EP1278722A1 - Aryl- und heteroarylsulfonate - Google Patents

Aryl- und heteroarylsulfonate

Info

Publication number
EP1278722A1
EP1278722A1 EP01936100A EP01936100A EP1278722A1 EP 1278722 A1 EP1278722 A1 EP 1278722A1 EP 01936100 A EP01936100 A EP 01936100A EP 01936100 A EP01936100 A EP 01936100A EP 1278722 A1 EP1278722 A1 EP 1278722A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally
halogen
substituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01936100A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Heil
Heinrich Meier
Paul Naab
Arnd Voerste
Jean-Marie-Viktor De Vry
Dirk Denzer
Frank Mauler
Klemens Lustig
Volker Hinz
Swen Allerheiligen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1278722A1 publication Critical patent/EP1278722A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to new aryl and heteroarylsulfonates and processes for their preparation, and to new aryl and heteroarylsulfonates for treatment and / or
  • Prophylaxis of diseases in particular for the treatment of pain and neurodegenerative diseases.
  • ⁇ 9 -tetrahydrocannabinol ⁇ 9 -THC
  • ⁇ 8 -THC the biologically active components in extracts from the Cannabis sativa plant
  • Hashish and are responsible for the effects on the human central nervous system (CNS).
  • CNS central nervous system
  • Potential historical and contemporary therapeutic uses of cannabis preparations include Analgesia, vomiting, anorexia, glaucoma and movement disorders.
  • the CB1 receptor and the CBla splice variant are predominantly located in the central nervous system.
  • the CB2 receptor was found predominantly in peripheral tissue, especially in leukocytes, spleen and macrophages.
  • CB1 and CB2 receptors have seven transmembrane regions and belong to the family of G protein receptors. Both receptors are negatively coupled via Gj / G 0 protein to adenylate cyclase and possibly negatively coupled to the presynaptic release of glutamate. CB1 receptors are also positively coupled with potassium channels and negatively coupled with N- and Q-type calcium.
  • CB1 receptor agonists Several structural classes of CB1 receptor agonists are known to date: classic cannabinoids, such as ⁇ 9 -THC, non-classical cannabinoids, aminoalkyl indoles and eicosanoids.
  • classic cannabinoids such as ⁇ 9 -THC
  • non-classical cannabinoids non-classical cannabinoids
  • aminoalkyl indoles aminoalkyl indoles
  • eicosanoids eicosanoids
  • WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 and WO-A-00/10968 describe substituted aryloxyphenol sulfonic acid esters and their action as cannabinoid receptor agonists.
  • EP-A-0 098 448 discloses substituted imidazol-2-yl-phenol alkanesulfonic acid esters and their effect on the contractility of the heart.
  • US-A-3,346,612 discloses perfluorooctanesulfonic acid esters of 2- and 4-hydroxybiphenyl as flame retardants.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or heteroaryl with 5 to 10 ring atoms
  • aryl and heteroaryl are optionally bridged by a saturated or partially unsaturated bridge comprising 3 to 7 bridge atoms selected from the group consisting of carbon, nitrogen, oxygen and sulfur, and where aryl, heteroaryl and the bridge are optionally selected one or more times by radicals selected from the group (-C-C 8 ) alkyl, (C 2 -Cg) -alkenyl, (C 2 - C 8 ) -alkynyl, (-C-C 8 ) -alkoxy, (C] -C 8 ) -al anoyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethoxy, -C0 2 R 2 , -CONR 3 R 4 , -S0 2 NR 5 R 6 , -NR 7 COR 8 , -NR 9 S0 2 R 10 and -NR n R 12 are substituted,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, optionally by hydroxy or ( C ⁇ -C 4) -alkoxy substituertes (C ⁇ -C8) alkyl or (C 3 -C 8) -cycloalkyl,
  • D stands for (C 6 -C ⁇ o) arylene or heteroarylene with 5 to 10 ring atoms, wherein
  • R 15 is hydrogen, (CC 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, and
  • R 1 stands for (C 4 -C 8 ) alkyl, stands for (C 2 -C 8 ) alkyl, the carbon chain being selected from the group -O-, -S-, -SO by one or two heteroatoms or groups - and -S0 2 - is interrupted, represents (C 2 -C 8 ) alkenyl, or represents (C 2 -C 8 ) alkynyl,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted one or more times by halogen and / or cyano
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both
  • Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts. in the
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or Be sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts derived from ammonia or organic amines, such as ethylamine, di- or
  • Triethylamine di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the present invention also includes ammonium compounds which can be prepared by converting the free amines by means of alkylation.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their hydrates and / or solvates.
  • aryl stands for a monovalent, aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C 6 -C ⁇ o) arylene stands in the context of the invention for a divalent, aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Examples include: benzene-1,2-diyl, benzene-1,3-diyl, benzene-1,4-diyl, naphthalene-1,2-diyl, naphthalene-1,3-diyl, naphthalene-1,4- diyl. Benzene-diyl (phenylene), in particular benzene-1,3-diyl, is preferred.
  • 5- to 10-membered heteroaryl represents monovalent, 5- to 10-membered aromatic radicals containing heteroatoms, which can contain 1 to 4 heteroatoms, which are preferably selected from O, S and N.
  • Heteroaryl can be via a Ring carbon or ring heteroatom be bound. The binding preferably takes place via a ring carbon atom.
  • Examples include: fur-2-yl, fur-3-yl, thienyl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, pyrazolyl, Thiazolyl, oxazolyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolicenyl, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-4-yl, indole- 7-yl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl or quinazolinyl. Pyridyl and quinolyl are preferred.
  • 5- to 6-membered heteroaryl stands for monovalent, 5- to 6-membered aromatic radicals containing heteroatoms, which may contain 1 to 4 heteroatoms, which are preferably selected from O, S and N. Binding is preferred via a ring carbon atom. Examples include:
  • a saturated or partially unsaturated bridge comprising 3 to 7 bridge atoms, which connects adjacent ring atoms in aryl and heteroaryl, stands for a chain of hydrogen-saturated carbon and / or heteroatoms, which are preferably selected from O, S and N.
  • the individual bridge atoms can be connected to one another by single bonds or in part by multiple bonds, preferably double bonds.
  • the ring atoms bridged to one another in aryl or heteroaryl can be ortho, meta or peri to one another, ortho being preferred.
  • Examples include: propane-1,3-diyl, l-aza-propane-l, 3-diyl, 2-aza-propane-l, 3-diyl, l-thia-propane-l, 3-diyl, 1- Oxa-propane-l, 3-diyl, butane-1,4-diyl, l-aza-4-oxa-butane-l, 4-diyl, l, 4-diaza-butane-l, 4-diyl, but- 2-ene-1,4-diyl, pentane-l, 5-diyl, hexane-l, 6-diyl, heptane-l, 7-diyl.
  • bridged aryls or heteroaryls examples include: indan-4-yl, inden-4-yl, Indolin-5-yl, chroman-6-yl, chromen-6-yl, l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-5-yl, 5H-pyrido [2,3-d] [1,2,] oxazin-3 yl.
  • the bridge is preferably saturated and the bridge comprises 3 to 5 carbon atoms, it being possible for one of the bridge carbon atoms to be replaced by an oxygen, sulfur or nitrogen atom.
  • 5- to 10-membered heteroarylene stands for divalent, 5- to 10-membered, heteroatoms-containing aromatic radicals which can contain 1 to 4 heteroatoms, which can preferably be selected from O, S and N.
  • Heteroarylene can Ring carbon and / or ring heteroatoms are bound. The binding preferably takes place via ring carbon atoms. The two adjacent groups can be bound ortho, meta or optionally para to the heteroarylene. Meta is preferred.
  • Examples include: furan-2,3-diyl, furan-3,4-diyl, thiophene-2,3-diyl, thiophene-2,4-diyl, thiophene-2,5-diyl, pyrrole-1,2- diyl, pyrrole-2,3-diyl, pyrrole-3,4-diyl, imidazole-diyl, pyrazole-diyl, pyridine-2,3-diyl, pyridine-2,4-diyl, pyridine-3,4-diyl, Pyridine-3,5-diyl, pyridine-3,6-diyl, pyrazine-diyl, pyrimidine-diyl, pyridazine-diyl, indolic-diyl, indole-1,2-diyl, indole-2,3-diyl, ind
  • 5- to 6-membered heteroarylene represents divalent, 5- to 6-membered, aromatic radicals containing heteroatoms, which may contain 1 to 4 heteroatoms, which can preferably be selected from O, S and N.
  • Heteroarylene can be used Ring carbon and / or ring heteroatoms are bound. The binding preferably takes place via ring carbon atoms. The two adjacent groups can be bound ortho, meta or optionally para to the heteroarylene. Meta is preferred.
  • Examples include: furan-2,3-diyl, furan-3,4-diyl, thiophene-2,3-diyl, thiophene-2,4-diyl, thiophene-2,5-diyl, pyrrole-1,2- diyl, pyrrole-2,3-diyl, pyrrole-3,4-diyl, imidazole-diyl, pyrazole-diyl, pyridine-2,3-diyl, pyridine-2,4-diyl, pyridine-3,4-diyl, Pyridine-3,5-diyl, pyridine-3,6-diyl, pyrazine-diyl, pyrimidine-diyl, pyridazine-diyl.
  • (Cr-C 8 ) -alkyl or (dC ⁇ -alkyl) stand for a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 8 or 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms is preferred - Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 4 -C 6 ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 4 to 6 carbon atoms. Examples include: n-butyl, i-pentyl, n-pentyl, hexyl, heptyl or octyl. N-Butyl, n-pentyl and n-hexyl are preferred.
  • Partially fluorinated (C 8 -C 8 ) -alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 4 to 8 carbon atoms, the hydrogen atoms of the alkyl radical being partially replaced by fluorine atoms, but the alkyl radical containing at least one hydrogen atom.
  • Examples include: 4,4,4-trifluorobut-l-yl, 4,4,4-trifluoro-3-trifluoromethyl-but-l-yl, 5,5,5-trifluoropent-l-yl, 4,4,5,5,5-pentafluoro-pent-l-yl. 4,4,4-Trifluoro-but-l-yl is preferred.
  • (C 2 -C 8 ) alkenyl and (C 2 -C 6 ) alkenyl stand for a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 8 or 6 carbon atoms and 1 or optionally more double bonds.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl, n-hex-3-en-1-yl, oct-4-en-2-yl.
  • (C 4 -C 6 ) alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 4 to 6 carbon atoms.
  • Examples include: n-but-2-enylyl, i-pentenyl, n-pentenyl, or hexenyl. Preferred are n-but-2-en-l-yl, n-pent-2-en-lyl and n-hex-2-en-l-yl.
  • (Cg-CsValkynyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl in the context of the invention stands for a straight-chain or branched alkynyl radical with 2 to 8 or 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples are mentioned : Ethynyl, n-prop-2-in-l-yl and n-but-2-in-l-yl.
  • (C 4 -C 6 ) -alkynyl stands for a straight-chain or branched alkynyl radical having 4 to 6 carbon atoms.
  • Examples include: n-but-2-ynyl, i-pentynyl, n-pentynyl, or hexynyl.
  • Preferred are n-but-2-yn-l-yl, n-pent-2-yn-yl and n-hex-2-yn-yl.
  • (C 2 -C 6 ) -alkanediyl represents a straight-chain or branched alkanediyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkanediyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl, 2- methyl-pentan-2,4-diyl.
  • (-C-C 8 ) alkoxy or (C j -C 6 ) alkoxy is within the scope of the invention for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 8 or 6 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (-CC 8 ) alkanoyl or (-CC 6 ) alkanoyl stands for a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 8 or 6 carbon atoms. Examples include: acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, butylcarbonyl,
  • Isobutylcarbonyl pentylcarbonyl and hexylcarbonyl or heprylcarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • Acetyl and propionyl are particularly preferred.
  • (C -C 8 ) cycloalkyl and (C -C 6 ) cycloalkyl stand for a
  • Cycloalkyl group with 3 to 8 or 6 carbon atoms examples include: Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. Cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • tri- (C 1 -C 6 ) -alkylamines are tertiary amines, the amino nitrogen being substituted by three identical or different alkyl radicals. Examples include: triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine.
  • A represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, aryl and heteroaryl optionally being selected one or more times by radicals selected from the group (-C ⁇ alkyl, (C 2 -C 6 ) - Alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (CC 6 ) alkoxy, (CC 6 ) alkanoyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy and trifluoromethoxy are substituted, where ( C 1 -C 6 -alkyl in turn is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • D represents phenylene or 5- to 6-membered heteroarylene, phenylene and
  • Heteroarylene optionally one or more times by radicals selected from the group (C, -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C, -C 6 ) -
  • R represents (C 4 -C 8 ) alkyl, or represents (C 2 -Cg) alkyl, the carbon chain being interrupted by one or two heteroatoms selected from the group -O- and -S-, and
  • alkyl is optionally substituted one or more times by halogen
  • A represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • aryl, heteroaryl and the bridge optionally one to three times by radicals selected from the group (-C-C 6 ) alkyl, (-C-C 6 ) -
  • R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, optionally substituted by hydroxy or (-C-C 4 ) - alkoxy (-C-C 6 ) - Is alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
  • D represents phenylene or 6-membered heteroarylene, where arylene and
  • Heteroarylene optionally substituted one to three times by radicals selected from the group (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R represents optionally partially fluorinated (C 4 -C 8 ) alkyl
  • A represents phenyl, indanyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl
  • D represents 1,3-phenylene, phenylene optionally being substituted up to two times by radicals selected from the group (C] -C) - alkyl, halogen, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 1 represents 4,4,4-trifluorobut-1-yl or n-pentyl
  • X 1 represents a leaving group
  • X 2 represents a radical selected from the group -B (OR 16 ) 2 , -SnR 17 3 , -ZnR 18 and SiR 19 Cl 2 , in which
  • R 16 represents hydrogen or (-CC 6 ) - alkyl, or zzwweeii RR 1166 --RReesstte together mean (C 2 -C 6 ) alkanediyl or benzene-1,2-diyl, and
  • R 17 , R 18 and R 19 are (dC 6 ) -alkyl
  • X is a suitable leaving group
  • Inert solvents in the sense of the invention are those solvents which do not change or change only insignificantly under the chosen reaction conditions.
  • Inert solvents suitable for process [A] are, for example, ethers such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline.
  • ethers such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydro
  • Methylene chloride, methylene chloride / water, tetrahydrofuran, dioxane and dioxane / water are particularly preferred.
  • Suitable bases for reaction [A] are organic amines, in particular tri- (C 1 -C 6 ) alkylamines, such as, for example, triethylamine or diisopropylethylamine, or heterocycles, such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine, alkali metal or.
  • Alkaline earth metal hydroxides or carbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or alcohols, such as sodium methoxide or sodium ethanolate. Triethylamine and sodium hydroxide are preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • process [A] can also be carried out in the presence of a phase transfer catalyst.
  • Suitable phase transfer catalysts are e.g. Ammonium salts, preferably tetrabutylammonium bromide.
  • Suitable leaving group X 1 is, for example, a halogen, preferably chlorine, or a sulfonato group, preferably triflate.
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Process [A] is carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C. and under normal pressure.
  • organic solvents such as ethers, such as e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, triamethylethylphosphide, Pyridine, triethylamine or picoline. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, if appropriate also with water.
  • ethers such as e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohe
  • Dimethoxyethane is particularly preferred.
  • palladium catalysts examples include Pd (II) compounds, such as Cl 2 Pd (PPh 3 ) 2 and Pd (OAc) 2 , or Pd (0) compounds, such as Pd (PPh 3 ) 4 and Pd 2 (dba ) 3 .
  • Alkali metal carbonates and hydrogen carbonates in particular sodium carbonate, alkali metal hydroxides, in particular sodium hydroxide, or organic amines, in particular tri- (C 1 -C 6 ) -alkylamines, such as, for example, triethylamine, are preferred as bases for the process [B].
  • the leaving group X 3 can be, for example, halogen, preferably bromine or iodine, or a triflate.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably from 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formula (IV).
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reactions are carried out in a temperature range from -20 ° C to 120 ° C, preferably at 0 ° C to 90 ° C.
  • Derivatizations of reaction products of reactions [A] or [B] are carried out according to customary methods and include reduction, oxidation, hydrolysis and / or condensation.
  • X 4 has the meaning given for X 3 and is the same as or different from it,
  • X 5 has the meaning given for X 2 and is the same as or different from it,
  • R 20 represents a suitable hydroxyl protective group, preferably methyl, benzyl, allyl, methoxymethyl, 2-trimethylsilylethoxymethyl or trimethylsilyl,
  • X 6 has the meaning given for X 2 and is the same as or different from it,
  • X 7 has the meaning given for X 3 and is the same as or different from it,
  • R 21 has the meaning given for R 20 and is the same as or different from it
  • X has the meaning given for X, and R 22 for (-CC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, trifluoromethyl or
  • X has the meaning given for X
  • R 23 has the meaning given above for R 22 .
  • R 24 has the meaning given above for R 22 .
  • the compounds of the general formulas (VI) and (IX) are commercially available, known from the literature or can be obtained using processes known from the literature (see, for example, J. March, Advanced Organic Chemistry ', 4 th Ed., Wiley, 1992, pages 531-534 or the literature cited therein). If X 4 or X 7 stand for triflate, the compounds of the general formulas (VI) and (IX) can be obtained from the corresponding alcohols in a known manner (for the use of triflates as leaving groups, see, for example, Synth.
  • the compounds of the general formulas (VII) and (VIII) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (cf., for example, for aromatic boronic acids or boronic acid esters: J.Chem.Soc.C 1966, 566; J Org.Chem. 1973, 38, 4016; J Org. Chem. 1995, 60, 7508; Tetrahedr. Lett. 1997, 3447; or for tributyltin compounds: Tetrahedr.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • ring atoms in aryl and heteroaryl are optionally substituted by a saturated or partially unsaturated bridge comprising 3 to 7 bridge atoms selected from the group carbon, nitrogen, oxygen and sulfur are bridged, and
  • aryl, heteroaryl and the bridge are optionally mono- or polysubstituted by radicals selected from the group (C ⁇ -C8) alkyl, (C 2 -C 8) -alkenyl, (C 2 -
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and hydrogen, optionally by hydroxy or
  • (dC 4 ) alkoxy is substituted (dC 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • D stands for (C 6 -C ⁇ o) arylene or 5- to 10-membered heteroarylene, arylenes and heteroarylene optionally being selected one or more times by radicals selected from the group (C ⁇ -C 8 ) -alkyl, (C 2 - C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (CC 8 ) alkoxy, (C ⁇ -Cg) alkanoyl, (C -C 8 ) cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy and -C0 R 15 are substituted,
  • R 15 is hydrogen, (CC 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, and
  • R 1 represents (C 3 -C 8 ) alkyl, stands for (C 2 -Cg) alkyl, the carbon chain being interrupted by one or two heteroatoms or groups selected from the group -O-, -S-, -SO- and -S0 2 -, for (C 2 -C 8 ) -alkenyl or (C 2 -C 8 ) -alkynyl,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted one or more times by halogen and / or cyano
  • A represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • aryl and heteroaryl are optionally selected one or more times by radicals selected from the group (dC ⁇ -alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (C 6 -C 6 ) cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy and trifluoromethoxy are substituted, where (C 6 -C 6 ) alkyl in turn is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • D represents phenylene or 5- to 6-membered heteroarylene, phenylene and
  • Heteroarylene optionally one or more times by radicals selected from the group (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C, -C 6 ) - Alkoxy, (-CC 6 ) alkanoyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, halogen, nitro, cyano,
  • R 1 represents (C 3 -C 8 ) alkyl
  • alkyl is optionally substituted one or more times by halogen.
  • R 1 stands for (C 4 -C 6 ) alkyl, the carbon chain optionally being interrupted by one or two heteroatoms or groups selected from the group -O-, -S-, -SO- and -SO 2 -, for ( C 4 -C 6 ) alkenyl, or represents (C 4 -C 6 ) alkynyl, where alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted one or more times by halogen and / or cyano,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl are not perfluorinated.
  • R 1 means 4,4,4-trifluorobut-l-yl or n-pentyl.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • Pain and neurodegenerative diseases in particular for the treatment of cancer-induced pain and chronic neuropathic pain, such as, for example, in diabetic neuropathy, post-herpetic neuralgia, peripheral nerve damage, central pain (as a result of cerebral ischemia) and trigeminal neuralgia, and other chronic pain, such as
  • Lumbago lower back pain or rheumatic pain.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the therapy of primary and / or secondary pathological conditions in the brain, for example during or after cerebral vasospasm, migraine, spasticity, hypoxia and / or
  • primary brain diseases such as convulsions and arterosclerotic and / or arteriosclerotic changes.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), neurodegeneration due to acute and / or chronic, viral or bacterial infections and multi-infarct dementia are also suitable for the compounds according to the invention.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of diseases which are caused by bacterial and / or viral infection which are based on direct and / or indirect changes in the immune system or on faulty controls with the participation of the immune system, such as e.g. for local or systemic autoimmune diseases (e.g. lupus erythematosus in all its variants), inflammatory and / or autoimmune-related diseases of the
  • Joints e.g. primarily chronic polyarthritis, traumatic inflammation
  • inflammatory and / or autoimmune-related diseases of the bones and muscles e.g
  • Antigens and the central nervous system (e.g. multiple sclerosis, Alzheimer's disease, psychiatric disorders) as well as the sensory organs, primary and / or secondary and / or autoimmunological disorders of the hematopoietic system and the immune system (e.g. rejection reactions, AIDS) itself, as well as skin disorders inflammatory and / or immunological genesis in humans and animals.
  • the central nervous system e.g. multiple sclerosis, Alzheimer's disease, psychiatric disorders
  • the sensory organs e.g. multiple sclerosis, Alzheimer's disease, psychiatric disorders
  • primary and / or secondary and / or autoimmunological disorders of the hematopoietic system and the immune system e.g. rejection reactions, AIDS
  • these substances act on the indirect symptoms of these diseases, e.g. Pain.
  • the compounds according to the invention are notable for high metabolic stability and high oral bioavailability. This makes them particularly suitable for oral therapy.
  • Receptors can be shown with the following biological assays:
  • test protocol was used for the substance screening: The control cultures were grown in 50% Dulbecco's modified Eagle Medium / 50% F-12 (DMEM / F12) with 10% FCS at 37 ° C under 10% CO 2 and each after 2 split up to 3 days 1:10. Test cultures were sown with 5000 cells per well in 96-well plates and grown for 70 hours at 37 ° C. The cultures were then carefully washed with phosphate-buffered saline and reconstituted with serum-free Ultra-CHO medium (Bio-Whittaker). The substances dissolved in DMSO were diluted 1 x in medium and pipetted to the test cultures (maximum DMSO final concentration in the test mixture: 0.5%).
  • luciferase substrate solution 2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin,
  • Examples 3 and 17 in this test show ICsQ values of 2.4 nM and 16 nM, respectively.
  • CH01uc9 cells were stably transfected with the human CB2 receptor. Transfection, clone selection and test development were carried out analogously to the work with the rat CBl receptor. The following test protocol was used for the pharmacological characterization of the cells and for substance testing:
  • the starch cultures were grown in 50% Dulbecco's modified Eagle Medium 50% F-12 (DMEM / F12) with 10% FCS at 37 ° C under 10% CO 2 and split 1:10 after every 2 to 3 days.
  • Test cultures were seeded with 5000 cells per well in 96-well plates in DMEM / F12 medium with 5% FCS and grown for 70 hours at 37 ° C. The medium was then removed from the cultures and replaced with serum-free Ultra-CHO medium (Bio-Whittaker). The substances dissolved in DMSO (200x final concentration) were pipetted into the test cultures (maximum DMSO final concentration in the test mixture: 0.5%) and 20 minutes later, forskolin was added. The cultures were then incubated in an incubator at 37 ° C.
  • lysis reagent 25 mM trisphosphate, pH 7.8 with 2 mM DTT, 10% glycerol, 3% Triton X100.
  • IC 50 values were calculated using the GraphPad Prism TM program (Hill equation; specifically: one site competition). 3. Binding to rat cortex membranes
  • Membrane protein is prepared from different tissues or cells using standard methods. Buffer, labeled ligand, DMSO or test substance are pipetted together, then 100 ⁇ g protein are added, the mixture is mixed well and incubated for 60 min at 30 ° C. in a water bath. After the incubation period, the reaction is stopped by adding ice-cold incubation buffer to each tube. After filtering, wash with 3/4 ml incubation buffer. The filters are transferred to minivials, the radioactivity is combined in one
  • the metabolic stability of the compounds according to the invention can be measured in rat liver microsomes (analogously to J. Ph ⁇ rm ⁇ col. Exp. Ther. 1997, 283, 46-58).
  • the substance is incubated in a low concentration of microsomal protein for 15 minutes with the addition of cofactors at 37 ° C.
  • bioavailability of the compounds according to the invention and further pharmacokinetic parameters can be determined in vivo in the following way: 5.
  • the substance is administered as a bolus via a throat tube.
  • the blood is centrifuged and the plasma is suitably prepared for analysis (LC-MS-MS).
  • the plasma is kept at ⁇ -15 ° C until analysis.
  • Microsomal data (rat liver microsomes) predict a maximum possible availability of up to 100%.
  • Iv data (dose: 0.3mg / kg): CL: 3.11 / h / kg, V ss : 5.81 / kg, t, / 2 : 2.2h.
  • test substance p.o.
  • a control group receives, likewise p.o., only the solvent of the test substances (Cremophore EL 1-10% + Aqua Dest.).
  • Body temperature is increased 120 and 240 minutes after p.o. -Application measured.
  • the group size per dose is 5-7 animals (rats).
  • Nerves proximal to the axotomy site were ligated. Control animals are given a sham operation. After the operation, the axotomized animals develop chronic mechanical allodynia and thermal hyperalgesia.
  • Thermal hyperalgesia can be determined by measuring the latency time within which a rat removes a paw from the area of a radiant heat source (Plantartest, Ugo Basile (Milan)).
  • the substance is administered at different times before the pain test via different application routes (i.v., i.p., p.o., i.t, i.c.v., transdermal).
  • Example 2 reduces the hyperalgesia in the model at a minimally effective dose of 1 mg / kg, p.o. (acute application, 60 minutes before test).
  • the suitability of the compounds according to the invention for example for the treatment of neurodegenerative diseases, can be shown in the model of permanent focal cerebral ischemia in the rat (MCA-O) or in the model of the subdural hematoma in the rat (SDH) (WO-A-98/37061, S.60f).
  • Parkinson's disease The degeneration of the dopaminergic nigrostriatal and striatopallidal neurotransmission is the main characteristic of Parkinson's disease.
  • the clinical picture of Parkinson's disease can be largely in one
  • Animal model can be simulated, in which the neurotoxin 6-OH-DA is injected intracerebrally in rats.
  • mice Male rats (Harlan Winkelmann, Germany; weight at the start of the experiment: 200-250 g) were used for the experiments described. The experimental animals were kept under controlled conditions (air humidity, temperature) and a 12 hour light-dark cycle. The animals had - unless they were in an experiment - free access to water and feed.
  • the lesion of the nigrostriatal neurotransmission occurred by a unilateral, single injection of 8 ⁇ g 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, MO, USA), dissolved in 4 ⁇ l of a 0.01% ascorbic acid saline solution. The solution was slowly injected at 1 ⁇ l / min. The coordinates of the injection according to König and Klippel are: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, -2.7 mm ventral. After the injection, the injection needle was left in situ for a further 5 minutes in order to facilitate the diffusion of the neurotoxin.
  • example 2 improves the fine motor skills of the front paws in the staircase test after a dose of 1.0 mg / kg bid po.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active compounds with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be done by inhalation via the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via the skin.
  • Example 40A 2- ⁇ [(Trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ -4-pyridinyl 4,4,4-trifluoro-1-butanesulfonate
  • reaction mixture is treated with 1 ml of water and a cartridge filled with 3 g of Extrelut ® NT3 (Merck), filtered, washed well with dichloromethane and the solvent distilled off under reduced pressure.
  • the backlog is through
  • Example 42 2) prepared from Example 42 by reaction with iron powder in glacial acetic acid / water at 90 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroarylsulfonate der Formel (Ia) und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie neue Aryl- und Heteroarylsulfonate der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Schmerzzustände und neurodegenerativen Erkrankungen. Formel (Ia) in welcher A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, D für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, R<1> für (C4-C8)-Alkyl steht, für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder für (C2-C8)-Alkinyl steht; A - D- O- SO2 - R<1> (I) in welcher R<1> für (C3-C8)-Alkyl steht, für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder für (C2-C8)-Alkinyl steht.

Description

Aryl- und Heteroarylsulfonate
Die Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroarylsulfonate und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie neue Aryl- und Heteroarylsulfonate zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Schmerzzuständen und neurodegenerativen Erkrankungen.
Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und in geringem Maße auch Δ8-THC sind die biologisch aktiven Bestandteile in Extrakten der Pflanze Cannabis sativa (Marihuana,
Haschisch) und sind verantwortlich für die Effekte auf das menschliche Zentrale Nervensystem (ZNS). Potentielle historische und kontemporäre therapeutische Anwendungen von Cannabis-Präparaten umfassen u.a. Analgesie, Emesis, Anorexie, Glaukom und Bewegungsstörungen.
Bislang wurden zwei Subtypen von Cannabinoid-Rezeptoren und eine Spleiß-Variante identifiziert. Der CB1 -Rezeptor und die Spleiß-Variante CBla sind überwiegend im Zentralen Nervensystem lokalisiert. Der CB2-Rezeptor wurde überwiegend im peripheren Gewebe, insbesondere in Leukozyten, Milz und Makrophagen gefunden.
CB1 und CB2-Rezeptoren besitzen sieben Transmembranregionen und gehören zur Familie der G-Protein-Rezeptoren. Beide Rezeptoren sind negativ gekoppelt via Gj/G0- Protein zur Adenylatcyclase und möglicherweise negativ gekoppelt zur präsynap- tischen Freisetzung von Glutamat. CB1 -Rezeptoren sind darüber hinaus positiv gekoppelt mit Kalium-Kanälen sowie negativ gekoppelt mit N- und Q-Typ Calcium-
Kanälen.
Mehrere Strukturklassen von CB1 -Rezeptor- Agonisten sind bisher bekannt: klassische Cannabinoide, wie beispielsweise Δ9-THC, nichtklassische Cannabinoide, Aminoalkyl- indole und Eicosanoide. Zu den letzten gehört der endogene CB1 -Rezeptor- Agonist
Anandamid. In WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 und WO-A-00/10968 werden substituierte Aryloxy-phenol Sulfonsäureester und ihre Wirkung als Cannabinoid-Rezeptor- Agonisten beschrieben.
Die EP-A-0 098 448 offenbart substituierte Imidazol-2-yl-phenol Alkansulfonsäure- ester und ihre Wirkung auf die Kontraktilität des Herzens.
Derivate von Imidazolyl- und Pyrazolyl-phenol Sulfonsäureestem und ihre herbizide und pestizide Wirkung sind aus WO-A-92/06962, WO-A-93/15074 und WO-A-
94/05633 bekannt.
Das US-A-3,346,612 offenbart Perfluoroctansulfonsäurester von 2- und 4-Hydroxy- biphenyl als Flammschutzmittel.
Bestimmte substituierte Phenol Nonafluorbutansulfonsäureester und Butansulfon- säureester sind aus den Synthesepublikationen J Org. Chem. 1998, 63, 203-208 bzw. Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 6871-6874 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A - D - 0 - S02 - R1 (I) in welcher
A für (C6-Cιo)-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)-Alkyl, (C2-Cg)-Alkenyl, (C2- C8)-Alkinyl, (Cι-C8)-Alkoxy, (C]-C8)-Al anoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -C02R2, -CONR3R4, -S02NR5R6, -NR7COR8, -NR9S02R10 und -NRnR12 substituiert sind, wobei (Cι-Cs)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
woπn
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituertes (Cι-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten,
D für (C6-Cιo)-Arylen oder Heteroarylen mit 5 bis 10 Ringatomen steht, wobei
Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C,-C8)-Alkoxy, (C C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -C02R15 substituiert sind,
woπn
R15 Wasserstoff, (C C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C4-C8)-Alkyl steht, für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -S02- unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
mit der Ausnahme von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R1 1,1,2,2,3,3,4,4,4- Nonafluorbutyl ist, und
mit der Ausnahme von
[l,l'-Biphenyl]-4-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-l-octansulfo- nat und [l,r-Biphenyl]-2-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-l-octansulfo- nat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im
Allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder B enzo es äure .
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfmdungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammomumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Zur vorliegenden Erfmdung gehören auch Ammoniumverbindungen, die durch Über- fuhrung der freien Amine mittels Alkylierung hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
(C6-Cι0)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monovalenten, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C6-Cιo)-Arylen steht im Rahmen der Erfindung für einen divalenten, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzol- 1,2-diyl, Benzol- 1,3-diyl, Benzol- 1,4-diyl, Naphtalin- 1,2-diyl, Naphtalin-l,3-diyl, Naphtalin- 1,4-diyl. Bevorzugt ist Benzol-diyl (Phenylen), insbesondere Benzol-l,3-diyl. 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für monovalente, 5- bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroaryl kann über ein Ringkohlenstoff- oder Ringheteroatom gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über ein Ringkohlenstoffatom. Beispielsweise seien genannt: Fur-2-yl, Fur-3-yl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol- 1-yl, Imidazol-2-yl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4- yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-4- yl, Indol-7-yl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl oder Chinazolinyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Chinolyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für monovalente, 5- bis 6-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Bevorzugt erfolgt die Bindung über ein Ringkohlenstoffatom. Beispielsweise seien genannt:
Fur-2-yl, Fur-3-yl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt ist Pyridyl.
Eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome, die benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl verbindet, steht im Rahmen der Erfindung für eine Kette von mit Wasserstoff abgesättigten Kohlenstoff- und/oder Heteroatomen, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Die einzelnen Brückenatome können durch Einfachbindungen oder teilweise durch Mehrfachbin- düngen, bevorzugt Doppelbindungen, miteinander verbunden sein. Die miteinander verbrückten Ringatome in Aryl oder Heteroaryl können ortho, meta oder peri zueinander stehen, bevorzugt ist ortho. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3- diyl, l-Aza-propan-l,3-diyl, 2-Aza-propan-l,3-diyl, l-Thia-propan-l,3-diyl, 1-Oxa- propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l-Aza-4-oxa-butan-l,4-diyl, l,4-Diaza-butan-l,4- diyl, But-2-en- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl, Hexan-l,6-diyl, Heptan-l,7-diyl. Als Beispiele für verbrückte Aryle oder Heteroaryle seien genannt: Indan-4-yl, Inden-4-yl, Indolin-5-yl, Chroman-6-yl, Chromen-6-yl, l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-5-yl, 5H- Pyrido[2,3-d][l,2]oxazin-3-yl. Bevorzugt ist die Brücke gesättigt, und die Brücke umfasst 3 bis 5 Kohlenstoffatome, wobei eines der Brückenkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ersetzt sein kann.
5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für divalente, 5- bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende, aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroarylen kann über Ringkohlenstoff- und/oder Ringheteroatome gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über Ringkohlenstoffatome. Die beiden benachbarten Gruppen können ortho, meta oder gegebenenfalls para an das Heteroarylen gebunden sein. Bevorzugt ist meta. Beispielsweise seien genannt: Furan-2,3-diyl, Furan-3,4-diyl, Thiophen-2,3-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol- 1,2-diyl, Pyrrol- 2,3-diyl, Pyrrol-3,4-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-2,4- diyl, Pyridin-3,4-diyl, Pyridin-3,5-diyl, Pyridin-3,6-diyl, Pyrazin-diyl, Pyrimidin- diyl, Pyridazin-diyl, Indolicen-diyl, Indol- 1,2-diyl, Indol-2,3-diyl, Indol-4,5-diyl, Indol-4,6-diyl, Indol-4,7-diyl, Benzo[b]thien-diyl, Benzo[b]füran-diyl, Indazolin- diyl, Chinolin-diyl, Isochinolin-diyl, Naphthyridin-diyl oder Chinazolin-diyl. Bevorzugt sind Pyridin-diyl und Chinolin-diyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für divalente, 5- bis 6-gliedrige, Heteroatome enthaltende, aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroarylen kann über Ringkohlenstoff- und/oder Ringheteroatome gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über Ringkohlenstoffatome. Die beiden benachbarten Gruppen können ortho, meta oder gegebenenfalls para an das Heteroarylen gebunden sein. Bevorzugt ist meta. Beispielsweise seien genannt: Furan-2,3-diyl, Furan-3,4-diyl, Thiophen-2,3-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol- 1,2-diyl, Pyrrol- 2,3-diyl, Pyrrol-3,4-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-2,4- diyl, Pyridin-3,4-diyl, Pyridin-3,5-diyl, Pyridin-3,6-diyl, Pyrazin-diyl, Pyrimidin- diyl, Pyridazin-diyl. (Cr-C8)-Alkyl oder (d-C^-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C4-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: n-Butyl, i-Pentyl, n-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Bevorzugt sind n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Teilweise fluoriertes (C -C8)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasser- stoffatome des Alkylrests teilweise durch Fluoratome ersetzt sind, der Alkylrest jedoch mindestens ein Wasserstoffatom enthält. Beispielsweise seien genannt: 4,4,4-Trifluoro- but-l-yl, 4,4,4-Trifluoro-3-Trifluoromethyl-but-l-yl, 5,5,5-Trifluoro-pent-l-yl, 4,4,5,5,5-Pentafluoro-pent-l-yl. Bevorzugt ist 4,4,4-Trifluoro-but-l-yl.
(C2-C8)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder gegebenenfalls mehr Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl, n-Hex-3-en-l-yl, Oct-4-en-2-yl.
(C4-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: n-But-2-en-lyl, i-Pentenyl, n-Pentenyl, oder Hexenyl. Bevorzugt sind n-But-2-en-l-yl, n-Pent-2-en-lyl und n-Hex-2-en-l-yl. (Cg-CsVAlkinyl oder (C2-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfmdung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-l-yl und n-But-2-in-l-yl.
(C4-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfmdung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: n-But-2-in-lyl, i-Pentinyl, n-Pentinyl, oder Hexinyl. Bevorzugt sind n-But-2-in-l-yl, n-Pent-2-in-lyl und n-Hex-2-in-l-yl.
(C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfmdung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethylen, Propylen, Propan- 1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.
(Cι-C8)-Alkoxy oder (Cj-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfmdung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(Cι-C8)-Alkanoyl oder (Cι-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Butylcarbonyl,
Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl oder Heprylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Propionyl.
(C -C8)-Cycloalkyl und (C -C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl. Bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevor- zugt sind Chlor oder Fluor.
Tri-(Cι-C6)-alkylamine stehen im Rahmen der Erfindung für tertiäre Amine, wobei der Aminostickstoff durch drei gleiche oder verschiedene Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien genannt: Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tri-n-propyl- amin.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe ( -C^-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C C6)-Alkoxy, (C C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (Cι-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und
Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C,-C6)-
Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und
Trifluormethoxy substituiert sind, und
R für (C4-C8)-Alkyl steht, oder für (C2-Cg)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist,
und deren Salze,
mit der Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R1
1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutyl ist, und
mit der Ausnahme von
[l,r-Biphenyl]-4-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-l-octan- sulfonat und
[l,l'-Biphenyl]-2-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-l-octansulfo- nat.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welchen
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte Brücke umfassend 3 bis 5 Brückenkohlenstoffatome verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- bis drei- fach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-
Alkoxy, (Cι-C6)-Alkanoyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluor- methoxy, -CONR3R4, -NR7COR8, und -NRπR12 substituiert sind, wobei (Cι-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R3, R4, R7, R8, R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiertes (Cι-C6)- Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten,
D für Phenylen oder 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und
Heteroarylen gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C4)-Alkyl, (Cι-C )-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
und
R für gegebenenfalls teilweise fluoriertes (C4-C8)- Alkyl steht,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welchen
A für Phenyl, Indanyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
wobei die Ringe gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C )-Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind, D für 1,3-Phenylen steht, wobei Phenylen gegebenenfalls bis zu zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C]-C )- Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
und
R1 für 4,4,4-Trifluorbut- 1 -yl oder n-Pentyl steht,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
A - D - OH (II) in welcher
A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
X' - S02 - R' (III) in welcher
X1 für eine Abgangsgruppe steht, und
R die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
A - X' (IV) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -B(OR16)2, -SnR17 3, -ZnR18 und SiR19Cl2 steht, worin
R16 für Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl steht, oder zzwweeii RR1166--RReesstte gemeinsam (C2-C6)-Alkandiyl oder Benzol- 1,2-diyl bedeuten, und
R17, R18 und R19 (d-C6)-Alkyl bedeuten,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer
Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
X3 - D - O - S02 - R1 (N)
in welcher
X eine geeignete Abgangsgruppe ist, und
D und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt, und gegebenenfalls nach [A] oder [B] Substituenten in den Reaktionsprodukten nach üblichen Methoden derivatisiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A]
[B]
Inerte Lösungsmittel im Sinne der Erfindung sind solche Lösungsmittel, die sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen nicht oder nur unwesentlich verändern.
Für das Verfahren [A] geeignete, inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie z.B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdöl fraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphos- phorsäuretriamid, Ethylacetat, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel oder Zweiphasensysteme mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Methylenchlorid/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser.
Als Basen eignen sich für Reaktion [A] organische Amine, insbesondere Tri-(Cι-C6)- alkylamine wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Hetero- cyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin, Alkalibzw. Erdalkalimetallhydroxide oder -Carbonate, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Alkohole, wie beispielsweise Natriummethanolat oder Natriumethanolat. Bevorzugt sind Triethylamin und Natriumhydroxid.
Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Das Verfahren [A] kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentransfer- katalysators durchgeführt werden. Als Phasentransferkatalysator eignen sich z.B. Ammoniumsalze, bevorzugt Tetrabutylammoniumbromid.
Als Abgangsgruppe X1 eignet sich beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine Sulfonato-Gruppe, vorzugsweise Triflat.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Das Verfahren [A] wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Das Verfahren [B] stellt eine reduktive Kupplung der Verbindungen der allgemeinen
Formeln (IV) und (V) dar, wie sie z.B. in L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley, 1994, beschrieben ist. Palladium-katalysierte, reduktive Kupplungen mit Boronsäuren (, Suzuki-Kupplung') werden beispielsweise beschrieben in: Tetrahedr. Lett. 1985, 26, 2667-2670; Chem. Commun. 1984, 1287-1289; A. Suzuki und T.N. Mitchell in „Metal-catalyzed cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, S. 49ff. bzw.
S. 167ff
Als geeignete, inerte Lösungsmittel für Reaktionsschritt [B] haben sich beispielsweise die folgenden erwiesen: organische Lösemittel wie Ether, wie z.B. Diethyl- ether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure- triamid, Ethylacetat, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Ge- mische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden.
Besonders bevorzugt ist Dimethoxyethan.
Als Palladium-Katalysatoren seien beispielhaft Pd(II)-Verbindungen genannt, wie Cl2Pd(PPh3)2 und Pd(OAc)2, oder Pd(0)-Verbindungen, wie Pd(PPh3)4 und Pd2(dba)3.
Als Basen werden für das Verfahren [B] Alkalimetallcarbonate und -hydrogen- carbonate, insbesondere Natriumcarbonat, Alkalimetall-Hydroxide, insbesondere Natriumhydroxid, oder organische Amine, insbesondere Tri-(Cι-C6)-alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin, bevorzugt.
Die Abgangsgruppe X3 kann beispielsweise Halogen, vorzugsweise Brom oder lod, oder ein Triflat sein. Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 5 bar) durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von -20°C bis 120°C, vor- zugsweise bei 0°C bis 90°C durchgeführt.
Derivatisierungen von Reaktionsprodukten der Reaktionen [A] oder [B] erfolgen nach üblichen Methoden und schließen Reduktion, Oxidation, Hydrolyse und/oder Kondensation ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise dadurch, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
A - X4 (VI) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X4 die für X3 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII),
X5 - D - 0 -R20 (VII) in welcher
X5 die für X2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
D die oben angegebene Bedeutung hat,
R20 für eine geeignete Hydroxylschutzgruppe, vorzugsweise für Methyl, Benzyl, Allyl, Methoxymethyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl oder Trimethylsilyl steht,
unter den für Verfahren [B] angegebenen Bedingungen umgesetzt wird und anschließend die Hydroxylschutzgruppe unter geeigneten Bedingungen abgespalten wird.
Die Einführung von Hydroxylschutzgruppen und deren Abspaltung ist bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, ,Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd ed., New York, 1991 und die dort zitierte Literatur; J.Org. Chem. 1999, 64, 9719-9721.
Umgekehrt lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch durch
Kopplung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
A - X" (VIII) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X6 die für X2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), X7 - D - O - R21 (IX) in welcher
X7 die für X3 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
D die oben angegebene Bedeutung hat,
R21 die für R20 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
unter den für Verfahren [B] angegebenen Bedingungen herstellen.
Im Fall, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) A für Oxazol, Thiazol oder Pyrazol steht, können diese auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
H2N - C(0) - D - 0 - R 2'0 υ (X)
in welcher
D und R20 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Xö - CH2 - C(O) - R 22
(XI),
in welcher
X die für X angegebene Bedeutung hat, und R22 für (Cι-C8)- Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Trifluormethyl oder
(C3-C8)-Cycloalkyl steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
D, R >20 „ und R ,22 j ■eweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
X9-CH2-C(0)-D-0-R20 (XIII),
in welcher
X die für X angegebene Bedeutung hat, und
D und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
R23-C(S)-NH2 (XIV), in welcher
R23 die oben für R22 angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
in welcher
D, R20 und R23 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
R 2 C(O) - CH2 - C(O) - D - O - R' 20 (XVI),
in welcher
D und R 70 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, und
R24 die oben für R22 angegebene Bedeutung hat,
mit Hydrazin, Hydrazin-Hydrat oder Hydrazin- Salzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)
in welcher
D, R und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend in den Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), (XV) beziehungsweise (XVII) jeweils die Hydroxylschutzgruppe R20 unter geeigneten Bedingungen abspaltet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X), (XI), (XIII), (XIV) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welchen die Verknüpfung von A und D über ein Heteroatom, wie beispielsweise ein Stickstoffatom, und ein Kohlen- stoffatom erfolgt, sind bekannt und können analog literaturbekannter Verfahren erhalten werden: z.B. Synthese von 1-Phenylpyrazolderivaten in K. Kirschke in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (E. Schaumann, Ed.) Thieme Verlag, Stuttgart 1994, S. 399-763; Synthese von 1-Phenylpyrrolderivaten in Heterocycles 1996, 75-82 oder Chem. Pharm. Bull. 1973, 27, 1516; Synthese von 1- Phenylimidazolderivaten in J. Med. Chem. 1989, 32, 575-583.
Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Chem. Soc. C 1968, 1265; Chem. Bei: 1967, 100, 1696; fluorierte Alkan- sulfonsäurechloride können z.B. erhalten werden nach WO-A-98/37061 oder DE-A- 19 422 64).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) sind, wenn X4 bzw. X7 für lod oder Brom steht, kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können anhand literaturbekannter Verfahren erhalten werden (vgl. z.B. J. March, , Advanced Organic Chemistry', 4th Ed., Wiley, 1992, Seite 531-534 bzw. die dort zitierte Literatur). Wenn X4 bzw. X7 für Triflat stehen, können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) aus den entsprechenden Alkoholen nach bekannter Weise erhalten werden (zum Einsatz von Triflaten als Abgangsgruppen vgl. z.B. Synth.
1990,1145-1147). Die entsprechenden Alkohole sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können anhand literaturbekannter Verfahren erhalten werden werden (z.B. zur Synthese von Phenolen vgl. z.B. J. March, , Advanced Organic Chemistry ',4th Ed., Wiley, 1992, Seite 1295 bzw. die dort zitierte Literatur).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. für aromatische Boronsäuren bzw. Boronsäureester: J.Chem.Soc.C 1966, 566; J.Org.Chem. 1973, 38, 4016; J Org. Chem. 1995, 60, 7508; Tetrahedr. Lett. 1997, 3447; oder für Tributylzinnverbindungen: Tetrahedr.
Lett. 1990, 31, 1347).
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brücken- atome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-
C8)-Alkinyl, (Cι-C8)-Alkoxy, (C,-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -C02R2, -CONR3R4, -S02NR5R6, -NR7COR8, -NR9S02R10 und -NRUR12 substituiert sind, wobei (C]-C8)- Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NRI3R14 substituiert ist,
woπn
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder ver- schieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder
(d-C4)-Alkoxy substituertes (d-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten,
D für (C6-Cιo)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Ary- len und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C C8)-Alkoxy, (Cι-Cg)-Alkanoyl, (C -C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -C0 R15 substituiert sind,
worin
R15 Wasserstoff, (C C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C3-C8)- Alkyl steht, für (C2-Cg)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -S02- unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und oder Prophylaxe von Krankheiten,
wobei
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (d-C^-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (C -C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (Cι-C6)- Alkyl seinerseits gegebe- nenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und
Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C,-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind, und R1 für (C3-C8)- Alkyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen D ein metasubstituiertes Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen ist.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen D ein Phenylen oder ein 6-gliedriges Heteroarylen ist, wobei A und -0-S02-R' zueinander in meta-Stellung am Phenylen oder Heteroarylen stehen.
Dies kann beispielhaft durch folgende Strukturformel verdeutlicht werden:
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für (C4-C6)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist, für (C4-C6)-Alkenyl steht, oder für (C4-C6)-Alkinyl steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
mit der Maßgabe, dass Alkyl, Alkenyl und Alkinyl nicht perfluoriert sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder n-Pentyl bedeutet.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie zeichnen sich als hochwirksame Agonisten des CB1 -Rezeptors und teilweise des CB2-Rezeptors aus. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen
Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel, bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminale Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel
Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen.
Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Migräne, Spastizität, Hypoxie und/oder
Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel- und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirnerkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero- und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression, neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimerscher, Parkinsonscher oder Huntingtonscher Krankheit, Multipler Sklerose, amyotrophi scher Lateralsklerose (ALS), Neurodegeneration durch akute und/oder chronische, virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz sind die er- fmdungsgemäßen Verbindungen ebenfalls geeignet.
Darüber hinaus können sie in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von Emesis, Übelkeit, Glaukom, Asthma, Anorexie, Konvulsionen, Rheuma, Sedation und Bewegungsstörungen.
Die erfmdungsgemäßen Substanzen eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen, die durch bakterielle und/oder virale Infektion verursacht werden, die auf direkte und/oder indirekte Veränderungen des Immunsystems bzw. auf Fehlsteuerungen unter Mitwirkung des Immunsystems beruhen, wie z.B. bei lokalen oder systemischen Autoimmunerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes in allen seinen Varianten), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen der
Gelenke (z.B. primär chronische Polyarthritis, traumatisch bedingten Entzündungen), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen des Knochen- und Muskelapparates, entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten krankhaften Prozessen der inneren Organe (z.B. Morbus Crohn, Glomerulonephritis) und der äußeren Organe (z.B. allergische Reaktionen durch aerogene Aufnahme von
Antigenen) und des zentralen Nervensystems (z.B. Multiple Sklerose, Morbus Alzheimer, psychiatrische Erkrankungen) sowie der Sinnesorgane, primären und/oder sekundären und/oder autoimmunologischen Erkrankungen des blutbildenden Systems und des Immunsystems (z.B. Abstoßungsreaktionen, AIDS) selbst, sowie bei Haut- erkrankungen entzündlicher und/oder immunologischer Genese bei Mensch und Tier.
Ferner wirken diese Substanzen bei den indirekten Symptomen dieser Erkrankungen wie z.B. Schmerz.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von Schmerz, Spastizität, cerebralen Ischämien, Schädel/H irn-Trauma und der Parkinsonschen Krankheit. Außerdem zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe metabolische Stabilität und eine hohe orale Bioverfügbarkeit. Somit eignen sie sich besonders zur oralen Therapie.
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Cannabinoid-
Rezeptoren kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
1. Ratten-CBl-Luciferase Reportergen Test
St-tmmkulturen einer Ratten-CHOCBl Reporter-Zellinie wurden nach der in der
WO-A-98/37061, S.55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stcimmkulturen wurden in 50 % Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium / 50 % F-12 (DMEM/F12) mit 10 % FCS bei 37°C unter 10 % C02 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1:10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurden die Kulturen vorsichtig mit Phosphat-gepufferter Saline gewaschen und mit serumfreiem Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) rekonstituiert. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 x in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-End- konzentration im Testansatz: 0,5 %). 20 Minuten später wurde Forskolin zugegeben und die Kulturen anschließend 3 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 μl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2mM DTT, 10 % Glycerin, 3 % TritonXIOO) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5mM ATP, 0,5 mM Luciferin,
0,lmM Coenzy A, lOmM Tricin, l,35mM MgS04, 15mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Zur Inaktivierung von -Proteinen wurden die Testkulturen vor dem Test für 16
Stunden mit 5 ng/ml (Endkonz.) Pertussis Toxin behandelt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Beispiele 3 und 17 zeigen in diesem Test ICsQ-Werte von 2,4 nM bzw. 16 nM.
2. hCB2-Luciferase Reportergen Test
CH01uc9 Zellen wurden mit dem humanen CB2-Rezeptor stabil transfiziert. Transfektion, Klonselektion und Testentwicklung wurden analog zu den Arbeiten mit dem Ratten CBl -Rezeptor durchgeführt. Das folgende Testprotokoll wurde zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zur Substanz-Testung verwendet:
Die Stärnmkulturen wurden in 50 % Dulbecco's modifizierten Eagle Medium 50 % F- 12 (DMEM/F12) mit 10 % FCS bei 37°C unter 10 % C02 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1:10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well- Platten in DMEM/F12 Medium mit 5 % FCS ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurde das Medium von den Kulturen entfernt und durch serumfreies Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) ersetzt. Die in DMSO gelösten Substanzen (200x Endkonzentration) wurden zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonz. im Testansatz: 0,5 %) und 20 min später wurde Forskolin zugegeben. Anschließend wurden die Kulturen 3,5 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 μl Lysereagens (25 mM Trisphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10 % Glycerin, 3 % Triton X100) lysiert. Direkt anschließend wurden 50 μl Luciferase Substrat Lösung, doppelt konzentriert, (5 mM
ATP, 1 mM, Luciferin, 0,2 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgS04, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase- Aktivität mit einem Photomultiplier-Kamera-Messsystem (Hamamatsu) bestimmt.
Die IC50-Werte wurden mit dem Program GraphPad Prism™ berechnet (Hill-Gleichung; speziell: one site competition). 3. Bindung an Ratten Cortex Membranen
Membranprotein wird nach Standardmethoden aus unterschiedlichen Geweben bzw. von Zellen präpariert. Puffer, markierter Ligand, DMSO oder Teststubstanz werden zusammenpipettiert, anschließend werden 100 μg Protein hinzugegeben, die Mischung gut vermischt und 60 min bei 30°C im Wasserbad inkubiert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Inkubationspuffer in jedes Röhrchen gestoppt. Nach Abfiltrieren wird mit 3/4 ml Inkubationspuffer nachge- waschen. Die Filter werden in Minivials überführt, die Radioaktivität wird in einem
Flüssigszintillationszähl er bestimmt.
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgendem in vitro-Assay gezeigt werden:
4. Mikrosomale Stabilitätsuntersuchungen
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Leber- mikrosomen der Ratte gemessen werden (analog J. Phαrmαcol. Exp. Ther. 1997, 283. 46-58).
Zur Bestimmung der mikrosomalen Stabilität und Hochrechnung der auf Grund des Leber-First-Pass Effektes (Phase 1 Reaktionen) maximal möglichen Bioverfügbarkeit (Fmax) wird die Substanz in geringer Konzentration mikrosomalem Protein über 15 Minuten unter Zusatz von Cofaktoren bei 37°C inkubiert.
Die Inkubation, sowie die Probenabnahme erfolgt auf einem modifizierten Pipettier- automaten der Firma Canberra Packard.
Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie weitere pharma- kokinetische Parameter können in vivo in folgender Weise bestimmt werden: 5. Pharmakokinetik in der Ratte
a) Intravenöse Infusion Die Substanz wird durch eine Braunüle über eine laterale Schwanzvene direkt in den
Blutstrom über 15 Minuten infundiert. Für die exakte Verabreichung der gewählten Dosis und des Volumens wird eine kalibrierte 20 ml Spritze verwendet. Für die Infusion wird eine Pumpe von Braun Melsungen Nr.152440/1 verwendet.
b) Perorale Applikation
Die Substanzgabe erfolgt als Bolus über eineSchlundsonde.
c) Probennahme und Aufarbeitung Blut und Plasma Blutproben werden von katheterisierten Tieren (Vena jugularis) in heparinisierten
Röhrchen gesammelt. Das Blut wird zentrifugiert und das Plasma auf geeignete Weise für die Analytik (LC-MS-MS) vorbereitet. Das Plasma wird bis zur Analytik bei < -15 °C aufbewahrt.
d) Pharmakokinetische Ergebnisse zu Beispiel 2
Microsomale Daten (Lebermikrosomen der Ratte) sagen eine maximal mögliche Verfügbarkeit von bis zu 100 % voraus.
Die aus den in vivo Versuchen (Ratte) abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter sind:
P.o.-Daten: (Dosis: 3mg kg): AUC™™: 0.322kg*h/l, Cmaχ,norm: 0.0674kg/l, tmax: 3h, t1/2: 1.7h, F: 100%.
I.v.-Daten: (Dosis: 0.3mg/kg): CL: 3.11/h/kg, Vss: 5.81/kg, t,/2: 2.2h.
Die in v.vo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise in folgenden Tiermodellen gezeigt werden: 6. Hypothermie (Ratte)
Die in v.vo-agonistische Wirkung am CBl Rezeptor wurde überprüft im Hypothermie Assay der Ratte.
Fünf Minuten nach Bestimmung der Basal-Körpertemperatur via Oesophagus Temperatursonde wird die Prüfsubstanz (p.o.) appliziert. Eine Kontrollgruppe erhält, ebenfalls p.o., nur das Lösungsmittel der Prüfsubstanzen (Cremophore EL 1-10 % + Aqua Dest.). Die Körpertemperatur wird 120 und 240 Minuten nach p.o. -Applikation gemessen. Die Gruppengröße pro Dosis beträgt 5-7 Tiere (Ratten).
Ratten Hypothermie - Agonismus Prüfung
a) Effektive Dosis für die Reduktion der Körpertemperatur um 1°C
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerzzuständen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
7. Axotomie von Ischiasverzweigungen bei der Ratte (Chronisches Schmerzmodell)
Unter Pentobarbital-Anästhesie wird die Trifurkation eines Ischias-Nerven frei- präpariert, der Peroneus- sowie der Tibiahszweig werden axotomiert nachdem die
Nerven proximal der Axotomiestelle ligiert wurden. Kontrolltiere erhalten eine Scheinoperation. Nach der Operation entwickeln die axotomierten Tiere eine chronische mechanische Allodynie und thermische Hyperalgesie.
Die mechanische Allodynie wird mit Hilfe eines Druckaufhehmers im Vergleich zu scheinoperierten Tieren getestet (elektronisches von Frey Anästhesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, USA).
Die thermische Hyperalgesie lässt sich durch Messung der Latenzzeit bestimmen, innerhalb derer eine Ratte eine Pfote aus dem Bereich einer Strahlungshitzequelle entzieht (Plantartest, Ugo Basile (Mailand)).
Die Substanzapplikation erfolgt zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor der Schmerz- testung über unterschiedlichen Applikationsrouten (i.v., i.p., p.o., i.t, i.c.v., trans- dermal).
Beispiel 2 reduziert die Hyperalgesie im Modell bei einer minimal wirksamen Dosierung von 1 mg/kg, p.o. (akute Applikation, 60 Minuten vor Test).
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen kann im Modell der Permanenten focalen cerebralen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) oder im Modell des Subduralen Hämatoms bei der Ratte (SDH) gezeigt werden (WO-A-98/37061, S.60f). 8. 6-Hydroxydopamine (6-OH-DA)-Läsion an der Ratte
Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neuro- transmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem
Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.
Für die beschriebenen Experimente wurden männliche Ratten (Harlan Winkelmann, Deutschland; Gewicht zu Versuchsbeginn: 200 - 250 g) verwendet. Die Versuchtiere wurden unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere hatten - sofern sie sich nicht in einem Experiment befanden - freien Zugang zu Wasser und Futter.
Den Tieren wurden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma,
St. Louis, MO, USA; 50 mg kg i.p.) und Desmethylimipramine HC1 (Sigma; 25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Strukturen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.) wurden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert.
Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschah durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 μg 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 μl einer 0.01%igen Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wurde mit 1 μl/min langsam injiziert. Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, -2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neurotoxins zu erleichtern.
Nach der Operation wurden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige verbracht und erhielten Futter und
Wasser ad libidum. In der Verum-Gruppe wurden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt.
Die motorischen Ausfälle nach der Läsion wurden mit den folgenden Tests wie in der jeweiligen Literatur beschrieben quantifiziert:
a) Staircase Test (Koodinations-Test der Vorderpfoten):
Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67,
837 - 848.
b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test):
Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.
c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten:
Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.
Beispielsweise verbessert Beispiel 2 die Feinmotorik der Vorderpfoten im Staircase- Test nach einer Dosis von 1,0 mg/kg bid p.o.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhala- tion über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Bestimmung der Retentionszeit von Ausgangsverbindungen und Herstellungsbeispielen mit HPLC erfolgte unter folgenden Bedingungen:
Säule: Kromasil C18 60*2; Injektionsvolumen 1,00 μl; Fluss: 0,75 ml/min; Eluent: A= 0,01M aq H3P04, B= CH3CN; Gradient [t(min): A/B)]: 0: 90/10; 0,5: 90/10; 4,5:
10/90; 6,5: 10/90; 7,5: 90/10. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
3-(3-Chlorphenyl)phenol
a) 3 -(3 -Chlorphenyl)phenylmefhylether
Unter Argon werden 250 mg (1,293 mmol) 3-Bromchlorbenzol in 2,5 ml Dimeth- oxyethan vorgelegt, mit 1,42 ml 2M-Natriumcarbonatlösung, 12,5 mg Dichlor- bis(triphenylphosphin) palladium(II) und 236 mg (1,550 mmol) 3-Methoxyphenyl- boronsäure (J. Chem. Soc. Perkin I 1996, 2591-97) versetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über eine Kartusche, gefüllt mit 3 g Extrelut® NT3 (Merck) filtriert, und das Produkt mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclo- hexan/Dichlormethan 6/1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 261 mg (92,5 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 6/1)= 0,36
MS (EI): 219 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 5,28 min b) 3-(3-Chlorphenyl)phenol
220 mg (1,01 mmol) 3-(3-Chlorphenyl)phenylmethylether aus Beispiel lAa werden in 2 ml Eisessig gelöst, mit 1 ,3 ml 48 prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt und 4 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 1,5 ml Wasser und 10 ml Dichlormethan versetzt, auf eine Kartusche, gefüllt mit 3 g Extrelut® NT3 (Merck) gegeben und das Produkt mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Dichlormethan 10/1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 204 mg (98% der Theorie) Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 10/1)= 0,24
MS (EI): 205 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 4,43 min
Nach dem für Beispiel 1A beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle 1A aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), nämlich 3-Meth- oxyphenylboronsäure (3-MPB) oder 4-Methoxyphenylboronsäure (4-MPB; Tetrahedron 1992, 48, 8073-8078), erhalten: Tabelle 1A:
1} J.Amer Chem Soc 1943, 5, 389
2) hergestellt aus 3-Methyl-l,2-benzisoxazol-4-ol (J Chem Soc Perkin I 1973, 2220-2222)
3) hergestellt durch N-Methylierung von 4-Brom-lH-indazol (J Heterocycl Chem 1984, 21, 1063) mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in DMF Beispiel 39A
4-Hydroxy-2-pyτidinyltrifluormethansulfonat
Unter Argon werden 5,91 g (53,2 mmol) Dihydroxypyridin in 54,2 ml Pyridin suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dazu tropft man innerhalb von etwa 10 Minuten 8,55 ml (50,5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Danach lässt man auf Raumtemperatur kommen und rührt 30 Minuten nach. Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ethylacetat, Waschen, Trocknen und Einrotieren. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 200 g Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Ethylacetat (9: 1 bis 1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 3,47 g (26,8% der Theorie)
Beispiel 40A 2- {[(Trifluorme thyl)sulfonyl]oxy} -4-pyridinyl 4,4,4-trifluor- 1 -butansulfonat
Unter Argon werden 550 mg (2,26 mmol) 4-Hydroxy-2-pyridinyltrifluormethan- sulfonat (Beispiel 39A) in 15 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur suspendiert. Dazu tropft man 2 ml einer 40%igen Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid in Wasser. Danach werden 476 mg (2,26 mmol) 4,4,4-Trifluor-l-butansulfonylchlorid zugegeben und 20 Minuten reagieren gelassen. Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ethylacetat, Waschen, Trocknen und Einrotieren. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 20 g Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Ethylacetat (2:1 bis 1:1) gereinigt. Ausbeute: 590 mg (62,5% der Theorie)
Beispiel 41A
Methyl-3-(4-ethyl-l,3-oxazol-2-yl)phenylether
Eine Suspension von 1,81 g (12,0 mmol) 3-Methoxybenzoesäureamid und 1,81 g (12,0 mmol) l-Brom-2-butanon in 11 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird mit 70 ml Dichlormethan versetzt und mit NaHC03 (5%-ige wässrige Lösung) so oft gewaschen, bis pH = 9 eingestellt ist. Nach Phasentrennung, Trocknen der organischen Phase über Na2S0 und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 900,9 mg (32,7 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)= 0,55 MS (DCI): 204 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 4,34 min !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 (t, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 7,08 (ddd, 1 H), 7,40-7,58 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H).
Beispiel 42A Methyl-3-(4-trif_uormethyl- 1 ,3-oxazol-2-yl)phenylether
a) Eine Suspension von 1,81 g (12,0 mmol) 3-Methoxybenzoesäureamid und 1,76 g (12,0 mmol) l-Chlor-3,3,3-trifluoraceton in 11 ml Toluol wird 24
Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird mit 70 ml Dichlormethan versetzt und mit NaHC03 (5%-ige wässrige Lösung) so oft gewaschen, bis pH = 9 eingestellt ist. Nach Phasentrennung wird mit ges. wässr. NaCl-Lösung nachgewaschen und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Der Rückstand, der nach Filtration und Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wird, wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1 als Laufmittel gereinigt. Man erhält so in 79,5% Ausbeute als nicht-cyclisiertes Produkt 3- Methoxy-N-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-benzoesäureamid.
b) 1,72 g (6,57 mmol) 3-Methoxy-N-(3,3,3-trif_uor-2-oxopropyl)-benzoesäure- amid aus Stufe a) werden in 15 ml Phosphoroxychlorid 4 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird mit 20 ml Essigsäureethylester verdünnt und die Lösung vorsichtig auf 5 ml Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S0 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromato- graphie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 1,20 g (53,9 % der Theorie)
Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)= 0,70
MS (DCI): 244 (M + H)
HPLC, Retentionszeit= 4,73 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (s, 3 H), 7,19 (ddd, 1 H), 7,40-7,66 (m, 3
H), 9,04 (m, 1 H).
Beispiel 43A
Methyl-3-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)phenylether
Eine Suspension von 1,17 g (15,6 mmol) Thioacetamid und 2,75 g (12,0 mmol) 3- Methoxy-bromacetophenon in 40 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird mit 100 ml Essigsäureethylester und 15 ml Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wird dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan Essigsäure- efhylester 7:1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 2,63 g (98,5 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1)= 0,49
MS (DCI): 206 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 4,23 min 1H-NMR (300 MHz, MeOH-cL): δ = 2,75 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,89 (ddd, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,40-7,46 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H).
Beispiel 44A Methyl-3-[3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]phenylether
Eine Lösung von 500 mg (2,03 mmol) 4,4,4-Trifluor-l-(3-methoxyphenyl)-butan- 1,3-dion und 156,2 mg (2,23 mmol) Hydrazinmonohydrochlorid in 35 ml Ethanol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird zweimal mit Wasser und einmal mit ges. wässr. NaCl-
Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2S0 und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Ausbeute: 474,7 mg (85,2 % der Theorie)
Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)= 0,27
MS (DCI): 243 (M + H), 260 (M + NH4)
HPLC, Retentionszeit= 4,40 min 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,82 (s, 3 H), 6,98 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36-
7,47 (m, 3 H), 14,07 (br. s, 1 H).
Beispiel 45A
3-(4-Ethyl-l,3-oxazol-2-yl)phenol
Unter Argon werden 9,47 ml Bortribromid (1,0 M in CH2C12) bei 0°C zu einer Lösung von 583 mg (2,87 mmol) 3-(4-Ethyl-l,3-oxazol-2-yl)phenylmethylether (Beispiel 41A) in 13 ml Dichlormethan getropft. Nach 1 h wird das Kühlbad entfernt und es wird 4 h bei 25°C gerührt. Bei 0°C werden erst 25 ml Wasser und dann 80 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgS0 und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Dichlormethan Methanol 25:1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 550,3 mg (87,1 % der Theorie) Rf (Dichlormethan/Methanol 20:1)= 0,42 MS (DCI): 190 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 3,80 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20 (t, 3 H), 2,47-2,58 (m, 2 H), 6,89 (ddd, 1
H), 7,25-7,42 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H).
Nach dem für Beispiel 45A beschriebenen Verfahren wurden die Phenole der Tabelle 2A erhalten. Tabelle 2A:
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3 '-Chlor[ 1 , 1 '-biphenyl]-3 -yl 4,4,4- trifluor- 1 -butansulfonat
84,00 mg (0,41 mmol) 3-(3-Chlorphenyl)phenol aus Beispiel 1 A werden bei 0°C in
1,0 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 66,15 mg (0,205 mmol) Tetrabutylammonium- bromid und 0,0613 ml 45 prozentiger Natronlauge versetzt. Nachdem eine Lösung von 103,7 mg (0,49 mmol) 4,4,4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid (WO-A-98/37061,
S. 131) in 1 ml Dichlormethan zugetropft wurde, wird 1,5 Stunden bei 25°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 1 ml Wasser versetzt und über eine Kartusche gefüllt mit 3 g Extrelut® NT3 (Merck) filtriert, gut mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch
Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Cyclohexan/Dichlormethan 1/1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 142,3 mg (90,2% der Theorie)
Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 1/1)= 0,20 MS (EI): 379 (M+H)
HPLC, Retentionszeit= 5,14 min
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,01 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,75 (t, 2H),
7,3-7,9 (m, 8H).
Nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der
Tabelle 2 erhalten: Tabelle 2:
1 hergestellt aus Beispiel 40 durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid in DMF bei 100°C
2) hergestellt aus Beispiel 42 durch Umsetzung mit Eisen-Pulver in Eisessig/ Wasser bei 90°C
3) hergestellt aus Beispiel 49 durch Umsetzung mit Propionylchlorid in Pyridin unter Rückfluss
4) hergestellt aus Beispiel 49 durch Umsetzung mit Methoxyacetylchlorid in Pyridin unter Rückfluss
5 hergestellt aus Beispiel 49 durch Umsetzung mit Buttersäurechlorid in Pyridin unter Rückfluss
Beispiel 59
2-(4-tert-Butylphenyl)-4-pyridinyl 4,4,4-trifluor-l-butansulfonat
42,2 mg (0,24 mmol) 4-tert.-Butylbenzo_boronsäure, 90 mg (0,22 mmol) 2- {[(Trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-4-pyridinyl 4,4,4-trifluor-l-butansulfonat (Beispiel 40A), 12,5 mg (0,01 mmol) Tetrakisphenylpalladium(O) und 68,6 mg (0,65 mmol) Natriumcarbonat werden unter Argon in 5 ml Dioxan zwei Stunden auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0,5 ml Wasser versetzt und über eine
Kartusche gefüllt mit 3 g Extrelut NT3 (Merck) filtriert, gut mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch präp. HPLC und Chromatographie an Kieselgel (Toluol) gereinigt. Ausbeute: 15,4 mg (17,8% der Theorie)
MS (EI): 402 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 5,47 min
Nach dem für Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden aus Beispiel 40A die Verbindungen der Tabelle 3 erhalten: Tabelle!:
Beispiel 63
3-(4-Ethyl- 1 ,3-oxazol-2-yl)phenyl 4,4,4-trifluor- 1 -butansulfonat
Zu 200 mg (1,06 mmol) 3-(4-Ethyl-l,3-oxazol-2-yl)phenol aus Beispiel 45A in Dichlormethan (7,0 ml) wird 1,66 ml (6,34 mmol) Tetrabutylammoniumhydroxid (40%-ige wässrige Lösung) gegeben. Nach 5 Minuten wird mit 333,9 mg (1,59 mmol) 4,4,4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und die wässrige
Phase dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S0 getrocknet und nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 mm) mit Dichlormethan Essigsäureethylester 100:1/50:1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 210,2 mg (53,8 % der Theorie)
Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)= 0,34
MS (EI): 363
HPLC, Retentionszeit= 4,88 min Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,29 (t, 3 H), 2,20-2,52 (m, 4 H), 2,63 (q, 2 H),
3,39 (t, 2 H), 7,30-7,58 (m, 3 H), 7,90 (d, 1 H), 7,99 (br. d, 1 H).
Nach dem für Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten: Tabelle 4:
Die obengenannten Beispiele zeigen folgende H-NMR-spektroskopischen Daten:
Tabelle 5:

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A - D - 0 - S02 - R' (I)
in welcher
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)- Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C,-C8)-Alkoxy, (Cι-C8)-Alkanoyl, (C3-C )-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluor- methoxy, -C02R2, -C0NR3R4, -S02NR5R6, -NR7COR8, -NR9S02R10 und -NRUR12 substituiert sind, wobei (C]-C8)- Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rn, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C]-C )-Alkoxy substituiertes (Cι-C )-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten, D für (C6-Cιo)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C C8)-Alkoxy, (C,-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -C02R15 substituiert sind,
woπn
R15 Wasserstoff, (d-C8)- Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C -C8)-Alkyl steht,
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -S02- unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder für (C2-C8)- Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R1
1,1 ,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutyl ist, und
mit der Ausnahme von [l,l'-Biphenyl]-4-yl 1, 1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-Heptadecafluoro-l-oc- tansulfonat und
[l,l'-Biphenyl]-2-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-l-oc- tansulfonat.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wobei
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte Brücke umfassend 3 bis 5 Brückenkohlenstoffatome verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkanoyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -CONR3R4, -NR7COR8, und -NRπR12 substituiert sind, wobei (Cι-C6)- Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen,
Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R3, R4, R7, R8, R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cι-C4)-
Alkoxy substituiertes (Cι-C6)-Alkyl oder (C -C )-Cycloalkyl bedeuten,
D für Phenylen oder 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C4)-Alkyl, (Cι-C )-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
und
R1 für gegebenenfalls teilweise fluoriertes (C4-C8)-Alkyl steht,
und deren Salze, Hydrate und oder Solvate.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wobei
A für Phenyl, Indanyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
wobei die Ringe gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C4)- Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,
D für 1,3-Phenylen steht, wobei Phenylen gegebenenfalls bis zu zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C )- Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
und
R' für 4,4,
4-Trifluorbut-l-yl oder n-Pentyl steht,
und deren Salze, Hydrate und oder Solvate. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
A - D - OH (II) in welcher
A und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
X' - SOz - R1 (III) in welcher
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, und
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
A - Xz (IV)
in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -B(OR16)2, -SnR17 3, -ZnR und -SiR19Cl2 steht, worin
R16 für Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl steht, oder
zwei R16-Reste gemeinsam (C -C6)-Alkandiyl oder Benzol- 1,2-diyl bedeuten, und
R17, R18 und R19 (C,-C6)-Alkyl bedeuten,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
X3 - D - 0 - S02 - R' (V)
in welcher
X eine geeignete Abgangsgruppe ist, und
D und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
umsetzt,
und gegebenenfalls nach [A] oder [B] Substituenten in den Reaktionsprodukten nach üblichen Methoden derivatisiert.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A - D - 0 - S02 - R1 (I) in welcher
A für (C6-Cι0)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)- Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C C8)-Alkoxy, (C C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluor- methoxy, -C02R2, -CONR3R4, -S02NR3R6, -NR7COR8, -NR9S02R10 und -NRπR12 substituiert sind, wobei (Cι-C8)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiertes (Cι-Cs)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten,
D für (C6-Ciö)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C )-
Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C C8)-Alkoxy, (C,-C8)-Alkanoyl, (C -C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy und -C02R15 substituiert sind, woπn
R , 115D Wasserstoff, (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R] für (C3-C8)- Alkyl steht,
für (C -C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-,
-SO- und -S0 - unterbrochen ist, für (C2-C8)- Alkenyl steht, oder für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze, Hydrate und oder Solvate,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A - D - O - SOz - R1 (I)
in welcher
A für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl,
(Cι-C6)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (Cι-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, (C C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro,
Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind, und
R1 für (C -C8)-Alkyl steht, oder für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3 zur Behandlung und oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der
Ansprüche 5 bis 7 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Her- Stellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von
Schmerzzuständen und/oder neurodegenerativen Erkrankungen.
0. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Parkinsonschen Krankheit.
EP01936100A 2000-03-30 2001-03-19 Aryl- und heteroarylsulfonate Withdrawn EP1278722A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015866 2000-03-30
DE10015866A DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Aryl- und Heteroarylsulfonate
PCT/EP2001/003119 WO2001074763A1 (de) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl- und heteroarylsulfonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1278722A1 true EP1278722A1 (de) 2003-01-29

Family

ID=7637002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01936100A Withdrawn EP1278722A1 (de) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl- und heteroarylsulfonate

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6919470B2 (de)
EP (1) EP1278722A1 (de)
JP (1) JP2003529580A (de)
KR (1) KR20020091165A (de)
CN (1) CN1430602A (de)
AR (1) AR027982A1 (de)
AU (1) AU2001262111A1 (de)
BG (1) BG107118A (de)
BR (1) BR0109698A (de)
CA (1) CA2404545A1 (de)
CZ (1) CZ20023257A3 (de)
DE (1) DE10015866A1 (de)
DO (1) DOP2001000140A (de)
EE (1) EE200200563A (de)
GT (1) GT200100047A (de)
HU (1) HUP0300265A2 (de)
IL (1) IL151679A0 (de)
MA (1) MA25741A1 (de)
MX (1) MXPA02009618A (de)
NO (1) NO20024617L (de)
PE (1) PE20011224A1 (de)
PL (1) PL359652A1 (de)
SK (1) SK14032002A3 (de)
SV (1) SV2002000355A (de)
WO (1) WO2001074763A1 (de)
ZA (1) ZA200207091B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
CA2571679A1 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Pharmos Limited Use of cb2 receptors agonists for the treatment of huntington's disease
JP4853757B2 (ja) * 2005-03-08 2012-01-11 国立大学法人京都大学 光学活性硫黄架橋二核ルテニウム錯体及びその製造方法並びにかかる触媒を用いた光学活性化合物の製造方法及び新規光学活性化合物
CA2602336A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
US10519446B2 (en) 2013-10-04 2019-12-31 Novartis Ag Organic compounds to treat hepatitis B virus
EP3052464B1 (de) * 2013-10-04 2020-04-15 Novartis AG 3 endkappen für rnai-mittel zur verwendung in der rna-interferenz
CN104803817B (zh) * 2015-03-24 2017-12-05 上海大学 芳基磺酸芳基酯类化合物的合成方法
WO2021007663A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Canopy Growth Corporation Cannabinoid derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1173720B (de) 1961-03-24 1964-07-09 Basf Ag Fungizide Mittel
US3346612A (en) 1964-07-02 1967-10-10 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkane sulfonate esters
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5281571A (en) 1990-10-18 1994-01-25 Monsanto Company Herbicidal benzoxazinone- and benzothiazinone-substituted pyrazoles
DE4033753C1 (de) * 1990-10-24 1992-03-26 J.M. Voith Gmbh, 7920 Heidenheim, De
BR9207078A (pt) 1992-01-29 1995-12-05 Du Pont Compostos químicos composições herbicidas e método de controle herbicida
AU4950693A (en) 1992-09-01 1994-03-29 Ciba-Geigy Ag 3-cyano-4-halogeno-2-(subst.phenyl)-pyrroles as pesticides and fungicides
TR199902012T2 (xx) 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
HN1998000027A (es) * 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0174763A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20023257A3 (cs) 2003-04-16
IL151679A0 (en) 2003-04-10
SV2002000355A (es) 2002-06-07
CA2404545A1 (en) 2001-10-11
PL359652A1 (en) 2004-08-23
US20030232802A1 (en) 2003-12-18
MXPA02009618A (es) 2003-05-14
AU2001262111A1 (en) 2001-10-15
EE200200563A (et) 2004-04-15
WO2001074763A1 (de) 2001-10-11
PE20011224A1 (es) 2002-02-01
BR0109698A (pt) 2003-02-11
GT200100047A (es) 2001-12-31
DOP2001000140A (es) 2002-07-15
AR027982A1 (es) 2003-04-23
SK14032002A3 (sk) 2003-04-01
DE10015866A1 (de) 2001-10-11
KR20020091165A (ko) 2002-12-05
BG107118A (en) 2003-04-30
HUP0300265A2 (hu) 2003-06-28
JP2003529580A (ja) 2003-10-07
MA25741A1 (fr) 2003-04-01
CN1430602A (zh) 2003-07-16
NO20024617L (no) 2002-11-13
NO20024617D0 (no) 2002-09-26
US6919470B2 (en) 2005-07-19
ZA200207091B (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0966436B1 (de) Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
EP1105371B1 (de) Aminosäureester von arylsulfonamiden und analoga
EP1105370B1 (de) Neue arylsulfonamide und analoga
DE60204674T2 (de) Retinoid x rezeptormodulatoren
DE69933147T2 (de) Sustiuierte cyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammesetzungen
EP1751127B1 (de) Neue cylopenta[b]benzofuran-derivate und ihre verwendung
DE60225174T2 (de) Beta-3 adrenergische agonisten
DE19904389A1 (de) Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
DE60316984T2 (de) Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel
EP1278722A1 (de) Aryl- und heteroarylsulfonate
DE19740785A1 (de) Arylsulfonamide und Analoga
EP1633741A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
EP1654227A1 (de) Bicyclische indolinsulfonamid-derivate
EP1406891B1 (de) Thiochromenone gegen schmerzzustände und neurodegenerative erkrankungen
EP1334086B1 (de) Phenoxyphenyl alkansulfonate
DE60311284T2 (de) 4-(3,5-dicyanophenoxy)pyrazol-derivate zur verwendung als reverse transkriptase modulatoren zur behandlung von u.a. hiv
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung
DE3918834A1 (de) Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas
DE19904406A1 (de) Substituierte Pyrazolcarbonsäuren
CH666035A5 (de) 8-alpha-acylaminoergolene.
DE60001534T2 (de) Substituierte (Dihydro)benzoxazin- und (Dihydro)benzothiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102011104267A1 (de) Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen
DE2712045A1 (de) Dibenzothiophen-derivate
EP1749529A1 (de) Heteroarencarboxamide zur Verwendung als Dopamin-D3 Liganden zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen
DE3544365A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergoline

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20021030

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: ALLERHEILIGEN, SWEN

Inventor name: HINZ, VOLKER

Inventor name: LUSTIG, KLEMENS

Inventor name: MAULER, FRANK

Inventor name: DENZER, DIRK

Inventor name: DE VRY, JEAN-MARIE-VIKTOR

Inventor name: VOERSTE, ARND

Inventor name: NAAB, PAUL

Inventor name: MEIER, HEINRICH

Inventor name: HEIL, MARKUS

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG

17Q First examination report despatched

Effective date: 20050428

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20080917