KR20100080597A

KR20100080597A - １,３-이치환된-４-페닐-1ｈ-피리딘-2-온

Info

Publication number: KR20100080597A
Application number: KR1020107008033A
Authority: KR
Inventors: 요세 마리아 씨드-누네즈; 안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈; 그레고르 제임스 맥도널드; 길롬므 알베르 자끄 뒤비; 로베르트 요하네스 뤼첸스; 테리 패트릭 핀
Original assignee: 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드; 아덱스 파마 에스에이
Priority date: 2007-09-14
Filing date: 2008-09-12
Publication date: 2010-07-09
Also published as: BRPI0816970A2; JP2010539120A; EA016969B1; CN101801930B; EA201000332A1; WO2009033703A1; AU2008297877B2; JP5433579B2; EP2205565A1; CL2008002744A1; NZ584148A; EP2205565B1; MX2010002537A; AU2008297877C1; TW200927731A; ES2409215T3; US20100240706A1; AR068510A1; CA2698929C; AU2008297877A1

Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 특히 본 명세서 및 청구항에 모든 라디칼이 정의된 식(I)에 따른 신규한 피리디논 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은 대사성 수용체-서브타입 2("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자들로서, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경성 및 정신성 질환 및 대사성 수용체의 mGluR2 서브타입이 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히, 상기 질병들은 불안, 정신분열, 편두통, 우울증, 및 간질의 군으로부터 선택된 중추 신경계 질환이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, mGluR2가 관련된 상기 질병들의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들이 용도에 관한 것이다.

Description

１,３-이치환된-４-페닐-1Ｈ-피리딘-2-온{1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones}

본 발명은 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 서브타입 2 ("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이고 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경성 및 정신성 질환 및 대사성 수용체의 mGluR2 서브타입이 관련된 질병을 치료 또는 예방하는데 유용한 신규한 피리디논-유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물과 조성물을 제조하는 방법, mGluR2가 관련된 신경성 및 정신성 질환 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 그와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.

글루타메이트는 포유동물 중추신경계에서 주요한 아미노산 신경전달물질이다. 글루타메이트는 학습, 기억뿐만 아니라 감각인지, 시냅스 가소성의 발달(developement of synaptic plastic), 운동 제어, 호흡, 및 심장혈관 기능의 조절과 같은 많은 생리적인 기능에 있어 주요한 역할을 한다. 또한 글루타메이트는 글루타메이트 신경전달에 있어 불균형이 있는 여러 신경성 및 정신성 질환의 중심에 있다.

글루타메이트는 이온성 글루타메이트 수용체 채널(iGluR) 및 빠른 흥분성 전달을 맡고 있는 NMDA, AMPA, 및 카이네이트(kainate) 수용체의 활성화를 통하여 시냅스 신경전달을 매개한다.

또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세조정(fine-tuning)에 기여하는 더 조절적인 역할을 가진 대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor: mGluR)를 활성화한다.

글루타메이트는 본 명세서에서는 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위라고 지칭되는, 상기 수용체의 큰 세포의 아미노-말단 도메인(the large extracellular amino-terminal domain)으로의 결합을 통해 mGluR를 활성화한다. 이 결합은 상기 수용체의 형태변화(conformational change)를 유도하여, G-단백질 및 세포 내 신호 전달 경로(intercellular signalling pathway)의 활성화를 가져온다.

mGluR2 서브타입은 Gαi-단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 시클라제와 음성적으로(negatively) 결합되고, 그의 활성화는 시냅스에서 글루타메이트 방출의 억제를 초래한다. 중추신경계(CNS)에서, mGluR2 수용체는 주로, 피질, 시상 부위, 보조 후각 망울(accessory olfactory bulb), 해마, 편도체, 꼬리-조가비핵 및 측좌핵 (caudate-putamen and nucleus accumbens)에 많이 분포한다.

mGluR2를 활성화하는 것이 불안장애를 치료하는데 효과적이라는 것이 임상 실험에서 밝혀졌다. 또한, 다양한 동물 모델에서 mGluR2를 활성화하는 것이 효과적이라고 밝혀져서, 이는 정신분열, 간질, 중독/약 의존, 파킨슨병, 통증, 수면 장애 및 헌팅톤병의 치료에 있어 가능성 있는 신규한 치료적 접근으로 제시되고 있다.

지금까지, mGluR을 목표로 하는 대부분의 사용가능한 약리학적 도구들은 글루타메이트의 구조적 유사체로서 mGluR 패밀리의 일부일원들을 활성화하는 오르토스테릭 리간드들이다.

mGluR에서 작용하는 선택적인 화합물을 개발하기 위한 새로운 방법은 매우 보존된 오르토스테릭 결합 부위와는 다른 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는, 알로스테릭 기제를 통해 작용하는 화합물을 식별하는 것이다.

mGluR의 양성 알로스테릭 조절자들이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리학적 존재로서 최근 부각되고 있다. 다양한 화합물들이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 기술되어 있다. WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 및 WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) 및 WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica)에서 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 각각 페닐 술폰아미드, 아세토페논, 인다논, 피리딜메틸 술폰아미드 및 피리디논 유도체를 각각 기술한다. 상기 문헌에서 구체적으로 공개된 화합물들은 본 발명의 화합물들과 구조적으로 연관이 없다.

그와 같은 화합물은 스스로 수용체를 활성화하지 못한다는 것이 입증되었다. 오히려, 그들은 수용체가 그 자신만으로는 최소치의 반응을 유도하는 글루타메이트의 농도에 대해 최대치의 반응을 생성할 수 있게 한다. 돌연변이 분석(mutational analysis)은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 결합이 오르토스테릭 부위에서 일어나지 않고, 대신 수용체의 7 막관통 영역(seven transmembrane region)내에 위치한 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것을 명백히 입증하였다.

동물 데이터는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자들이 불안 및 정신병 모델에서 오르토스테릭 아고니스트에의해 얻을 수 있는 효과와 비슷한 효과를 갖는다는 것을 시사한다. mGluR2의 알로스테릭 조절자들은 공포-강화 놀람(fear-potentiated startle), 및 불안 스트레스-유도 고열(stress-induced hyperthermia)모델에서 활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 그와 같은 화합물은 케타민- 또는 암페타민-유도 과다이동의 역전, 및 정신분열의 청각 놀람 효과모델의 암페타민-유도 선맥박(prepulse) 억제 혼란의 역전에 있어 활성을 갖는 것으로 나타났다. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

최근 동물 연구는 대사성 글루타메이트 수용체 서브타입 2 비페닐-인다논(BINA)의 선택적인 양성 알로스테릭 조절자가 정신병의 환각 유발 약물 모델을 막는다는 것을 더 밝혔는데, 이는 정신분열에 있어 글루타메이트 기능장애를 치료하기 위해 mGluR2 수용체를 목표로 하는 전략을 지지해 준다(Mol.Pharmacol. 2007, 72, 477-484).

양성 알로스테릭 조절자들은 글루타메이트 반응을 강력하게 할 수 있으나, LY379268 또는 DCG-IVk와 같은 오르토스테릭 mGluR2 아고니스트에 대한 반응도 또한 강화하는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 상기 언급된 mGluR2가 관련된 신경 및 정신병을 치료하기 위한 또 다른 신규한 치료적 접근에 대한 증거를 제공하며, 이는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자와 mGluR2의 오르토스테릭 아고니스트의 배합을 사용할 수도 있을 것이다.

본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 2 조절자 활성을 가지는 화합물에 관한 것으로 상기 화합물은 하기 식(I) 및 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며,

상기 식 중,

R¹ 은 C₁ _- ₆알킬; 또는 C₃ _- ₇시클로알킬 또는 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐로 치환된 C₁ _- ₃알킬이고;

R² 는 할로, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필이고;

R³ 은 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고;

R⁴ 는 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알킬옥시, 히드록시C₁ _- ₃알킬 또는 테트라히드로피란-2-일옥시C₁ _- ₃알킬이고;

n 은 1 또는 2이고;

X 는 공유결합, O 또는 NR⁵이고;

R⁵ 은 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 히드록시C₂ _- ₃알킬이고;

Y 는 O 또는 CR⁶(OH)이고;

R⁶ 는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬이고; 또는

R⁴ 및 R⁶ 은 -CH₂-CH₂- 라디칼을 형성하는 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물이다.

일 구체예에서, 본 발명은 식(I) 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며,

상기 식 중에서,

R¹은 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, (시클로프로필)메틸 또는

2-(시클로프로필)-1-에틸이고;

R² 는 클로로, 브로모, 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸이고;

R³은 수소, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고;

R⁴는 수소 또는 히드록시메틸이고;

n은 2이고;

X는 공유결합, O 또는 NR⁵이고;

R⁵는 수소이고;

Y는 O 또는 CR⁶(OH)이고;

R⁶은 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물에 관한 것이다.

상기 식 중,

R¹은 1-부틸, 3-메틸-1-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 2-(시클로프로필)-1-에틸이고;

R²는 클로로이고;

R³은 수소 또는 클로로이고;

R⁴는 수소 또는 히드록시메틸이고;

n은 2이고;

X는 공유결합, O 또는 NR⁵이고;

R⁵는 수소이고;

Y는 O 또는 CR⁶(OH)이고;

기(group) 또는 기의 일부으로서의 표기(notation) C₁ _- ₃알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 1-메틸에틸과 같은 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 1개 내지 3개의 탄소원자를 가진 탄화수소 라디칼을 정의한다.

기 또는 기의 일부로서의 표기 C₁ _- ₆알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 1-펜틸, 1-헥실 등과 같은 직쇄형 또는 분지형의 1개 내지 6개의 탄소원자를 가진 포화된 탄화수소 라디칼을 정의한다. 표기 -(CH₂)_n-는 식 중에서 C_n으로 생략되어 사용된다.

표기 C₃ _- ₇시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 3개에서 7개의 탄소 원자를 가진 포화된 고리탄화수소 라디칼을 정의한다.

기 또는 기의 일부로서의 표기 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 일반명이다.

치료적 용도를 위해, 식(I)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용가능한 것인 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한지 여부에 관계없이, 모든 염들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

약제학적으로 허용가능한 염은 식(I)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 식(I)에 따른 화합물들의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면, 특히 히드로클로르산, 히드로브롬산과 같은 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 술푸르산, 니트르산 및 포스포르산과 같은 무기산; 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산 같은 유기산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.

반대로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 수소(acidic proton)를 포함하는 식(I)에 따른 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료적으로 활성인 무독성 염기 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속 염, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 즉 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히브라민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들면 아르기닌 및 리신을 포함한다.

반대로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환될 수 있다.

용어 용매화합물(solvate)은 식(I)의 화합물이 형성할 수 있는, 용매 부가 형태, 그의 염을 포함한다. 상기 용매 부가 형태의 예로는 히드레이트, 알코올레이트 등이 있다.

본 명세서에 앞에서 쓰인 용어 "입체화학적 이성질체 형태(stereochemically isomeric forms)"는 식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 다른 언급이나 표시가 없다면, 화합물들의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내며 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체들 및 거울상 이성질체들을 포함한다. 또한 본 발명은 식(I)의 화합물의 각각의 개별적인 다른 이성질체 형태 및 그의 염 및 용매화합물을 실질적으로 포함하지 않고, 즉 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 및 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체를 포함한다. 그러므로, 예를 들어 식(I)의 화합물이 (R)로 명기되었을 때, 그 화합물은 실질적으로 (S)이성질체를 거의 포함하지 않는다. 입체중심(stereogenic center)은 R- 또는 S- 배열(configuration)을 가질 수 있고; 2가의 (부분적으로)포화된 고리 라디칼의 치환체는 cis- 또는 trans- 배열을 가질 수 있다.

CAS 명명법에 따르면, 알려진 절대적인 배열의 두 개의 입체중심이 화합물에 존재할 때, 기술어(discriptor) R 또는 S는 (칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 배열 법칙에 기초하여) 가장 작은 숫자가 붙여진 손대칭성 중심, 즉 기준 중심(reference center)에 지정된다. 두 번째 입체중심의 배열은 상대적인 기술어들 [R^*, R^*] 또는 [R^*, S^*]를 사용하여 표시되고, 여기서 R^*이 항상 기준 중심으로 표시되고, [R^*, R^*]은 동일한 손대칭성을 가진 중심들을 나타내고, [R^*, S^*]는 다른 손대칭성을 가진 중심들을 나타낸다. 예를 들면, 화합물에서 가장 작은 숫자가 붙여진 손대칭성 중심이 S 배열을 가지고 두 번째 중심은 R일 때, 입체 기술어는 S-[R^*,S^*]로 명시될 것이다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우 : 고리 시스템에서 가장 작은 고리 숫자를 가진 비대칭 탄소원자에 있는 가장 높은 순위의 치환체의 위치는 임의적으로 항상 고리 시스템에 의해 결정되는 평균면(mean plane)의 "α"위치에 있다. 기준 원자에 있는 가장 높은 순위의 치환체의 위치와 비교하여 고리 시스템에 있는 다른 비대칭 탄소원자에 있는 가장 높은 순위의 치환체의 위치(식(I)에 따른 화합물 중의 수소원자)가 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 면의 같은 쪽에 있는 경우 "α"로, 또는 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 면의 반대 쪽에 있는 경우 "β"로 명명된다.

상기 적용의 체계에 있어, 원소는, 특히 식(I)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 천연 또는 합성의, 천연적 양이거나 특정 동위원소가 더 많은 형태로 모든 동위원소 및 이 원소의 동위원소 혼합물을 포함한다. 식(I)의 방사능 표지된 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택된 방사능 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 방사능 동위원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

제조

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각이 당업자에게 잘 알려진 일련의 단계들에 의하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화합물은 다음의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.

식(I)의 화합물들은 다음의 기술분야에 알려진 분리 방법에 따라 각각의 거울상체로 분리될 수 있는 거울상체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 식(I)의 라세미 화합물들은 적절한 손대칭성 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 그 후, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 그로부터 거울상체들은 알칼리에 의해 유리된다. 식(I)의 화합물의 거울상체 형태를 분리하는 다른 방법은 손대칭성 정지 상(chiral stationary phase)을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 또한, 반응이 입체특이적(stereospecifically)으로 일어나는 경우, 상기 순수한 입체 화학적 이성질체 형태는 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성질체 형태로부터 유래될 수 있다.

A. 최종 화합물의 제조

실험 방법 1

식(I)에 따른 화합물은 반응식(1)에 따라 식(II)의 중간체를 식(III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있고, 상기 반응은 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매 또는 1,4-디옥산/DMF와 같은 비활성 용매의 혼합물 안에서, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃ 수용액과 같은 적절한 염기, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 Pd-복합체 촉매 존재 하에서, 전통적인 가열방법 또는 마이크로파 조사 하에서 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 가열하여 수행한다. W는 할로겐 또는 트리플레이트(triflate)와 같은, Pd가 매개하는 보론산 또는 보론산 에스테르와의 커플링(coupling)에 적절한 기이고, R⁵ 및 R⁶ 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 함께 취해져서, 예를 들어 식 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, 또는 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다. 반응식(1)에서, 그 밖의 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 2

대안적으로, R²가 할로겐인 식(I)에 따른 화합물은 반응식(2)에 따라 식(IV)의 중간체를 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드와 같은 N-할로숙신이미드 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 반응-비활성 및 비양자성 용매 안에서, 반응이 완료되는데 요구되는 시간 동안 적절한 온도에서 반응 혼합물을 교반시켜 수행한다. 반응식(2)에서, 그 밖의 다른 모든 변수들은 식(I)에서와 같이 정의된다.

상기 중간체 (II), (III) 및 (IV)는 반응식(3) 내지 (21)에 따라 제조할 수 있다(하기를 참조한다). 최종화합물 또는 중간체에 존재하는 상이한 기능기의 식(I)에 따른 다른 기능기로의 전환은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 의해 수행할 수 있다.

B. 중간체 화합물의 제조

실험 방법 3

식 (II-a)의 중간체는 식 (V)의 중간체를 포스포러스 옥시브로마이드와 같은 적절한 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있고, 상기 반응은 DMF와 같은 적절한 반응-비활성 용매에서, 110℃와 같은 알맞게 높은 온도에서 수행한다. 반응식(3)에서, 그 밖의 다른 모든 변수들은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 4

식(II-b)의 중간체는 식(V)의 중간체와 트리플산 무수물(트리플루오로메탄술폰산 무수물이라고도 불린다)와 반응시켜 제조할 수 있고, 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, 피리딘과 같은 염기 존재 하에, -78℃와 같은 낮은 온도에서 수행한다. 반응식(4)에서 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 5

R²는 할로인 것인 식(V-a)의 중간체는 반응식(5)에 따라 식(VI)의 중간체와 N-할로숙신이미드 시약, 예를 들면 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드를 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적절한 반응-비활성인 비양자성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 안에서, 통상적으로 실온인 적절한 온도에서 반응이 완료되는데 요구되는 시간 동안 반응 혼합물을 교반시키면서 수행한다. 반응식(5)에서 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 6

식(V-b)의 중간체(식 중, R²는 트리플루오로메틸, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필임)는 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면 에탄올 안에서, 활성탄소 상 10% 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서, 반응의 완료를 보장할 수 있는 시간 동안, 통상적으로 실온 및 수소 1 기압에서 2 시간 동안 식(VII)의 중간체의 수소화 반응(hydrogenation)에 의해 제조할 수 있다. 반응식(6)에서 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 7

식(VI)의 중간체는 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면 에탄올 안에서, 활성탄소 상 10% 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서, 반응의 완료를 보장할 수 있는 시간 동안, 통상적으로 실온 및 수소 1 기압에서 2 시간 동안, 식(VIII)의 중간체의 수소화분해(hydrogenolysis)에 의해 제조할 수 있다. 반응식(7)에서 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 8

식(VIII)의 중간체는 본 기술 분야에서 알려진 방법에 의해 K₂CO₃와 같은 염기 및 선택적으로 KI와 같은 요오드화 염을 사용하여, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 비활성 용매 안에서 80-120℃와 같은 알맞게 높은 온도에서, 반응이 완료되는데 걸리는 적절한 시간, 예를 들면 16시간 동안, 상업적으로 구입가능한 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온을, Z는 적절한 이탈기인 것인 상업적으로 구입가능한 식(IX)의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(8)에서 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의되고 Z는 할로겐과 같은 적절한 이탈기이다.

실험 방법 9

식(VII-a)의 중간체는 적절한 반응-비활성인 용매, 예를 들면 DMF, 디클로로메탄 또는 아세트산 안에서, 통상적으로 실온에서 1시간 내지 24시간 동안, 식(X)의 중간체를 상업적으로 구입가능한 N-할로숙신이미드, 예를 들면 N-클로로- (NCS), N-브로모- (NBS) 또는 N-요오도숙신이미드(NIS)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(9)에서 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 10

식(VII-b)의 중간체는, DMF와 같은 적절한 반응-비활성 용매안에서, 요오드화 구리(I)와 같은 적절한 구리 염의 존재하에서, 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안, 예를 들면 100℃, 5시간 동안 가열하면서 할로는 요오드를 나타내는 것인 식(VII-a)의 중간체를 상업적으로 구입가능한 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(10)에서, 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 11

식(VII-c)의 중간체는 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)-DCM 복합체와 같은 적절한 팔라듐 촉매-복합체의 존재하에, 및 NaHCO₃와 같은 적절한 염기 존재하에, 반응이 완료되는데 필요한 적절한 시간 동안, 예를 들면 175℃에서 20분간 마이크로파 조사하에 가열하면서, 식(VII-a)의 중간체를 시클로프로필보론산 또는 메틸보론산과 같은 C₁ _- ₃알킬- 또는 시클로프로필-보론산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(11)에서, 변수 R¹은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 12

식(III)의 중간체는 본 기술분야에 알려진 방법대로, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 안에서, 포타슘 아세테이트와 같은 적절한 염 존재 하에, 110℃와 같은 알맞게 높은 온도에서, 예를 들어 16시간 동안, 식(XI)의 중간체를 비스(피나콜라토)디보론과 같은 적절한 보론 소스(boron source)와 반응시켜 제조할 수 있다.

또한, 식(III)의 중간체는 본 기술분야에 잘 알려진 방법인 금속-할로겐 교환 및 이후의 적절한 보론 소스와의 반응에 의해 식(XI)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, -40℃와 같은 적당히 낮은 온도에서, THF와 같은 비활성 용매 안에서 식(XI)의 중간체와 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 화합물을 반응시키고 뒤이어 트리메톡시보란과 같은 적절한 보론 소스와 반응시킨다. 반응식(12)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의되고 R⁵ 및 R⁶는 수소 또는 알킬이거나 또는 함께 취해져서 예를 들면 식 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, 또는 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.

실험 방법 13

또한, 식(III-a)의 중간체는 당업자에게 알려진 환원적 아민화 조건하에서, 예를 들면, 트리아세톡시 보로히드리드 존재하에서, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, 통상적으로 실온인 적절한 온도에서 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 상업적으로 구입 가능한 식(XII)의 중간체를 식 (XIII)의 시클릭 케톤 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

실험 방법 14

식(IV)에 따른 중간체는 반응식(14)에 따라 R²가 수소인 것인 식 (II-a)의 중간체를 식 (III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매 또는 1,4-디옥산/DMF와 같은 비활성 용매의 혼합물 안에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃ 수용액과 같은 적절한 염기, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 Pd-복합체 촉매 존재 하에서, 전통적인 가열방법 또는 마이크로파 조사 하에서 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 가열하여 수행할 수 있다. 반응식(14)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다. W는 할로겐 또는 트리플레이트와 같은 Pd가 매개하는 보론산 또는 보로닉 에스테르와의 커플링(coupling)에 적절한 기이고, R⁵ 및 R⁶ 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 함께 취해져서, 예를 들어 식 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, 또는 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.

실험 방법 15

식 (XI-a)의 중간체는 당업자에게 알려진 환원적 아민화 조건하에서, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안의 트리아세톡시 보로히드리드 존재하에서, 통상적으로 실온과 같은 적절한 온도에서, 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 당 기술분야에 알려진 방법에 의해 식(XIV-a)의 아닐린 중간체를 식(XIII)의 시클릭 케톤 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(15)에서 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의되고 할로-는 클로로-, 브로모-, 또는 요오도-일 수 있다.

실험 방법 16

식(XI-b)의 중간체는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀, 및 디-터트-부틸 아자디카르복시레이트와 같은 미쯔노부-유사 커플링(Mitsunobu-like coupling)을 위한 적절한 커플링제의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 안에서, 25 ℃와 같은 알맞게 낮은 온도에서 예를 들어 2시간 동안 식 (XIV-b)의 페놀 중간체를 식 (XV)의 시클릭 알코올과 반응시켜 당해 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응식(16)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의되고 할로-는 클로로-, 브로모- 또는 요오도-일 수 있다.

실험 방법 17

또한, 식(XI-c)의 중간체는 본 기술분야에 잘 알려진 방법인 식(XIV-c)의 중간체로부터 금속-할로겐 교환 및 뒤이은 식(XIII)의 시클릭 케톤과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, -40℃와 같은 적당히 낮은 온도에서, THF와 같은 비활성 용매 안에서 식(XI-c)의 중간체와 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 화합물을 반응시키고 뒤이어 테트라히드로-4H-피란-4-온과 반응시킨다. 반응식(17)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의되고 할로-는 클로로-, 브로모-, 또는 요오도-일 수 있다.

실험 방법 18

또한, 식(XI-d)의 중간체는 당 업계에 잘 알려진 방법에 의해 식(XI-c)의 중간체로부터 탈수반응(dehydratation) 및 뒤이은 수소화 반응(hydrogenation)으로 이루어지는 2 단계 순서로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면 식(XI-c)의 중간체를 p-톨루엔술폰 산 모노히드레이트와 같은 산과 100℃와 같은 알맞게 높은 온도에서, 톨루엔과 같은 비활성 용매 안에서, 2 시간 동안 반응시키면 식(XI-e)의 중간체를 수득한다. 그 후, 이 중간체는 플라티눔 옥시드와 같은 적절한 촉매의 촉매량 존재하에, 에탄올과 같은 용매 안에서, 수소화되어 중간체(XI-d)를 생성할 수 있다. 반응식(18)에서 할로-는 클로로-, 브로모- 또는 요오도-일 수 있다. 모든 그 밖의 변수들은 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 19

또한, 식 (XI-f)의 중간체는 당 업계에 잘 알려진 방법에 의해 적절한 디-할로-유도체와의 알킬화반응 및 뒤이은 에스테르기의 알코올로의 환원으로 구성되는 2 단계 반응에 의해 상업적으로 구입가능한 또는 합성적에 의해 입수 가능한 (4-할로페닐)-아세트산 알킬에스테르 유도체로부터 제조될 수 있다. 따라서 예를 들면, 소듐 히드리드와 같은 염기 존재 하, DMF와 같은 비활성 용매 안에서, 반응의 완료를 확신하는데 필요한 시간 동안, 적절한 온도에서 통상적으로 실온에서 10-16시간 동안 2-클로로에틸 에테르와 반응시키면 식(XI-g)의 중간체를 수득한다. 그 후, 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매 안에서, 통상적으로 -10 ℃ 내지 실온에서 2시간 동안인 반응의 완료를 확신하는데 필요한 시간 동안 적절한 온도에서 상기 중간체를 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 금속 환원제와 반응시켜 식(XI-f)의 중간체를 수득할 수 있다. 반응식(19)에서, 모든 변수들은 식(I)에서와 같이 정의되고 할로는 클로로-, 브로모-, 또는 요오도-일 수 있다.

실험 방법 20

또한, 식 (XI)의 중간체는 식(XVI)의 아닐린 유사 중간체로부터 당 업계에 잘 알려진 방법에 의해 샌드메이어형 반응(Sandmeyer type reaction)을 통하여 제조할 수 있다. 반응식(20)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의되고 할로-는 클로로-, 브로모-, 요오도-일 수 있다.

실험 방법 21

식(XVI)의 중간체는 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 식(XVII)의 중간체로부터 촉매 수소화(catalytic hydrogenation) 또는 환원제로서 주석(II) 클로라이드 디히드레이트의 사용과 같은 본 기술분야에 알려진 방법에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원을 통하여 제조할 수 있다. 반응식(21)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다.

실험 방법 22

식(XVII)의 중간체는 당 업계에 알려진 방법에 의해 세슘 카보네이트와 같은 적절한 염기 존재 하, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 안에서 반응의 완료를 보장할 수 있는 적절한 시간 동안 통상적인 온도에서 식(XVIII)의 중간체를 식 (XIX)의 적절한 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식 (22)에서 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.

식 (IX), (XIII), (XIV-a, -b 및 -c), (XV), (XVIII) 및 (XIX)에 따른 출발 물질들은 상업적으로 구입 가능하거나 당업자에게 일반적으로 알려진 통상적인 반응 방법에 따라 제조될 수 있는 중간체들이다.

약리학적 효과

본 발명에서 제공되는 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)이고, 특히 그것은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하지 않고, 대신 수용체의 7 막관통 영역 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 아고니스트의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트 또는 mGluR2 아고니스트에 대한 수용체의 반응을 증가시키는 그의 능력에 의해 mGluR2에서 영향을 미쳐서 수용체의 반응을 증진시킬 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 그의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인, 사람을 포함하는 포유동물의 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 그의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인, 사람을 포함하는 포유동물의 상태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 그것의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인, 사람을 포함하는 포유동물의 상태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 또는 예방이 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인 사람을 포함한 포유동물에서의 글루타메이트 기능장애와 관련한 다양한 신경성 및 정신성 질환의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명이 약제, 예를 들면 포유동물의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것인 경우, 그와 같은 용도는 특정 관할권에서 치료가 필요한 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 치료 방법인 것으로 해석되는 것으로 이해된다.

특히, 글루타메이트 기능장애와 연관된 상기 신경성 및 정신성 질환은 다음의 하나 이상의 상태 또는 질환을 포함한다: 예를 들어 심장 우회 수술 및 이식수술에 따른 뇌 손상과 같은 급성 신경성 및 정신성 질환, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 머리 외상, 출생 전후 저산소증, 심장정지, 저혈당 신경손상, 치매(AIDS-유도 치매 포함), 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도 파킨슨 병, 떨림을 포함하는 근육 경직과 연관된 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 질환, 간질, 경련, (편두통(migraine headache)을 포함한) 편두통(migraine), 요실금, 물질 내성, 물질 금단 (예를 들여, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열, 불안 (범불안장애, 공황장애, 및 강박반응성 장애 포함), 기분장애(우울증, 조증, 양극성 장애 포함), 삼차신경통, 난청, 이명, 눈의 근육변성, 구토, 뇌부종, 통증(급성 및 만성상태, 극심한 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증, 및 외상후 통증 포함), 지연운동이상증, 수면장애(기면증 포함), 주의력 결핍/과잉행동 장애 및 행동장애.

특히, 상기 상태 또는 질병은 불안장애, 정신장애, 인격장애, 물질-관련장애, 섭식장애, 기분장애, 편두통, 간질 또는 경련장애, 소아기장애, 인지장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계질환이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 광장공포증, 범불안장애(GAD), 강박-반응성 장애(OCD), 공황장애, 외상 후 스트레스장애(PTSD), 사회공포증 및 그 밖의 공포증의 군으로부터 선택된 불안장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 정신분열, 망상장애, 정신분열정동장애, 정신분열형장애 및, 물질-유발 정신장애의 군으로부터 선택된 정신 장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 강박-반응인격장애 및 분열성, 분열형 장애의 군으로부터 선택된 인격장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 금단, 알코올 금단 섬망, 알코올-유발 정신 장애, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택된 물질-관련 장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 신경성식욕부진 및 신경성거식증의 군으로부터 선택된 섭식장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 양극성 장애 (I&II), 순환성장애, 우울증, 기분저하장애, 주요 우울증 및 물질-유발 기분장애의 군으로부터 선택된 기분장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 편두통이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속상태, 대발작 간질 지속상태, 의식장애를 동반하거나 동반하지 않는 부분적인 간질, 영아연축, 지속부분간질, 및 다른 형태의 간질의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 주의력결핍/과다행동 장애이다.

바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 섬망, 물질-유도 지속섬망, 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 헌팅톤병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 물질-유도 지속 치매 및 경증의 인지장애의 군으로부터 선택된 인지장애이다.

상기 언급된 질환들 중에서, 불안, 정신분열, 편두통, 우울증, 및 간질의 치료가 특히 중요하다.

현재, 미국 정신의학 학회(American Psychiatric Association)의 정신 질환의 진단 및 통계 메뉴얼(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)) 제 4 판은 본 명세서에 기술된 상기 질환들의 식별을 위한 진단 도구를 제공한다. 당업자는 본 명세서에 기술된 신경성 및 정신성 질환들에 대한 다른 명명법, 질병분류학, 및 분류 시스템이 존재하고 이들이 의학적 및 과학적 진보와 함께 발달할 것임을 인식할 것이다.

식(I)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 글루타메이트에 대한 mGluR2의 반응을 증진시키기 때문에, 본 발명의 방법은 내생의(endogeneous) 글루타메이트를 이용할 수 있다는 이점이 있다.

식(I)의 화합물을 포함한 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 아고니스트에 대한 mGluR2의 반응을 증진시키므로, 본 발명은 mGluR2 아고니스트와 배합된 식(I)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여하는 것에 의해 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경성 및 정신성 질환의 치료까지 확대되는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물들은, 각각의 약물 단독인 경우보다 같이 배합되었을 때 더욱 안전하고 효과적인 경우, 하나 이상의 다른 약물과 배합되어, 식(I)의 화합물 또는 상기 다른 약물이 유용성을 갖는 질병 또는 상태의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 감소시키는데 사용될 수 있다.

약제학적 조성물

또한 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및, 활성성분으로서 본 발명에 따른 화합물, 특히 식(I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물, 특히 식(I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화합물 및 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 임의의 서브그룹 또는 배합은 투여를 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화 될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신으로 약을 투여하기 위해 보통 사용되는 모든 조성물들이 인용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로서, 선택적으로 염의 형태의, 특정 화합물의 유효량을 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 밀접한 혼합물(intimate admixture)로 배합한다. 이 약제학적 조성물은 경구투여, 직장투여, 경피 투여, 비경구 주입 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적절한 단위 투여 형태(unitary dosage form)인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구투여 형태로 상기 조성물을 제조하는 데 있어, 임의의 통상의 약제학적 매질, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제조에 있어, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 선호되고, 정제와 캡슐이 고체 약제학적 담체가 명백히 적용되는 경우인 가장 유리한 경구 투여 형태를 대표한다. 비경구적 조성물의 경우, 예를 들면 용해를 도와주는 다른 성분도 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 큰 비율로 멸균된 물을 포함할 것이다. 예를 들면, 염수(saline solution), 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 담체가 사용되는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 쓰일 수 있다. 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체형 제제도 포함된다. 경피투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 피부에 현저히 해로운 효과를 보이지 않는 소량의 첨가제와 선택적으로 배합된 침투 개선제 및/또는 적절한 습윤제를 선택적으로 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 하고 및/또는 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 상기 조성물들은 다양한 방법으로, 예를 들면 경피성 패치, 스팟-온(spot-on), 연고로서 투여될 수 있다.

상기 기술한 약제학적 조성물들을 투여의 편리 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제제화하는 것이 특히 유용하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여 형태는 단일 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 조합되어 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 활성성분의 미리 결정된 량을 포함한다. 그와 같은 단위 투여 형태의 예는(분할선이 있거나(scored) 또는 코팅된 정제를 포함하는)정제, 캡슐, 알약, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌약, 주사 용액 또는 현탁액 등 및 그들의 분리된 복수체(multiple)가 있다.

당업자에게 잘 알려져 있듯이 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 식(I)의 특정 화합물, 치료받고 있는 특정 상태, 치료받고 있는 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중, 성별, 질환의 정도 및 전반적인 육체적 상태, 개인이 복용하고 있을 수 있는 그 밖의 약제에 따라 결정된다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료받고 있는 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방한 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다.

투여 방식에 따라, 상기 약제학적 조성물은 활성성분 0.05 내지 99 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량 %, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량 %, 및, 약제학적으로 허용가능한 담체 1 내지 99.95 중량 %, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량 %, 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량 %을 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량에 기초한다.

앞서 언급했듯이, 본 발명은 또한 식(I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질병 또는 상태의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 감소시키는데 사용되는 본 발명에 따른 화합물들 및 하나 이상의 다른 약물들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 mGluR2 오르토스테릭 아고니스트의 배합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 그와 같은 배합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 상태의 치료 또는 예방이 영향받거나 촉진되는, 인간을 포함한 포유동물의 상태의 치료 또는 예방에서 동시적인, 분리된 또는 순차적인 사용을 위해 배합된 제제(preparation)로서, (a)본 발명에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화합물, 및 (b) mGluR2 오르토스테릭 아고니스트를 포함하는 제품에 관한 것이다. 그와 같은 배합 또는 제품의 상이한 약물들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제에 조합되거나, 또는 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별개의 제제에 존재할 수 있다.

다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고 예시하기 위한 것으로 의도된다.

화학( Chemistry )

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 다음의 실시예에 예시된다. 다른 언급이 없다면, 모든 출발 물질들은 상업적 공급자로부터 얻었고, 추가적인 정제 없이 사용하였다.

이하에서, "THF"는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄(dichloromethane)을 의미하고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane)을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르(diisopropylether)를 의미하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 의미하고; "DBU"는 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데켄(1,8-diaza-7-bicyclo[5.4.0]undecene)을 의미한다.

마이크로파가 사용된 반응들은 단일-모드 반응기(single-mode reactor):Initiato^TMSixty EXP 마이크로파 반응기 (Biotage AB), 또는 다중-모드 반응기(multimode reactor): MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)안에서 수행되었다.

제조예 ( Description ) 1

4- 벤질옥시 -1-부틸-1H-피리딘-2-온 ( D1 )

아세토니트릴 (200 ml)중의 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 (5.0 g, 24.84 mmol)의 용액에 1-브로모부탄 (3.75 g, 27.33 mmol) 및 포타슘 카보네이트(10.3 g, 74.52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물(crude residue)을 디에틸에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 순수한 D1 (6.26 g, 98%)을 수득하였다.

제조예 2

1-부틸-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 ( D2 )

에탄올(300 ml)중의 중간체 D1(2.01 g, 7.83 mmol) 및 촉매량의 활성탄소 상 10 % 팔라듐의 혼합물을 수소 기체 하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 용매는 진공에서 증발시켜 중간체 D2 (1.3 g, 100%)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

제조예 3

4- 브로모 -1-부틸-1H-피리딘-2-온 ( D3 )

DMF (140 ml)중의 중간체 D2 (1.44 g, 8.6 mmol)의 용액에 포스포러스 옥시브로마이드(5.4 g, 18.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 수조(ice bath) 안에서 냉각시킨 후, 용액을 물과 EtOAc에 분배시켰다. EtOAc로 3회 추출한 뒤, 모아진 유기 분획을 건조시키고(Na₂SO₄) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물(crude product)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D3 (1.82 g, 93 %)을 수득하였다.

제조예 4

4- 브로모 -1-(3- 메틸부틸 )-1H-피리딘-2-온 ( D4 )

중간체 D4는, 중간체 D2의 합성에 사용되는 방법과 같은 방법으로 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온과 1-브로모-3-메틸부탄의 반응에 의해 제조된 4-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H-피리딘-2-온을 출발물질로 사용하여 D3의 합성을 위해 실행되는 방법과 같은 방법에 따라 제조하였다.

제조예 5

1-부틸-3- 클로로 -4-히드록시-1H-피리딘-2-온 ( D5 )

DMF (30 ml)중의 중간체 D2 (2.0 g, 11.96 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.6 g, 11.96 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 0-5% 메탄올 / DCM)로 정제하여 중간체 D5 (2.0 g, 83%)를 수득하였다.

제조예 6

트리플루오로 - 메탄술폰산 1-부틸-3- 클로로 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일 에스테르 ( D6 )

피리딘(1.60 ml, 19.8 mmol)을 -78℃에서 냉각시킨 DCM (80 ml)중의 중간체 D5 (2.0 g, 9.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과적으로 수득된 용액을 10분 동안 교반하고, 그 후 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.90 ml, 10.9 mmol)를 첨가하고, 결과적으로 수득된 용액을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 실온까지 가온시키고 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종료시키고, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 정제되지 않은 상태의 중간체 D6 (3.31 g, 100%)를 수득하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

제조예7

( 테트라히드로피란 -4-일)-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)- 페닐 ]-아민 ( D7 )

DCE (50 ml)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐아민 (0.5 g, 2.28 mmol), 테트라히드로피란-4-온 (0.25 ml, 2.73 mmol) 및 소듐 트리아세톡시-보로히드리드 (0.71 g, 3.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 정제되지 않은 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하고 여과액을 진공에서 증발시켜 D7 (0.69 g)을 수득하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

제조예 8

1-(3- 메틸부틸 )-4-[4-( 테트라히드로피란 -4- 일아미노 )- 페닐 ]-1H-피리딘-2-온 ( D8 )

디옥산(4 ml) 및 포화된 소듐 카보네이트 수용액(4 ml)의 혼합물 중의 중간체 D4 (0.46 g, 1.9 mmol), 중간체 D7 (0.69 g, 2.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.21 g, 0.19 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사하에서 15O℃에서 10분 동안 가열시켰다. 정제되지 않은 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하여 염수(brine)으로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/EtOAc 8:2 및 최종적으로 EtOAc)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 노란색 고체로서 D8 (0.64 g, 95 %)을 수득하였다.

제조예 9

4-(4- 브로모 - 페닐 )- 테트라히드로피란 -4- 카르복실산 메틸 에스테르 ( D9 )

실온에서 교반된 DMF (100 ml)중의 (4-브로모페닐)-아세트산 메틸에스테르 (12.52 g, 54.6 mmol) 및 15-크라운-5 (1.2 g, 5.46 mmol)의 용액에 NaH (60 %)(4.74 g, 119 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 다음, NaI (8.14 g, 54.6 mmol) 및 2-클로로에틸 에테르 (13.76 g, 96.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 톨루엔 (1:1)의 혼합물로 처리하고 0.5 N HCl 용액으로 세척하였다. 추가적인 EtOAc/톨루엔 (1 :1)으로 수성 층을 더 추출하고 모아진 유기 추출물을 물로 세척하고, 그 후 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고 마지막으로 염수로 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 n-헵탄으로 분쇄시키고 감압하에서 가용성 부분은 건조 상태까지 증발시켜 노란색 액체로서 D9 (3.96 g, 24%)를 수득하였다.

제조예 10

[4-(4- 브로모페닐 )- 테트라히드로피란 -4-일]-메탄올 ( D1O )

질소기체 하 -10 ℃에서 교반된 THF (20 ml)중의 중간체 D9 (1.07 g, 3.58 mmol)의 용액에 THF 중의 1.0 M 리튬 알루미늄 히드리드 용액을 적가하였다(3.58 ml, 3.58 mmol). 결과적으로 수득된 용액을 점진적으로 실온까지 가온시키고 2시간 더 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 10% NaOH 수용액을 조심스럽게 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 그 후 DCM으로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 중간체 D1O (0.96 g, 99%)을 수득하였고 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.

제조예 11

{4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)- 페닐 ]- 테트라히드로 피란-4-일}-메탄올 ( D11 )

디옥산 (12 ml) 및 DMF (3 ml) 중의 중간체 D1O (0.96 g, 3.53 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.43 g, 5.65 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.04 g, 10.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 가스를 제거하고, 그 후 DCM과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)-복합체 (1:1)(0.09 g, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시키고 얻어진 유성 잔류물을 n-헵탄으로 분쇄하여 백색 고체로서 D11 (0.65 g, 58 %)를 수득하였다.

제조예 12

4-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시메틸 )-4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥 사보로란-2-일)- 페닐 ]- 테트라히드로피란 ( D12 )

무수(dry) DCM (20 ml)중의 중간체 D11 (0.58 g, 1.8 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.2 ml, 2.18 mmol) 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 모은 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 D12 (0.73 g, 100%)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

실시예 1

3- 클로로 -1-(3- 메틸부틸 )-4-[4-( 테트라히드로피란 -4- 일아미노 )- 페닐 ]-1H-피리딘-2-온 ( E1 )

DMF (10 ml)중의 중간체 D8 (0.65 g, 1.91 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(0.25 g, 1.91 mmol)의 용액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM / EtOAc 8:2)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 연한 분홍색의 고체로서 E1 (0.20 g, 28 %)을 수득하였다.

녹는점: > 300℃.

실시예 2

1-부틸-3- 클로로 -4-{4-[4-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시메틸 )- 테트라히드로피 란-4-일]- 페닐 }-1H-피리딘-2-온 ( E2 )

디옥산 (6 ml)중의 중간체 D6 (0.17 g, 0.5 mmol), 중간체 D12 (0.2 g, 0.5 mmol), 촉매 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 g, 0.025 mmol) 및 NaHCO₃ (3g, 과량)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, EtOAc로 처리하고 유기층을 물로 세척한 뒤, 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 0-10% EtOAc/DCM)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 무색의 오일로서 E2 (0.10 g, 45 %)를 수득하였다.

실시예 3

1-부틸-3- 클로로 -4-[4-(4- 히드록시메틸 - 테트라히드로피란 -4-일)- 페닐 ]-1H- 피리딘-2-온 ( E3 )

메탄올 (10 ml)중의 화합물 E2 (0.10 g, 0.22 mmol) 및 p-톨루엔술폰산의 촉매량의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 유기 추출물을 모아 건조시키고(Na₂SO₄) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-30% EtOAc / DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 무색의 오일로서 E3 (0.05 g, 61%)를 수득하였다.

화합물 E4 내지 E9 (표 1)를 비슷한 방법으로 제조하였다.

물리화학적 데이터

LCMS - 일반적인 합성방법

HPLC 측정은, 가스 제거기(degasser)를 가진 펌프(4개 또는 2개), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (diode-array detector: DAD) 및 하기 각각의 방법에 명시된 컬럼을 포함하는, Agilent Technologies에서 나온 HP 1100을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름(flow)은 나뉘어서 질량분석기에 들어갔다. MS 검출기는 전자분사 이온화 소스(electrospray ionization source)로 설정되었다. 네뷸라이저 가스(nebulizer gas)로 질소를 사용하였다. 소스 온도는 140℃로 유지 하였다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 수행하였다.

LCMS 방법

일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를 1 ml/분의 유속으로, 60℃에서 Agilent에서 나온 XDB-C18 카트리지(1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm)상에서 수행하였다. 사용된 구배(gradient) 조건: 90 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5 % B (아세토니트릴), 5 % C (메탄올)에서 6.5분 만에 50 % B 및 50 % C로, 7분에 100 % B로 그리고 7.5분에서 9분까지 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입부피는 2 ㎕ 였다. 0.1초의 체류시간(dwell time)을 사용하여, 0.5초 간 100 에서 750의 스캐닝에 의해 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(high-resolution mass spectra(Time of Flight, TOF))을 얻었다. 모세 바늘 전압(capillary needle voltage)은 2.5 kV 였고 콘 전압(cone voltage)은 20V 였다. 고정 질량 보정(lock mass calibration)을 위해 루신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)을 기준 물질로 사용하였다.

녹는점

다수의 화합물에 있어서, 녹는점은 Mettler FP62 장치에 있는 개방 모세관에서 측정하였다. 녹는점은 3 또는 10℃/분의 온도 기울기로 측정하였다. 최대치의 온도는 300℃ 였다. 디지털 화면으로부터 녹는점을 읽었으며, 녹는점은 이 분석 방법과 통상적으로 관련되는 실험적 불확실성과 함께 얻어졌다.

표 1은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 식(I)의 화합물들을 기재한 것이다.

표 1:

n.d.: 측정되지 않음.

D. 약리학적 실시예

본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이 화합물은 글루타메이트 결합 부위를 제외한 알로스테릭 부위에 결합함으로써 글루타메이트 반응을 강력화시키는 것으로 보였다. 식(I)의 화합물이 존재하는 경우, 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR2의 반응이 증가했다. 식(I)의 화합물은 수용체의 기능을 증진시키는 그의 능력 덕분에 실질적으로 mGluR2에서 그의 효과를 가질 것으로 기대된다. 양성 알로스테릭 조절자인 화합물, 특히 식(I)에 따른 화합물의 식별에 적합한, 하기에 기술된 [³⁵S]GTPγS 결합 분석을 사용하여 mGluR2에서 시험된 양성 알로스테릭 조절자의 행동이 표 4에 나와있다.

[ ³⁵ S] GTP γS 결합 분석

[³⁵S]GTPγS 결합 분석은 수용체와 짝지은 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 기능을 연구하는데 쓰이는 기능적인 막-기초 분석으로, 비-가수분해형 GTP, [³⁵S]GTPγS (감마선을 방출하는³⁵S로 표지된 구아노신 5'-트리포스페이트)의 결합을 측정하였다. G-단백질 α서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고 아고니스트인 [³⁵S]GTPγS에 의한 GPCR의 활성화시 결합되고 교환 사이클을 유지하기 위해 분리될 수 없다(Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). 방사성 [³⁵S]GTPγS 결합의 양은 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이므로 아고니스트의 활성이 결정될 수 있다. mGluR2 수용체는 이 방법을 위한 우선적 결합인, Gαi-단백질과 우선적으로 결합(couple)하는 것으로 보이며, 그래서 재조합 세포주 및 조직들의 mGluR2 수용체의 수용체 활성을 연구할 때 널리 사용된다.(Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71 :2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). 본 명세서에서 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체로 형질감염된(transfected) 세포로부터 얻은 막을 이용하는 mGluR2 결합 분석의 사용을 기술하고 본 발명의 화합물에서 양성 알로스테릭 조절(PAM) 특성을 검출하기 위해 Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)를 개조하였다.

막 제조

CHO-세포를 예비-포화상태(pre-confluence)까지 배양하고 PBS에서 세척하기 전에 24시간 동안 5mM 부티레이트로 촉진시키고, 그 후 균질화 완충액(homogenisation buffer: 50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4, 4 ℃)에 스크래핑하여 수집하였다. 세포 용해물(lysate)을 울트라-투락스(ultra-turrax) 호모게나이저를 사용하여 짧게(15초) 균질화시켰다. 균질 현탁액을 23 500 x g에서 10분 동안 원심분리한 뒤, 얻은 상층액은 버렸다. 얻은 펠렛은 5 mM Tris-HCl, pH 7.4에 다시 현탁하고 다시 원심분리(30 000 x g, 20 분, 4℃)하였다. 최종 펠렛을 50 mM HEPES, pH 7.4에서 다시 현탁하여, 사용 전에 적절한 분량(aliquot)으로 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 우혈청 알부민을 표준으로 사용하여 브래드포드 방법(Bio-Rad, USA)에 의해 측정하였다.

[ ³⁵ S] GTP γS 결합 분석

인간 mGluR2를 포함하는 막에서 시험 화합물의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절 활성의 측정은 글루타메이트의 최소치의 미리 측정된 농도(PAM 분석)의 추가와 함께 또는 글루타메이트 추가 없이 양성 알로스테릭 조절자의 증가되는 농도 (0.3 nM 내지 50 ㎛)를 포함하는 분석 완충액(50 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl₂, 50 ㎛ GDP, 10 ㎍/ml 사포닌)이 담긴 96-웰 마이크로플레이트에서 프리-인큐베이션(15 ㎍/분석 웰, 30분, 30℃)하기 전에 해동하여 잠시 균질화한 동결된 막을 사용하여 수행하였다. PAM 분석을 위해, 막은 EC₂₅ 농도, 즉 발표된 데이터(Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)를 따른 글루타메이트 최대 반응의 25%를 제공하는 농도에서 글루타메이트와 함께 프리-인큐베이션하였다. 전체 반응 부피가 200 ㎕가 되도록 [³⁵S]GTPγS(0.1nM, f.c.)의 첨가 후에, 마이크로플레이트를 잠시 동안 진탕시키고 [³⁵S]GTPγS 결합이 활성화되도록 더 인큐베이션 시켰다(30 분, 30 ℃). 반응을 유리-섬유 필터 플레이트(Unifilter 96-well GF/B filter plates, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA), 96-웰 플레이트 세포 수확기(Filtermate, Perkin-Elmer, USA)를 사용하는 마이크로 플레이트에 대한 고속 진공 여과(rapid vacuum filtration)에 의해 중단시키고, 300 ㎕의 얼음같이 찬 세척 완충액(Na₂PO₄.2H₂0 10 mM, NaH₂PO₄-H₂O 10 mM, pH = 7.4)으로 세 번 세척하였다. 필터는 그 후 공기 중에서 건조시키고, 액체 신틸레이션 칵테일(Microscint-O) 40 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 막-결합 [³⁵S]GTPγS를 96-웰 신틸레이션 플레이트 판독기(Top-Count, Perkin-Elmer, USA)에서 측정하였다. 비특이적 [³⁵S]GTPγS 결합은 차가운 10 μM GTP의 존재 하에서 측정하였다. 각각의 커브를 데이터 포인트 당 중복된 샘플을 11개의 농도에서 1회 이상 사용하여 작성하였다.

데이터 분석

양성 알로스테릭 조절(PAM)을 측정하기 위해 첨가된 mGluR2 글루타메이트 아고니스트 EC₂₅ 농도의 존재하에 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 커브는 Prism GraphPad 소프트웨어(Graph Pad Inc, San Diego, USA)를 사용하여 작성하였다. 상기 커브는 EC₅₀ 값의 측정을 위해 4-파라미터 로지스틱 공식(four-parameter logistic equation)(Y=최저점(Bottom)+(최고점(Top)-최저점)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*곡선의 기울기)에 맞추었다. EC₅₀은 글루타메이트 반응의 최대치의 50% 강화를 일으키는 화합물의 농도이다. 이는 양성 알로스테릭 조절자의 부재시 글루타메이트의 반응에서 양성 알로스테릭 조절자의 포화된 농도 존재하에서 글루타메이트의 최대치의 반응을 차감하므로써 계산하였다. 최대치의 50% 효과를 생성하는 농도를 그 후 EC₅₀으로서 계산하였다.

표 2 . 본 발명에 따른 화합물에 대한 약리학적 데이터.

모든 화합물을 미리 측정된 EC₂₅ 농도의 mGluR2 아고니스트, 글루타메이트 존재 하에서 양성 알로스테릭 조절(GTPγS-PAM)을 측정하기 위해 시험하였다. 표시된 값은 1회 이상의 실험으로부터 나온 11-농도 반응 곡선의 중복 측정값의 평균이다. 모든 시험된 화합물들이 6.09 내지 7.40의, 5.0 이상의 pEC₅₀ (-logEC₅₀)값을 보였다. 각 실험에 대한 pEC₅₀ 값 측정의 오차는 약 0.3 log-유닛으로 추정된다.

n.d.= not determined

E. 조성물 실시예

다음 실시예들에서 사용된 "활성성분"은 식(I)의 최종 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 그의 입체화학적 이성질체 형태를 의미한다.

본 발명의 제제를 위한 처방전의 통상적인 실시예들은 다음과 같다.:

1. 정제

활성성분 5 내지 50 mg

디-칼슘 포스페이트 20 mg

락토오스 30 mg

탈쿰 10 mg

마스네슘 스테아레이트 5 mg

감자 전분 전체 질량이 200 mg 되게 하는 양

상기 실시예에서, 활성성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.

2. 현탁액

각 1 밀리리터가 하나의 활성 화합물 1 내지 5 mg, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 소듐 벤조에이트 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 전체 부피가 1 ml가 되도록 첨가된 물을 포함하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조하였다.

3. 주사제

비경구적 조성물은 프로필렌 글리콜 10 부피% 수용액 중에 본 발명의 활성 성분 1.5 중량 %을 교반함으로써 제조하였다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1OOO mg

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 페트롤리움(petroleum) 15 g

물 전체 질량이 100g이 되게 하는 양

상기 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.

합리적인 변용은 본 발명의 범위로부터의 일탈로 여겨지지 않는다. 그리하여 본 명세서에 기술된 발명은 당업자에 의해 많은 방법으로 변형될 수 있음이 자명할 것이다.

Claims

식(I) 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며,

상기 식 중,
R¹은 C₁ _- ₆알킬; 또는 C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐로 치환된 C₁ _- ₃알킬이고;
R²는 할로, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필이고;
R³은 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R⁴는 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알킬옥시, 히드록시C₁ _- ₃알킬 또는 테트라히드로피란-2-일옥시C₁ _- ₃알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
X는 공유결합, O 또는 NR⁵이고;
R⁵은 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 히드록시C₂ _- ₃알킬이고;
Y 는 O 또는 CR⁶(OH)이고;
R⁶는 수소 또는 C₁ _- ₃알킬이고; 또는
R⁴및 R⁶은 -CH₂-CH₂- 라디칼을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은
R¹은 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, (시클로프로필)메틸 또는
2-(시클로프로필)-1-에틸이고;
R²는 할로이고;
R³은 수소, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고;
R⁴는 수소 또는 히드록시메틸이고;
n은 2이고;
X는 공유결합, O 또는 NR⁵이고;
R⁵은 수소이고;
Y는 O 또는 CR⁶(OH)이고;
R⁶은 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은
R¹은 1-부틸, 3-메틸-1-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 2-(시클로프로필)-1-에틸이고;
R²는 클로로이고;
R³은 수소 또는 클로로이고;
R⁴는 수소 또는 히드록시메틸이고;
n 은 2이고;
X 는 공유결합, O 또는 NR⁵이고;
R⁵는 수소이고;
Y는 O 또는 CR⁶(OH)이고;
R⁶은 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 트리플루오로-메탄술폰산 1-부틸-3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 에스테르인 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물.
상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 사람을 포함한 포유동물의 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제5항의 약제학적 조성물의 용도.
불안장애, 정신 장애, 인격장애, 물질-관련장애(substance-related disorder), 섭식장애, 기분장애, 편두통, 간질 또는 경련장애, 소아기장애, 인지장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제5항의 약제학적 조성물의 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 광장공포증, 범불안장애(GAD), 강박-반응성 장애(OCD), 공황장애, 외상 후 스트레스장애(PTSD), 사회공포증 및 그 밖의 공포증의 군으로부터 선택된 불안장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 정신분열, 망상장애, 정신분열정동장애, 정신분열형장애 및, 물질-유발 정신장애의 군으로부터 선택된 정신 장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 강박-반응인격장애 및 분열성, 분열형 장애(schizoid, schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 금단, 알코올 금단 섬망, 알코올-유발 정신 장애, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택된 물질-관련 장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 신경성식욕부진 및 신경성거식증의 군으로부터 선택된 섭식장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 양극성 장애 (I&II), 순환성장애, 우울증, 기분저하장애, 주요 우울증 및 물질-유발 기분장애의 군으로부터 선택된 기분장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 편두통인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속상태, 대발작 간질 지속상태, 의식장애를 수반하거나 또는 수반하지 않는 부분적인 간질, 영아연축, 지속부분간질, 및 다른 형태의 간질의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 소아기장애는 주의력결핍/과다행동 장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 섬망, 물질-유도 지속섬망, 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 헌팅톤병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 물질-유도 지속 치매 및 경증 인지장애의 군으로부터 선택된 인지장애인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 중추신경계질환은 불안, 정신분열, 편두통, 우울증, 및 간질의 군으로부터 선택된 것인 용도.
제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 인용된 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위해 mGluR2의 오르토스테릭(orthosteric) 아고니스트와 배합된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
불안장애, 정신 장애, 인격장애, 물질-관련장애, 섭식장애, 기분장애, 편두통, 간질 또는 경련장애, 소아기장애, 인지장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안장애, 정신 장애, 인격장애, 물질-관련장애, 섭식장애, 기분장애, 편두통, 간질 또는 경련장애, 소아기장애, 인지장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계질환를 치료 또는 예방하는 방법.