DE60204674T2 - Retinoid x rezeptormodulatoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist seit langem bekannt, dass der Vitamin-A-Metabolit Retinolsäure ein breites Spektrum biologischer Wirkungen induziert. Beispielsweise haben Retinolsäure enthaltende Produkte, wie Retin-A® und Accutane®, Anwendung als therapeutische Wirkstoffe in der Behandlung unterschiedlicher pathologischer Zustände gefunden. Außerdem wurde eine Vielzahl struktureller Analoga der Retinolsäure synthetisiert, die sich ebenfalls als biologisch aktiv erwiesen haben. Wie sich herausstellte, ahmen viele dieser synthetischen Retinoide eine Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der Retinolsäure nach und verfügen somit über ein therapeutisches Potential für die Behandlung diverser Krankheitszustände.
  • Unter Medizinern besteht ein reges Interesse an den therapeutischen Anwendungen der Retinoide. Zu den von der FDA zugelassenen Anwendungen zählt die Behandlung schwerer Formen von Akne und Psoriasis sowie von Krebserkrankungen wie dem Kaposi-Sarkom. Außerdem gibt es eine Vielzahl von Hinweisen darauf, dass diese Verbindungen eingesetzt werden können, um die Auswirkungen von durch lange Sonnenbestrahlung hervorgerufenen Hautschädigungen aufzuhalten oder, bis zu einem gewissen Grade, umzukehren. Es existieren weitere Hinweise darauf, dass diese Verbindungen deutliche Wirkungen auf die Zellproliferation, die Zelldifferenzierung und den programmierten Zelltod (Apoptose) haben und somit in der Behandlung und Prophylaxe einer Vielzahl von kanzerösen und präkanzerösen Zuständen von Nutzen sein könnten, wie z.B. akute promyelozytische Leukämie (APL), Epithelkrebserkrankungen, Plattenepithelkarzinome, einschließlich Gebärmutterhalskrebs und Hautkrebs sowie Nierenzellkarzinome. Weiterhin besteht die Möglichkeit, dass Retinoide eine günstige Wirkung bei der Behandlung und Vorsorge von Augenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie weiterer Hauterkrankungen zeigen.
  • Ein wichtiger Fortschritt für das Verständnis des molekularen Mechanismus der Retinolsäure-Signalübertragung wurde 1988 erzielt, als gezeigt werden konnte, dass ein Mitglied der Superfamilie der intrazellulären Steroid-/Schilddrüsenhormon-Rezeptoren ein Retinolsäure-Signal übertrug (Giguere et al., Nature, 330:624–29 (1987); M. Petkovich et al., Nature, 330:444–50 (1987); ein Review ist nachzulesen bei R. M. Evans, Science, 240: 889–95 (1988)). Heute ist bekannt, dass Retinoide die Aktivität zweier unterschiedlicher Subfamilien intrazellulärer Rezeptoren regulieren: der Retinolsäure-Rezeptoren (RAR) und der Retinoid-X-Rezeptoren (RXR), einschließlich ihrer Subtypen RARα, β, γ und RXRα, β, γ. All-trans-Retinolsäure (ATRA) ist ein endogener niedermolekularer Ligand, der die Transkriptionsaktivität der RAR moduliert, während es sich bei 9-cis-Retinolsäure (9-cis) um den endogenen Liganden der RXR handelt (R. A. Heyman et al., Cell, 68: 397–406 (1992); und A. A. Levin et al., Nature, 355: 359–61 (1992)).
  • Zwar antworten sowohl RAR als auch RXR auf ATRA in vivo, doch unterscheiden sich die Rezeptoren im Hinblick auf mehrere wichtige Aspekte aufgrund der Umwandlung in vivo einiger ATRA zu 9-cis. Zunächst gibt es bedeutende Unterschiede in der Primärstruktur der RAR und RXR (beispielsweise weisen die Ligandenbindungsdomänen der RARα und RXRα lediglich eine Aminosäurehomologie von etwa 30 % auf). Diese strukturellen Unterscheide spiegeln sich in den unterschiedlichen relativen Graden des Antwortverhaltens der RAR und RXR gegenüber unterschiedlichen Vitamin-A-Metaboliten und synthetischen Retinoiden wieder. Zusätzlich lassen sich bei RAR und RXR unterschiedliche Muster der Gewebeverteilung erkennen. So wird RXRα mRNA in großen Mengen in den Viszeralgeweben, z.B. Leber, Niere, Lunge, Muskeln und Darm exprimiert, während dies bei RARα mRNA nicht der Fall ist. Schließlich zeigen RAR und RXR eine unterschiedliche Zielgen-Spezifizität.
  • RAR und RXR regulieren die Transkription durch Bindung an Antwortelemente in Zielgenen, welche im Allgemeinen aus zwei direkt wiederholten Hälften mit der Konsensus-Sequenz AGGTCA bestehen. Man nimmt an, dass RAR vornehmlich durch einen Heterodimerkomplex mit RXR wirkt. RAR:RXR-Heterodimere aktivieren die Transkription durch Bindung an direkte Wiederholungen, die fünf Basenpaare (ein DR5) oder zwei Basenpaare (DR2) voneinander entfernt sind. RXR können auch Homodimere bilden. RXR:RXR-Homodimere binden an eine direkte Wiederholung mit einem Abstand von einem Nucleotid (ein DR1) (D.J. Mangelsdorf et al., "The Retinoid Receptors" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts and D. S. Goodman, Hrsg., Raven Press, New York, NY, 2. Auflage (1994). So wurden beispielsweise Antwortelemente in dem zellulären Retinol-bindenden Proteintyp II (CRBPII) identifiziert, welcher aus einem DR1 besteht, sowie in Apolipoprotein-AI-Genen, die das Antwortverhalten auf RXR, jedoch nicht auf RAR, übertragen. Weiterhin hat sich gezeigt, dass RAR die RXR-vermittelte Aktivierung durch das CRBPII RXR-Antwortelement hemmt (D. J. Mangelsdorf et al., Cell, 66: 555–61 (1991)).
  • RXR wirken jedoch in erster Linie als Koregulatoren, welche die Bindung von All-trans-Retinolsäure, Vitamin D3, Schilddrüsenhormon und Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren an ihre Antwortelemente durch Heterodimerisation fördert. Außerdem wurden RAR-spezifische Zielgene, einschließlich RARβ (z.B. βRE)-spezifischer Zielgene, identifiziert, welche aus einem DR5 bestehen. Diese Daten zeigen, dass zwei Retinolsäure-Antwortwege nicht einfach redundant sind, sondern vielmehr ein komplexes Zusammenspiel darstellen.
  • In Verbindung mit einem RXR:RXR-Homodimer zeigen RXR-Agonisten eine einzigartige Transkriptionsaktivität verglichen mit der Aktivität der gleichen Verbindungen vermittels eines RXR-Heterodimers. Die Aktivierung eines RXR-Homodimers ist ein ligandenabhängiger Vorgang, d.h. der RXR-Agonist muss vorliegen, um die Aktivierung des RXR-Homodimers hervorzurufen. Im Gegenteil ist ein durch ein Heterodimer (z.B. RXR:RAR, RXR:VDR) wirkender RXR häufig der stille Partner, d.h. kein RXR-Agonist aktiviert das RXR-enthaltende Heterodimer ohne den korrespondierenden Liganden für den heterodimeren Partner. Jedoch kann für andere Heterodimere (z.B. PPAR:RXR) ein Ligand für einen oder beide Heterodimer-Partner den heterodimeren Komplex aktivieren.
  • Weiterhin führt in einigen Fällen das Vorliegen sowohl eines RXR-Agonisten als auch des Agonisten für den anderen heterodimeren Partner (z.B. Gemfibrizol für PPARα und TTNPB für RARα) zu wenigstens einer additiven, und häufig einer synergistischen Verstärkung des Aktivierungsweges des anderen IR des Heterodimer-Paares (z.B. dem PPARα-Weg). Siehe z.B. WO 94/15902, veröffentlicht 21 Juli 1994; R. Mukherjee et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51: 157–166 (1994); und L. Jow und R. Mukherjee, J. Biol. Chem., 270: 3836–40 (1995).
  • Die bisher identifizierten RXR-Modulatoren haben sich in der Therapie als sehr nützlich erwiesen, jedoch haben sie auch unerwünschte Nebenwirkungen gezeigt. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass Retinoide eine Erhöhung der Triglyceride und eine Unterdrückung der Schilddrüsenhormonachse bewirken (siehe z.B. Sherman, S.I. et al., N. Engl. J. Med. 340(14):1075–1079 (1999)). Hinzu kommt, dass viele Retinoide unerwünschte Nebenwirkungen haben, wie beispielsweise Hautreizungen, Lipid- und Knochen-Toxizität, Auswirkungen auf das Sehvermögen (einschließlich Nachtblindheit und Trockenheit der Augen) sowie Teratogenität. Deshalb ist die Entwicklung neuer Verbindungen wünschenswert, welche die RXR-Homo- und -Heterodimeraktivität modulieren, dabei aber weniger Nebenwirkungen zeigen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • RXR-Modulatoren binden an RXR-Homo- oder Heterodimere und erhöhen oder verringern deren Fähigkeit zur Aktivierung der Transkription von Genen, welche die Zelldifferenzierung und -proliferation steuern. Zu den durch Retinoid-X-Rezeptoren vermittelten Erkrankungen gehören Diabetes, dermatologische Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Fettsucht, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und andere proliferative Erkrankungen wie Atherosklerose, uterine Leiomyome. Außerdem können RXR-Modulatoren zur Förderung der Wundheilung oder zur Stimulierung des Haarwachstums verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, bei denen es sich um RXR-Modulatoren handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die Strukturformel I sowie durch ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate darstellen:
  • Figure 00040001
  • In der Strukturformel I ist R ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Halogenalkenyl, C2-C3-Alkynyl, C2-C3-Halogenalkynyl und C1-C3-Alkoxy, wobei die genannten Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkynyl-, Halogenalkynyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sein können;
    R1 and R2 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, C1-C10-Alkyl, ein C3-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, 6–10gliedriges Aryl, 5–10gliedriges Heteroaryl, Aryl-C1-C6-Alkyl oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; oder R1 and R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbozyklischen Ring bilden, der wahlweise substituiert ist mit einem/r oder mehreren Halogenen oder C1-C6-Alkylgruppen. R14 und R15 sind, jeweils unabhängig voneinander, H, ein C1-C6-Alkyl oder sie können zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden.
  • Alternativ hierzu bilden R und R1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring, wobei Aryl, Heteroaryl, C5-C8-Cycloalkyl und C5-C8-Cycloalkenyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten. Wenn R und R1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, and die sie gebunden sind, einen Aryl- oder einen Heteroarylrest bilden, so enthalten diese Reste fünf bis sechs Atome.
  • R3 ist H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen;
    R4 ist H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe, in der die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15. Vorzugsweise enthalten die Aryl- und Heteroarylsubstituenten jeweils unabhängig voneinander fünf bis 10 Atome.
  • Alternativ hierzu bilden R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten. Bilden R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl- oder einen Heteroarylring, so enthalten die Aryl- und die Heteroarylgruppen vorzugsweise fünf bis 10 Atome.
  • R5 ist H, ein Halogen oder eine C1-C3-Alkylgruppe, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen.
  • R6 ist H oder ein Halogen.
  • R16 ist OR17, OCH(R17)OC(O)R18, -NR19R20 oder Aminoalkyl.
  • R17, R19 and R20 sind jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl.
  • R18 ist C1-C6-Alkyl.
  • Der Ring A ist eine Heteroarylgruppe, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 00070001
  • In Ring A sind X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander O, S, N, NH, oder CH.
  • X3 ist N oder C.
  • X4 ist CH oder N.
  • p ist 0 oder 1.
  • Jedoch, wenn X1 O oder S ist, so ist X2 CH oder N und p ist 0.
  • Der Ring A ist wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogen, einer C1-C6-Alkyl- oder einer C1-C6-Alkoxygruppe.
  • Gemäß einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation der Retinoid-X-Rezeptoraktivität bei einem Säugetier (einschließlich des Menschen, wie auch im Folgenden so zu verstehen) durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation der RXRα:PPARα-Heterodimer-Aktivität bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation der RXRα:PPARγ-Heterodimer-Aktivität bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verringerung des Glucose-Blutspiegels bei einem Säugetier, ohne dabei die Triglycerid-Serumspiegel zu verändern, und zwar durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der HDL-Cholesterinspiegel und Reduzierung der Triglycerid-Spiegel bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation des Lipid-Metabolismus bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus X-Syndrom, nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, Krebs, Lichtalterung, Akne, Psoriasis, Fettleibigkeit bzw. -sucht, kardiovaskuläre Krankheit, Atherosklerose, Gebärmutterleiomyome, entzündliche Erkrankung, nervendegenerative Erkrankungen, Wunden und Kahlheit, bei einem Säugetier. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens einer durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindung, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindung, an das Säugetier.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und wenigstens eine durch die Strukturformel I repräsentierte Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate dieser Verbindung enthält.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer durch die Strukturformel I dargestellten Verbindung.
  • Es wird davon ausgegangen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate bei der Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wirken, welche durch Retinoid-X-Rezeptoren oder Heterodimere von Retinoid-X-Rezeptoren vermittelt werden. Daher wird angenommen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate bei der Behandlung von X-Syndrom, nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, Krebs, Lichtalterung, Akne, Psoriasis, Fettleibigkeit bzw. -sucht, kardiovaskuläre Krankheit, Atherosklerose, Gebärmutterleiomyome, entzündliche Erkrankung, nervendegenerative Erkrankungen, Wunden und Kahlheit wirksam sind. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger Nebenwirkungen als Verbindungen, die derzeit zur Behandlung der genannten Störungen eingesetzt werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff Alkylgruppen, wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, unverzweigte oder verzweigte C1-C10-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind. Eine Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezeichnet ein unverzweigtes oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenylradikale umfassen Ethenyl, Propenyl, 1,4-Butadienyl und dergleichen. Vorzugsweise enthält eine Alkenylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Alkynyl" bedeutet ein unverzweigtes oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkynylradikale sind Ethynyl, Propynyl, Butynyl und dergleichen. Vorzugsweise enthält eine Alkynylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Eine Alkoxygruppe ist ein C1-C6-Alkyl, das durch ein Sauerstoffatom an eine erfindungsgemäße Verbindung gebunden ist. Der Alkylteil der C1-C6-Alkoxygruppe kann unverzweigt oder verzweigt sein und ist vollständig gesättigt. Beispiele für Alkoxyradikale sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Cycloalkylgruppen" bezeichnet in dieser Anmeldung C3-C8-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" bezeichnet wahlweise substituierte C5-C8-carbocyclische Strukturen, die eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen jedoch nicht aromatisch sind.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", "Halogenalkenyl" und "Halogenalkynyl" bezeichnen C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl und C1-C10-Alkynylstrukturen, wie oben beschrieben, welche mit einem oder mehreren F-, Cl- Br- oder I-Atomen, oder mit Kombinationen derselben, substituiert sind.
  • Der Begriff "carbocyclisch" bezeichnet ein Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Aryl, in welchem der cyclische Rest aus Kohlenstoffatomen besteht.
  • Der Begriff "Heterozyklus" bezeichnet wahlweise substituierte, gesättigte, ungesättigte oder aromatische drei- bis achtgliedrige cyclische Strukturen, in denen die cyclische Komponente ein bis vier, aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Kombinationen davon ausgewählte Heteroatome enthält.
  • In der für diese Anmeldung verwendeten Bedeutung enthalten Arylgruppen ein bis 10 Kohlenstoffatome und weisen monocyclische aromatische Ringsysteme (z.B. Phenyl), kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme (z.B. Naphthyl und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, kondensiert mit carbocyclischen nichtaromatischen Ringsystemen (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl).
  • In der für diese Anmeldung verwendeten Bedeutung sind Heteroarylgruppen aromatische Ringsysteme mit fünf bis zehn Atomen, in denen ein bis vier der Atome Heteroatome sind, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, und in denen die übrigen Atome Kohlenstoffatome sind. Heteroarylgruppen sind Thienyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Thieno[2,3-c]pyridinyl, Benzo[d]isoxazolyl, Indazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl und Pyrimidinyl.
  • Eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe ist, in der in dieser Anmeldung verwendeten Bedeutung, ein Arylsubstituent, der über eine ein bis sechs Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe an eine Verbindung gebunden ist.
  • Eine Aminoalkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, welche mit wenigstens einem, durch -NR19R20 dargestellten Amin substituiert ist, wobei R19 und R20, jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl sind oder R19 und R20, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein fünf- oder sechsgliedriges Heterocycloalkyl bilden.
  • Ein Heterocycloalkyl ist ein nichtaromatischer Ring, der ein bis vier Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel (z.B. Morpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Thiomorpholin). Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen sind Morpholin und Piperidin.
  • Der Begriff "Halogen" bezeichnet F, Cl, Br oder I.
  • Eine Carbonylgruppe ist eine Aldehydgruppe, die durch -CHO repräsentiert ist oder eine Ketongruppe, die durch -C(O)-C1-C6-Alkyl dargestellt ist.
  • Phenol- und Amino-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für Amino-Schutzgruppen sind zu finden in Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), John Wiley & Sons, Inc., Seiten 309–405, dessen Inhalt durch ausdrückliche Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen wird. Vorzugsweise sind Amine als Amide, Carbamate oder als Phenylsulfonamid geschützt. Beispiele für Phenol-Schutzgruppen sind zu finden in Id., Seiten 143–174, dessen Inhalt durch ausdrückliche Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen wird. Eine bevorzugte Phenol-Schutzgruppe ist eine Methoxymethylgruppe.
  • Die Substituenten einer "wahlweise substituierten" Struktur können eine oder mehrere der folgenden bevorzugten Substituenten umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein: F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, eine C1-C6-Alkylgruppe, ein Halogen, eine C1-C6-Alkoxy-, eine C1-C6-Alkylgruppe, die mit einem bis dreizehn Halogensubstituenten substituiert ist, oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die mit einem bis dreizehn Halogensubstituenten substituiert ist. Die maximale Anzahl der möglichen Substituenten einer Struktur hängt von der jeweiligen Struktur ab. Ein Fachmann ist in der Lage, die maximale Anzahl der für eine bestimmte Struktur möglichen Substituenten durch Untersuchen des Aufbaus der Struktur zu bestimmen. Beispielsweise kann eine Phenylgruppe, die über eine Bindung an eine erfindungsgemäße Verbindung gebunden ist, einen bis fünf Substituenten enthalten, und eine Indolylgruppe, die über zwei Bindungen an eine erfindungsgemäße Verbindung gebunden ist, kann einen bis fünf Substituenten enthalten.
  • Der Begriff RXR-Modulator bezeichnet eine Verbindung, die an einen oder mehrere Retinoid-X-Rezeptoren bindet und die Transkriptionsaktivität eines RXR-Homodimers (z.B. RXR:RXR) und/oder eines RXR in Verbindung mit einem Heterodimer moduliert (d.h. die Transkriptionsaktivität und/oder die biologischen Eigenschaften des gegebenen Rezeptordimers steigert oder vermindert), einschließlich (ohne Beschränkung) der Heterodimerbildung mit durch Peroxisomproliferator aktivierten Rezeptoren (z.B. RXR:PPARα,β,γ1 oder γ2), Schilddrüsenhormon-Rezeptoren (z.B. RXR:TRα oder β), Vitamin D-Rezeptoren (z.B. RXR:VDR), Retinolsäurerezeptoren (z.B. RXR:RARα,β oder γ), NGFIB-Rezeptoren (z.B. RXR:NGFIB), NURR1-Rezeptoren (z.B. RXR:NURR1), LXR-Rezeptoren (z.B. RXR:LXRα,β), DAX-Rezeptoren (z.B. RXR:DAX) sowie anderer verwaister Rezeptoren, die Heterodimere mit RXR, entweder als Agonist, partieller Agonist und/oder Antagonist, bilden. Die besondere Wirkung eines RXR-Modulators als Agonist, partiellem Agonist und/oder Antagonist hängt von dem zellulä ren Kontext wie auch von dem Heterodimerpartner, in welchen die Modulatorverbindungen wirken, ab.
  • Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate, getrennt oder zusammen mit deren jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen, einen Benzo[b]furanylring A. Diese Verbindungsgruppe kann durch die Strukturformel II dargestellt werden.
  • Figure 00130001
  • In der Strukturformel II gilt für R5, R6 und R16 die für die Strukturformel I angegebene Definition.
  • R1' and R3' sind jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroarylgruppe, eine Aryl-C1-C6-alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen.
  • R4' ist H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15.
  • Jedes R7 ist unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe.
  • R8 ist H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe.
  • k ist 0, 1, 2 oder 3.
  • Beispiele für Verbindungen der Strukturformel II sind z.B. die in den Beispielen 1–7, 9–10 und 22 beschriebenen Verbindungen.
  • Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate, getrennt oder zusammen mit deren jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen, einen Benzo[b]thienylring A. Diese Verbindungsgruppe kann durch die Strukturformel III dargestellt werden.
  • Figure 00140001
  • In der Strukturformel III gilt für R5, R6 und R16 die für Strukturformel I angegebene Definition, und für R1', R3' und R4' die für Strukturformel II angegebene Definition.
  • Jedes R9 ist unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe.
  • R10 ist H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe; und
    m ist 0, 1, 2 oder 3.
  • Beispiele für Verbindungen gemäß Strukturformel III sind u. a. die in den Beispielen 12, 14–21, 23–33 und 35–47 beschriebenen Verbindungen.
  • Gemäß einer dritten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate, getrennt oder zusammen mit deren jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzungen, einen Indolylring A. Diese Verbindungsgruppe kann durch die Strukturformel IV dargestellt werden.
  • Figure 00150001
  • In der Strukturformel IV gilt für R5, R6 und R16 die in Bezug auf die Strukturformel I angegebene Definition, und für R1', R3' und R4' gilt die in Bezug auf die Strukturformel II angegebene Definition.
  • R11 ist H oder ein Halogen oder C1-C6-Alkyl.
  • R12 ist H ist oder ein C1-C6-Alkyl.
  • Jedes R13 ist unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe.
  • q ist 0, 1, 2 oder 3.
  • Beispiele für Verbindungen der Strukturformel IV sind z.B. die in den Beispielen 48–52 und 63–65 beschriebenen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören der folgenden Gruppe von Verbindungen an, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt:
    3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester;
    3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-[7-2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-[7-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylbenzol)benzo[b]thiophen;
    3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    (E)-2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    (E)-3-{7-[5,5,8,8,-tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen;
    3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    (E) 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäure;
    (E) 3-[4-(2-Propyloxy-3,5-di-iso-propylphenyl)benzo[b]thien-2-yl]prop-2-ensäure;
    3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2- ensäure;
    3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-[2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropoxy)-3-tertbutyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-phenyl-5-methylphenyl]benzo[b]thienyl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-[4-(5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-6-tert-butylindan-4-yl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    (E) 3-[4-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    (E) 3-4-[3,5-Di-iso-propyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3-Methylbutoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3,3,3-Difluorpropoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thie-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3-Methylbutoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thiophen]but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di(dimethylphenylmethyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-tert-butyl-5-phenylphenyl]benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    (E) 3-{5-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-phenyl-5-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-[1-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäure;
    3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäure;
    3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(3,5-Di-iso-propyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]acrylsäure;
    3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxyphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure;
    3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate dieser Verbindungen.
  • Gemäß einer Ausführungsform ist der Ring A der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Benzo[b]furanylring. Diese Verbindungen gehören der folgenden Gruppe von Verbindungen an, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt:
    3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3, 5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester;
    3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-t-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    (E)-2-Fluor-3-7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate dieser Verbindungen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist der Ring A der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Benzo[b]thienylring. Diese Verbindungen gehören der folgenden Gruppe von Verbindungen an, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt:
    Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylbenzol)-benzo[b]thiophen;
    3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen;
    (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure;
    2-Fluor-3-[4-(3,5-di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    3-[4-(3,5-Di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure;
    3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure;
    (E) 2-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-phenyl-5-methylbenzol]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure;
    (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; und
    pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate dieser Verbindungen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist der Ring A der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Indolyl. Diese Verbindungen gehören der folgenden Gruppe von Verbindungen an, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt:
    3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure;
    3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxyphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure;
    3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure;
    3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; und
    pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate dieser Verbindungen.
  • Gemäß einer vierten bevorzugten Ausführungsform enthalten die durch die Strukturformel I dargestellten Verbindungen einen Ring A, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus einem wahlweise substituierten Benzofuranyl, einem wahlweise substituierten Benzo[b]thiophenyl, einem wahlweise substituierten Indolyl, einem wahlweise substituierten Thieno[2,3-c]pyridinyl, einem wahlweise substituierten Benzo[d]isoxazolyl, einem wahlweise substituierten Indazolyl, einem wahlweise substituierten Imidazo[1,2-a]pyridinyl, einem wahlweise substituierten Isochinolinyl oder einem wahlweise substituierten Chinolinyl besteht.
  • Gemäß einer fünften bevorzugten Ausführungsform enthalten die durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindungen einen Ring A, der aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Das Symbol
    Figure 00220002
    gibt eine Einfachbindung an, die den Ring A mit der Phenylgruppe verbindet; und
    das Symbol "[" gibt eine Einfachbindung an, die den Ring A mit der α,β-ungesättigten Carbonylgruppe verbindet.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist R4 der Strukturformel I oder R4 der bevorzugten Ausführungsformen vier und fünf eine C2-C5-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist R4' der bevorzugten Ausführungsformen eins, zwei und drei eine C2-C5-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist R5 Methyl und R6 ist H in einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist R5 Methyl und R6 ist Fluor in einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform sind R1 und R3 in einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen, in denen sie vorkommen, gleich.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform sind R1 und R3 in einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen, in denen sie vorkommen, gleich und sind iso-Propyl oder tert-Butyl.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform sind R1' und R3' in einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen, in denen sie vorkommen, gleich.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform sind R1' und R3' in einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen, in denen sie vorkommen, gleich und sind iso-Propyl oder tert-Butyl.
  • Die Verbindungen der Formel I unterscheiden sich von früher offenbarten RXR-Modulatoren mit Insulin-sensibilisierender Aktivität insofern als sie nur eine geringe oder keine Unterdrückung der Schilddrüsenhormonachse und nur eine geringe oder keine Steigerung der Triglyceride bewirken. Diese Verbindungen sind Heterodimerselektive Modulatoren mit RXR-Aktivität. Sie binden mit hoher Affinität (Ki<500 nM) an RXR und rufen eine starke synergistische Aktivierung des RXR:PPARγ-Heterodimers hervor, jedoch wirken sie nicht synergistisch mit RAR-Agonisten am RXR:RAR-Heterodimer. Diese synergistische Aktivierung von PPARγ in vitro wird als ein bedeutender bestimmender Faktor der antidiabetischen Wirksamkeit von Verbindungen in vivo in Erwägung gezogen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden besondere Anwendung als RXR-Modulatoren und insbesondere als Dimer-selektive RXR-Modulatoren, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, RXR-Homodimer-Antagonisten und Agonisten, partiellen Agonisten und Antagonisten von RXR im Kontext eines Heterodimers.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Modulation von durch RXR-Homodimere und/oder Heterodimere vermittelten Prozessen bereitgestellt, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie oben beschrieben, umfasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, sowie Ester und Amide. Wie in dieser Offenbarung verwendet, umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Salze die nachfolgend genannten, ohne auf diese beschränkt zu sein: Pyridin, Ammonium, Piperazin, Diethylamin, Nicotinamid, Ameisensäure, Harnstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Lithium, Zimtsäure, Methylamin, Methansulfonsäure, Pikrinsäure, Weinsäure, Triethylamin, Dimethylamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann bekannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die Modulation der Transkriptionsaktivität durch RXR in Verbindung mit Heterodimeren mit Ausnahme von RXR:RARα,β,γ (z.B. RXR:PPARα,β,γ; RXR:TR; RXR:VDR; RXR:NGFIB; RXR:NURR1; RXR:LXRα,β, RXR:DAX), einschließlich aller anderen intrazellulären Rezeptoren (IR), die mit RXR ein Heterodimer bilden. Beispielsweise ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Modulation eines RXRα:PPARα-Heterodimers geeignet, um HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen und Triglycerid-Spiegel zu senken. Durch die Anwendung einer Vielzahl gleicher erfindungsgemäßer Verbindungen auf ein RXRα:PPARγ-Heterodimer wird eine bestimmte Aktivität, nämlich die Biologie von Adipocyten, moduliert, diese Modulation umfasst Wirkungen auf die Differenzierung und Apoptose von Adipocyten, mit Folgen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes und Fettleibigkeit. Außerdem kann die Anwendung der erfindungsgemäßen Modulatorverbindungen mit Aktivatoren des anderen Heterodimer-Partners (z.B. Fibraten im Falle von PPARα und Thiazolidindionen im Falle von PPARγ) zu einer synergistischen Steigerung der erwünschten Antwort führen. Des Weiteren eignet sich die Anwendung der erfindungsgemäßen Modulatorverbindungen in Verbindung mit einem RXRα:VDR-Heterodimer zur Modulation von Prozessen, die mit der Haut in Zusammenhang stehen (z.B. Lichtalterung, Akne, Psoriasis), maligner und prämaligner Zustände und des programmierten Zelltodes (Apoptose). Weiterhin ist es für den Fachmann ersichtlich, dass sich die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung auch für die Modulation anderer Heterodimerinteraktionen mit RXR, z.B. von Trimeren, Tetrameren und dergleichen, als nützlich erweisen werden.
  • In Verbindung mit einem RXR-Homodimer wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als partielle Agonisten. Weiterhin kann bei Kombination der erfindungsgemäßen Modulatorverbindungen mit einem entsprechenden Modulator des anderen Heterodimer-Partners eine überraschende Steigerung in der Aktivierung des Heterodimer-Weges auftreten. Beispielsweise führt in Verbindung mit einem RXRα:PPARα-Heterodimer die Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Clofibrinsäure oder Gemfibrozil unerwarteter Weise zu einer mehr als additiven (d.h. synergistischen) Aktivierung PPARγ-responsiver Gene, was wiederum für die Modulation der Serumcholesterin- und Triglyceridspiegel und anderer mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängender Zustände von Nutzen ist.
  • Unabhängig davon, ob die Modulatoren nun auf den RXR-Heterodimerweg oder den RXR-Homodimerweg einwirken, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass sich die Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung in jeder Therapie, bei welcher Agonisten, partielle Agonisten und/oder volle Antagonisten solcher Wege Anwendung finden, als nützlich erweisen werden. Hierbei ist von Bedeutung, dass aufgrund der Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, RXR-Homodimere und RXR-Heterodimere differenziert zu aktivieren, die Wirkung dieser Verbindungen Gewebe- und/oder Zelltyp-spezifisch ist – abhängig von dem zellulären Kontext der verschiedenen Gewebetypen des betreffenden Patienten. Beispielsweise haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung eines RXR-Antagonisten in Geweben, in denen RXR-Homodimere vorherrschen, und die Wirkung eines partiellen oder vollen Agonisten auf den PPAR-Weg, auf dem RXRα:PPARα-Heterodimere vorherrschen (z.B. im Lebergewebe). Daher haben die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Geweben eine differenzierte Wirkung analog zu der Art und Weise, in der unterschiedliche Klassen von Östrogenen und Antiöstrogenen (z.B. Östrogen, Tamoxifen, Raloxifen) in unterschiedlichen Gewebe- und/oder Zelltypen (z.B. Knochen, Brust, Uterus) differenzierte Wirkungen ausüben. Siehe beispielsweise M. T. Tzukerman et al., Mol. Endo., 8:21–30 (1994); D. P. Mc- Donnell et al., Mol. Endo., 9: 659–669 (1995). Im vorliegenden Fall wird jedoch davon ausgegangen, dass die differenzierten Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen viel eher auf dem jeweiligen Dimer-Paar beruhen, durch welches die Verbindung wirkt, als, im Falle von Östrogenen und Antiöstrogenen, auf verschiedenen transaktivierenden Bereichen des Östrogenrezeptors. Allerdings besteht auch die Möglichkeit, dass sie, teilweise, über die Gewebeselektivität wirken.
  • Zu den Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, gehören (ohne Beschränkung auf die genannten): Erkrankungen, die mit der Haut in Zusammenhang stehen, wie aktinische Keratose, Arsenkeratose, entzündliche und nichtentzündliche Akne, Psoriasis, Ichthyose und andere Keratinisierungs- und hyperproliferative Störungen der Haut, Ekzeme, atopische Dermatitis, Dariersche Krankheit, Lichen planus, Prophylaxe und Reversierung glucocorticoider Schäden (steroide Atrophie), als eine topische antimikrobielle Substanz, als Hautpigmentierungsmittel und zur Behandlung und Reversierung der Auswirkungen alters- und lichtbedingter Hautschädigung. Im Hinblick auf die Modulation maligner und prämaligner Zustände können sich die Verbindungen auch in der Prophylaxe und Behandlung kanzeröser und präkanzeröser Zustände, einschließlich prämaligner und maligner hyperproliferativer Krankheiten und Krebserkrankungen epithelialen Ursprungs wie Brust-, Haut-, Prostata-, Gebärmutterhals-, Gebärmutter-, Darm-, Blasen-, Speiseröhren-, Magen-, Lungen-, Kehlkopf-, Mundhöhlen-, Blut- und Lymphkrebs, Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillome der Schleimhäute, sowie in der Behandlung von Kaposisarkomen als nützlich erweisen. Außerdem können die vorliegenden Verbindungen als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe unterschiedlicher Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich – ohne Beschränkung auf die nachfolgend genannten – Erkrankungen, die mit dem Fettstoffwechsel in Zusammenhang stehen, wie Dyslipidämien, zur Prophylaxe der Restenose und als Mittel zur Erhöhung des zirkulierenden Gewebeplasminogen-Aktivators (TPA), Stoffwechselkrankheiten wie Fettsucht und Diabetes (z.B. insulinunabhängiger Diabetes mellitus und insulinabhängiger Diabetes mellitus), zur Modulation von Differenzierungs- und Proliferationsstörungen, sowie zur Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimersche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose (ALS), und in der Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Apoptose-Induzierung als auch der Inhibierung der T-Zellen-aktivierten Apoptose.
  • Weiterhin ist für den Fachmann ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen und Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten, in einer großen Vielfalt von Kombinationstherapien Verwendung finden können, um die oben beschriebenen Zustände und Krankheiten zu behandeln. So können erfindungsgemäße Verbindungen in Kombination mit Modulatoren des anderen heterodimeren Partners mit RXR (d.h. in Kombination mit PPARα-Modulatoren, wie Fibraten, bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und in Kombination mit PPARγ-Modulatoren, wie Thiazolidindionen, bei der Behandlung von Diabetes, einschließlich insulinunabhängigem Diabetes mellitus und Insulinabhängigem Diabetes mellitus, und mit Mitteln, die zur Behandlung von Fettleibigkeit eingesetzt werden), und in anderen Therapien, einschließlich (ohne Beschränkung) chemotherapeutischer Mittel wie zytostatische und zytotoxische Mittel, immunologische Modifikatoren wie Interferone, Interleukine, Wachstumshormone und andere Cytokine, Hormontherapien, Chirurgie und Bestrahlungstherapie eingesetzt werden.
  • Durch die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen mit Modulatoren des anderen Heterodimer-Partners wird der Einsatz geringerer Dosen eines der Modulatoren oder beider Modulatoren ermöglicht, was zu einer signifikanten Verminderung der Nebenwirkungen der Modulatoren führt, verglichen mit den Nebenwirkungen, welche auftreten, wenn diese Modulatoren allein und in der Höhe verwendet werden, die zur Erzielung der erwünschten Wirkung erforderlich ist. Demnach weisen die erfindungsgemäßen Modulatorverbindungen bei Anwendung in Kombinationstherapien einen verbesserten therapeutischen Index gegenüber der alleinigen Verwendung von Verbindungen auf (d.h. eine signifikant verbesserte Wirksamkeit und/oder verminderte Nebenwirkungsprofile).
  • Prodrugs sind erfindungsgemäße Verbindungen, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen enthalten und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen zu erfindungsgemäßen Verbindungen werden, welche in vivo pharmazeutisch wirksam sind. Zu den Prodrugs zählen dem Fachmann gut bekannte Säurederivate wie beispielsweise Ester, die durch Reaktion der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Alkohol erzeugt werden, oder Amide, die durch Reaktion der sau ren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Amin entstehen. Als Prodrugs werden einfache aliphatische oder aromatische Ester bevorzugt, die abgeleitet sind von Säuregruppen, welche an die erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden sind.
  • In einigen Fällen ist die Erzeugung von Prodrugs des Doppelester-Typs, z.B. von (Acyloxy)Alkylestern oder ((Alkoxycarbonyl)oxy)Alkylestern wünschenswert. Als Produgs bevorzugte Ester sind insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- und N,N-Diethylglycolamidester.
  • Methylester-Prodrugs können hergestellt werden durch Reaktion der Säureform einer Verbindung der Formel I in einem Medium wie Methanol mit einem sauren oder basischen Veresterungskatalysator (z.B. NaOH, H2SO4). Ethylester-Prodrugs werden in ähnlicher Weise unter Verwendung von Ethanol anstelle von Methanol hergestellt.
  • Morpholinylethylester-Prodrugs können durch Reaktion des Natriumsalzes einer Verbindung der Strukturformel I (in einem Medium wie Dimethylformamid) mit 4-(2-Chlorethyl)morphinhydrochlorid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Artikel-Nr. C4,220–3) hergestellt werden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den übrigen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger unschädlich sein müssen. Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden mittels dem Fachmann bekannter Verfahren und unter Verwendung wohlbekannter und leicht erhältlicher Inhaltsstoffe hergestellt.
  • "Prophylaxe" bezieht sich auf eine Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass bei dem Empfänger einer der hier beschriebenen pathologischen Zustände auftritt oder dass er einen solchen pathologischen Zustand entwickelt.
  • Augrund ihrer sauren Komponente bildet eine Verbindung der Strukturformel I mit pharmazeutisch akzeptablen Basen Salze. Ein solches pharmazeutisch akzeptables Salz kann unter Verwendung einer Base hergestellt werden, welche ein pharmazeutisch akzeptables Kation aufweist, dies schließt Alkalimetallsalze (insbesondere Natri um und Kalium), Erdalkalimetallsalze (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Zinksalze und Ammoniumsalze ein, sowie Salze, die aus physiologisch akzeptablen organischen Basen hergestellt werden, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Morpholin, Pyridin, Piperidin, Piperazin, Picolin, Nicotinamid, Harnstoff, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin, Tri-(2-hydroxyethyl)amin, Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin, Collidin, Chinin, Chinolin und basische Aminosäuren wie Lysin und Arginin. Diese Salze können mittels dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Strukturformel I, welche mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst derartige Salze. Beispiele für solche Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Cinnamate, Picrat, Formiat, Fumarate, Tartrate [z.B. (+)-Tartrate, (–)-Tartrate oder Mischungen daraus, einschließlich racemischer Mischungen], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I sowie deren Salze können auch als Solvate, beispielsweise als Hydrate, vorliegen; die vorliegende Erfindung umfasst alle Solvate dieser Verbindungen sowie Mischungen daraus.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen oder als unterschiedliche geometrische Isomere; die vorliegende Erfindung umfasst alle Tautomere und/oder geometrische Isomere dieser Verbindungen der Strukturformel I sowie deren Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in unterschiedlichen stabilen, konformativen Formen vorliegen, welche trennbar sein können. Torsionsasymmetrie aufgrund eingeschränkter Rotation um eine asymmetrische Einfachbindung, z.B. wegen eines sterischen Hindernisses oder Ringspannung, kann die Trennung unterschiedlicher Konformer erlauben. Die vorliegende Erfindung umfasst alle konformativen Isomere dieser Verbindungen der Strukturformel I sowie deren Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in zwitterionischer Form vorliegen; die vorliegende Erfindung umfasst alle zwitterionischen Formen dieser Verbindungen der Strukturformel I sowie deren Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und deren Salze können in mehr als einer kristallinen Form vorliegen. Polymorphe von durch die Strukturformel I repräsentierten Verbindungen sind Teil dieser Erfindung und können durch Kristallisation einer Verbindung der Strukturformel I unter verschiedenen Bedingungen hergestellt werden, so z.B. durch Verwendung unterschiedlicher Lösemittel oder Lösemittelmischungen für die Umkristallisation; Kristallisation bei unterschiedlichen Temperaturen; unterschiedliche Arten der Kühlung, von sehr schneller bis sehr langsamer Kühlung, während der Kristallisation. Polymorphe können auch durch Erhitzen oder Schmelzen einer Verbindung der Strukturformel I mit nachfolgender allmählicher oder schneller Kühlung erhalten werden. Das Vorliegen von Polymorphen kann durch Festkörper-NMR-Spektroskopie, IR-Spektroskopie, Kalorimetrie mit Differentialabtastung, Pulver-Röntgendiffraktion oder andere derartige Verfahren ermittelt werden.
  • Die Formulierung "therapeutisch wirksame Menge" oder "pharmazeutisch wirksame Menge" soll eine solche Menge bezeichnen, die ausreicht, um eine Krankheit oder einen Zustand zu lindern und deren weiteres Fortschreiten zu verhindern oder die mit der Krankheit oder dem Zustand verbundenen Symptome zu mildern. Eine solche Menge kann prophylaktisch einem Patienten verabreicht werden, von dem angenommen wird, dass er für die Entwicklung einer Krankheit oder eines Zustandes empfänglich ist. Bei prophylaktischer Verabreichung einer solchen Menge an einen Patienten kann diese auch in der Weise wirken, dass der vermittelte Zustand vermieden oder in seiner Schwere gemildert wird. Die o.g. Formulierung bezeichnet eine Menge, die zur Modulation eines oder mehrerer Retinoid-X-Rezeptoren, wie RXRα, RXRβ und/oder RXRγ, ausreicht, der bzw. die eine Krankheit oder einen Zustand vermittelt bzw. vermitteln. Durch Retinoid-X-Rezeptoren vermittelte Zustände umfassen Diabetes, dermatologische Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und andere proliferative Erkrankungen, wie Atherosklerose, Gebärmutterleiomyome. Außerdem können RXR- Modulatoren zur Unterstützung der Wundheilung oder zur Stimulation des Haarwachstums eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen gemäß Strukturformel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, welche die Verbindung oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester oder Prodrugs in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Sie sind geeignet als therapeutische Substanzen zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, dermatologischen Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Atherosklerose, Gebärmutterleiomyome, Wunden oder Haarausfall beim Menschen oder bei Tieren. Zu den geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägern gehören inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen. In solchen Arzneimittelzusammensetzungen liegt der Wirkstoff in Mengen vor, die zur Verabreichung der hier beschriebenen Bandbreite der Dosismenge ausreichen.
  • Zur oralen Verabreichung kann die Verbindung oder deren Salze mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder einem Verdünnungsmittel kombiniert werden, um Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder, Sirupe, Lösungen, Suspensionen und dergleichen herzustellen.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem ein Bindemittel wie Tragantgummi, Akaziengummen, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsmittel wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin enthalten. Ist die vordosierte Darreichungsform eine Kapsel, so kann diese zusätzlich zu den Materialien der oben genannten Art auch einen flüssigen Träger wie Fettöl enthalten.
  • Es können verschiedene andere Materialien als Überzug oder zur Modifikation der physischen Form der Dosiseinheit verwendet werden. Beispielsweise können Tabletten mit Shellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Bei einem Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Sucrose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, ein Farbstoff und ein Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangen-Aroma enthalten sein. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Der Prozentanteil des Wirkstoffes kann bei diesen Zusammensetzungen natürlich variiert werden und kann zweckmäßiger Weise zwischen etwa 2 % und etwa 60 % des Gewichtes der Dosiseinheit liegen. Hierbei ist die Wirkstoffmenge in derartigen zur Therapie geeigneten Zusammensetzungen so bemessen, dass eine wirksame Dosis erhalten wird.
  • Die Wirkstoffverbindungen können auch intranasal verabreicht werden, beispielsweise als flüssige Tropfen oder als Spray.
  • Für die parenterale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze mit sterilen wässrigen oder organischen Medien kombiniert werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglycol und dergleichen Verwendung finden, sowie wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch akzeptabler Salze der Verbindungen. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen daraus in Ölen zubereitet werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Zu den für die Injektionsanwendung geeigneten Arzneimittelformen gehören sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Anwendung. In allen Fällen muss die Darreichungsform steril sein und in einem solchen Maße flüssig, dass sie auf eine Spritze aufgezogen werden kann. Sie muss unter Lager- und Herstellungsbedingungen stabil und vor jeglicher Kontaminierung geschützt sein. Der Träger kann ein Lösemittel oder ein Dispersionsmedium sein, das z.B. Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen daraus sowie pflanzliche Öle enthält. Die auf diese Weise injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt wird.
  • Die wirksame Dosierung des verwendeten Wirkstoffs kann variieren, und zwar abhängig von der jeweilig verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart, des behandelten Leidens und der Schwere des behandelten Leidens.
  • Für die Verabreichung an ein Säugetier liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die pharmazeutischen Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten, in Form von vordosierten Darreichungsformen vor. Hierbei kann es sich um jede dem Fachmann bekannte vordosierte Darreichungsform handeln, z.B. eine Kapsel, ein IV-Beutel, eine Tablette oder eine Phiole. Die Menge des Wirkstoffs (d.h. einer Verbindung nach Strukturformel I oder deren Salze) in einer Dosiseinheit der Zusammensetzung ist eine therapeutisch wirksame Menge und kann entsprechend der jeweiligen durchzuführenden Behandlung variiert werden. Wie ersichtlich, kann es erforderlich sein, routinemäßige Änderungen der Dosis in Abhängigkeit vom Alter und der Verfassung des Patienten durchzuführen. Die Dosis hängt außerdem von dem Verabreichungsmodus ab, bei dem es sich um eine Vielfalt von Modi handeln kann, einschließlich der oralen Verabreichung, der Verabreichung durch ein Aerosol, der rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen und intranasalen Verabreichung.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen werden durch Kombinieren (z.B. Mischen) einer therapeutisch wirkungsvollen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Verfahren unter Verwendung bekannter und leicht erhältlicher Inhaltsstoffe hergestellt.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff üblicher Weise mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt, oder er wird in einem Träger eingeschlossen, welcher als Kapsel, Beutel, Papierbehälter oder als ein anderer Behälter vorliegt.
  • Dient der Träger als Verdünnungsmittel, so kann es sich hierbei um einen Feststoff, einen gefriergetrockneten Feststoff oder eine Paste, ein halbfestes oder ein flüssiges Material handeln, der/das als Vehikel fungiert, oder er kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), oder einer Salbe vorliegen, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung hergestellt.
  • Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder dem Fachmann bekannte geeignete Träger verwendet werden. In solchen Formulierungen kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Beispielsweise können für eine intravenöse Injektion die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 5,0 mg/ml in einer 4 Dextrose/0,5 % Natriumcitrat enthaltenden wässrigen Lösung gelöst werden.
  • Zu den Formulierungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten und Kapseln. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Suspensionsmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel und Einkapselungsmaterial dienen können.
  • Tabletten für die orale Verabreichung können geeignete Hilfsstoffe wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Calciumphosphat zusammen mit Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, und/oder Bindemittel, beispielsweise Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum enthalten.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in Beimischung mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. In Tabletten wird der Wirkstoff in einem geeigneten Verhältnis mit einem die erforderlichen Bindeeigenschaften aufweisenden Träger gemischt und in die gewünschten Form und Größe gepresst.
  • Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen, welche die Verbindung gemäß Strukturformel I oder deren Salze enthalten, in Form von vordosierten Darreichungsformen bereitgestellt werden, wobei jede Dosiseinheit vorzugsweise eine zu verabreichende Menge von etwa 1 bis etwa 500 mg enthält, es ist jedoch leicht ersichtlich, dass die tatsächlich zu verabreichende Menge der Verbindung oder der Verbindungen nach Strukturformel I durch einen Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände zu bestimmen ist.
  • Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffes, bei welchem es sich um die neuartige erfindungsgemäße Verbindung handelt.
  • Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kokosbutter.
  • Die nachfolgend aufgeführten pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 dienen lediglich der Erläuterung und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. "Wirkstoff" bezeichnet eine Verbindung gemäß Strukturformel I oder deren Salze. Formulierung 1 Herstellung von Hartgelatinekapseln unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
    Formulierung 2 Herstellung einer Tablette unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    Cellulose, mikrokristallin 400
    pyrogene Kieselsäure 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermengt und zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 665 mg gepresst. Formulierung 3 Herstellung einer Aerosollösung unter Verwendung der folgenden Bestandteile:
    Gewicht
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 25,75
    Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 74,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und die Mischung zu einem Teil des Treibmittels 22 gegeben, dann wird auf 30 °C abgekühlt und in eine Füllvorrichtung transferiert. Die erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter geleitet und mit dem übrigen Teil des Treibmittels verdünnt. Danach wird der Behälter mit den Ventileinheiten versehen. Formulierung 4 Tabletten mit einem Inhalt von jeweils 60 mg Wirkstoff werden wie folgt hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr.-45-mesh-US-Sieb geleitet und gründlich vermischt. Die Polyvinylpyrrolidon enthaltende wässrige Lösung wird mit dem erhaltenen Pulver gemischt und die Mischung durch ein Nr.-14-mesh-US-Sieb geleitet. Das auf diese Weise erzeugte Granulat wird bei 50 °C getrocknet und durch ein Nr.-18-mesh-US-Sieb geleitet. Nachdem die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum durch ein Nr.-60-mesh-US-Sieb geleitet wurden, werden sie zu dem Granulat hinzugegeben, das, nach dem Mischen, auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg gepresst wird. Formulierung 5 Kapseln mit jeweils 80 mg Wirkstoff werden wie folgt hergestellt:
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr.-45-mesh-US-Sieb geleitet und in Mengen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt. Formulierung 6 Zäpfchen mit jeweils 225 mg Wirkstoff werden wie folgt hergestellt:
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2,000 mg
    Gesamt 2.225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr.-60-mesh-US-Sieb geleitet und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher unter geringstmöglicher Wärmezufuhr geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennmenge von 2g gegossen, und man lässt sie erkalten. Formulierung 7 Suspensionen mit einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff pro 5-ml-Dosis werden wie folgt hergestellt:
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzolsäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr.-45-mesh-US-Sieb passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup gemischt, so dass eine geschmeidige Paste entsteht. Die Benzolsäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Teil des Wassers vermischt und unter Rühren hinzugegeben. Dann wird eine zur Erzielung des erforderlichen Volumens ausreichende Menge Wasser hinzugefügt. Formulierung 8 Eine intravenöse Formulierung wird wie folgt hergestellt:
    Wirkstoff 100 mg
    Isotonische Salzlösung 1,000 ml
  • Die Lösung aus oben genannten Substanzen wird einem Patienten im Allgemeinen intravenös, 1 ml/min, verabreicht.
  • SYNTHESE
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Erhitzen einer triflat- oder halogensubstituierten heteroaromatischen Verbindung (IX) in einem organischen Lösemittel mit etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten einer substituierten Phenylboronsäure (X) in Gegenwart von etwa 0,01 Äquivalenten bis etwa 0,1 Äquiva lenten Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Base, wie Natriumcarbonat, hergestellt werden, wobei eine phenylsubstituierte heteroaromatische Verbindung (XI) (siehe Schema I) entsteht. Das verwendete organische Lösemittel ist üblicherweise Toluol oder eine Mischung aus Toluol und einem Alkohol; die Reaktionsmischung wird üblicherweise auf etwa 60 °C bis etwa 110 °C, für etwa 3 bis etwa 16 h, erhitzt.
  • Figure 00390001
    Schema I: Herstellungsverfahren einer heteroaromatischen Verbindung (XI) (mit einem substituierten Phenylrest)
  • Alternativ kann R4 durch eine geschützte phenolische Hydroxylgruppe in den Verbindungen X und XI nach Schema I ersetzt werden. In diesem Falle kann nach Addition der substituierten Phenylgruppe an Ring A die Schutzgruppe entfernt werden, um eine phenolische Hydroxylgruppe zu bilden. Die phenolische Hydroxylgruppe kann dann mit einem wahlweise substituierten C1-C9-Alkyliodid oder einem wahlweise substituierten C1-C9-Alkylbromid in Gegenwart von Cäsiumfluorid oder Cäsiumcarbonat umgesetzt werden, um eine durch Formel XI dargestellte Verbindung zu bilden, in der R4 eine wahlweise substituierte C1-C9-Alkoxygruppe ist.
  • Ist Z1 ein Keton oder ein Aldehyd, so wird der Keton- oder Aldehydsubstituent des heteroaromatischen Ketons (mit einem substituierten Phenylrest) (XII) über eine Horner-Emmons-Kondensation mit einem Trialkylphosphonoacetat (XIII) in einen α,β-ungesättigten Ester überführt (siehe Schema II). Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt durch Behandlung einer Lösung eines Trialkylphosphonoacetats (XIII) in einem aprotischen Lösemittel wie Dimethylformamid (DMF), welches auf etwa –20 °C bis etwa 10 °C abgekühlt wurde, mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid, für etwa 15 Minuten bis etwa 30 Minuten, um ein Enolat-Anion zu bilden. Das Anion wird dann zu einer Lösung des phenylsubstituierten heteroaromatischen Ketons oder Aldehyds (XII) hinzugegeben, danach wird bei etwa 20 °C bis etwa 60 °C etwa 3 bis etwa 7 h erhitzt. Die Reaktion wird dann mit Wasser oder gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, so dass ein heteroaromatischer α,β-ungesättigter Ester (XIV) (mit einem substituierten Phenylrest) entsteht.
  • Der heteroaromatische α,β-ungesättigte Ester (mit einem substituierten Phenylrest) (XIV) wird in eine heteroaromatische α,β-ungesättigte Carbonsäure (mit einem substituierten Phenylrest) (XV) überführt, und zwar durch eine Verseifungsreaktion, in welcher der α,β-ungesättigte Ester (XIV) mit einer wässrigen Lösung einer Alkalimetallhydroxidbase, wie Lithiumhydroxid, behandelt wird. Außerdem kann in dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares organisches Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Alkohole, vorliegen. Üblicherweise wird das Reaktionsgemisch für etwa 1 h bis etwa 4 h auf etwa 50 °C bis etwa 80 °C erhitzt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Lösung von HCl auf einen pH-Wert von etwa 1 bis etwa 2 angesäuert, danach wird das Produkt mit einem organischen Lösemittel extrahiert.
  • Figure 00410001
    Schema II: Addition einer α,β-ungesättigten Carbonsäuregruppe an ein heteroaromatisches Keton (mit einem substituierten Phenylrest) (XII)
  • Alternativ kann die α,β-ungesättigte Carbonsäureestergruppe vor der Kopplung mit der substituierten Phenylboronsäureverbindung an die heteroaromatische Verbindung addiert werden (d.h. Z1 in Schema I ist ein α,β-ungesättigter Ester, der durch CR5=CR6-C(O)ORx dargestellt wird). Das Ausgangsmaterial in dieser Ausführungsform ist eine halogensubstituierte heteroaromatische Verbindung (XVI), die auch einen Substituen ten, wie eine Hydroxy- oder eine Ketogruppe, aufweist, der in ein Triflat überführt werden kann. Die substituierte heteroaromatische Verbindung (XVI) wird mit einem Überschuss an α,β-ungesättigtem Ester (XVII) (etwa 2 Äquivalente bis etwa 5 Äquivalente) in einem aprotischen organischen Lösemittel in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiumacetat (etwa 0,01 Äquivalent bis etwa 0,1 Äquivalent) und einer aprotischen Base, wie einem Trialkylamin, zur Reaktion gebracht (siehe Schema III). Das Reaktionsgemisch wird üblicherweise für etwa 16 h bis etwa 30 h bei etwa 70 °C bis etwa 110 °C erhitzt, so dass ein heteroaromatischer α,β-ungesättigt Ester (XVIII) entsteht. Die Hydroxy- oder Ketongruppe kann dann in ein Triflat überführt werden, und zwar durch Reaktion mit Trifluormethansulfonanhydrid, so dass eine triflatsubstituierte heteroaromatische Verbindung (IX) entsteht, die mit einer substituierten Phenylboronsäure wie in Schema I dargestellt zur Reaktion gebracht werden kann.
  • Figure 00420001
    Schema III: Addition einer α,β-ungesättigten Estergruppe an eine halogensubstituierte heteroaromatische Verbindung (XVI)
  • Eine substituierte Phenylboronsäure (X) kann aus einem substituierten 2-Iodphenol hergestellt werden durch Lösen des substituierten 2-Iodphenols (XIX), einer Base (z.B. Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat) und eines Alkylhalogenids, Alkylmesylats oder Alkyltosylats (XX) in einem Lösemittel (z.B. DMF oder einem Alkohol) (siehe Schema IV). Die Lösung enthält, in Bezug auf das substituierte 2-Iodphenol (XIX), etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalente des Alkylhalogenids, Alkylmesylats oder Alkyltosylats (XX) und etwa 1,5 Äquivalente bis etwa 2,5 Äquivalente der Base. Die Lösung wird bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100 °C für etwa 2h bis etwa 6 h gerührt, so dass ein 2-Alkoxy-1-iodbenzol (XXI) entsteht.
  • Eine Alkyllithiumlösung wird zu der Lösung des 2-Alkoxy-1-iodbenzols (XXI) in einem polaren, aprotischen Lösemittel hinzugefügt, die bei etwa –50 °C bis etwa –100 °C gehalten wird. Die Alkyllithiumverbindung liegt in einer Menge von etwa 1,2 Äquivalenten bis etwa 2,5 Äquivalenten, bezogen auf das 2-Alkoxy-1-iodbenzol (XXI) vor. Die sich bei Zugabe des Alkyllithiums bildende Suspension wird etwa 30 min bis etwa 1 h gerührt, bevor etwa 2 Äquivalente, bezogen auf Alkyllithium, eines Trialkylborats (z.B. Trimethylborat) hinzugegeben werden. Man lässt die Reaktion über einen Zeitraum von etwa 10 h bis etwa 20 h auf etwa –75 °C bis etwa 0 °C erwärmen. Es wurde etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente, bezogen auf Alkyllithium, einer Säure, wie Schwefel- oder Salzsäure, hinzugegeben und die Reaktion für weitere etwa 20 min bis etwa 1 h gerührt, um die substituierte Phenylboronsäure (X) zu erhalten.
  • Figure 00430001
    Schema IV: Herstellung einer substituierten Phenylboronsäure
  • Eine Verbindung, in welcher der Ring A ein Benzo[b]furanyl ist, kann durch Anwendung des in Schema I offenbarten Verfahrens aus einem triflat- oder halogensubstituierten Benzo[b]furan synthetisiert werden oder alternativ dazu durch Reaktion eines triflat- oder halogensubstituierten Salicylaldehyds (XXII) mit einer substituierten Phenylboronsäure (X) (siehe Schema V). Bei dieser Ausführungsform werden Salicylaldehyd (XXII) und etwa 0,01 Äquivalente bis etwa 0,1 Äquivalente Palladiumtriphenylphosphin in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, gelöst, um eine Salicylaldehydlösung mit einer Konzentration von etwa 0,1 M bis etwa 0,15 M zu bilden. Eine Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,3 M bis etwa 0,8 M Phenylboronsäure (X) in Alkohol, z.B. Ethanol, wird zu der Salicylaldehydlösung gegeben (etwa 1,5 bis etwa 2,5 Äquivalente Phenylboronsäure, bezogen auf Salicylaldehyd, werden hinzugefügt). Dann wird eine wässrige 2 N Natriumcarbonatlösung hinzugegeben (etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente, bezogen auf Phenylboronsäure) und die Reaktion etwa 1 h bis etwa 5 h rückflussiert, wobei ein 2-Hydroxybenzaldehyd (mit einem substituierten Phenylrest) (XXIII) gebildet wird.
  • Der Furanylring des Benzo[b]furanylrings wird gebildet durch Lösen des 2-Hydroxybenzaldehyds (mit einem substituierten Phenylrest) (XXIII), etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente einer α-Halogencarbonylverbindung, dargestellt durch Formel XXIV, und etwa 1,2 Äquivalente bis etwa 1,8 Äquivalente Cäsiumcarbonat in einem aprotischen organischen Lösemittel wie Dimethylformamid (DMF). Die Lösung wird etwa 10 h bis etwa 20 h auf etwa 50 °C bis etwa 70 °C erhitzt, um ein 2-Carbonylbenzo[b]furan (mit einem substituierten Phenylrest) (XXV) zu bilden. Eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe kann an das 2-Carbonylbenzo[b]furan (mit einem substituierten Phenylrest) (XXV) mittels des in Schema II beschriebenen Verfahrens) addiert werden.
  • Figure 00450001
    Schema V: Synthese von 2-Carbonylbenzo[b]furan (mit einem substituierten Phenylrest) (XXV), das zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I geeignet ist, in welcher der Ring A durch Benzo[b]furanyl gebildet wird.
  • Eine Verbindung, in der Ring A durch Benzo[b]thienyl gebildet wird, kann aus einem triflat- oder halogensubstituierten Benzo[b]thienyl durch Anwendung des in Schema I offenbarten Verfahrens oder alternativ aus einem Fluorcarbonylbenzol (XXVI) (siehe Schema VI) synthetisiert werden. In dieser Ausführungsform wird Natriumhydrid in eine Lösung eines Alkylthioglycolats (XXVII) in einem aprotischen Lösemittel (z.B. DMF oder ein Ether) gegeben, die auf etwa –20 °C bis etwa 10 °C abgekühlt wurde. Etwa 5 min bis etwa 20 min nach Zugabe des Natriumhydrids wird der Reaktionsmischung Fluorcarbonylbenzol (XXVI) zugegeben, und man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Im Allgemeinen ist das Alkylthioglycolat (XXVII) in der Reaktionsmischung bezogen auf das Fluorcarbonylbenzol (XXVI) im Überschuss vorhanden. Die Reaktion ist innerhalb etwa 1 h bis etwa 3 h abgeschlossen und man erhält einen Thiophenylessigsäurealkylester (XXVIII).
  • Der Thiophenylessigsäurealkylester (XXVIII) wird durch das für den dritten Schritt in Schema 11 beschriebene Verseifungsverfahren in eine Thiophenylessigsäure (XXIX) überführt. Die Thiophenylessigsäure (XXIX) wird dann in ein Säurechlorid überführt, und zwar durch Behandlung mit Thionylchlorid gefolgt von einer Friedel-Crafts-Acylierung, was zur Bildung eines Benzo[b]thiophen-3-ons (XXX) führt. In dieser Reaktion wird eine Lösung von Thiophenylessigsäure (XXIX) in einem aprotischen Lösemittel (z.B. Methylenchlorid oder Dichlorethan) bei Raumtemperatur mit etwa 1,5 Äquivalenten bis etwa 2,5 Äquivalenten Thionylchlorid behandelt. Vorzugsweise wird dem Reaktionsgemisch außerdem 1 Tropfen DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 min bis etwa 1 h auf etwa 30 °C bis etwa 70 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Vorzugsweise lässt man, nachdem die Reaktion zur Bildung des Säurechlorids abgeschlossen ist, trockenen Stickstoff etwa 5 min bis etwa 20 min durch die Reaktionsmischung durchperlen, um Spuren von HCl-Gas zu entfernen. Etwa 0,1 Äquivalente bis etwa 0,5 Äquivalente eines Friedel-Crafts-Katalysators werden zu der Reaktionsmischung gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa 1 h bis etwa 3 h auf etwa 30 °C bis etwa 50 °C erhitzt, wobei ein Benzo[b]thiophen-3-on (XXXI) gebildet wird. Friedel-Crafts-Katalysatoren umfassen Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Bortrifluorid, Eisenchlorid und Zinkchlorid. Aluminiumtrichlorid wird als Friedel-Crafts-Katalysator bevorzugt.
  • Das Benzo[b]thiophen-3-on (XXXI) wird in ein Trifluormethansulfonsäurebenzo[b]thien-3-ylester (XXXII) überführt, und zwar durch Umsetzen des Benzo[b]thiophen-3-ons (XXXI), in einem auf etwa –50 °C bis etwa –100 °C herunter gekühlten aprotischen Lösemittel, mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamin (LDA). Etwa 20 min bis etwa 45 min nach Zugabe des LDA wird N-Phenyltrifluormethansulfonimid zugegeben, und man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion ist nach etwa 45 min bis etwa 1,5 h abgeschlossen und man erhält den Trifluormethansulfonsäurebenzo[b]thien-3-ylester (XXXII).
  • Die Triflatgruppe und die Carbonylgruppe des Trifluormethansulfonsäurebenzo[b]thien-3-ylesters (XXXII) können weiter umgesetzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu bilden. Die Triflatgruppe kann mit dem in Schema I beschriebenen Verfahren mit einer substituierten Phenylboronsäure umgesetzt werden, um ein 3-Ben zo[b]thiophen (mit einem substituierten Phenylrest) zu bilden, und die Carbonylgruppe kann mittels des in Schema II beschriebenen Verfahrens in eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe überführt werden.
  • Figure 00470001
    Schema VI: Synthese eines 3-Benzo[b]thiophens (mit einem substituierten Phenylrest) (XXXI), das zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I geeignet ist, in welchen der Ring A durch Benzo[b]thienyl gebildet wird
  • Ein 3-(α,β-ungesättigtes Carboxy)-Indol (mit einem substituierten Phenylrest) (XXXVI) kann aus einem Halogenindol hergestellt werden, in welchem die Aminogruppe durch eine Amino-Schutzgruppe, wie ein Phenylsulfonamid oder ein Carbamat, geschützt wird (siehe Schema VII). Das 1-geschützte Halogenindol (XXXII) wird in ein 1-geschütztes (α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)-Indol (XXXIV) überführt, und zwar durch Umsetzen mit einem großen Überschuss (z.B. etwa 5 Äquivalente bis etwa 10 Äquivalente) eines α,β-ungesättigten Esters (XXXIII) in Gegenwart eines Palladiumacetat-Katalysators und einer Base, wie in Schema III beschrieben.
  • Eine Lösung des 1-geschützten-(α,β-ungesättigten Carbonsäureester)-Indols (XXXIV), N-Iodsuccinamids (NIS) und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem organischen Lösemittel wird etwa 3 h bis etwa 6 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein 1-geschütztes-3-Iod-(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)-Indol (XXXV) gebildet wird. Etwa 1,5 Äquivalente bis etwa 2,5 Äquivalente N-Iodsuccinamid und etwa 0,1 Äquivalente bis etwa 0,2 Äquivalente des Säurekatalysators liegen in der Lösung vor.
  • Die Iodgruppe kann mittels des in Schema I beschriebenen Verfahrens mit einer substituierten Phenylboronsäure umgesetzt werden, um ein 1-geschütztes-3-(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)-Indol (mit einem substituierten Phenylrest) zu bilden. Die Estergruppe des 1-geschützten-3-(α,β-ungesättigten Carbonsäureester)-Indols (mit substituiertem Phenylrest) kann durch eine Verseifungsreaktion in eine Carbonsäuregruppe überführt und der Indolstickstoff entschützt werden, um ein 3-(α,β-ungesättigtes Carboxy)-Indol (mit einem substituierten Phenylrest) (XXXVI) zu bilden.
  • Figure 00490001
    Schema VII: Herstellung eines 3-(α,β-ungesättigten Carboxy)-Indols (mit einem substituierten Phenylrest)
  • Ein 2-(α,β-ungesättigtes Carboxy)-Indol (mit einem substituierten Phenylrest) (XLI) kann auch aus einem 1-geschützten Halogenindol (XXXVII) (siehe Schema VIII) erzeugt werden. Eine Base, beispielsweise LDA, wird einer Lösung des 1-geschützten Halogenindols (XXXVII) in einem aprotischen Lösemittel, z.B. einem Ether, gegeben, deren Temperatur auf etwa –50 °C bis etwa –100 °C gehalten wird.
  • Etwa 1 h bis etwa 2 h nach Zugabe des LDA lässt man die Lösung über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 1 h auf etwa –20 °C bis etwa 10 °C erwärmen. Die Lösung wird dann wieder auf –50 °C bis etwa –100 °C abgekühlt, dann in eine Lösung von Chlortrimethylsilan (TMSCl) in einem aprotischen Lösemittel kanüliert, deren Temperatur ebenfalls auf etwa –50 °C bis etwa –100 °C gehalten wird. Man lässt die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und etwa 10 h bis etwa 16 h ablaufen, wobei ein 1-geschütztes 2-Trimethylsilylhalogenindol (XXXVIII) entsteht.
  • Die Trimethylsilylgruppe des 1-geschützten 2-Trimethylsilylhalogenindols (XXXVIII) wird über eine Friedel-Crafts-Acylierungsreaktion in eine Carbonylgruppe überführt. Die Friedel-Crafts-Acylierung wird durch Zugabe eines Anhydrids oder eines Säurehalogenids (XXXIX) zu einer Mischung eines Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem wasserfreien Lösemittel durchgeführt. Nach etwa 15 min bis etwa 30 min wird das Gemisch auf etwa 10 °C bis etwa –10 °C abgekühlt, dann wird das 1-geschützte 2-Trimethylsilylhalogenindol (XXXVIII) zugesetzt. Etwa 5 Äquivalente bis etwa 7 Äquivalente des Friedel-Crafts-Katalysatoren und etwa 2,5 Äquivalente bis etwa 3,5 Äquivalente des Anhydrids oder Säurechlorids, bezogen auf das 1-geschützte 2-Trimethylsilylhalogenindol (XXXVIII) liegen in dem Reaktionsgemisch vor. Man lässt die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und etwa 45 min bis etwa 2 h ablaufen, wobei ein 1-geschütztes 2-(Carbonyl)-halogenindol (XL) gebildet wird.
  • Die Halogengruppe und die Alkylketongruppe des 1-geschützten 2-(Carbonyl)-halogenindols (XL) kann weiter umgesetzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu erzeugen. Die Halogengruppe kann mit einer substituierten Phenylboronsäure umgesetzt werden, wobei mittels des in Schema I beschriebenen Verfahrens ein 1-geschütztes 2-(Carbonyl)-indol (mit einem substituierten Phenylrest) erzeugt wird, und die Carbonylgruppe kann mittels des in Schema II beschriebenen Verfahrens in eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe überführt werden. Schließlich wird die Aminogruppe entschützt, wodurch ein 2-(α,β-ungesättigtes Carboxy)-indol (mit einem substituierten Phenylrest) (XLI) gebildet wird.
  • Figure 00510001
    Schema VIII: Herstellung eines 2-(α,β-ungesättigten Carboxy)-indols (mit einem substituierten Phenylrest) (XLI), der zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I geeignet ist, in welcher Ring A ein Indol ist
  • Verbindungen der Formel I, in welchen Ring A ein Isochinolin oder ein Chinolin ist, können aus einem Halogenisochinolin-1-on (XLII) bzw. einem Carbonylchinolin-4-on hergestellt werden (siehe Schema IXa, in dem das Verfahren für die Umsetzung von Halogenisochinolin-1-on, und IXb, in dem das Verfahren für die Umsetzung von Carbonylchinolin-4-on beschrieben ist). Die Halogengruppe des Halogenisochinolin-1-ons (XLII) wird mittels des in Schema III beschriebenen Verfahrens zu einem α,β-ungesättigten Carbonsäureester (XVII) umgesetzt, um ein (α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)-isochinolin-1-on (XLIV) zu bilden. Die Carbonylgruppe des (α,β-ungesättigten Carbonsäureester)-isochinolin-1-ons (XLIV) wird durch Zusatz von etwa 1,1 Äquivalenten bis etwa 1,5 Äquivalenten Trifluormethansulfonanhydrid (Tf2O) zu einer basischen Lösung des (α,β-ungesättigten Carbonsäureester)-isochinolin-1-ons (XLIV), deren Temperatur auf etwa 0 °C gehalten wird, in eine Triflatgruppe überführt. Die Reaktion ist nach etwa 1 h bis etwa 3 h abgeschlossen; es wurde 1-Trifluormethansulfonyloxy-(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)-isochinolin (XLV) gebildet.
  • Die Triflatgruppe kann mittels des in Schema I beschriebenen Verfahrens mit einer substituierten Phenylboronsäure umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in welcher der Ring A durch ein Isochinolin gebildet wird.
  • Figure 00520001
    Schema IXa: Herstellung von 4-Trifluormethansulfonyloxy-(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)-isochinolin (XLV), das zur Herstellung einer Verbindung der Formel I geeignet ist, in welcher Ring A durch ein Isochinolin gebildet wird.
  • Verbindungen gemäß Formel I, in denen Ring A ein Chinolin ist, können mittels des in Schema IXb beschriebenen Verfahrens aus einem Carbonylchinolin-1-on (XLIII) hergestellt werden. Das Carbonylchinolin-4-on (XLI) wird in eine Triflatgruppe überführt, und zwar durch Zugabe von etwa 1,1 Äquivalenten bis etwa 1,5 Äquivalenten Trifluormethansulfonanhydrid (Tf2O) zu einer basischen Lösung des Carbonylchinolin-1-ons (XLIII), deren Temperatur bei etwa 0 °C gehalten wird. Die Reaktion ist nach etwa 1 h bis etwa 3 h abgeschlossen und liefert 1-Trifluormethansulfonyloxycarbonylchinolin (LXX). Die Triflatgruppe kann durch ein in Schema I beschriebenes Verfahren mit einer substituierten Phenylboronsäure (X) umgesetzt werden, um ein Carbonylchinolin (mit einem substituierten Phenylrest) (LXXI) zu bilden. Die Carbonylgruppe des Carbonylchinolins (mit einem substituierten Phenylrest) (LXXI) kann in einen α,β-ungesättigten Carbonsäureester überführt werden, und zwar durch Zusatz des Carbonylchinolins (mit einem substituierten Phenylrest) (LXXI) zu einer Lösung von 2-Lithio-1,1-difluorethen (hergestellt durch Kombination eines Alkyllithiums mit 1,1-Difluorethen bei etwa –78 °C) unter Aufrechterhalten einer Temperatur von unter –78 °C. Der resultierende Alkohol wird isoliert und sofort mit Methanol und H2SO4 behandelt, wobei eine Verbindung gemäß Formel I gebildet wird, in welcher der Ring A ein Chinolin (LXXII) ist.
  • Figure 00530001
    Schema IXb: Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ring A ein Chinolin ist
  • Verbindungen der Formel I, in denen Ring A ein Thieno[2,3-c]pyridinyl ist, können aus einem 2,3-Thiophendicarboxaldehyd (XLVI) (siehe Schema X) hergestellt werden. Die Bildung des Pyridinylrings erfolgt durch Kühlen einer Lösung des 2,3-Thiophendicarboxaldehyds (XLVI) in einem organischen Lösemittel auf etwa –10 °C bis etwa 10 °C, nachfolgende Zugabe von etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalenten (1-Acetylamino-2-oxo-propyl)phosphonsäuredimethylester (XLVII) und etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente einer gehinderten aprotischen Base wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und rührt etwa 8 h bis etwa 20 h, wobei 1-Thieno[2,3-c]pyridin-5-ylethanon (XLVIII) gebildet wird.
  • Das 1-Thieno[2,3-c]pyridin-5-ylethanon (XLVIII) wird in einer Mischung aus einem organischen Lösemittel und einer gesättigten Bicarbonatlösung gelöst und mit etwa 2 Äquivalenten bis etwa 4 Äquivalenten Brom behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, bildete sich 1-(3-Bromthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethanon (XLIX).
  • Eine substituierte Phenyl- und eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe können an das 1-(3-Bromthieno[2,3-c]pyridin-5-ylethanon mittels des in Schema I bzw. Schema II beschriebenen Verfahrens addiert werden.
  • Figure 00540001
    Schema X: Herstellung von 1-(3-Bromthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethanon (XLIX), das zur Herstellung einer Verbindung der Formel I geeignet ist, in welcher Ring A durch ein Thieno[2,3-c]pyridin gebildet wird
  • Verbindungen gemäß Formel I, in denen Ring A ein Benzo[d]isoxazol ist, können aus einem substituierten Halogenbenzol oder einem substituierten Trifluormethansulfonyloxybenzol (L) hergestellt werden (siehe Schema XI). Das substituierte Halogenbenzol oder ein substituiertes Trifluormethansulfonyloxybenzol (L) wird in einem aprotischen Lösemittel, z.B. einem Ether, gelöst und dann auf etwa –50 °C bis etwa –100 °C abgekühlt. Etwa 1,5 Äquivalente bis etwa 2,5 Äquivalente einer Alkyllithiumverbindung, wie t-Butyllithium, s-Butyllithium oder n-Butyllithium, werden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 15 min bis etwa 1 h gerührt, bevor dem Reaktionsgemisch ein Halogen-2-fluorbenzaldehyd (LI) zugesetzt wird. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt etwa 8 h bis etwa 20 h, wobei ein (Halogen-2-Fluorphenyl)methanol (mit einem substituierten Phenylrest)) (LII) gebildet wird.
  • Die Alkoholgruppe des (Halogen-2-fluorphenyl)methanols (LII) (mit substituiertem Phenylrest) wird zu einem Keton oxidiert, und zwar durch Zugabe einer Lösung des (Halogen-2-fluorphenyl)methanols (mit einem substituierten Phenylrest) (LII) in einem organischen Lösemittel zu einer Suspension von etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalenten Pyridiniumchlorchromat (PCC) bei Raumtemperatur. Nach etwa 3 h bis etwa 6 h bildet sich ein (Halogen-2-fluorphenyl)methanon (mit substituiertem Phenylrest) (LIII).
  • Zur Bildung des Benzo[d]isoxazolrings werden einer Mischung aus etwa 1 Äquivalent einer gehinderten Base wie Kalium-t-Butoxid in einem Ether etwa 1 Äquivalent eines Oxims wie Acetonoxim (LIV) zugesetzt. Nachdem das Gemisch etwa 15 min bis etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, werden etwa 0,7 Äquivalente bis etwa 1 Äquivalent des (Halogen-2-Fluorphenyl)methanons (mit einem substituierten Phenylrest) (LIII) zugesetzt und das Reaktionsgemisch etwa 1 h bis etwa 3 h gerührt. Die Reaktion wird mit Ammoniumchlorid gequencht und dann mit einem organischen Lösemittel extrahiert. Die organische Phase wird über einem Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet, dann gefiltert und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in einer Lösung aus 1:1 (vol:vol) Alkohol/1N HCl gelöst und etwa 0,5 h bis etwa 2 h rückflussiert, wobei sich ein Halogen-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)benzo[d]isoxazol (LV) bildet.
  • Eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe kann mittels des in Schema III beschriebenen Verfahrens an das Halogen-3-benzo[d]isoxazol (mit einem substituierten Phenylrest) (LV) addiert werden, um eine durch Formel I dargestellte Verbindung zu bilden, in welcher Ring A durch ein Benzo[d]isoxazol gebildet wird.
  • Figure 00560001
    Schema XI: Herstellung eines Halogen-3-Benzo[d]isoxazols (mit einem substituierten Phenylrest) (LV), das zur Herstellung einer Verbindung der Formel I geeignet ist, in welcher Ring A durch ein Benzo[d]isoxazol gebildet wird
  • Verbindungen der Formel I, in denen Ring A ein Indazol ist, können aus einem (Halogen-2-fluorphenyl)methanon (mit einem substituierten Phenylrest) (LIII) (siehe Schema XII) hergestellt werden. Ein Hydrazon, wie Benzophenonhydrazon (LVI) wird einer Lösung einer gehinderten Base, wie Kalium-t-Butoxid, in einem polaren organischen Lösemittel, wie einem Ether, zugesetzt. Das Hydrazon und die Base liegen in der Lösung in etwa in gleichen molaren Mengen vor. Nachdem das Gemisch etwa 15 min bis etwa 1 h gerührt wurde, werden etwa 0,7 Äquivalente bis etwa 1 Äquivalent des (Halogen-2-Fluorphenyl)methanons (mit einem substituierten Phenylrest) (LIII) zugesetzt und das Gemisch 8h bis etwa 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit Ammoniumchlorid gequencht, dann wird mit einem organischen Lösemittel extrahiert. Die organische Phase wird über einem Trocknungsmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und dann gefiltert und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in einer Lösung aus 1:1 (vol:vol) Alkohol/1N HCl gelöst und etwa 0,5 h bis etwa 2 h rückflussiert, um ein Halogen-3-indazol (mit einem substituierten Phenylrest) (LVII) zu bilden.
  • Eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe kann mittels des in Schema III beschriebenen Verfahrens an das Halogen-3-indazol (mit einem substituierten Phenylrest) (LVII) addiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in welcher Ring A ein Indazol ist.
  • Figure 00580001
    Schema XII: Herstellung eines Halogen-3-indazols (mit einem substituierten Phenylrest) (LVII), das zur Herstellung einer Verbindung der Formel I geeignet ist, in welcher Ring A ein Indazol ist
  • Verbindungen gemäß Formel I, in welchen der Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin ist, können aus einem 2-Aminohalogenpyridin (LVIII) hergestellt werden (siehe Schema XIII). Die Halogengruppe des 2-Aminohalogenpyridins kann mittels des in Schema III beschriebenen Verfahrens durch eine α,β-ungesättigte Carbonsäureestergruppe substituiert werden, um ein 2-Amino(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)pyridin (LIX) zu bilden.
  • Ein Halogenacetaldehyddialkylacetal wird in eine wässrige HCl-Lösung rückflussiert, um Halogenacetaldehyd (LX) zu bilden. Nach etwa 15 min bis etwa 1 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und solange Natriumbicarbonat zugegeben, bis das Reaktionsgemisch basisch ist. Dem Reaktionsgemisch werden 0,7 Äquivalente bis 1 Äquivalent 2-Amino(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)pyridin (LIX) zugesetzt und das Reaktionsgemisch etwa 8 h bis etwa 20 h gerührt, wobei sich ein (α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridin (LXI) bildet.
  • Das (α,β-ungesättigte Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridin (LXI) wird in einer organischen Säure gelöst und das Gemisch auf etwa –10 °C bis etwa 10 °C abgekühlt. Etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente N-Iodsuccinimid (NIS) werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach etwa 0,5 bis etwa 2 h bildet sich 3-Iod-(α,β-ungesättigtes Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridin (LXII).
  • Die Iodgruppe des 3-Iod-(α,β-ungesättigten Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridins (LXII) kann mit dem in Schema I beschriebenen Verfahren in eine substituierte Phenylgruppe überführt werden, wobei eine durch Formel I repräsentierte Verbindung gebildet wird, in welcher Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin ist.
  • Figure 00590001
    Schema XIII: Herstellung eines 3-Iod-(α,β-ungesättigten Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridins (LXII), das zur Herstellung einer Verbindung der Formel I geeignet ist, in welcher Ring A durch ein Imidazo[1,2-a]pyridin gebildet wird
  • Alternativ können Verbindungen gemäß Formel I, in denen Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin ist, aus einem 2-Aminocarboxylpyridin (LXIII) hergestellt werden (siehe Schema XIV). Ein Halogenacetaldehyddialkylacetal wird in eine wässrige HCl-Lösung rückflussiert, um Halogenacetaldehyd (LX) zu bilden. Nach etwa 15 min bis etwa 1 h wird die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und dem Reaktionsgemisch Natriumbicarbonat zugesetzt, bis das Gemisch basisch ist. Dem Reaktionsgemisch werden etwa 0,7 Äquivalente bis etwa 1 Äquivalent 2-Aminocarboxylpyridin (LXIII) zugesetzt und das Gemisch etwa 8 h bis etwa 20 h gerührt, wobei Carboxyimidazo[1,2-a]pyridin (LXIV) entsteht.
  • Eine Lösung aus 1 Äquivalent des Carboxyimidazo[1,2-a]pyridins (LXIV), etwa 2,5 Äquivalenten bis etwa 3,5 Äquivalenten Cäsiumcarbonat und etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten Iodalkan in einem organischen Lösemittel wird bei Raumtemperatur etwa 8 h bis etwa 20 h gerührt, wobei sich ein (Carbonsäureester)-imidazo[1,2-a]pyridin (LXV) bildet.
  • Das (Carbonsäureester)-imidazo[1,2-a]pyridin (LXV) wird in einem organischen Lösemittel gelöst und das Gemisch auf etwa –10 °C bis etwa 10 °C abgekühlt. Etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalente N-Iodsuccinimid (NIS) wird dem Reaktionsgemisch beigefügt. Nach etwa 0,5 bis etwa 2 h hat sich 3-Iod(carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridin (LXVI) gebildet.
  • Die Iodgruppe des 3-Iod(carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridins (LXVI) kann mit dem in Schema I beschriebenen Verfahren durch eine substituierte Phenylgruppe ersetzt werden, um ein 3-(Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridin (mit einem substituierten Phenylrest) (LXVII) zu bilden.
  • Die Carbonsäureestergruppe des 3-(Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridins (mit einem substituierten Phenylrest) (LXVII) wird zu einem Alkohol reduziert, und zwar durch Umsetzen einer Lösung von 3-(Carbonsäureester)imidazo[1,2-a]pyridin (mit einem substituierten Phenylrest) (LXVII) in einem aprotischen organischen Lösemittel bei etwa –50 °C bis etwa –100 °C mit etwa 2,5 bis etwa 3,5 Äquivalenten Diisobutylalumini umhydrid (DIBAL-H). Nach etwa 3 h bis etwa 6 h hat sich 3-(Hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (mit einem substituierten Phenylrest) (LXVIII) gebildet.
  • Die Hydroxylgruppe des 3-(Hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridins (mit einem substituierten Phenylrest) (LXVIII) wird zu einem Aldehyd oxidiert, und zwar durch Umsetzen einer Lösung des 3-(Hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridins (mit einem substituierten Phenylrest) (LXVIII) in einem organischen Lösemittel mit etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und einer katalytisch wirkenden Menge (etwa 0,01 Äquivalente bis etwa 0,1 Äquivalente) Tetrapropylammoniumperruthenat (TRAP). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur etwa 2 h bis etwa 4 h gerührt, um 3-(Aldehyd)imidazo[1,2-a]pyridin (mit einem substituierten Phenylrest) (LXIX) zu bilden.
  • Eine α,β-ungesättigte Carbonsäuregruppe kann mit dem in Schema II beschriebenen Verfahren an das 3-(Aldehyd)imidazo[1,2-a]pyridin (mit einem substituierten Phenylrest) (LXIX) addiert werden, um eine durch Formel I dargestellte Verbindung herzustellen, in welcher Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin ist.
  • Figure 00620001
    Schema XIV: Herstellung eines 3-(Aldehyd)imidazo[1,2-a]pyridins (mit einem substituierten Phenylrest) (LXIX), das zur Herstellung einer Verbindung der Formel I geeignet ist, in welcher Ring A ein Imidazo[1,2-a]pyridin ist.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00630001
  • A. 2-Hydroxy-5-(5-ethyl-3-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzaldehyd
    Figure 00630002
  • Zu einer Mischung aus 91 mg (0,078 mmol, 5 %) Pd(PPh3)4 und 252 mg (1,26 mmol) 5-Bromsalicylaldehyd in 10 ml trockenem Toluol wurden 685 mmol (2,5 mmol, 2 Äquivalente) 2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethyl-phenylboronsäure, gelöst in 5 ml Ethanol gegeben, gefolgt von 1,3 ml einer wässrigen 2N Na2CO3-Lösung. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren rückflussiert und nach dem Abkühlen mit Essigester (Ethylacetat) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rückstandsöl wurde über Kieselgel (Eluent: Essigester/Hexan: 10/90) gereinigt und lieferte 333 mg (0,969 mmol, Ausbeute: 77 %) 2-Hydroxy-5-(5-ethyl-3-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzaldehyd, als blassbraunes Öl.
    1H NMR (CDCl3), δ: 11,04 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • B. 2-Acetyl-5-(5-ethyl-3-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]furan
    Figure 00640001
  • Eine Mischung aus 333 mg (0,969 mmol) 2-Hydroxy-5-(5-ethyl-3-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzaldehyd, 116 mg (1,26 mmol, 0,1 ml) Chloraceton und 473 mg (1,45 mmol, 1,5 Äquivalente) Cs2CO3 in 5 ml trockenem DMF wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben (15 ml) und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Verdampfen der Lösemittel und nachfolgende Reinigung über eine kurze Kieselgelsäule erbrachte 2-Acetyl-5-(5-ethyl-3-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]furan als ein klares gelbes Öl (200 mg, 0526 mmol, Ausbeute: 54 %).
    1H NMR (CDCl3), δ: 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7,1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
  • C. 3-[5-(2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00640002
  • Zu einem Gemisch aus 73 mg (1,52 mmol) NaH in 2 ml trockenem DMF wurden bei 0 °C 287 mg (1,3 mmol, 0,25 ml) Triethylphosphonoacetat, gelöst in 1 ml getrocknetem DMF, zugesetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurde die Lösung bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt, und 195 mg (0,512 mmol) 2-Acetyl-5-(5-ethyl-3-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]furan, gelöst in 1 ml trockenem DMF, wurden tropfenweise zugesetzt. Die rötliche Lösung wurde auf 40 °C bis zum Ende der Reaktion erhitzt (dünnschichtchromatographische (DC) Kontrolle). Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Ölrückstand über Kieselgel (Eluent: Essigester/Hexan: 5/95) gereinigt, dies ergab 58 mg (0,129 mmol, Ausbeute: 25 %) 3-[5-(2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)benzo[b]furan-2-yl]-butensäureethylester als klares, gelbes Öl. 1H NMR(CDCl3), δ: 7,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5,1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (s (breit), 1H), 4,44 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
  • D. 3-[5-(2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00650001
  • Ein Gemisch aus 50 mg (0,111 mmol) 3-[5-(2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester in 1 ml THF, 1 ml Methanol und 0,5 ml 2H wässriger LiOH-Lösung wurde auf 60 °C bis zum vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösemittel abgezogen, die Mischung mit wässrigem 2N HCl auf pH = 1–2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Rohsäure wurde direkt aus Petrolether umkristallisiert und ergab 10 mg (0,023 mmol; Ausbeute: 21 %) 3-[5-(2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure als gel bes Pulver. 1H NMR(CDCl3), δ: 7,73 (s (breit), 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (s (breit), 1H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • E. 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 9 mg (0,021 mmol) 3-[5-(2-Methoxymethoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure in 0,5 ml THF, 0,5 ml Methanol und 2 ml 6N wässriger HCl wurde über Nacht auf 40 °C erhitzt. Die Lösemittel wurden verdampft und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Rohsäure wurde direkt aus Acetonitril umkristallisiert, dies ergab 5 mg (0,013 mmol, Ausbeute: 62 %) 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure als weißen Feststoff. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,67 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,80 (s (breit), 1H), 2,64 (dd, J = 15,2, 7,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 2: 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00660001
  • A: 2-Acetyl-5-brombenzo[b]furan
    Figure 00670001
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (24,9 mmol) 5-Bromsalicylaldehyd, 3,0 g (32,3 mmol, 2,6 ml) Chloraceton und 12 g (37,2 mmol) Cs2CO3 in 30 ml trockenem DMF wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) hinzugegeben und die Mischung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde direkt aus Hexan umkristallisiert, dies ergab 4,14 g (17,3 mmol, Ausbeute: 70 %) 2-Acetyl-5-brombenzo[b]furan als einem blass orangefarbenen Kristall. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 2,60 (s, 3H).
  • B: 2-Acetyl-5-[(2-methoxy-3,5-diisopropyl)-phenyl]benzo[b]furan
    Figure 00670002
  • Zu einem Gemisch aus 57 mg (0,049 mmol, 5 %) Pd(PPh3)4, 362 mg (1,26 mmol) 2-Acetyl-5-brombenzo[b]furan und 297 mg (2,52 mmol) 2-Methoxy-3,5-diisopropylphenylboronsäure in 10 ml Toluol sowie 5 ml Ethanol wurden 1,3 ml einer wässrigen 2N Na2CO3-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen (Raumtemperatur) mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: Essigester/Hexan: 10/90) filtriert und aus Hexan umkristallisiert, was 309 mg (0,882 mmol, Ausbeute: 70 %) 2-Acetyl-5-((2-methoxy-3,5-diisopropyl)-phenyl]benzo[b]furan als weißer Feststoff ergab. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 13,8, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,92 (ddd, J = 13,7, 6,9, 6,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,29 (m, 6H).
  • C. 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00680001
  • Zu einem Gemisch aus 43 mg (0,89 mmol) NaH in 1 ml trockenem DMF wurden 216 mg (0,89 mmol, 0,15 ml) Triethyl-2-fluor-2-phosphonoacetat, verdünnt mit 1 ml trockenem DMF, bei 0 °C zugesetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurde die Lösung bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt und 103 mg (0,296 mmol) 2-Acetyl-5-[(2-methoxy-3,5-diisopropyl)-phenyl]benzo[b]furan, verdünnt in 1 ml trockenem DMF, tropfenweise zugegeben. Die rötliche Lösung wurde bei 0 °C bis zur vollständigen Umsetzung gerührt (dünnschichtchromatographische (DC) Kontrolle). Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen und der Ölrückstand über Kieselgel (Eluent: Essigester/Hexan: 5/95) gereinigt, dies ergab 67 mg (0,157 mmol, Ausbeute: 53 %) 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester (Verhältnis E/Z = 1:2) als klares gelbes Öl.
    1H NMR(CDCl3), δ: 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,42 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (m, 12H).
  • D. 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 60 mg (0,136 mmol) 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester, verdünnt in 1 ml THF, 1 ml Methanol und 0,5 ml wässriger 2N LiOH wurde auf 40 °C erhitzt bis zum vollständigen Umsatz des Esters. Die Lösemittel wurden eingeengt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Rohsäure wurde direkt über präparative HPLC (Eluent: Methanol/Wasser +0,1 % TFA: 10/90) gereinigt, dies ergab 10 mg (0,024 mmol, Ausbeute: 18 %) der entsprechenden Säure, 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure (30 mg –0,073 mmol, Ausbeute: 54 % des E-Isomers wurden ebenfalls isoliert), als zähes Öl.
    1H NMR (CDCl3), δ: 7,83 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,63 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,31 (m, 12H).
  • Beispiel 3: 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00690001
  • A. 2-Acetyl-7-brombenzo[b]furan
    Figure 00700001
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (24,9 mmol) 3-Bromsalicylaldehyd, 3,0 g (32,3 mmol, 2,6 ml) Chloraceton und 12 g (37,2 mmol) Cs2CO3 in 30 ml trockenem DMF wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde Wasser (100 ml) hinzugegeben und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde direkt aus Hexan umkristallisiert und ergab 2-Acetyl-7-brombenzo[b]furan als blass orangefarbener Kristall.
  • B. 2-Acetyl-7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)benzo[b]furan
    Figure 00700002
  • Zu einem Gemisch aus 57 mg (0,049 mmol, 5 %) Pd(PPh3)4, 362 mg (1,26 mmol) 2-Acetyl-7-brombenzo[b]furan und 2,52 mmol 2-Propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenylboronsäure in 10 ml Toluol sowie 5 ml Ethanol wurden 1,3 ml einer wässrigen 2N Na2CO3-Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden gekocht und nach Abkühlen (Raumtemperatur) mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: Essigester/Hexan: 10/90) filtriert und aus Hexan umkristallisiert, wodurch 2-Acetyl-7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)benzo[b]furan als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • C. 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
  • Zu einem Gemisch aus 43 mg (0,89 mmol) NaH in 1 ml trockenem DMF wurden 216 mg (0,89 mmol, 0,15 ml) Triethyl-2-fuor-2-phosphonoacetat, verdünnt in 1 ml trockenem DMF, bei 0 °C zugesetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurde die Lösung bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt und 0,296 mmol 2-Acetyl-7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)benzo[b]furan, verdünnt in 1 ml trockenem DMF, wurde tropfenweise hinzugegeben. Die rötliche Lösung wurde bei 0 °C bis zum Ende der Reaktion (DC-Kontrolle) gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen und der Ölrückstand über Kieselgel (Eluent: Essigester/Hexan: 5/95) gereinigt, dies erbrachte 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester als klares gelbes Öl.
    1H NMR(CDCl3), δ: 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,50 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 4: 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00710001
  • A. 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan
    Figure 00720001
  • Zu einem Gemisch aus 4,84 g (27,5 mmol) 2-Acetyl-7-hydroxybenzo[b]furan in 40 ml trockenem CH2Cl2 und 10 ml trockenem Triethylamin wurden 10,9 g (30,5 mmol) Phenyltriflimid bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Kontrolle) gerührt und Wasser zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase über MgSO4 getrocknet.
  • Durch Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohtriflat erhalten, das aus Hexan umkristallisiert wurde und 8,0 g (26 mmol, Ausbeute: 95 %) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan als weißen Feststoff ergab. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).
  • B. 2-Acetyl-7-(3,5-di-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-benzo[b]furan
    Figure 00720002
  • Ein Gemisch aus 300 mg (1,08 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-2-ethoxyphenylboronsäure, 498 mg (1,62 mmol) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol and 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung (DC) wurde Wasser hinzugegeben und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach Verdampfen der Lösemittel der Ölrückstand über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, dies erbrachte 395 mg (1,00 mmol, Ausbeute: 93 %/Boronsäure) 2-Acetyl-7-(3,5-di-tert-butyl-2- ethoxyphenyl)-benzo[b]furan als einen klaren gelben, pastösen Feststoff. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • C. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00730001
  • Einer Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurden 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C zugesetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 200 mg (0,51 mmol) 2-Acetyl-7-(3,5-di-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugegeben. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung 2 Mal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester), hierbei wurden 220 mg (0,476 mmol, Ausbeute: 93 %) 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]-furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester als blassgelbes Öl erhalten. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,17 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
  • D. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 210 mg (0,450 mmol) 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und die Rohsäure nach Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3), δ: 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,37 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Beispiel 5: 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00740001
  • A. 2-Ethoxy-1-iod-3,5-diisopropylbenzol
    Figure 00740002
  • 2-Iod-4,6-diisopropyl-phenol (6,08 g, 20 mmol), Cäsiumcarbonate (13 g, 40 mmol) und Iodethan (2,43 ml, 30 mmol) wurden mit Dimethylformamid (100 ml) bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml)/Hexan (30 ml) verdünnt. Die Feststoffe wurden gelöst und die Wasserphase abgetrennt und mit Hexan (15 ml) extrahiert. Die Hexanphasen wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wodurch 6,50 g (98 %) eines gelben Öls erhalten wurden.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,46 (d, 1H, J = 2,1), 7,05 (d, 1H, J = 2,1), 3,83, (t, 2H, J = 6,6), 3,31 (sep., 1H, J = 6,9), 2,81 (sep., 1H, J = 6,9), 1,82 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9), 1,21 (d, 6H, J = 6,9).
  • B. (2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)boronsäure
    Figure 00750001
  • 2-Ethoxy-1-iod-3,5-diiosopropyl-benzol (56 mmol) wurde in wasserfreiem THF (250 ml) unter Stickstoff gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –75 °C abgekühlt. t-Butyllithium (72,6 ml, 123 mmol, 1,7 M in Pentan) wurden über 21 min bei –73 °C zugesetzt und die Suspension 40 min gerührt. Trimethylborat (27,6 ml, 246 mmol) wurden bei –73 °C hinzugegeben. Das Trockeneisbad wurde an Ort und Stelle belassen und man ließ die Reaktion über Nacht auf 12 °C erwärmen. Die Reaktion wurde 30 min mit 1N H2SO4 (125 ml) gerührt und danach in Wasser verdünnt (125 ml)/EtOAc (175 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 10%igem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wodurch 15,7 g eines viskosen gelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde über einen großen Kieselgelblock mit einer Gradientenelution von Hexan, (95:5) Hexan:Essigester, (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexane:Essigester, geleitet. Das Produkt eluierte in (95:5) und (9:1) Hexan:Essigester, dies ergab 54,8 g (70 %) eines gelben Feststoffes. Smp.: 86–89 °C. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, 1H, J = 2,4), 7,24 (d, 1H, J = 2,4), 6,27 (s, 2H), 3,89 (q, 2H, J = 7,0), 3,26 (sep., 1H, J = 6,9), 2,90 (sep., 1H, J = 6,9), 1,46 (t, 3H, J = 7,0), 1,26 (d, 6H, J = 6,9), 1,25 (d, 6H, J = 6,9).
  • C. 2-Acetyl-7-(3,5-diisopropyl-2-ethoxyphenyl)-benzo[b]furan
    Figure 00760001
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Diisopropyl-2-ethoxyphenylboronsäure, 498 mg (1,62 mmol) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan (siehe Beispiel 4, Schritt A) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol and 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach Reaktionsende (DC), wurde Wasser zugesetzt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wodurch 2-Acetyl-7-(3,5-diisopropyl-2-ethoxyphenyl)benzo[b]furan als klarer gelber Feststoff erhalten wurde.
  • D. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00760002
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde bei 0 °C mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-7-(3,5-diisopropyl-2-ethoxyphenyl)-benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugegeben. Das rote Gemisch wurde lang sam auf 40 °C bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wodurch 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester als ein blassgelbes Öl erhalten wurden.
  • E 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 h rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und die Rohsäure nach Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (s, 1H, Furan-H), 6,60 (s, 1H, C=C-H), 3,43 (m, 3H, CH3-CH-CH3, O-CH2-CH3), 2,95 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,57 (s, 3H, C=C-CH3), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 12H, CH3-CH-CH3), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H, O-CH2-CH3).
  • Beispiel 6: 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00770001
  • A. 2-Acetyl-7-(3,5-diisopropyl-2-propoxyphenyl)-benzo[b]furan
    Figure 00780001
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol (3,5-Diisopropyl-2-propoxyphenyl)-boronsäure, 498 mg (1,62 mmol) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan (siehe Beispiel 4, Schritt 4) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol and 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser zugesetzt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und nach Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Acetyl-7-(3,5-diisopropyl-2-propoxyphenyl)benzo[b]furan als klarer, gelber pastöser Feststoff erhalten wurde.
  • B. 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00780002
  • Eine Aufschlämmung aus 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde bei 0 °C mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-7-(3,5-di-isopropyl-6-propoxybenzol)-benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zwei Mal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wodurch 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester als blassgelbes Öl erhalten wurde.
  • C. 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure
  • Eine Mischung aus 0,450 mmol 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 h rückflussiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und die Rohsäure nach Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,28 (m, 2H, Ar-H, Ar-H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,10 (s, 1H, Furan-H), 6,60 (s, 1H, C=C-H), 3,43 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H, O-CH2-CH2-CH3), 2,95 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,56 (s, 3H, C=C-CH3), 1,32 (m, 14H, CH3-CH-CH3, O-CH2-CH2-CH3), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H, O-CH2-CH2-CH3).
  • Beispiel 7: 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 00800001
  • A. Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(3-fluorpropoxy)phenyl]-benzo[b]furan
    Figure 00800002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Diisopropyl-2-(3-fluorpropoxy)phenylboronsäure, 498 mg (1,62 mmol) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan (siehe Beispiel 4, Schritt A) and 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugegeben und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und nach verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, hierbei wurde 2-Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(3-fluorpropoxy)phenyl]benzo[b]furan als klarer, gelber, pastöser Feststoff gewonnen.
  • B. 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester
    Figure 00810001
  • Eine Aufschlämmung aus 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde bei 0 °C mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(3-fluorpropoxy)phenyl]benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben und die Lösung 2 Mal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wodurch man 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäurethylester als blassgelbes Öl erhielt.
  • C. 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 h rückflussiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl aus Acetonitril umkristallisiert. 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCl3), 7,58 (d, J = 6,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,56 (d, J = 6,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (s, 1H, Furan- H), 6,59 (s, 1H, C=C-H), 4,25 (dt, J = 47,1 Hz, J = 6,1 Hz, 2H, O-CH2-CH2-CH2F), 3,46 (t, J = 5,9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-CH2F, 3,38 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,95 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,56 (s, 3H, C=C-CH3), 1,70 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2F), 1,32 (d, J = 5,7 Hz, 6H, CH3-CH-CH3), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH3-CH-CH3).
  • Beispiel 8: Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylbenzol)benzo[b]thiophen
    Figure 00820001
  • Ein Gemisch aus 300 mg (1,2 mmol) 2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenylboronsäure, 265 mg (0,8 mmol) Ethyl-2-carboxylat-7-iodbenzo[b]thiophen, 46 mg (0,04 mmol) Pd(PPh3)4, 6 ml Toluol, 3 ml absolutem Ethanol und 0,8 ml einer wässrigen 2N Na2CO3-Lösung wurde 5 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen das Rohöl über Kieselgel (Eluent: 10/90 Essigester/Hexan) gereinigt, was 284 mg (0,692 mmol, Ausbeute = 86 %) Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylbenzol)benzo[b]thiophen ergab. 1H-NMR (CDCl3), δ: 8,12 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H), 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,92 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (m, 12H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 9: 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 00830001
  • A. 2-Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-benzo[b]furan
    Figure 00830002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Diisopropyl-2-(2,2-difluorethoxy)phenylboronsäure, 498 mg (1,62 mmol) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan (siehe Beispiel 4, Schritt A) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-benzo[b]furan als klarer, gelber, pastöser Feststoff erhalten wurde.
  • B 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäurethylester
    Figure 00840001
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde bei 0 °C mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wodurch 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester als blassgelbes Öl erhalten wurde.
  • C. 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 h rückflussiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und die Rohsäure nach dem Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (s, 1H, Furan-H), 6,58 (s, 1H, C=C-H), 5,54 (tt, J = 55,3 Hz, J = 4,2 Hz, 1H, O-CH2-CF2H), 3,54 (dt, J = 13,6 Hz, J = 4,2 Hz, 2H, O-CH2-CF2H), 3,42 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,96 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,57 (s, 3H, C=C-CH3), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3-CH-CH3), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3-CH-CH3).
  • Beispiel 10: (E)-2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 00850001
  • A. 2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäurethylester
    Figure 00850002
  • Eine Aufschlämmung aus 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurden bei 0 °C 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethyl-2-fluor-2-phosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) versetzt. Nach Ende der Gas entwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-7-[3,5-diisopropyl-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-benzo[b]furan (siehe Beispiel 9, Schritt A), verdünnt in 3 ml trockenem DMF tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wobei 2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester als blassgelbes Öl erhalten wurde.
  • B. 2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 h rückflussiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Rohsäure nach Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H, Furan-H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 5,52 (tt, J = 55,2 Hz, J = 4,1 Hz, 1H, O-CH2-CF2H), 3,52 (dt, J = 13,6 Hz, J = 4,1 Hz, 2H, O-CH2-CF2H), 3,41 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,95 (m, 1H, CH3-CH-CH3), 2,56 (d, J = 3,5 Hz, 3H, C=C-CH3), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH3-CH-CH3), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3-CH-CH3).
  • Beispiel 11: (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 00870001
  • A. 2-Acetyl-7-(5,5,8,8,-tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-benzo[b]furan
    Figure 00870002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol (5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-boronsäure, 498 mg (1,62 mmol) 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan (siehe Beispiel 4, Schritt A) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wodurch 2-Acetyl-7-(5,5,8,8,-tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-benzo[b]furan als klarer, gelber, pastöser Feststoff erhalten wurde.
  • B. (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester
    Figure 00880001
  • Eine Aufschlämmung aus 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml getrocknetem DMF wurde bei 0 °C mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-7-(5,5,8,8,-tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF tropfenweise hinzugefügt. Die rote Mischung wurde langsam auf 40 °C bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, hierbei wurde (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester als blassgelbes Öl erhalten.
  • C. (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach Verdampfen der Lösemittel das Rohöl aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 2H, Ar-H), 7,54 (s, 1H, Ar-H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,10 (s, 1H, Furan-H), 6,94 (s, 1H, Ar-H), 6,62 (s, 1H, C=C-H), 4,06 (q, J = 6,9 Hz, 2H, O-CH2-CH3), 2,56 (s, 3H, C=C-CH3), 1,74 (s, 4H, Ring-CH2), 1,37 (s, 6H, Ring-CH3), 1,33 (s, 6H, Ring-CH3), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H, O-CH2-CH3).
  • Beispiel 12: 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00890001
  • A. 2-Acetyl-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 00890002
  • Ein Gemisch aus 280 mg (0,69 mmol) Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thiophen in 5 ml trockenem Ether wurde mit 0,7 ml einer 1,0 M Lithiumaluminiumhydridlösung bei 0 °C versetzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde das Gemisch sorgfältig gequencht, und zwar mit 0,5 ml kaltem Wasser, gefolgt von 1 ml wässriger 1N NaOH-Lösung. Die Ausfällung wurde über Celite filtriert, 2 Mal mit Essigester gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen der Lösemittel, wurde der Rohalkohol in 3 ml CH2Cl2 verdünnt und 121 mg (1,03 mmol) 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO), gefolgt von 15 mg Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) (0,04 mmol), wurden nacheinander hinzugegeben. Das dunkle Gemisch wurde bei Raumtemperatur bis zur Vervollständigung der Reaktion (DC-Kontrolle) gerührt und über Kieselgel filtriert. Das Gel wurde 2 Mal mit CH2Cl2 gewaschen und die Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohaldehyd wurde in 5 ml trockenem Ether gelöst und auf 0 °C herunter gekühlt. An schließend wurde Methylmagnesiumbromid (1 ml, 3 mmol) tropfenweise hinzugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC-Kontrolle), und Aufarbeitung, wurde der Rohalkohol zum Keton oxidiert, und zwar unter Anwendung des oben beschriebenen Protokolls (NMO/TPAP in CH2Cl2). Reinigung über Kieselgel (Eluent: Essigester/Hexan: 5/95) lieferte 125 mg (0,238 mmol, Ausbeute: 41 % über 5 Schritte) 2-Acetyl-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thiophen als orangefarbene Kristalle. 1H-NMR (CDCl3), δ: 8,01 (s, 1H), 7,87 (breit d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 2H), 2,92 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,28 (m, 12H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • B. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00900001
  • Ein Gemisch aus 38 mg (0,79 mmol) NaH in 1 ml trockenem DMF wurde mit einer Lösung von 148 mg (0,66 mmol, 0,13 ml) Triethylphosphonoacetat bei 0 °C versetzt. Nach 10 Minuten wurden 125 mg 2-Acetyl-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thiophen (verdünnt in 2 ml trockenem DMF) langsam hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf 40 °C erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) und Aufarbeitung, wurde der Rohester über einen kurzen Kieselgelblock (Eluent: Essigester/Hexan: 95/5) gereinigt, was 87 mg (0,193 mmol, Ausbeute = 59 %) 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester (Verhältnis E/Z = 85/15)1. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 14,5, 7,3 z, 2H), 3,44 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,92 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,28 (m, 12H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • C. 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[7-2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach Abkühlen bei Raumtemperatur, wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und nach Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert, dies ergab 30 mg (0,07 mmol, Ausbeute = 40 %) 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure als weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,93 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,28 (m, 12H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Beispiel 13: 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 00910001
  • A. 2-(Ethylcarboxylat)-4-(2-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 00910002
  • Ein Gemisch aus 2,42 g (8,22 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-2-methoxymethylphenylboronsäure, 1,52 g (5,0 mmol) Ethyl-4-iodbenzo[b]thiophen-2-carboxylat, 288 mg (0,25 mmol, 5 %) Pd(PPh3)4, verdünnt in 10 ml Ethanol, 20 ml Toluol und 5 ml wässriger 2N Na2CO3-Lösung, wurde bis zur Vervollständigung der Reaktion rückflussiert. Nach Aufarbeitung wurden die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen und das Rohprodukt direkt mit wässrigem 6N HCl in TBF bei 40 °C hydrolysiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Essigester extrahiert und die organische Phase über MGSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohphenol aus Essigester/Methanol (Verhältnis: 10/1) umkristallisiert, was 1,23 g (3 mmol, Ausbeute: 60 %) 2-(Ethylcarboxylat)-4-(2-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen als blass orangefarbenes Pulver ergab. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,925 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
  • B. 2-(Ethylcarboxylat)-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 00920001
  • Ein Gemisch aus 284 mg (0,691 mmol) 2-(Ethylcarboxylat)-4-(2-hydroxy-3,5 di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen und 102 mg (0,075 ml, 0,83 mmol) 1-Brompropan in 2 ml trockenem DMF wurde mit 338 mg (1,04 mmol) Cs2CO3 versetzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden 10 ml eines 1/9 Gemisches aus Essigester/Hexan hinzugefügt und die Lösung über einen kurzen Kieselgelblock filtriert. Der Block wurde zwei Mal mit einem 1/9 Gemisch aus Essigester/Hexan gewaschen, und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck eingeengt, dies ergab 303 mg (0,669 mmol, Ausbeute: 97 %) 2-(Ethylcarboxylat)-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen.
    1H-NMR (CDCl3), δ: 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,36(m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,14 (m, 2H), 0,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • C. 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 2-(Ethylcarboxylat)-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Rohsäure nach dem Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert, dies ergab 200 mg (0,47 mmol, Ausbeute = 70 %) 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen als weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3), δ: 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,15 (m, 2H), 0,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (LG101564)
  • Beispiel 14: 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 00930001
  • A. 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen
    Figure 00930002
  • Ein Gemisch aus 2,53 g (10,1 mmol) 2-Fluor-6-iodbenzaldehyd, 1,0 g (11,1 mmol) Mercapto-2-propanon und 3,5 ml (2,5 g, 25 mmol) Et3N in 15 ml DMSO wurde über Nacht auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 Mal) und mit Salzlösung gewaschen und über MGSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohprodukt durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, dies ergab 1,85 g (6,12 mmol, Ausbeute: 61 %) 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen als orangefarbenes Pulver. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
  • B. 2-Acetyl-4-(2-methoxymethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00940001
  • Ein Gemisch aus 620 mg (2,1 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-2-methoxymethoxyphenylboronsäure, 377 mg (1,24 mmol) 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen, 72 mg (0,105 mmol, 5 %) Pd(PPh3)4 6 ml Ethanol, 1,25 ml Na2CO3 in 8 ml Toluol wurde 12 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Aufarbeitung wurde das Rohprodukt über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: Essigester/Hexan: 10/90) gereinigt, dies ergab 368,6 mg (0,868 mmol, Ausbeute: 70 %) reines 2-Acetyl-4-(2-methoxymethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen als klares Öl. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 14,2, 7,0 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • C. 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 00950001
  • Eine Aufschlämmung von 365 mg (0,859 mmol) 2-Acetyl-4-(2-methoxymethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen in einem Gemisch aus 5 ml THF und 5 ml wässrigem 6N HCl wurde über Nacht auf 50 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das THF eingeengt und die wässrige Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)benzo[b]thiophen wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
  • D. 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäureethylester
    Figure 00950002
  • Ein Gemisch aus rohem 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen, 142,0 mg (1 mmol) 2-Brom-1,1-difluorethan und 410 mg (2,7 mmol) CsF in 10 ml trockenem DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohöl über einen kurzen Kieselgelblock filtriert (Eluent: 10/90 Essigester/Hexan), wobei 2-Acetyl-4-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thiophen als Öl erhalten wurde, das direkt, ohne weitere Reinigung, verwendet wurde. Rohketon wurde bei 60 °C mit dem Anion von Triethylphosphonoacetat (vorher aus 336 mg Triethylphosphonoacetat und 86 mg NaH in 3 ml trockenem DMF hergestellt) umgesetzt. Nach Ende der Reaktion (DC-Kontrolle) und Aufarbeitung wurde der Rohester über eine Kieselgelsäule (Eluent: 5/95 Essigester/Hexan) gereinigt, dies ergab 315 mg (0,65 mmol, Ausbeute: 75 %, 2 Schritte) reinen 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäureethylester als Öl. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,80 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,17 (dt, J = 55,4, 4,1 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz).
  • E. 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Rohsäure nach dem Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert, was 192 mg (0,378 mmol, Ausbeute: 58 %) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure, isoliert als weißer Feststoff, ergab. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,81 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,19 (dt, J = 55,5, 4,3 Hz, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,59 (s, 3H),1,48 (s, 9H), 1,35 (s, 9H).
  • Beispiel 15: (E)-3-[4-2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00970001
  • A. 2-Acetyl-4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 00970002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Di-iso-propyl-2-propoxyphenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen (siehe Beispiel 14, Schritt A) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC), wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Acetyl-4-(2-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)benzo[b]thiophen erhalten wurde.
  • B. 3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 00980001
  • Eine Aufschlämmung aus 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-4-(2-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugegeben. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C erhitzt, bis zur Vervollständigung der Reaktion. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung 2 Mal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wodurch 3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester erhalten wurde.
  • C. 3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch angesäuert auf pH = 2 und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MGSO4 getrocknet und die Rohsäure nach dem Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,76 (dd, J = 5,9, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,41 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz 1H), 3,26 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,93 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,29 (m, 14H), 0,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 16: (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 00990001
  • A. 2-Acetyl-4-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 00990002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Di-iso-propyl-2-ethoxyphenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen (siehe Beispiel 14, Schritt A) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde erhitzt bis zum Rückfluss. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Acetyl-4-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen erhalten wurde.
  • B. 3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 01000001
  • Eine Aufschlämmung aus 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-4-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C erhitzt, bis zur Vervollständigung der Reaktion. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, hierbei erhielt man 3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester.
  • C. 3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und die Rohsäure nach dem Verdampfen der Lösemittel aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H NMR (CDCl3), δ: 7,77 (dd, J = 5,9, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,29 (m, 12H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 17: (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01010001
  • A. 2-n-Butoxy-1-iod-3,5-diisopropylbenzol
    Figure 01010002
  • 2-Iod-4,6-diisopropyl-phenol (60,8 g, 0,2 mol), 1-Brombutan (41,1 g, 0,3 mol) und pulverförmiges Kaliumcarbonat (55,3 g, 0,4 mol) wurden in Ethanol (366 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss gekocht und anschließend mit Wasser verdünnt (1L)/Hexan (300 ml). Die Feststoffe wurden gelöst und die Wasserschicht abgetrennt und mit Hexan (150 ml) extrahiert. Die Hexanphasen wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, was 70,63 g (98 %) eines orangefarbenen Öls ergab. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ: 7,46 (d, 1H, J = 2,1), 7,05 (d, 1H, J = 2,1), 3,83, (t, 2H, J = 6,6), 3,31 (sep., 1H, J = 6,9), 2,81 (sep., 1H, J = 6,9), 1,82 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9), 1,21 (d, 6H, J = 6,9).
  • B. (2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-boronsäure
    Figure 01020001
  • 2-n-Butoxy-1-iod-3,5-diisopropyl-benzol (20,16 g, 56 mmol) wurde in wasserfreiem THF (250 ml) unter Stickstoff gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –75 °C herabgekühlt. t-Butyllithium (72,6 ml, 123 mmol, 1,7 M in Pentan) wurde 21 min bei –73 °C hinzugegeben und die Suspension 40 min gerührt. Trimethylborat (27,6 ml, 246 mmol) wurde bei –73 °C hinzugefügt. Das Trockeneisbad wurde an Ort und Stelle belassen und man ließ die Reaktion über Nacht auf 12 °C erwärmen. Die Reaktion wurde 30 min mit 1N H2SO4 (125 ml) gerührt und anschließend in Wasser (125 ml)/Essigester (175 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 10%igem wässrigen NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, dies ergab 15,7 g eines viskosen, gelben Öls. Das Öl wurde über einen großen Kieselgelblock mit einer Gradientenelution von Hexan, (95:5) Hexan:Essigester, (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexan:Essigester geleitet. Das Produkt eluierte in (95:5) und (9:1) Hexan: Essigester, dies ergab 11,3 g (73 %) des Produktes. Smp.: 73–78 °C. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, 1H, J = 2,4), 7,24 (d, 1H, J = 2,4), 6,25 (s, 2H), 3,81, (t, 2H, J = 6,8), 3,27 (sep., 1H, J = 6,9), 2,90 (sep., 1H, J = 6,9), 1,83 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 6,9), 1,25 (d, 6H, J = 6,9).
  • C. 2-Acetyl-4-(2-n-butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 01020002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Di-iso-propyl-2-n-butoxyphenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen (siehe Beispiel 14, Schritt A) und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC), wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Acetyl-4-(2-n-butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen erhalten wurde.
  • D. 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 01030001
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-4-(2-n-butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam auf 40 °C erhitzt, bis zur Vervollständigung der Reaktion. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wobei 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester erhalten wurde.
  • E. 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3), δ: 7,76 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,39 (dt, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,29 (m, 14H), 0,95 (m, 2H), 0,57 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 18: (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01040001
  • A. 2-Acetyl-4-(2-n-butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thiophen
    Figure 01040002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Diisopropyl-2-n-butoxyphenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Acetyl-4-iod-5-fluorbenzo[b]thiophen und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wäss rigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Acetyl-4-(2-n-butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thiophen erhalten wurde.
  • B. 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester
    Figure 01050001
  • Einer Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-4-(2-n-butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thiophen, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam bis zur Vervollständigung der Reaktion auf 40 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen, wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, hierbei wurde 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester erhalten.
  • C. 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert. 3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,71 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 16,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,39 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,28 (m, 12H), 1,22 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 0,57 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 19: (E) 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäure
    Figure 01060001
  • A. 2-Formyl-4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen
    Figure 01070001
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Di-iso-propyl-2-n-propoxyphenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Formyl-4-iodbenzo[b]thiophen und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MGSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2-Formyl-4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen erhalten wurde.
  • B. 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäureethylester
    Figure 01070002
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonofluoracetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Formyl-4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam bis zur Vervollständigung der Reaktion auf 40 °C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wobei 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäureethylester erhalten wurde.
  • C. (E) 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert. (E)-2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3), δ: 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s (breit), 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,29 (m, 14H), 1,22 (m, 2H), 0,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 20: (E) 3-[4-(2-Propyloxy-3,5-di-iso-propylphenyl)benzo[b]thien-2-yl]prop-2-ensäure
    Figure 01080001
  • A. 3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäureethylester
    Figure 01090001
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Formyl-4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thiophen (siehe Beispiel 19, Schritt A), verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam bis zur Vervollständigung der Reaktion auf 40 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wodurch man 3-[4-(2-n-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäureethylester erhielt.
  • B. (E) 3-[4-(2-n-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-[4-(2-n-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert. (E) 3-[4-(2-n-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CD3COCD3), δ: 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H), ), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 21: 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-isopropylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 01100001
  • A. 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thiophen
    Figure 01100002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-di-iso-propyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan) gereinigt, wobei 2- Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thiophen erhalten wurde.
  • C. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäureethylester
    Figure 01110001
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thiophen, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam bis zur Vervollständigung der Reaktion auf 40 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester) gereinigt, wobei 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäureethylester erhalten wurde
  • C. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
  • Beispiel 22: 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
    Figure 01120001
  • A. 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan
    Figure 01120002
  • Ein Gemisch aus 1,08 mmol 3,5-Di-iso-propyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenylboronsäure, 1,62 mmol 2-Acetyl-7-trifluormethansulfonatbenzo[b]furan und 62 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4, 1 ml wässrigem 2N Natriumcarbonat in 9 ml Toluol und 4 ml Ethanol wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion (DC) wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt (Eluent: 10/90 = Essigester/Hexan), wobei 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan erhalten wurde.
  • B. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester
    Figure 01130001
  • Eine Aufschlämmung von 74 mg (1,54 mmol) NaH (50 % in Paraffin) in 3 ml trockenem DMF wurde mit 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 Äquivalente) Triethylphosphonoacetat (verdünnt in 1 ml trockenem DMF) bei 0 °C versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0,51 mmol 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]furan, verdünnt in 3 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Das rote Gemisch wurde langsam bis zur Vervollständigung der Reaktion auf 40 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösemittel wurde das Rohöl über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt (Eluent: 95/5 Hexan/Essigester), wobei 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester erhalten wurde.
  • C. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-5-fluorbenzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 0,450 mmol 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäureethylester, 3 ml THF, 3 ml Methanol und 1 ml LiOH (2N wässrig) wurde 2 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf pH = 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und nach dem Verdampfen der Lösemittel die Rohsäure aus Acetonitril umkristallisiert. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-5-fluorbenzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure wurde als weißer Feststoff isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,64 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
  • Beispiel 23: 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01140001
  • A. 2-Acetyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan)benzo[b]thiophen
    Figure 01140002
  • Zu einem Gemisch aus 5,0 g (16,5 mmol) 2-Acetyl-4-iodbenzo[b]thiophen und 675 mg (0,82 mmol) PdCl2dppf in einem Gemisch aus 55 ml trockenem Dioxan und 6,8 ml trockenem Triethylamin wurden 3,6 ml (3,2 g, 24,8 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan tropfenweise hinzugefügt. Als die starke Gasentwicklung beendet war, wurde das Gemisch 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abschluss der Reaktion (DC-Kontrolle) wurde Wasser (1 ml) sorgfältig hinzugefügt, um das verbliebene Boronat zu hydrolysieren, und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende bräunliche Feststoff wurde in 10 ml eines 1:10-Gemisches von Methylenchlorid-Hexan gelöst und über einer Kieselgelsäule gereinigt (Eluent: Methylenchlorid/Hexan, 1/10). Nach Entzug der Lösemittel wurde das Rohboronat aus Hexanen umkristallisiert, wobei 3,6 g (11,9 mmol, Ausbeute: 74 %) 2-Acetyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan)benzo[b]thiophen als leuchtend gelber Kristall erhalten wurden. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,41 (s, 12H).
  • B. 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butyl-5-methylphenyl)benzo[b]thiophen
    Figure 01150001
  • Ein Gemisch aus 240 mg (0,86 mmol) 2-tert-Butyl-4-methyl-6-iodphenol, 260 mg (0,86 mmol) 2-Acetyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan)benzo[b]thiophen, 25 mg (0,03 mmol) PdCl2dppf, 0,9 ml einer wässrigen 2N Na2CO3-Lösung in 6 ml trockenem Ethylenglykoldimethylether wurde 5 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösemittel unter vermindertem Druck abgezogen, und das Rohphenol wurde unter Anwendung der Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: 15/85 Essigester/Hexan) gereinigt, dies ergab 211 mg (0,63 mmol, Ausbeute: 72 %) 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butyl-5-methylphenyl)benzo[b]thiophen. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
  • C. 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thiophen
    Figure 01160001
  • Ein Gemisch von 211 mg (0,63 mmol) 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butyl-5-methylphenyl)benzo[b]thiophen, 0,1 ml (132 mg, 0,81 mmol) 1,1,1-Trifluor-2-bromethan und 304 mg (0,94 mmol) Cs2CO3 in 2,5 ml trockenem DMF wurde über Nacht bei 60 °C in einer Druckröhre erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 10 ml einer 5/95-Essigester/Hexan-Lösung hinzugegeben und das verbleibende Gemisch 5 min gerührt. Die Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule filtriert (Eluent: 5/95 Essigester/Hexan) und unter Druck die Lösemittel abgezogen. 188 mg (0,44 mmol, Ausbeute: 71 %) 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thiophen wurden als weißes Öl isoliert. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
  • D. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäureethylester
    Figure 01160002
  • Zu einem Gemisch aus 33 mg (0,79 mmol) NaH in 2 ml trockenem DMF wurden 0,13 ml (148 mg, 0,66 mmol) Triethylphosphonoacetat bei 0 °C tropfenweise hinzugefügt.
  • Die Lösung wurde 10 min bei 0 °C gerührt, anschließend wurden 185 mg (0,44 mmol) 2-Acetyl-4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thiophen, verdünnt in 2 ml trockenem DMF, tropfenweise hinzugefügt. Die rötliche Lösung wurde bei 60 °C gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war (DC-Kontrolle). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Aufarbeitung wurde der Rohester unter Anwendung von Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 198 mg (0,41 mmol, Ausbeute: 94 %) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäureethylester als weißes Öl erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • E. 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
  • Ein Gemisch aus 198 mg (0,41 mmol) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäureethylester, gelöst in 4 ml Methanol, 5 ml THF und 1 ml einer 2N wässrigen LiOH-Lösung wurde bis zum Rückfluss 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur und saurer Aufbereitung wurde die Rohsäure unter Anwendung präparativer HPLC (Kromosilsäule, Eluent: 8/92 Wasser/Methanol +0,1 % TFA) gereinigt. Vereinigung der gewünschten Fraktionen, Verdampfen der Lösemittel und Umkristallisation aus Acetonitril erbrachte 110 mg (0,23 mmol, Ausbeute: 58 %) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure als weißen Feststoff. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
  • Beispiele 24–47 wurden unter Anwendung des in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens synthetisiert.
  • Beispiel 24: (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01180001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,82 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
  • Beispiel 25: (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01180002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 26: (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01190001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 27: (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01190002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,17 (dt, J = 55,4, 3,8 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (m, 9H), 1,79 (m, 6H).
  • Beispiel 28: (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01200001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,35 (dt, J = 56,9, 4,7 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 29: (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01200002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,43 (dt, J = 55,4, 4,2 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H). (LG101646)
  • Beispiel 30: (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01210001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,33 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,45 (dt, J = 56,9, 4,7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 31: (E) 3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-phenyl-5-methylphenyl]-benzo[b]thienyl}but-2-ensäure
    Figure 01210002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (td, J = 7,5, 2,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
  • Beispiel 32: (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01220001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,15 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,67 Hz, (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s; 3H), 1,27 (s, 9H), 1,41 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 0,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 33: (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01220002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,14 (s, 9H).
  • Beispiel 34: (E) 3-[4-(5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-6-tert-butylindan-4-yl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure
    Figure 01230001
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • Beispiel 35: (E) 3-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure
    Figure 01230002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,76 (m, 2H), 7,44 (m, 5H), 6,34 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,40 (s, 18H).
  • Beispiel 36: (E) 3-{4-[3,5-Di-iso-propyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01240001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,77 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
  • Beispiel 37: (E) 3-{4-[2-(3-Methylbutoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01240002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,21 (m, 1H), 0,99 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 0,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 38: (E) 3-{4-[2-(3,3,3-Difluorpropoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01250001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,39 (tt, J = 56,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (s, 9H).
  • Beispiel 39: (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure
    Figure 01250002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 40: (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)-phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01260001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s, 3H, 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 41: (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01260002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,13 (tt, J = 55,3 Hz, J = 4,2 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 0,74 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 42: (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01270001
    • 1H-NMR 400 MHz, CDCl3) δ: 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,36 (m, 2H) 2,59 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Beispiel 43: (E) 3-{4-[2-(3-Methylbutoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,29 (s, 6H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 44: (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)-phenyl]-benzo[b]thiophen]but-2-ensäure
    Figure 01270002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,36 (tt, J = 56,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 45: (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-(dimethylphenylmethyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01280001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,24 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,34 (tt, J = 55,4 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,77 (s, 9H), 1,67 (s, 3H).
  • Beispiel 46: (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-tert-butyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure
    Figure 01280002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,84 (dd, J = 6,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (m, 6H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,19 (tt, J = 55,4 Hz, J = 4,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
  • Beispiel 47: (E) 3-{5-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-phenyl-5-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure
    Figure 01290001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,83 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,06 (tt, J = 55,5 Hz, J = 4,2 Hz, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
  • Beispiel 48: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01290002
  • A. 1-Benzolsulfonyl-5-iod-1H-indol
    Figure 01300001
  • 5-Iodindol (9,72 g, 40 mmol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,36 g, 4 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (5,1 ml, 40 mmol) wurde in a einem zweiphasigen Gemisch aus Toluol (240 ml)/2,5 N NaOH (480 ml) gelöst und 16 h kräftig gerührt. Die beiden Phasen wurden voneinander getrennt und das Toluol mit Wasser (3 × 300 ml) und mit Salzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 14,9 g eines rötlich braunen Öls erhalten wurden. Das Material wurde über einen Kieselgelblock mit (9:1) Hexan:Essigester geleitet, dies erbrachte 14,0 g (91 %) eines braunen Gummis. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,90–7,86 (m, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 8,7), 7,63–7,55 (m, 3H), 7,51–7,45 (m, 2H), 6,61 (1H, d, J = 3,8).
  • B. 3-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01300002
  • 5-Iod-N-benzolsulfonylindol (18,09 g, 47 mmol), Methylcrotonat (40 ml, 378 mmol), Triethylamin (145 ml) und Palladiumacetat (2,65 g, 11,8 mmol) wurden in DMF (600 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C 4 h erhitzt. Dünnschichtchromatographie (3:1) Hexan:Essigester ergab, dass Iodid noch vorhanden war. Methylcrotonat (25 ml) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (3,31 g, 4,7 mmol) wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h erhitzt und anschließend 13 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, zu diesem Zeitpunkt war das Ausgangsmaterial praktisch verschwunden. Nach Ablagerung der Feststoffe wurde der größte Teil der Flüssigkeit abdekantiert. Der übrige Teil wurde durch einen Celiteblock filtriert, um die Feststoffe zu entfernen und das Volumen wurde im Vakuum etwas reduziert. Die Lösung wurde mit Wasser (1 L) verdünnt und mit Diethylether (3 × 500 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde mit 1N HCl (2 × 500 ml) und mit Salzlösung (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 18,3 g eines dunkelbraunen Öls erhalten wurden. Das Material wurde präparativ in zwei Durchläufen in einem Waters 2000LC gereinigt, und zwar durch Gradientenelution (98:2) Essigester:Hexan bis 66:34 Essigester:Hexan, wobei 6,79 g (40 %), Smp.: 80–85 °C, erhalten wurden.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H, J = 8,7), 7,84–7,81 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 1,6), 7,52–7,35 (m, 5H), 6,60 (m, 1H), 6,07, (d, 1H, J = 1,2), 3,68, (s, 3H), 2,53 (d, 3H, J = 1,2). MS [EI+] 356 (M+H)+.
    Analyt. berechnet für C19H17NO4S: C, 64,21; H, 4,82; N, 3,94. Gefunden: C, 64,06; H, 4,63; N, 4,04.
  • C. 3-(1-Benzolsulfonyl-3-Iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01310001
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (6,78 g, 19,1 mmol), N-Iodsuccinimid (6,45 g, 28,7 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,55 g, 2,87 mmol) wurden in Dichlormethan (50 ml) gelöst und 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (250 ml) verdünnt und mit 10%igem Na2S2O3 (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Ether rückextrahiert, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und eingeengt, wodurch 9,56 g eines rötlichen Schaums erhalten wurden. Der Schaum wurde über einen Florosilblock in einem gesinterten 2-l-Glastrichter unter Verwendung von (9:1) Hexan:Essigester geleitet. Produkthaltige Fraktionen wurden konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in Hexan:Essigester gelöst und das Volumen im Vakuum vermindert. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, dies ergab 4,08 g (44 %) eines hellrosa Feststoffes. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,00–7,92 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,54–7,48 (m, 5H), 6,20 (d, 1H, J = 1,3), 3,79 (s, 3H), 2,65 (d, 3H, J = 1,2).
  • D. 3-[1-Benzolsulfonyl-3-(2-butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01320001
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-3-iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (653 mg, 1,35 mmol) und (2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-boronsäure (415 mg, 1,49 mmol) wurden in Toluol (8 ml) unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (172 mg, 0,15 mmol) und 2N Na2CO3 (2,7 ml) wurden hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch bei 80 °C 6 h gerührt. Das Ende der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (9:1) in Hexan:Essigester festgestellt, es wurde jedoch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml)/Essigester (15 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester (10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden durch einen Celiteblock geleitet, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 1,20 g eines dunkelbraunen Öls. Die Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigester) ergab 294 mg (37 %) eines gelben Schaums. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H, J = 8,7), 7,94 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 1,7), 7,56–7,45 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 6,14 (d, 1H, J = 1,2), 3,75 (s, 3H), 3,39 (sep., 1H, J = 6,9), 3,29 (t, 2H, J = 6,3), 2,93 (sep., 1H, J = 6,9), 2,60 (d, 3H, J = 1,2), 1,29 (d, 7H, J = 6,9), 1,27 (d, 7H, J = 6,9), 1,22 (m, 2H), 0,62 (t, 3H, J = 7,2). MS [EI+] 588 (M+H)+.
  • E. 3-[3-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[1-Benzolsulfonyl-3-(2-butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (130 mg, 0,22 mmol) wurde in Methanol (3,5 ml)/Dioxan (3,5 ml) gelöst und mit 2,5 N KOH (2,5 ml) bei 60 °C 8 h behandelt, mit 1N HCl (10 ml) verdünnt und mit Essigester extrahiert (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 151 mg eines gelben Öls. Das Material wurde unter Anwendung der Radialchromatographie durch Elution mit einem Hexan/Essigester-Gradienten gereinigt, wobei 51 mg (54 %) eines gelben Schaums erhalten wurden.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,32 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 2,3), 7,40 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 2,2), 7,09 (d, 1H, J = 2,2), 6,26 (d, 1H, J = 1,0), 3,44 (m, 3H), 2,95 (sep., 1H, J = 6,9), 2,70 (d, 3H, J = 0,9), 1,41 (m, 2H), 1,32–1,19 (m, 14H), 0,75 (t, 3H, J = 7,3). MS [EI+] 434 (M+H)+ [EI–] 432 (M–H)+. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 × 15 cm) 5–90 % CH3CN (0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA)], 21,973 min. > 99%.
  • Beispiel 49: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäure
    Figure 01330001
  • A. 3-[3-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01340001
  • 3-[3-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure (129 mg, 0,30 mmol), Cäsiumcarbonat (293 mg, 0,90 mmol) und Iodmethan (0,041 ml, 65 mmol) wurden in DMF (6 ml) vereinigt und bei 40 °C 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert (2×). Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, was 139 mg eines gelben Öls ergab. Das Material wurde mittels Radialchromatographie durch Elution mit (95:5) Hexan:Essigester gereinigt, wobei 119 mg (86 %) des Produktes erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H, J = 1,4), 7,45 (dd, 1H, J = 1,7, 8,7), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7), 7,28 (d, 1H, J = 2,3), 7,07 (d, 1H, J = 2,3), 6,22 (d, 1H, J = 1,2), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 2,94 (sep., 1H, J = 6,9), 2,68 (d, 3H, J = 1,0), 1,44 (m, 2H), 1,30–1,19 (m, 14H), 0,76 (t, 3H, 7,3). MS [EI+] 462 (M+H)+.
  • B. 3-[3-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[3-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (119 mg, 0,26 mmol) wurde in Methanol (2,5 ml)/Dioxan (2,5 ml) gelöst und mit 1N NaOH (2,5 ml) bei 60 °C 3 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl (3 ml) verdünnt und mit Essigester extrahiert (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 134 mg Rückstand erhalten wurden. Das Material wurde mittels Radialchromatographie durch Elution mit Hexan:Essigester-Gradienten gereinigt, was 60 mg (52 %) eines hellgelben Öls ergab. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H, J = 1,4), 7,49 (dd, 1H, J = 1,6, 8,7), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,7), 7,07 (d, J = 2,3), 7,30 (d, 1H, J = 2,2), 7,10 (d, 1H, J = 2,2), 3,89 (s, 3H), 3,47 (m, 3H), 2,97 (sep., 2H, J = 6,9), 2,73 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,34–1,22 (m, 14H), 0,78 (t, 3H, J = 7,3). MS [EI+] 448 (M+H)+ [EI–] 446, analyt. berechnet für C29H37NO3: C, 77,82; H, 8,33; N, 3,13. Gefunden: C, 77,50; H, 8,28; N, 3,15.
  • Beispiel 50: 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäure
    Figure 01350001
  • A. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01350002
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-3-iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (226 mg, 0,47 mmol) (siehe Beispiel 23, Schritt C), (2-Ethoxy-3,5-diiosopropylphenyl)-boronsäure (129 mg, 0,52 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (54 mg, 0,05 mmol) wurden in Toluol (3 ml)/2N Na2CO3 (1 ml) vereinigt und bei 80 °C erhitzt. Nach 4,5 h, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/Essigester verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und im Vakuum eingeengt, wodurch 337 mg eines dunkelbraunen Öls erhalten wurden. Das Material wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von (9:1) Hexan:Essigester gereinigt. Eine weitere Reinigung erfolgte durch Radialchromatographie unter Verwendung von (99:1) Hexan:Essigester und (95:5) He xan:Essigester, wobei 93 mg (35 %) eines gelben Feststoffs erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H, J = 8,7), 7,93 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 1,7), 7,56–7,45 (m, 4H), 7,14 (s, 2H), 6,15 (d, 1H, J = 1,2), 3,74 (s, 3H), 3,38 (m, 3H), 2,92 (sep., 1H, J = 6,9),2,60 (d, 3H, J = 1,2), 1,29 (d, 7H, J = 6,9), 1,27 (d, 6H, J = 6,9), 0,91 (t, 3H, J = 7,0). MS [EI+] 560 (M+H)+.
  • B. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (77 mg, 0,14 mmol) wurde in Methanol (1 ml)/Dioxan (1 ml) gelöst und bei 55 °C 5 h mit 1N NaOH (1 ml) behandelt. Anschließend wurde mit 1N HCl (3 ml)/Wasser (10 ml) verdünnt und mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 68 mg erhalten wurden. Das Material wurde mittels Radialchromatographie unter Verwendung eines Hexan/Essigester-Gradienten gereinigt, dies ergab 34 mg (62 %) eines gelben Schaums. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,33 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 2,4), 7,44 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,2), 7,09 (d, 1H, J = 2,2), 6,27 (s, 1H), 3,56–3,38 (m, 3H), 2,95 (sep., 1H, J = 6,9), 2,70 (s, 3H), 1,32 (s, 12H, J = 6,9), 1,08 (t, 3H, J = 7,0). MS [EI–] 404 (M-H)+.
  • Beispiel 51: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01360001
  • A. 1-Butoxy-2,4-di-tert-butyl-benzol
    Figure 01360002
  • 2,4-Di-tert-butylphenol (10,3 g, 50 mmol), Cäsiumcarbonat (32,6 g, 100 mmol) und 1-Iodbutan (6 ml, 52,5 mmol) wurden vereinigt und in Dimethylformamid (250 ml) 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit 50 % Hexan/Diethylether (400 ml, 2 × 200 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser (2 × 250 ml) gewaschen, getrocknet MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 12,2 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Material wurde mit Hexan durch einen Kieselgelblock passiert, dies ergab 11,26 g (86 %) eines klaren Öls. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,38 (d, 1H, J = 2,5), 7,22 (dd, 1H, J = 2,6, J = 8,5), 6,84 (d, J = 8,5), 4,02 (t, 2H, J = 6,4), 1,87 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,04 (t, 3H, J = 7,3).
  • B. 2-Butoxy-1,5-di-tert-butyl-3-iodbenzol
    Figure 01370001
  • 1-Butoxy-2,4-di-tert-butyl-benzol (11,21 g, 42,7 mmol), N-Iodsuccinimid (11,53 g, 51,2 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,62 g, 8,5 mmol) wurden in Dichlormethan (100 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur 62 h gerührt. Dünnschichtchromatographie (Hexan) ergab, dass die Reaktion noch nicht abgeschlossen war. Es wurde weiteres N-Iodsuccinimid (4,8 g, 21,3 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,62 g, 8,5 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei 35 °C 6 h gerührt. Dünnschichtchromatographie ergab, dass die Reaktion abgeschlossen war. Anschließend wurde mit einer 10%igen Na2S2O3-Lösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) rückextrahiert und anschließend die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 16,42 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Material wurde mit Hexan durch einen Kieselgelblock und 99 Hexan/1 Essigester passiert, was 15,93 g (96 %) eines blassgelben Öls ergab. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 1H, J = 2,4), 7,36 (d, 1H, J = 2,4), 4,00 (t, 2H, J = 6,8), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,31 (s, 9H), 1,04 (t, 3H, J = 7,3). MS [EI+] 275 (M+H)+ (-tBu).
  • C. (2-Butoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-boronsäure
    Figure 01380001
  • 2-Butoxy-1,5-di-tert-butyl-3-iodbenzol (3,88 g, 10 mmol) wurde in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (55 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf –75 °C abgekühlt und t-Butyllithium (14,7 ml, 25 mmol, 1,7 M in Pentan) 20–25 min bei –72 °C bis –69 °C tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –72 °C 45 min gerührt und anschließend mit Trimethylborat (5,7 ml, 50 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gekühlt, anschließend wurde das Bad entfernt und man ließ die Reaktion 24 h auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure (35 ml) behandelt und 30 min gerührt. Anschließend wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Essigester (150 ml, 2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Bicarbonatlösung (100 ml), Wasser (150 ml), Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 3,0 g eines Öls erhalten wurden. Das Material wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Eluent: (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexan:Essigester), dies ergab 2,04 g (67 %) eines weißen Feststoffs. Smp.: 82–91 °C. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,66 (d, 1H, J = 2,6), 7,48 (d, 1H, J = 2,6), 5,75 (s, 1H), 3,84 (t, 2H, J = 7,1), 1,84 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 2,66 (t, 3H, J = 7,3). MS [EI+] 307 (M+H)+ [EI–] 305 (M-H)+.
  • C. 3-[1-Benzolsulfonyl-3-(2-butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01390001
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-3-iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (400 mg, 0,83 mmol) (siehe Beispiel 23, Schritt C) und (2-Butoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-boronsäure (415 mg, 1,49 mmol) wurden in Toluol (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (96 mg, 0,083 mmol) und 2N Na2CO3 (2,0 ml) wurden hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch bei 80 °C 5 h gerührt. Dünnschichtchromatographie (9 Hexan/1 EtOAc, 3×) ergab, dass immer noch Iodid vorhanden war; es wurde eine zusätzliche Menge an Palladiumkatalysator (90 mg) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei 80 °C 18 h gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erkalten, und die wässrige Phase wurde mit Essigester gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 750 mg Rückstand. Das Material wurde mittels Säulen- und Radialchromatographie gereinigt (SiO2, Hexan/Essigester-Gradient), wobei 192 mg (31 %) eines gelben Schaums erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H, J = 8,7), 7,95 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,53–7,39 (m, 5H), 7,22 (d, 1H, J = 2,5), 6,15 (d, 1H, J = 1,2), 3,75 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, 6,4), 2,58 (d, 3H, J = 1,1), 1,45 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,09 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,47 (t, 3H). MS [EI+] 616 (M+H)+.
  • D. 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[1-Benzolsulfonyl-3-(2-butoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (187 mg, 0,3 mmol) wurde in Methanol (2 ml)/Dioxan (3,5 ml) gelöst und mit 1N NaOH (2 ml) bei 60 °C 4 h behandelt. Anschließend wurde mit 1N HCl (3 ml) verdünnt und mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 160 mg eines orangefarbenen Feststoffs. Das Material wurde unter Verwendung von Radialchromatographie (Eluent: Hexan/Essigester-Gradient) gereinigt, wobei 85 mg (62 %) eines gelben Schaums erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,24 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40–7,35 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,37 (t, 2H, J = 6,5), 2,61 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 1,19–0,98 (m, 4H), 0,56 (t, 3H, J = 7,2). MS [EI+] 462 M+H)+, [EI–] 460 (M–H)+. Analyt. berechnet für C30H39NO3: C, 78,05; H, 8,52; N, 3,03, Gefunden: C, 78,10; H, 8,30; N, 3,02.
  • Beispiel 52: 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01400001
  • A. 1-Benzolsulfonyl-4-brom-1H-indol
    Figure 01400002
  • 5-Bromindol (9,76 g, 50 mmol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,70 g, 5 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (6,7 ml, 50 mmol) wurden in einem zweiphasigen Gemisch aus Toluol (300 ml)/2,5 N NaOH (600 ml) gelöst und 2,5 h kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Essigester (2 × 250 ml) gewaschen. Alle organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 250 ml), Salzlösung (250 ml), gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt im Vakuum, wobei 16,5 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in Diethylether trituriert und filtriert, dies ergab 12,49 g eines hellrosafarbenen Feststoffs. Das Filtrat wurde konzentriert und in Hexan trituriert, dies ergab 2,10 g eines ziegelroten Feststoffs für eine vereinigte Ausbeute von 87 %. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,98 (d, 1H, J = 8,3), 7,90 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,56–7,41 (m; 4H), 7,24 (t, 1H, J = 8,0) 6,76 (1H, d, J = 3,8). MS [EI+] 335, 337 (M)+.
  • B. 1-Benzolsulfonyl-4-brom-2-trimethylsilanyl-1H-indol
    Figure 01410001
  • Wasserfreies THF (12 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre in einen ofengetrockneten 3-Hals-Reaktionskolben gegeben und auf –73 °C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M, 3,0 ml, 6 mmol) wurde hinzugefügt, anschließend folgte die Zugabe einer Lösung von 4-Brom-benzolsulfonylindol (1,92 g, 5,7 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) über einen Zeitraum von 10 min bei –73 °C bis –70 °C. Die Reaktion wurde 1,5 h bei –73 °C gerührt und anschließend in ein Eis/Salzlösung-Bad gestellt und man ließ die Reaktion 50 min auf –5 °C erwärmen. Chlortrimethylsilan (3,0 ml, 1,2 mmol) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) in einem separaten 3-Hals-Rundkolben unter Stickstoff gelöst und mit einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –73 °C abgekühlt. Das Indolyllithiumreagenz wurde wieder auf –73 °C heruntergekühlt und in das Chlortrimethylsilan hinein kanüliert, wobei die Temperatur auf –72 °C bis –68 °C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde das Bad an Ort und Stelle belassen, und man ließ die Reaktion allmählich, über Nacht, auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde langsam in Essigester (150 ml) gegossen und mit 3–5%iger wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit weiterem wässrigen NaHCO3 (50 ml) gewaschen und anschließend die Bicarbonatschicht mit Essigester (50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 2,27 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Material wurde chromatographisch unter Verwendung von (99:1) Hexan:Essigester, gefolgt von (9:1) Hexan:Essigester gereinigt, um das Produkt zu eluieren. Dies ergab 1,56 g (67 %) eines klaren Öls. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H, J = 8,4), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,51–7,35 (m, 3H), 7,10 (t, 1H, J = 8,2), 7,00 (s, 1H), 0,48 (s, 9H). MS [EI+] 408, 410 (M+H)+, [EI–] 407, 408.
  • C. 1-(1-Benzolsulfonyl-4-brom-1H-indol-2-yl)-ethanon
    Figure 01420001
  • Eine Aufschlämmung aus Aluminiumchlorid (3,04 g, 22,8 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 25 ml) wurde unter Stickstoff mit Acetanhydrid (1,1 ml, 11,4 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 2-Trimethylsilyl-4-brom-benzolsulfonylindol (1,55 g, 3,8 mmol) in CH2Cl2 wurde langsam hinzugefügt. Das Eisbad wurde nach 5 min entfernt und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 h wurde durch Dünnschichtchromatographie (9:1) Hexan:Essigester der Abschluss der Reaktion festgestellt. Anschließend wurde Eis hinzugefügt, das zweiphasige Gemisch 20 min gerührt und anschließend mit Wasser (25 ml)/CH2Cl2 verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 1,28 g eines rosafarbenen Feststoffs erhalten wurden. Das Material wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von (99:1) Hexan:Essigester, gefolgt von (5:1) Hexan:Essigester gereinigt, was 1,15 g (Ausbeute = 80 %) Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffes ergab. Smp.: 142–146 °C. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d, 1H, J = 8,5), 8,02 (m, 2H), 7,63–7,48 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J = 8,3), 7,22 (s, 1H), 2,69 (s, 3H). MS [EI+] 378, 380 (M+H)+.
  • D. 3-(1-Benzolsulfonyl-4-brom-1H-indol-2-yl)-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01430001
  • Methyldiethylphosphonoacetat (366 mg, 0,97 mmol) wurde in DMF (8 ml) unter Stickstoff gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und mit Kalium-t-butoxid (434 mg, 3,87 mmol) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und man ließ die Reaktion 30 min auf Raumtemperatur erwärmen. 1-(1-Benzolsulfonyl-4-brom-1H-indol-2-yl)ethanon (366 mg, 0,97 mmol), gelöst in DMF (4 ml), wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 1,5 h auf 50 °C erhitzt. Man ließ die Reaktion erkalten und goss sie in eine Essigester/gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Essigester gewaschen. Anschließend wurde der pH-Wert gesenkt und die wässrige Phase ein drittes Mal mit Essigester gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, man erhielt 3,24 g eines braunen Öls. Das Material wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von (5:1) Hexan:Essigester gereinigt, man erhielt 207 mg (28 %) eines Rohschaums. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. MS [EI+] 434, 436 (M+H)+.
  • E. 3-[1-Benzolsulfonyl-4-(2-butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01430002
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-4-brom-1H-indol-2-yl)-but-2-ensäuremethylester (117 mg, 0,27 mmol) und 2-Butoxy-3,5-diisopropylphenylboronsäure (150 mg, 54 mmol) (siehe Beispiel 17, Schritt B) wurden in Toluol (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst.
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (31 mg, 0,027 mmol) und 2N Na2CO3 (0,7 ml) wurden hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch bei 75 °C 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser/Essigester verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester gewaschen. Die organischen Phasen wurden über einen Block aus Celite geleitet, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 243 mg eines schwarzen Öls als Rohprodukt erhalten wurden. Radialchromatographie unter Verwendung von (99:1) Hexan:Essigester erbrachte 76 mg (48 %) Produkt. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H, 8,2), 7,66 (m, 2H), 7,46–7,27 (m, 5H), 7,11 (d, 1H, J = 2,2), 6,90 (d, 1H, J = 2,2), 6,54 (s, 1H), 6,05 (d, 1H, J = 1,2), 3,80 (s, 3H), 3,36 (sep., 1H, J = 6,9), 3,04 (t, 2H, J = 6,0), 2,88 (sep., 1H, J = 6,9), 2,61 (d, 3H, J = 1,2), 1,25 (d, 6H, J = 6,9), 1,24 (d, 6H, J = 6,9), 1,08–0,87 (m, 4H), 0,62 (t, 3H, J = 7,0). MS [EI+] 588 (M+H)+ [EI–] 586 (M–H)+.
  • F. 3-[1-Benzolsulfonyl-4-(2-butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01440001
  • 3-[1-Benzolsulfonyl-4-(2-butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäuremethylester (74 mg, 0,126 mmol) wurden in Methanol (1 ml)/Dioxan (1 ml) gelöst und bei 60 °C 2 h mit 1N NaOH (1 ml, 1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl (3 ml)/Wasser (10 ml) verdünnt und mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml), gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, man erhielt 78 mg eines gelben Öls. Das Material wurde durch Radialchromatographie mit einem Hexan/Essigester-Gradienten gereinigt, wobei 42 mg (58 %) eines gelben, amorphen Schaums erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H, 8,2), 7,58 (m, 2H), 7,42–7,21 (m, 5H), 7,03 (d, 1H, J = 2,2), 6,82 (d, 1H, J = 2,2), 6,49 (s, 1H), 6,00 (bs, 1H), 3,28 (sep., 1H, J = 6,9), 2,96 (t, 2H, J = 6,0), 2,81 (sep., 1H, J = 6,9), 1,18 (d 6H, J = 6,9), 1,17 (d, 6H, J = 6,9). MS [EI+] 574, (M+H)+, [EI–] 572 (M–H)+.
  • G. 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[1-Benzolsulfonyl-4-(2-butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure (32 mg, 0,056 mmol) wurde in Ethanol (1 ml)/Dioxan (1 ml) gelöst und mit 2,5 N KOH (1 ml, 1 mmol) bei 70–75 °C 24 h umgesetzt. Die Reaktion wurde mit 1N HCl neutralisiert und mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet über MgSO4, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 25 mg Rückstand erhalten wurde. Das Material wurde durch Radialchromatographie mit einem Hexan/Essigester-Gradienten gereinigt, dies erbrachte 13 mg (53 %) eines gelben amorphen Schaums. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,26 (bs, 1H), 7,26–7,15 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,22 (t, 2H, J = 6,3), 2,86 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,23 (m, 14H), 0,95 (m, 2H), 0,54 (t, 3H, J = 7,2). MS [EI+] 434, (M+H)+. [EI–] 432 (M-H)+.
  • Beispiel 53: 3-[1-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäure
    Figure 01450001
  • A. 3-(1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolin-7-yl)-but-2(E)-ensäuremethylester
    Figure 01460001
  • Eine Lösung von 7-Brom-2H-isochinolin-1-on (272 mg, 1,21 mmol) in DMF (4,0 ml) wurde mit trans-Methylcrotonat (0,40 ml, 3,8 mmol), Triethylamin (0,70 ml, 5,04 mmol) und Palladiumacetat (79 mg, 0,35 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit N2 5 min gespült und anschließend über Nacht bei 90 °C unter N2-Atmosphäre gerührt. Weiteres trans-Methylcrotonat (0,40 ml, 3,8 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (180 mg, 0,26 mmol) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde 6 h bei 100 °C unter N2-Atm. gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit Essigester (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H2O (2 × 25 ml), gesättigtem NaHCO3 (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, anschließend getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (50 % to 75 % Essigester/Hexan) gereinigt, dies ergab 3-(1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolin-7-yl)-but-2(E)-ensäuremethylester (112 mg, 38 Ausbeute) als weißen Feststoff. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,42 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 1,5), 8,40 (d, 1H, J = 8,3), 7,78 (dd, 1H, J = 2,0, 8,3), 7,55 d (d, 1H, J = 8,3), 6,56 (d, 1H, J = 6,8), 6,28 (d, 1H, J = 1,0), 3,76 (s, 3H), 2,66 (d, 3H, J = 1,0). MS [EI+] 244 (M+H)+, [EI–]242 (M–H)–.
  • B. 3-(1-Trifluormethansulfonyloxy-isochinolin-7-yl)-but-2(E)-ensäuremethylester
    Figure 01460002
  • Eine 0°C-Lösung von 3-(1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolin-7-yl)-but-2(E)-ensäuremethylester (112 mg, 0,46 mmol) in (2:1) CH2Cl2:Pyridin (3 ml) wurde mit Trifluormethansulfonanhydrid (0,09 ml, 0,6 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei 0 °C 2 h gerührt und anschließend in Salzlösung (25 ml) gegossen und mit Essigester (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, filtriert und konzentriert, man erhielt ein Rohmaterial, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, hierbei wurde 3-(1-Trifluormethansulfonyl-oxy-isochinolin-7-yl)-but-2(E)-ensäuremethylester (98 mg, 56 % Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (d, 1H, J = 8,3), 8,15 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 1,1, 8,3), 6,26 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (d, 3H, J = 1,5). MS [EI+] 376 (M+H)+.
  • C. 3-[1-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäuremethylester
    Figure 01470001
  • Eine Lösung von 3-(1-Trifluormethansulfonyl-oxy-isochinolin-7-yl)-but-2(E)-ensäuremethylester (96 mg, 0,26 mmol) und (2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)boronsäure (97 mg, 0,35 mmol) (siehe Beispiel 17, Schritt B) in Toluol (3 ml) wurde mit 2N Na2CO3 (0,58 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (80 mg, 0,069 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde bei 80 °C, 1,5 h unter N2-Atm. gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in Salzlösung (25 ml) gegossen und mit Essigester (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (0 bis 10 % Essigester:Hexane) gereinigt, hierdurch wurden 3-[1-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäuremethylester (66 mg, 55 % Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,62 (d, 1H, J = 5,9), 7,93 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,8), 7,75 (d, 1H, J = 8,8), 7,62 (d, 1H, J = 5,9), 7,22 (d, 1H, J = 2,4), 7,16 (d, 1H, J = 2,4), 6,20 (d, 1H, J = 1,5), 3,72 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,54 (d, 3H, J = 1,5), 1,27 (m, 12H), 1,01 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,43 (t, 3H, J = 7,8). 13C NMR (63 MHz): δ 167,1, 160,6, 155,0, 152,4, 144,3, 143,0, 141,6, 140,1, 136,2, 132,1, 131,3, 127,8, 127,2, 126,7, 126,6, 125,5, 119,4, 117,6, 73,9, 51,1, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4, 24,1, 23,9, 23,1, 18,5, 17,8, 13,4. MS (EI+) 460 (M+H)+.
  • D. 3-[1-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäure
  • Eine Lösung von 3-[1-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäuremethylester (66 mg, 0,14 mmol) in Methanol (1,0 ml) wurde mit 1N NaOH (0,58 ml) versetzt. Die Lösung wurde bei 45 °C über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 1N HCl-Lösung neutralisiert, verdünnt mit H2O (20 ml) und extrahiert mit Essigester (3 × 20 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (20 % bis 40 % Essigester:Hexane) gereinigt, man erhielt 3-[1-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäure (37 mg, 58 % Ausbeute) als weißen Feststoff. Smp. 149,8 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,65 (d, 1H, J = 5,9), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8), 7,77 (d, 1H, J = 7,3), 7,65 (d, 1H, J = 5,4), 7,22 (d, 1H, J = 2,0), 7,17 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,0 6 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,27 (m, 12H), 1,02 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 0,44 (t, 3H, J = 7,3). 13C NMR (63 MHz): δ 171,0, 160,5, 156,3, 152,4, 144,3, 142,5, 141,6, 140,2, 136,4, 131,6, 128,1, 127,4, 126,9, 126,7, 125,6, 119,7, 117,9, 74,0, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4, 24,3, 24,0, 23,0, 18,5, 18,0, 13,4, MS [EI+] 446 (M+H)+. Analytisch (C29H35NO3): berechnet C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14, gefunden: C, 78,12; H, 8,14; N, 3,13,
  • Beispiel 54: 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäure
    Figure 01480001
  • A. Trifluormethansulfonsäure-6-acetylchinolin-4-yl-ester
    Figure 01490001
  • Einer 0 °C-Lösung von 6-Acetyl-1H-chinolin-4-on (507 mg, 2,71 mmol) in (7:3) CH2Cl2:Pyridin (10 ml) wurde mit Trifluormethansulfonanhydrid (0,55 ml, 3,27 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei 0 °C 2 h unter N2-Atm. gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (50 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit Essigester (50 ml) extrahiert und die organische Phase mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, anschließend getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Roh-Trifluormethansulfonsäure-6-acetylchinolin-4-yl-ester (648 mg, 75 % Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet. Smp. 94,0 °C.
  • B. 1-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-ethanon
    Figure 01490002
  • Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-6-acetylchinolin-4-yl-ester (321,7 mg, 1,008 mmol) und (2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-boronsäure (315,3 mg, 1,133 mmol) (siehe Beispiel 17, Schritt B) in Toluol (10 ml) wurde mit 2N Na2CO3 (1,1 ml) und Pd(PPh3)4 (117,1 mg, 0,101 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei 80 °C 2 h unter N2-Atm. gerührt. Das Gemisch wurde in Salzlösung (30 ml) gegossen und mit Essigester (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (2:8) Essigester:Hexane gereinigt, hierbei wurde 1-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)chinolin-6-yl]-ethanon (378 mg, 93 % Ausbeute) als hellgelber kristalliner Feststoff erhalten. Smp. 132,8 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (d, 1H, J = 4,4), 8,40 (d, 1H, J = 2,0), 8,25 (2d, 1H, J = 2,0, 8,8), 8,16 (d, 1H, J = 8,8), 7,50 (d, 1H, J = 4,4), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 2,4), 3,36 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,29 (m, 12H), 1,10 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,47 (t, 3H, J = 7,3). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 197,1, 152,3, 151,6, 149,6, 147,2, 144,2, 141,6, 134,0, 129,7, 128,5, 127,2, 126,5, 125,4, 123,0, 73,0, 33,0, 31,1, 26,4, 24,0, 23,9, 23,8, 23,0, 17,9, 12,9. IR (CHCl3, cm–1): 2963, 2934, 2872, 1681, MS [EI+] 404 (M+H)+. Analytisch (C27H33NO2): Berechnet C, 80,36; H, 8,24; N, 3,47, Gefunden: C, 79,98; H, 8,57; N, 3,46.
  • C. 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäuremethylester
    Figure 01500001
  • Zu einer Lösung von 1,1-Difluorethylen (4,5 ml, 0,5M in 8:2 THF:Et2O) wurde bei –100 °C tropfenweise, mit einer Spritze eine Lösung sec-Butyllithium (1,1 ml, 1,3 M in Cyclohexan) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei –100 °C 10 min gerührt. Eine Lösung von 1-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-ethanon (426 mg, 1,06 mmol) in (8:2) THF:Et2O (5 ml) wurde zu obiger Lösung mit einer Kanüle hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde bei –100 °C 10 min gerührt, anschließend auf –78 °C 15 min erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einiger Tropfen von gesättigtem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit zusätzlichem gesättigtem NaHCO3 verdünnt und mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet, und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das in Methanol (10 ml) und 4 Tropfen konzentrierter H2SO4 gelöst wurde. Die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, anschließend in gesättigtes NaHCO3 30 ml) gegossen und mit Essigester (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlö sung (20 ml) gewaschen, anschließend getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch man 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäuremethylester (430 mg, 89 % Ausbeute) erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Smp. 104,7 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,92 (d, 1H, J = 4,4), 8,11 (d, 1H, J = 8,8), 7,88 (d, 1H, J = 2,0), 7,80 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8), 7,45 (d, 1H, J = 4,4), 7,22 (dd, 1H, J = 2,0, 4,4), 6,99 (d, 1H, J = 2,4), 6,21 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (q, 1H, J = 6,8), 3,24 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,92 (q, 1H, J = 6,8), 2,56 (d, 3H, J = 1,5), 1,27 (m, 12H), 1,11 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,48 (t, 3H, J = 7,3). 13C NMR (75 MHz): δ 167,1, 155,1, 152,2, 150,3, 148,6, 147,3, 144,3, 142,2, 139,5, 130,2, 129,6, 127,2, 126,6, 125,4, 125,2, 122,6, 117,6, 73,6, 51,0, 33,8, 31,8, 29,6, 26,9, 24,2, 24,0, 23,3, 18,5, 17,8, 13,3. IR (CHCl3, cm–1): 2963, 2934, 2872, 1712. MS [EI+] 460 (M+H)+. Analytisch (C30H37NO3): Berechnet C, 78,40; H, 8,11; N, 3,05, Gefunden: C, 78,64; H, 8,46; N, 3,13.
  • E. 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäure
  • Einer Lösung von 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäuremethylester (349 mg, 0,759 mmol) in Methanol (6 ml) wurde bei Raumtemperatur mit wässrigem 1N NaOH (3 ml, 3 mmol) versetzt. Die weiße Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur und danach über Nacht bei 45 °C gerührt. Die klare Lösung wurde konzentriert, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit wässrigem 1N HCl behandelt, bis die Lösung einen pH-Wert von 2 erreichte. Das resultierende Gemisch wurde mit Essigester (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, anschließend getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde zweimal durch Flash-Chromatographie (1:1) Essigester:Hexan) gereinigt, man erhielt 3-[4-(2-Butoxy-3,5-diisopropylphenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäure (250 mg, 74 %) in Form eines weißen, amorphen Feststoffs. Smp. 195,3 °C 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,96 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8,8), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,8), 7,48 (d, 1H, J = 3,4), 7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,29 (m, 12H), 1,26 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,49 (t, 3H, J = 7,3). 13C NMR (63 MHz): δ 170,0, 157,0, 152,2, 150,3, 148,4, 147,7, 144,4, 142,3, 139,6, 130,2, 129,4, 127,4, 126,7, 125,6, 125,4, 122,7, 117,4, 73,6, 33,8, 31,9, 27,0, 24,3, 24,1, 24,0, 23,4, 18,6, 18,1, 13,4, IR (CHCl3, cm–1): 2963, 2934, 2872, 1689, MS [EI+] 446 (M+H)+, [EI–] 444 (M–H)–. Analytisch (C29H35NO3): Berechnet C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14, Gefunden C, 77,87; H, 8,09; N, 3,17.
  • Beispiel 55: 3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}-but-2-ensäure
    Figure 01520001
  • A. (4-Acetylphenylsulfanyl)-essigsäuremethylester
    Figure 01520002
  • Methylthioglycolat wurde in DMF (10 ml) gelöst und dieses Gemisch auf 0 °C unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Anschließend wurde NaH (750 mg 60 % in Paraffin, 18,1 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Nach 5 min. wurde das Eisbad entfernt und p-Fluoracetophenon (1 ml, 8,2 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 h gerührt, anschließend mit Essigester (50 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei (4-Acetylphenylsulfanyl)-essigsäuremethylester als weißer waxartiger Feststoff (1,48 g, 80 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 2H, J = 9,4), 7,32 (d, 2H, J = 9,4), 3,71 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS [EI+] 225 (M+H)+.
  • B. (4-Acetylphenylsulfanyl)-essigsäure
    Figure 01530001
  • (4-Acetylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester (1,48 g, 6,6 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde LiOH (415 mg, 9,9 mmol) in Wasser (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf pH 5 unter Verwendung von 1N HCl angesäuert und anschließend mit Essigester (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, man erhielt (4-Acetylphenylsulfanyl)-essigsäure als weißen Feststoff (1,27 g, 91 %).
    1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,89 (d, 2H, J = 9,4), 7,41 (d, 2H, J = 9,4), 3,96 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). MS [EI–] 209 (M–H)–.
  • C. 5-Acetylbenzo[b]thiophen-3-on
    Figure 01530002
  • (4-Acetylphenylsulfanyl)essigsäure (1,0 g, 4,8 mmol) wurde in Dichlorethan unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur suspendiert. Anschließend wurde Thionylchlorid (0,694 ml, 9,6 mmol) und sofort anschließend 1 Tropfen DMF hinzugegeben. Nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches 30 min bei 50 °C gehalten wurde, wurde das Gemisch homogen. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Stickstoff in das Gemisch eingeperlt, um jegliche Spurengase zu entfernen (10 min.), anschließend wurde Aluminiumtrichlorid (1,9 g, 14,4 mmol) in 4 Portionen hinzugefügt, was einen Anstieg der Reaktionstemperatur auf 40 °C bewirkte. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt war (2 h), wurde es in 200 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Bicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 5-Acetylbenzo[b]thiophen-3-on als rotbrauner Feststoff (720 mg, 79 %) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,23 (d, 1H, J = 2,1), 8,15 (dd, 1H, J = 7,5, J = 2,1), 7,48 (d, 1H, J = 7,5), 3,83 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). MS [EI+] 193 (M+H)+, [EI–] 191 (M–H)–.
  • D. Trifluor-methansulfonsäure-5-Acetylbenzo[b]thiophen-3-ylester
    Figure 01540001
  • 5-Acetylbenzo[b]thiophen-3-on (720 mg, 3,7 mmol) wurde in THF unter Stickstoff gelöst und mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –78 °C abgekühlt. 2,8 ml einer 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung (5,6 mmol) wurden diesem Gemisch hinzugefügt. Nach 30 min wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,68 g, 7,5 mmol) hinzugefügt. Das Trockeneis-Aceton-Bad wurde entfernt, nach 1 h hatte sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatographie (Chromatotron, 4-μ-Platte, 0–10% Essigester in Hexan) gereinigt, wobei Trifluormethansulfonsäure-5-Acetylbenzo[b]thiophen-3-ylester als ein klares Öl (788 mg, 65 %) erhalten wurde. 1HNMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H, J = 1,2), 8,01 (dd, 1H, J = 7,8, J = 1,2), 7,85 (d, 1H, J = 7,8), 7,44 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
  • E. 1-[3-(3,5-Diisopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-5-yl)-ethanon
    Figure 01540002
  • 3,5-Diisopropyl-2-methoxymethoxyphenylboronsäure (470 mg, 1,8 mmol) wurde in Toluol (15 ml) und Ethanol (15 ml) gelöst. Trifluormethansulfonsäure-5-Acetylbenzo[b]thiophen-3-ylester (320 mg, 0,99 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin) palladium(0) (114 mg, 0,1 mmol), gefolgt von etwa 2M Natriumcarbonat-Lösung (1,98 mmol), wurden dieser Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht erhitzt, danach in Salzlösung (20 ml) gegossen und mit Essigester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 4μ-Platte, 0–10 % Essigester in Hexan), wobei 1-[3-(3,5-Diisopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-5-yl]-ethanon als gelbes Öl erhalten wurde (228 mg, 58 %). Eine analytische Probe wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie erhalten (5 % Essigester in Hexan). 1HNMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 7,85–7,97 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 1,2), 7,04 (d, 1H, J = 1,2), 4,41 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21, (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
  • F. 3-[3-(3,5-Di-iso-propyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01550001
  • Natriumhydrid (13 mg, 60 % in Paraffin, 0,33 mmol) wurde in trockenem DMF (5 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre suspendiert. Methyldiethylphosphonoacetat (0,061 ml, 0,33 mmol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 30 min gerührt, anschließend wurde 1-[3-(3,5-Diisopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-5-yl]-ethanon (110 mg, 0,28 mmol) hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und nach 1 h das Reaktionsgemisch auf 50 °C erhitzt. Nach 5h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Essigester (2 × 5 ml) extrahiert. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 2μ-Platte, 0–10 % Essigester in Hexan), wodurch 3-[3-(3,5-Diisopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester als weißer Feststoff erhalten wurde (33,2 mg, 26 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 1H, J = 7,2), 7,74 (d, 1H, J = 0,6), 7,37–7,45 (m, 2H), 7:10 (d, 1H, J = 1,2), 7,02 (d, 1H, J = 1,2), 6,11 (d, 1H, J = 0,5), 4,38 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,54 (d, 3H, J = 0,5), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). MS [EI+] 470 (M+H2O)+.
  • G. 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-isopropylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01560001
  • 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (15 mg, 0,033 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 2 Tropfen konzentrierten HCl hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4h gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule (50 % Essigester in Hexan) geleitet, dies ergab eine quantitative Menge an 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-isopropylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester als weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H, J = 11,2), 7,77 (d, 1H, J = 0,6), 7,7 5–7,61 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 3,1), 7,05 (d, 1H, J = 3,1), 6,20 (d, 1H, J = 1,2), 5,05 (bs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,62 (d, 3H, J = 1,2), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s 3H). MS [EI+] 426 (M+H2O)+, [EI–] 407 (M–1)–.
  • H. 3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-isopropylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}but-2-ensäuremethylester
    Figure 01560002
  • 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-isopropylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (15 mg, 0,037 mmol) wurde in 1 ml DMF gelöst. Cäsiumfluorid (22,3 mg, 0,14 mmol), gefolgt von 1-Brom-3-fluorpropan (0,004 ml, 0,044 mmol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurden 2 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Essigester (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, man erhielt 3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-isopropylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}but-2-ensäuremethylester als weißen Feststoff (14,8 mg, 83 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H, J = 10,0), 7,74 (d, 1H, J = 1,2), 7,45 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J = 7,5, J = 1,2), 7,11 (d, 1H, J = 3,1), 7,04 (d, 1H, J = 3,1), 6,12 (d, 1H, J = 0,62), 4,10 (dt, 2H, J = 50,0, J = 6,25), 3,68 (s, 3H), 3,38 (t, 2H, J = 6,25), 3,30 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (d, 3H, J = 0,62), 1,58 (dq, 2H, J = 25,0, J = 6,25), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 3H).
  • I. 3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-isopropylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}-but-2-ensäure
  • 3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-isopropylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}-but-2-ensäuremethylester (14,8 mg, 0,031 mmol) wurde in Methanol (1 ml) und 1N NaOH-Lösung (1 ml) gelöst, anschließend 2h auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl-Lösung auf pH = 4 eingestellt, anschließend wurde mit Essigester (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff (13,7 mg, 96 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H, J = 10,0), 7,74 (d, 1H, J = 1,2), 7,45 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J = 7,5, J = 1,2), 7,11 (d, 1H, J = 3,1), 7,04 (d, 1H, J = 3,1), 6,12 (d, 1H, J = 0,62), 4,10 (dt, 2H, J = 50,0, J = 6,25), 3,38 (t, 2H, J = 6,25), 3,30 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (d, 3H, J = 0,62), 1,58 (dq, 2H, J = 25,0, J = 6,25), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 3H). MS [EI+] 437 (M+H–H2O)+, [EI–] 453 (M–1)–. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 × 25 cm) 95 % CH3CN (0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA)] 5,262 min.
  • Beispiel 56: 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-isopropylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01580001
  • 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (15 mg, 0,033 mmol) (siehe Beispiel 55, Schritt F) wurde in MeOH (2 ml) und 1N NaOH (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde anschließend bei 60 °C 2 h gerührt und danach auf Umgebungstemperatur heruntergekühlt und der pH-Wert mit 1N HCl auf 2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, anschließend wurde es mit Essigester (3 × 5 ml) extrahiert und die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (10 % Essigester in Hexan) gereinigt, wobei 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure als ein weißer Feststoff (11,7 mg, 89 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H, J = 8,75), 7,70 (d, 1H, J = 0,62), 7,50 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 1,2), 6,95 (d, 1H, J = 1,2), 6,14 (bs, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). MS [EI+] 395 (M+H–H2O)+, [EI–] 393 (M–1)–. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 × 25 cm) 95 % CH3CN (0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA)] 4,388 min.
  • Beispiel 57: 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01580002
  • A. 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01590001
  • 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-isopropylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (100 mg, 0,24 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst, und Iodmethan (0,0183 ml, 0,29 mmol) und Cäsiumfluorid (149 mg, 0,98 mmol) wurden zu dieser Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, anschließend wurde Wasser (2 ml) hinzugefügt und das Gemisch mit Essigester (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, man erhielt 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]but-2-ensäuremethylester als blassgelben Feststoff (101 mg, 98 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H, J = 6,2), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 0,6, J = 8,8), 7,09 (d, 1H, J = 1,2), 7,03 (d, 1H, J = 1,2), 6,12 (d, 1H, J = 0,6), 3,65 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,53 (d, 3H, J = 0,6), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,18 (s, 3H).
  • B. 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[3-(3,5-Di-isopropyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (100 mg, 0,24 mmol) wurde in Methanol (5 ml) und 1N NaOH-Lösung (5 ml) gelöst, anschließend 2 h auf 60 °C erhitzt. Die Reaktion wurde mit 1N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, anschließend mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (10 % Essigester in Hexan) gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (59,5 mg, 59 %) erhalten wurde. 1HNMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H, J = 6,2), 7,80 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 0,6, J = 8,8), 7,10 (d, 1H, J = 1,2), 7,04 (d, 1H, J = 1,2), 6,16 (d, 1H, J = 0,6), 3,34 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,56 (d, 3H, J = 0,6), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,20 (s, 3H). MS [EI+] 409 (M+H–H2O)+, [EI–] 407 (M–1)–. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 × 25 cm) 95 % CH3CN (0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA)] 5,695 min.
  • Beispiel 58: 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01600001
  • A. 1-Thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
    Figure 01600002
  • Eine Lösung 2,3-Thiophendicarboxaldehyd (600 mg, 4,28 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C abgekühlt. (1-Acetylamino-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (1,05 g, 4,70 mmol) wurde hinzugefügt [Literatur Verfahren: Kitamura, et al. Tet. Lett., 36(32), 1995, Seiten 5769–5772], gefolgt von DBU (0,471 ml, 4,70 mmol), und man ließ das Gemisch über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen, danach wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (0–50 % Essigester in Hexan), wobei 1-Thieno[2,3-c]pyridin-5-yl-ethanon als weißer Feststoff (326 mg, 43 %) erhalten wurde.
    1HNMR (250 MHz, CDCl3): δ 9,20 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 1,02), 7,80 (d, 1H, J = 5,36), 7,51 (d, 1H, J = 5,36), 2,81 (s, 3H).
  • B. 1-(3-Bromthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
    Figure 01610001
  • Eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden einer Lösung von 1-Thieno[2,3-c]pyridin-5-yl-ethanon (600 mg, 3,39 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (5 ml) hinzugefügt. Brom (0,523 ml, 10,2 mmol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Nachdem sich das zweiphasige Gemisch getrennt hatte, wurde die organische Phase mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und mit 10 % Natriumsulfid (in Ammoniumhydroxid) (1 × 20 ml) und in Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 4μ-Platte, 0–200 % Essigester in Hexan), wobei 1-(3-Bromthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon als ein weißer Feststoff (311,3 mg, 36 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,85 (s, 3H). MS [E+] 255 & 257 (M+H)+.
  • C. 1-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
    Figure 01610002
  • 2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenylboronsäure (586 mg, 2,34 mmol) wurde in Toluol (10 ml) gelöst. 1-(3-Bromthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon (310 mg, 1,21 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (140 mg, 0,12 mmol), gefolgt von 2M Natriumcarbonatlösung (2,34 ml) wurden zu dieser Lösung hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde anschließend auf 90 °C über Nacht erhitzt, anschließend in Salzlösung (20 ml) gegossen und mit Essigester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 4-μ-Platte, 10 % Essigester in Hexan), wodurch 1-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon als weißer Feststoff erhalten wurde (422,2 mg, 91 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 9,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 1,9), 6,98 (d, 1H, J = 1,9), 3,33 (m, 1H), 3,28 (q, 2H, J = 7,5), 2,87 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5). MS [EI+] 382 (M+H)+.
  • D. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01620001
  • Methyldiethylphosphonoacetat (0,606 ml, 3,3 mmol) wurde einer Suspension von Natriumhydrid (132 mg, 60 % in Paraffin, 3,3 mmol) in trockenem DMF (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre, deren Temperatur auf 0 °C gehalten wurde, hinzugefügt. Nach 30minütigem Rühren der Suspension wurde 1-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (420 mg, 1,1 mmol) hinzugefügt und das kalte Bad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Essigester (2 × 10 ml) extrahiert. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 4-μ-Platte, 0–10 % Essigester in Hexan), wobei 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-but-2-ensäuremethylester als ein weißer Feststoff erhalten wurde (294,9 mg, 61 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 9,06 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 6,2), 7,00 (d, 1H, J = 6,2), 6,80 (d, 1H, J = 0,12), 3,67 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (q, 2H, J = 8,8), 2,36 (m, 1H), 2,58 (d, 3H, J = 0,12), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,83 (t, 3H, J = 8,75). MS [EI+] 438 (M+H)+.
  • E. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-but-2-ensäure
  • Eine Lösung von 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (295 mg, 0,675 mmol) in Methanol (5 ml) und 1N NaOH-Lösung (5 ml) wurde 2h auf 60 °C erhitzt, anschließend wurde der pH-Wert mit 1N HCl-Lösung auf pH = 4 eingestellt und es wurde mit Essigester (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei weiße Kristalle erhalten wurden (203,4 mg, 71 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 9,24 (d, 1H, J = 0,62), 8,00 (d, 1H, J = 0,62), 7,86 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 1,2), 7,13 (d, 1H, J = 1,2), 6,94 (d, 1H, J = 0,62), 3,45 (m, 1H), 3,40 (q, 2H, J = 7,5), 3,00 (m, 1H), 2,72 (d, 3H, J = 0,62), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,97 (t, 3H, J = 7,5). MS [EI+] 424 (M+H)+. HPLC [YMC ODS-A (0,46 × 50 mm) 5 %–95 % CH3CN (0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA) in 12 min.] 10,068 min.
  • Beispiel 59: 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01630001
  • A. (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)methanol
    Figure 01630002
  • 1-Brom-2-ethoxy-3,5-diisopropylbenzol (2,0 g, 7,01 mmol) wurde in Ethylenglykoldimethylether (20 ml) gelöst und das Gemisch auf –78 °C abgekühlt. t-Butyllithium (8,66 ml, 1,7 M, 14,7 mmol) wurde dem Gemisch 30 min tropfenweise hinzugefügt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min gerührt, bevor 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (1,57 g, 7,71 mmol) in einer Portion hinzugefügt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen, danach wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und mit Essigester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Flash-Kolonne (5 % Essigester in Hexan) gereinigt, man erhielt (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-methanol als blassgelbes Öl (1,88 g, 66 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,73 (dd, 1H, J = 1,2, J = 7,5), 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 1,2), 6,95 (t, 1H, J = 7,5), 6,85 (d, 1H, J = 1,2), 6,35 (d, 1H, J = 6,2), 3,84 (q, 2H, J = 6,9), 3,30 (m, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 6,2), 2,85 (m, 1H), 1,47 (t, 3H, J = 6,9), 1,25 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). MS [EI+] 431, 433 (M+Na)+.
  • B. (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-methanon
    Figure 01640001
  • (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-Methanol (1,88 g, 4,6 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und zu einer Suspension von Pyridiniumchlorchromat (1,1 g, 5,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hinzugefügt. Nach 4stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (50 ml) verdünnt und durch eine Florosilsäule filtriert. Das übrige Lösemittel wurde eingeengt, wobei (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-methanon als gelbe Kristalle (1,75 g, 94 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,81 (dd, 1H, J = 3,1, J = 6,9), 7,62 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,5), 7,28 (d, 1H, J = 2,5), 7,02 (dd, 1H, J = 11,2, J = 9,4), 3,67 (q, 2H, J = 6,9), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 1,02 (t, 3H, J = 6,9). MS [EI+] 407, 409 (M+H)+.
  • C. 5-Brom-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol
    Figure 01650001
  • Acetonoxim (172 mg, 2,35 mmol) wurde zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (264 mg, 2,35 mmol) in 10 ml THF hinzugegeben. Dies wurde 30 min bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, anschließend wurde eine Lösung von (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-methanon (800 mg, 1,96 mmol) in THF hinzugefügt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht und mit Ether (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) und 1N HCl-Lösung (10 ml) gelöst und 1 h rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäule (10 % Essigester in Hexan) gereinigt, wobei 5-Brom-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol als ein klares Öl (313,2 mg, 40 %) erhalten wurde.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1H, J = 2,5), 7,60 (dd, 1H, J = 2,5, J = 9,4), 7,45 (d, 1H, J = 9,4), 7,27 (d, 1H, J = 1,2), 7,24 (d, 1H, J = 1,2), 3,49 (q, 2H, J = 7,5), 3,38 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7,5). MS [EI+] 402, 404 (M+H)+.
  • D. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01650002
  • Methylcrotonat (0,087 ml, 0,82 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (6,8 mg, 0,007 mmol), Tri-o-tolylphosphin (91 mg, 0,30 mmol) und Triethylamin (0,208 ml, 1,5 mmol) wurden zu einer Lösung von 5-Brom-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol (300 mg, 0,75 mmol) in DMF (5 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 120 °C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach 12 h, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Salzlösung gegossen, anschließend wurde mit Essigester extrahiert (2 × 10 ml). Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (5 % Essigester in Hexan) gereinigt, hierbei wurde 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester als ein klares Öl (99,6 mg, 32 %) erhalten.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H, J = 0,62), 7,61 (dd, 1H, J = 2,5, J = 9,4) 7,51 (d, 1H, J = 9,4), 7,28 (d, 1H, J = 1,2), 7,23 (d, 1H, J = 1,2), 6,07 (d, 1H, J = 0,62), 3,67 (s, 3H), 3,48 (q, 2H, J = 7,5), 3,37 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,54 (d, 3H, J = 0,62), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,19 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,5). MS [EI+] 422 (+H)+.
  • E. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäure
  • Eine Lösung von 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (99,6 mg, 0,24 mmol) in 2 ml Methanol und 2 ml 1N NaOH-Lösung wurde 3 h auf 60 °C erhitzt, anschließend heruntergekühlt und der pH-Wert mit 1N HCl auf 2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester (2 × 10 ml) extrahiert und die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (50 % Essigester in Hexan) gereinigt, hierbei wurde ein klares Öl gewonnen, das bei Stehen lassen zu einem waxartigen Feststoff erhärtete (12,1 mg, 13 %).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1H, J = 0,62), 7,65 (dd, 1H, J = 2,1, J = 9,4), 7,55 (d, 1H, J = 9,4), 7,30 (d, 1H, J = 1,2), 7,24 (d, 1H, J = 1,2), 6,12 (bs, 1H), 3,50 (q, 2H, J = 7,5), 3,39 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,58 (bs, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,5). MS [EI+] 408 (M+H)+ MS [EI–] 406 (M–H)–.
  • Beispiel 60: 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01670001
  • A. 5-Brom-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol
    Figure 01670002
  • Benzophenonhydrazon (232 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (132 mg, 1,2 mmol) in 10 ml THF hinzugefügt. Nach 30minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von (5-Brom-2-fluorphenyl)-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-methanon (400 mg, 1,0 mmol) in THF (10 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch gerührt 12 h, anschließend wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht und mit Ether (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) und 1N HCl-Lösung (10 ml) gelöst und 1 h rückflussiert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäule gereinigt (10 % Essigester in Hexan), wobei 5-Brom-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol als ein klares Öl (61,8 mg, 16 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,87 (bs, 1H), 7,22–7,02 (m, 3H), 6,55 (bd, 1H, J = 9,4), 3,32 (m, 1H), 3,26 (q, 2H, J = 7,5), 2,73 (m, 1H), 1,05 (s, 6H), 1,03 (s, 6H), 0,77 (t, 3H, J = 7,5). MS [EI+] 401, 403 (M+H)+.
  • B. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01680001
  • Methylcrotonat (0,017 ml, 0,17 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (1,3 mg, 0,001 mmol), Tri-o-tolylphosphin (18,2 mg, 0,06 mmol) und Triethylamin (0,042 ml, 0,30 mmol) wurden zu einer Lösung von 5-Brom-3-(2-ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol (60 mg, 0,15 mmol) in DMF (1 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 120 °C unter einer Stickstoffatmosphäre 12 h erhitzt, anschließend wurde abgekühlt, das Gemisch in Salzlösung gegossen und mit Essigester (2 × 5 ml) extrahiert. Der organische Anteil wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt, man erhielt 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester als ein klares Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS [EI+] 421 (M+H)+ MS [EI–] 419 (M–H)–.
  • C. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäure
  • Eine Lösung von 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester in 2 ml Methanol und 2 ml 1N NaOH-Lösung wurde 3 h auf 60 °C erhitzt, anschließend abgekühlt und der pH-Wert mit 1N HCl auf 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester (2 × 10 ml) extrahiert und die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (50 % Essigester in Hexan) gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (6,1 mg, 10 %) entstand.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,97 (bs, 1H), 7,60–6,90 (m, 4H), 6,12 (d, 1H, J = 0,62), 3,32 (q, 2H, J = 6,9), 3,27 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,51 (d, 3H, J = 0,62), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,80 (t, 3H, J = 6,9). MS [EI+] 407 (M+H)+ MS [EI–] 405 (M–H)–.
  • Beispiel 61: 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-but-2-ensäure
    Figure 01690001
  • A. 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01690002
  • Methylcrotonat (1,35 ml, 12,8 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (106 mg, 0,12 mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,41 g, 4,6 mmol), und Triethylamin (3,22 ml, 23,1 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompyridin (2 g, 11,6 mmol) in DMF (25 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120 °C in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Essigester (50 ml) verdünnt. Die Reaktion wurde filtriert, anschließend mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (2 × 25 ml) gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend mittels Flash-Kolonne (2 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, man erhielt 3-(6-Aminopyridin-3-yl)-but-2-ensäuremethylester als gelben Feststoff (904,7 mg, 41 %). 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 8,22 (d, 1H, J = 3,1), 7,68 (dd, 1H, J = 7,5, J = 3,1), 6,46 (d, 1H, J = 7,5), 6,40 (bs, 2H), 6,11 (d, 1H, J = 0,62), 3,65 (s, 3H), 2,48 (d, 3H, J = 0,62). MS [EI+] 193 (M+H)+.
  • B. 3-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01700001
  • Bromacetaldehyddimethylacetal (0,692 ml, 5,85 mmol) wurde in eine Lösung aus Wasser (10 ml) und konzentriertem HCl (0,1 ml) 30 min rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Natriumbicarbonat (629 mg, 7,49 mmol) in mehreren Portionen hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde 3-(6-Aminopyridin-3-yl)-but-2-ensäuremethylester (900 mg, 4,68 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Während dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch homogen. Nach Extraktion des Reaktionsgemisches mit Essigester (3 × 20 ml) wurden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 4-μ-Platte, 50 % Essigester in Hexan), wobei 3-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-but-2-ensäuremethylester als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (223,3 mg, 22 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,32 (bs, 1H), 7,58–7,70 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 7,5, J = 3,1), 6,24 (d, 1H, J = 0,62), 3,31 (s, 3H), 2,64 (d, 3H, J = 0,62). MS [EI+] 217 (M+H)+.
  • C. 3-(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01700002
  • N-Iodsuccinimid (252 mg, 1,12 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 3-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-but-2-ensäuremethylester (220 mg, 1,02 mmol) in Acetonitril (10 ml), das unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C abgekühlt worden war, hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, anschließend mit Essigester (30 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 10 ml) und mit Salzlösung (1 × 15 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 4- μ-Platte, 50 % Essigester in Hexan), wobei 3-(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-but-2-ensäuremethylester als blassgelber Feststoff erhalten wurde (168,1 mg, 48 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,27 (bs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 9,4), 7,41 (dd, 1H, J = 9,4, J = 1,6), 6,27 (d, 1H, J = 0,62), 3,84 (s, 3H), 2,68 (d, 3H, J = 0,62). MS [EI+] 343 (M+H)+.
  • D. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01710001
  • 3-(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-but-2-ensäuremethylester (168 mg, 0,49 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (57 mg, 0,05 mmol) und anschließend 2M Natriumcarbonatlösung (1 ml) wurden zu einer Lösung von 2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenylboronsäure (246 mg, 0,98 mmol) (siehe Beispiel 5, Schritt B) in Toluol (10 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 90 °C erhitzt, anschließend in Salzlösung (20 ml) gegossen und mit Essigester (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 2-μ-Platte, 50 % Essigester in Hexan), man erhielt 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-but-2-ensäuremethylester als gelbes Öl (157,5 mg, 76 %).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,19 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,4), 7,42 (dd, 1H, J = 9,4, J = 1,2), 7,25 (d, 1H, J = 2,5), 7,15 (d, 1H, J = 2,5), 6,24 (d, 1H, J = 0,62), 3,28 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (q, 2H, J = 8,1), 2,97 (m, 1H), 2,59 (d, 3H, J = 0,62), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 8,1). MS [EI+] 421 (M+1)+.
  • E. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-but-2-ensäure
  • Eine Lösung von 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-but-2-ensäuremethylester (157 mg, 0,37 mmol) in Methanol (2 ml) und 1N NaOH-Lösung (2 ml) wurde 2 h auf 40 °C erhitzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 1N HCl-Lösung auf 7,5 eingestellt, anschließend wurde mit Essigester (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatographie gereinigt (Chromatotron, 2-μ-Platte, 20 % Methanol in Dichlormethan), wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (118,1 mg, 78 %).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,19 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,4), 7,42 (dd, 1H, J = 9,4, J = 1,2), 7,25 (d, 1H, J = 2,5), 7,15 (d, 1H, J = 2,5), 6,24 (d, 1H, J = 0,62), 3,44 (m, 1H), 3,35 (q, 2H, J = 8,1), 2,97 (m, 1H), 2,59 (d, 3H, J = 0,62), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 8,1). MS [EI+] 407 (M+1)+, [EI–] 405 (M–1)–.
    HPLC [YMC ODS-A (0,46 × 50 mm) 5 %–95 % CH3CN(0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA) in 12 min.] 7,857 min.
  • Beispiel 62: 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-acrylsäure
    Figure 01720001
  • A. Imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure
    Figure 01720002
  • Konzentriertes HCL (1,5 ml) wurde zu einer Lösung von Bromacetaldehyddimethylacetal in Wasser (50 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in einem Eisbad abgekühlt und Natriumbicarbonat (10 g, 0,12 mol) langsam hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wurde 6-Aminonicotinsäure (10 g, 0,072 mol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei Imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure als ein weißer Feststoff (2,61 g, 22 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 9,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 2H).
  • B. Imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
    Figure 01730001
  • Cäsiumcarbonat (15,7 g, 48,2 mmol) und Iodmethan (1,50 ml, 24,2 mmol) wurden zu einer Lösung von Imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (2,61 g, 16,1 mmol) in DMF (100 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, anschließend in Salzlösung (100 ml) gegossen und mit Essigester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und mit einer 1N HCl-Lösung (25 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet, und eingeengt, wobei Imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester als gelber Feststoff erhalten wurde (1,1 g, 39 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,96 (s, 1H), 7,8–7,6 (m, 4H), 3,98 (s, 3H). MS [EI+] 177 (M+H)+.
  • C. 3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
    Figure 01730002
  • N-Iodsuccinamid (1,55 g, 6,89 mmol) wurde zu einer Lösung von Imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (1,1 g, 6,24 mmol) in Acetonitril (50 ml), die unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C abgekühlt worden war, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, anschließend im Vakuum bis zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigester (50 ml) gelöst und mit 10%igem Natriumbisulfat (2 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, anschließend wurden die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester als blassgelber Feststoff erhalten wurde (1,79 g, 95 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,91 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 2,5, J = 10), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 10), 4,01 (s, 3H).
  • D. 3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
    Figure 01740001
  • 3,5-Diisopropyl-2-methoxymethoxyphenylboronsäure (455 mg, 1,83 mmol) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (191 mg, 0,16 mmol) und 2M Natriumcarbonatlösung (3,31 ml, 3,32 mmol) wurden zu einer Lösung von 3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (500 mg, 1,66 mmol) in Toluol (10 ml) hinzugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht auf 80 °C erhitzt, danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Salzlösung (10 ml) und Essigester (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (5 % MeOH in Dichlormethan) gereinigt, wobei 3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester als gelber Feststoff erhalten wurde (411 mg, 65 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (m 1H), 7,19 (d, 1H, J = 1,2), 7,08 (d, 1H, J = 1,2), 3,85 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (q, 2H, J = 6,8), 2,90 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 0,75 (t, 3H, J = 6,8). MS [EI+] 381 (M+H)+.
  • E. [3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-methanol
    Figure 01750001
  • Diisobutylaluminiumhydrid (2,4 ml, 1M Lösung, 2,4 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (300 mg, 0,79 mmol) in Dichlormethan (10 ml), die unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78 °C abgekühlt worden war, hinzugeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion 4 h auf einer Temperatur von –78 °C gehalten, anschließend wurde mit Methanol (10 ml) gequencht. Nach Zugabe des Methanols wurde das Gemisch in Wasser gegossen, filtriert und die Lösung bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (2,5 % MeOH in Dichlormethan) gereinigt, wobei [3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-methanol als klares Glas erhalten wurde (102 mg, 38 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,01 (s, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 9,4), 7,24 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 0,62), 4,73 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,35 (q, 2H, J = 7,0), 1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,84 (t, 3H, J = 7,0). MS [EI+] 353 (M+H)+.
  • F. 3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbaldehyd
    Figure 01750002
  • Tetrapropylammoniumperruthenat (24 mg, 0,07 mmol) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (239,3 mg, 2,04 mmol) wurden zu einer Lösung von [3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-methanol (480 mg, 1,36 mmol) in Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • G. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-acrylsäuremethylester
    Figure 01760001
  • Natriumhydrid (163,3 mg, 4,1 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyldiethylphosphonoacetat (0,75 ml, 4,1 mmol) in DMF (10 ml), die auf 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre worden war, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, anschließend wurde 3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbaldehyd (477 mg, 1,4 mmol) hinzugefügt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Salzlösung (30 ml) gegossen und mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, man erhielt 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-acrylsäuremethylester als blassgelben Feststoff (288 mg, 52 %). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 0,6), 7,57 (d, 1H, J = 7,5), 7,39 (dd, 1H, J = 0,6, J = 7,5), 7,17 (d, 1H, J = 1,2), 7,04 (d, 1H, J = 1,2), 6,35 (d, 1H, J = 16,9), 3,74 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,26 (q, 2H, J = 7,2), 2,88 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 0,72 (t, 3H, J = 7,2).
  • H. 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-acrylsäure
  • Eine Lösung von 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-acrylsäuremethylester (288 mg, 0,71 mmol) in MeOH (5 ml) und 1N NaOH (5 ml) wurde 2 h auf 40 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, anschließend wurde der pH-Wert mit festem Ammoniumchlorid auf 7,5 eingestellt, und es wurde mit Essigester (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend über MgSO4 getrocknet und bis zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (10 % MeOH in Dichlormethan) gereinigt, wobei 3-[3- (2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-acrylsäure als weißer Feststoff (65 mg, 23 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 7,5), 7,39 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), J = 1,2), 7,04 (d, 1H, J = 1,2), 6,35 (d, 1H, J = 16,9), 3,37 (m, 1H), 3,26 (q, 2H, J = 7,2), 2,88 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 0,72 (t, 3H, J = 7,2). MS [EI+] 393 (M+H)+.
  • Beispiel 63: 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxyphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
    Figure 01770001
  • A. 1-Brom-3,5-di-tert-butyl-2-propoxybenzol
    Figure 01770002
  • Eine Lösung von 2-Brom-4,6-di-tert-butylphenol (18,58 g, 65 mmol) in DMF (200 ml) wurde 15 min zu einer gerührten, auf –7 °C vorgekühlten Aufschlämmung von Natriumhydrid in wasserfreiem DMF (500 ml) hinzugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei <0 °C 0,5 h gerührt. n-Propyliodid wurde hinzugegeben und das Rühren des olivegrünen Reaktionsgemisches wurde nach Entfernen des Eisbades 18 h fortgeführt. Die Reaktion wurde mit deionisiertem Wasser (2,5 l), 1M HCl (250 ml) und 5%iger LiCl-Lösung (250 ml) gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit Essigester (2 × 250 ml) extrahiert. Natriumchlorid (q.s. bis zur Sättigung) wurde hinzugefügt, um die Trennung zu erleichtern. Die wässrige Phase wurde mit Hexan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5 % LiCl (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, hierbei wurde viskoses Öl in einem Verhältnis von Produkt zu DMF von 2:1 erhalten. Der Rückstand wurde in Hexan (100 ml) gelöst und die Lösung mit 5%iger LiCl- Lösung (3 × 30 ml) gewaschen. Die Hexanlösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und das Hexan unter Vakuum entfernt, man erhielt ein hellbraunes Öl, das beim Stehen lassen zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte (21,23 g, 99 %). Das Produkt kann durch Sublimation bei 150 °C und 0,5 Torr gereinigt werden, wodurch man einen hellgelben Feststoff erhält. NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,4), 3,92 (t, 2H, J = 6,8), 1,82 (sep., 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,4). MS [EI+] 326, 328 (M+H)+.
  • B. (2-Propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-boronsäure
    Figure 01780001
  • 1-Brom-3,5-di-tert-butyl-2-propoxybenzol (6,55 g, 20 mmol) wurde in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (125 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf –75 °C abgekühlt und t-Butyllithium (30 ml, 50 mmol, 1,7M in Pentan) 20 min bei –73 °C bis –68 °C tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –74 °C 1 h gerührt und anschließend mit Trimethylborat (11,4 ml, 100 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h abgekühlt, das Bad wurde anschließend entfernt und man ließ das Reaktionsgemisch 24 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure (70 ml) behandelt und 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Essigester (300 ml, 2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Bicarbonatlösung (150 ml), mit Wasser (150 ml) und mit Salzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt im Vakuum, wobei 6,33 g einer gelben halbfesten Substanz erhalten wurde. Das Material wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Eluent:(9:1)Hexan:Essigester und (3:1) Hexan:Essigester), dies ergab 3,34 g (57 %) eines weißen Feststoffs. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, 1H, J = 2,6), 7,49 (d, 1H, J = 2,6), 5,91 (m, 1H), 3,82 (t, 2H, J = 7,1), 1,89 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 2,63 (t, 3H, J = 7,4). MS [EI+] 293 (M+H)+ [EI–] 291 (M–H)+.
  • C. 3-[1-Benzolsulfonyl-3-(3,5-di-tert-butyl-2-propoxyphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01790001
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-3-iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (722 mg, 1,5 mmol) (siehe Beispiel 23, Schritt C) und (2-Propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-boronsäure (526 mg, 1,8 mmol) wurden in Toluol (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (347 mg, 0,3 mmol) und 2N Na2CO3 (10 ml) wurden hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch bei 80 °C 24 h gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erkalten, und die Toluolphase wurde durch einen Celiteblock geleitet, wobei großzügig mit Essigester gewaschen wurde. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (2 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein schwarzes Öl erhielt. Das Material wurde über einen Kieselgelblock mit (4:1) Hexan:Essigester geleitet, dies ergab 875 mg eines braunen Öls, anschließend wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexan:Essigester) weiter gereinigt, wobei 183 mg (20 %) eines gelben Öls erhalten wurden.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H, 8,7), 7,94 (m, 2H) 7,72 (m, 2H), 7,53–7,39 (m, 5H), 7,21 (d, 1H, J = 2,5), 6,15 (d, 1H, J = 1,2), 3,74 (s, 3H), 3,22 (t, 2H, J = 6,5) 2,57 (d, 3H, J = 1,1), 1,45 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,02 (m, 2H) 0,39 (t, 3H, J = 7,4). MS [EI+] 602 (M+H)+.
  • D. 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxyphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure
  • 3-[1-Benzolsulfonyl-3-(3,5-di-tert-butyl-2-propoxyphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäuremethylester (171 mg, 0,28 mmol) wurde in Methanol (1,5 ml)/Dioxan (3 ml) gelöst und mit 1N NaOH (2 ml) bei 60 °C 4 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl (10 ml) verdünnt und mit Essigester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) und mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, man erhielt 160 mg eines braunen Feststoffs. Das Material wurde unter Verwendung von Radialchromatographie (Eluent: Hexan/Essigester-Gradient) gereinigt, dies ergab 73 mg (58 %) eines gelben Schaums. Smp. 105–115 °C 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,31 (bs, 1H), 7,98 (bs, 1H, 8,7), 7,92 (m, 2H) 7,70 (m, 2H), 7,47–7,35 (m, 5H), 6,27 (bs, 1H), 3,42 (t, 2H, J = 6,4) 2,68 (d, 3H, J = 1,0), 1,49 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,32 (m, 2H) 0,68 (t, 3H, J = 7,4). MS [EI+] 448 (M+H)+, [EI–] 446 (M–H)+. Analytisch (C29H37NO3): Berechnet C, 77,81; H, 8,33; N, 3,13, Gefunden: C, 77,89; H, 8,68; N, 2,94.
  • Beispiel 64: 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure
    Figure 01800001
  • A. 2,4-Di-tert-butyl-1-(2,2-difluorethoxy)-benzol
    Figure 01800002
  • 2,4-Di-tert-butylphenol (6,72 g, 32,6 mmol), Cäsiumcarbonat (21,2 g, 65,2 mmol) und Methansulfonsäure-2,2-difluorethylester (5,72 g, 35,8 mmol) wurden vereinigt und in Dimethylformamid (100 ml) bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit 50 % Hexan/Diethylether (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, dies ergab 7,93 g eines gelben Öls. Das Öl wurde mit 1 % Essigester/Hexan über einen Kieselgelblock geleitet, wodurch 6,84 g (78 %) eines klaren Öls erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,5, J = 2,5), 6,74 (d, 1H, J = 8,5), 6,16 (tt, 1H, J = 55,3, J = 4,1), 4,20 (td, 2H, J = 13,2, J = 4,1), 1,40 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
  • B. 1,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-3-iodbenzol
    Figure 01810001
  • 2,4-Di-tert-butyl-1-(2,2-difluorethoxy)-benzol (6,75 g, 25 mmol), N-Iodsuccinimid (6,74 g, 30 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,90 g, 10 mmol) wurden in Dichlormethan (75 ml) vereinigt und bei 38 °C 7 h erhitzt. Dünnschichtchromatographie (Hexan) ergab, dass eine kleine Menge an Ausgangsmaterial noch vorhanden war; das Reaktionsgemisch wurde mit weiterem N-Iodsuccinimid (0,33 g) behandelt. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Na2SO2O3-Lösung (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) rückextrahiert und die vereinigten organischen Phasen sodann mit Wasser (75 ml) und anschließend mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl (9,92 g) erhalten wurde. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan gereinigt, man erhielt 8,88 g (90 %) eines hellrosafarbenen Öls, das mit der Zeit erhärtete. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,66 (d, 1H, J = 2,4), 7,36 (d, 1H, = 2,4), 6,29 (tt, 1H, J = 55,3, J = 4,3), 4,24 (td, 2H, J = 13,2, J = 4,3), 1,40 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
  • C. 2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl)-boronsäure
    Figure 01810002
  • 1,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-3-iodbenzol (3,96 g, 10 mmol) wurde in wässrigem Diethylether (100 ml) in einem ofengetrockneten Kolben unter Stickstoff gelöst.
  • N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (2,3 ml, 15 mmol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt. Bei –76 °C bis –73 °C wurde 5 min n-Butyllithium (6 ml, 15 mmol, 2,5 M in Hexan) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –75 °C 15 min gerührt und anschließend langsam mit Trimethylborat (3,4 ml, 30 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei –75 °C 1 h gerührt. Das Trockeneis/Aceton-Bad wurde durch ein Eisbad ersetzt und man ließ die Reaktion 40 min auf 0 °C erwärmen. 1N Salzsäure (50 ml) wurde hinzugefügt und nach 5 min das Eisbad entfernt und das Rühren 1 h fortgeführt. Die wässrigen und die organischen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester (2 × 150 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl (4,01 g) erhalten wurde. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexan:Essigester gereinigt, dies ergab 1,32 g (42 %) eines weißen Feststoffs. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 1H, J = 2,6), 7,53 (d, 1H, J = 2,6), 6,29 (tt, 1H, J = 55,3, J = 4,3), 4,24 (td, 2H, J = 13,2, J = 4,3), 1,40 (s, 9H), 1,29 (s, 9H). MS [EI–] 313 (M–H)+.
  • D. 3-{1-Benzolsulfonyl-3-[3,5-di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01820001
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-3-iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (400 mg, 0,83 mmol) (siehe Beispiel 23, Schritt C) und 2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl)-boronsäure (565 mg, 1,8 mmol) wurden in Toluol (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (173 mg, 0,15 mmol) und 2N Na2CO3 (15 ml) wurden hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch bei 80 °C 5 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 25 ml) ge waschen. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 1,31 g eines schwarzen Öls. Das Material wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexan:Essigester, wobei 543 mg (58 %) Öl erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, 1H, J = 8,7), 7,3 (m, 2H) 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 1,6), 7,54–7,42 (m, 5H), 7,24 (d, 1H, J = 2,5), 6,15 (d, 1H, J = 1,2), 5,26 (tt, 1H, J = 55,3, J = 4,3), 3,74 (s, 3H), 3,53 (td, 2H, J = 13,5, J = 4,2), 2,58 (d, 3H, J = 1,1), 1,46 (s, 9H), 1,34 (s, 9H). MS (EI+] 624 (M+H)+.
  • E. 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure
  • 3-{1-Benzolsulfonyl-3-[3,5-di-tert-butyl-2-(2,2-difluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäuremethylester (493 mg, 0,79 mmol) wurde in Methanol (4 ml)/Dioxan (8 ml) gelöst und mit 1N NaOH (5,5 ml) bei 60 °C 4 h behandelt. Anschließend wurde mit 1N HCl (25 ml) verdünnt und mit Essigester (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohmaterial erhalten wurde. Das Material wurde unter Anwendung der Radialchromatographie durch Elution mit einem Hexan/Essigester-Gradienten gereinigt, dies ergab 158 mg (43 %) eines hellgelben Feststoffs. Smp. 135–145 °C 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,40 (bs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,1), 5,49 (tt, 1H, J = 55,3, J = 4,3), 3,69 (td, 2H, J = 14,0, J = 4,0), 2,68 (d, 3H, J = 1,0), 1,50 (s, 9H), 1,37 (s, 9H). MS [EI–] 468 (M–H)+. Analytisch (C28H33NO3): Berechnet C, 71,62; H, 7,08; N, 2,98, Gefunden: C, 69,95; H, 7,38; N, 2,70.
  • Beispiel 65: 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure
    Figure 01840001
  • A. 2,4-Di-tert-butyl-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzol
    Figure 01840002
  • 2,4-Di-tert-butylphenol (6,19 g, 30 mmol), Cäsiumcarbonat (19,5 g, 60 mmol) und 2-Brom-1,1,1-trifluorethan (7,3 ml, 60 mmol) wurden vereinigt und in wasserfreiem Dimethylformamid (75 ml) bei 50 °C 2 Tage gerührt. Mittels Dünnschichtchromatographie (Hexan) wurde festgestellt, dass die Reaktion noch nicht abgeschlossen war, und es wurde eine zusätzliche Menge an 2-Brom-1,1,1-trifluorethan (4,8 ml, 53 mmol) hinzugefügt und das Rühren bei 50 °C 12 h fortgesetzt. Danach lag immer noch eine geringe Menge an nicht umgesetztem Phenol vor. Die Reaktion wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit 50 % Hexan/Diethylether (3 × 150 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 8,15 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde mit Hexan durch einen Kieselgelblock passiert, wobei 5,17 g (60 %) eines klaren Öls erhalten wurden. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,39 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,5, J = 2,5), 6,70 (d, 1H, J = 8,5), 4,35 (q, 2H, J = 8,2), 1,41 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
  • B. 1,5-Di-tert-butyl-3-iod-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzol
    Figure 01840003
  • 2,4-Di-tert-butyl-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzol (5,06 g, 17,5 mmol), N-Iodsuccinimid (4,74 g, 21 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,33 g, 7 mmol) wurden in Dichlormethan (50 ml) vereinigt und bei 38 °C 19 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Na2S2O3-Lösung (2 × 40 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (70 ml) rückextrahiert und sodann die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (75 ml) und anschließend mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl (6,96 g) erhalten wurde. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan gereinigt, dies ergab 5,85 g (81 %) eines hellrosafarbenen Öls. 1HNMR(250 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, 1H, J = 2,4), 7,37 (d, 1H, J = 2,4), 4,45 (q, 2H, J = 8,2), 1,40 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
  • C. 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenylboronsäure
    Figure 01850001
  • 1,5-Di-tert-butyl-3-iod-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzol (3,17 g, 7,7 mmol) wurde in wasserfreiem Diethylether (75 ml) in einem ofengetrockneten Kolben unter Stickstoff gelöst. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,73 ml, 11,5 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt. Bei –76 °C bis –73 °C wurde 5 min n-Butyllithium (4,6 ml, 11,5 mmol, 2,5 M in Hexan) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –75 °C 15 min gerührt und anschließend langsam mit Trimethylborat (2,6 ml, 23 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –75 °C 1 h gerührt. Das Trockeneis/Aceton-Bad wurde durch ein Eisbad ersetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch 40 min auf 0 °C erwärmen. 1N Salzsäure (50 ml) wurde hinzugefügt und nach 5 min wurde das Eisbad entfernt und das Rühren 1 h fortgesetzt. Die wässrigen und organischen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester (2 × 75 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Gummi erhalten wurde. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Ver wendung von (9:1) Hexan:Essigester und anschließend (4:1) Hexan:Essigester gereinigt, dies lieferte 1,28 g (50 %) eines cremefarbenen Feststoffs.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,65 (d, 1H, J = 2,6), 7,51 (d, 1H, J = 2,6), 5,34 (bs, 1H), 4,24 (2H, J = 8,2), 1,42 (s, 9H), 1,33 (s, 9H). MS [EI–] 331 (M–H)+. MS [EI–] 331 (M–H)+.
  • D. 3-{1-Benzolsulfonyl-3-[3,5-di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäuremethylester
    Figure 01860001
  • 3-(1-Benzolsulfonyl-3-iod-1H-indol-5-yl)-but-2-ensäuremethylester (587 mg, 1,22 mmol) (siehe Beispiel 23, Schritt C) und 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenylboronsäure (445 mg, 1,34 mmol) wurden in Toluol (12 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (282 mg, 0,24 mmol) und 2N Na2CO3 (8 ml) wurden hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch bei 80 °C 6 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 25 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 1,20 g eines schwarzen Öls. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: (9:1) Hexan:Essigester und (4:1) Hexan:Essigester) gereinigt, wobei 195 mg (25 %) eines gelben Gummis erhalten wurden.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H, J = 8,7), 7,93 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 1,6), 7,55–7,43 (m, 5H), 7,25 (d, 1H, J = 2,5), 6,14 (d, 1H, J = 1,2), 3,74 (s, 3H),
    3,65 (q, 2H, J = 8,4), 2,58 (d, 3H, J = 1,2), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H). MS [EI+] 642 (M+H)+.
  • E. 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure
  • 3-{1-Benzolsulfonyl-3-(3,5-di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäuremethylester wurde in Methanol (1,5 ml)/Dioxan (3 ml) gelöst und mit 1N NaOH (2,0 ml) bei 60 °C 2,5 h behandelt. Anschließend wurde mit 1N HCl (15 ml) verdünnt und mit Essigester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) und mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, dies ergab 145 mg Rohmaterial. Das Material wurde mittels Radialchromatographie (Eluent: Hexan/Essigester-Gradient) gereinigt, dies ergab 72 mg (53 %) eines blassgelben Feststoffs. Smp. 146–153 °C
    1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,43 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 2,4), 7,46 (m, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 2,5), 6,26 (d, 1H, J = 1,1), 3,86 (q, 2H, J = 8,6), 2,69 (d, 3H, J = 1,0), 1,49 (s, 9H), 1,37 (s, 9H). MS [EI+] 488 (M+H)+, [EI–] 486 (M–H)+. Analytisch (C29H37NO3): Berechnet C, 68,98; H, 6,62; N, 2,87. Gefunden: C, 66,45; H, 6,85; N, 2,59.
  • Beispiel 66: Auswertung der In-vivo-Aktivität
  • Als Tiermodelle des insulinunabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) werden üblicherweise Nagetiere verwendet, die einen genetischen Defekt im Leptin-Weg aufweisen. db/db-Mäuse und ZDF-Ratten entwickeln nicht abhängigen Diabetes, der im fortgeschritteneren Stadium zu einem Versagen der β-Zellen und einem damit verbundenen plötzlichen Abfall der Insulinspiegel führt. Beide Stämme sind stark fettleibig, hyperglykämisch, hyperinsulinämisch und hypertriglyceridämisch. fa/fa-Ratten sind hingegen fettleibig und insulinresistent, entwickeln jedoch keinen unabhängigen Diabetes oder die damit verbundene Hyperglykämie. Alle drei Nagetiermodelle wurden zur Untersuchung der Wirkung oraler Dosierung erfindungsgemäßer Verbindungen auf Diabetes, Insulinsensibilität, Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme verwendet.
  • Alle Tierversuche wurden in einer von der United States Department of Agriculture registrierten Einrichtung in Übereinstimmung mit den Richtlinien des National Institute of Health für die Haltung und Verwendung von Labortieren durchgeführt. Mäuse (be zogen von Jackson Laboratory), ZDF-Ratten (bezogen von Genetic Models Inc.) und fa/fa-Ratten (bezogen von Charles River oder Harlan) wurden unter einem 12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus gehalten. Mäuse (Alter 28–42 Tage) wurden in Gruppen von 5–6 Tieren im Käfig gehalten. Ratten (Alter 7 Wochen) wurden einzeln gehalten. Jedes Tier hatte freien Zugang zu Wasser und Futter (Purina 5015 für Mäuse und 5008 für Ratten). Bei allen Versuchen wurden die Verbindungen in den angegebenen Dosen am Morgen jedes Versuchstages mittels Sonde oral verabreicht. Blutproben wurden 3 Stunden nach der Verabreichung von gefütterten Tieren unter Anästhesie aus der Schwanzvene entnommen und in heparinisierten Kapillarröhrchen gesammelt.
  • Für das humane Apolipoprotein-A-I-Gen transgene Mäuse (bezogen von Jackson Laboratory) wurden zur Evaluierung PPARα-vermittelter Wirkungen auf HDL-Cholesterin (HDL = Lipoproteine hoher Dichte) verwendet. Die Mäuse wurden wie oben mit Bezug auf db/db-Mäuse beschrieben behandelt – mit der Ausnahme, dass sie Purina 5001 als Futter erhielten.
  • Verbindungen die am RXR-Homodimer als volle Agonisten wirken, wie LG100268, sind wirksame Insulin-Sensibilisierungsmittel in Nagetiermodellen von NIDDM und senken folglich die Glucose-Spiegel im Blut. Jedoch erhöhen derartige Verbindungen den Triglycerid-Spiegel und unterdrücken die Schilddrüsenhormonachse in diesen Tieren. Andererseits haben in den gleichen Modellsystemen volle Antagonisten keine Auswirkungen auf Glucose, Triglyceride oder den Schilddrüsenhormon-Status. Es wurde eine spezifische Untergruppe von Retinoiden identifiziert, welche die wünschenswerte insulinsensibilisierende Wirkung beibehalten und sowohl die Unterdrückung der Schilddrüsenhormonachse eliminieren als auch die Triglycerid-Steigerung (siehe Tabelle 1 für Glucose- und Triglycerid-Daten bei Tieren, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, verglichen mit Tieren, die mit LG100268 behandelt wurden). Diese Verbindungen sind heterodimerselektive Modulatoren der RXR-Aktivität. Sie binden mit hoher Affinität (Ki<55 nM) an RXR und erzeugen eine starke synergistische Aktivierung des RXR:PPARγ-Heterodimers. Diese synergistische Aktivierung von PPARγ in vitro stellt wahrscheinlich die wichtigste Bestimmungsgröße der Antidiabetes-Wirksamkeit von Verbindungen in vivo dar. Um den unerwünschten Anstieg des Triglyceridspiegels und die Unterdrückung von T4 zu eliminieren, dürfen die Modulato ren keine signifikante Aktivierung der RXR:RAR-Heterodimere bewirken und müssen eine erhebliche RXR:RAR-Antagonistenwirkung aufweisen. Beispiele 14, 15, 5 und 18 in Tabelle 1 zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die RXR:RAR-Heterodimere nicht aktivieren.
  • Bei Verabreichung an fettleibige, insulinresistente db/db-Mäuse (100 mg/kg täglich, oral, mittels Sonde, über 14 Tage) senken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmaglucose-Werte. Jedoch bewirken sie im Gegensatz zu vollen Agonisten (z.B. LG100268) keine Steigerung der Triglyceride.
  • Vier Wochen alte db/db-Mäuse sind im Wesentlichen normoglykämisch; sie haben noch keine Hyperglykämie entwickelt. Durch die Behandlung solcher Mäuse mit einer erfindungsgemäßen Verbindung (30 mg/kg täglich, oral, mittels Sonde) wird die Entwicklung der Hyperglykämie verhindert. Es wird davon ausgegangen, dass die Plasmaglucosespiegel für einen Zeitraum von bis zu 11 Wochen (wenn die Mäuse 15 Wochen alt sind) erfolgreich gesteuert werden können.
  • Durch die Behandlung 7 Wochen alter db/db-Mäuse mit Metformin (300 mg/kg durch tägliche orale Sondenverabreichung) sinkt der Plasmaglucose-Wert. Allerdings wird die maximale Wirkung nach der ersten Behandlungswoche beobachtet. Während der drei nachfolgenden Wochen nimmt die Wirksamkeit von Metformin ab. Es wird davon ausgegangen, dass zu diesem Zeitpunkt durch die Behandlung mit Metformin plus Zugabe einer erfindungsgemäßen Erfindung (100 mg/kg durch tägliche orale Sondenverabreichung) der Plasmaglucose-Spiegel auf ein Niveau von gleichaltrigen, nicht fettleibigen Tieren gesenkt wird. Somit könnte der RXR-Modulator in Fällen eines sekundären Versagens von Metformin wirksam sein.
  • Um festzustellen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Insulinsensibilisierung erzeugen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen an insulinresistente fa/fa-Ratten (100 mg/kg durch tägliche orale Sondenverabreichung für 14 Tage) verabreicht werden. Es wird davon ausgegangen, dass als Reaktion auf die orale Glucoseexposition sowohl die Insulin- als auch die Glucose-Werte in bedeutend geringerem Maße bei Tieren ansteigen, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, als bei nicht behandelten Kontrolltieren. Es wird davon ausgegangen, dass mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelte Tiere die gleiche Menge Futter konsumieren und genau soviel Gewicht zunehmen wie Kontrolltiere, die mit Trägersubstanz behandelt wurden. Werden fa/fa-Tiere mit einem Thiazolidindion-Insulinsensibilisierungsmittel behandelt, so nehmen sie wesentlich mehr Futter auf und nehmen erheblich mehr an Gewicht zu als Kontrolltiere. Im Gegensatz dazu wird davon ausgegangen, dass Tiere, die mit einer Kombination von Thiazolidindion mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden, die gleiche Menge an Futter verbrauchen und die im gleichen Maße an Gewicht zunehmen wie die Kontrolltiere. Es wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Thiazolidindion induzierte Steigerung der Futteraufnahme wie auch der Körpergewichtszunahme blockieren.
  • Bei Verabreichung an transgene Mäuse, die das humane ApoAI-Gen tragen, wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Steigerung des HDL-Cholesterins bewirken. Im Gegensatz zu LG100268, das auch einen Anstieg der Triglyceride hervorruft, bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Anstieg der Triglyceride (siehe Beispiele 14, 15, 5 und 18 in Tabelle 1). Erfindungsgemäße Verbindungen, welche keine RXR:RAR-Heterodimeragonisten sind und über eine RXR:RAR-Antagonistenaktivität von mehr als 50 % verfügen, bewirken, im Einklang mit ihrer Heterodimerselektivität, im transgenen Maus-Modell keinen Anstieg der Triglyceride. Diese Wirkung steht in Einklang mit der Aktivierung von PPARα, und tatsächlich haben diese Verbindungen in vivo eine synergistische Wirkung mit dem schwachen PPARα-Agonisten Fenofibrat.
  • Tabelle 1: Modulation der RXR-Aktivität bei Anwendung erfindungsgemäßer Verbindungen
    Figure 01900001
  • Figure 01910001
    • NC: "keine Veränderung"
    • NT: "nicht untersucht"
    • Ki= bestimmt aus IC50-Werten mittels Cheng-Prussof-Gleichung unter Verwendung von tritiummarkiertem LGD1069
    • Synergismus = Wirksamkeit, berechnet als die maximale Antwort in Gegenwart von 100 nM BRL49653 (RXR:PPARγ) relativ zu der maximalen Antwort von BRL49653 alleine
    • Ag. = Wirksamkeit, berechnet als die maximale Antwort relativ zu der maximalen Antwort von ATRA
    • Antag. = Wirksamkeit, berechnet als die maximale Unterdrückung (100 %) in Gegenwart von 32 nM LGD1069 (RXR:RXR) oder 10 nM TTNPB (RXR:RAR)
    • Glu.= Plasmaglucose als prozentuale Korrektur relativ zu Werten nicht fettleibiger Tiere am siebten Tag der Behandlung mit 30 mg/kg/Tag
    • Trigl. = Plasmatriglyceride als % der Kontrollwerte am dritten Tag der Behandlung mit 30 mg/kg/Tag.
  • Beispiel 67: Evaluierung der Teratogenität in vivo
  • Teratogenität wird üblicherweise durch Untersuchung von Föten bewertet, die durch Kaiserschnitt aus bei trächtigen Mäusen gewonnen wurden, welchen zwischen den Trächtigkeitstagen 6–18 täglich eine Versuchsverbindung verabreicht wurde. Es kann eine Blind-Studie durchgeführt werden, bei der gleichzeitig verpaarte weibliche Crl:CD-1® (ICR)BR-Mäuse verwendet werden, um eine potentielle Toxizität auf die Embryonalentwicklung (Teratogenität) nach täglicher oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, entweder 30 oder 200 mg/kg/Tag mittels Sonde während der spezifizierten 12 Trächtigkeitstage, zu bewerten. Jede Versuchsgruppe bestand aus 7–8 trächtigen weiblichen Tieren und erzeugte etwa 100 lebende Föten pro Gruppe. Als Positivkontrolle werden trächtige weibliche Mäuse mit dem Retinoid LG100268 mit einer Dosis von entweder 30 mg/kg/Tag oder 100 mg/kg/Tag behandelt. Teratogenität kann bei Föten von mit LG100268 behandelten Mäusen bei beiden Dosierungsgruppen festgestellt werden. Im Gegensatz hierzu wird davon ausgegangen, dass bei Föten aus mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen keine teratogenen Wirkungen auftreten. Verglichen mit Kontrollen, denen Trägersubstanz verabreicht wurde, wird davon ausgegangen, dass bei Föten von Mäusen, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, mit einer beliebigen der beiden Dosen, behandelt wurden, keine Wirkungen auf die Anzahl der Corpora lutea, der Implantationsstellen, der lebenden oder toten Föten, frühzeitiger oder später Absorptionen und auf das Gewicht oder Geschlecht der Föten, die grobe äußere Morphologie oder viszerale Morphologie der Schädelregion zu beobachten sind. Die höchste untersuchte Dosis (200 mg/kg/Tag) einer erfindungsgemäßen Verbindung beträgt das Doppelte der Dosis (100 mg/kg/Tag), die zur Erzeugung einer maximalen Antidiabetes-Wirkung in db/db-Mäusen erforderlich ist.
  • ÄQUIVALENTE
  • Zwar wurde die vorliegende Erfindung insbesondere mit Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, doch sind, wie für den Fachmann ersichtlich, Veränderungen in den Einzelheiten der Erfindung möglich, ohne dass hierbei der durch die beigefügten Ansprüche bestimmte Schutzumfang der Erfindung verlassen wird.

Claims (25)

  1. Verbindung, dargestellt durch die folgende Strukturformel:
    Figure 01930001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Hydrate der genannten Verbindung, wobei: R H, F, Cl, Br, I, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Halogenalkenyl, C2-C3-Alkynyl, C2-C3-Halogenalkynyl und C1-C3-Alkoxy ist, wobei die genannten Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkynyl-, Halogenalkynyl- und Alkoxygruppen wahlweise mit einem oder mehreren F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, einer C1-C6-Alkyl-, einer C1-C8-Alkoxy-, einer C1-C6-Alkyl- oder einer C1-C6-Alkoxygruppe, die mit 1–13-Halogensubstituenten substituiert ist, substituiert sein können; R1 and R2 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, C1-C10-Alkyl, ein C3-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, 6–10gliedriges Aryl, 5–10gliedriges Heteroaryl, Aryl-C1-C6-Alkyl oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; oder R1 and R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbozyklischen Ring bilden, der wahlweise substituiert ist mit einem/r oder mehreren Halogenen oder C1-C6-Alkylgruppen; oder R und R1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, and die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R3 H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4 H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, in der die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; oder R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R5 H, ein Halogen oder eine C1-C3-Alkylgruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen; R6 H oder ein Halogen ist; R10 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, ein C1-C6-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden können; R16 OR17, OCH(R17)OC(O)R18,-NR19R20, oder Aminoalkyl ist; R17, R19 and R20 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind; R18 C1-C6-Alkyl ist; der Ring A eine Heteroarylgruppe ist, welche durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 01950001
    wobei X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander O, S, N, NH, oder CH sind; X3 N oder C ist; X4 CH oder N ist; p 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, dass wenn X1 O oder S ist, gilt, dass X2 CH oder N und p 0 ist; und der Ring A wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogen, einer C1-C6-Alkyl- oder einer C1-C6-Alkoxygruppe.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei a) der Ring A ein wahlweise substituiertes Benzofuranyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[b]thiophenyl, ein wahlweise substituiertes Indolyl, ein wahlweise substituiertes Thieno[2,3-c]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[d]isoxazolyl, ein wahlweise substituiertes Indazolyl, ein wahlweise substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Isochinolinyl, oder ein wahlweise substituiertes Chinolinyl ist, oder b) der Ring A aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01960001
    und
    Figure 01970001
    ausgewählt ist, wobei das Symbol
    Figure 01970002
    eine Einfachbindung angibt, die den Ring A mit der Phenylgruppe verbindet; und das Symbol "[" eine Einfachbindung angibt, die den Ring A mit der αβ-ungesättigten Carbonylgruppe verbindet, oder c) R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder d) R5 Methyl und R6 H ist, oder e) R5 Methyl und R6 Fluor ist, oder f) R1 und R3 beide Isopropyl sind und R2 H ist, oder g) R1 und R3 beide t-Butyl sind und R2 H ist, oder h) die Verbindung durch die folgende Struktur dargestellt wird:
    Figure 01970003
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' and R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, 6- bis 10gliedriges Aryl, 5- bis 10gliedriges Heteroaryl, ein Aryl-C1-C6-alkyl sind oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Arylalkylgruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R7 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R3 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und k 0, 1, 2 oder 3 ist, und wahlweise R1 und R3 beide Isopropyl sind; und R5 Methyl ist, und wahlweise R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei a) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 01990001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe sind oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R9 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R10 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und m 0, 1, 2 oder 3 ist, und wahlweise R1 und R3 gleich sind und Isopropyl oder t-Butyl sind; und R5 Methyl ist, und wahlweise R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder b) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02000001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl- oder eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe sind, oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15: R11 H oder ein Halogen oder C1-C6-Alkyl ist; R12 H ist oder ein C1-C6-Alkyl; jedes R13 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und q 0, 1, 2 oder 3 ist, und wahlweise R1 und R3 gleich sind und Isopropyl oder t-Butyl sind; und R5 Methyl ist, oder R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen.
  4. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-diisopropylbenzol)benzo[b]thiophen; 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-3-{7-[5,5,8,8,-tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen; 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E) 2-Fluor-3-[4-(2-n-propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-prop-2- ensäure; (E) 3-[4-(2-Propyloxy-3,5-di-iso-propylphenyl)benzo[b]thien-2-yl]prop-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-[2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-phenyl-5-methylphenyl]benzo[b]thienyl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropoxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-[4-(5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-6-tert-butylindan-4-yl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; (E) 3-[4-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; (E) 3-4-[3,5-Di-iso-propyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Methylbutoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3,3-Difluorpropoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2- ensäure; (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropoxy)-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Methylbutoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropoxy)-3,5-di-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-benzo[b]thiophen]but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-di(dimethylphenylmethyl)phenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-tert-butyl-5-phenylphenyl]benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; (E) 3-{5-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3-phenyl-5-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[1-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-isochinolin-7-yl]-but-2(E)-ensäure; 3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-chinolin-6-yl]-but-2(E)-ensäure; 3-{3-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]thien-5-yl}-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Hydroxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(3,5-Di-iso-propyl-2-methoxyphenyl)-benzo[b]thien-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-thieno[2,3-c]pyridin-5-yl]but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-benzo[d]isoxazol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-1H-indazol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]acrylsäure; 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxy-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen.
  5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei a) die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-t-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-2-Fluor-3-7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen oder b) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02040001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R9 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R10 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und m 0, 1, 2 oder 3 ist, und wahlweise R1 und R3 gleich sind und Isopropyl oder t-Butyl sind; und R5 Methyl ist, oder R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylbenzol)-benzo[b]thiophen; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen; (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-(4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[4-(3,5-di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-[4-(3,5-Di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure; (E) 2-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-phenyl-5-methylbenzol]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder c) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02070001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl- oder eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe sind, oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; R11 H oder ein Halogen oder ein C1-C6-Alkyl ist; R12 H ist oder ein C1-C6-Alkyl; jedes R13 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und q 0,1,2 oder 3 ist, und wahlweise R1 und R3 gleich sind und Isopropyl oder t-Butyl sind; und R5 Methyl ist, oder R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, welche wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxy-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen.
  7. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Modulation der Retinoid-X-Rezeptoraktivität bei einem Säugetier (einschließlich des Menschen, wie auch im Folgenden so zu verstehen) durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Säugetier.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei a) R4 eine C2-C5-Alkylgruppe ist, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder b) der Ring A ein wahlweise substituiertes Benzofuranyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[b]thiophenyl, ein wahlweise substituiertes Indolyl, ein wahlweise substituiertes Thieno[2,3-c]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[d]isoxazolyl, ein wahlweise substituiertes Indazolyl, ein wahlweise substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Isochinolinyl, oder ein wahlweise substituiertes Chinolinyl ist, oder c) die Verbindung durch die folgende Formel dargestellt ist:
    Figure 02090001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R7 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R8 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und k 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder d) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird
    Figure 02100001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hete roaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R9 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R10 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und m 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylbenzol)-benzo[b]thiophen; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen; (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[4-(3,5-di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-[4-(3,5-Di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure; (E) 2-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-phenyl-5-methylbenzol]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder e) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02120001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; R11 H, ein Halogen oder ein C1-C6-Alkyl ist; R12 H oder ein C1-C6-Alkyl ist; jedes R13 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und q 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxy-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen.
  9. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Modulation der RXRα:PPARα-Heterodimer-Aktivität bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Säugetier.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, weiterhin umfassend den Schritt der Verabreichung eines PPARα-Agonisten an das Säugetier.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei a) R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder b) der Ring A ein wahlweise substituiertes Benzofuranyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[b]thiophenyl, ein wahlweise substituiertes Indolyl, ein wahlweise substituiertes Thieno[2,3-c]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[d]isoxazolyl, ein wahlweise substituiertes Indazolyl, ein wahlweise substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Isochinolinyl, oder ein wahlweise substituiertes Chinolinyl ist, oder c) die Verbindung durch die folgende Struktur dargestellt ist:
    Figure 02140001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hete roaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R7 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R8 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und k 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder d) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02160001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R9 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R10 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und m 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylbenzol)-benzo[b]thiophen; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen; (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[4-(3,5-di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-[4-(3,5-Di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure; (E) 2-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-phenyl-5-methylbenzol]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder e) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02180001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen, R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; R11 H oder ein Halogen oder ein C1-C6-Alkyl ist; R12 H ist oder ein C1-C6-Alkyl; jedes R13 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und q 0,1,2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxy-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen.
  12. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Modulation der RXRα:PPARγ-Heterodimeraktivität in einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Säugetier.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, weiterhin umfassend den Schritt der Verabreichung eines PPARγ-Agonisten an das Säugetier.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei a) R4 eine C2-C5-Alkoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder b) der Ring A ein wahlweise substituiertes Benzofuranyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[b]thiophenyl, ein wahlweise substituiertes Indolyl, ein wahlweise substituiertes Thieno[2,3-c]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Benzo[d]isoxazolyl, ein wahlweise substituiertes Indazolyl, ein wahlweise substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinyl, ein wahlweise substituiertes Isochinolinyl, oder ein wahlweise substituiertes Chinolinyl ist, oder c) die Verbindung durch die folgende Struktur dargestellt ist:
    Figure 02200001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R7 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R8 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und k 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[5-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[5-(2-methoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[7-(2-propoxy-3-tert-butyl-5-ethylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäureethylester; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-2-Ethoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[7-(2-Propoxy-3,5-diisopropylphenyl)-benzo[b]furan-2-yl]-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(3-Fluorpropoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{7-[2-(2,2-Difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-2-Fluor-3-{7-[2-(2,2-difluorethoxy)-3,5-diisopropylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; (E)-3-{7-[5,5,8,8,-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]-benzo[b]furan-2-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder d) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02210001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Hydrate, wobei: R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hete roaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; jedes R9 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R10 H, ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und m 0, 1, 2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Ethyl-2-carboxylat-7-(2-ethoxy-3,5-di-iso-propylbenzol)-benzo[b]thiophen; 3-[7-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Carboxy-4-(2-propoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-benzo[b]thiophen; (E)-3-[4-(2-Propoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; (E)-3-[4-(2-n-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-5-fluorbenzo[b]thien-2-yl]-but-2-ensäure; 2-Fluor-3-[4-(3,5-di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-[4-(3,5-Di-iso-propyl-2-propyloxyphenyl)-benzo[b]thien-2-yl]but-2-ensäure; 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3,5-di-iso-propylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}-but-2-ensäure; (E) 2-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-methylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3,5-di-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3-Fluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-(adamant-1-yl)-5-methylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2-Difluorethyloxy)-3-propyl-5-tert-butylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(3,3-Difluorpropyloxy)-3-propyl-5-phenylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-3-phenyl-5-methylbenzol]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2-Methylpropyloxy)-3-tert-butyl-5-ethylphenyl]benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; (E) 3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-4-tert-butylphenyl]-benzo[b]thien-2-yl}but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen, oder e) die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
    Figure 02230001
    einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate, wobei R1' und R3' jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, eine C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen, R4' H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- and Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; R11 H oder ein Halogen oder ein C1-C6-Alkyl ist; R12 H ist oder ein C1-C6-Alkyl; jedes R13 unabhängig voneinander ein Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; und q 0,1,2 oder 3 ist, wie eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Ethoxy-3,5-di-iso-propyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(2-Butoxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-[4-(2-Butoxy-3,5-di-iso-propylphenyl)-1H-indol-2-yl]-but-2-ensäure; 3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-2-propoxy-phenyl)-1H-indol-5-yl]-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2-difluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; 3-{3-[3,5-Di-tert-butyl-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-but-2-ensäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieser Verbindungen.
  15. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der HDL-Cholesterinspiegel und Reduzierung der Triglycerid-Spiegel bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Säugetier.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, weiterhin umfassend den Schritt der Verabreichung eines PPARγ-Agonisten an das Säugetier.
  17. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels a) zur Modulation des Lipid-Metabolismus bei einem Säugetier oder b) zur Verringerung des Glucose-Blutspiegels bei einem Säugetier, ohne dabei die Triglycerid-Serumspiegel zu verändern, oder c) zur Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus X-Syndrom, nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, Krebs, Lichtalterung, Akne, Psoriasis, Fettleibigkeit bzw. -sucht, kardiovaskuläre Krankheit, Atherosklerose, Gebärmutterleiomyome, entzündliche Erkrankung, nervendegenerative Erkrankungen, Wunden und Kahlheit bei einem Säugetier durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Säugetier.
  18. Eine Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie einer Störung bzw. Erkrankung, die durch einen Retinoid-X-Rezeptor, ein RXRα:PPARα-Heterodimer oder ein RXRα:PPARγ-Heterodimer moduliert wird.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der durch einen Retinoid-X-Rezeptor, ein RXRα:PPARα-Heterodimer oder ein RXRα:PPARγ-Heterodimer moduliert wird.
  20. Verfahren zur Herstellung eines RXR-Modulators, der durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02260001
    und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Hydraten dieses RXR-Modulators, wobei R H, F, Cl, Br, I, C1-C3-Alkyl, C1-C3 Halogenalkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Halogenalkenyl, C2-C3-Alkynyl, C2-C3-Halogenalkynyl und C1-C3-Alkoxy ist, wobei die genannten Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkynyl-, Halogenalkynyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sein können; R1 and R2, jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, 6-10gliedriges Aryl, 5-10gliedriges Heteroaryl, Aryl-C1-C6-Alkyl oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; oder R1 and R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbozyklischen Ring bilden, der wahlweise substituiert ist mit einem/r oder mehreren Halogenen oder C1-C6-Alkylgruppen, oder R und R1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R3 H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3 Alkoxygruppen; R4 H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, in der die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; oder R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R5 H, ein Halogen oder eine C1-C3-Alkylgruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, R6 H oder ein Halogen ist; R14 Und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder ein C1-C6-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden können; Rx ein C1-C6-Alkyl ist; der Ring A eine Heteroarylgruppe ist, welche durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02280001
    wobei X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander O, S, N, NH oder CH sind; X3 N oder C ist; X4 CH oder N ist; p 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, dass wenn X1 O oder S ist, gilt, dass X2 CH oder N und p 0 ist; und der Ring A wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogen, einer C1-C6-Alkyl- oder einer C1-C6-Alkoxygruppe, umfassend die Schritte: a) in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Base Umsetzen einer heteroaromatischen Verbindung, die durch folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02280002
    wobei: Z ein Halogen oder ein Triflat ist, mit einer substituierten Phenylboronsäure, die durch folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02290001
    um eine heteroaromatische Verbindung mit einem substituierten Phenylrest zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02290002
    b) Bildung eines Enolats (Enolat-Anion) eines Trialkylphosphonoacetats durch Behandlung des Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, wobei das Trialkylphosphonoacetat durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02290003
    wobei R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkyl sind; und c) Umsetzen des Trialkylphosphonoacetatanions mit der heteroaromatischen Verbindung mit substituiertem Phenylrest, und hierdurch Bildung des besagten RXR-Modulators.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, weiterhin umfassend die Schritte der Behandlung des RXR-Modulators mit einem Alkalimetallhydroxid, um eine Carbonsäure zu bilden, welche durch folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02300001
  22. Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]furanyl-RXR-Modulators, der durch folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02300002
    wobei: R H, F, Cl, Br, I, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Halogenalkenyl, C2-C3-Alkynyl, C2-C3-Halogenalkynyl und C1-C3-Alkoxy ist, wobei die genannten Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkynyl-, Halogenalkynyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sein können; R1 and R2, jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, 6–10gliedriges Aryl, 5–10gliedriges Heteroaryl, eine Aryl-C1-C6-Alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; oder R1 and R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbozyklischen Ring bilden, der wahlweise substituiert ist mit einem/r oder mehreren Halogenen oder C1-C6-Alkylgruppen, oder R und R1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, and die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R3 H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3 Alkoxygruppen; R4 H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, wobei die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; oder R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R5 H, ein Halogen oder eine C1-C3-Alkylgruppe ist, die wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, R6 H oder ein Halogen ist; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden können; und Rx ein C1-C6-Alkyl ist, umfassend die Schritte: a) Umsetzen eines Halogensalicylaldehyds in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Base, wobei das Halogensalicylaldehyd durch folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02320001
    wobei: Z2 ein Halogen ist, mit einer substituierten Phenylboronsäure, die durch folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02320002
    um ein Salicylaldehyd mit einem substituierten Phenylrest zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02330001
    b) Umsetzen des Salicylaldehyds mit substituiertem Phenylrest mit einer α-Halogencarbonylverbindung, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02330002
    wobei: Z6 ein Halogen ist; um ein 2-Carbonylbenzo[b]furan mit einem substituierten Phenylrest zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02330003
    c) Bildung eines Enolats eines Trialkylphosphonoacetats durch Behandlung des Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, wobei das Trialkylphosphonoacetat durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02340001
    wobei R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkyl sind; und d) Umsetzen des Trialkylphosphonoacetatanions mit dem 2-Carbonylbenzo[b]furan mit substituiertem Phenylrest, und hierdurch Bildung des Benzo[b]furanyl-RXR-Modulators.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, weiterhin umfassend den Schritt der Behandlung des Benzo[b]furanyl-RXR-Modulators mit einem Alkalimetallhydroxid, um eine Carbonsäure zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02340002
  24. Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]thiophenyl-RXR-Modulators, der durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02340003
    wobei: R H, F, Cl, Br, I, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Halogenalkenyl, C2-C3-Alkynyl, C2-C3-Halogenalkynyl und C1-C3-Alkoxyl ist, wobei die genann ten Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkynyl-, Halogenalkynyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sein können; R1 and R2 jeweils unabhängig voneinander H, ein Halogen, ein C1-C10-Alkyl, ein C3-C10-Cycloalkyl, ein C5-C10-Cycloalkenyl, ein 6–10gliedriges Aryl, ein 5–10gliedriges Heteroaryl, ein Aryl-C1-C6-Alkyl oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, sind, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; oder R1 and R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbozyklischen Ring bilden, der wahlweise substituiert ist mit einem/r oder mehreren Halogenen oder C1-C6-Alkylgruppen; oder R und R1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R3 H, ein Halogen, eine C1-C10-Alkyl-, eine C3-C10-Cycloalkyl-, C5-C10-Cycloalkenyl-, eine 6- bis 10gliedrige Aryl-, eine 5- bis 10gliedrige Heteroaryl-, eine Aryl-C1-C6-Alkyl- oder eine Aminogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15, ist, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxygruppen; R4 H, ein Halogen, eine Aryl-C1-C6-Alkyl-, eine C1-C10-Alkyl- oder eine C1-C10-Alkoxygruppe ist, in der die Arylalkyl-, Alkyl- und Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, der/die ausgewählt ist/sind aus den Halogenen, C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einer C1-C6-Alkoxygruppe und einer Ami nogruppe, dargestellt durch die Formel NR14R15; oder R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, einen Heteroaryl-, einen C5-C8-Cycloalkyl- oder einen C5-C8-Cycloalkenylring bilden, wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Halogen-, C1-C3-Alkyl-, C1-C3-Halogenalkyl- oder C1-C3-Alkoxysubstituenten; und R5 H, ein Halogen oder eine C1-C3-Alkylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist; R6 H oder ein Halogen ist; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden können; und Rx C1-C6-Alkyl ist, umfassend die Schritte: a) Bildung einer Reaktionsmischung aus einer Base und einem Alkylthioglycolat, das durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02360001
    b) Hinzufügen einer Fluorphenylessigsäure zu der Reaktionsmischung, wobei die Fluorphenylessigsäure durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02360002
    wodurch ein Thiophenylessigsäurealkylester gebildet wird, welcher durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02370001
    c) Behandlung des Thiophenylessigsäurealkylesters mit einem Alkalimetallhydroxid, um eine Tiophenylessigsäure zu bilden; d) Umsetzen der Thiophenylessigsäure mit Thionylchlorid, wodurch ein Thiophenylessigsäurechlorid gebildet wird; e) Behandlung des Thiophenylessigsäurechlorids mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, um ein Benzo[b]thiophen-3-on zu bilden, das durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02370002
    f) Behandlung des Benzo[b]thiophen-3-ons mit einer Base, um ein Carbonylbenzo[b]thiophen-3-on-Anion zu bilden; g) Umsetzen des Benzo[b]thiophen-3-on-Anions mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid, um einen Trifluormethansulfonsäurebenza[b]thiophen-3-ylester zu bilden, der durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02370003
    h) in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Base Umsetzen des Trifluormethansulfonsäurebenzo[b]thiophen-3-ylesters mit einer substituierten Phenylboronsäure, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02380001
    um eine heteroaromatische Verbindung mit einem substituierten Phenylrest zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02380002
    i) Bildung eines Enolats eines Trialkylphosphonoacetats durch Behandlung des Trialkylphosphonoacetats mit einer Base, wobei das Trialkylphosphonoacetat durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02380003
    wobei R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkyl sind; und j) Umsetzen des Trialkylphosphonoacetatanions mit der heteroaromatischen Verbindung mit substituiertem Phenylrest, wodurch der Benzo[b]thiophenyl-RXR-Moldulator gebildet wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, weiterhin umfassend den Schritt der Behandlung des Benzo[b]thiophenyl-RXR-Modulators mit einem Alkalimetallhydroxid, um eine Carbonsäure zu bilden, die durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
    Figure 02390001
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2248107T3 (es) 1999-08-31 2006-03-16 Incyte San Diego Incorporated Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes.
AU2002252227A1 (en) 2001-03-07 2002-09-24 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
CA2473156A1 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Incyte San Diego, Inc. Rxr activating molecules
EP1430042A2 (de) 2001-09-25 2004-06-23 SmithKline Beecham Corporation Bicyclische heterocyclen als rxr-liganden
JP2005513026A (ja) 2001-11-15 2005-05-12 インサイト サン ディエゴ インコーポレイテッド 高コレステロール血症、異脂肪血症および他の代謝障害；癌、および他の疾患を治療するｎ−置換複素環
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
US20050026944A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Patrick Betschmann Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
DE102004021637A1 (de) * 2004-05-03 2005-12-01 Merck Patent Gmbh Dihydrobenzothiophene
FR2890071B1 (fr) 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
FR2890072A1 (fr) 2005-09-01 2007-03-02 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composesde pyrrolopyridine
EP1990335A4 (de) * 2006-03-02 2009-11-11 Astellas Pharma Inc 17-beta-hsd-typ-5-inhibitor
FR2933609B1 (fr) * 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
AU2009322270B2 (en) 2008-12-05 2014-12-18 Abbvie Bahamas Ltd Thieno [3, 2-c] pyridine derivatives as kinase inhibitors for use in the treatment of cancer
US9056085B2 (en) 2009-02-03 2015-06-16 Children's Medical Center Corporation Methods for enhancing hematopoietic stem/progenitor cell engraftment
US9051548B2 (en) 2009-02-03 2015-06-09 Children's Medical Center Corporation Methods for enhancing hematopoietic stem/progenitor cell engraftment
CA2778949C (en) 2009-10-30 2018-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as pde10 inhibitors
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2723744B1 (de) 2011-06-27 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin-derivate
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
ES2855575T3 (es) 2012-06-26 2021-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden compuestos de 4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de PDE2 e inhibidores de PDE10 para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o metabólicos
CA2875057C (en) 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
JP6723752B2 (ja) * 2015-02-10 2020-07-15 公益財団法人相模中央化学研究所 二次電池用電解液
US12029715B2 (en) 2015-05-08 2024-07-09 University Of Debrecen Precursor compounds for providing retinoids of the vitamin A5 pathway and uses thereof
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
CN105693648A (zh) * 2016-03-01 2016-06-22 浙江博仕达作物科技有限公司 一种氟苯噁唑类化合物及其用途
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (de) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclische verbindungen als immunmodulatoren
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (de) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclische verbindungen als immunmodulatoren
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
TWI798192B (zh) 2016-12-22 2023-04-11 美商英塞特公司 免疫調節劑化合物及使用方法
WO2019113693A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT678086E (pt) 1993-01-11 2000-05-31 Ligand Pharm Inc Compostos com selectividade para receptores de retinoides x
US5399586A (en) 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
ATE181052T1 (de) * 1994-08-10 1999-06-15 Hoffmann La Roche Retinoesäure x-rezeptor liganden
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile

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Publication number Publication date
MXPA03007779A (es) 2004-11-12
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