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(S )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(50 mg，0.067 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)及MeOH (0.013 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H33 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 650.3; 實驗值650.3。 實例93 (S )-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
向(S )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例92，步驟5：20 mg，0.031 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液中添加2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(9.8 mg，0.046 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.4 mg，0.037 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加2 N HCl水溶液(0.2 mL)，且在50℃下將反應物攪拌30分鐘。用MeOH稀釋反應混合物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。 實例94 (S )-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 3a,4,6,6a- 四氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -2,5(1H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 2- 乙酯
向順 - 3,4-二胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(Pharmablock，目錄號PB05568：800 mg，3.97 mmol)於HFIP (5 mL)之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯(577 mg，3.97 mmol)。在50℃下將混合物攪拌隔夜，隨後藉由添加飽和NaCl溶液將其淬滅。隨後添加1 N HCl以便將pH值調節至1，隨後用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至10% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C13 H22 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 284.3; 實驗值284.3。步驟 2 ： 1- 甲基 -4,6- 二氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -2,5(1H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 2- 乙酯
向草醯氯(0.13 mL，1.48 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中緩慢添加DMSO (0.21 mL，2.96 mmol)，持續30分鐘。向所得溶液中逐滴添加3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯(210 mg，0.74 mmol)之DCM溶液。添加之後，將溶液攪拌30分鐘，隨後添加DIEA (0.86 mL，4.94 mmol)。在2小時內將反應混合物升溫至室溫，隨後藉由添加飽和NH4 Cl將其淬滅。用DCM將混合物萃取3次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF (3 mL)中，相繼添加K2 CO3 (273 mg，1.97 mmol)及碘甲烷(0.12 mL, 1.97 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後添加3 mL水。用EtOAc將混合物萃取3次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C14 H22 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 296.2; 實驗值296.2。步驟 3 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基胺甲醯基 )-1- 甲基 -4,6- 二氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -5(1H)- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀之THF溶液(1.0 M，2.13 mL)添加至4,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸5-第三丁酯2-乙酯(400 mg，1.42 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(323 mg，1.56 mmol)於THF (12.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LCMS C18 H21 BrClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 457.0; 實驗值457.0。步驟 4 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -4,6- 二氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -5(1H)- 甲酸第三丁酯
向2-(3-溴-2-氯苯基胺甲醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸第三丁酯(150 mg，0.33 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟5：158 mg，0.39 mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (27 mg，0.033 mmol)於1,4-二噁烷(5 ml)及水(1 mL)中之混合物中添加碳酸鈉(70 mg，0.66 mmol)。用氮氣對反應混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌12小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C33 H32 Cl2 N5 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 648.2; 實驗值648.2。步驟 5 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -4,6- 二氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -5(1H)- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例 12 所描述之程序類似的程序，在步驟1中以2-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸第三丁酯替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C34 H32 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 639.2; 實驗值639.2。步驟 6 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -4,6- 二氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -5(1H)- 甲酸第三丁酯
在45℃下將2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸第三丁酯(20 mg，0.03 mmol)及二氧化錳(54 mg，0.63 mmol)於DCM (6 mL)中之懸浮液攪拌3小時。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C34 H30 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 637.2; 實驗值637.2。步驟 7 ： (S)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -1,4,5,6- 四氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2'- 氯 -2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸第三丁酯(15.0 mg，0.024 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加(S )-吡咯啶-3-甲酸(6.5 mg，0.047 mmol)及TEA (0.013 ml，0.094 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.5 mg，0.035 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 ClN7 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 736.3; 實驗值736.3。步驟 8 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -1,4,5,6- 四氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(S )-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.014 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (1.0 mL)中，隨後添加甲醛(37wt%水溶液，0.02 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.8 mg，0.027 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H33 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 650.3; 實驗值650.3。 實例95 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 氯 -2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例92，步驟3：25 mg，0.043 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(7.7 mg，0.056 mmol)及TEA (0.02 ml, 0.16 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.056 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H43 ClN7 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 764.3; 實驗值764.3。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
向(S)-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.013 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (1.0 mL)中，隨後添加乙醛(3.0 mg，0.065 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.8 mg，0.027 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H39 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 692.3; 實驗值692.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.39 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.52 - 4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 - 3.24 (m, 8H), 3.03 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 1.79 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。 實例96 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(1-(2-羥基乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 3-(8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向配備有經特弗隆(Teflon)塗佈之磁性攪拌棒的長薄(約20 mL)硼矽酸鹽玻璃小瓶中添加4,7-二-第三丁基-1,10-菲咯啉(12.01 mg，0.041 mmol)及NiCl2 ·乙二醇二甲醚(9.02 mg，0.041 mmol)及1.0 mL THF。將小瓶封蓋且用加熱槍短暫加熱所得懸浮液，直至鎳及配位體完全溶解，產生淺綠色溶液。隨後在真空下移除溶劑，得到連接之鎳錯合物之精細塗層(顏色為淺冬青綠色)。一旦乾燥後，相繼添加3-溴-8-氯-1,7-萘啶(100 mg，0.411 mmol)、3-(三氟-l4-硼烷基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯鉀鹽(Combi-Blocks，目錄號QC-6288：108 mg，0.411 mmol)、[Ir{dFCF3 ppy}2 (bpy)]PF6 (Aldrich，目錄號804215：10.37 mg，10.27 µmol)及碳酸銫(201 mg，0.616 mmol)。隨後將小瓶封蓋，且吹掃並排空四次。在惰性氛圍下，引入1,4-二噁烷(10 mL)。用石蠟膜進一步密封含有所有試劑之小瓶且在距兩個26 W螢光燈泡大約4 cm處攪拌24小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C16 H19 ClN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 320.2; 實驗值320.2。步驟 2 ： 3-(8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在90℃下將3-溴-2-甲基苯胺(31.4 mg，0.169 mmol)、3-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(45 mg，0.141 mmol)及硫酸(7.50 µl，0.141 mmol)於異丙醇(10 ml)中之混合物加熱2小時。隨後將反應物冷卻至室溫並且用DCM稀釋。藉由NaHCO3 水溶液淬滅反應物，用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，隨後添加二碳酸二第三丁酯(123 mg，0.56 mmol)及TEA (57.0 mg，0.56 mmol)。使將所得反應混合物攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO3 淬滅。隨後用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C23 H26 BrN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 469.1/471.1; 實驗值469.2/471.2。步驟 3 ： 3-(8-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
用N2 對3-(8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(39.1 mg，0.083 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例 1 ，步驟 5 ：40 mg，0.10 mmol)、碳酸鈉(24 mg，0.22 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (10 mg，8.9 µmol)於混合之水(150 µl)及1,4-二噁烷(750 µl)中的混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上以0-10% MeOH/DCM進行急驟層析加以純化，得到所要產物。LC-MS C38 H37 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 662.3; 實驗值662.3。步驟 4 ： 3-(8-(3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例 12 所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以3-(8-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C39 H37 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 653.3; 實驗值653.3。步驟 5 ： 3-(8-(3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在45℃下將3-(8-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(59 mg，0.09 mmol)及二氧化錳(216 mg，2.42 mmol)於DCM (6 mL)中之懸浮液攪拌3小時。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C39 H35 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 651.3; 實驗值651.3。步驟 6 ： (R)-1-((2-(3'-(3-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向3-(8-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.03 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(5.3 mg，0.05 mmol)及TEA (0.008 ml，0.061 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.8 mg，0.046 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C44 H44 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 750.3; 實驗值750.3。步驟 7 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(1-(2- 羥基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(R )-1-((2-(3'-(3-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.013 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (1.0 mL)中，並且添加2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(9.8 mg，0.046 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.4 mg，0.037 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加2 N HCl水溶液(0.2 mL)，且在50℃下將反應物攪拌30分鐘。用MeOH稀釋反應混合物，且經由pH=2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。 實例97 (3R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 4-(8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 基 )-4- 側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下向正丁基鋰(2.0 M環己烷溶液，0.41 mL，0.821 mmol)於THF (40 ml)中之溶液中逐滴添加3-溴-8-氯-1,7-萘啶(100 mg，0.411 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(Aldrich，目錄號464856：0.140 ml，0.821 mmol)。攪拌2小時之後，藉由飽和NH4 Cl淬滅混合物，藉由DCM萃取3次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LCMS C17 H21 ClN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 350.1; 實驗值350.1。步驟 2 ： 2-(8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在反應小瓶中使3-溴-2-氯苯胺(85 mg，0.412 mmol)及4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)-4-側氧基丁基胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.343 mmol)懸浮於異丙醇(10 ml)中。向反應混合物中添加硫酸(0.018 ml，0.343 mmol)。將所得混合物加熱至100℃後維持2小時，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (1.0 mL)中，並且添加TEA (0.1 mL，0.68 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(145 mg，0.68 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，隨後用飽和NaHCO3 淬滅。隨後用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，隨後添加二碳酸二第三丁酯(123 mg，0.56 mmol)及TEA (57.0 mg，0.56 mmol)。使將所得反應混合物攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO3 淬滅。隨後用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C23 H25 BrClN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 503.1; 實驗值503.1。步驟 3 ： 2-(8-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
用N2 對N-(3-溴-2-氯苯基)-3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-胺(30 mg，0.075 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟5：38 mg，0.075 mmol)、碳酸鈉(16 mg，0.15 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (8.7 mg，7.5 µmol)於混合之水(150 µl)及1,4-二噁烷(750 µl)中的混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C38 H36 Cl2 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 696.2; 實驗值696.2。步驟 4 ： 2-(8-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟 1 中以2-(8-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替換(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C39 H36 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.2; 實驗值687.2。步驟 5 ： 2-(8-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在45℃下將2-(8-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg，0.06 mmol)及二氧化錳(216 mg，2.42 mmol)於DCM (6 mL)中之懸浮液攪拌3小時。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C39 H34 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 685.2; 實驗值685.2。步驟 6 ： (3R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(8-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.03 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(5.3 mg，0.05 mmol)及TEA (0.008 ml，0.061 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.8 mg，0.046 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H35 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 684.2; 實驗值684.2。 實例98 (3R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例 97 所描述之程序類似的程序，在步驟2中以3-溴-2-甲基苯胺替代3-溴-2-氯苯胺來製備此化合物。藉由手性HPLC分離來獲得對映異構純化合物。將層析時首先溶析之對映異構純化合物(峰1化合物)用於下一反應。LC-MS C24 H28 BrN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 483.1, 485.1; 實驗值483.1, 485.1。步驟 2 ： (3R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例97所描述之程序類似的程序，在步驟3中以2-(8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代2-(8-(3-溴-2-氯苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H38 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.3; 實驗值664.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 7.9, 1.1 Hz, 2H), 8.12 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.81 - 3.16 (m, 7H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29 - 2.07 (m, 5H), 2.05 (s, 3H)。 實例99 (3R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例97所描述之程序類似的程序，在步驟2中以3-溴-2-甲基苯胺替代3-溴-2-氯苯胺來製備此化合物。藉由手性HPLC分離來獲得對映異構純化合物。將層析時第二溶析之對映異構純化合物(峰2化合物)用於下一反應。LC-MS C24 H28 BrN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 483.1, 485.1; 實驗值483.1, 485.1。步驟 2 ： (3R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例97所描述之程序類似的程序，在步驟3中以2-(8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代2-(8-(3-溴-2-氯苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H38 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.3; 實驗值664.3。 實例100 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟5中以(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.41 (m, 5H), 3.96 - 3.21 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 實例101 (R )-3-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)丙酸
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟5中以3-胺基丙酸替代(R)- 吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H38 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 668.3; 實驗值668.3。 實例102 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-氟-4-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-2-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2- 溴 -3- 氟吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將2-溴-3-氟異菸鹼醛(70.0 mg，0.343 mmol)及(R )-吡咯啶-3-醇(59.8 mg，0.686 mmol)於DCM (2.0 ml)中之混合物攪拌10分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(218 mg，1.029 mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2小時。用DCM稀釋混合物，用1 N NaOH、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由層析來純化產物，用DCM/MeOH (MeOH 0-10%)溶析。LC-MS C10 H13 BrFN2 O (M+H)+ 計算值: m/z = 275.0, 277.0; 實驗值275.1, 277.1。步驟 2 ： (R)-1-((3- 氟 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(0.254 g，1.090 mmol)、(R )-1-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.20 g，0.727 mmol)、碳酸銫(0.592 g，1.817 mmol)及氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.019 g，0.022 mmol)於二噁烷(3.0 ml)中之混合物抽真空且用氮氣再填充，隨後在100℃下攪拌2小時。過濾混合物並濃縮，並且將粗物質直接用於下一步驟中。LC-MS C23 H32 BFN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 428.2; 實驗值428.3。步驟 3 ： (R)-7- 氯 -2-(3'-((3- 氟 -4-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
將(R )-1-((3-氟-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.10 g，0.234 mmol)、2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛(實例10，步驟1：0.098 g，0.281 mmol)、磷酸三鉀(0.099 g，0.468 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.027 g，0.023 mmol)於二噁烷(2 ml)及水(0.5 ml)中之混合物抽真空且用氮氣再填充3次，隨後在110℃下將反應物攪拌3小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物，分離有機相且用水、鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由層析來純化產物，用DCM/MeOH (MeOH 0-15%)溶析。LC-MS C32 H29 ClFN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 571.2; 實驗值571.1。步驟 4 ： (R)-2-(3'-(3- 氟 -4-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟1中以(R )-7-氯-2-(3'-((3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C33 H29 FN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 562.2; 實驗值562.3。步驟 5 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3- 氟 -4-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例16所描述之程序類似的程序，在步驟7中以(R)-2-(3'-(3-氟-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-2-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈替代(S)-7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H38 FN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 661.3; 實驗值661.4。 實例103 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將Hunig氏鹼(8.2 µl，0.047 mmol)添加至(R )-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例87，20 mg，0.031 mmol)、2 M甲胺之THF溶液(23.6 µl，0.047 mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻(16.7 mg，0.038 mmol)的DMF (157 µl)溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H39 ClN7 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 648.3; 實驗值648.3。 實例104 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-甲醯胺
將Hunig氏鹼(8.2 µl，0.047 mmol)添加至(R )-1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例87，20 mg，0.031 mmol)、2-胺基乙醇(4.0 µl，0.047 mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻(16.7 mg，0.038 mmol)之DMF (157 µl)溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H41 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.3。 實例105 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2- 溴 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
在室溫下向2-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑氫溴酸鹽(Aurum Pharm，目錄號MR22320 ：220.0 mg，0.769 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.269 ml，1.539 mmol)於DCM (5.0 ml)中之攪拌溶液中添加Boc酸酐(201 mg，0.923 mmol)。1小時之後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，且用水(3×15 mL)洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液，得到粗2-溴-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-甲酸第三丁酯(220 mg，0.724 mmol，93.6%產率)，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H14 BrN2 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 305.0/307.0; 實驗值305.0/307.0。步驟 2 ： 2-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
在100℃下將(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例59，步驟2：275 mg，0.561 mmol)、2-溴-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(171 mg，0.561 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (64.9 mg，0.056 mmol)及碳酸鈉(149 mg，1.404 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之漿液攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，用EtOAc (150 mL)稀釋反應混合物，且用水(3×15 mL)洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在矽膠管柱上純化粗產物，用0-40% EtOAc/DCM溶析，得到2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-甲酸第三丁酯(280 mg，0.476 mmol，85%產率)。LC-MS C32 H31 ClN3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 588.2; 實驗值588.3。步驟 3 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟1中以2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C33 H31 N4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 579.2; 實驗值579.2。步驟 4 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
在室溫下向2-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(0.93 g，1.607 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.022 g，2.411 mmol)。1小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用DCM (4×80 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮濾液，得到粗2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-甲酸第三丁酯(0.90 g，1.56 mmol，97%產率)，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C33 H29 N4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 577.2; 實驗值577.1。步驟 5 ： 2-(3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
將2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-甲酸第三丁酯(200 mg，0.347 mmol)溶解於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。隨後在減壓下移除揮發性物質，得到呈其TFA鹽形式之2-(3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C28 H21 N4 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 477.1; 實驗值477.1。步驟 6 ： 2-(3'-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在室溫下向2-(3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(100.0 mg，0.210 mmol)及二甲基甘胺酸(26.0 mg，0.250 mmol)於DMF (5.0 ml)中之攪拌溶液中相繼添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(79.8 mg，0.210 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(146.2 µl，0.84 mmol)。1小時之後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應物，且用水(3×10 mL)洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(105 mg，0.187 mmol，89%產率)。LC-MS C32 H28 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 562.2; 實驗值562.2。步驟 7 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使將(R)-吡咯啶-3-甲酸(15.37 mg，0.134 mmol)、2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(50.0 mg，0.089 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.019 mL，0.107 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之溶液攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(56.6 mg，0.267 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下移除揮發性物質且藉由製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)來純化殘餘物，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 661.3; 實驗值661.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.64 (m, 4H), 4.56 (br, s, 2H), 4.29 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.72 - 3.16 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (d,J = 5.3 Hz, 3H), 2.25 - 1.99 (m, 2H)。 實例106 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例105所描述之程序類似的程序，在步驟6中以3-(二甲基胺基)丙酸替代二甲基甘胺酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C38 H39 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 675.3; 實驗值675.3。 實例107 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((S)-1-甲基吡咯啶-2-羰基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例105所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(S)-1-甲基吡咯啶-2-甲酸替代二甲基甘胺酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C39 H39 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 687.3; 實驗值687.2。 實例108 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例105所描述之程序類似的程序，在步驟6中以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸替代二甲基甘胺酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C40 H42 N7 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 716.3; 實驗值716.2。 實例109 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例105所描述之程序類似的程序，在步驟7中以(R)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸替代(R)-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C38 H39 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 675.3; 實驗值675.3。 實例110 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(異丙基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使在室溫下將(R)-吡咯啶-3-甲酸(39.9 mg，0.347 mmol)、2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(實例105，步驟4：100.0 mg，0.173 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045 mL，0.260 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之漿液攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(110 mg，0.520 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。隨後用DCM (100 mL)稀釋混合物，且用水(3×15 mL)洗滌。合併水層且用DCM/iPrOH (2:1，3×30 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到粗產物，在未進行進一步純化之情況下便將其用於下一步驟中。LC-MS C38 H38 N5 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 676.3; 實驗值676.2。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(R)-1-((2-(3'-(5-(第三丁氧基羰基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(105 mg，0.155 mmol)溶解於DCM/TFA (1:1，2.0 mL)中。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。在減壓下移除揮發性物質，得到呈其TFA鹽形式之所要產物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C33 H30 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 576.2; 實驗值576.2。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(5-(2- 側氧基乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下向(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(700.0 mg，1.216 mmol)及2-側氧基乙酸(270 mg，3.65 mmol)於DMF (8.0 ml)中之攪拌溶液中相繼添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(462 mg，1.216 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.424 ml，2.432 mmol)。1小時之後，用EtOAc (200 mL)稀釋混合物，且用水(3×25 mL)洗滌。合併水層且用DCM/iPrOH (2:1，3×50 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到所要醛(710 mg，1.12 mmol，92.3%產率)。LC-MS C35 H30 N5 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 632.2; 實驗值632.2。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-( 異丙基胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使在室溫下將丙-2-胺(5.61 mg，0.095 mmol)及(R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(2-側氧基乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(30.0 mg，0.047 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.025 ml, 0.142 mmol)於DMF (3.0 ml)中之漿液攪拌1小時。隨後添加氰基硼氫化鈉(8.95 mg，0.142 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。隨後用MeOH稀釋反應混合物且在製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)上加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H39 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 675.3; 實驗值675.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.66 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.70-3.15 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.22 (d,J = 5.3 Hz, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。 實例111 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例 110 所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(R)-吡咯啶-3-醇替代丙-2-胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C39 H39 N6 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.2。 實例112 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例110所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(S)-吡咯啶-3-醇替代丙-2-胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C39 H39 N6 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.2。 實例113 (R )-1-((2-(3'-(5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例110所描述之程序類似的程序，在步驟4中以氮雜環丁烷替代丙-2-胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C38 H37 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 673.3; 實驗值673.2。 實例114 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例110所描述之程序類似的程序，在步驟4中以N-甲基乙胺替代丙-2-胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C38 H39 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 675.3; 實驗值675.3。 實例115 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((S )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例110所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(S)-3-甲基吡咯啶-3-醇替代丙-2-胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C40 H41 N6 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 717.3; 實驗值717.2。 實例116 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((R )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例110所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(R)-3-甲基吡咯啶-3-醇替代丙-2-胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化粗產物，得到呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C40 H41 N6 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 717.3; 實驗值717.3。 實例117 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
在1打蘭小瓶中，將(R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例63，最終產物：20 mg，0.032 mmol)及甲胺之THF溶液(2.0 M，100 uL)溶解於DMF中。向反應混合物中一次性添加DIPEA (27.6 µl，0.158 mmol)及N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲胺鎓六氟磷酸鹽N -氧化物(36.1 mg，0.095 mmol)。5小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H41 N6 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 645.3; 實驗值645.2。 實例118 N-(2-(((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)乙基)乙醯胺 步驟 1 ： 2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在4打蘭小瓶中，將含2-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例63，步驟1：368 mg，0.62 mmol)之甲醇(3 ml)用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)進行處理。將反應混合物加熱至40℃。2小時之後，將反應混合物濃縮至乾燥並且在未進行進一步純化之情況下便作為粗產物使用。LC-MS C29 H25 N4 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 493.2; 實驗值493.1。步驟 2 ： 5-( 羥基甲基 )-2-(3'-(5- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在1打蘭小瓶中，將2-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(306 mg，0.62 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，得到黃色溶液。向反應混合物中添加丙酮(306 µl，4.17 mmol)及DIPEA (292 µl，1.67 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(880 mg，4.17 mmol)。5小時之後，添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用DCM (5 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS C32 H31 N4 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 535.2; 實驗值535.3。步驟 3 ： 5- 甲醯基 -2-(3'-(5- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
向5-(羥基甲基)-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(332 mg，0.62 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(395 mg，0.93 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用DCM (5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物用於下一步驟。LC-MS C32 H29 N4 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 533.2; 實驗值533.3。步驟 4 ： N-(2-(((7- 氰基 -2-(3'-(5- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺
在1打蘭小瓶中，將5-甲醯基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(10 mg，0.019 mmol)、DIPEA (5 µL，0.032 mmol)及N -乙醯基乙二胺(Aldrich，目錄號397261 ：5 mg)溶解於DMF (0.5 mL)中。在室溫下將反應混合物攪拌12小時，隨後向反應混合物中一次性添加氰基硼氫化鈉(6 mg，0.095 mmol)。2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H39 N6 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 619.3; 實驗值619.2。 實例119 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-甲醯胺
使用與針對實例117所描述之程序類似的程序，以乙醇胺替代甲胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H43 N6 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 675.3; 實驗值675.3。 實例120 5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈
使用與針對實例118所描述之程序類似的程序，在步驟4中以乙醇胺替代N-乙醯基乙二胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H36 N5 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 578.3; 實驗值578.2。 實例121 (R )-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈
使用與針對實例118所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(R)-3-羥基吡咯啶(Aldrich，目錄號382981)替代N -乙醯基乙二胺來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H38 N5 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 604.3; 實驗值604.2。 實例122 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸苯甲酯
向2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苯甲酯(Aldrich，目錄號494127：12.4 g，61.0 mmol)於DCM (200 ml)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(16.20 g，61.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應物，分離有機層；且用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化粗物質，得到澄清油狀所要產物(13 g，97%)。LC-MS C12 H14 NO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 220.1; 實驗值220.1。步驟 2 ： 3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
向燒瓶中裝入6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(13.0 g，59.3 mmol)及氫氧化銨(115 mL，2.96 mol)。在90℃下將反應混合物加熱隔夜。移除溶劑。在未進行純化之情況下便將殘餘物用於下一步驟中。LC-MS C12 H17 N2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 237.1; 實驗值237.1。步驟 3 ： 3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
向3-溴-2-甲基苯甲酸(9.70 g，45.1 mmol)於DMF (226 ml)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(18.87 g，49.6 mmol)。攪拌5分鐘之後，添加3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(10.66 g，45.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(23.57 ml，135 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(11.5 g，59%)。LC-MS C20 H22 BrN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 433.1; 實驗值433.1。步驟 4. 3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
向3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(16.50 g，38.1 mmol)於DCM (200 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(19.38 g，45.7 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用Et2 O及1 M NaOH溶液稀釋反應混合物。攪拌1小時之後，分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(9.2 g，56%)。LC-MS C20 H20 BrN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 431.1; 實驗值431.1。步驟 5 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 甲酸苯甲酯
向3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(9.23 g，21.40 mmol)於1,4-二噁烷(100 ml)中之溶液中添加POCl3 (2.00 ml，21.40 mmol)。在110℃下將所得混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用飽和NaHCO3 溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯將水層萃取一次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。經由過濾收集沈澱物，且用乙酸乙酯及己烷洗滌，得到呈灰白色固體狀之所要產物(4.85 g，55%)。LC-MS C20 H18 BrN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 413.0; 實驗值413.0。步驟 6. 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸苯甲酯(3.70 g，8.95 mmol)於DCM (60 ml)中之溶液中添加1 M BBr3 之DCM溶液(17.91 ml，17.91 mmol)。在同一溫度下攪拌1小時之後，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物。經由過濾收集所得沈澱物且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(2.0 g，80%)。LC-MS C12 H12 BrN2 O (M+H)+ 計算值: m/z = 279.0; 實驗值279.0。步驟 7. 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙 -1- 酮
向二甲基甘胺酸(20.5 mg，0.199 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 ml)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N '-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(104 mg，0.274 mmol)。攪拌5分鐘之後，2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(55.5 mg，0.199 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(104 µl，0.596 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用矽膠管柱(用0-30% MeOH/DCM溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(35 mg，49%)。LC-MS C16 H19 BrN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 364.1; 實驗值364.1。步驟 8 ： 2-(3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在80℃下，在N2 氛圍下將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(35.0 mg，0.096 mmol)、5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例54，步驟2：37.5 mg，0.096 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (7.56 mg，9.61 µmol)及水合磷酸三鉀(48.7 mg，0.211 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物攪拌1小時。用甲醇及1 N HCl溶液稀釋混合物，且用製備型LCMS (pH2)加以純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(28 mg，53%)。LC-MS C32 H30 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 548.2; 實驗值548.3。步驟 9 ： 2-(3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
向2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(28 mg，0.051 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(26.0 mg，0.061 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用Et2 O及1 M NaOH溶液稀釋反應混合物。攪拌1小時之後，分離有機層並且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到所要產物(28 mg，100%)。LC-MS C32 H28 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 546.2; 實驗值546.3。步驟 10 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(10.0 mg，0.018 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸(2.1 mg，0.018 mmol)於DCM (0.5 ml)中之混合物中添加DIEA (3.20 µl，0.018 mmol)。在室溫下攪拌2.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.77 mg，0.037 mmol)並且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇及水中，並且利用製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 645.3; 實驗值645.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.30 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 3.70-3.10 (m, 5H), 2.89 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (m, 5H)。 實例123 1-((7-氰基-2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟10中以氮雜環丁烷-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.3; 實驗值631.3。 實例124 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(甲基-L -脯胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5-( 甲基 -L- 脯胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟7中以甲基-L-脯胺酸替代二甲基甘胺酸來製備此化合物。LC-MS C18 H21 BrN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 390.1, 392.1; 實驗值390.1, 392.1。步驟 2 ： 2-(2,2'- 二甲基 -3'-(5-( 甲基 -L- 脯胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟8中以2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(甲基-L-脯胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮來製備此化合物。LC-MS C34 H32 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 574.2; 實驗值574.2。步驟 3 ： 2-(2,2'- 二甲基 -3'-(5-( 甲基 -L- 脯胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟9中以2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(甲基-L-脯胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈替代2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈來製備此化合物。LC-MS C34 H30 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 572.2; 實驗值572.2。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(5-( 甲基 -L- 脯胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟10中以(2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(甲基-L-脯胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈替代(2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 671.3; 實驗值671.3。 實例125 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 酮
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟7中以3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽替代二甲基甘胺酸來製備此化合物。LC-MS C17 H21 BrN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 378.1, 380.1; 實驗值378.1, 380.1。步驟 2 ： 2-(3'-(5-(3-( 二甲基胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟8中以1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮來製備此化合物。LC-MS C33 H32 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 562.2; 實驗值562.2。步驟 3 ： 2-(3'-(5-(3-( 二甲基胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟9中以2-(3'-(5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈替代2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈來製備此化合物。LC-MS C33 H30 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 560.2; 實驗值560.2。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(3-( 二甲基胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例122所描述之程序類似的程序，在步驟10中以2-(3'-(5-(3-(二甲基胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈替代(2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H39 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 659.3; 實驗值659.3。 實例126 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(1.04 g，3.73 mmol)於CH2 Cl2 (18 ml)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(0.421 g，3.73 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(1.947 ml，11.18 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，且用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(0.65 g，49%)。LC-MS C14 H13 BrClN2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 355.0, 357.0; 實驗值355.0, 357.0。步驟 2 ： (R)-1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
在100℃下將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(12 mg，0.034 mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(2.94 mg，0.034 mmol)、碳酸鉀(4.66 mg，0.034 mmol)及DMF (1.0 ml)之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，用製備型LCMS (pH2)加以純化，得到所要產物(10 mg，73%)。LC-MS C18 H21 BrN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 406.1, 408.1; 實驗值406.1, 408.1。步驟 3 ： (R)-1-((2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛(實例10，步驟1：3.38 g，9.64 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸鹽酸鹽(1.461 g，9.64 mmol)於CH2 Cl2 (150 ml)中之混合物中添加DIEA (3.87 ml，22.17 mmol)。在室溫下攪拌6.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.09 g，19.28 mmol)且攪拌隔夜。添加水並且將混合物攪拌隔夜。經由過濾收集沈澱物且用水及乙酸乙酯洗滌。濃縮有機層且用矽膠管柱加以純化(0-100%乙酸乙酯/己烷，隨後0-35%甲醇/DCM)。LC-MS C20 H19 BrClN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 449.0, 451.0; 實驗值449.0, 451.0。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在真空下將裝有(R)-1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(1.20 g，2.67 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(0.813 g，3.20 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.218 g，0.267 mmol)及無水乙酸鉀鹽(0.655 g，6.67 mmol)之微波小瓶排空且用氮氣再填充，並且在95℃下攪拌2小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過矽藻土墊。濃縮濾液。利用急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，隨後0-35%甲醇/DCM)來純化殘餘物。LC-MS C26 H31 BClN2 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 497.2; 實驗值497.1。步驟 5 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在微波小瓶中合併(R)-1-((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(1.25 g，2.52 mmol)、水合亞鐵(II)氰化鉀(0.689 ml，3.02 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.200 g，0.252 mmol)、乙酸鉀(0.247 g，2.52 mmol)、1,4-二噁烷(12 ml)及水(12 ml)。將小瓶封蓋並且在真空下排空且用氮氣再填充。將反應物加熱至100℃後維持2小時。冷卻至室溫之後，用MeOH稀釋混合物，通過注射器式過濾器並且在製備型LCMS (pH2)上進行純化，得到所要產物(0.72 g，59%)。LC-MS C27 H31 BN3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 488.2; 實驗值488.3。步驟 6 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在80℃下，在氮氣氛圍下將(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮(10 mg，0.025 mmol)、(R)-1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(12.00 mg，0.025 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (1.937 mg，2.461 µmol)及水合磷酸三鉀(12.47 mg，0.054 mmol)於1,4-二噁烷(0.6 mL)及水(0.2 mL)中之混合物攪拌1小時。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl溶液中，並且利用製備型LCMS (pH2)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.3; 實驗值687.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.40 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.83-4.30 (m, 9H), 3.85 - 3.05 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.34-1.85 (m, 4H)。 實例127 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟2中以氮雜環丁烷-3-醇替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C17 H19 BrN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 392.1, 394.1; 實驗值392.1, 394.1。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟6中以1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮替代(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H37 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 673.3; 實驗值673.3。 實例128 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (S)-1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟2中以(S)-吡咯啶-3-醇替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C18 H21 BrN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 406.1, 408.1; 實驗值406.1, 408.1。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(S)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮替代(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.3; 實驗值687.3。 實例129 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-(3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟2中以3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C18 H21 BrN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 406.1, 408.1; 實驗值406.1, 408.1。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-(3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟6中以1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮替代(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.3; 實驗值687.3。 實例130 (R )-1-((2-(3'-(5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟2中以氮雜環丁烷替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C17 H19 BrN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 376.1, 378.1; 實驗值376.1, 378.1。步驟 2 ： (R)-1-((2-(3'-(5-(2-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟6中以2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)乙-1-酮替代(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H37 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 657.3; 實驗值657.3。 實例131 (S)-1-(2-(2-(3'-(7-氰基-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (S)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在60℃下將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(實例126，步驟1；15 mg，0.042 mmol)、(S)-吡咯啶-3-甲酸(4.86 mg，0.042 mmol)、TEA (0.018 ml，0.127 mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(1.0 ml)之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl溶液稀釋反應混合物，隨後用製備型LCMS (pH 2)加以純化，得到所要產物(12 mg，65%)。LC-MS C19 H21 BrN3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 434.1, 436.1; 實驗值434.1, 436.1。步驟 2 ： (R)-1-((2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛(實例10，步驟1：0.50 g，1.426 mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.124 g，1.426 mmol)於CH2 Cl2 (20 ml)中之混合物中添加DIEA (0.573 ml，3.28 mmol)。在室溫下攪拌6.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.605 g，2.85 mmol)並且攪拌隔夜。添加水且分離有機層，並且濃縮且利用急驟層析(用0-100%乙酸乙酯/己烷，隨後用0-35%甲醇/DCM溶析)加以純化，得到所要產物(0.28 g，46%)。LC-MS C19 H19 BrClN2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 421.0, 423.0; 實驗值421.0, 423.0。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在95℃下，在氮氣氛圍下將(R)-1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇(278 mg，0.659 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(201 mg，0.791 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(53.8 mg，0.066 mmol)及無水乙酸鉀鹽(162 mg，1.648 mmol)之混合物攪拌2小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過矽藻土墊。濃縮濾液。利用急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，隨後0-35%甲醇/DCM)來純化殘餘物。LC-MS C25 H31 BClN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 469.2; 實驗值469.2。步驟 4 ： (R)-5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例126所描述之程序類似的程序，在步驟5中以(R)-1-((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代(R)-1-((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C26 H31 BN3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 460.2; 實驗值460.2。步驟 5 ： (S)-1-(2-(2-(3'-(7- 氰基 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在高真空下將裝有(S)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸(10.0 mg，0.023 mmol)、(R)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(10.58 mg，0.023 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (1.812 mg，2.303 µmol)及水合磷酸三鉀(11.67 mg，0.051 mmol)之微波小瓶排空且用氮氣再填充(重複三次)。添加1,4-二噁烷(0.6 mL)及水(0.2 mL)，且在80℃下將所得混合物攪拌1小時。用甲醇及1 N HCl溶液稀釋反應混合物，並且利用製備型LCMS (pH=2)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.3; 實驗值687.5。 實例132 (R )-1-(2-(2-(3'-(7-氰基-5-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例131所描述之程序類似的程序，在步驟1中以(R)-吡咯啶-3-甲酸替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C19 H21 BrN3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 434.1, 436.1; 實驗值434.1, 436.1。步驟 2 ： (R)-1-(2-(2-(3'-(7- 氰基 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例131所描述之程序類似的程序，在步驟 5 中以(R)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸替代(S)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.3; 實驗值687.5。 實例133 (S )-1-(2-(2-(3'-(7-氰基-5-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)哌啶-2-甲酸 步驟 1 ： (S)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對實例131所描述之程序類似的程序，在步驟1中以(S)-哌啶-2-甲酸替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C20 H23 BrN3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 448.1, 450.1; 實驗值448.1, 450.1。步驟 2 ： (S)-1-(2-(2-(3'-(7- 氰基 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對實例131所描述之程序類似的程序，在步驟5中以(S)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)哌啶-2-甲酸替代(S)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H41 N6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 701.3; 實驗值701.3。 實例134 (R )-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以吡咯啶替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.3。 實例135 (R )-1-((2-(3'-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以氮雜環丁烷替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H38 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.3; 實驗值664.3。 實例136 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以3-羥基氮雜環丁烷替代(R)- 吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H38 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 680.3; 實驗值680.2。 實例137 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇替代(R)- 吡咯啶-3-醇來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.3。 實例138 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 5- 甲醯基 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
向5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例54，步驟2：1.00 g，2.56 mmol)於DCM (17.0 mL)中之溶液中依序添加碳酸氫鈉(1.08 g，12.81 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1.30 g，3.07 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。隨後將混合物直接裝載於矽膠上。使用EtOAc/DCM (0-30%)+5% TEA，藉由急驟層析對混合物進行純化。LCMS C22 H22 BN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 389.2; 實驗值389.2。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將5-甲醯基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(901 mg，2.321 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(534 mg，4.64 mmol)及三乙胺(647 µl，4.64 mmol)於DCM (15.5 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(984 mg，4.64 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。將反應物稀釋於DCM中，用水洗滌。用DCM將水溶液反萃取六次。濃縮所合併之有機相並且直接使用。LCMS C27 H31 BN3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 488.2; 實驗值488.2。步驟 3 ： (S)-1-((8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇
使用與實例24步驟1中所描述之程序類似的程序，以(S )-3-甲基吡咯啶-3-醇替代(R)- 吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C21 H24 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 427.1, 429.1; 實驗值427.1, 429.1。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(((S)-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
用N2 對(S )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-醇(12 mg，0.028 mmol)、(R )-1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基) 吡咯啶-3-甲酸(15 mg，0.031 mmol)、碳酸鈉(7.4 mg，0.070 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (3.2 mg，2.8 µmol)於水(50 µl)與1,4-二噁烷(250 µl)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫並濃縮。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C42 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.3。 實例139 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(7-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 7- 溴 -N-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
在小瓶中，使3-氯-2-甲基苯胺(92 mg，0.65 mmol)及7-溴-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(160 mg，0.65 mmol)懸浮於2-丙醇(3.25 mL)中。向反應混合物中添加硫酸(0.035 ml，0.65 mmol)。將所得混合物加熱至100℃後維持1小時。冷卻混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並且用DCM稀釋。分離諸層，並且用DCM/2-丙醇(3:1)進一步萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗固體直接使用。LC-MS C14 H11 BrClN4 (M+H)+ 計算值: m/z = 349.0, 351.0; 實驗值349.0, 351.0。步驟 2 ： N-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-7- 乙烯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
用N2 對7-溴-N-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(149 mg，0.427 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(79 mg，0.51 mmol)、碳酸鈉(113 mg，1.069 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (49 mg，0.043 mmol)於第三丁醇(855 µl)及水(855 µl)中之混合物進行脫氣並且密封。在80℃下將其攪拌2小時。冷卻反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H14 ClN4 (M+H)+ 計算值: m/z = 297.1; 實驗值297.1。步驟 3 ： 4-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 甲醛
將小瓶中裝入N-(3-氯-2-甲基苯基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.121 g，0.408 mmol)、攪拌棒、THF (3.26 mL)及水(0.815 ml)。向此懸浮液中添加四氧化鋨之水溶液(4% w/w，0.89 mL，0.14 mmol)，繼而添加過碘酸鈉(0.436 g，2.039 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物直接使用。LC-MS C15 H12 ClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 299.1; 實驗值299.0。步驟 4 ： (R)-1-((4-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將4-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(0.120 g，0.402 mmol)及(R )-吡咯啶-3-醇(0.070 g，0.803 mmol)於DCM (2.68 ml)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.170 g，0.803 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。將反應物稀釋於DCM中，用水洗滌。用DCM將水溶液反萃取三次。濃縮所合併之有機相且藉由在矽膠上進行管柱層析(0-8% MeOH/DCM)加以純化，得到呈白色發泡體狀之所要產物。LC-MS C19 H21 ClN5 O (M+H)+ 計算值: m/z = 370.1; 實驗值370.2。步驟 5 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(7-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例138所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(R )-1-((4-(3-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代(S )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-醇且以二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)替代肆(三苯基膦)鈀(0)來製備此化合物。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H39 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 695.3; 實驗值695.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.35 (m, 5H), 3.74 - 3.02 (m, 9H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 1.87 (m, 4H), 1.98 (s, 3H)。 實例140 (3R )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(1-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
使用與針對實例16所描述之程序類似的程序，在步驟2中以3-氯-2-甲基苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺來製備此化合物。LC-MS C17 H15 ClN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 296.1; 實驗值296.1。步驟 2 ： 8-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將小瓶中裝入N-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(391 mg，1.322 mmol)、攪拌棒、1,4-二噁烷(10 ml)及水(3.3 ml)。向此懸浮液中添加四氧化鋨4% w/w水溶液(519 µl，0.066 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(1414 mg，6.61 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物直接使用。LC-MS C16 H13 ClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 298.1; 實驗值298.1。步驟 3 ： 1-(8-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 乙酮
在0℃下向8-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(76 mg，0.26 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(3.0 M THF溶液，85 µl，0.26 mmol)。在此溫度下將混合物攪拌20分鐘。隨後藉由EtOAc淬滅反應物，用水洗滌。藉由EtOAc萃取水相。合併有機相，經MgSO4 乾燥並過濾。濃縮濾液並且直接使用。LC-MS C17 H17 ClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 314.1; 實驗值314.1。向含以上殘餘物之DCM (2 mL)中添加戴斯-馬丁過碘烷(141 mg，0.332 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。隨後藉由NaHCO3 飽和溶液及Na2 S2 O3 溶液來淬滅反應物，並且用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥並且過濾。濃縮濾液並且直接使用。LC-MS C17 H15 ClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 312.1; 實驗值312.1。步驟 4 ： (3R)-1-(1-(8-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇
使用與針對實例16所描述之程序類似的程序，在步驟4中以1-(8-(3-氯-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)乙酮替代8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛來製備此化合物。LC-MS C21 H24 ClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 383.2; 實驗值383.1。步驟 5 ： (3R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(1-((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例138所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(3R)-1-(1-(8-(3-氯-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)乙基)吡咯啶-3-醇替代(S )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-醇且以氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)替代肆(三苯基膦)鈀(0)來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C42 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.3。 實例141 (R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例16，步驟3：31 mg，0.091 mmol)及(R )-吡咯啶-3-甲酸(20.9 mg，0.181 mmol)於DCM (450 µl)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28.8 mg，0.136 mmol)及乙酸(8.0 µl，0.14 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由水淬滅反應物且用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)加以純化。LC-MS C21 H22 BrN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 441.1, 443.1; 實驗值441.2, 443.2。步驟 2 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
用N2 對(R)-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(28 mg，0.063 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟5；28 mg，0.070 mmol)、碳酸鈉(16.8 mg，0.159 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (5.1 mg，4.4 µmol)於水(106 µl)與1,4-二噁烷(529 µl)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌4小時。將反應物冷卻至室溫。用DCM及H2 O稀釋反應混合物。分離諸層。用DCM將水層萃取三次。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其加以純化，用0至14% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C36 H33 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 634.2; 實驗值634.3。步驟 3 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(R)-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(9 mg，0.014 mmol)於DCM (142 µl)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(7.2 mg，0.017 mmol)。在室溫下將混合物攪拌20分鐘。將反應物直接用於下一步驟。LC-MS C36 H31 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 632.2; 實驗值632.2。步驟 4 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氯 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R)-1-((8-((3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(8.3 mg，0.013 mmol)及(R )-吡咯啶-3-醇(2.3 mg，0.026 mmol)於DCM (66.0 µl)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.20 mg，0.020 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由水淬滅反應物且用DCM萃取五次。使有機層經MgSO4 乾燥，隨後過濾，濃縮，得到粗產物，將其直接使用。LC-MS C40 H40 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.3。步驟 5 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氰基 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
對(R)-1-((8-((3'-(7-氯-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(5.8 mg，8.2 µmol)、水合亞鐵(II)氰化鉀(3.5 mg，8.2 µmol)、乙酸鉀(0.40 mg，4.1 µmol)及甲磺酸根基(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (1.310 mg，1.650 µmol)於1,4-二噁烷(41 µl)及水(41 µl)中之混合物進行攪拌，並且在80℃下加熱4小時。冷卻至室溫之後，濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。 實例142 (S )-1-((2-(2'-氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例92，步驟1：140 mg，0.211 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後濃縮至乾燥。向以上殘餘物於DCM (5.00 mL)中之溶液中依序添加TEA (0.059 mL，0.423 mmol)及乙醛(0.060 mL，1.056 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(134 mg，0.634 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，用飽和NH4 Cl溶液淬滅，且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌所合併之萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C31 H30 Cl2 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 590.2; 實驗值590.1。步驟 2 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟1中以N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C32 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 581.2; 實驗值581.2步驟 3 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(60.0 mg，0.103 mmol)於DCM (3.0 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(87 mg，1.033 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(65.7 mg，0.155 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，隨後用DCM萃取。用水及鹽水洗滌所合併之萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C32 H28 ClN6 O3 計算值: m/z = 579.2; 實驗值579.2。步驟 4 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(10 mg，0.017 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-3-甲酸(9.94 mg，0.086 mmol)及DIEA (0.024 ml, 0.138 mmol)，在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.98 mg，0.052 mmol)，且在室溫下繼續攪拌隔夜。濃縮反應混合物，並且將殘餘物溶解於MeOH中，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.3。 實例143 (R )-1-((2-(2'-氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例147所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(R )-吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH中，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.3; 實驗值678.3。 實例144 (S)-1-((7-氰基-2-(3'-((4-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -4(1H)- 酮
在120℃下，在第三丁醇(7.5 mL)中將3-溴-2-甲基苯胺(280.0 mg，1.505 mmol)、8-氯-1,7-萘啶-4(1H)-酮(272 mg，1.505 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(376 µL)的混合物加熱2小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，將其濃縮至乾燥且在未進行進一步純化之情況下便直接用於下一步驟中。LC-MS C15 H13 BrN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 330.0, 332.0; 實驗值330.0, 332.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4- 氯 -1,7- 萘啶 -8- 胺
將磷醯氯(0.494 mL，5.30 mmol)添加至8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-4(1H)-酮(350 mg，1.060 mmol)、苯甲基三乙基氯化銨(483 mg，2.120 mmol)及N,N-二乙基苯胺(0.253 mL，1.590 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中，隨後在80℃下將反應物攪拌1小時。隨後移除溶劑，且用DCM稀釋殘餘物，用飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用2%乙酸乙酯/DCM溶析，得到所要產物。LCMS C15 H12 BrClN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 348.0, 350.0, 實驗值348.0, 350.0。步驟 3 ： (7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-((4- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
將N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-氯-1,7-萘啶-8-胺(130 mg，0.373 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟5；149 mg，0.373 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(18.27 mg，0.022 mmol)及碳酸鈉(119 mg，1.119 mmol)於二噁烷(5.0 mL)及水(1.0 mL)中之混合物抽真空且用N2 再填充。隨後在90℃下將混合物攪拌2小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，向此反應混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(115 mg，0.746 mmol)及另一份催化劑。用N2 對反應混合物進行脫氣並且在100℃下再加熱5小時。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用20% AcOEt/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C32 H26 ClN4 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 533.2; 實驗值533.2步驟 4 ： 8-((3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -4- 甲醛
在室溫下向(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-((4-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(200 mg，0.375 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(4% w/w水溶液，0.014 ml)。將混合物攪拌10分鐘，隨後添加過碘酸鈉(241 mg，1.126 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，隨後用DCM萃取。用水及鹽水洗滌所合併之萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用25% AcOEt/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C31 H24 ClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 535.1; 實驗值535.1步驟 5 ： (S)-1-((8-((3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-4-甲醛(100 mg，0.187 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-3-醇(32.6 mg，0.374 mmol)，在室溫下將混合物攪拌10分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119 mg，0.561 mmol)，在室溫下繼續攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，隨後用DCM萃取。用水及鹽水洗滌所合併之萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到所要化合物，在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟。LC-MS C35 H33 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 606.2; 實驗值606.2步驟 6 ： (S)-7- 氯 -2-(3'-((4-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
在45℃下將(S)-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-醇(80 mg，0.132 mmol)及氧化錳(IV) (229 mg，2.64 mmol)於DCM (10 ml)中之懸浮液攪拌3小時。冷卻之後，濾出固體且用DCM充分洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C35 H31 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 604.2; 實驗值604.2步驟 7 ： (S)-5- 甲醯基 -2-(3'-((4-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟1中以(S)-7-氯-2-(3'-((4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C36 H31 N6 O3 計算值: m/z = 595.2; 實驗值595.2步驟 8 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(3'-((4-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(S)-5-甲醯基-2-(3'-((4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(10 mg，0.017 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-3-甲酸(9.68 mg，0.084 mmol)及DIEA (0.023 ml，0.135 mmol)，在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.69 mg，0.050 mmol)，且在室溫下繼續攪拌隔夜。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。 實例145 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-((4-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例144所描述之程序類似的程序，在步驟8中以(R )-吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。 實例146 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-((3-((((S )-2-羥基丙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3-( 氯甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 胺
向(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，目錄號ARI-0169：200 mg，0.581 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(51 µl，0.699 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。LC/MS核實反應完畢。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥。用己烷洗滌殘餘物，過濾，得到所要化合物並且直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H14 BrClN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 362.0, 364.0; 實驗值362.0, 364.0步驟 2 ： (S)-1-(((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -2- 醇
向N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(氯甲基)-1,7-萘啶-8-胺(15 mg，0.041 mmol)於ACN (1 ml)中之溶液中添加DIEA (0.022 ml，0.124 mmol)及(S)-1-胺基丙-2-醇(3.11 mg，0.041 mmol)，在60℃下將混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，隨後用DCM萃取。用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌所合併之萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到所要產物，在未進行進一步純化之情況下便將其用於下一步驟中。LC-MS C19 H22 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 401.1, 403.1; 實驗值401.1, 403.1步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-((3-((((S)-2- 羥基丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例138所描述之程序類似的程序，在步驟4中以(S )-1-(((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇替代(S )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-醇來製備此化合物。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 682.2; 實驗值682.2。 實例147 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-((3-((((R )-2-羥基丙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例146所描述之程序類似的程序，在步驟3中以(R )-1-(((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)丙-2-醇替代(S )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-醇來製備此化合物。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 682.2; 實驗值682.2。 實例148 (R )-1-((7-氯-2-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 4-((3- 溴 -2- 甲基苯甲基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 羥基苯甲醛
在0℃下向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.330 g，11.59 mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(2.0 g，11.59 mmol)及三苯基膦(3.65 g，13.91 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.93 ml，15.07 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物且用EtOAc稀釋。藉由過濾來收集固體，得到所要醚(2.0 g，5.62 mmol，48.5%產率)。LCMS C15 H13 BrClO3 (M+H)+計算值: m/z = 357.2; 實驗值357.2。步驟 2 ： 5-((5-((3- 溴 -2- 甲基苯甲基 ) 氧基 )-4- 氯 -2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 菸鹼甲腈
在70℃下將4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(2.0 g，5.62 mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.927 g，6.07 mmol)及碳酸銫(2.75 g，8.44 mmol)於DMF (12 ml)中之混合物攪拌3小時。將混合物傾入水中。藉由過濾來收集固體且進行空氣乾燥，得到所要醛(2.2 g，4.66 mmol，83%產率)。LCMS C22 H17 BrClN2 O3 (M+H)+計算值: m/z = 473.0; 實驗值473.0。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-((2- 氯 -5-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將5-((5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30 mg，0.064 mmol)、(R)-1-((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例126，步驟4；37.9 mg，0.076 mmol)、碳酸鉀(17.58 mg，0.127 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (4.65 mg，6.36 µmol)於1,4-二噁烷(3 ml)及水(0.60 ml)中之混合物用氮氣進行吹掃，且在95℃下加熱2小時。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到所要酸(11 mg，0.014 mmol，22.71%產率)。LCMS C42 H35 Cl2 N4 O6 (M+H)+計算值: m/z = 761.2; 實驗值761.2。步驟 4 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-((2- 氯 -5-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.252 mg，5.91 µmol)添加至(R)-1-((7-氯-2-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(3.0 mg，3.9 µmol)、(R )-吡咯啶-3-醇(0.34 mg，3.9 µmol)及三乙胺(1.1 µl，7.9 µmol)於DCM (1.0 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C46 H44 Cl2 N5 O6 (M+H)+計算值: m/z = 832.2; 實驗值832.2。 實例149 (S )-1-(4-((3'-(5-(((R )-3-羧基吡咯啶-1-基)甲基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.25 mg，5.91 µmol)添加至(R)-1-((7-氯-2-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例148，步驟3：3.0 mg，3.9 µmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(0.76 mg，5.9 µmol)及三乙胺(1.1 µl，7.9 µmol)於DCM (1.0 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C48 H46 Cl2 N5 O7 (M+H)+計算值: m/z = 874.2; 實驗值874.2。 實例150 (R )-1-((7-氯-2-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
使用與針對實例148所描述之程序類似的程序，在步驟4中以2-胺基乙-1-醇替代(R )-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C44 H42 Cl2 N5 O6 (M+H)+計算值: m/z = 806.2; 實驗值806.2。 實例151 (R )-1-((5-(2-氯-3'-(7-氯-5-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 5- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸
將碘甲烷(1.71 mL，27.5 mmol)添加至5-溴-2-羥基菸鹼酸(5.00 g，22.94 mmol)及碳酸鉀(4.75 g，34.4 mmol)於MeOH (76.0 mL)中之混合物中。在80℃下將反應混合物攪拌10小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮溶劑。添加水，且用DCM將混合物洗滌兩次。向水相中添加1 M HCl水溶液直至pH=2。隨後，用DCM將酸性水層萃取兩次。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C7 H7 BrNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 232.0, 234.0; 實驗值232.0, 234.0。步驟 2 ： 1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸
對5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(321 mg，1.385 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(213 mg，1.385 mmol)、碳酸鈉(440 mg，4.15 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (80 mg，0.069 mmol)於第三丁醇(1.4 ml)及水(1.4 ml)中之混合物進行脫氣並且密封。在80℃下將其攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮溶劑。添加水，且用DCM將混合物洗滌兩次。向水相中添加1 M HCl水溶液直至pH=2。隨後，用DCM將酸性水層萃取兩次。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將粗殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C9 H10 NO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 180.1; 實驗值180.1。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(30.0 mg，0.170 mmol)、(2-(3'-胺基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例15，步驟1：68.0 mg，0.17 mmol)及六氟磷酸(V) 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(78.0 mg，0.204 mmol)於1,2-二氯乙烷(2.2 ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(60 µl，0.34 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。隨後用DCM稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析加以純化，得到所要產物。LC-MS C30 H24 Cl2 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 560.1; 實驗值560.1。步驟 4 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(86.0 mg，0.153 mmol)於DCM (3.0 ml)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(65.0 mg，0.153 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C30 H22 Cl2 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 558.1; 實驗值558.1。步驟 5 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
在室溫下將N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(47 mg，0.085 mmol)及(R )-吡咯啶-3-醇(22.0 mg，0.255 mmol)於THF (0.85 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(54 mg，0.255 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，隨後用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，且在未進行進一步純化之情況下便直接用於下一步驟中。LC-MS C34 H31 Cl2 N4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 629.2; 實驗值629.2。步驟 6 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
將小瓶中裝入(R)-N-(2-氯-3'-(7-氯-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol)、攪拌棒、1,4-二噁烷(0.6 ml)及水(0.2 ml)。向此懸浮液中添加二水合鋨酸鉀(1.5 mg，0.004 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(86 mg，0.4 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗殘餘物，用0至6% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C33 H29 Cl2 N4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.1; 實驗值631.1。步驟 7 ： (R)-1-((5-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R)-N-(2-氯-3'-(7-氯-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-甲醯基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(51 mg，0.08 mmol)及(R)-吡咯啶-3-甲酸(9.21 mg，0.08 mmol)於THF (0.5 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(51 mg，0.24 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H38 Cl2 N5 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 730.2; 實驗值730.2。 實例152 (S )-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基咪唑并 [1,2-a] 吡嗪
將3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(400 mg，1.721 mmol) (Ark Pharm，目錄號AK-24131)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(350 µL，2.065 mmol)、碳酸鈉(456 mg，4.30 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (99 mg，0.086 mmol)於第三丁醇(4.0 mL)及水(4.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C8 H7 ClN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 180.0; 實驗值180.1。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3- 乙烯基咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺
在100℃下將3-溴-2-甲基苯胺(120 mg，0.645 mmol)、8-氯-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(步驟 1 ：139 mg，0.774 mmol)及HCl之二噁烷溶液(4.0 M，161 µL，0.645 mmol)於第三丁醇(3.2 mL)中之混合物加熱1小時。隨後將反應物冷卻至室溫並且用二氯甲烷稀釋。藉由NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。使有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C15 H14 BrN4 (M+H)+ 計算值: m/z = 329.0/331.0; 實驗值329.1/331.1。步驟 3 ： 8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 甲醛
將四氧化鋨(4% w/w水溶液，0.253 ml，0.032 mmol)添加至N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(步驟2：0.212 g，0.645 mmol)於1,4-二噁烷(4.8 mL)及水(1.6 mL)混合物中。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(0.690 g，3.23 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C14 H12 BrN4 O (M+H)+計算值: m/z = 331.0/333.0; 實驗值331.0/333.0。步驟 4 ： (S)-1-((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(步驟3：166 mg，0.5 mmol)及(S )-吡咯啶-3-醇(131 mg，1.500 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(318 mg，1.500 mmol)及乙酸(86 µl，1.500 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LCMS C18 H21 BrN5 O (M+H)+ 計算值: m/z = 402.1/404.1; 實驗值402.1/404.1。步驟 5 ： (S)-1-((8-((3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將(S)-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(步驟4：50 mg，0.124 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟5：49.7 mg，0.124 mmol)、碳酸鈉(32.9 mg，0.311 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (14.36 mg，0.012 mmol)於水(0.2 mL)及1,4-二噁烷(1.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C33 H32 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 595.2; 實驗值595.1。步驟 6 ： (S)-5-( 羥基甲基 )-2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例12所描述之程序類似的程序，在步驟1中以(S )-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。LC-MS C34 H32 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 586.3; 實驗值586.5。步驟 7 ： (S)-5- 甲醯基 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在45℃下將(S )-5-(羥基甲基)-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(步驟 6 ：20 mg，0.034 mmol)及二氧化錳(44.5 mg，0.512 mmol)於二氯甲烷(0.25 mL)中之懸浮液攪拌30分鐘。將反應物濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，在未進行進一步純化之情況下便將其直接使用。LC-MS C34 H30 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 584.2; 實驗值584.3。步驟 8 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(S )-5-甲醯基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(步驟7：20.00 mg，0.034 mmol)及(S)-吡咯啶-3-甲酸(3.93 mg，0.034 mmol)於二氯甲烷(0.25 mL)中之混合物攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.24 mg，0.034 mmol)及乙酸(1.955 µl，0.034 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 683.3; 實驗值683.5。 實例153 1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-((5-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基吡嗪-2-基氧基)甲基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ：甲磺酸 (2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲酯
在室溫下隨攪拌向(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1，步驟4：2.0 g，5.67 mmol)於DCM (30.0 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.186 ml，8.51 mmol)，繼而添加甲磺醯氯(0.530 ml，6.81 mmol)。在室溫下將溶液用力攪拌2小時。用DCM對其進行稀釋，用水(×2)、鹽水洗滌；經Na2 SO4 乾燥。過濾之後，濃縮濾液並且將殘餘物直接使用。LC-MS C16 H14 BrClNO4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 432.0; 實驗值431.9。步驟 2 ： 1-((2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸第三丁酯
在室溫下隨攪拌向甲磺酸(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲酯(400 mg，0.929 mmol)及吡咯啶-3-甲酸第三丁酯(184 mg，1.022 mmol)於DCM (15.00 ml)中之溶液中添加碳酸鈉(295 mg，2.79 mmol)。在室溫下將懸浮液用力攪拌2小時。在過濾之後，濃縮濾液。藉由急驟管柱來純化粗物質。LC-MS C24 H27 BrClN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 507.1; 實驗值507.0。步驟 3 ： 1-((7- 氯 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸第三丁酯
在玻璃小瓶中將1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸第三丁酯(300 mg，0.593 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(181 mg，0.712 mmol)及乙酸鉀(87 mg，0.890 mmol)於二噁烷(3 ml)中之混合物脫氣5分鐘。隨後向混合物中添加三環己基膦(11.64 mg，0.042 mmol)，繼之以叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (32.6 mg，0.036 mmol)。將混合物再脫氣2分鐘。將其密封並且在120℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示形成產物。冷卻之後，濃縮反應混合物。藉由急驟管柱來純化粗物質，用EA/己烷0-100%溶析。LC-MS C30 H39 BClN2 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 553.3; 實驗值553.3。步驟 4 ： 5-(3- 溴 -2- 氯苯甲氧基 )-6- 甲基吡嗪 -2- 甲酸甲酯
在室溫下將(3-溴-2-氯苯基)甲醇(534 mg，2.412 mmol)及氫化鈉(90 mg，60%礦物油分散液，2.251 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加5-氯-6-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(300 mg，1.608 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。LCMS顯示形成產物。用水將其淬滅，用EA萃取。分離之後，用水(×2)、鹽水洗滌有機溶液；經Na2 SO4 乾燥。過濾之後，濃縮濾液以產生粗物質，藉由急驟管柱加以純化。LC-MS C14 H13 BrClN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 373.0; 實驗值373.0。步驟 5 ： (5-(3- 溴 -2- 氯苯甲氧基 )-6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲醇
在0℃下隨攪拌向5-((3-溴-2-氯苯甲基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.58 g，1.561 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁之THF溶液(1 N，1.093 ml，1.093 mmol)。在此溫度下將反應物攪拌1小時。隨後用EA對其進行稀釋，用水(×2)、鹽水洗滌；並且經Na2 SO4 乾燥。過濾之後，濃縮濾液並且將殘餘物直接使用。LC-MS C13 H13 BrClN2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 345.0; 實驗值345.0。步驟 6 ： 5-(3- 溴 -2- 氯苯甲氧基 )-6- 甲基吡嗪 -2- 甲醛
向(5-((3-溴-2-氯苯甲基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(0.50 g，1.46 mmol)於DCM (20 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(0.541 ml，1.746 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。隨後用DCM對其進行稀釋，並且用飽和NaHCO3 溶液淬滅。分離之後，用水、鹽水洗滌有機溶液，並且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。藉由急驟管柱來純化粗物質，產生標題化合物。LC-MS C13 H11 BrClN2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 343.0; 實驗值342.9。步驟 7 ： 1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-((5- 甲醯基 -3- 甲基吡嗪 -2- 基氧基 ) 甲基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸第三丁酯
將1-((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸第三丁酯(220 mg，0.398 mmol)、5-((3-溴-2-氯苯甲基)氧基)-6-甲基吡嗪-2-甲醛(150 mg，0.438 mmol)及碳酸銫(324 mg，0.995 mmol)於t-BuOH (0.8 ml)及水(0.200 ml)中之混合物用N2 脫氣3分鐘，隨後向混合物中添加1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀(30.1 mg，0.040 mmol)。用N2 將所得混合物再脫氣2分鐘。隨後將其密封並且在68℃下攪拌2小時。LCMS顯示形成產物。冷卻之後，用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，並且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。藉由急驟管柱來純化粗物質，產生標題化合物。LC-MS C37 H37 Cl2 N4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 687.2; 實驗值687.2。步驟 8 ： 1-((7- 氯 -2-(2'- 氯 -3'-((5-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基氧基 ) 甲基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(((5-甲醯基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸第三丁酯(10 mg，0.015 mmol)及(S)-(-)-3-吡咯啶醇(3.80 mg，0.044 mmol)於DCM (1 ml)中之混合物攪拌1小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.25 mg，0.044 mmol)。隨後在室溫下將其攪拌2小時。用水淬滅之後，用DCM萃取反應物。濃縮所合併之萃取物。將殘餘物再溶解於DCM (1 ml)中。向溶液中添加三氟乙酸(0.7 ml，9.09 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。濃縮之後，用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H38 Cl2 N5 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 702.2; 實驗值702.2。 實例154 1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 92 ，步驟 3 ：40 mg，0.061 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加哌啶-4-甲酸(11.9 mg，0.092 mmol)及TEA (17.1 µl，0.123 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.5 mg，0.092 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後添加1 mL TFA。將反應混合物再攪拌1小時。隨後濃縮反應混合物且經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。 實例155 (R)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
在室溫下將1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸·3TFA (實例 154 ：20 mg，20 µmol)、(R )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(11.6 mg，0.062 mmol)及Hünig氏鹼(10.8 µL，0.062 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.0 mg，0.062 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加2 N HCl水溶液(0.2 mL)，且在50℃下將反應物攪拌30分鐘。用乙腈稀釋反應混合物，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H41 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 722.3; 實驗值722.3。 表1. 根據實例154及實例155中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表1中之化合物。 實例158 (R)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -1,4,5,6- 四氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸第三丁酯(實例 94 ，步驟 6 ：20 mg，0.031 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(8.0 mg，0.062 mmol)及TEA (17.13 µl，0.123 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.5 mg，0.092 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後添加1 mL TFA。將反應混合物再攪拌1小時。隨後用飽和NaHCO3 淬滅反應混合物並且用三氯甲烷/異丙醇(3/1體積比)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，隨後在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C35 H33 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 650.2; 實驗值650.2。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -1,4,5,6- 四氫吡咯并 [3,4-d] 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(12.7 mg，0.06 mmol)添加至(R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.015 mmol)及37wt%甲醛水溶液(4.5 µL，0.06 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後濃縮且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。 實例159 (3R)-1-((2-(2'-氯-3'-(1,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 6- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向(R )-1-(1H-咪唑-5-基)丙-2-胺鹽酸鹽(J&W PharmLab，目錄號40R0144：500 mg，2.94 mmol)於乙醇(5.0 ml)及水(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加甲醛(37wt%水溶液，0.36 mL)。將所得混合物加熱至回流後維持4小時。在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)中。添加二碳酸二第三丁酯(2.2 g，10.21 mmol)及三乙胺(1.56 mL，11.23 mmol)，並且在室溫下將所得溶液攪拌1小時，隨後在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解於7 N NH3 之MeOH溶液中且在70℃下加熱6小時。最後在減壓下濃縮反應物，且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0至20% MeOH/ DCM溶析，得到外消旋產物。LC-MS C12 H20 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 238.2; 實驗值238.2。步驟 2 ： 1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在-20℃下將雙(三甲基甲矽烷基)胺化鉀(1.0 M THF溶液，1.01 mL)添加至6-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(200 mg，0.843 mmol)於THF (4.2 mL)中之溶液中。攪拌30分鐘之後，添加碘甲烷(63.2 µl，1.011 mmol)並且使混合物緩慢升溫至室溫。在此溫度下將混合物繼續攪拌1小時。隨後用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，並且在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C13 H22 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 252.2; 實驗值252.2。步驟 3 ： 1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 2- 甲酯
將正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，522 µl)添加至1,6-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(210 mg，0.836 mmol)於THF (6 mL)中之冷(-78℃)溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，隨後添加氯甲酸甲酯(162 µL，2.09 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C15 H24 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 310.2; 實驗值310.2。步驟 4 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基胺甲醯基 )-1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將第三丁醇鉀(1.0 M THF溶液，0.36 mL)添加至1,6-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(56.0 mg，0.181 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(44.8 mg，0.217 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LCMS C20 H25 BrClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 483.1; 實驗值483.1。步驟 5 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1,6-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(78 mg，0.161 mmol)、5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例 54 ，步驟 2 ：70.0 mg，0.18 mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (13 mg，0.002 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)與水(0.4 mL)中之混合物添加碳酸銫(38 mg，0.36 mmol)。用氮氣對反應混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌12小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C36 H36 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 667.2; 實驗值667.2。步驟 6 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1,6-二甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(50 mg，0.11 mmol)於DCM (5.0 ml)中之攪拌溶液中添加MnO2 (215 mg，2.5 mmol)。在45℃下將所得混合物攪拌2小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C36 H34 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 665.2; 實驗值665.2。步驟 7 ： (3R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,6- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1,6-二甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(12 mg，0.015 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(4.0 mg，0.032 mmol)及TEA (8.6 µl，0.07 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.8 mg，0.046 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後添加1 mL TFA。將反應混合物再攪拌1小時並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。 實例160 (3R)-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1,5,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(11.2 mg，0.05 mmol)添加至(3R )-1-((2-(2'-氯-3'-(1,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例 159 ，步驟 7 ：10 mg，0.015 mmol)及37wt%甲醛水溶液(4.5 µL，0.06 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後濃縮且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 678.2; 實驗值678.2。 表2. 根據實例159及實例160中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表2中之化合物。 實例165 2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1,5,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5,6(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 6- 甲酯
向(S)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸(500 mg，2.06 mmol)於乙醇(5.0 ml)及水(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加甲醛(37wt%水溶液，0.36 ml)。將所得混合物加熱至回流後維持4小時。在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中，並且在0℃下向以上溶液中緩慢添加SOCl2 (0.40 ml，5.5 mmol)。添加之後，將所得混合物加熱至回流後維持12小時，隨後用飽和NaHCO3 溶液淬滅。隨後用三氯甲烷/異丙醇(3:1體積比)萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中，繼而添加二碳酸二第三丁酯(1.2 g，5.52 mmol)及三乙胺(0.77 mL，5.52 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時，隨後濃縮並且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0至100% EtOAc/己烷溶析，得到外消旋產物。LC-MS C14 H22 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 296.2; 實驗值296.2。步驟 2 ： 1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5,6(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 6- 甲酯
在-20℃下將雙(三甲基甲矽烷基)胺化鉀(1.0 M THF溶液，0.37 mL，0.37 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6(4H)-二甲酸5-第三丁酯6-甲酯(110 mg，0.37 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中。攪拌30分鐘之後，添加碘甲烷(35 µl，0.56 mmol)並且使混合物緩慢升溫至室溫。在此溫度下將反應物繼續攪拌1小時。隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，並且在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C15 H24 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 310.2; 實驗值310.2。步驟 3 ： 1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5,6(4H)- 三甲酸 5- 第三丁酯 2,6- 二甲酯
將LDA (1.0 M THF溶液，550 µl)添加至1,6-二甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6(4H)-二甲酸5-第三丁酯6-甲酯(170 mg，0.55 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之冷(-78℃)溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌20分鐘，隨後添加氯甲酸甲酯(106 µL，1.37 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C17 H26 N3 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 368.2; 實驗值368.2。步驟 4 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基胺甲醯基 )-1,6- 二甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5,6(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 6- 甲酯
將第三丁醇鉀(1.0 M THF溶液，0.653 ml)添加至1,6-二甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5,6(4H)-三甲酸5-第三丁酯2,6-二甲酯(120 mg，0.327 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(101 mg，0.490 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LCMS C22 H27 BrClN4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 541.1; 實驗值541.1。步驟 5 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基胺甲醯基 )-1,5,6- 三甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸
將2-(3-溴-2-氯苯基胺甲醯基)-1,6-二甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6(4H)-二甲酸5-第三丁酯6-甲酯(40 mg，0.074 mmol)之DCM (1 mL)溶液添加TFA (1 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，隨後在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解於無水DCM中，隨後添加三乙胺(20.6 µl，0.148 mmol)、37wt%甲醛水溶液(11.0 µl，0.148 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(31.3 mg，0.148 mmol)。將所得混合物再攪拌1小時，隨後用飽和NaHCO3 溶液淬滅。隨後用三氯甲烷/異丙醇(3:1體積比)萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(1:1:1體積比)中，添加LiOH (8.8 mg，0.37 mmol)並且在70℃下將反應物攪拌5小時。完畢之後，用1 N HCl溶液中和反應物且用三氯甲烷/異丙醇(3:1體積比)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物用於下一反應中。LCMS C17 H19 BrClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 441.1; 實驗值441.1。步驟 6 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1,5,6- 三甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸
向(R)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例131，步驟4：15.0 mg，0.033 mmol)、2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1,5,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(12.0 mg，0.027 mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (2.1 mg，0.003 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)與水(0.2 mL)中之混合物中添加碳酸鈉(6 mg，0.054 mmol)。用氮氣對反應混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌12小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H37 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.2; 實驗值694.2。 實例166 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3-(4,5- 二氫 -1H- 咪唑 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 胺
向8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 16 ，步驟 3 ：146 mg，0.427 mmol)於第三丁醇(4.3 ml)中之懸浮液中添加乙烷-1,2-二胺(28.2 mg，0.469 mmol)。在室溫下，在N2 氛圍下將混合物攪拌30分鐘，隨後添加次氯酸第三丁酯(57.7 µl，0.512 mmol)，並且在50℃下攪拌混合物。2小時之後，用飽和Na2 SO3 水溶液(10 mL)淬滅混合物並且用DCM (3×10 mL)萃取。用飽和Na2 CO3 水溶液及鹽水洗滌有機層，並且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，蒸發混合物。藉由急驟管柱層析來純化產物。LCMS C18 H17 BrN5 (M+H)+計算值: m/z = 382.1, 384.1; 實驗值382.1, 384.1。步驟 2 ： 2-(3'-(3-(4,5- 二氫 -1H- 咪唑 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
將N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1,7-萘啶-8-胺(26 mg，0.068 mmol)、5-甲醯基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例138，步驟1：34 mg，0.088 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (7.86 mg，6.80 µmol)及碳酸鈉(18.0 mg，0.170 mmol)於水(76 µl)與二噁烷(378 µl)中之混合物用N2 進行吹掃，隨後在100℃下攪拌5小時。將反應物冷卻至室溫。用DCM及H2 O稀釋反應混合物。分離諸層。用DCM將水層萃取三次。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0-14% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H26 N7 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 564.2; 實驗值564.2。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(4,5- 二氫 -1H- 咪唑 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與實例 24 步驟 5 中所描述之程序類似的程序，以2-(3'-(3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈替代(R)-5-甲醯基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H35 N8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 663.3; 實驗值663.3。 實例167 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 乙醛
在氮氣下將氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(Aldrich，編號309567：145 mg，0.422 mmol)溶解於無水THF (1622 µl)中。在0℃下冷卻此溶液並且添加第三丁醇鉀(1.0 M THF溶液，389 µl)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。添加8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(111 mg，0.324 mmol)於無水THF中之溶液，隨後使反應混合物升溫至室溫並且攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，用乙酸乙酯溶解殘餘物，攪拌，過濾並且用乙酸乙酯洗滌固體餅(2次)。在減壓下蒸發濾液。向含以上殘餘物及碘化鈉(72.9 mg，0.487 mmol)之乙腈(1.6 ml)中添加氯三甲基矽烷(52.9 mg，0.487 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。隨後過濾混合物以移除不溶性物質。濃縮濾液，且在未進行進一步純化之情況下便將殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS C17 H15 BrN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 356.0, 358.0; 實驗值356.2, 358.1。步驟 2 ： (R)-1-(2-(8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇
使用與實例 24 步驟 1 中所描述之程序類似的程序，以2-(8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)乙醛替代8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛來製備此化合物。藉由管柱層析來純化粗物質。LC-MS C21 H24 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 427.1, 429.1; 實驗值427.3, 429.3。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(2-((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(R)-1-(2-(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)乙基)吡咯啶-3-醇(15 mg，0.035 mmol)、(R)-1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例126，步驟5：18.82 mg，0.039 mmol)、碳酸鈉(9.30 mg，0.088 mmol)及1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.6 mg，3.5 µmol)於水(58 µl)與1,4-二噁烷(293 µl)中之混合物用N2 進行吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.3。 實例168 (R)-1-((2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2- 氯 -3-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 ) 苯基硼酸
用N2 對4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (178 mg，0.702 mmol)、(2-(3-溴-2-氯苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例69，步驟3：238 mg，0.638 mmol)、乙酸鉀(157 mg，1.595 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(52 mg，0.064 mmol)於二噁烷(4.2 ml)中之混合物進行吹掃，隨後在90℃下攪拌3小時。隨後將反應物冷卻至室溫。用DCM稀釋混合物，濾過矽藻土短墊。濃縮濾液並且藉由管柱層析加以純化。LC-MS C14 H11 BCl2 NO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 338.0; 實驗值338.0。步驟 2 ： (R)-1-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與實例 24 步驟 2 至步驟 5 中所描述之程序類似的程序，在步驟2中以2-氯-3-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基硼酸替代(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.3; 實驗值714.3。 表3. 根據實例24中所示之合成方案，在最後一個步驟中使用適當之胺進行還原胺化來製備表3中之化合物。 表4. 根據實例24中所示之合成方案，使用適當之胺基酯進行還原胺化繼而進行皂化來製備表4中之化合物。 表5. 根據實例24中所示之合成方案，使用適當之胺基第三丁基酯進行還原胺化繼而用含TFA之DCM進行處理以移除第三丁基來製備表5中之化合物。 表6. 根據實例30中所示之合成方案，使用適當之起始物質(R)-吡咯啶-3-醇及不同的胺基酸來製備表6中之化合物。 實例189 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((2-羥基乙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
使用與實例 138 步驟 2 中所描述之程序類似的程序，以(R)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸替代(R)-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C28 H33 BN3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 502.2; 實驗值502.2。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例16，步驟3：278 mg，0.812 mmol)、(R)-1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(370 mg，0.738 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (85 mg，0.074 mmol)及磷酸鉀(392 mg，1.845 mmol)於水(820 µl)及二噁烷(4100 µl)中之混合物用N2 進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫。用DCM及H2 O稀釋反應混合物。分離諸層。用DCM將水層萃取三次。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用0-14% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C38 H33 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 637.3; 實驗值637.3。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-((2- 羥基乙基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(9.5 mg，0.015 mmol)及2-胺基乙-1-醇(1.367 mg，0.022 mmol)於DCM (0.15 ml)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.32 mg，0.030 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C40 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 682.3; 實驗值682.2。 表7. 根據實例189中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表7中之化合物。 實例201 (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸 步驟 1 ： 1-((7- 氰基 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 甲酸第三丁酯
使用與實例138步驟2中所描述之程序類似的程序，以哌啶-4-甲酸第三丁酯替代(R)-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C32 H41 BN3 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 558.3; 實驗值558.3。步驟 2 ： 1-((7- 氰基 -2-(3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 甲酸第三丁酯
使用與實例 189 步驟 2 中所描述之程序類似的程序，以1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸第三丁酯替代(R)-1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C42 H41 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 693.3; 實驗值693.3。步驟 3 ： (S)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-((1- 羥基丙 -2- 基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 甲酸
在室溫下將1-((7-氰基-2-(3'-(3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸第三丁酯(10.5 mg，0.015 mmol)及(S)-2-胺基丙-1-醇(1.7 mg，0.023 mmol)於DCM (0.15 ml)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.42 mg，0.030 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。隨後添加三氟乙酸(140 µl，1.82 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 696.3; 實驗值696.3。 表8. 根據實例201中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表8中之化合物。 表9. 根據實例139中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表9中之化合物。 實例210 (R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((S)-2-羥基丙基胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
用N2 對(R)-1-((8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例141，步驟1：333 mg，0.755 mmol)、5-甲醯基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例 138 ，步驟 1 ：293 mg，0.755 mmol)、磷酸鉀(400 mg，1.886 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (87 mg，0.075 mmol)於水(838 µl)與二噁烷(4192 µl)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌4小時。將反應物冷卻至室溫。用DCM/異丙醇(4:1)及H2 O稀釋反應混合物。分離諸層。用DCM/異丙醇(4:1)將水層萃取三次。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其加以純化，用0至15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C37 H31 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 623.2; 實驗值623.2。步驟 2 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氰基 -5-(((S)-2- 羥基丙基胺基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(11 mg，0.018 mmol)及(S)-2-胺基丙-1-醇(2.0 mg，0.026 mmol)於DCM (0.12 ml)中之混合物攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.5 mg，0.035 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。濃縮反應物，隨後稀釋於MeOH中，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要TFA鹽。LC-MS C40 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 682.3; 實驗值682.3。 表10. 根據實例210中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表10中之化合物。 實例217 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3'-(5-(2- 氯乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在室溫下向2-(3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例 105 ，步驟 5 ：100 mg，0.210 mmol)於DCM (5.0 ml)中之攪拌溶液中相繼添加Hunig氏鹼(0.073 ml，0.420 mmol)及2-氯乙醯氯(28.4 mg，0.252 mmol)。1小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，用DCM (3×20 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-60% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物(102 mg)。LC-MS C30 H22 ClN4 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 553.1; 實驗值553.1。步驟 2 ： 5- 甲醯基 -2-(3'-(5-(2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在室溫下向2-(3'-(5-(2-氯乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(40 mg，0.072 mmol)於乙腈(1.0 ml)中之攪拌溶液中相繼添加Hunig氏鹼(0.025 ml，0.145 mmol)及N-甲基丙-2-胺(7.94 mg，0.108 mmol)。6小時之後，移除揮發性物質並且藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物(36 mg)。LC-MS C34 H32 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 590.2; 實驗值590.2。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下向5-甲醯基-2-(3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(5.0 mg，8.90 µmol)及(R)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(2.3 mg，0.018 mmol)於DMF (0.5 ml)/水(0.2 ml)中之攪拌溶液中添加Hunig氏鹼(4.7 µl，0.027 mmol)。0.5小時之後，添加氰基硼氫化鈉(1.7 mg，0.027 mmol)並且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。隨後用MeOH稀釋反應混合物，在製備型LCMS (pH2，乙腈/水+TFA)上加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H43 N6 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.3。 表11. 根據實例217中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表11中之化合物。 實例221 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((2-(3'-(5-(2- 氯乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將2-(3'-(5-(2-氯乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例 217 ，步驟 1 ：100.0 mg，0.181 mmol)及(R)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(35.0 mg，0.271 mmol)於DMF (3.0 ml)中之溶液攪拌30分鐘。隨後添加氰基硼氫化鈉(22.7 mg，0.262 mmol)並且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下移除揮發性物質並且藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物(66 mg)。LC-MS C36 H33 ClN5 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 666.2; 實驗值666.2。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(2-((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下向(R)-1-((2-(3'-(5-(2-氯乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(10.0 mg，0.015 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-吡咯啶-3-醇(1.962 mg，0.023 mmol)及Hunig氏鹼(7.87 µl，0.045 mmol)。在60℃下加熱所得混合物。2小時之後，在減壓下移除揮發性物質，並且藉由在製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)上進行純化來純化殘餘物，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H41 N6 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 717.3; 實驗值717.3。 表12. 根據實例221中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表12中之化合物。 表13. 根據實例105中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表13中之化合物。 實例238 (R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-N-(甲磺醯基)吡咯啶-3-甲醯胺
在打蘭小瓶中，將(R )-1-((7-氰基-2-(3'-(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例63，最終產物：3 mg，0.0048 mmol)及甲磺醯胺(2.2 mg，0.024 mmol)溶解於DMF (0.3 mL)中。向反應混合物中一次性添加DMAP (2.9 mg，0.024 mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(4.9 mg，0.024 mmol)。16小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H41 N6 O4 S2 (M+H)+ 計算值: m/z = 709.3; 實驗值709.2。 實例239 1-((2-(2'-氯-3'-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 步驟 1 ： 1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
使用與實例 54 步驟 1 至步驟 6 中之方法類似的方法，在步驟 1 中以1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(Astatech，目錄號79248)替代1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯且在步驟 5 中以氮雜環丁烷-3-甲酸替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。濃縮反應混合物，且在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C32 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 579.2; 實驗值579.2。步驟 2 ： 1-((2-(2'- 氯 -3'-(6- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
允許將1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(10 mg，0.017 mmol)及丙酮(2.4 µL，0.034 mmol)於DCM (169 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.034 mmol)。2小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H34 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 621.2; 實驗值621.2。 實例240 (R )-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯基硼酸 步驟 1 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與實例 92 步驟 1 至步驟 5 中之方法類似的方法，在步驟 5 中以(R )-吡咯啶-3-醇替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。濃縮反應混合物，且在未進行進一步純化之情況下便用於下一步驟中。LC-MS C34 H33 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 622.2; 實驗值622.3。步驟 2 ： (R)-4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 苯基硼酸
允許將(R )-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(10 mg，0.017 mmol)及4-甲醯基苯基硼酸(5.1 mg，0.034 mmol)於DCM (169 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.034 mmol)。2小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 BClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 756.3; 實驗值756.3。 實例241 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 酮
使用與針對實例 126 步驟 2 所描述之程序類似的程序，以N-甲基乙胺替代(R)-吡咯啶-3-醇來製備此化合物。LC-MS C17 H21 BrN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 378.1, 380.1; 實驗值378.1, 380.1。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例 126 步驟 6 所描述之程序類似的程序，以1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙-1-酮替代(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H39 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 659.3; 實驗值659.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 3.90 - 3.08 (m, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (d,J = 3.3 Hz, 3H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。 實例242 2-((7-氰基-2-(3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸 步驟 1 ： 2-(3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例 122 步驟 8 所描述之程序類似的程序，以1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙-1-酮(實例241，步驟1)替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮來製備此化合物。LC-MS C33 H32 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 562.2; 實驗值562.2。步驟 2 ： 2-(3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
使用與針對實例 122 步驟 9 所描述之程序類似的程序，以2-(3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈替代2-(3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈來製備此化合物。LC-MS C33 H30 N5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 560.2; 實驗值560.2。步驟 3 ： 2-((7- 氰基 -2-(3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 甲酸
向2-(3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(10.0 mg，0.018 mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(4.1 mg，0.018 mmol)於DCM (0.5 ml)中之混合物中添加DIEA (3.2 µl，0.018 mmol)。在室溫下攪拌2.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6 mg，0.036 mmol)並且將反應混合物攪拌隔夜。移除溶劑之後，將殘餘物溶解於甲醇及水中，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H39 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 671.3; 實驗值671.3。 表14. 根據實例242中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表14中之化合物。 實例256 (R)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑
使用與針對實例 122 步驟 1 至步驟 6 所描述之程序類似的程序，在步驟 3 中以3-溴-2-氯苯甲酸替換3-溴-2-甲基苯甲酸來製備此化合物。LC-MS C11 H9 BrClN2 O (M+H)+ 計算值: m/z = 299.0, 301.0; 實驗值299.0, 301.0。步驟 2 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮
使用與針對實例 126 步驟 1 所描述之程序類似的程序，以2-(3-溴-2-氯苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑替代2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑來製備此化合物。LC-MS C13 H10 BrCl2 N2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 374.9, 376.9; 實驗值374.9, 376.9。步驟 3 ： (R)-1-(2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
在60℃下將1-(2-(3-溴-2-氯苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(154 mg，0.410 mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(35.7 mg，0.410 mmol)、TEA (0.171 ml，1.229 mmol)及DMF (1.0 ml)之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，且用製備型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要產物(165 mg，94%)。LC-MS C17 H18 BrClN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 426.0, 428.0; 實驗值426.0, 428.0。步驟 4 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(5-(2-((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例126步驟6所描述之程序類似的程序，以(R)-1-(2-(3-溴-2-氯苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮替代(R)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙-1-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H36 ClN6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 707.2; 實驗值707.2。 表15. 根據實例146中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表15中之化合物。 表16. 根據實例36中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表16中之化合物。 實例261 反-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸 步驟 1 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例 92 所描述之程序類似的程序，在步驟 4 中以(R)-吡咯啶-3-醇替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。LC-MS C34 H33 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 622.1; 實驗值622.2。步驟 2 ：反 -4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
向(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40 mg，0.064 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中添加反-4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(22 mg，0.13 mmol)及DIEA (0.034 mL, 0.193 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，0.19 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，藉由NaHCO3 水溶液、水及鹽水進行洗滌。使有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。向以上殘餘物於THF (2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(6.2 mg，0.26 mmol)及數滴水。在40℃下將反應混合物攪拌兩天。用MeCN/水稀釋反應混合物，且經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H45 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 762.3; 實驗值762.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.15 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.87 - 2.95 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.15 (t,J = 12.2 Hz,, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.47 - 1.24 (m, 2H), 1.09 - 0.90 (m, 2H)。 表17. 根據實例261中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表17中之化合物。 實例267 (R)-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸 步驟 1 ： 4- 甲醯基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將4-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(400 mg，2.171 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1381 mg，3.26 mmol)於DCM (12.0 mL)中之混合物攪拌3小時。用20% Na2 S2 O3 水溶液及飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (R)-4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
向(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例 261 ，步驟 1 ：10 mg，0.016 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中添加4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(8.8 mg，0.048 mmol)及DIEA (0.008 ml，0.048 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，藉由NaHCO3 水溶液、水及鹽水進行洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。向以上殘餘物於THF (2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(3.8 mg，0.16 mmol)及數滴水。在40℃下將反應混合物攪拌兩天。用MeCN/水稀釋反應混合物，且經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C43 H45 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 774.3; 實驗值774.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.40 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.20 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.82 - 3.16 (m, 8H), 3.07 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.49 (m, 11H)。 實例268 (R)-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-1-甲基環己烷甲酸(峰1) 步驟 1 ： 4- 甲醯基 -1- 甲基環己烷甲酸
向4-甲醯基-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(J&W PharmLab，目錄號10R0682：14.8 mg，0.080 mmol)於THF/MeOH (2/1 v/v，3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(3.8 mg，0.16 mmol)及水(1 mL)。在40℃下將反應混合物攪拌隔夜。隨後濃縮混合物並且將殘餘物溶解於DCM中。用1 N HCl水溶液酸化至pH=4之後，用DCM萃取混合物並且用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。在未進行進一步純化之情況下便將粗產物直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (R)-4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 )-1- 甲基環己烷甲酸
向(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例 261 ，步驟 1 ：10 mg，0.016 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加4-甲醯基-1-甲基環己烷甲酸(13.6 mg，0.080 mmol)及DIEA (0.008 ml，0.048 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，隨後用MeCN/水稀釋，且經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之兩種所要產物(順式/反式異構體)。
峰1：在分析型LC-MS (pH = 2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 1.98分鐘，LC-MS C43 H47 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 776.3; 實驗值776.3。 實例269 (R)-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-1-甲基環己烷甲酸(峰2)
使用與針對實例 268 所描述之程序相同的程序來製備此化合物。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)中，收集第二個所要峰，得到呈TFA鹽形式之所要產物。峰2：在分析型LC-MS (pH = 2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 2.00分鐘，LC-MS C43 H47 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 776.3; 實驗值776.3。 實例270 反-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸 步驟 1 ：反 -4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
向2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(實例 92 ，步驟 2 ：200.0 mg，0.306 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl (4 M二噁烷溶液，0.383 ml)。在室溫下將溶液攪拌2小時，隨後濃縮至乾燥。向以上殘餘物於DCM (5 ml)中之溶液中添加反-4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(104 mg，0.612 mmol)及DIEA (0.160 ml，0.919 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(195 mg，0.919 mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用DCM稀釋反應溶液，隨後用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析來純化殘餘物，用5% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C39 H40 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 707.3; 實驗值: 707.3。步驟 2 ：反 -4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
向反-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸甲酯(175 mg，0.247 mmol)於DCM (5.0 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(208 mg，2.474 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(126 mg，0.297 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。用DCM稀釋反應溶液，隨後用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析來純化殘餘物，用5% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C39 H38 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 705.2; 實驗值: 705.2。步驟 3 ：反 -4-((2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-((5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
向反 - 4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸甲酯(20 mg，0.028 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-醇鹽酸鹽(8.5 mg，0.057 mmol)及DIEA (0.015 mL，0.085 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.0 mg，0.085 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，藉由NaHCO3 水溶液、水及鹽水進行洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。向以上殘餘物於THF (2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(6.2 mg，0.26 mmol)及數滴水。在40℃下將反應混合物攪拌兩天。用MeCN/水稀釋反應混合物，且經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C44 H47 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 788.3; 實驗值788.3。 實例271 反-4-((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸
使用與針對實例270所描述之程序類似的程序，在步驟3中以吡咯啶替代2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-醇來製備此化合物。濃縮反應混合物，隨後在MeCN/水中稀釋，過濾，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H45 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 746.3; 實驗值746.3。 實例A. 實例A. PD-1/PD-L1均質時間解析螢光(HTRF)結合分析
在標準黑色384孔聚苯乙烯板中以20 μL之最終體積進行分析。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中，接著添加至培養板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為1%。在25℃下，在含0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩沖液(pH 7.4)中進行分析。C末端具有His標籤之重組人類PD-L1蛋白(19-238)購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。C末端具有Fc標籤之重組人類PD-1蛋白(25-167)亦購自AcroBiosystems (PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白稀釋於分析緩沖液中且將10 μL添加至培養板之諸孔中。對諸板進行離心並且將蛋白質與抑制劑一起預培育40分鐘。培育之後添加10 μL補充有對Fc具特異性之經銪穴狀化合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0212)及與SureLight®別藻藍蛋白結合之抗His抗體(APC，PerkinElmer-AD0059H)的HTRF偵測緩沖液。在離心之後，在25℃下將板培育60分鐘，隨後在PHERAstar FS板讀數器(665 nm/620 nm比率)上讀取。該分析中之最終濃度為：3 nM PD1、10 nM PD-L1、1 nM銪抗人類IgG及20 nM抗His別藻藍蛋白。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比曲線相對於抑制劑濃度對數來進行IC50 確定。
如實例1至實例9中所例示之本發明化合物顯示介於以下範圍內之IC50 值：+ = IC50 ≤ 10 nM；++ = 10 nM ＜ IC50 ≤ 100 nM；+++ = 100 nM ＜ IC50 ≤ 1000 nM
使用實例A中所描述之PD-1/PD-L1均質時間解析螢光(HTRF)結合分析針對實例化合物所獲得之資料提供於表1A中。 表1A
根據先前描述，除本文中所描述之彼等修改以外的對本發明之各種修改對於熟習此項技術者亦將顯而易見。此種修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，係以全文引用之方式併入本文中。
無。

Claims (54)

  1. 一種化合物，其具有式(IIc-4)：
    Figure 106145120-A0305-02-0430-4
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：下標r為整數1、2或3；R7為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基或-C(O)NH2；R10及R11係各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-SO2Rg及-SO2NRgRg，其中R10或R11之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd取代基取代；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基，其中該4員至11員雜環烷基各自視情況經1、2或3個Rf取代基取代；R3為甲基、鹵基、CN或C1-4鹵烷基； R5為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；各R6獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rb取代基取代；或連接至同一環碳原子之兩個R6取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代；各R13獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6鹵烷基或C1-6烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2、-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)2；各Ra係獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、NReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代；各Re係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Re之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代； 各Rb取代基係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rf取代基取代；各Rf係獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、 NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rn取代基取代；各Rn為獨立地選自以下之取代基：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo，其中Rn之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq取代基取代；各Rg係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個Rp取代基取代； 各Rp係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr及S(O)2NRrRr，其中Rp之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經1、2或3個Rq取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基；各Rh係獨立地選自C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-係各自進一步視情況由1、2或3個Rj取代基取代； 各Rj係獨立地選自C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk，其中Rj之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq取代基取代；或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N及S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rr取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各Ri、Rk、Ro或Rr係獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Ri、Rk、Ro或Rr之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳 基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；及各Rq係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6環烷基，其中Rq之該C1-6烷基、苯基、C3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、苯基、C3-10環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13為H。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為鹵基或C1-4烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基、CN或Cl。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷氧基，其中R7之該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經CN取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為H或CH3。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為2-羥基乙基、2-羧基乙基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基或2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-NR10R11為(2-羥基乙基)胺基、(2-羧基乙基)胺基、2-羧基-1-哌啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥基甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥基甲基)環丁基]甲基胺基、3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-2-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、3-羧基-氮雜環丁烷-1-基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基或[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：(S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(3'-((3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸；及3-(((7-氯-2-(3'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：(R)-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺 基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-3-((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)丙酸；(S)-3-(((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)(甲基)胺基)丙酸；(S)-1-((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(3-((2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1,7-萘啶-8- 基胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；(S)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氯-2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸；及(R)-3-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)-2,2-二甲基丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(1-(2-羥基乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(3R)-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(3R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(3R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-3-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)丙酸；(R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(3'-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(3R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(1-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-((4-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-((4-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-((((S)-2-羥基丙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；及(R)-1-((7-氰基-2-(3'-((3-((((R)-2-羥基丙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(1R,3S)-3-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環戊烷甲酸； (1S,3R)-3-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環戊烷甲酸；(R)-4-(2-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)乙基)苯甲酸；順-4-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環己烷甲酸；2-((R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-基)乙酸；2-((S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-基)乙酸；(1R,2S)-2-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環戊烷甲酸；2-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸；2-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸；(R)-2-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸；(1S,2S)-2-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環戊烷甲酸；順-3-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環丁烷甲酸；反-3-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環丁烷甲酸； (1S,3S)-3-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環戊烷甲酸；(R)-4-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；2-(反-4-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基胺基)環己基)乙酸；1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((2-(2'-氯-3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((2-羥基乙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-2-羥基丙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-2-羥基丙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-1-羥基丁-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(2,2'-二甲基-3'-(3-((甲基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((1-羥基環丙基)甲基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((2-羥基丙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((2-羥基丙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸； (R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((S)-2-羥基丙基胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-((2-羥基丙基胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(S)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-((1-羥基丙-2-基胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((8-(3'-(7-氰基-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；及(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3為甲基或鹵基；R5為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 各R6係獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、CN、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NHRa、NRaRa及NRaC(O)Ra，其中R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-10環烷基各自視情況經1或2個Rb取代基取代；R7為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、鹵基或OH；R10及R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)Rg、-C(O)ORg及-C(O)NRgRg，其中R10或R11之該C1-6烷基及C1-6鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh取代基取代；各R13獨立地為H、視情況經選自以下之取代基取代的C1-6鹵烷基或C1-6烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、鹵基或OH；各Ra係獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-10環烷基，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-10環烷基各自視情況經1或2個Rd取代基取代；各Rd係獨立地選自C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、NH2、ORe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、NHRe、NReRe及NReC(O)Re，其中Rd之該C1-6烷基及C3-10環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代；各Re係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；各Rb取代基係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳 基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、NHRc、NRcRc及NRcC(O)Rc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個Rf取代基取代；各Rf係獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、NHRg、NRgRg及NRgC(O)Rg；各Rg係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；各Rh係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、NHRi、NRiRi及NRiC(O)Ri；及各Ri係獨立地選自H、C1-4烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-4烯基及C2-4炔基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3為甲基或鹵基；R5為C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基或OH；各R6係獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa、NHRa、NRaRa及C3-10環烷基，其中R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-10環烷基各自視情況經1或2個Rb取代基取代；R7為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基或OH； R10及R11係各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中R10或R11之該C1-6烷基及C1-6鹵烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1或2個Rh取代基取代；各R13獨立地為H或C1-6烷基；各Ra係獨立地選自H、視情況經1或2個Rd取代基取代之C1-6烷基及C3-10環烷基；各Rd係獨立地選自C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORe及C(O)ORe，其中Rd之該C1-6烷基及C3-10環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf取代基取代；各Re係獨立地選自H及C1-6烷基；各Rb取代基係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、OH、NH2、NHRc、NRcRc及NRcC(O)Rc；其中Rb之該C1-4烷基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1或2個經獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc係獨立地選自H及視情況經1、2或3個Rf取代基取代之C1-6烷基；各Rf係獨立地選自C1-4烷基、鹵基、CN、ORg、C(O)Rg、C(O)NRgRg及C(O)ORg；各Rg係獨立地選自H及C1-6烷基；各Rh係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、ORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi及C(O)ORi；及各Ri係獨立地選自H及C1-4烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第10項及第13項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  20. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第11項或第12項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  21. 一種如申請專利範圍第1項至第10項及第13項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第19項之醫藥組成物之用途，其係製備用於治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或病症的藥劑，其中該疾病或病症為癌症或感染。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病或病症為感染，且該感染為病毒感染。
  23. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  24. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病或病症係選自骨癌、胰臟癌、皮膚惡性黑色素瘤、眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、陰莖癌、淋巴細胞性淋巴瘤、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、T細胞淋巴瘤、轉移性惡性黑色素瘤、明細胞癌、前列腺癌、激素難治性前列腺腺癌、結腸癌、小細胞肺癌、鱗狀細胞頭頸癌、尿路上皮癌、膠質母細胞瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、複發性非霍奇金氏淋巴瘤、難治性非霍奇金氏淋巴瘤、複發性濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤膽管型肝癌、膽管癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腦癌、腦腫瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、胃腸基質腫瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口癌、喉癌、唇癌、間皮瘤、鼻腔癌、骨盆癌、唾液腺癌、竇癌、脊髓癌、舌癌、管狀癌、及輸尿管癌。
  25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為表現PD-L1之轉移性癌症。
  26. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為肺癌。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
  28. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為肝癌。
  29. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為黑色素瘤。
  30. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為膀胱癌。
  31. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為尿道癌。
  32. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為腎癌。
  33. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為腎細胞癌。
  34. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為肝細胞癌。
  35. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症為鱗狀細胞癌。
  36. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症係選自胃癌、皮膚癌、口腔癌、乳癌、眼癌及咽喉癌。
  37. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症係選自肉瘤、淋巴瘤及白血病。
  38. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該癌症係具有高微衛星不穩定性(MSI高)之癌症。
  39. 一種如申請專利範圍第1項至第10項及第13項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第19項之醫藥組成物之用途，其係製備用於增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的藥劑，其中該患者患有癌症或感染。
  40. 一種如申請專利範圍第11項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係製備用於治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或病症的藥劑，其中該疾病或病症為癌症或感染。
  41. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該疾病或病症係選自急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌 漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、復發性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、難治性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、復發性濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、本態性血小板增多症(ET)、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤(MM)、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、小細胞肺癌、支氣管癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤型錯構瘤、間皮瘤、食道癌、平滑肌肉瘤、癌瘤、胰臟癌、導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤、小腸癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、神經纖維瘤、大腸癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、威爾姆氏腫瘤[腎母細胞瘤]、移行細胞癌、前列腺癌、睪丸癌、精原細胞瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、間質細胞癌、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、肝細胞瘤、膽管型肝癌、肝母細胞瘤、肝細胞腺瘤、骨原性肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤、骨軟骨性外生骨疣、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤、巨細胞瘤、顱骨癌、骨瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎、腦膜癌、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病、腦癌、星細胞瘤、神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡突神經膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、脊髓癌、神經母細胞瘤、賴爾米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)、子宮癌、子宮內膜癌、腫瘤前子宮頸發育異常、漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤、粒層-泡膜細胞腫瘤、塞氏-萊氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無 性細胞瘤、外陰癌、上皮內癌、陰道癌、透明細胞癌、胚胎性橫紋肌肉瘤、輸卵管癌、基底細胞癌、胎塊發育不良痣、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、三陰性乳癌(TNBC)、睾丸癌、膽管癌、及尿路上皮癌。
  43. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為表現PD-L1之轉移性癌症。
  44. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為肺癌。
  45. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  46. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為肝癌。
  47. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為黑色素瘤。
  48. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為膀胱癌。
  49. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為尿道癌。
  50. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為腎癌。
  51. 如申請專利範圍第50項之用途，其中該腎癌為腎細胞癌。
  52. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為肝細胞癌。
  53. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為鱗狀細胞癌。
  54. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症係選自肉瘤、淋巴瘤及白血病。
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