CZ200036A3 - Triazolové sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Triazolové sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ200036A3
CZ200036A3 CZ200036A CZ200036A CZ200036A3 CZ 200036 A3 CZ200036 A3 CZ 200036A3 CZ 200036 A CZ200036 A CZ 200036A CZ 200036 A CZ200036 A CZ 200036A CZ 200036 A3 CZ200036 A3 CZ 200036A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
compound
halogen
Prior art date
Application number
CZ200036A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302359B6 (cs
Inventor
Dorothea Starck
Stefan Blank
Hans-Jörg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Bris Theophile-Marie Le
Hans-Jürgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ200036A3 publication Critical patent/CZ200036A3/cs
Publication of CZ302359B6 publication Critical patent/CZ302359B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Triazolové sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Přítomný vynález se vztahuje na triazolové sloučeniny a na jejich použiti.- Zmíněné sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být použity pro léčení nemocí, které reagují na ligandy receptorů dopaminu D3 .
Dosavadní stav techniky
Byly objeveny sloučeniny tohoto typu mající fyziologické účinky. US patenty čislo A 4 338 453, 4 408 049 a 4 557 020 popisují triazolové sloučeniny mající antialergické a ant i psychot i cké účinky. DE patent čí.slo 44 25 144A a WO 97/25324 popisují triazolové látky reagující na ligandy receptorů dopaminu D3 . Byly popsány sloučeniny stejného strukturního typu avšak s jinými heterocykly na místě tríazolového kruhu, v DE patent číslo 44 25 146A, 44 25 143A a 44 25 145.
Neurony získávají svoji informaci, mimo jiné, pomocí 6 proteinově spárovaných receptorů.. Pomocí těchto receptorů uplatňuje svůj vliv celá řada látek. Jednou z těchto látek je do pa m i n.
že dopamin se zúčastňuje přenosu o Í,..ř«našeč neuronů. Buňky odpovíS jistotou je známo a má fyziolog
R ý vliv jako í,j c 1 dající na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a s Parkinsonovou nemocí. Tyto a další nemoci jsou léčeny léky, které spolupůsobí s receptory dopaminu.
• · · • · · · • · · • · · · · • · • · · · ·
Před rokem 1990 byly přesně farmakologicky definovány dva podtypy receptoru dopaminu jako receptory Di a Dz·
Nedávno byl nalezen třetí podtyp, receptor D3, který zřejmě zprostředkovává některé z účinků antipsychotických léčiv ( J . C .. Schwartz a kol.., Dopamin D3 Receptor as a Target for Ant ipsychotics, v Novel Ant ipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, vyd.. Raven Press, New York (1932), stránky 135 až 14 4).
Receptory D3 jsou exprimovány v první řadě v limbickém systému. Předpokládá se tedy, že selektivní antigonista D3 bude mít pravděpodobně antipsychotické vlastnosti antagonístů D2, ale nebude mít jejich vedlejší neurologické účinky (P. Sokoloff a kol., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992), P. Sokoloff a kol., Molecular Cloning and
Characterizatíon of a Novel Dopamine Receptor (D3 ) as a Target for Neuro 1eptics, Nátuře, 3.47, 146 (1990).
S překvapením bylo nyní zjištěno, že určité triazolové sloučeniny vykazují vysokou afinitu pro receptor dopaminu D3 a nízkou afinitu pro receptor D2 Tyto sloučeniny jsou tedy selektivní 1 i gan d y D3 ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce ( I) :
A-B-Ar2 ( I)
ve kterém
Ar1 je fenyl, naftyl nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický kruh s 1. 2 nebo 3 heteroatomy vybranými nezávisle z prvků O, S, a N, kde Ar1 může mít 1,, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Cg-alkylu, který může být substituován OH, 0(Ci až C&-alkylem), halogenem nebo fenylem, Ci až Ce-a 1koxyskupinou, Cz až Ce-alkenyl, Cy až Ce-alkínyl, C3 až Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , halogen nebo CN, COOR2 , NR2 R2 , NCR , SO2 R2 , SO2 NR2 R2 , nebo fenyl, který může být substituován Ci až Ce-alkylem, O( Ci až Ce-alkylem),
NR2 R2 , CN, CF3 , CHF2 , nebo halogenem a ve kterém uvedený heterocyk1 ický aromatický kruh může být nakondenzován k fenylo vé mu kruhu, je přímý nebo větvený C4 až Ci. o-a 1 ky 1 en , nebo přímý nebo větvený C3 až Ci o-a 1 kyl en, který obsahuje nejméně jednu skupinu Z, která je vybrána z O, S, NR2 , CONR2, COO, CO, nebo obsahuje dvojnou či trojnou vazbu, je zbytek obecného vzorce
-N •V nebo
nebo, jestliže Ar1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný, heterocyk ;n_ký nebo aromaticky kruh, který muže být substituován uvedeným způsobem, B může rovněž být zbytek obecného vzorce _N
Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo triazínyl, kde Ar2 může obsahovat od 1 do 4 substítuentú, které jsou vybrány nezávisle z OR2 , Ci až Ce - alkylu. C2 až Ca-a 1 keny 1 u, C2 až Ce -a 1 k i ny 1 u, Ci až Cs-alkoxy-Ci až Ce-alkylu, halogen-Ci až Cs-alkylu, halogen-Ci až Ce-a 1koxyskupiny, halogenu, CN, NO2 , SO2 R2 , NR2 R2 , S02NR2R2, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický nebo neíiromat i cký kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyk1 ický kruh může být substituován Ci až Ce-alkylem, fenylem, fenoxyskupinou, halogenem, 0(Ci až Ce-alkylem), OH, NO2 , nebo CF3 a kde Ar2 může být nakondensován ke karbocyk1 ickému nebo heterocyk1íckému kruhu výše uvedené povahy,
R1 je H, C3 až Ce -cyk 1 o a 1 kyl nebo Ci až Ce-alkyl, který může být substituován OH, O( Cí až Ce-alkylem) nebo fenylem, zbytky R2 , které mohou být i stejné nebo rozdílné, jsou
H nebo Ci až Ce-alkyl a které mohou býti substituovány OH, 0(Ci až Ce-alkylem) nebo fenylem, a jejích solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
Nove sloučen,ny jsou selektivní ligandy receptoru dopaminu D3 , které působí regioselektivním způsobem v limbickém systému a které, díky své nízké afinitě pro receptor D2 , mají menší vedlejší účinky nežli klasická neuro 1eptika, což jsou antagonisty receptoru D2. Tyto sloučeniny mohou proto být i použity pro léčení nemocí, které odpovídají na antagonisty receptorů dopaminu D3 nebo agonisty receptorů D3, například pro léčení nemocí centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuros, psychos, Parkinsonovy nemoci a stavů úzkosti.
V kontextu s tímto vynálezem mají následující výrazy významy, které s nimi souvisejí:
Alkyl (ve zbytcích rovněž jako a 1koxyskup i na, alkylaminoskupina atd.) je alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a zvláště 1 až 4 uhlíkových atomů s přímým nebo větveným řetězcem. Alkylová skupina může míti jeden nebo více substituentů nezávisle na sobě vybraných z OH,
O( Ci až Cfš-alkylu), halogenu nebo fenylu.
Příklady alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, i 5 o p r o p y1, n-b u t y1 , i s o b u t y1, t e r c.b u t y1 atd.
Cykloalkyl je zvláště C3 až Cs~cyk1 o a 1ky1, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
AI kýle nové skupiny jsou přímé nebo větven' řetězce. Jestliže A neobsahuje žádnou skupinu Z, potom A obsahuje od 4 do 10 uhlíkových atomů, přednostně od 4 do 8 uhlíkových atomů. Řetězec mezi triazolovým jádrem a skupinou B má potom nejméně 4 uhlíkové atomy. Jestliže A obsahuje nejméně jednu z uvedených Z skupin, potom A obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů, přednostně od 3 do 8 uhlíkových atomů.
Jestliže alkylenové skupiny obsahují nejméně jednu ze Z skupin, mohou být tyto uspořádány v alkylenovém řetězci na libovolné straně nebo v poloze 1 nebo 2 skupiny A (pohledem • · od zbytku Ar1). Zbytky CONR2 a COO jsou přednostně uspořádány takovým způsobem, že karbonylová skupina je naproti triazolovému kruhu. Zvláště upřednostňovány jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém A je -Z-C3 až Ce-alkylen, zejména ~Z~CH2 CH2 Cífe -Z--CH2 CH2 CH2 CH2 ~Z~CH2 CH=CHCH2 · ,
-Z~CH2C(CH3 ) = CHCH2~, -Z-CH2C( = CH2 )CH2-, -z~ch2ch(ch3 )ch2nebo přímý -Z-C? až Cio alkylenový zbytek, ve kterém je skupina Z připojena k triazolovému kruhu. Z je přednostně C H2 , 0 a zvláště S . Dále je A přednostně -- ( C H2 ) 4 ™~ ( C H2 ) 5 - , ~CH2CH2CH=CHCH2~, ~CH2 CH2C( CH3 ) =CHCH2 -CH2C(~CH2)CH2~, nebo -CKi· cik CH( CH3 ) CH2 ·'.
Ha 1 ogenein je F , Cl
Br, nebo I.
Halogenalkyl může obsahovat jeden nebo více, ve zvláštním případě 1, 2, 3, nebo 4 halogenové atomy, které rnohou být umístěny na jednom nebo více C atomech, přednostně v a nebo 00 poloze. Zvláště preferovány jsou CF3, CHF2 , CF2 C 1 nebo CH2F.
Acyl je přednostně HCO nebo Ci až acetyl. Když je Ar1 substituován, může umístěn na dusíkovém heteroatomu.
C&-alkyl-CO, zvláště být substituent také
• · • ·
kde
R3 až R6 jsou atomy H nebo výše uvedené substituenty zbytku Ar1 ,
R7 je H, Ci až Ce-alkyl nebo fenyl, a X je N nebo CH. Jestliže je fenylovy zbytek substituován. jsou substituenty převážně v meta nebo para poloze,.
Ve zvláštních případech je Ar1 přednost ně-
kde R3 a R4 mají výše uvedené významy, jsou fenylové, pyrazinylové a pyrrolové
Zvláště preferované z b y t k y .
Zbytky R3 Cs -alkyly, 0R2 až C& -a 1 ky 1 em, až R6 jsou přednostně atomy H, Ci až CN, fenyl, které mohou být i substituovaný Ci
Ci až Ce-alkoxylem nebo halogenem, CF3 • · a halogeny a ve zvláštním případě H, Ci až Ce-alkylem, OR2 a halogenem. V tomto kontextu R2 má významy uvedené výše.
Zbytek B je přednostně
-N N-N
~€h a zvláště
-N Nv_y
Zbytek Ar2 muže míti jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, převážně jeden neb dva substituenty, které jsou ve zvláštním případě umístěny v met a-po loze a/nebo v para-poloze. Jsou přednostně navzájem nezávisle vybrány z Ci až C&-alkylu, haíogena1kylu, NO2 , halogenu, ve zvláštním případě z chloru, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thíenylu, cyklopentylu a cyklohexyl u. Když je jedním ze substítuentů Cj. až C&-alkyl, je preferována rozvětvená skupina, zvláště i s o p r o p y 1 nebo terc.butyl.
Ar2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4(6)- nebo 5~piri midiny1.
Když je jedním ze substítuentů zbytku Ar2 pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický kruh, potom je tímto kruhem například pyrro1 idinový, pi per idi nový, morfolinový, pyridinový, pyri midi nový, triazinový, pyrrolový, thiofenový nebo pyrazolový zbytek, přičemž jsou preferovány zbytky pyrrolu, pyrrolidinu, pyrazolu nebo thíenylu.
Když je jedním ze substítuentů zbytku Ar2 karbocykli :ký zbytek, potom je tento posledně jmenovaný zbytek ve • · • · • · • · • · zvláštním případě fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyí.
Když je Ar2 spojen s karbocykI ickým zbytkem, potom je tento posledně jmenovaný zbytek zvláště naftalenový nebo dihydro- nebo tetrahydronafta 1enový zbytek.
Podle jednoho ztělesnění se vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém je Ar1 heterocyklický aromatický kruh jak je definován výše, B je
N— N
N
•N
z nebo a A a Ar2 mají výše uvedené významy.
Vynález zahrnuje rovněž adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce (I), tvořené s fyziologicky snášenlivými kyselinami. Příklady vhodných fyziologicky snášenlivých organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Jiné použité kyseliny jsou popsány ve Fortschritte der Arzneimíttelforschung, Svazek 10, stránky 224 a následující, Birkháuser Verlag, Basilej a Stuttgart, (1966).
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center. Proto tento vynález zahrnuje kromě racemátů, rovněž odpovídající enantiomery • ·
·· · · • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · a diastereomery. Do vynálezu jsou rovněž zahrnuty odpovídající tautomerní formy..
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
(II) ve kterém
Y1 je běžná odštěpující se skupina, jako halogenová, a 1kansu1fony 1oxy1ová, arylsu1fony1oxy 1 ová atd., se sloučeninou obecného vzorce (III)
HB-Ar2 (III) nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
N-N
Κ'ΑΧιΑβ ÍIV)
I
R1 ve kterém
Z1 je O, NR2 nebo S a
A1 je Ci až Ci o-alky len nebo vazba s látkou obecného vzorce (V)
Y1 - A2 ..... B - Ar2 (V) ve kterém ·· • · « • · 4 ι · · ι
I · · <
• · · ·
Y1 má výše uvedený význam a
A2 je C2 až Ci o -a 1 k y 1 e n , ve kterém A1 a A2 mají dohromady od 3 do 10 C atomů a A1 a/nebo A2 podle požadovaného, obsahují nejméně jednu skupinu
Z, nebo
c) reakci sloučenin?/ obecného vzorce (VI)
( VI) ve kterém
Y:l a A1 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce (VII)
H - Z1 - A B - Ar (VII) ve kterém
Z1 má výše uvedené významy, nebo
d) obráceni polarity sloučeniny obecného vzorce (VIII)
Ar1
CHO (VIII) za použití činidel známých z literatury, jako například 1,3-propandithio 1u, KCN/vody, TMSCN nebo KCN/morfo 1 i nu, jak je popsáno na příklad v
Albright, Tetrahedron, .39, 3207 (1983 ), D.Seebach, Synthesis ..1...7, ( 1 969) a 1.9,(1979), • · • · • · • ·
H.. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. .1.5, 639 (1976), van Niel a kol., Tetrahedron 4 5 . 7643 (1389) nebo Martin a kol. Synthesis 633, (1979), čímž vzniknou sloučeniny obecného vzorce (Vlila) (například za použití 1,3-propandithi o 1u)
N-N auXAK ť sJ a potom dochází k prodloužení řetězce pomoci sloučenin obecného vzorce (IX) γΐ _ A3 - b ~ Ar2 ( IX) ve kterém
Y1 má výše uvedené významy a
A3 je C3 až Cg-alkylen, který může obsahovat skupinu Z přičemž po odštěpení a redukcí vzniknou sloučeniny obecného vzorce (la)
Ar1
N-N
R1
Ar1 ( la) ve kterém
Z2 je CO nebo methylenová skupina a Z2 a
A2 mají dohromady od 4 do 10 C atomů nebo
e) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII) se sloučeninou obecného vzorce (X) » «· • · · · • · * • 4 · · • · • « · » » γ2
Ar: ( X) ve kterém
Y2 je fosforan nebo ester kyseliny fosfonové, pomocí metody analogické s běžnými metodami jak jsou popsány, například, v Houben Weyl Handbuch der organíschen Chemie (Handbook of Organic Chemistry). 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, Svazek 5/lb, stránka 383 a následující, nebo Svazek 5/1c, stránka 575 a následující.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém
A znamená skupinu COO nebo CONR2, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce (XI),
ve kterém
Y3 je skupina OH, O( Ci až C4 -alkyl).
Cl nebo společně s CO je aktivovaná karboxylová skupina a A4 je Co až Cg-alkylen se sloučeninou obecného vzorce (XII).
Z3 - A - B ~ Ar2 (XII) ve kterém
Z3 je skupina OH nebo NH2• · • · • ·
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou výchozí látky pro přípravu sloučenin obecných vzorců (V), (VII) a (XII) a jsou připravovány standartními metodami, které jsou popsány například v J.A. Kiristy a kol.,. 3. Med. Chem. 21, 1303 (1978) nebo C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 56, 2199 (1934) nebo
a) reakcí, známým způsobem, sloučeniny obecného vzorce (XIII)
HN N — Q (XIII) ve kterém
Q je atom H nebo běžná skupina chránící amin, se sloučeninou obecného vzorce (XIV)
- Ar2 ( XIV) v e k t e r é m
Y4 je B(0H)2, -Snfo (R3 = butyl nebo fenyl) nebo tríf1uormethansulfonyloxylová skupina nebo má významy uvedené pro Y1 , a R je Ci až C4-alkyl nebo,
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XV)
Q - B1 (XV) ve kterém B·1 je
N
Y4 —N
•N
Z Y4 Y4 • · · · ve kterém
Q je H nebo běžná skupina chránící amin jako buty 1 oxy kar bony 1 , benzyl nebo methyl a
Y4 je odštěpující se skupina jako OTf, SnBus, B(0H)2 nebo halogen, se sloučeninou obecného vzorce (XlVa)
Y5 ~ Ar2 (XlVa) ve kterém
Y5 je derivát boru jako B(0H)2 nebo odštěpující se skupina obsahující kov, například SnR.3 (R.3 ~ butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, jestliže Y4 je halogen nebo trif1uormethylsulfonyloxyl ová skupina nebo jestliže Y5 je halogen nebo trif1uormethylsulfonyloxyl ová skupina, jestliže Y4 je derivát boru jako B(0H)2, nebo odštěpující se skupina obsahující kov, například S n R.3 nebo halogenid zinku, jak je popsáno v c*
F a
Buchwald a kol., Angew.Chem. .1.0..7., 1 456 ( 1 395 ),
F. Hartwig a kol., J. Am. Chem. Soc. .1.1 8., 7217 (1996)
Buchwald, J. Org. Chem. 62, 1264 (1997),
Kerrigan a kol., Tetrah. Lett. 39, 2219 (1998) v literatuře citované v tomto dokumentu nebo
J . K. S t i 1 1 © , Angew.Chem. .9 8 , 5 0 4 ( 1 3 8 6),
J.K. Stílle a kol., J.Org.Chem. 55, 3014 (1990),
M. Pereyre a kol., Tin in Organic Synthesis, Butterworth 1987 nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVI)
• ·
Q-Ν y=o
Q—N ( XVI ) ve kterém má výše uvedené významy, se sloučeninou M-Ar2, kde M je kov jako Li nebo MgY6 a
Y6 je Br, Cl, nebo I, přičemž M~Ar2 je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (XIV) za použití method známých z literatury, nebo
d) přípravou sloučeniny obecného vzorce (XVII)
a Q má výše uvedený význam, redukcí, například hydrogenací, sloučenin obecného vzorce
0-B3-Ar2 (lila), ve kterém
B3 je jeden z výše uvedených nenasycených zbytků B, použitím metod známých z literatury..
Sloučeniny typu B jsou bud“ způsobem podobným známým metodám cykloalkaný: L. Borjes on a kol., známé, nebo jsou jako, například, Ac t a Chem. Sc and př i praveny , 4 -d i a z o.....
45, 62 1, • · · • · · · • · · • · · · · (1391), Majahrzahl a kol., Acta Pol. Pharm., 32, 145, (1975),
1-azacykloheptanony: A.Yokoo a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn.
29, 631 (1956) a WO 97/25324.
Ve výše uvedených obecných vzorcích jsou Ar1, R1 , A, B,
Z a Ar2jak je definováno výše.
Sloučeniny typu Ar1~triazol, Ar2, Ar1 jsou bud’ známé nebo mohou být připraveny pomocí známých metod, jak je popsáno například v S. Kubota a kol., Chem. Pharm. Bull. 23, 955 (1975) nebo A.R. Katritzky, C.W. Rees (vyd.)
Comprehensi ve Heterocyclic Chemistry, Pergamen Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, J. Willey and Sons lne. NY. a v literatuře citované v tomto dokumentu.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) jsou nové a jsou rovněž částí předmětu tohoto vynálezu.
Sloučeniny typu (VIII) a (XI), kde A je Co-alkylen, mohou být připraveny metalací 3-ary1-5-Η-Ί ,2, 4(4H)-triazo1ů
N-N
R1 a pomocí metody podobné metodám uvedeným v T. Kaufman a kol. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 11, 846 (1972) nebo A.R. Katritzky, C.W.Rees (vyd.) Comprehensíve Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Sv. 5, str.753.
Nové sloučeniny, výchozí látky a meziprodukty mohou být rovněž připraveny pomocí metod popsaných v dříve uvedených patentových publikacích.
• ·
Výše popsané reakce probíhají obecně v rozpouštědlech při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla. Jako příklady rozpouštědel, která mohou být použity, je možno jmenovat estery, jako ethyláce tát, ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, di methylformamid, dimethyl sulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, ketony, jako aceton nebo methylethy1 keton nebo alkoholy jako ethanol nebo butanol.
Podle přání může být reakce uskutečněna v prostředí kyselého vazebného činidla. Vhodná kyselá vazebná činidla jsou anorganické báze, jako například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, ethoxid sodíku nebo hydrid sodíku, nebo organokovové sloučeniny jako butyl1 ithíum, nebo sloučeniny alkyl magnesia nebo organické báze, jako triethylamin nebo pyridin. Posledně jmenované mohou rovněž sloužit jako rozpouštědla.
Reakce mohou probíhat s použitím katalyzátoru, jako jsou přechodové kovy a jejich komplexy jako Pd(PPh3)<i, Pd(0Ac)2 nebo Pd(P(0T01)3)4 nebo použitím katalyzátoru fázového přenosu jako tetrabutyl amon i urnchl or i d nebo tetr a pro pyl -·· amon i umbromid.
Surový produkt je isolován běžným způsobem, například filtrací, oddestilováním rozpouštědla nebo extrakcí z reakční směsi atd. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny běžným způsobem, například rekrysta 1 i z ací z rozpouštědla, pomocí chromatografie nebo konversí do adiční sloučeniny s kyselinou.
Adiční soli s kyselinou jsou připraveny/ běžným způsobem smícháním volné báze s příslušnou kyselinou, kde vhodným rozpouštědlem je organické rozpouštědlo, například nižší alkohol jako metanol, ethanol nebo propanol nebo ether, jako methyl-terč.butylether, keton, jako aceton nebo methylethylketon nebo ester, jako ethylacetát.
Při použití pro léčení výše uvedených nemocí jsou nové látky podávány běžným způsobem ústně nebo parenterálně (podkožně, n i tro venosně , nitrosvalovš nebo i ntr aper i to·neálně). Mohou být rovněž podávány nosem/hrdlem s použitím par nebo sprejů.
Dávka záleží na věku, kondici a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Je pravidlem, že denní dávka aktivní sloučeniny je přibližně 10 až 1000 mg na pacienta na den v případě orálního podávání a od asi 1 do 500 mg na pacienta na den v případě parenterálního podávání.
Tento vynález se rovněž vztahuje na farmaka, která obsahují nové sloučeniny. Tato farmaka jsou přítomna v běžných farmakologicky podávaných formách, v pevných nebo kapalných formách, například v tabletách, filmem potažených tabletách, kapslích, prášcích, granulích, povlečených tabletách, čípcích, roztocích nebo ve sprejích. V tomto kontextu mohou být aktivní látky zpracovány společně s běžnými far mako 1ogickými pomocnými látkami, jako jsou pro tablety například pojivá, plnidla, ochranné látky způsobující rozpadnutí látky, kypřící látky, ztekucující činidla, změkčovadla, smáčecí činidla, díspersační činidla, emulsifíkační činidla, so1ubi 1 i začni činidla, zpožďovací činidla, antioxidační činidla a/nebo vyháněcí plyny, viz kol., Pharmazeutishe Technologie např. H. S u c k e r • · · (Pharmaceutical Technology), Thieme-Ver1ag, Stuttgart (1378). Výsledné formy pro podávání obvykle obsahují aktivní látku v množství od 1 do 33 5¾ hmotnostních.
Následující příklady ouží pro objasnění vynálezu bez j eho omezení .
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
-[ 3-/4 -( 2-terc.Butyl~6-trifluormethylpyrimidin~4“-yl)~ p i per az i n-1-y1/propy1merkapto]-4-methy 1-5-feny 1 -1,2,4-( 4H) t r í a z o 1
A, Příprava výchozích látek:
A.1 2-terc.Butyl-4-/4-(3~chlorpropyl)piperazin~1-yl/ -8~trif1uormethylpíri midin a 2,2-di methyl propan i mídami zreagovaly známým způsobem s ethyltrif1uoracetátem za 2-(2,2 ~d i met hy1et hy1)-4-hydroxy-6-t r i f1uor met hy1p i r i mi Heterocycí íl Compounds (John Wiley » Sons, 1 994 , sv..52, D.J. Brown (vyd.)).
C9H11F3N2O, teplota tání: 187 až 188 ®C.
d v z n i k u dinu.
A.2 Po chloraci s thionylchloridem byl surový produkt smíchán s bezvodým piperazinern za vzniku 2-terc.butyl-4-piperazin-1~y1~6 ~tr i f1uormet hy1p i ri mi di nu.
Ci 3 Hi 9 F3 N4 teplota tání: 78 až 80 °C.
• ·
ΊΛ
A.. 3 Alkylací výsledné látky s l-bront-3-chlorpropanem v tetrahydrof uranu vznikl 2-terč.butyl-4-/4-(2-chlorpropyl)p i pe r a z i n -1 - y 1 / -8 -1 r i f l u o r me t hy 1 p i r i m i d i n .
C3.6H24CIF3N4 , teplota tání: 83 až 84 °C.
Zmíněné triazoly byly získány, pokud není stanoveno jinak, pomocí metody S. Kuboty a kol., Chem. Pharm. Bull. 23 .. 355, (1975) reakcí odpovídajících chloridů kyselin s alkylthiosemikarbazidem v pyridinu a následující cyklizací ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo přídavkem odpovídajících hydrazidů kyselin s a 1kylthio isokyanáty ve vhodném rozpouštědle.
A.4 4-Met hy1~3~merkapt o-5-(th i of en-3~y1~)1,2,4-(4H)-t r i az o 1
Byla izolována sodná sůl.
1 H-NMR. (DMSO-de): 3,7 (3H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 1 H) , teplota tání: 1 46 0 C.
C?HsN3S2Wa (219)
A.S 4 -Met hy 1 -3-tnerkapto-5~(2,5-dimethylfuran-3-yl ) -1 ,2,4-(4H)-tr i azo1
H-NMR. (DMSO-de): δ» 2.3 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H),
6,1 (6, 1H).
28710/30
A.S 4-Me t hy1-3-me rkapto-5~(2,6-dichlorfenyl)-1, 2,4 ~( 4 H) ~
-t r i a z o 1
Byla izolována sodná sůl.
H-NMR. (DMSO-de): δ= 3,7 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1 H) , teplota tání: 220 až 225 0 C.
• · · · • · · • · · · • · • · · · · • · • · • · • ·
4-Met hy1-3~mer kapt o-5~(4-met hy1su1f ony1f eny1)-1,2,4( 4H) -tr i a z o 1 1 H-NMR (DMSO-de): 5 = 3,7 (s,3H), 7,4 (dd,1H), 7,6 (d, 1H>, 8,2 (d,1H), teplota tání: 238 až 239 0 C.
8. 4-Methyl-3~merkapto-5-(3-brompyri dyl-5)-1,2,4-(4H)~t r i a z o 1
Byla izolována sodná sůl.
1H-NMR (DMSO-de): 5=3,7 (s, 3H) , 8,2 (m, 1H), 8,9 (m,2H),
4 -Me t hy 1 -3 -me r kapt o -5 ~( pyr r o 1 -2 ~y 1 ) -1 , 2,4 - ( 4 H) -t r i a z o 1 1 H-NMR. (DMSO-de): 5=3,7 (s, 3H) , 6,2 ( m, 1H), 6,8 ( 1,2H), 7,0 (m, 1H), 11,8 (s, 1H), 14,0 (s, 1H), teplota tání: 200 až 201 0 C ..
4-Methyl-3-merkapto~5~(3-benzthienyl)~1,2,4-(4H)~
-t r i a z o 1
Byla izolována sodná sůl.
1 H-NMR (DMSO- de ) : 3,8 (s, 3H), 7,5 ( m. 2H) , 8,0 (m, 3H) .
'1 1 4-Met hy 1 ~ 3--me r k a p t o - 3 i 1 - Γη·£· t. hy 1 -thi azo 1-5-yl)-1 ,2,4-
-(4H)-tr i azo1
1 H-NMR (DMSO- de ) : 2,4 (s, 3H), 3,4 ( s, 3 H), 9,2 (s, 1 H) ,
14,1 (s, 1H).
12 4~Methyl-3~merkapto-5- -(6-chlorbifenyl- 2)-1,2,4- (4H)
-tr i azo1
1 H-NMR (DMSO- •de ) : 3,8 (s, 3H), 7,6 ( m. 1H), 7,9 ( m,
1H), 8,1 (m. 3H) , 8,4 (s, 1 H) .
• · • · • · · • · · · « • · • · · · · ^3
A .. 13 4-Me t hy1-3-me r ka pt o-5 ~(2,4-d i n i t ro f e ny1~)-1 , 2 , 4- ( 4H) -~ ~tri azo1 teplota tání: 25 0 až 2 51 0 C.
Hmotnostní spektrum: m/z - 281 (M+).
A. 14 4 -Met hy 1 - 3-me r kapt o-5 ~( 4 - CFz ~f eny 1 ) -1 , 2,4 -( 4H) -tr i az o 1
Hmotnostní spektrum: m/z = 259 ( M+) ..
A. 15 4-Propyl -3 -me r ka pt o-5 ~(2-tne t hy1 o xazo1-4-y1 ) -1 , .2,4 ~( 4 H) ~tr i a z o 1
Byla izolována draselná sůl.
K roztoku obsahujícímu 4,9 g (22,5 mmol) 2-methyloxazol-4-kys.hydrazid-bishydrochloridu (získaného hydrazinolysou odpovídajícího methylesteru v roztoku metanolu) v 60 rnl etanolu se postupně přidává 6,22 g (95 mmol) uhličitanu draselného a 2,4 ml (23 mmol) propylisothiokyanátu a směs se z a hřívá 4 hodiny k varu.
Výsledná suspenze se zfiltruje a zkoncentruje a zbytek (6,5 g) se čist.i pomocí i o u p c o vé chromatografíe ( s i 1 i k a g e 1 , směs methylenchlorid~metano1 96:4).
Výtěžek: 2,3 g (39 % teorie).
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1,0 (t, 3H), 1,7 (m, 2H) , 2,6 (s, 3H),
4,2 (srn, 2H) , 8,1 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
A.16 4-Propyl-3-merkapto-5-(2-amínothiazol-4-yl)-1,2,4--( 4H) -t r i azo1
Byla izolována draselná sůl.
1 H-NMR (DMSO-ds): 0,8 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,4 (s, 2H) ,
4,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 13,8.
A.17 4-Met hy1-3-merkapt0-5-(5~methy1 i mi dazo1-4-y1)-1,2,4~(4H)~triazol
Byla izolována draselná sul.
1H NMR (DMSO-de): 2,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H) , 7,5 (s, 1H).
A.18 4-Methy1-3-merkapt o-5-(karboxamido)-1,2,4-(4H)~triazol 1 H-NMR (DMSO-de): 3,7 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H),
14,2 (s,1H).
Hmotnostní spektrum: m/z= 158(M+).
A. 19 4-Methyl“3-merkapto-5'( N-met hy1 pyr rol-2-yl)-1,2,4 -( 4 H) ~t r i a z o 1
10,6 g (101,1 mmol) 4-methyl-3-thiosemikarbazidu a katalytické množství dímethyl a mi nopyridi nu se přidá k 10,2 g (45,1 mmol) 2~trichloracetoxy-N-methylpyrro1u (získaného podle Rappoport a kol., J. Org. Chem. .3..7, 3618 (1972) v DMF a zahřívá se při 90 °C po dobu 18 hodin.
K výslednému produktu se při teplotě místnosti přidá 77 ml vody, směs se oky·.·*-u 10?· MC 1 , míchá po dobu jedné hodiny při 0 °C, odfiltruje od nerozpustného zbytku a původní roztok se extrahuje ethyíacetátem. Organické vrstvy se vysuší, odpaří a zbylý surový produkt se zahřívá s 427 ml 1M roztoku uhličitanu sodného k varu. Po ukončení reakce se původní roztok odfiltruje od nerozpustného zbytku, prudce ochladí, okyselí koncentrovanou HC1 a vysrážená pevná látka se isoluje.
Výt ěž ek: 2,3 g (27 % t; e o r i e) .
Hmotnostní s p e k t r u m: m/z = 194 ( M+ ) .
1 H-NMR. (DMSO -de): 5= 3,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,2 (m, 1H)
6,6 (m, 1H), 7,1 (m, 1H) , 14,0 ( 1H) .
B. Příprava konečného produktu
Směs 576 mg (3 mmol) 4~merkapto~3~methy1~5~feny 1 -1,2 , 4-( 4H) -triazolu (připraveného podle metody S. Kubota a M. Uda, Chem. Pharm. Bull. 2 3 , 955 až 966 (1975) reakcí benzoylchloridu s N-methylthiosemikarbazidem a následnou cyklizací) a 1,1 g (3 mmol) chlorpropylové sloučeniny popsané výše pod A.3 se za současného míchání zahřívá při teplotě 100 °C po 6 hodin spolu se 7,2 g (3 mmol) hydroxidu lithného v 10 ml suchého DMF. Po ochlazení se přidá 50 ml vody a vše se třikrát extrahuje terč.butylmethyl etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje odpařením a odparek se čistí l· vupcovou chromatografií (silikagel). Výsledná čistá látka (9.20 mg = 59¾) se následně pomocí kyseliny chlorovodíkové v etheru, přemění na hydrochlor i d.
C25H33CIF3N7S ( 556), teplota tání: 191 až 193 °C.
Látky obecného vzorce (I), uvedené v následující tabule se připraví analogickým způsobem.
• v ·
Tabulka 1
• * « · · «
Έζ V*) νΊ CÍ z—\ Ε cu CU 'Λ U Q U Sw/ Q ττ ΛΑ Ξ σΤ ΛΑ Ε CM ώ 00 υη ΛΑ Ε τ—4 C0 CM. ι/£ ζ“\ Ε r-f C0 £ 0Μ Γ* kU Τ-< Ό* 00 \ο hU CM Ε m, 3H); 7,7 (m, 2H); CO CO xf ε'έτΐ - Ομ \λ ± JC-K ιη υ υ-, λα Α ε = U . r. T-i ^£°3.£ říj ΓΟ (m,2H); 7,3-7,4 (m, (m, 3H); 7,6-7,7 (m, e Cl CU cg ΰ Q U £ x S X CG T. ' CG i-J. o X X Ax so ξ - ~ e“ in / cn r\ či_2. ΛΑ E CN _,- E,^ CO “= £ X' CG ΐ E 3- d, 1H). R (CDC13; ppm) H); 2,6 (m, 4H); 3,1 • Λ Λ z^S ε ® Έ <—ι Γ\ 10 co • «κ Ε CO Z-S - X .ί£ζΕ Η. « co ε“ Ε Γ* Ε ~ r-ί Ο ^_r CO ££ Γ τΗ £°
οί 2 2 00 τΉ (*? Γ“4 V? vÓ“ <%_ζ 5 ..ο Ζ Ξ χ 1/7 1 ' C4 -'Ά i-Τ' τ-ι *7 ‘‘ί τ· —Γ >—ť η *Ω. NMR CN X - co, ^G, ví z—\ A E 2 E, co 2^ z 1 . - σ\ χΧ Γ\] ΛΑ τ-U VO
Μ Ξ £ £ χ-“\ X Ε Ε £ E \O Γ** V1 £ ε n
τΤ CM τΉ τ-Ι (S s__x 04 w m -ν CM Cl VG S tH tH Oso Μ3 ι-ι
U? τ ο í \ o \J η LL
ll'1 Ο Τ ~S υν. rb 2 Z— Λ ) Λ ΰ χυ
τ 2— Τ
>% >s >> >>
C ,£ c q
Ν CM N N
C3 03 « C3
<ύ Ο <p <ύ
cu -& cu Cu
oJ Ď. U Su
1 CM I CM
Ε E
ο O
ζ—χ
CM CM
Ε E
υ U
II II
υ ι 1 m ΠΊ 0 1
CM ε ^cJ Ε ^c? E CM E
υ | U, O
00 1 υΤ ι c/5 1 cA 1
<υ <υ <υ D
2 2 2 2
I
-Jod- ί *-Μ
ί>> 2¾ > 1 CM 1
C C c
φ φ Φ
’ tu 1 tu
VI \Ω 00
• ·
• ·
• 9 • » · 9
• ·
• · v ·
• ·
+ 2 σ?1 Γ 'tf· II ,Ν 6 00 2 ' o o in -P -P As X CO > o t/n Pm — <x? E P C\ 4·^ Pj T^ O ŽSČN (PP 3 g^sSo χο ^.^00 3 H Ob“ r, o Z 3 X g X' o w“ J M-z CM ''·—'' rP Zp '—S X ®L 2 Ά 2 P O ON OOo o o č <O 2 υ o p >' o >x X o o o Έ O ΙΩ 2 o o •5 >x X P x' rP <3 « X CO ~ O g? ,x Ό X P λ hP m c; u ε a 5 o Q Zf S e σ\ yhpp°; gs?.Ěf »ž O\ « ,—1 2 bí? P P 1 L ώ χ n s al ’-Η O<P
ω Ll v A/ M IL Μ LL \rf
ό řk c n ee Ul 1> &. £ ’n C3 u. <U 1 A CP c n ee S i .S-X £U C 1 N O Um <u 1 CL ·*“·· •ST >s ÉP C Ά .c n ee u <U O. £
1 m CM X cžf 1 ! m x--\ CM X o, ví 1 1 r-> CS cžf 1 1 00 ^(M X υ ví 1 1 Ό CM X u ví 1 1 en z^X es X u ví 1
u 2 ω 2 >, G. O u cu u 2 O 2 O 2
1 u _O 2 Q — Q S’ 1 5 <e c- P A Ó ΟΊΌ O o •I x 5 θ K > c 0) íl A; G) U-. •é g! >> ε i 2 ? « 2 co
O xr rP CM xT m Tj-
• ·
« ·
8
+ ο ZL 5 - II J3 N o “ E u> 1 C/i -P E cz? ťVt-V ro \o nrffSřř A úSdó 'S-/ — σ> r, n Šřťííř 2 □-Ε'Ε E I ' fO O\ Tt u-' E °i B c’ C N ) fi H C -yř t-h O. 00 E Tř i-ϊ Ρ,ΓΟ E O X rf CN ČSE, Q 3 3 - (N E u —'^ --, o co 77 \o_ κ! E n m ς><Γ Sm 2 ÓE E «SE | CN 00 '—'i-l r-l E ° g g °°- p e T—1 r-C -iPOrO -£>·£> O o Š 40 Έ νΟ _ 3 o .. o Ua Ό -P E -P
z Z vy z-z z
Piperazinyl i g n Ca Ua <u g. £ Ί>, c 'n Γ3 Ua <U g. £ 0 1
1 cn <M E υ 00 1 1 (*) CM E U to 1 1 m oJ E O ΖΛ 1 1 CN E U 1 CN E <J II U 1 CN E O 1 00 1
Me Ca O Ua Pa O s <D
O \7 □ Vo 2X o n I o Ua Ua >u cu, 1 CN « X o % I
54 m iri Ό ir> Γ vo
• · ·
• ·
• ·
• · • * · · · · ’ · · · · · • · · · · • · · · · ·
Sloučeniny z příkladů 20 až 25 se získají následujícím způsobem.
PŘÍKLAD 20
3-[3-/4-(2.terč.Butyl-6-trifluormethylpirimidin-4-yl)~ piperazín~1 -yl /propoxy] --4-methyl ~5~fenyl~1,2,4~(4H)~triazol
855 mg (3 mmol) 3~jod~4~methyl-5-feny1-1,2,4-(4H)-triazolu (připraveného jodací 4-methyl -5-f enyl-1,2,4-( 4H) pomocí metody podobné metodě uvedené v I zv.Akad.Nauk SSSR,
Ser . Pih. i ii,, i. r·, 618 až 6 1 9 (1975 )), se míchá po 6 hodin při 60 °C s 1,04 g (3 mmol) 2-terč.butyl-4/4-(3-hydroxypropyl)—p i peraz i n~1 -yi /-6-tr i f 1 uormethyl pyr i mí di nu, ( př i praveného podobnou metodou jako v příkladě 1, A.3, reakcí produktu připraveného způsobem popsaným v příkladě 1, A.2 s 3-chlorropanolem), s hydridem sodíku v DMF. Při zpracování se ke směsi přidá směs ledu a vody a vše se několikrát extrahuje methyl-terč.butyl etherem. Zbytek, získaný po vysušení síranem sodným a po odstranění rozpouštědla, se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid/methano1). Výtěžek byl 140 rng oleje (9 % teorie).
C25H.32F3N7O ( 503).
1H NMR (CdCl3): 1,3 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,6 až 2,8 ( m, 6H) ,
3.5 (s, 3H), 3,8 (široký m, 4H), 4,6 (t, 2H), 6,5 (s, 1H),
7.6 (m, 3H) , 7,8 (m, 2H) .
PŘIKLAD 21
3~[4-/4-(2,6-Di-terc.butylpyrimidin-4-yl)piperazin“1~yl/-
but-1~enyl]-4- -methyl · -5- -f e n y 1 -1 ,2,4- -( 4 H) -t r i a z 0 1
a. 3-F0 rmy 1-4 - -met hy1 - -5- -f eny 1 -1 , 2,4- -( 4H) -tr i azo 1
18,5 g (116 mmol) 4-rne t hy 1-5-f en y 1-1,2,4-( 4 H)-t r i a z o i u se rozpustí v 235 ml absolutního THF a roztok se ochladí na -70 0 C. Při této teplotě se potom během 15 minut přidává 85 ml (139 mmol) 15¾ roztoku butyllithia v hexanu. Po 45 minutách se během 5 minut přidá 72 mi (1,16 mmou methyl formiátu, čímž stoupne teplota na -50 °C. Po následné 2 hodiny se směs míchá při teplotě mezi -50 až -70 °C a potom po 30 minut při teplotě -25 °C. Poté se přidá pevný chlorid amonný, poté voda s ledem a vše se 3-krát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla zůstalo 22,8 g odparku, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (silíkagel, ethylacetát/methano1).
Výtěžek: 10,9 g (46¾ teorie).
C10H9N3O (187).
1H NMR (CDCI3): 3,9 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H) ,
10,2 (s,1H).
b. 3~/4-(2,6~Di-terc.butylpyrimidin-4~yl)piperazín-1-yl/propyltrifenylfosfoniumchlorid
3,52 g (10 mmol) 1~chlor-3-/4-(2,6~di-terc.butylpirimidin~4~yl)píperazin~1~yl/propanu (připraveného metodou podobnou jak je uvedena v příkladu 1, A.S) se rozpustí spolu s 1,8 g (12 mmo 1 ) jodidu sodného a 3,41 g (13 mmol) t r i f eny 1 f os f i nu v 75 ml acetonu a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin.
Po ochlazení směsi se sraženina odfiltruje odsátím.
filtrát se zkoncentruje odpařením při sníženém tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií (sílikagel, methylenchlorid obsahující 3,5 % metanolu).
Výtěžek: 6,25 g (88 % teorie).
C3 7 H4 e I N4 P ( 706).
1H NMR (CDCI3): 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 9H) , 1,9 (m, 2H),
2,4 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (široký m, 2H), 6, 3 (s, 1H), 7,6 až 7,9 (m, 15H).
c. 5,88 g (8,3 mmol) fosfoniové soli, která byla připravena podle bodu b, se rozpustí v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru a roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 280 mg (9,2 mmol) hydridu sodíku a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Poté se po kapkách přidává při teplotě 0 °C 1,56 g aldehydu, popsaného výše pod bodem a, který byl rozpuštěn v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru.
hodiny při teplotě teplotě 40 0 C. Do látka se oddělí z toluenové fáze zí , 65 % teorie.
Směs se potom míchá po dobu 1,5 místnosti a potom další 2 hodiny při se přidá toluen a voda a nerozpustná filtrací. Po vysušeni a odpaření se
2,6 g oleje. Výtěžek: surový produkt směs
Produkt byl čištěn chromatograficky ( sílikagel, methylenchlorid/methanol).
c2 9 H4 1 N? ( 487).
1H NMR (CDCI3): 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 9H) , 2,6 (m, 8H) ,
3,7 (m, 7H), 6,2 (s, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,0 (td, 1H), 7,5 ( m,
3H), 7,7 (m, 2H).
• * v · · • · » · · * · • · · · · • · ·· • · · · · * · · · · ♦ · · · · · * · · · · • · · · ·· ··
PŘÍKLAD 22 j · í 4-/4 -Í.2,6 -D i -terč . but y 1 pyr i mí d i n~4- y 1 ) p i per a z i n -1 ~y 1 /but y1 ] -4 -me t hy 1 -5 ~f eny 1 -1 ,2,4~(4H)~tri a z o 1
a. 2-/4-Met hyl-5-f eny1-1,2,4-(4H)-tr i azo1-3-yl/-1,3~d i thi an
6,12 g (32,6 mmol) aldehydu připraveného podle příkladu 21a se rozpustí v 16 ml chloroformu. Poté se při 0 °C přidá 16 ml kyseliny octové, 3,28 ml (32,6 mmol) 1,3- dimsrkaptopropanu a 160 μΐ trif1uoridetherátu boru. Směs se potom zahřívá 2,5 hodiny při zpětném toku načež se pomalu přidává dalších 2,4 ml dimerkaptopropanu a trif1uoridetherátu boru. Poté se směs zahřívá dalších 6 hodin, dokud veškerý aldehyd kompletně nezreaguje.
Po ochlazení na 0 °C se pH směsi upraví přídavkem 10¾ roztoku hydroxidu sodného na pH 9 až 10, směs se po dobu 1 hodiny míchá při 0 °C a poté 3-krát extrahuje methylenchloridem. 2 vysušené a odpařené fáze rozpouštědla se získá
13,2 g žlutého oleje, který se čistí sloupcovou chromatograf i í (sílikagel, ethylacetát).
Výtěžek : 4,3 g (48 % teorie) bezbarvé pevné látky. C13H1.5N3S2 ( 277 ).
1 H NMR. (CDCI3) : 2,1 3,7 (s, 3H), 5,3 (s (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 1H) , 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H),
b. 831 mg (3 mmol) výše popsaného dithianu se rozpustí v 7,5 ml vysušeného THF a roztok se při -70 °C smíchá s
2,2 ml (3,6 mmol) 15 % roztoku butyllithia v n-hexanu. Poté se směs rníchá po dobu 60 minut při teplotě -70 až —50 °C a poté se po kapkách přidává 1,06 g (3 mmol) 1-chlor~3-/4~
-( 2,6-d i t er c .. but y 1 p i r i mi d i n-4-yl)piperazin-1-yl/ propanu • * ·♦· 9 • 9 (připraveného metodou podobnou metodě uvedené v příkladu 1,A.3), rozpuštěného v 5 ml THF. Směs se poté pomalu ohřívá na teplotu místnosti a potom po dobu 60 minut zahřívá při teplotě 30 až 50 °C, aby bylo dosaženo úplného zreagování.
Pro další zpracování se k ochlazené směsi přidá pevný chlorid amonný, poté se přidá směs voda/led a vše se několikráte extrahuje methylenchloridem a methyl“terč .
vysušení a odpaření zůstal odparek 1,74 g substituovaného dithianu, který byl následně po dobu 12 hodin při 40 °C hydrogenován v tetrahydrofuranu za použití Raneyova niklu a vodíku. Po odstranění katalyzátoru se odparek čistí chromatograficky (silikagel, methyl enchl orid/methano1 . Výtěžek: 700 mg (49 X teorie). Bezbarvá pevná látka, teplota tání 144 až 145 °C.
C2 9 H4 3 N? ( 489).
-butyletherem. Po (98 % teorie)
PŘIKLAD 23
3~[4“/4-(2“terc.Butyl~6-trifluormethylpirimidin-4-yl)p i pe r az i η -~1 -~y 1 / but y 1 ] -4 ~me t hy 1 -5 ~-f ©ny 1 -1 , 2,4 ·~( 4 H) -t riazolhydrochlorid
Sloučenina se připraví a je uvedena v příkladu 22, za metodou podobnou metodě, která použití sloučeniny chloru z příkladu 1, A.3. Cj © Hs 4 Fa K? ( 502).
1H NMR (CDC13): 1,3 (s, 9H), 1,7 2,4 (t, 2H), 2,5 (t, 4H), 2,8 (t (m,4H), 6,6 (s, 1 H) , 7,4 (m,3H), (m, 2H), 1,9 (q, 211),
2H), 3,6 (s, 3H), 3,75
7,6 (m, 2H).
• ·· · ·· · · ·· ··· · · · · · · ·· · ··· · · · · · · • ···· · · · · ·· · • · ·· ···· ··· ·· ······· ·· ··
PŘÍKLAD 24
3~[3~/4-(2-terc.Butyl~6~trifluormethylpyrimídin-4~yl)piperazin~1~yl/propylmerkapto]-5-~(2,5-d i methy1f uran-3-y 1 ]4-methyltri azo1hydrochlor i d
2,5-d i methylfuran-3-y1-3-me r ka pt o -4 -me t hy 1 -1 , 2, 4 ~(4 H) -tríazol se získá reakcí 2,5-dimethylfuran-3-karbonylchloridu s
N-methylthíosemikarbazidem a následnou cyklizací v souladu s metodou Kubota a Uda, Chem. Pharm. Bull. 23. 955 až 966 (1975).
C9H11N3OS ( 203),.
1H NMR (CDCI3): 2,2 (s, 3H) 2,3 (s, 3H) , 3,5 (s, 3H),
6,5 (1H).
Výše uvedená sloučenina se získá reakcí za použití metody, která je podobná metodě uvedené v příkladu 1B.
Teplota tání: 190 až 192 0 C.
C25H34F3N7OS.HCI (574).
PŘÍKLAD 25
3-Γ 3-/4-(2~terc.Butyl~6~tr i f1uormethy1pyr i mi d i n-4-yl)-píperazin-1-yl/propylmerkapto]-5-(pyr a z i n-2-y1)-4 — me t hy1t r i a z o 1hydr o c h1 o r í d
3-Merkapto~4~methyl-5-pyrazín-2~yl-1,2,4-(4H)~triazol se připraví reakcí pyrazin-2-karbonylchloridu metodou podobnou metodě Kuboty 3 Uda uvedené v příkladu 24.
Výše uvedená látka se připraví stejným způsobem, metodou podobnou metodě uvedené v příkladu 1B. Teplota tání: 164 až • · • · • ·
169 OC.
C23 H31 F3 Ng ( 52 2) .
PŘÍKLAD 65
3-[3-/4-(2-terc.Butyl-6-trifluormethylpirimidin-4~yl)~ p i per a z i n~1-yl/propy.imerkapto]-4-methyl~5~[ ( 1H)-tetrazolyl-5]
1,2,4-(4H)-triazo1
a) 3-[3-(4-(2-terč.Butyl-6-trifíuormethylpirimidi n-4-y 1 )~ p i per az i η-1-y1)pro pylme rkapto-4-me t hy1 -1, 2,4-( 4 H)-tri azo1-5k.ar boxami d
950 mg (6,0 mmo1) 5-merkapto~4-methyi-1,2,4 ( 4H)~triazoI•3-kar boxami du se zahřívá spolu s 2,2 g (6,0 rnmo 1 ) chlorové báze podle příkladu 1 A.S a s 144 mg hydroxidu lithného (6,0 mmo 1 ) v 17 ml DMF po dobu 3 hodin za míchání při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí a po přidání 100 rni vody extrahuje methyl-terč.buty1 etherem. Potom se vrstva rozpouštědla vysuší a odpaří. Odparek se čistí ch.romatograf i cky (silíkagel, methylenchlorid/methano1 95:5).
Výtěžek: 1,65 g (5? % teorie), teplota tání : 141 až 143 0C.
C20 H29 F3 Ne OS (molekulární hmotnost 486).
b) 3~(3 —/4 —(2-terc.Buty1-6-trifluormethy1pyrr imi di n-4-y1)piperazin-1-yl)pr o py1me r ka pt o-5-kya n-4-me t hy1 -1,2,4 ( 4 H) t r i a z o 1
1,15 g (24,0 mmo1) výše popsané sloučeniny se rozpustí ve směsi 20 ml methylenchloridu a 2 ml (12,0 mmo 1 ) dipropylethylaminu a ochladí se na 0 °C. Poté se pomalu přidává 0,5 ml trif1uoracetanhydridu. Po 3 hodinovém míchání • · při teplotě místnosti se jsměs dvakrát promyje vodou, potom 20 % roztokem NaHSCM , nasyceným roztokem NaHCCb a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Odparkem bylo 0,9 g oleje (81 * teorie). Vzorek se převede etherickou HC1 na hydrochlorid.
Teplota tání:
C20 H27 F3 Ns S C-2 o H2 8 C1 F3 Ns S
220 až 222 0 C.
(molekulární hmotnost 468), (molekulární hmotnost 503,5).
c ) 5 -( 3-4-( 2~t er c . But y 1 -6-t r i f 1 uorme t hy 1 pyr i mi d i n~4 -y 1 ) ·p i peraz i n~1-yl)propylmerkapto-4-met hy1-3-(( 1H)-tetrazolyl-5) 1 ,2,4-( 4H) ~tr i azo 1
0,8 g (1,7 mmo 1 ) výše uvedené látky se rozpustí v 1 ml DMF, poté se přidá 122 mg (1,9 mmo1) azidu sodíku a 100 mg (1,9 rnmo i ) chloridu amonného a směs se za míchání zahřívá po dobu 2 hodin na 85 °C. Pro zpracování se přidá malé množství vody, pH roztoku se upraví přídavkem NaOH na pH 7 a směs se extrahuje methylchloridem. Po vysušení a odpaření zůstane as 1 g odparku, který se vyčistí chromatografi c ky (s i 1 i ka ge1, směs methylenchlorid a methanol 8:2).
Výtěžek: 0,38 g (43 % teorie).
Teplota rozkladu: 133 °C.
C2Q H2© F3 Ni 1 S (molekulová hmotnost 511).
• · i
Cl
O i ' o X II ~2
-Π C\J » » I
O I « w 2 N -A β V ci -i'
-^5505,^-75-7525 i
Sloučeniny uvedené v tabulkách 2 až 9 byly získány podobným způsobem σ>
cc
JQ <ύ o
Ύ“
CC
CE i
Cl
O
2 2
2 l O l 2 l O O l 2 l 2 l 2 l O O
CJ Cl Cl II Cl Cl Cl Cl II II
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
O O O O O O O O O O
O
O
Φ
2
Φ φ 2 2
222222002 ]>.
O
u.
□ 2 ® □ Af £ ® SfesSoAxo?
Q.
□ □ 2 □ m ca cl co
2 I
1 Φ
>s 2
o k. O o “
k_ 3 rf 3 2 2
Ol cg OJ* m i 2 2
^33 LU ω m 2 § u. Co CL X φ
O i
·* JZ
-75 2 2 O
CL O £ _ O o LU
Pyrimidin-3-yl Et N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)=CH-CH;
N-Propyl-tetrazolyl CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4I co
J_ >s c
co
k.
>- -5 “ o A íz _ >· o N co -o
I
OJ I φ Φ =
S E 1 A i oj 2 v
O
Φ o
k_ v_ >.
>>
I
C
TO >.
I in i
cz
Φ
E „ Q Φ lf)
2
- 9> = ý c o a Jz a i— Co s CO
AS ke >> >> ® >. 2 2 2 2 lili OJ OJ OJ OJ >,
I k»
CQ
I
CO • ·
2—Methyl—pyridin—3—yl cProp N Η N CH3 OMe CH=C O-(CH2)3_
N-Ethyl-indol-3-yl Me N Η N iProp OMe CH2-N S -(CH2)3Tetrazolvl- Et N tBut N H CH3 . CH2-N _(CH2)4cy
X
CM
X
O
I
X o
II
X
O
LO
O 22 čm cm
V «1 x
X g OO o ω o o
I
CM
X 1 O N
I X
-Č3O χ Λ O w
II X ? Λ
I^xw? £g?x
X I í1? z w o co.
I
CM
X o
I
X o
II
X o
I
CM
X o
I ω
CM CM
X X o o
I I co Jo X X 00 X X o o
I I CM CM X X
O O 'oj oj
X X o o 00ΪΤ
I
CM
X I o CM
I X
X o O Λ
II co 5oX X o o
I
CM
X o
I
X o
II
To
X
O
I O O . O
-X I I co I (3, CM CM CM
X ζ-Χ X N X
X o χ χ I χ I
1 O OO Q CO
CO
X X
X o o Λ x x χ 9 _ s„ O -řO X .NO I O X 1 X 1 o ω 2 c/3 . I co
Tm co X Tm
2
I I CM CM
X X
X X
2 1 0 O O 2 1 2 1 2 I O O 2 1 2 1 O 2 1 O 2 2 1 2 I 0 0 2 1 0 1 0
CM 11 II II CM CM CM II II CM CM II CM II CM CM CM CM II CM CM II
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
0 O O O O 0 O O 0 O O 0 O O O O 0 0 0 0 0 0
ω ω φ φ
O5XXX22X >X >>
3 χ ω m xxxxxxxxxx
Φ X 2X0 >.
o
3φ,-^3φφΜ
SsÉiSsstL
22202222
Q.
Φ
Σ
O sr _ Q. >. ω o. Σ 2 O
X I C Xt sz
X
Φ
O
I xcf
CM _>> 2> o o k_ u. h_ >» >. -C
Cl o
a) X szsix^llcloíSSiso
XX XX 0 0 2 2 0 0
XX XX 2 0 0 2 0 0 x:
X
I
Φ
CM £
,φ cm ?
M
O
I \o t± η η η X
X X X X o o o o
o.
CQ
CM Ó 9
22222222222
Z _i 1 >x c CM £ o 1 φ N Φ 5 2 2 4 (2 2 *>. Q- -η o
N co
X
- _ O J>« >· I i- φ 1 φ
X
I
CM
CM
I
3-Br-Pyrimidin-5-yl Me CH iProp N tBut H CH2-N CO-(CH2)72-Aminothiazol-4yl Et N CH Cl CH CH CH2-N CONH-(CH2)4_
Me-Benzoindol-3-yl Me N iProp CH Furanyl H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH i
CM
X
O
X o
II
2,5-Dimethyl-furanyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H CH=C NH-(CH2)4Tetrazolyl- iProp N tBut CH H Cl CH2-N CO-(CH2)84-lmidazolyl (CH2)4-OMe CH tBut N Η H CH2-N -(CH2)8ι i $2. jí Jbo
CM CM i X X CM OQX
X X 1 1 II CM CM XXX o o o
XXX x CL X ω o ω X oZ X o 4= c
XXX
O Q. fc o -s ď? ο. ω x x 0X0
UJ Σ Ul
O
N >. 2 « >>5
I O I § s &
c 2 o II 4 X • « • » 'Aj
Tab.
o
T“
CE
I
CM
X o
i
X o
i n ' i
CM
X o
i
X o
II
Η I I ® » ' CM Η |
JS Λ , ? ϋ X X i O o z z -TmO . γΰ.ΰ.1 vS O X ?s X I ' O o ? O o ? 1 Z CO CO I O CO O I co O
OJ
O -5. i <? oj X X O
I 1 II o lil J
I I 1 O co v) O o
O z 1 z z o o z 1 Z z z z z z o
04 1 OJ CM CM II II 1 CM 1 CM 1 CM CM CM CM CM II
X X X X X X X X X X X X X X
o O o o o o o o o o o o O o
Φ Φ
X X X X X 2 2 X X X X X X X
σι
GC
tn
CC
OT
CE
V
CE _ >.
Cl O O f~S Λ» 4-< «·—»
LL 3 = φ Φ >, Φ S2oSS22cl2
JC O — >> CL fc >>
O CO >> O X fc Z Ol fc φ > 1 1 Ζ'Χ CL 04 i- CL o
z z z Z z z z Z z z z Z z z
x: x:
CL CL
>> Φ Φ
Q. 9-2 2 o
3 o u. 3 *J Λ O O φ k. 3 3 3 Φ Q. O
g X g LL C 1 1 v 2 g g g 2 CL
X X X X
z z z o Z Z O Z z o z z o Z
OJ
O
co
z φ u. o
o X X X X X 2 X X co X X X 2
x:
Φ 2 CJ o 0. Φ
co φ z z □ k- 2 o u. φ
X O 2 o o CD X X X co v co 2
o co z Φ φ fc _ Φ oxx22xfi=xxixox2
CE φ Φ
2 φ φ
XOXXXOXXX2XX2X
Q.
o
CJ
X Q.
ΦΦΦΦηφφ^>-_ ~ O O ~ 2222 u22uJ?tiuiJLi i cl lu
I
Et Me H Br Η N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)=CH-CH;
But H OMe H OMe N tBut N H OMe CH2-N S-CH2-CH=CH-CH2CH2Ph I OMe Η Η N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4k k o ý'í'S ' t9 9 Λ i Λ ' T O J ll 3= O !^χϊ? k „ J; WO O w J3 T _£J X i ι X cm
SggVči“??' TaT£oo£T wOwowwom
CM X CM 1 3C
o CM O
1 I l
X O i
o i O
I
CM
X o
I
Ji T 11 75 731 75 X χ o x o o Yo χ o o o o
I I l I CM CM CM CM wIIII x o o o o
O i i i i ' CM CM CM CM 1 X X X X
I
X x Z
0.0____ i o ω o o o o k
k O i X '
CMO X X I o O co II IX To 73 0 X o x 9.
A??
?££ i.
-r 9 9 73 73 7 S kx x x
XX O O O ω o o T i T i
CO
I
OJ
X o
i
Ti
X o
JI,
Jb ?
CM CM X X o o
A O X o o o o
II II X X
z 1 z 1 o Z 1 z 1 o 1 z 1 z I z I o z | o z | z z I o z I o z I z I
CM CM II CM CM CM CM CM CM II CM II CM CM CM II CM II CM CM
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o O o O o o o O o O o o o o o o o o o
X o
i
CM
X
22XXXXXXX >. >. P § co
X
O X X o
ř:
>· o
>* .C Q. Q.
Sil jc
X
Σ' ® o _ to 1 -Γv X ><
o
Φ
X x xx^xxx
0ΖΖΖ0ΖΖ000000
JC
CL
>k Φ Φ
Q. o u_ n 2 o 2 o *3 □ Q. O Ι- □ CL O
c x 4 f m S Ο. 2 x
JC
CL
Φ o
i v
Z Z Z Z Z Z z Z. -Z.
CL
Φ
O
So£2922S4
XXX
ZZZZOOOZ § CM χ · φ φ
XXXXXXXXXXXXXXXZXXXX22X ® z ® °
Φ
2 CM CM
Q.
O
m o ffl X X o 2 X ω ω *-* ω X X X My co X X X X m
X
Φ CL o X
z 2 z O u. jc III l~ o k_
X o X O o X X x X X χ X m o X X X X X X
φ φ Φ
Φ 2 Φ Φ 2 o 2 2 CM O Φ 2 2 CM o Φ 2 CM O φ 2
O X 2 X X O X X CO O w O X X co O X z X O
·· *9·
Tab ι
CM o
T—
X σι
X
I
CM
X
O i
CM
X o
II
O i « CM X X O Q T
CM
X
O I i w ?5
O o i i CM CM
X X O o i i w w
co
X ř'X co
X in
X co
X
OJ
X
Prop S02Me Η SO2Me Η Η Ph C=CH tBut Η CH2-N CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH: iProp OMe Ph Η Η H CHF2 Η Η Η CH=C S -(CH2)3cProp FHF Η H CF3 Η Η Η CH2-CH -(CH2)4i
CM
X
O i
Tm
X
O
II
X o
I 'oj X o
Jí5
Tm I cm Jm Tm I
X x 9 1 X O o nO g l I 1 I 1 l l w w O w o ω ω
X I X X I ο X ι X 1 X I ο ο X ι X 1
CM CM CM II CM CM CM II II CM CM
X X X X X X X X X X X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο
φ
φ Σ
X X X X X X X X 2 Ο X
x:
x
I φ cx5 o O ι
9 9 ό. δ xxxxxxxoxxx >.
O ~
33η·χω2=ι22ι
25εΟΣ9999ο
XXXXX2XOXXX xxxxxxoxmxx £Z
X φ
- w
92χωδ9δδώ4δ
CL ω φ _ ΧΧ9ΐΣΧΧ2ΧΧΟ
CM
Ο
ΟΐιωίΟΐΐΣιι ω
Á-) tn
Λ ιθ
Et
I
Ol
X
O i
R
X o
II i
OJ
X o
i
X o
o i n οι X X o O T co o ?5 aí
O o i i Ol Ol
X X O o i i i co co co co co
X o
X JjO ”?M I Ol CM
X -Í^I1 O
T i co
I
OJ
X o
I
OJ
X o
i
X o
II gÓO ‘o co i
Ol
X o
i
Ri
X
O
O ' Ol J?
x 5 o x
I O x Ύ o co oiX
X O O ll i 7?
X x o
O jy X? ™ oi « i
X X X 'oi V x“?g?Og£
X I X X I o co o co o z O V i UL i
’Γ
O)
X oo
X
ΓX o
T~
X co
X
z i z z o z 1 z 1 z o o Z I z I z I o z z z z
CM Ol CM II 1 CM i CM CM II II 1 CM 1 CM 1 CM II i CM 1 Ol CM 1 CM
X X X X X X X X X X X X X X X X X
ϋ o o o ϋ ϋ o o o o o o o ϋ o o o
Φ
Φ 2
X X X X X X X X 2 O X X X X X X X
JO
o.
i φ
JO οι
Φ >.
_ 0o. 4- 9 2 9= áoŠu.mSim o.x m to 3 3 9
XU.XXXXXOXXX □
m co >.
CL n n LL
Q.
O '
CL
O
X o
B o
LU
X
X o
III
X X X o <M CM
LL LL § X X 2
3ScOS9:Si!iUQ.OO9:Sl χχχχχ2χοχχχχχχχωχ
CL
O CL φ Λ- φ 2 φ φ φ Έ % 2 cl 2 2 5
CL
O
L_ % LLJ LU φ
o i
Ί·
Tm
X CL S- SSi 2 2 2 φ i 0- 9: LU ít 2 CL
CL
O _l_
O
N
CO
2.
>X
I in i
c >s -L X ro ^0.2
I co I >, I c _L >. _ Z* o >2 8 ‘ c Ύ tí ® >, 2 q.5 *3 Φ
I
CM >. I co I
Á .2
ΟΙ
o. 2
I I CM CM CM CO o >. c E ř
CL CO O O I I >
-L *
003 CM
T i — E c •i S-— φ Q 2 ω 'F I £ 2 (E m i i i _l_ >.
-j- n y £ x .2 .2 O -c i ΜΙ
Φ
IM c
Φ co
I
CLtOOlZZncOCM _l_ o . N 2. co >. Ό C ‘
Φ j_ >>
o
N
S
Ξ o
c
E <
CM
JO o
c Φ CD Z I I co in
I
I
CM
W X δ 9 i . δ o 2Ζ»
II CM X χ ι i o O J! o I Λ- ,
X CM | CM τ' CM CM θ η i η O η n cm cm λ ťz 'cm‘cm ·η3ο92-’ΐ2,2ιι
I 1 O ώ ' O Q ' ' Q O.
i i CO i
i A? A? ,
C CM CM U li X ι ι
II
X
Ο
X X X X
o X 1 O o l 1 o X 1 X | O o I o | o 1 o
II CM II CM II CM CM II CM CM 1 CM II
X X X X X X X X X X X X
O O o o O O O o o o o o
ΧΧΧΧ2Χ2ΧΧΧΧΧΧ jz JZ
Ο. ο.
I I φ φ
S QŽ
Ο Ο 11 v V φ X - _ χ χ cm cu uj ω Ο χ 9 a χ
ο.
ο
I U.O I I II _ α ο. « , η 7 t Ο Ο . ϋ η η ο
LL 2 X >- > Φ X u_ U. U.
οϊιο^ΣιωϋΟϋΟ
ο.
ο
ΧΧΣΧΧΧΧΟ.ΧΧΧΧΧ χ ο. °2φΟ2φφ>·^
ο. ο. ο ο ί η·-£·££ =3 £ χ
Σ Ε Σ ι£ΣΣοαΣΣοο ο
U.
>»
Οι
CM
I φ
j_ >» c
>> 2 ο .ρ
ΎΪ
Α ο ’ΐ, ° ,Ε ίη ζέω ·ι -4ι — >·
Α >. ι >. ι ΙΟ
Φ -C
C -L Ε Ο t >. ± · c - -C - ·Q ι UJ ιη i
CM CM v _j_ o N ca g _ E Š _ >. — I s= 0- 5, 5. N 7 řr c ί £ 3 Q) ω ω ω ω lili cm cm co to c co
C
ΤΟ
C .Ξ J= Ε r- m >. ± o >. t c >.
>»
I
CM I A ^8 • · • · • ·
U,
co
X
A)
CD
Tab.
• · · · • · » • · · · • ♦ • · · · ·
I
CM
X o
i
CM
X o
X o
li
X
N χ CM _
X ? o ζ.?
'<5 O £5 i'o
CM
X o
z 1 z l z l o z o I z 1 z I o z I z 1 o o o z l z l
CM CM CM II CM CM CM II CM CM II II II CM CM
X X X X X X X X X X X X X X X
o o O o o O O o O o o o O o O
CD
CD
X
4=
X
O
Φ
CL.
O x
Φ
X o
vXÍěSXXXoXX m X J? 4? φ X X χ O O o
2-Aminothiazol-4yl- Me H CN CHF2 H CH2-N -(CH^6 O • · ·
co
X ·· t'·
Tab i
CM
X o
i
X 'O r II ~X
O 7
I
CM
X o
I
CM
X
O I χ X o o Ai χθ o 11
CM
X O χ Λ , | ϋχ CM i 9. i O JoO O X xř I I CM I t O **
CM -r w T T <M CM <> η
T OJ χ CM «γ- t4- -U -γ- -j- i J
Oogzgo^^ooó^ O i ÍO i. i J. i i I o o w i o ιωΟωωω i c co
X l X l X o X I X I O o X X o l X I
CM CM CM 11 CM CM II II CM CM CM
X X X X X X X X X X X
O O O o O ϋ O o o o o
XXX .c
X o
oo o III Φ X O XXX2OXX2XOOX
Ω· _ X X
O « φ Φ ·- ® X Τ Τ’ UJl9:2lIOo C X X □
CO
X
CM
X
CM o
co
Φ
CM o
co τ Π τ—r τ
Φ u. 2 Z CO IOOU. I
CM o
<z> ® φ 2
X O X —
XI φ
X
co
X
X O X ® ® 3 x 2 2 ω
o. o. o o l_ u.
CL 0- *o o UJ
XXX ««—» LU
Cl g < S: x:
Me π π n π π π irrap π υπ=υ o-n>ri2j3CH2Ph ΝΟ2 Η ΝΟ2 Η Η Η iProp OMe CH2-N S-(CH2)4• · oo
Tab
I >
I
X
I
X o
i
X ' o
II
-r X O? Γ -τ' §? O w
I
X o
i
X o
II 'ct
X
O . X
JS2 O o? .
ΧΙΧ^-ΒΎν á, οΐΟ,ΟΟ^τΐίχΧ'ΪΜ'οί i V o χ x
O O X X 1 1 I o i O o lOOZWWMOO I Y
I
T _OI *73 .o X X X
I I 05
I
I
X o
I
X o
Jl^ ,s
X w o x VO O <Z>
04
04 X X 04 04 04 OJ
X CM o o 04 X X X X X X X X CM X
o 1 X O 1 X 1 X X o o II o o II o 1 o II o II o 1 o 1 X O o II
Z 1 o o 1 o I I o o | z | o 1 z 1 o 1 o 1 z 1 z 1 o O |
04 11 CM 04 II 04 04 04 04 04 04 04 04 21 04
X X X X X X X X X X X X X X X
O o o o o o o o o o o o o O o
CD
CD φ
o
T“
CC
CC
N
XOXXXX2XXXXOOXX
JZ
0.
O o
I
T >. -C >» I 0. 0. 0.
CQ -3
3 cq m o
k.
>S
0.
o Λ :
X o
X X
CD CD
X X
O c
bcc
CC
3 □Q CQ
CU
J= _ Q_ > CD o. 2 2 O
0. i c MΟΙ
CD 2 _ O
Ěe^sfexžs
CL
O
Q.
O cx
O 3 CQ cl 9· cx o ^322 0^-φ-φφ
IUCQQ.S:CLo2CQ22
CD 2 o
I ό x:
cm O-r- CN
5g — ~
o.
o
Q LU 1U >.
I
CO
I >, — 2 i
CM I
JL I
Z? CM i
co
I
CM
ČŽ o o
k. k. k. k. >3 >»
O. CL > I I o 7 7 t CD CD CL 2 2 i I I CM Z Z
I
P £ k i Í2
Z’ ’|M co £ co _l_ >» >.£ O N
CD
Q. Q_ 2
I I I
CM CM CM >, i 0. CQ I I CM CO _l_ >. I co I >. C Q. Ό >.
0.
N-Propyl-tetrazolyl- CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N-CH2 S-(CH2)42-Methyl-pyridin-3-yl- cProp N Η N CH3 OMe CH2-N-CH2 θ~(θΗ2)3_
4-lmidazolyl— Me N tBut CH iProp H CH2-N-CH2 S -(0Η2)7• · • ·
I
CM
X
CM CM o CM
| X X 1 X
CM O o k, X o
X 1 1 o I
2,5-Di-methyl-furanyl-3- cBut N Pyrrolyl N Me H CH2-N-CH2 NH-(CH2)4
N-Ethyl-indol-3-yl- Me N Η N iProp OMe CH-C-CH2 S -(CH2)3Tetrazolyl- Et N tBut N H CH3 ,CH2-C=CH -(CH2)4X O Λ x χθ O ' o ω
CM CM
X X o o i i
O o
II ll X X o o
I
CM
X o 1 — m __
O co CO «·*>
χ χχ x 9 u TiOO T AqXIU
CM CMQ CM WO tt X X i X X i
CM
XV1-1. I X
CM CM O
X X i ll 75
-oX X O θχ O ϋ i i CM CM rl X
CM
CM
X o
i
X o
II
7*5
X ϋ
w «Σ i
CM CM
5§
X O o Λ x x
9p.
I
CM
X o
I co xx 1 x i i i o o o o o o w o
II
CM O CM „ xxx o o O Tm cmTT χ X X O Ρ. OXO
ΤΓ
CM i
CM
X o i
X o 'cd X I $2.
-ÍÁO
CM CM |
X X CM OOX
CM CM CM CM CM CM X CM CM X CM CM X CM CM X CM CM X CM
X X X X X X X o X X CM CM o CM X X o CM X X o X X CM o X
O 1 o 1 o 1 o II o 1 O 1 o 1 1 X o 1 O 1 X O X o 1 X X o o 1 O 1 1 X X o o 1 O 1 1 X O 1 o 1 X o 1 X o 1
Z | X 1 X o I X X I X 1 o 1 X 1 X I 1 o 1 o o I 1 o X X 1 o I 1 o X X 1 o I X 1 X 1 o o X
CM CM CM CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM II II i CM II 1 CM 1 CM 1 CM II 1 CM i CM 1 CM 1 CM i CM II 1 CM 1 CM
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o o o o o o o o o O o o o o O o O o o o o o O o o
Φ >* >*
Φ Φ *3 □ Φ X X _
o 2 X X 2 X χ χ ω x X X X X X X X X O X O X X O X X X
Z cq o
k.
Q_
J>>
O
Q) 0) Φ
Q_
O
Γ- ΰ,-J-J Q) T“ □ T xlÉo?:S2i2oSo
c co X CL
ω 2 X Φ O
□ LL· X o Q.
X
CD
X
XXX
XX XX X X X
00X00X0X00X0
XXX
JZ
XXX
XX X X X X oxoxxoxooxo
Φ o
I
OJ _i_ c-L ® s r- N
o. «
S £ _L
I k_ _o -C o
I I co dω -f i
CD _l_
Ϊc
CO
J.
>.
JZ c ω
H i « CD OJ __l_
2z> o o
N N CO CO X X
O O
I I 'f d·
I I φ Φ
Σ Z
I I
OJ OJ _>.
o
N
CO k_
Φ >» i-5 o N co o ,® F -c >, a. i
OJ φ _L Ί T .ta -i. s _l_ >.
I o . N JL co >, Ό C —
o. o. P o >>
CD I c co £ z Έ _ 7 .i _i_ ’ί _L o
N
CO
JSk
O l_ >* 1 o. Á 1 c CM | >.£ CL N O C >>
JL o
N s
_E o
c
E <
CM
E -2
X cd m o
v_ >.
cl i
OJ φ
I
X
- r in i
-7 .£ Lč > >, o P C Q_ _C >z i'E cl χ ω <
o i c >.
O JZ £ m
Φ E _>.
JL ~ o _L \u u_ u. N
CQ ,± o -2 75 ® o. 1 N 2 F 2 o
Φ , co S W Š co oj F
E-g χ1
Ei i I
σι cc i
>
I
X o
r—
X oo
X co
X co
X
Tab. 9 i
CM
X
O i
X o
II
X o
CM
X
O i
po X
O i ' cm X 1 X o θ o γθ i 1 o ω w i w ω i
CM
X o
i i i CM CM
X X o o . i i ~X X X O O
II II i
CM
X o
i
O i
X o
II
J?O . X ' -50 _ 96 o w ω o
CM
X o
II
O CM >£x o x 1 1 ó1
CM
X o
II
CM |
PO PO
X X Tf O O 'ěj O o £ 1 i Q, i N CM V CM X X A x o o £ o i i £
I cmO co x x o i O O i
I
CO
CM ”T ™ g£o
Tu I O l CO
CM X CM CM CM CM —V“ CM CM CM CM CM
o X X CM X X X X X X X X X X
1 X o II X ϋ o II X O O 1 O 1 o II o II o II X o O 1 X O o II O 1 o 1 o 1
o I O I 1 o O 1 1 o Z Z I O O | O 1 ( o Z 1 O O Z I Z Z
1 CM 1 CM II i CM II CM CM CM 1 CM i CM II CM II CM CM 1 CM 1 CM
X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o O o o o o o o o o o O o o O O
oxxxxxxxxx
JO
X
I
Φ
O i
’ί sz
X
I
CD
JO
X i
CD
O *- n A □ x £ X CM .0= £ a 2 ll rn O w e £
CL i
ω ω ϊχ zo m x
X X <D 2 O
X X
9- « 2 ψ X -C c O
X o
III
X
O
III
X X X XXX X o X O X X X O
a. a a o w CL CM Ω.
O k. Φ CO LL O O O u. u_ u_ X *-» □ O u. f X 2 φ
0. 2 o cl a. n. o co *-· Q. CL o £ 2 X
OJ
Φ 2 □
X 2 X XXX X O X X X x m X
CM cl X Ορο P
Φ
O
I
Tf
CL
O >* X
r. - <d ao ao O qI S: 2 X 2 LU X i o
I co
JC i >. I
>~ c ca >, 1
1 □ LO
CO 1
1 i c
o XJ c £ a> το E
>A X £ a x LU I I I m i
OJ _£ >, I c
T“ co .9I JO i
OJ oj co o E Ξ ·= O >- 1 X co _l_ o
n 2 x 2 Jj 7 _L
CL £ o -S x 2
I I
Z Z >.
o á? Q. c o Φ ~ Λ X X £ co _i_ >» c 2 >
oi 7 o 1 N ao
o. g· φ o 2 2x5= _i_ >. I
Μ o A 8 j_ >, o
N >, N > T3 N CO c co — ·— — - Φ i
CO OJ — — c co x .9 jo ao .= £ o “ i £ >-« >» ° g £ £ £ .9 i φ φ φ φ p ao ω 2 ffl 2 < 2 I I I I I I co o- co m oj c\j • ·
N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut H CH2-C-CH2 S -(CH2)72-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H CH2-N-CH2 CONH(CH2)4~
2,5-Dimethyl-furanyl- Me Me H CN Η H Ctt=C-CH2 S-CH2-CH=CH-CH2 i i co co co Tm oj oj L x -Sx x ~ ϋ x o ϋ ™ To'''
CM 04
X X X X i
X o
i x—
CM
X o
II i
CM
X
O
X o
II
X
O
CM X CM X O X o TO 1 Λ 1 ω o ω i
Ό ^04
X o
V w
CM CM CM CM CM CM 04 CM CM X 04 1 CM
X X X X X X X X X 04 o X X
o I O I o II O 1 ϋ I o I O I O o I o I X o 1 “ř O 1 O I
z I z I 1 o 1 1 z I i z i z 1 1 z 1 Z 1 1 o O i z i z
CM CM CM i CM 1 CM 1 CM I CM 04 1 CM II 1 CM 1 CM 1 CM
X X X X X X X X X X X X X
o o o ϋ o o o o o O o o o
xxxxxxxxxxxx
a.
□ ll” ° jc
Ol.
I ω
O
4· 3
EoiSocioSo/w·“ z §
XOXXXXXOXU.XXX <N r*.
1t
-Z . CO O o co tí tí tí C co Φ X LL u- LL LL .3 ř? G) LL
ΣυοοϋοοιϊΞϊο,ο
CL o
XXXXXXXCLXXXXX φ φ
CL CL Q. CL
o O O O
cl. .r; Q. u. CL Φ u. CL Φ X Φ
o UJ ϋ ϋ O 2 LU X
>>
5.
~ n -T 2 ~ 2 c >. .i φ .2 Q>.
I <er o
Q. 3L N
I 3* C 1 ο Φ co m co
I I I n c n
O Τ' N co w g f v *
N >.
I
X _L CM “ >. I
O E N
N ~ «5 <0 >, -0 ~ £ Έ _ o 5 ω £ ,Φ > / I 1 F- CL O 10 « □?
N CO ’ί >,=5 co
0. __
I I
CM CM
CO
X
O • *
Příklady farmako1ogícky podávaných forem léčiv
A) Tablety
Tablety následujícího složení se vylisují běžným způsobem na tabletovacím stroji:
4 0 mg látka z příkladu 1
120 mg kukuřičný škrob
1 3,5 mg želatina
4 5 mg 1aktosa
2,25 mg Aerosil (chemicky čistá kyselina
křemičitá, která je jemně rozdělena
submikroskopické hladině)
6,75 mg bramborový škrob (jako 6 % pasta)
B) Povlečené tablety
20 mg látka z
6 0 mg složka
70 mg s a c ha r i
Složka jádra s e skládá
l u l a k t o s y a 1 d í lu směsi
v poměru 60 : 40. Sacharísující směs se sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů. kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a z 1 dílu mastku. Povlečené tablety připravené tímto způsobem se potom opatří povlakem odolávajícím žaludečním stávám.
• · · · · · · • · · · · ·· · • · · · · · • ······ • · · · · · ······· ·· ··
Biologické výzkumy - studie receptorových vazeb
1) D3-vazební test
Pro vazebné studie se použije klonovaný CCL 1,3 myší fibroblasty exprimující lidský D3 receptor, který je možno získat z Res. Biochemicals Internát., One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
P ř í pr a va buňky
Buňky exprimující D3 se rozmnoží v RPMI-1640 obsahujícím 10% plodové telecí sérum (GIBCO No .. 04 1-32400 N) 100 U/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (GIBCO BRL,
6a ithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách se- buňky promyjí PBS a inkubují po dobu 5 minut s 0,05% PBS obsahujícím tripsin. Směs se potom v prostředí zneutralizaje a buňky zachytí pomocí centrifugy pří 300 x g. Za účelem lyse buněk, byly pelety krátce promyty lysačním pufrem (5mM Tris - HCl, pH 7,4, obsahující 10 % glycerinu) a potom inkubovány při 4 °C po dobu 30 minut při koncentraci lysačního pufru 107 buněk/ml. Buňky se potom odstřeďují při 200 x g po dobu 10 minut a pelety se uchovávají v kapalném dusíku.
Testy vazeb
Pro test vazby D3 receptoru, se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a 0,1 % BSA) při koncentraci přibližně 106 buňek/250 μΐ testovací směsi a inkubují při 30 °C s 0,1nM 125jodsu1pridu v přítomnosti i za absence testovací látky. Nespecifická vazba se stanoví za použití
0~6 M spi peronu.
Po 60 minutách se volné a vázané radioaktivní ligandy separují filtrací přes 6F/B skleněně vláknité filtry (Whatman, Anglie) na buněčném kolektoru Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí Tris-HCl pufrem pH 7,4 ochlazeným na teplotu ledu. Radioaktivita,, která se zachytila na filtrech, byla měřena kapalným scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Hodnoty Ki byly stanoveny pomocí nelineární regresní analysy použitím programu LIGAND,
2) Test vazby-Ds
Buněčná kultura
Buňky HEK-293 obsahující stabilně exprimované lidské dopaminové D2a receptory se kultivují v RPMI 1640 obsahujícím Glutamax I™ a 25 mM HEPES obsahujícím 10 % plodového telecího sérového albuminu. Všechna prostředí obsahovala 100 jednotek penicilinu na ml a 100 pg/ml streptomyci nu. Buňky se udržují při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře obsahující 5%
CO2 .
Pro studie vazeb se buňky připraví t r yps i n i z a c í (0,05¾ roztokem tripsinu) při teplotě místnosti po dobu 3 až 5 minut. Poté se buňky po dobu 10 minut odstřeďují při 250 x g. Po dobu 30 minut a při teplotě 4 °C se potom ponechají v působnosti pufru pro lysu (5rnM Tris-HCl, 10¾ glycerin, pH 7.4), Následovalo 10 minut odstřeďování při 250 x g. Po odstředění až do doby použití se vzorek uchovávává při teplotě -20 °C.
*
Testy vazeb receptoru
Dopaminový D2 receptor o nízkém stavu afinity užívající 1 25I~spiperon, (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours,
D r e i e i c h) .
Směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 105 buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 rn.M KC 1 , 2 mM MgCl2, a 2 mM CaCÍ2, pH 7,4 s HC1) a 0,1 nM 125I-spi per onu (totální vazba) nebo, navíc, z 1 μΜ haíoperidolu (nespecifická vazba) nebo testované látky.
Směsi se po 60 minutách inkubace pří teplotě 25 °C zfiltrují přes 6F/B skleněné vláknité filtry (Whatman, Anglie) na buněčném kolektoru Skatron (Zinsser, Frankfurt) a filtry se promyjí 50 mM Tris-HCl pufrem pH 7,4 ochlazeným na teplotu ledu. Radioaktivita, která se zachytila na filtrech, se změří použitím kapalného scinti 1ačního čítače Packard 2200 CA.
Vyhodnocení se provede způsobem popsaným v bodu a).
Hodnoty Ki se stanoví pomocí nelineární regresní analys použitím programu LI6AND nebo konversí IC50 hodnot pomocí vztahu Chenga a Prusoffa.
V těchto testech vykazují nové sloučeniny velmi dobré afinity pro D3 receptor (menší nežli 1 pmolární, zvláště menší nežli 100 nmolární) a vysoké selektivity ve vztahu k D3 receptoru.

Claims (3)

  1. PATETOVÉ NÁROKY
    1 . Tr i a z o 1 o vá sloučenina obecného vzorce
    Ar1
    A-B-Ar2 ( I)
    Ar1 je fenyl. nafty! nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S, a N, kde Ar1 může rní t 1, 2, 3 nebo 4 subst i t uenty vybrané nezávis na sobě z Ci až Ce-alkylu, který může být substituován
    OH, O( Ci až Ce-alkylem), halogenem nebo fenylem, Ci až Cs-a 1koxyskupina C2 až Cs-alkenyl, C2 až Cs-alkinyl, C3 až Ce-cyk 1 oa 1 kyl , halogen, CN, C00R2 , NR2 R2 , NO2 ,
    SO2R.2, SO2 NR2 R2 , nebo fenyl, který může být substituován
    Ci
    Ca-alkylem, OCi
    Ce-alkylem, NR2 R2 , CN, CF3 ,
    CHF2 nebo halogenem a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondenzován k fenylovému kruhu, je přímý nebo větvený C4 až Cio~alkylen nebo přímý nebo větvený C3 až Cio-alkylen, který obsahuje nejméně jednu skupinu Z, která je vybrána z O, S,
    NR.2 , CONR2, COO, CO nebo obsahuje dvojnou či trojnou vazbu.
    B je zbytek obecného vzorce nebo, .i 5 o t i i ž e Ar1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný, heterocyk1 ický aromatický kruh, který může být substituován uvedeným způsobem, B může být rovněž zbytek obecného vzorce nebo
    Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde
    Ar2 může obsahovat od 1 do 4 substituentů, které jsou nezávisle na sobě vybrány z OR2, Ci až C&-alkylu, C2 až Cs-aíkenylu, C2 až Cg-alkinylu, Ci až Cs -a 1 koxy-Ci až Cs -alkylu, halogen-Ci až Cs-alkylu, halogen-Ci až Cs-alkoxylu, halogenu, C.N, NO2 , SO2R2, NR2 R2 , SO2 NR2 R2 , pětičlenný nebo šestičlenný karbocyk1 ický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklícký aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyk1 ický nebo heterocyk1 ický kruh může být substituován Ci až Cs-alkylem, fenylem, fenoxyskupinou, halogenem, 0( Ci až Cs-alkylem), OH, NO2 nebo CF3 a/nebo může být nakondensován k fenylovému kruhu a kde Ar2 může být nakondensován ke karbocyk1 ickému nebo nearomatickému kruhu nebo pěti- nebo šest i-č1ennému heterocyk1 ickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu obsahujícímu 1 nebo 2 heteroatorny vybrané z 0, S a N,
    R1 je H, C3 až C©. -c yk 1 oa 1 ky i nebo Ci až Cs-alkyl, který může být substituován OH, 0( Ci až Cs~alkylem) nebo fenylem, zbytky R2 , které mohou být i stejné nebo rozdílné, jsou
    H nebo Ci až Ce-alkyl, který může být i substituován OH,
    O( Ci až Ce-alkylem) nebo fenylem, a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde,
    Ar1 je fenyl, naftyl nebo pětíčlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatorny vybrané nezávisle z prvků O, S a N, kde Ar1 může mít 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Ce-alkylu, který může být substituován OH, OCi 3 Z Ct~, “ >3 lkylem, halogenem nebo fenylem, Ci až Ce-alkoxyl, C2 až Ce-alkenyl, C2 až Cg-alkinyl, C3 až Cs-cykloalkyl , halogen, CN, C00R2 , NR2 R2 , NO2 ,
    SO2 R2 , S02NR2R.2, fenyl, který může být substituován Ci až Ce -a lkylem, 0( Ci až Ce-a lkylem), NR2 R2 , CN, CF3 , CHF2 nebo halogenem, a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondensován k fenylovému kruhu,
    A je přímý nebo větvený C4 až Ci 0 ~a 1 ky 1 en nebo přímý nebo větvený C3 až Ci o -a 1 kyl en, který obsahuje nejméně jednu skupinu, která je vybrána z O, S, NR2 , CONR.2, C00, CO nebo obsahuje dvo jnou či tro jnou • · · · vazbu.
    B je zbytek obecného vzorce:
    Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo triazinyl, kde Ar2 může míti od 1 do 4 substituentů nezávisle na sobě vybraných z OR2 , C2 až Ca-alkenylu, C2 až Ca-alkinylu,
    Ci až Ca -a 1 koxy-Ci až Ca alkylu, halogen-Ci až Ca-alkylu, halogen-Cj až Ca-a 1 koxyskup i ny, halogenu, CN, NO2 , SQ2R2, NR2 R2 , SO2 NR2 R2 , pěti členný nebo šestičlenný karbocyk1 ický aromatický nebo nesromatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatorny vybrané z O, S a N, kde karbocyk1 ický nebo heterocyk1 ický kruh může být substituován Ci až Ca-alkylem, fenylem, f enoxyskup i nou, halogenem, O( Ci až Ca-alkylem), OH, NO2 nebo CF3 a kde Ar2 může být nakondenzován ke karbocykli.....
    ckému nebo heterocyk1 ickému kruhu výše uvedené povahy,
    Ri je H, C3 až Ca-cyk 1 oa 1 ky 1 nebo Ci až Ca-alkyl, který může být substituován OH, O(Ci až Ca-alkylem) nebo fenyle m, zbytky R2 , které mohou být i stejné nebo rozdílné, jsou
    H nebo Ci až Ca-alkyl, které mohou být i substituovány OH, OCi až Ca-alkylem nebo fenylem, a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde • · · ·
    A je C4 až Cio-alkylen nebo £3 až Cio-alkylen, který může obsahovat nejméně jednu skupinu Z vybranou z O, S a dvojnou nebo trojnou vazbu.
    Sloučenina podle obecného vzorce I podle některého 2 předcházejících nároků, kde Ar1 je fenyl, naftyl, pyrrolyl, thíenyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pírimidinyl, benzothiofeny1, indoly! nebo benzofuryl, kde Ar1 muže být substituován nebo nakon.....
    denzován, jak je uvedeno v nároku 1.
    Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, kde Ar1 je fenyl, thienyl, furyl, tetrazolyl, pyrrolyl nebo pí razí nyl a který může být substituován, jak je uvedeno v nároku 1.
    Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků, kde Ar1 je nesubstituován nebo obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 substituenty nezávisle na sobě vybrány z CN, Ci až Ce-alkylu, OH,
    O(Ci až Ce-alkylu), fenylu a halogenu.
    Sloučenina obecného vzorce I podle některého z před.....
    cházejících nároků, kde RA je H, Ci až Ce-alkyl nebo C3 a ž Ce -c y k 1 o a 1 ky 1 ..
    Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků, kde Ar2 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, který může obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Ce-alkylu, C2 až Ce-alkinylu, halogenu, CN, ha 1ogena1kylu, O-alkylu,
    NO2, fenylu, pyrrolylu, i midazo1ylu, pyrazolylu, • · • · thíenylu, indolylu, cyklopentylu a cyklohexylu.
    9.. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, ve které substituent(y) je/jsou vybrány nezávisle na sobě z Ci-až Ce-alkylu, fenylu, NO2 a halogena1kylu, zvláště
    CF3, CHF2 a CF2CI.
    10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Ar1 je fenyl, který může být substituován Ci až
    Ce-alkylem, O( Ci až Ce-alkylem), CN, fenylem nebo halogenem,
    A má významy uvedené v nároku 2, p / \
    B j e -N N— a \__y
    Ar2 je pyrimídinyl, který může být substituován Ci až Ce-alkylem. halogen-Ci až Ce-alkylem, halogen~Ci až Ce-a 1koxyskupinou, pyrrolylem nebo indolylem.
    11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kde
    Ar1 je fenyl, který může být substituován Ci až Ce-alkylem, O( Ci až Ce-alkylem) nebo halogenem a
    A je - S ( C Hz ) 3 - 1 o - nebo - ( C H2 ) 4 - 1 o ~ .
    12. Sloučenina podle nároku některého z nároků 1 až 9, obecného vzorce I, kde Ar1 je pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický kruh obsahující
    9 9 9 9
    9 9 I
    9 9 «
    9 9 « • · · • ·
    1 až 4 heteroatomy, z O, S a N, přičemž nakondenzován, jak které jsou vybrány nezávisle kruh může být substituován nebo je uvedeno v nároku 1, B je — N N— , —N — N A— nebo —N a A a Ar2 mají významy uvedené v nároku 1.
    Farmaceutický prostředek v t i m, že obsahuje nejméně jednoho z nároků 1 až 12, s př i ja t e1n é nosné látky a/ne y z n a č u j í c í jednu sloučeninu podle nebo bez fyziologicky bo pomocné látky.
    14. Použití nejméně jedné sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nemocí reagujících na antagonisty D3 do pa mi nového receptoru nebo na do pa mi nové D3 agonisty.
    15. Sloučenina obecného vzorce VIII
    Ar1
    CHO kde Ar a Rl mají významy uvedené v jednom z nároků 1,
CZ20000036A 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové slouceniny a jejich použití CZ302359B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200036A3 true CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
CZ302359B6 CZ302359B6 (cs) 2011-04-06

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000036A CZ302359B6 (cs) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové slouceniny a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (cs)
EP (1) EP0994865B1 (cs)
JP (1) JP2002507999A (cs)
KR (1) KR20010021538A (cs)
CN (1) CN1144791C (cs)
AR (1) AR015713A1 (cs)
AT (1) ATE214057T1 (cs)
AU (1) AU748810B2 (cs)
BG (1) BG65029B1 (cs)
BR (1) BR9810984A (cs)
CA (1) CA2296102A1 (cs)
CO (1) CO4950565A1 (cs)
CZ (1) CZ302359B6 (cs)
DE (2) DE19728996A1 (cs)
DK (1) DK0994865T3 (cs)
ES (1) ES2174465T3 (cs)
HR (1) HRP20000014A2 (cs)
HU (1) HUP0003332A3 (cs)
ID (1) ID24839A (cs)
IL (1) IL133603A0 (cs)
NO (1) NO20000048L (cs)
NZ (1) NZ502181A (cs)
PL (1) PL193704B1 (cs)
PT (1) PT994865E (cs)
SI (1) SI0994865T1 (cs)
SK (1) SK285342B6 (cs)
TR (1) TR200000009T2 (cs)
TW (1) TW538041B (cs)
WO (1) WO1999002503A1 (cs)
ZA (1) ZA985867B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2002527433A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
US20030087917A1 (en) * 2000-03-27 2003-05-08 Dorothea Strack Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2003048134A1 (fr) * 2001-12-05 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose de triazole et son utilisation therapeutique
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
ES2375963T3 (es) 2003-12-18 2012-03-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulación del receptor d3 de la dopamina.
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
WO2006015842A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
KR20070106989A (ko) 2004-12-02 2007-11-06 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2200985E (pt) 2007-09-14 2011-07-21 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2788355C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Devi Reddy Gohimukkula Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2814996C (en) 2010-11-08 2019-10-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX373715B (es) 2014-01-21 2020-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HRP20191646T1 (hr) 2014-01-21 2019-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje sadržavaju pozitivne alosteričke modulatore ili ortosteričke agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtip 2 i njihova uporaba
MX2020009228A (es) 2018-03-08 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas-gamma.
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
EP4159726A4 (en) * 2020-05-29 2023-11-15 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation 5-MEMBERED HETEROARYL DERIVATIVE CONTAINING AT LEAST ONE N, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF MENTAL DISORDERS, CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENT

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139083C (cs)
DE258033C (cs)
DE139082C (cs)
GB1053085A (cs) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
PL337904A1 (en) 2000-09-11
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
IL133603A0 (en) 2001-04-30
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
CN1144791C (zh) 2004-04-07
AU748810B2 (en) 2002-06-13
CN1262678A (zh) 2000-08-09
SI0994865T1 (en) 2002-04-30
BG65029B1 (bg) 2006-12-29
BG104056A (en) 2000-07-31
HRP20000014A2 (en) 2001-04-30
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
SK285342B6 (sk) 2006-11-03
PT994865E (pt) 2002-08-30
AU8731698A (en) 1999-02-08
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
PL193704B1 (pl) 2007-03-30
CZ302359B6 (cs) 2011-04-06
NZ502181A (en) 2000-10-27
NO20000048L (no) 2000-01-06
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
BR9810984A (pt) 2000-08-15
TW538041B (en) 2003-06-21
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
AR015713A1 (es) 2001-05-16
ZA985867B (en) 2000-01-10
ID24839A (id) 2000-08-24
SK173799A3 (en) 2000-06-12
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
EP0994865B1 (de) 2002-03-06
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
US6472392B1 (en) 2002-10-29
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
JP2002507999A (ja) 2002-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200036A3 (cs) Triazolové sloučeniny a jejich použití
KR100813384B1 (ko) ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체
CA2297326C (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
TW523511B (en) Pharmaceutical composition comprising substituted imidazole compounds and process for preparing compounds
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
CN102245597B (zh) 用于抑制chk1的化合物
AU2004259737A1 (en) 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridine-4-carbamates for use in the treatment of autoimmune diseases
PL200238B1 (pl) Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
TW201113272A (en) Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists
SI9520080A (sl) Substituirane pirimidinske spojine in njihova uporaba
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CN107922350A (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
JP2018505194A (ja) ネクロプトーシスの阻害剤
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
Yonetoku et al. Novel potent and selective Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channel inhibitors. Part 3: synthesis and CRAC channel inhibitory activity of 4′-[(trifluoromethyl) pyrazol-1-yl] carboxanilides
CN105228609A (zh) 新的转录因子调节剂
JPWO2018097295A1 (ja) ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶
WO2004108706A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
JP2007530627A (ja) 新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用
US6787653B2 (en) Preparation process of biphenylcarboxylic acid amide derivatives
Kieć-Kononowicz et al. STRUCTURE AND ACTIVITY STUDIES OF GLYCINE RECEPTOR LIGANDS. PART 2. IMIDAZOQUINAZO LINODIONES-DERIVATIVES WITH THE EXPECTED ANTICONVULSANT ACTIVITY
KKiec-Kononowicz et al. STRUCTURE AND ACTIVITY STÜHES OF GLYCINE RECEPTOR L1GANDS. PART 2. IMIDAZOQl INAZOLINODIONE-DERIVATIVES WITH THE EXPECTED ANTICONVULSANT ACTIVITY

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180703