DE60311284T2

DE60311284T2 - 4-(3,5-dicyanophenoxy)pyrazol-derivate zur verwendung als reverse transkriptase modulatoren zur behandlung von u.a. hiv

Info

Publication number: DE60311284T2
Application number: DE60311284T
Authority: DE
Inventors: c/oPfizer Global Res.& Development C.E. Sandwich MOWBARY; c/oPfizer Global Res. & Development D.A. Sandwich PRICE; c/oPfizer Global Res. & Development M.D. Sandwich SELBY; c/oPfizer Global Res. & Development P.A. Sandwich STUPPLE
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2002-09-16
Filing date: 2003-09-08
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2023-09-09
Also published as: EP1542679A1; NO20051833L; CN1681494A; EA200500287A1; MA27435A1; ECSP055673A; JP2006504792A; GB0223354D0; AP2005003248A0; GB0221477D0; MXPA05002963A; EP1542679B1; DE60311284D1; KR20050043962A; PL375976A1; AU2003263422A1; HRP20050222A2; WO2004024147A1; OA12920A; CA2496315A1

Description

Diese Erfindung betrifft Pyrazolderivate, deren Verwendung in der Medizin, diese enthaltende Zusammensetzungen, Verfahren für deren Herstellung und in derartigen Verfahren verwendete Zwischenprodukte.
Reverse Transkriptase ist am infektiösen Lebenszyklus des Humanimmunschwächevirus (HIV) beteiligt. Verbindungen, die in die Funktion dieses Enzyms eingreifen, zeigten Verwendbarkeit bei der Behandlung von Zuständen, die durch HIV und genetisch verwandte Retroviren verursacht sind, wie das erworbene Immunschwächsyndrom (AIDS). Es besteht die konstante Notwendigkeit der Bereitstellung neuer und besserer Modulatoren, insbesondere Inhibitoren, von HIV-Reverse-Transkriptase, da das Virus mutieren kann, wobei es gegenüber den Wirkungen bekannter Modulatoren resistent wird.
Eine Klasse von N-Phenylpyrazolen, die als Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wirken, sind in J. Med. Chem., 2000, 43, 1034 und der internationalen Anmeldung WO 02/04424 offenbart. Antivirale Aktivität wird einer Klasse von N-(Hydroxyethyl)pyrazolderivaten in US-Patent 3 303 200 zugeschrieben. Die internationale Anmeldung PCT/IB02/01234, die am Anmeldetag der vorliegenden Anmeldung nicht veröffentlicht war, umfasst generisch die Verbindung der im Folgenden angegebenen Formel (I), offenbart diese jedoch nicht speziell.
Die Verbindungen der Erfindung binden an das Enzym Reverse Transkriptase und sind Modulatoren, insbesondere Inhibitoren desselben.
Gemäß der Erfindung erfolgt daher die Bereitstellung der Verbindung der Formel (I)
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Säureadditions- und Basesalze derselben.
Geeignete Säureadditionssalze werden von Säuren, die nichttoxische Salze bilden, gebildet und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Chlorid-, Bromid-, Iodid, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Fumarat-, Pamoat-, Aspartat-, Besylat-, Carbonat-, Bicarbonat-, Camsylat-, D- und L-Lactat-, D- und L-Tartrat-, Esylat-, Mesylat-, Malonat-, Orotat-, Gluceptat-, Methylsulfat-, Stearat-, Glucuronat-, 2-Napsylat-, Tosylat-, Hibenzat-, Nicitonat-, Isethionat-, Malat-, Maleat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Esylat- und Pamoatsalze.
Geeignete Basesalze werden von Basen, die nichttoxische Salze bilden, gebildet und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Cholin-, Diolamin-, Olamin-, Arginin-, Glycin-, Tromethamin-, Benzathin-, Lysin-, Meglumin- und Diethylaminsalze.
Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 – 19, 1977 und Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Band 13, S. 453 – 497.
Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Hydrate derselben.
Die Verbindung der Formel (I) kann unter Bildung pharmazeutisch akzeptabler Derivate derselben an einer der funktionellen Gruppen in der Verbindung modifiziert werden. Beispiele für derartige Derivate sind in: Drugs of Today, Band 19, Nummer 9, 1983, S. 499 – 538; Topics in Chemistry, Kapitel 31, S. 306 – 316; und in "Design of Prodrugs" von H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Kapitel 1, (die Offenbarungen in diesen Dokumenten sind hierin als Bezug aufgenommen) beschrieben und umfassen: Ester, Carbonatester, Hemiester, Phosphatester, Nitroester, Sulfatester, Sulfoxide, Amide, Sulfonamide, Carbamate, Azoverbindungen, Phosphamide, Glycoside, Ether, Acetale und Ketale.
Die Erfindung umfasst alle Isomeren der Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate derselben, die alle geometrischen, tautomeren und optischen Formen und Gemische derselben (beispielsweise racemische Gemische) umfassen.
Die Trennung von Diastereoisomeren kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) eines Stereoisomerengemischs von Verbindungen erreicht werden. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, beispielsweise durch HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der Diastereoisomerensalze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten op tisch aktiven Säure bzw. Base gebildet wurden, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate derselben können die Fähigkeit zur Kristallisation in mehr als einer Form, eine Eigenschaft, die als Polymorphie bekannt ist, aufweisen und alle derartigen Polymorphformen ("Polymorphe") werden vom Umfang der Erfindung umfasst. Polymorphie kann allgemein als Reaktion auf Änderungen der Temperatur oder des Drucks oder von beiden auftreten und kann auch aus Variationen des Kristallisationsverfahrens resultieren. Polymorphe können durch verschiedene physikalische Eigenschaften unterschieden werden und typischerweise werden die Röntgenbeugungsmuster, das Löslichkeitsverhalten und der Schmelzpunkt der Verbindung zur Unterscheidung von Polymorphen verwendet.
Die Verbindung der Formel (I), pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate derselben, Isomere derselben und Polymorphe derselben werden im Folgenden als die Verbindungen der Erfindung bezeichnet.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate derselben.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I).
Die Verbindungen der Erfindung zeigen vorteilhafte Eigenschaften, die hervorragende Metabolisierungsstabilität, die zu hervorragenden pharmakokinetischen Eigenschaften führt, umfassen. Ferner können die Verbindungen der Erfindung Vorteile gegenüber denen des Standes der Technik im Hinblick auf eine Zahl anderer verwendbarer Eigenschaften, wie Wirksamkeit, Wirkdauer, Aktivitätsspektrum, Nebenwirkungspro fil, Löslichkeit, chemische Stabilität und dergleichen, aufweisen.
Die Verbindungen der Erfindung können durch ein beliebiges, einschlägig bekanntes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung können durch wie in den folgenden Verfahren beschriebene Verfahren oder durch die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verfahren oder durch zu beiden ähnliche Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung umfasst ferner eines oder mehrere dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Die Verbindung der Formel (I) kann gemäß dem im folgenden Reaktionsschema 1 angegebenen Weg hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
In Reaktionsschema 1 kann die Verbindung der Formel (I) durch Kondensation einer Verbindung der Formel (II) mit 2-Hydroxyethylhydrazin der Formel (V) oder einem Salz oder Hydrat desselben, optional in Gegenwart einer Säure oder einer Base hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösemittel, wie Essigsäure, mit dem Hydrazin der Formel (V) oder dem Salz oder Hydrat desselben und, falls sie verwendet wird, der entsprechenden Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösemittels behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt.
Funktionale Äquivalente der Verbindung der Formel (II) können ebenfalls in dieser Reaktion verwendet werden. Diese umfassen Verbindungen der Formeln (VI) oder (VII), worin L¹ bzw. L² jeweils geeignete Abgangsgruppen, vorzugsweise -N(C₁-C₆-Alkyl)₂, noch besser -N(CH₃)₂ sind.
Daher kann die Verbindung der Formel (I) durch Kondensation einer Verbindung der Formeln (VI) oder (VII) mit der Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder Hydrat derselben, optional in Gegenwart einer Säure oder einer Base, hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einem typischen Verfahren wird eine Lö sung der Verbindung der Formel (VI) oder (VII) in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (V) oder dem Salz oder Hydrat derselben und, falls sie verwendet wird, der entsprechenden Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösemittels behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch unter Refluxieren erhitzt.
Verbindungen der Formel (VI), worin L¹ Dimethylamino ist, können durch die Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit einem entsprechend substituierten Formamidacetal bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 100 °C, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VII), worin L¹ Dimethylamino ist, können durch Reaktion der Verbindung der Formel (IX) unter den gleichen Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VIII) ist entweder im Handel erhältlich oder kann durch die Reaktion der Verbindung der Formel (X)
mit der Verbindung der Formel (XI)
hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösemittel, wie Aceton, mit einer geeigneten Base, wie Cäsiumcarbonat, und der Verbindung der Formel (X) behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch, beispielsweise unter Refluxieren, erhitzt. Optional kann ein nukleophiler Katalysator, wie Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, zugesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (IX) ist entweder im Handel erhältlich oder kann aus der Verbindung der Formel (XII)
und der Verbindung der Formel (XI) auf die gleiche Weise, wie die Verbindung der Formel (VIII) aus der Verbindung der Formel (X) hergestellt werden kann, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (II) kann durch Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden.
In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösemittel, wie Aceton, mit der Verbindung der Formel (XI) und einer geeigneten Base, wie Kalium- oder Cäsiumcarbonat behandelt, und, vorzugsweise unter Refluxieren, erhitzt. Optional kann ein nukleophiler Katalysator, wie Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, zugesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (III) ist entweder im Handel erhältlich oder kann durch Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit einem Chlorierungsreagens hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine gekühlte Lösung der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, zunächst mit Tetrabutylammoniumbromid und Chlortrimethylsilan und dann trockenem Dimethylsulfoxid behandelt. In einem weiteren typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (IV) mit Sulphurylchlorid, optional in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlormethan, behandelt.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch durch Reaktion des Pyrazols der Formel (XIII)
mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) Lg-CH₂CH₂OH (XIV)oder einem geschützten Derivat desselben hergestellt werden.
In einem typischen Verfahren wird eine Lösung des Pyrazols der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol oder N-N-Dimethylformamid, mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV), wie einem geschützten Hydroxyethylbromid, und einer Base, wie Natriumethoxid oder Natriumhydrid, behandelt und bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückflusstemperatur des Lösemittels erhitzt. Eine bevorzugte Kombination ist N,N-Dimethylformamid als Lösemittel, Natriumhydrid als Base, 0 °C als Temperatur und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran als Alkylierungsmittel.
Wie dem erfahrenen Fachmann klar ist, kann es bei der Alkylierung des Pyrazols der Formel (XIII) notwendig oder wünschenswert sein, die OH-Gruppe der Verbindung der Formel (XIV) zu schützen, wobei in diesem Fall die Verbindung der Formel (I) schließlich durch Entschützen der entsprechenden Verbindung, die eine -OP¹-Gruppe trägt, worin P¹ eine geeignete Schutzgruppe ist, hergestellt wird. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind dem erfahrenen Praktiker bekannt; siehe beispielsweise "Protecting groups in Organic Synthesis (2. Auflage)" von Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons (insbesondere die Seiten 10 – 118, die den Schutz der Hydroxylgruppe betreffen), das hier als Bezug aufgenommen ist. Derartige Verbindungen, die eine -OP¹-Gruppe tragen, können unter Verwendung der oben beschriebenen Wege mutatis mutandis hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind entweder im Handel erhältlich, aus der Literatur bekannt oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren ohne weiteres hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden, werden jedoch allgemein im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, der im Hinblick auf dem geplanten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird, verabreicht.
Beispielsweise können die Verbindungen der Erfindung oral bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, Mehrteilchensystemen, Gelen, Filmen, Ovuli, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder Farbmittel enthalten können, für Applikationen mit unmittelbarer, verzögerter, modifizierter, nachhaltiger, gepulster oder gesteuerter Freisetzung verabreicht werden. Die Ver bindungen der Erfindung können auch als sich schnell dispergierende oder schnell lösende Dosierungsformen in der Form einer Dispersion hoher Energie oder als überzogene Teilchen verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der Verbindung der Erfindung können nach Wunsch in beschichteter oder unbeschichteter Form sein.
Derartige feste pharmazeutische Zusammensetzungen, beispielsweise Tabletten, können Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Desintegrationsmittel, wie Natriumstärkeglycollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, enthalten sein.
Allgemeines Beispiel
Die Formulierung einer Tablette enthält typischerweise 0,01 mg bis 500 mg aktive Verbindung, während Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Ein Beispiel für die Formulierung einer 10-mg-Tablette ist im Folgenden angegeben:

*Menge entsprechend der Arzneistoffaktivität angepasst.

Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, beispielsweise direkte Kompression oder ein Nass- oder Trockengranulationsverfahren hergestellt. Die Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen beschichtet werden.
Feste Zusammensetzung einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in Gelatine- oder HPMC-Kapseln verwendet werden. Bevorzugte Streckmittel im Hinblick darauf umfassen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen derselben kombiniert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden oder sie können durch Infusion oder nadelfreie Injektionstechniken verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise genügend Salze oder Glucose enthalten kann, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert (vorzugsweise auf einem pH-Wert von 3 bis 9) werden. Die Zubereitung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann geläufige pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres erreicht.
Zur oralen und parenteralen Verabreichung an Humanpatienten beträgt die Tagesdosierungsmenge der Verbindungen der Erfindung üblicherweise 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg (in einer Einzeldosis oder geteilten Dosen).
Daher können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Erfindung 1 bis 500 mg aktive Verbindung zur Verabreichung einzeln oder gegebenenfalls von zwei oder mehreren gleichzeitig enthalten. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Natürlich können individuelle Fälle auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche erforderlich sind, und diese liegen im Umfang dieser Erfindung. Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung bestimmter Zustände entsprechend der Notwendigkeit oder dem Wunsch als Einzeldosis genommen werden können.
Die Verbindungen der Erfindung können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und sie werden günstigerweise in der Form einer Inhaliervorrichtung eines trockenen Pulvers oder einer Aerosolspraypräsentation von einem unter Druck stehenden Behälter, einer Pumpe, einem Spray, einer Zerstäubungsvorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung mit oder ohne die Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verabreicht. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck stehende Behälter, die Pumpe, das Spray, die Zerstäubungsvorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, beispielsweise unter Verwendung eines Gemischs von Ethanol und dem Treibmittel als Lösemittel, die zusätzlich ein Gleitmittel, beispiels weise Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder Insuffliervorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Alternativ können die Verbindungen der Erfindung in der Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in der Form eines Gels, Hydrogels, einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines stäubenden Puders appliziert werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch dermal oder transdermal, beispielsweise durch Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden. Sie können auch auf pulmonalem oder rektalem Weg verabreicht werden.
Sie können auch auf okularem Weg verabreicht werden. Zur ophthalmologischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-angepasster, steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-angepasster, steriler Kochsalzlösung, optional in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe, wie Petrolatum, formuliert werden.
Zur topischen Applikation auf die Haut können die Verbindungen der Erfindung als geeignete Salbe formuliert werden, die die aktive Verbindung in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden angegebenen Bestandteile: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendem Wachs und Wasser, suspendiert oder gelöst enthält. Alternativ können sie als geeignete Lotion oder Creme in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetyl esterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, suspendiert oder gelöst formuliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Von Cyclodextrinen ist bekannt, dass sie mit Arzneistoffmolekülen Einschluss- und Nichteinschlusskomplexe bilden. Die Bildung eines Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflöserate, biologische Verfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Arzneistoffmoleküls modifizieren. Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexe sind allgemein für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als Alternativ zur direkten Komplexierung mit dem Arzneistoff kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, beispielsweise als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine werden sehr häufig verwendet und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
Es ist klar, dass alle Verweise hierin auf eine Behandlung kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen.
Eine orale Verabreichung ist bevorzugt.
Vom Umfang der Erfindung werden Ausführungsformen umfasst, die Zusammensetzungen enthalten, die eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Therapeutika enthalten. Eine derartige Zusammensetzung ist zur Prävention und/oder Behandlung einer Infektion durch HIV und verwandte Retroviren, die sich rasch zu gegenüber einer Monotherapie resistenten Stämmen entwickeln können, besonders verwendbar. Alternativ können weitere Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, die von der Erkrankung, die mit der Verbindung der Erfindung behandelt wird, herrühren oder diese begleiten, gewünscht werden. Beispielsweise kann es bei der Behandlung einer HIV- oder verwandten Retrovireninfektion erwünscht sein, zusätzlich opportunistische Infektionen, Neoplasmen und andere Zustände, die infolge des immungeschwächten Zustands des zu behandelnden Patienten auftreten, zusätzlich zu behandeln.
Bevorzugte Kombinationen der Erfindung umfassen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung und einen oder mehreren der im Folgenden angegebenen Bestandteile umfassen:

(a) Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie Abacavir, Adefovir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zalcitabin und Zidovudin;
(b) Nichtnucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie Capavirin, Delavirdin, Efavirenz und Nevirapin;
(c) HIV-Protease-Inhibitoren, wie Indinivir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir;
(d) CCRS-Antagonisten, wie TAK-779 oder UK-427 857;
(e) CXCR4-Antagonisten, wie AMD-3100;
(f) Integraseinhibitoren, wie L-870 810 oder S-1360;
(g) Inhibitoren der Virusfusion, wie T-20;
(h) Medikamente im Versuchsstadium, wie Trizivir, KNI-272, Amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 oder TMC-125;
(i) Antipilzmittel, wie Fluconazol, Itraconazol oder Voriconazol; oder
(j) antibakterielle Mittel, wie Azithromycin.

Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung als Reverse-Transkriptase-Inhibitoren kann unter Verwendung des im Folgenden angegebenen Tests ermittelt werden.
Hemmung des HIV-1-Reverse-Transkriptase-Enzyms Unter Verwendung von gereinigter rekombinanter HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT, EC, 2.7.7.49), die durch Ex pression in Escherichia coli erhalten wurde, wird ein 96-Vertiefungen-Platte-Testsystem zum Testen einer großen Zahl von Proben unter Verwendung des Poly(rA)-oligo(dT) Reverse-Transcriptase [3H]-SPA Enzyme Assay System (Amersham NK9020) oder des [3H]-Flashplate Enzyme Assay System (NEN – SMP 103) und nach den Empfehlungen des Herstellers eingerichtet. Die Verbindungen werden in 100% DMSO gelöst und mit dem geeigneten Puffer auf eine DMSO-Endkonzentration von 5% verdünnt. Die Hemmaktivität wird als prozentuale Hemmung, bezogen auf eine DMSO-Kontrolle, ausgedrückt. Die Konzentration, bei der eine Verbindung Reverse Transkriptase um 50% hemmt, wird als der IC₅₀-Wert der Verbindung ausgedrückt.
Die Verbindung von Beispiel 1 wies, wenn sie gemäß dem obigen Verfahren getestet wurde, einen IC₅₀-Wert von 295 nanomolar auf.
Der Metabolismus der Verbindungen der Erfindung kann unter Verwendung der folgenden Assays ermittelt werden.
A. Metabolismus in Mikrosomen humaner Leber und Supermix^TM
Die metabolische Vulnerabilität der Verbindungen der Erfindung in Mikrosomen und Supermix^TM kann wie im Folgenden getestet werden.
Die Mikrosomenfraktion wird aus mehreren humanen Lebern isoliert und der P450-Gehalt wird bestimmt. Supermix^TM wird von Gentest erhalten. Humane Mikrosomen (0,5 μM Cytochrom P450) und Supermix^TM (0,05 μM Cytochrom P450) werden zu einem Inkubationsmedium gegeben, das 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,4), 5 mM MgCl₂, 1 mM NADP und ein NADPH erzeugendes System, das aus Isocitrat und Isocitratdehydrogenase besteht, enthält. Die Substratkonzentration beträgt 1 μM und Inkubationen werden bei 37 °C während 1 h durchgeführt. Proben werden an Zeitpunkten während dieses Zeitraums genommen und unter Verwendung von HPLC-MS-MS-Assay analysiert.
Die Verbindung von Beispiel 1 wies, wenn sie gemäß dem obigen Verfahren getestet wurde, einen t-1/2-Wert von > 120 min (sowohl humane Mikrosomen als auch Supermix^TM) auf.
B. Metabolismus in humanen Hepatozyten
Die metabolische Vulnerabilität der Verbindungen der Erfindung in humanen Hepatozyten kann wie im Folgenden getestet werden.
Kryokonservierte humane Hepatozyten werden von In vitro Technologies, Inc., erhalten. Die Hepatozyten werden aufgetaut und mit 1 Million Zellen/ml in 50% Krebs-Heinsleit-Puffer: 50% Williams-E-Medium, das 10% fetales Rinderserum enthält, suspendiert. Die Substratkonzentration beträgt 3 μM und Inkubationen werden bei 37 °C während 3 h durchgeführt. Proben werden an Zeitpunkten während dieses Zeitraums genommen und unter Verwendung von HPLC-MS-MS-Assay analysiert.
Die Verbindung von Beispiel 1 wies, wenn sie gemäß dem obigen Verfahren getestet wurde, einen Clearancewert ungebundener Hepatozyten von < 9 ml/min/kg auf.
Die Erfindung stellt daher bereit:

(i) die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben;
(ii) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
(iv) die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament;
(v) die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder -Modulator;
(vi) die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung derselben zur Verwendung bei der Behandlung einer HIV- oder genetisch verwandten Retrovirusinfektion oder eines resultierenden erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS);
(vii) die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments mit Reverse Transkriptase hemmender oder modulierender Aktivität;
(viii) die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV- oder genetisch verwandten Retrovirusinfektion oder eines resultierenden erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS).

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die Synthesen bestimmter, darin verwendeter Zwischenprodukte sind in dem Abschnitt Herstellungsbeispiele, der den Beispielen folgt, beschrieben.
¹H-Kernressonanz(NMR)-Spektren waren in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen konsistent. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) sind in parts-permillion (ppm) von Tetramethylsilan zu niedrigerem Feld unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Bezeichnung von Hauptpeaks, beispielsweise: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit, ange geben. Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet: HRMS, hochauflösende Massenspektrometrie; hplc, Hochleistungsflüssigchromatographie; nOe, Kern-Overhauser-Effekt; Fp, Schmelzpunkt; CDCl₃ Deuterochloroform; D₆-DMSO, Deuterodimethylsulfoxid; CD₃OD, Deuteromethanol. Wenn Dünnschichtchromatographie (DC) verwendet wurde, bezeichnet dies Silicagel-DC unter Verwendung von Silicagel 60 F₂₅₄-Platten, wobei R_f der von einer Verbindung zurückgelegte Abstand, geteilt durch den von der Lösemittelfront zurückgelegten Abstand auf der DC-Platte ist.
Beispiel 1 5-{[3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
2-Hydroxyethylhydrazin (1,15 ml, 16,9 mmol) wurde zu einer Lösung des Diketons von Herstellungsbeispiel 7 (4,1 g, 15,4 mmol) in Essigsäure (40 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren während 18 h wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und das verbliebene Öl durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Pentan (50:50, Änderung auf 100:0, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei Proben der zwei Regioisomere erhalten wurden, die eine weitere Reinigung erforderten.
Die weniger polare Fraktion wurde als gelber Feststoff (1,2 g) isoliert, wovon eine Probe (815 mg) durch Umkristallisieren aus Toluol (5 ml) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln (600 mg) erhalten wurde.
Eine Probe dieses Materials (580 mg) wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Luna C8(II) – 150 × 21,2 mm – 10 μm-Säule unter Elution mit 95:5 Wasser:Acetonitril (0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure) und Acetonitril (0 – 1 min 100:0, dann über 1 min Änderung auf 70:30 während 18 min, dann Änderung auf 100:0 über 1 min) weiter gereinigt, wobei eine Probe der Titelverbindung erhalten wurde. Dieses Material wurde von etwaiger verbleibender Säure durch Lösen in Dichlormethan (50 ml) und Waschen mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) befreit. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Schaum (270 mg) erhalten wurde, der aus Toluol (5 ml) umkristallisiert wurde, wobei eine Probe der Titelverbindung als farblose Nadeln (265 mg) erhalten wurde. Fp 127 – 128 °C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0,84 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (chemische Ionisierung bei atmosphärischem Druck) : m/z [MH⁺] 309.
Mikroanalyse: Gefunden C, 66,14; H, 5,24; N, 18,15. C₁₇H₁₆N₄O₂ erfordert C, 66,22; H, 5,23; N, 18,17%.
Ein Regioisomer wurde durch nOE-NMR festgestellt und durch Röntgenkristallographie unzweideutig identifiziert.
Die stärker polare Fraktion wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Toluol. (50:50, bezogen auf das Volumen) weiter gereinigt, wobei 5-{[5-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril (die folgende Struktur)
als weißer Feststoff (90 mg) erhalten wurde. Fp 129 – 130 °C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0,68 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (chemische Ionisierung bei atmosphärischem Druck) : m/z [MH⁺] 309.
Beispiel 2
5-{[3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols von Herstellungsbeispiel 9 (250 mg, 0,64 mmol) in Methanol (6 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (12 mg, 0,06 mmol) gegeben. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml, Gew/V) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (195 mg) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) konsistent mit dem oben beschriebenen.
LRMS (Thermospray) : m/z [MH⁺] 309.
Herstellungsbeispiel 1 1,3-Dibrom-5-methoxybenzol
Natriummethoxid (8,80 ml einer 4,5M Lösung in Methanol, 39,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dibromfluorbenzol (5,00 g, 19,0 mmol) (Aldrich) in N,N-Dimethylformamid (95 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (500 ml) gelöst und die gebildete Lösung wurde mit Wasser (3 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (5,13 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : m/z [MH⁺] 266.
Mikroanalyse: Gefunden C, 31,56; H, 2,29. C₇H₆OBr₂ erfordert C, 31,62; H, 2,27%.
Herstellungsbeispiel 2 3,5-Dicyanomethoxybenzol
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (6,53 g, 7,15 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des Bromids von Herstellungsbeispiel 1 (38,0 g, 143 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (9,3 g, 16,8 mmol) und Zinkcyanid (20,0 g, 172 mmol) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei 100 °C erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (1500 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde mit Toluol (1000 ml) verrieben, wobei die Titelverbindung (18,0 g) als lohfarbener Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 3 3,5-Dicyanohydroxybenzol
Das Nitril von Herstellungsbeispiel 2 (9,60 g, 60,7 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Aluminiumtrichlorid (32,4 g, 243 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wurde auf 45 °C erhitzt und 6 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig auf Eis (450 ml) gegossen. Konzentrierte Salzsäure (450 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die gebildete Suspension wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei die Titelverbindung (7,83 g) als lohfarbener Feststoff erhalten wurde, der etwa 11% Ausgangsmaterial nach ¹H-NMR und Mikroanalyse enthielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
Herstellungsbeispiel 4 3-Oxobutansäure
Natriumhydroxid (37,9 g, 0,947 mol) wurde in Wasser (770 ml) gelöst und tropfenweise über 20 min zu 3-oxo-Butansäuremethylester (100 g, 0,861 mol) (Aldrich) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt, mit Ammoniumsulfat (700 g) gequencht und langsam mit einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (21,5 ml) in Wasser (250 ml) unter Eiskühlung angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (6 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (58,2 g) als blassgelber Feststoff erhalten wurde, der ein Gemisch von Keto:Enol-Tautomeren (nach Beobachtung in ¹H-NMR) war.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 2,00 (s, 3H-Enol), (s, 3H-Keto), 3,51 (s, 2H-Keto), 5,02 (s, 1H-Enol).
Herstellungsbeispiel 5 1-Cyclopropyl-1,3-butandion
Magnesiumspäne (3,04 g, 125 mmol), die in Methanol (145 ml) suspendiert waren, wurden 1 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und die β-Ketosäure von Herstellungsbeispiel 4 (25,5 g, 250 mmol), die in Methanol (25 ml) gelöst war, wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Magnesiumsalz der Säu re erhalten wurde. Währenddessen wurde Cyclopropancarbonsäure (9,91 ml, 125 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol) wurde portionsweise unter Stickstoff bei 0 °C zugegeben. Dies wurde 1,5 h gerührt und das Magnesiumsalz von oben wurde als Lösung in Dimethylformamid (100 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 92 h bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch wurde in 2M wässrige Salzsäure (85 ml) gegossen, dann mit Wasser (170 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Diethylether (6 × 200 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Pentan:Diethylether (100:0, Änderung auf 90:10, dann 80:20, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung (7,39 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0,89 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 15,62 (s, 1H).
LRMS (Elektrospray) : m/z [MNa⁺] 149.
Herstellungsbeispiel 6 2-Chlor-1-cyclopropyl-1,3-butandion
Chlortrimethylsilan (18,9 ml, 1,74 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butylammoniumbromid (932 mg, 2,89 mmol) in trockenem Acetonitril (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt. Das Diketon von Herstellungsbeispiel 5 (7,3 g, 57,9 mmol) in Acetonitril (36 ml) wurde dann zugegeben, worauf die tropfenweise Zugabe von trockenem Dimethylsulfoxid (12,3 ml, 174 mmol) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C 1,5 h ge rührt und das Gemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt, mit Diethylether (2 × 200 ml und 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Pentan:Diethylether (100:0, Änderung auf 95:5, dann 90:10, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung (5,76 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 1,04 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 15,78 (s, 1H).
LRMS (Elektrospray) : m/z [M-H⁺] 159.
Herstellungsbeispiel 7 5-[1-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxopropoxy]isophthalonitril
Cäsiumcarbonat (6,01 g, 18,5 mmol) und das Phenol von Herstellungsbeispiel 3 (2,66 g, 18,5 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung des Diketons von Herstellungsbeispiel 6 (2,46 g, 15,4 mmol) in Aceton (75 ml) unter Stickstoff bei 60 °C gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt. Nach Kühlen wurde das Aceton unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 1N wässriger Salzsäure (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (4,2 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0,92 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,62 (m, 1H).
LRMS (Elektrospray) : m/z [M-H⁺] 267.
Herstellungsbeispiel 8 5-[(3-Cyclopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-isophthalonitril
Hydrazinhydrat (298 μl, 6,16 mmol) wurde zu einer Lösung des Diketons von Herstellungsbeispiel 7 (1,50 g, 5,60 mmol) in Essigsäure (22 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei 50 °C während 18 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Der abgetrennte wässrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Produktgemisch wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (75:25, Änderung auf 67:33, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,20 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0,75 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : m/z [MH⁺] 260.
Herstellungsbeispiel 9 5-({3-Cyclopropyl-5-methyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)isophthalonitril
Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols von Herstellungsbeispiel 8 (420 mg, 1,59 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) bei 0 °C wurde Natriumhydrid (70 mg einer 60%igen (Gew/Gew) Suspension in Mineralöl) gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Eine Lösung von 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (264 μl, 1,75 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurde zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponenten wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Produktgemisch wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (100:0, Änderung auf 98:2, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei ein Gemisch der zwei Regioisomere (594 mg) erhalten wurde. Die zwei Regioisomere wurden durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol:Ethylacetat (100:0, Änderung auf 80:20, 75:25, 67:33 und 50:50, bezogen auf das Volumen) getrennt, wobei die Titelverbindung (257 mg) (weniger polare Fraktion) und deren Regioisomer (90 mg) (stärker polare Fraktion) erhalten wurden.
Weniger polare Fraktion
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0,78 (m, 4H), 1,55 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : m/z [MH⁺] 393. Stärker polare Fraktion 5-({5-Cyclopropyl-3-methyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)isophthalonitril
¹H-NMR (400 CDCl₃) δ 0,68 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (Thermospray) : m/z [MH⁺] 393.

Claims

Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, die ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel umfasst.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3 zur Verwendung als Medikament.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3 zur Verwendung als Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder -Modulator.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3 zur Verwendung bei der Behandlung einer HIV- oder genetisch bedingten Retrovirusinfektion oder eines infolgedessen erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS).
Verwendung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3 zur Herstellung eines Medikaments, das reverse Transkriptase hemmende oder modulierende Aktivität aufweist.
Verwendung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV- oder genetisch bedingten Retrovirusinfektion oder eines infolgedessen erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS).
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines Salzes oder Solvats derselben, das umfasst: (A) Kondensation einer Verbindung der Formeln (II), (VI) oder (VII)
worin L¹ und L² geeignete Abgangsgruppen sind, mit der der Verbindung der Formel (V) H₂NNHCH₂CH₂OH (V)oder einem Salz oder Hydrat derselben; (B) Alkylierung des Pyrazols der Formel (XIII)
mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) Lg-CH₂CH₂OH (XIV)oder einem geschützten Derivat desselben, worin Lg eine geeignete Abgangsgruppe ist; (C) Entschützen eines geschützten Derivats der Verbindung der Formel (I); und optionales Umwandeln der durch eines der Verfahren (A) bis (C) hergestellten Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben.