TW200927731A - 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones - Google Patents
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Description
200927731 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡啶酮衍生物，其為代謝型麩胺酸鹽 受體亞型2("mGluR2")之正向異位調節劑且其適用於治= 或預防與麵胺酸鹽功能障礙有關之神經病症及精神病症及 ' 涉及代謝型受體之mGluR2亞型的疾病。本發明亦係關於 -包含該等化合物之醫藥組合物，製備該等化合物及組合物 之方法，及該等化合物用於預防或治療神經病症或精神病 © 症及涉及mGluR2之疾病的用途。 【先前技術】 麵胺Ist鹽為哺乳動物中柜神經系統中之主要胺基酸神經 傳遞質。楚胺酸鹽在眾多生理功能中起主要作用，諸如學 習及記憶，以及感觀感覺，突觸可塑性之產生、運動控 制、呼吸及心血管功能之調節。此外，麩胺酸鹽處於若干 不同神經及精神疾病之中心’其中麩胺酸神經傳遞中存在 不平衡。 麩胺酸鹽藉由離子移變麩胺酸鹽受體通道（iGluR)之活化 及造成快速興奮性傳遞之NMDA、AMPA及紅藻胺酸 (kainate)受體介導突觸神經傳遞 此外，麩胺酸鹽活化代謝型麩胺酸鹽受體（mGluR)，其 具有造成突觸功效微調之更多調節性作用。 麩胺酸鹽藉由與在本文中稱為鄰位（orth〇steric)結合位 點之受體的大胞外胺基末端結構域的結合來活化mGiUR。 此結合誘發受體中之構形改變，從而導致G蛋白及胞内信 134477.doc 200927731 號轉導路徑之活化。 mGluR2亞型經由Gai蛋白之活化與腺苷酸環化酶負性偶 合，且其活化導致抑制突觸中之麩胺酸鹽釋放。在中樞神 經系統（CNS)中，mGluR2受體主要富含於整個皮質、丘腦 區、副嗅球、海馬組織、扁桃體、尾殼核及伏隔核中。 ' 臨床試驗中展示活化mGluR2有效治療焦慮症。此外， . 展示在各種動物模型中活化mGluR2為有效的，因此表示 治療精神分裂症、癲癇症、成癮/藥物依賴、帕金森氏症 © (Parkinson's disease)、疼痛、睡眠失調及亨廷頓氏症 (Huntington's disease)之潛在新穎治療方法。 迄今為止，多數可獲得之靶向mGluR之藥理學工具為活 化若干家族成員之鄰位配位體，因為其為麩胺酸鹽之結構 類似物。 研發作用於mGluR之選擇性化合物的新途徑為識別經由 別位機制起作用之化合物，其藉由與不同於高度保守之鄰 位結合位點之位點結合來調節受體。 φ 最近已出現mGluR之正向異位調節劑，其為提供此誘人 替代之新穎藥理學實體。已描述作為mGluR2正向異位調 節劑之各種實例。W02004/092135(NPS 及 Astra Zeneca)、 W02004/018386 、 W02006/014918 及 W02006/015158 (Merck) > W02001/56990(Eli Lilly)及 W02006/030032 (Addex及 Janssen Pharmaceutica)分別描述作為 mGluR2正向 異位調節劑之苯基磺醯胺、苯乙酮、茚酮、吡啶基甲基、 續酿胺及D比咬酮衍生物。其中特定揭示之化合物均不與本 134477.doc 200927731 發明化合物結構上相關。 證明該等化合物自身不使受體活化。然而，其使受體能 對麩胺酸鹽濃度產生最大反應，而自身誘發最小反應。突 變分析已明確證明mGluR2正向異位調節劑之結合不在鄰 位位點發生，而在位於受體之7個跨膜區内之別位位點發 生。 . 動物資料表明mGluR2之正向異位調節劑在焦慮症及精 神病模型中起類似於彼等以鄰位激動劑獲得之作用。據展 ❹ 示mGluR2之別位調節劑在恐懼強化型驚跳及在焦慮之應 激性體溫升高模型中具有活性。此外，該等化合物經展示 在氣胺酮或安非他命（amphetamine)誘發之移動加快的逆轉 中的活性，及在精神分裂症之聽覺驚跳效應模型中安非他 命誘發之前脈衝抑制之中斷的逆轉中有活性（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 3 18, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283)。 最近，動物研究進一步揭示代謝型麩胺酸鹽受體亞型2 之選擇性正向異位調節劑聯苯-茚酮（BINA)阻斷精神病之 迷幻藥物模型，其支持靶向mGluR2受體用於治療精神分 .裂症中麵胺酸鹽功能障礙的策略（Mol· Pharmacol. 2007, 72, 477-484) ° 正向異位調節劑使能夠增強麩胺酸鹽反應，但其亦展示 增強對鄰位mGluR2激動劑（諸如’ LY379268或DCG-IV)之 反應。此等資料提供治療上述涉及mGluR2之神經及精神 疾病之另一新穎治療方法的證據，其將使用mGluR2之正 134477.doc 200927731 向異位調節劑與mGluR2之鄰位激動劑的組合β 【發明内容】 本發明係關於具有代謝型麩胺酸鹽受體2調節劑活性之 化合物，該等化合物具有式（I):
及其立體化學異構形式，其中 R1為C〗-6烷基、或經C3_7環烷基取代之Cm烷基、苯基或 經鹵基取代之苯基、三氟甲基或三氟曱氧基； R2為鹵基、三氟甲基、c丨.3烷基或環丙基； R3為氫、鹵基或三氟曱基； R4為氫、Cw烷基、c,_3烷氧基、羥基Cw烷基或四氫哌 喃-2_基氧基Cw烷基； η 為1或2 ; χ 為共價鍵、0或NR5 ; r5為氫、Cm烷基或羥基C2_3烷基； γ 為 〇或 cr6(oh); R6為氫或Cm烷基；或 R4及R6形成基團-CH2-CH2-; 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中’本發明係關於式（I)化合物或其立體化學 異構形式，其中 R為1-丁基、2-曱基_1·丙基、3-曱基-1-丁基、（環丙基） 134477.doc -10· 200927731 甲基或2-(環丙基）-1-乙基； R為氣、溴、環丙基或三氟甲基； R3為氫、氣或三氟甲基； R為氫或羥基甲基； η 為2 ; χ為共價鍵、〇或NR5 ; R5為氫； γ 為 〇或 cr6(〇h); > R為氫或甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在-實施例中，本發明係關於式⑴化合物或 異構形式，其中 学 R為1-丁基、3-曱基-i_丁基、（環丙基）甲基或2_(環丙 基-乙基； R 為氣； r3為氫或氣； R4為氫或羥基甲基； η 為2 ; Χ 為共價鍵、Ο或NR5 ; R5為氫； γ 為 〇或 cr6(oh); r6為氫或曱基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 作為基團或基團之一部分的標記法Cl_3烷基定義具有1至 134477.doc -11- 200927731 3個碳原子之飽和直鍵或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、i. 丙基及1-甲基乙基。 作為基團或基團之一部分的標記法C〗·6烷基定義具有1至 6個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、 丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基·丨_丁 基、1-戊基、1-己基及其類似物。標記法-(CH2)n-在式中縮 寫為Cn。
e 標記法C3_7環烷基定義具有3至7個碳原子之飽和環狀烴 基’諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 作為基團或基團之一部分的標記法鹵基或鹵素為氟、 氯、溴、換之總稱。 對於治療用途而言，式⑴化合物之鹽為彼等其中平衡離 子為醫藥學上可接受者。然而，非醫藥學上可接受之酸及 鹼之鹽亦可（例如）用於製備或純化醫藥學上可接受之化合 物不Β疋否為醫藥學上可接受的，所有鹽包括於本發明 之範圍内。 :藥學上可接受之鹽經定義為包含式⑴化合物能夠形成 療活1·生無毒酸加成鹽形式。該等鹽可藉由以適當酸 (例如，jjt ’例如尤其鹽酸、氫溴酸之氫鹵酸；硫 乳酸酸及碟酸；有機酸，例如乙酸、經基乙酸、丙酸、 礼酸、丙_酸、苴祕 丁、成_ 、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反 J歸一酸、蘋 酸、笼成 、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺 a义本續酸、* 酸及雙羥酴 本磺酸、環拉酸、水楊酸、對胺基水楊 )處理式（I)化合物之驗形式來獲得。 134477.doc 200927731 相反地，該等鹽形式可藉由以 鹼形式。 磾田鹼處理而轉化為游離 含有酸性部分之式⑴化合物 ^ . 由適當有機驗及無 機驗處理而轉化為其治療活性 n a無，鹼鹽形式。適當鹼鹽形 式包含（例如）銨鹽、鹼金屬及 ^ 赋土金屬鹽’尤其鋰、鈉、 卸、鎮及齊鹽；有機鹼之鹽 . 例如苄星青黴素 (benzathme)、N_ 甲基 _D_ 還 勤胺、羥胺鹽及胺基酸之 鹽，例如精胺酸及離胺酸之鹽。
^地’該等鹽形式可藉由以適當酸處理而轉化為游離 酸形式。 術語溶劑合物包含式⑴化合物能夠形成之溶劑加成形式 以及其鹽形式。該溶劑加成形式之實例為(例如)水合物、 醇化物及其類似物。 上文所用之術語"立體化學異構形式”定義式⑴化合物可 具有之所有可能異構形式。除非另外提及或說明，化合物 之化學命名表示所有可能的立體化學異構形式之混合物， 該等混合物含有基本分子結構之所有非對映異構體及對映 異構體。本發明亦涵蓋式⑴化合物及其鹽及溶劑合物之個 別異構形式之每—者，其大體上游離，亦即與其他異構體 之結合低於10%，較佳低於5%，尤其低於2%且最佳低於 因此，虽式（I)化合物指定為（例如）(R)，此意謂化合 物大體上不含⑻異構體。立體中心可具有R_或S-構型；二 價環狀（部分）飽和基困上之取代可具有順式或反式構型。 根據CAS命名慣例，當化合物中存在兩個已知絕對構型 134477.doc •13· 200927731 之立體中心時，向最低編號之對掌性中心、參照中心指定 尺或8描述符（基於€已11]1-111§〇1(!-?161〇§順序規則）。第二立體 中心之構型使用相對描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中 R*總是指定為參照中心且[R*，R*]表示具有相同對掌性之 中心’且[R*，S*]表示不同對掌性之中心。舉例而言，若化 合物中最低編號之對掌中心具有S構型，且第二中心為R， 則立體描述符將指定為S-[R*，S*]。若使用"α”及"β":則具 有最低環編號之環系統中不對稱碳原子上最優先取代基之
位置總是任意地在環系統所決定之平面的"α”位置。環系 統中其他不對稱碳原子上之最優先取代基的位置（式⑴化 合物中之氫原子）相對於參照原子上最優先取代基之位 置，若在由環系統決定之平面同側則命名為，，α "，或若在 由環系統決定之平面的另一側則命名為"ρ"。 在本申睛案之構架中，尤其當相對於式⑴化合物提及之 元素包3此元素之所有同位素及同位素混合物該等同位 素或同位素混合物為天然存在的或合成製造的，為天然富 3的或為同位素虽集形式。放射性標記之式⑴化合物可包 ΐ23ι ΐ25ι ]3ΐι 75βΓ Β及Br之群的放射性同位素。較佳地，放射性同位 係選自3H、"C及18F之群。 、 製備 本發明化合物一般# a & ± ^ 』藉由各自為熟習此項技術者已知之 連串步驟製備。註一a 備 5之’化合物可根據以下合成方法製 134477.doc 200927731 式⑴化合物可以對映異構體之外消旋混合物形式合成， 其可根據此項技術中已知之拆分程序彼此分離。式⑴之外 消旋化合物可藉由與合適對掌性酸反應轉化為相應非對映 異構鹽形式。該等非對映異構鹽形式隨後藉由(例如)選擇 性或分步結晶來分離且對映異冑冑藉由❺自其料。分離 式（I)化σ物之對映異構形式的替代方式涉及使用對掌性固 疋相之液相層析法。該純立體化學異構形式亦可由適當起 始材料之相應純立體化學異構形式產生，其限制條件為反 應立體特異性發生。 Α·最终化合物之製備 實驗程序1 式⑴化合物可藉由使式（Π)中間物與式（111)中間物根據 反應流程（1)反應來製備，此為在合適反應惰性溶劑（諸 如，i，4-二噁烷或惰性溶劑之混合物（諸如，1，4·二噁烷/ DMF))中在合適鹼（諸如，NaHC03或Na2C03水溶液）、Pd錯 合物催化劑（諸如，肆（三苯膦）鈀（0))存在下在慣用加熱條 件或在微波照射條件下加熱歷時允許完成反應之時間進行 的反應。W為適於Pd介導之與_酸或國酸酯偶合之基團， 諸如函素或三氟曱磺酸鹽且R5及R6可為氫或烷基，或可— 起形成（例如）式-CH2CH2_、-C^C^CHr·或-C(CH3)2C(CH3)2-之二 價基團。在反應流程（1)中，所有其他變數如式⑴中所定 義0 134477.doc 15 200927731 反應流程1
實驗程序2 或者，在R2為鹵素之狀況下，式⑴化合物可藉由使式 Ο (IV)中間物與N-鹵基丁二醯亞胺試劑（諸如N_氣丁二醯亞 胺 N_/臭丁二醯亞胺或N-埃丁二醯亞胺）根據反應流程（2) 反應來製備。此反應係在合適反應惰性及非質子性溶劑 (諸如，二氣甲烷或二曱基甲酿胺）中，將反應混合物在合 適溫度下攪拌歷時完成反應所需之時間來進行。在反應流 程（2)中’所有其他變數如式⑴中所定義。 反應流程2
R2=鹵基 該等中間物（II)、 、（III)及（IV)可根據反應流程（3)至
熟知的合成方法進行。 B ·中間化合物之製備 134477.doc -16- 200927731 實驗程序3 式（ΙΙ-a)中間物可藉由使式（v)中間物與合適鹵化劑（諸 如’氧漠化磷）反應來製備，此為在合適反應惰性溶劑（諸 如’ DMF)中在適度高溫下（諸如，11〇。〇下進行之反應。 在反應流程（3)中，所有變數如式⑴中所定義。 反應流程3
實驗程序4 式（Π-b)中間物可藉由使式（v)中間物與三氟甲磺酸酐（亦 稱為三氟甲烷磺酸酐）反應來製備，此為在合適反應惰性 溶劑（諸如’二氣甲烷）中在鹼（諸如，吡啶）存在下在低溫 (諸如’ -78。〇下進行之反應。在反應流程（4)中，所有變數 如式（I)中所定義。 反應流程4
實驗程序5 式（V_a)中間物（其中R2為鹵基）可藉由使式（VI)中間物與 N-i基丁二醯亞胺試劑（諸如N_氣丁二醯亞胺、N_漠丁二 醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺）根據反應流程（5)反應來製備。 134477.doc -17- 200927731 此反應係在合適反應惰性及非質子性溶劑（諸如，二氣甲 烧或1，2-二氣乙烷）中進行，將反應混合物在合適溫度（通 常室溫）下攪拌歷時完成反應所要時間。在反應流程（5) 中，變數R1如式（I)中所定義。 反應流程5 0
.R1 (V-a) 鹵基 ΗΟ /γΡΜ W·鹵基丁二醯亞胺 ^ " (VI)
實驗程序6 式（V-b)中間物（其中R2=三氟曱基、Cl_3烷基或環丙基）可 藉由使式（VII)中間物在合適反應惰性溶劑（諸如，乙醇）中 在催化劑（諸如，活性炭上10%鈀）存在下氫化歷時確保完 成反應之時間（通常在室溫及1個氫氣大氣壓下歷時2小時） 來製備。在反應流程（6)中，變數R〗如式⑴中所定義。 反應流程6
”氫化反應"
(V-b) R2 = CF3,Cl_3烷基或環丙基 實驗程序7 式（VI)中間物可藉由使式（VIII)中間物在合適反應惰性 冷齊](諸如，乙醇）中在催化劑（諸如，活性炭上〖鈀）存在 下歷時確保完成反應之時間（通常在室溫及1個氫氣大氣壓 下歷時2小時）氫解來製備。在反應流程（7)中變數Rl如式 134477.doc 200927731 (i)中所定義。 反應流程7
R1 (VI) 〇n (VIII) "氫解反應" 實驗程序8 ❹ 式（VIII)中間物可藉由此項技術已知程序藉由使市售4-苯甲氧基-1H-«比啶-2-酮化物與市售之式（IX)烷化劑（其 中’ Z為合適離去基）使用鹼（諸如，k2C03)及視情況之碘 鹽（諸如’ KI)在惰性溶劑（諸如，乙腈或DMF)中在適度高 溫（諸如’ 80-12〇。〇下反應歷時允許完成反應之合適時間 (例如，16小時）來製備。在反應流程⑻中，變數Ri如式⑴ 中疋義且Z為合適離去基（諸如，_素）。 反應流程8 ❹
(VIII) 實驗程序9 式(VII a)中間物可藉由使式⑻中間物與市售N鹵基丁 二酿亞胺（諸如，N_氣_(NCS)、N|⑽s)或μ 丁二醯 亞胺（=S))在合適反應惰性溶劑（諸如，贿、二氯甲烧或 (9)中，變小時來製備。在反應流程 1 Ύ變數R如式（I)中所定義。 134477.doc 200927731 反應流程9
NCS, NBS 或 NIS
,R1 實驗程序10 式(VII-b)中間物可藉由使式（VII_a)中間物（其中鹵基為 碘）與市售2,2-二氟-2-(氟磺醯基）乙酸甲酯在合適反應惰性 ❹ 溶劑（諸如，DMF)中在合適銅鹽（諸如，碘化亞銅（1))存在 下加熱歷時使反應完成之合適時間（例如，在1〇(rc下歷時 5小時）進行反應來製備。在反應流程（1〇)中，變數Rl如式 (I)中所定義。 反應流程10
實驗程序11 式（VII-c)中間物可藉由使式（VII_a)中間物與匕3烷基或 環丙基·自朋酸衍生物（諸如，環丙基蝴酸或甲基國酸）在合適 反應惰性溶劑（諸如，1，4_二噁烷）在合適鈀催化劑_錯合物 (諸如，[ι，ι，-雙（二笨膦）_二茂鐵]•二氣鈀（II)_DCM錯合物） 存在下且在合適鹼（諸如，NaHC〇3)存在下在微波照射下加 熱歷時使反應完成之合適時間（例如在i 751下歷時2〇分鐘） 134477.doc • 20- 200927731 定義。 進行反應來製備。在反應流程（11)中，變數R1如式⑴中所 反應流程11
實驗程序12 式（ΠΙ)中間物可藉由此項技術中之已知程序藉由使式 (XI)中間物與合適硼源（例如，雙（頻哪醇根基）二硼）在鈀催 化劑（例如，二氣化^，-雙（二苯膦）二茂鐵鈀（π))存在下在 惰性溶劑（例如，二氣甲烷）中在合適鹽（例如，乙酸鉀）存 在下在適度高溫（例如，11(rc)下反應歷時（例如）16小時來 製備。 此外，式（III)中間物可從式（XI)中間物，藉由技術中已 知之金屬-齒素交換程序及隨後與適當硼源反應而製備。 因此’例如’使式（XI)中間物與有機鋰化合物（諸如，正丁 基鐘）在適度低溫（諸如，-4〇°C)下在惰性溶劑（諸如，THF) 中反應’隨後與適當硼源（諸如，三曱氧基硼烷）反應。在 反應流程（12)中，所有變數如式⑴中所定義且尺5及尺6可為 虱或烧基，或可一起形成（例如）式_CH2CH2-、 或-C(CH3)2C(CH3)2-之二價基團。 134477.doc 21 200927731 反應流程12
(XI)
實驗程序13
此外’式（ΙΙΙ-a)中間物可藉由使市售式（χπ)中間物與式 (ΧΠΙ)之環明衍生物在彼等熟習此項技術者已知之還原性 胺化條件下，諸如在三乙醯氧基硼氫化物存在下在合適反 應惰性溶劑（諸如，1，2_二氯乙烷）中在合適溫度（通常，室 m·)下反應歷時允許反應完成之合適時間來製備。 反應流程13
Y 一 Cn (XII) 還原性胺化 (XfH)
(Ml-a) 實驗程序14
式（iv)中間物可藉由使式（II_a)中間物（其中，&⑴與式 (III)中間物根據反應流程（14)反應來製備。此反應可在合 適反應惰性溶劑(諸如，M_二噁烷)或惰性溶劑混合物(諸 如，1，4-二嗯烧/DMF)中進行。反應可在合適驗（諸如，
NaHCO^Na2C〇3水溶液）、pd錯合物催化劑（諸如，肆（ 苯鱗）把⑼)存在下在慣用加熱條件或微波照射下加熱歷, 使反應完成之合適時間來進行。在反應流程⑽中’:、所; 變數如式⑴中所定義。W為適於Pd介導之與_酸或_酸! 134477.doc •22· 200927731 偶合之基團，諸如鹵素或三氟甲磺酸鹽且尺5及尺6可為氫或 烷基’或可一起形成（例如）式_CH2CH2_、_CH2CH2CH2·或 C(CH3)2C(CH3)2-之二價基團。 反應流程14
(ll-a) R3 ?Rs R4 (III)
實驗程序15 式（XI-a)中間物可藉由此項技術中之已知程序藉由使式 (XIV-a)苯胺中間物與式（XIII)之環酮衍生物在彼等熟習此 項技術者已知之還原性胺化條件下，諸如在三乙醯氧基蝴 氫化物存在下在合適反應惰性溶劑（諸如，1,2-二氣乙燒） 中在合適溫度（通常，室溫）下反應歷時使反應完成之合適 時間來製備。在反應流程（15)中，所有變數如式（I)中所定 義且鹵基可為氯、溴或碘。 反應流程15 H2NV 基 1>。 還原性胺化 (XIV-a) (XIH)
(Xl-a) 實驗程序16 式（ΧΙ-b)中間物可藉由此項技術中之已知程序藉由使式 (XIV-b)酚中間物與式（XV)環醇在膦（諸如，三苯膦）及三信 134477.doc •23· 200927731 類偶合（Mitsunobu-】ike coupling)之合適偶合劑（諸如，偶 氮二缓酸二第三丁酯）存在下在惰性溶劑（諸如，二氣甲烷） 中在適度低溫（諸如’ 25。〇下反應（例如）2小時來製備。在 反應流程（16)中，所有變數如式⑴中所定義且鹵基可為 氣、溴或埃。 反應流程16
(XIV-b) (XV) 三信類反應
函基 實驗程序17 此外’式（XI-c)中間物可藉由金屬-鹵素交換技術中之已 知程序自式（XIV-c)中間物且隨後與式（XIII)環酮反應來製 備。因此’例如，使式（XI-c)中間物與有機鋰化合物（諸 如，正丁基鋰）在適度低溫（諸如，-40。〇下在惰性溶劑（諸 如’ THF)中反應，隨後與四氫-4H-哌喃-4-酮化物反應。 φ 在反應流程（17)中，所有變數如式（I)中所定義且鹵基可為 氣、漠或峨。 反應流程17 鹵基
〇〇 (XIII)
(Xi-c) 實驗程序18 此外，式（ΧΙ-d)中間物可藉由此項技術中之已知程序以 134477.doc •24- 200927731 由式（xi-c)中間物脫水反應，隨後氫化反應組成之兩步工 序來製備。因此，例如，使式（XI_C)中間物與酸（諸如，對 曱苯磺酸單水合物）在適度高溫（諸如，1〇〇。〇下在惰性溶 劑（諸如，曱苯）中反應（例如）2小時，產生式（XI_e)中間 物。接著，此中間物可在催化量之合適催化劑（諸如，氧 化鉑）存在下在溶劑（諸如，乙醇）中氫化以產生中間物 (Xi-d)。在反應流程（18)中，_基可為氣、溴或碘❶所有 其他變數如式⑴所定義。 ❹ 反應流程18
(Xl-c)
(X 卜 d) R3 鹵基 氩化 (Xl-e) 實驗程序19 此外’式（ΧΙ-f)中間物可藉由此項技術中之已知程序自 市售或可合成獲得之（4·自基苯基）_乙酸烷基酯衍生物以由 與適當二-函基-衍生物之烷基化反應，隨後將酯官能基還 原為醇組成的兩步工序來製備。因此，例如，與2_氣乙喊 在驗（諸如’氫化鈉）存在下在惰性溶劑（諸如，dmf)中在 適當溫度下反應且歷時確保反應完成所需之時間（通常在 室溫下歷時10-16小時），產生式（XI_g)中間物。接著，此 中間物可與金屬還原試劑（諸如，氫化鐘銘）在惰性溶劑（諸 如，四氫呋喃）中在適當溫度下反應且歷時確保反應完成 所需之時間（通常’ _1(TC至室溫歷時2小時），產生式（xi f) 134477.d〇c ·25· 200927731 中間物。在反應流程（19)中，所有變數如式（I)中所定義且 鹵基可為氣、溴或碘。 反應流程19
(XI-9)
鹵基 實驗程序20 此外，式（XI)中間物可藉由此項技術中之已知程序自式 (XVI)苯胺類中間物經由桑德邁爾型反應（Sandmeyer type reaction)來製備。在反應流程（20)中，所有變數如式（I)中 所定義且鹵基可為氣、溴或碘。 反應流程20
φ 實驗程序21 式（XVI)中間物可藉由此項技術中已知之程序自式 (XVII)中間物藉由此項技術中之熟知技術（諸如，催化氫化 或使用氣化錫（II)二水合物作為還原劑）將硝基還原為胺基 ' 官能基來製備。在反應流程（21)中，所有變數如式（I)中所 定義。 134477.doc •26· 200927731 反應流程21
(XVII)
nh2 實驗程序22
式（XVII)中間物可藉由此項技術中已知之程序藉由使式 (XVIII)中間物與式（XIX)之合適中間物在合適驗（諸如，碳 酸鉋）存在下在惰性溶劑（諸如，二甲基甲醯胺或乙腈）中在 便利溫度下反應且歷時確保反應完成之合適時間來製備。 在反應流程（22)中，所有變數如式（I)中所定義。 反應流程22
式（IX)、（XIII)、（XIV-a、-b 及-c)、（XV)、（XVIII)及 (XIX)之起始材料為市售的或可根據彼等熟習此項技術者 一般已知的習知反應程序所製備之中間物。 藥理學 本發明所提供之化合物為代謝型麩胺酸鹽受體之正向異 位調節劑，詳言之，其為mGluR2之正向異位調節劑。本 發明化合物看似不與麩胺酸鹽識別位點、鄰位配位體位點 結合，而與受體之7個跨膜區内的別位位點結合。在麩胺 酸鹽或mGluR2激動劑存在下，本發明化合物增加mGluR2 反應。預期本發明所提供之化合物藉助於其增加該等受體 134477.doc -27- 200927731 對麩胺酸鹽或mGluR2激動劑之反應及增強受體反應之能 力而對mGluR2具有效應。因此，本發明係關於用作藥品 之本發明化合物，以及本發明化合物或本發明醫藥組合物 之用途，其係用於製造用以治療或預防，尤其治療哺乳動 物（包括人類）之病況的藥物，其治療或預防受到mGluR2之 別位調節劑，尤其其正向異位調節劑之神經調節作用的影 • 響或促進。本發明亦係關於本發明化合物或本發明醫藥組 纟物，其制於製造心治療或預防，尤其治療哺乳動物 (包括人類）之病況的藥物，其治療或預防受到mGbR2之別 位調節劑，尤其其正向異位調節劑之神經調節作用的影響 或促進。本發明亦係關於本發明化合物或本發明醫藥組合 物，其係用於治療或預防，尤其治療哺乳動物（包括人類） 之病況，其治療或預防受到mGluR2之別位調節劑，尤其 其正向異位調節劑之神經調節作用的影響或促進。 本發明亦係關於本發明化合物或本發明醫藥組合物之用 〇 it，其係用於製造用以治療、預防、改善、控制或減輕哺 乳動物(包括人類)之與麵胺酸鹽功能障礙有關的各種神經 及精神病症風險的藥物，其治療或預防受到祕祕2正向 • 異位調節劑之神經調節作用的影響或促進。 當據稱本發明係關於本發明化合物或組合物用於製造用 ^例如味療哺乳動物之藥物的用途時，應理解該用途在 某些權限内欲解釋為（例如）治療哺乳動物之方法，包含向 需要（例如）該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物 134477.doc -28· 200927731 砰&之，與麩胺酸鹽功能障礙有關之神經及精神病症包 括以下病況或疾病中之—或多者：急性神經及精神病症， 諸如心臟旁路手術及移植後之大腦缺陷、中風、大腦缺 血、脊髓損傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心跳驟停、低血 糖神經元損傷、癡呆（包括AIDS誘發之癡呆 症⑷—,s dis⑽”亨廷镇氏舞蹈病(Huntingt: Chorea)、肌肉萎縮性側索硬化、眼部損傷
❹ damage)、視網臈病變、認知障礙、特發性及藥物誘發之 帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)、肌肉痙攣及與肌肉強直 有關之病症（包括震顏、癲餘、抽搐）、偏頭痛（包括，偏 頭痛性頭痛）、尿失禁、物f耐受、物質戒斷（包括諸如鴻 片劑、於驗、煙草產品、酒精、苯并二氮呼、古柯驗、鎮 靜劑、安眠藥等之物質）、精神病、精神分裂症、焦慮（包 括一般焦慮症、恐慌症及強迫症）、情緒障礙（包括抑鬱、 躁症、雙極症）、三又神經痛、聽力損失、耳鳴、眼睛黃 斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性及慢性狀態、劇 痛、難治癒性疼痛、神經痛及外傷後疼痛）、遲發性運動 障礙、睡眠失調（包括睡眠發作）、注意力缺陷/過動症及行 為障礙。 詳言之，該病況或疾病為選自焦慮症、精神病症、人格 障礙、物質關聯性病症、飲食障礙、情緒障礙、偏頭痛、 癲癇症或抽搐症、兒童期病症、認知障礙、神經退化、神 經毒性及局部缺血之群的中樞神經系統病症。 較佳地，中樞神經系統病症為選自空曠恐懼症、泛焦慮 134477.doc •29· 200927731 =(GAD)、㊣迫症(〇cd)、恐慌症、創傷後症候群 TSD)、社交恐懼症及其他恐懼症之群的焦慮症。 , 中樞神經系統病症為選自精神分 =:感性精神障礙、類精神分裂症精神障礙及= 誘發之精相症之群_神病症。 神中插神經系統病症為選自強迫性人格障礙及精 • 神刀裂症、分裂型障礙之群的人格障礙。 較佳地’中樞神經系統障礙為選自酒精濫用、酒精依 I酒精戒斷、酒精戒斷性讀妄、酒精誘發之精神病症、 :非::依賴、安非他命戒斷、古柯驗依賴、古柯驗戒 斷、於驗依賴、於驗戒斷、類鴆片依賴及類鴻片戒斷之群 的物質關聯性病症。 較佳地’中樞神㈣統病症為選自神經性厭食症及神經 性貪食症之群的飲食障礙。 較佳地’中極神經系統病症為選自雙極症(叫循環 ❹ 情感性精神障礙、抑繫、低落性情感疾患、重性抑營症及 物質誘發之情緒障礙之群的情緒障礙。 較佳地，令柩神經系統病症為偏頭痛。 較佳地，t樞神經系統病症為選自全身性非驚厥性痛 癇、全身性驚厥性癲癇、失神性癲癇持續狀態、大發作癲 癎持續狀態、伴隨或不伴隨意識缺損之部分性痛痛、嬰兒 痙攀症、部分性痛癇持續狀態及其他形式之癲癇之群的癲 癎症或抽搐症。 、 較佳地’甲樞神經系統病症為注意力缺陷/過動症。 I34477.doc -30- 200927731 較佳地，中樞神經系統病症為選自譫妄、物質誘發之持 續譫妄、癡呆、HIV疾病引起之癡呆、亨廷頓氏症引發之 癡呆、帕金森氏症引發之癡呆、阿茲海默氏型癡呆、物質 誘發之持續性癡呆及輕度認知缺損之群的認知障礙。 在上文提及之病症中，焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑 ' 鬱及癲癇症之治療尤其重要。 . 目前，Diagnostic & Statistical Manual 〇f Mentai
Disorders (DSM-IV) of the American Psychiatric Association 之第4版提供用於識別本文所述之病症的診斷工具。熟習 此項技術者將認識存在本文所述之神經及精神病症的替代 命名、疾病分類及分類系統，且此等系統隨著醫學及科學 之進程而進展。 因為該等mGluR2之正向異位調節劑（包括式⑴化合物）增 強mGluR2對麩胺酸鹽之反應，所以本發明方法利用内^ 性麩胺酸鹽為有利的。 Φ 目為mGluR2之正向異位調節劑（包括式（I)化合物）增強 mGluR2對激動劑之反應，所以應瞭解本發明擴展至治療 與楚胺酸鹽功能障礙有關之神經及精神病症，其係藉由投 -與有效量之mGluR2的正向異位調節劑（包括式⑴化合物）以 及mGluR2激動劑進行。 本發明化合物可與—或多種其他藥物組合用於治療、預 防、控制、改善或減輕式⑴化合物或其他藥物可具有效用 =疾病或病況的風險’其中藥物在一起之組合比任何單獨 樂物安全或有效。 134477.doc -31 - 200927731 醫藥组合物 本發明亦係關於醫藥組合物’其包含醫藥學上可 載劑或稀釋劑及作為活性成份的治療有效量之本發明=人 物，尤其式⑴化合物，其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑二 物或其立體化學異構形式。 齊匕 本發明化合物（尤其式⑴化合物）、其醫藥學上可接受之 鹽、其溶劑合物及立體化學異構形式，或其任何子群或組 合可經調配為各種用於投與目的之醫藥形式。可引用—般 用於全身投與藥物之所有組合物作為適當組合物。
為製備本發明之醫藥組合物’作為活性成份的視情況為 鹽形式之有效量之特定化合物與醫藥學上可接受載劑或稀 釋劑密切摻雜組合，該載劑或稀釋劑可視投與所需之製劑 形式採取多種形式。適於（尤其）經口、經直腸、經皮、非 經腸注射或藉由吸入投與之單—劑型的此等醫藥組合物為 合需要的。舉例而t•，在製備經口劑型之組合物時，可採 用-般醫藥媒劑中之任一者’在經口液體製劑(諸如，懸 浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液）狀況下，諸如水、乙二 醇/由類醇類及其類似物；或在散劑、丸劑、膠囊及鍵 劑狀況下，為固體載劑，諸如殺粉、糖、高嶺土、稀釋 劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。因為易於投 與，所以經口投與為較佳的，且錠劑及膠囊呈現最有利之 經口單位劑型，在此狀況下明顯採用固體醫藥載劑。對於 非經腸組合物而言，儘管為幫助溶解可包括其他成份，但 載劑一般將包含至少大部分的無菌水。舉例而言，可製備 134477.doc •32- 200927731 1=::，其尹載劑包含生理食鹽水溶液，葡萄糖溶液 =理食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可製備可注射懸 物 錢況下可採用適當液體載劑、懸浮劑及其類似 括㈣形式㈣，意欲將其在㈣ ❹ 在適於經皮投與之組合物中，載劑視情況 透增強劑及/或合適濕潤劑，其視情況與微量比例 可種類之合適添加劑組合，該等添加劑不對皮庸誘發 =不利影響。該等添加劑可有助於對皮膚之投藥且/或 可幫助製備所要組合物。此等組合物可以多種方式投與， 例如作為經皮貼片、點劑（spot_on)、軟膏。 將前述醫藥組合物調配為單位劑型以便於投與及劑量均 一性尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適用作單一劑 里之物理離散單位’各單位含有與所要醫藥載劑締合之經 計算以產生所要治療作用的預定量之活性成份。該等單位 劑型之實例為錠劑（包括截痕鍵劑或包衣旋劑）、膠囊、丸 劑、散劑封包'糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液 及其類似物，及其隔離多倍型。 如彼等熟習此項技術者所熟知，投與之確切劑量及頻率 視所用特定式⑴化合物、所治療之特定病況、所治療病況 之嚴重性、特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及一 般身體狀況以及個體可服用之其他藥物而定。此外，該有 效每日量顯然可視所治療個體之反應及/或視開出本發明 化合物之醫師的評估而減少或增加。 視投藥模式而定，醫藥組合物將包含0 05至99重量％， 134477.doc -33- 200927731 較佳0.1至70重量％，更佳^丨至別重量外活性成份及1至 99.95重量％，較佳30至99·9重量％，更佳5〇至99 9重量％醫 藥學上可接受之載劑，所有百分比係以組合物之總重量 計。 如已提及，本發明亦係關於包含本發明之化合物及一或 多種其他藥物的醫藥組合物，其係用於治療、預防、控 制、改善或減輕式⑴化合物或其他藥物可具有效用之疾病 或病況的風險，且係關於該組合物用於製造藥物的用途。 本發明亦係關於本發明化合物與mGluR2鄰位激動劑之組 合。本發明亦係關於用作藥品之該組合。本發明亦係關於 包含（a)本發明之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑 合物，及（b)mGlUR2鄰位激動劑之產品，其係以組合製劑 形式同時、單獨或相繼用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）之病況，其治療或預防受到mGluR2別位調節劑，尤其 正向mGluR2別位調節劑之神經調節作用的影響或促進。 該組合或產品之不同藥物可在單一製劑中與醫藥學上可接 文之載劑或稀釋劑組合，或其各自可與醫藥學上可接受之 載劑或稀釋劑一起以分開製劑形式存在。 【實施方式】 以下實例意欲說明（但不限制）本發明之範疇。 化學 以下實例中說明用於製備本發明化合物之若干方法。除 非另外註明，否則所有起始材料係購自供應商且無需進一 步純化即使用。 J34477.doc -34- 200927731 下文中，"THF”意謂四氫呋喃；”DMF”意謂N，N-二甲基 甲醯胺；"EtOAc"意謂乙酸乙酯；"DCM"意謂二氯甲烷； "DME"意謂1，2-二甲氧基乙烷；”DCE”意謂1，2-二氣乙烷； ”DIPE”意謂二異丙醚；"DMSO”意謂二甲亞砜；"DBU”意 謂1，8-二氮-7-雙環[5.4.0]十一烯。 在單模式反應器：Initiator™ Sixty EXP微波反應器 (Biotage AB)，或多模式反應器：MicroSYNTH Labstation (Milestone，Inc.)中進行微波輔助反應。 4-苯甲氧基-1·丁基-1H-吡啶-2-酮化物（D1)
將 1-溴丁烷（3.75 g，27.33 mmol)及碳酸鉀（10.3 g， 74.52 mmol)添加至4-苯甲氧基-1H-0比咬-2-_化物（5.0 g， 24.84 mmol)於乙腈（200 ml)中之溶液中，且將混合物在回 流下加熱16小時。將反應混合物經矽藻土過濾且真空濃 縮。接著將粗殘餘物用乙醚濕磨以產生呈白色固體之純 Dl(6.26 g，98%)。 描述2 1-丁基-4-羥基-1H-吡啶-2-酮化物（D2)
134477.doc -35- 200927731 在氫氣氣氛下將中間物D1 (2.01 g，7.83 mmol)與催化量 之10%鈀/活性炭在乙醇（300 ml)中之混合物攪拌2小時。將 混合物經矽藻土過濾且將溶劑真空蒸發以產生中間物 D2(l .3 g ’ 1 00%)，其未經進一步純化即使用。 描述3 4·溴-1-丁基_1Η·吡啶-2-酮化物（D3)
❹ 將氧溴化磷（5.4 g，18.9 mmol)添加至中間物D2(144 g，8.6 mm〇i)於DMF(140 ml)中之溶液中且將混合物在 ll〇°C下加熱丨小時。在冰浴中冷卻後，使溶液在水與 EtOAc之間分溶。在以m〇Ac萃取3次後，將經合併之有機 溶離份乾燥（NkSO4)且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由管 柱層析法（矽膠；DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份 且真空蒸發以產生中間物D3(1.82 g，93%)。 描述4 溴-1-(3-甲基丁基）_1H_吡啶·2_酮化物⑺4)
很璩針對D3之合成所實施之相同程 甲基丁龙、 序使用4-羥基-i_(3- 丁基）-1Η-吡啶-2-酮化物作為起 材枓製備中間物 134477.doc •36- 200927731 D4 ’ 4-羥基-1_(3·甲基丁基)]H_吡啶酮化物係藉由針 中間物D2之合成所用之相同方法藉由使4-笨甲氧基_1Η“比 啶-2-酮化物與1-溴_3_甲基丁烷反應來製備。 描述5 1-丁基-3-氯-4-羥基·1Η_吡啶-2_酮化物（D5)
❹ 將N-氣丁二醯亞胺（1 6 g，u 96 mm〇1)添加至中間物 D2(2.0 g，11.96 mmol)於 DMF(30 ml)中之溶液中。將反應 物在室溫下攪拌隔夜且接著將其真空濃縮。將粗產物藉由 管柱層析法（矽膠；0-5%曱醇/DCM作為溶離劑）純化以產 生中間物 D5(2.0 g，83%)。 描述6 二氟-甲烧磧睃1-丁基-3·氯-2-側氧基-1，2-二氩啦咬-4-基酯 φ (D6)
將°比。定（1.60 ml’ 19.8 mmol)添加至在-78eC下冷卻之中 間物D5(2.0 g，9.92 mmol)於DCM(80 ml)中之溶液中。將 所得溶液授拌10分鐘’隨後添加三氟曱烧績酸酐（丨.9〇 ml，10.9 mmol)，且將所得溶液在下攪拌3小時。接 134477.doc -37· 200927731 著將混合物溫至室溫且藉由添加氣化敍飽和水溶液使其 驟冷，將其以水稀釋且以DCM萃取，乾燥（Na2S04)且將溶 劑真空蒸發’產生作為粗產物之中間物D6(3.31 g， 100%) ’其未經進一步純化即可使用。 描述7 (四氮旅味-4-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼咪_2_ 基）-苯基]-胺（D7) ❹
Η
將 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯胺（0.5 g， 2.28 mmol)、四氫哌喃 _4-_ 化物（0 25 ml，2.73 mmol)及三 乙醯氧基硼氫化鈉（0.71 g，3.42 mmol)於DCE(50 ml)中之 混合物在室溫下授拌16小時。將粗產物經石夕藻土過濾，以 φ DCM洗滌且將濾液真空蒸發以產生D7(0.69 g)，其未經進 一步純化即使用。 描述8
1- (3_甲基丁基M-[4-(四氦哌喃_4_基胺基苯基】_1HH 2- 酮化物（D8)
I34477.doc -38· 200927731 在150°C下，在微波照射下將中間物D4(〇 46 g，1 9 mmol)、中間物D7(0.69 g ’ 2.28 mmol)及肆（三苯膦）銳 (0)(0.21 g，〇·19 mmol)於二噁烷（4 ml)與碳酸鈉飽和水溶 液（4 ml)之混合物中的懸浮液加熱1〇分鐘。將粗產物經石夕 藻土過濾且以EtOAc洗滌。將有機層分離且以鹽水洗滌， -乾燥（NazSO4)且真空蒸發溶劑。將粗產物藉由管柱層析法 (石夕膠，DCM/EtOAc 8:2 ’且最終EtOAc作為溶離劑）純化。 收集所要溶離份且真空蒸發以產生呈黃色固體之D8(〇 64 ❹ g，95%)。 描述9 4-(4·溴-苯基）-四氩派喃_4·甲酸甲酯（D9)
在室溫下向（4-溴苯基）-乙酸甲酯（12.52 g，54.6 mmol)及 15-冠-5(1.2 g，5.46 mmol)於 DMF( 100 ml)中之經攪拌溶液 中逐份添加NaH( 60%) (4.74 g，119 mmol)。在室溫下搜拌 40 分鐘後，添加Nal(8.14 g，54.6 mmol)及 2-氣乙喊（13,% g ’ 96.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1〇小時，隨後 將溶劑真空蒸發。將殘餘物以丑1〇心與甲苯之混合物（1:1) 處理且以0.5 N HC1溶液洗滌。將水層以更多EtOAc/曱笨 (1··1)進一步萃取且將合併之有機萃取物以水，接著以 NaHC〇3飽和水溶液且最終以鹽水洗滌。將經合併之有機 134477.doc -39· 200927731 萃取物乾燥（Na2S〇4)且將溶劑真空蒸發。將粗殘餘物以正 庚烷濕磨且將可溶性溶離份在減壓下蒸發至乾燥以產生呈 黃色液體之D9(3.96 g，24%)。 描述10 [4-(4_淡苯基）-四氩旅味-4-基】-甲酵（Dl〇)
向在A大氣下在-⑺它下攪拌之中間*D9(i 〇7 §，爻58 mmol)於THF(20 ml)之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁於thf(2〇 mDd.O Μ溶液（3.58 ‘ 3.58删川。將所得溶液逐漸加 溫至室溫且再攪拌2小時。冷卻至〇χ後，小心地添加1〇%
NaOH水溶液且使所得混合物達到室溫。接著將其以職 萃取乾燥（Na2S〇4)且真空蒸發溶劑以產生白色固體之中 間物D10(0.96g’ 99%)，其未經進一步純化即使用。 Ο 描述11 (4-[4-(4,4,5,5-四甲基·叩，2】：氧湖味2基）苯基】四氩哌 味-4-基}-甲醇（dii)
向中間物 Dl〇(〇.96 g，3·53 mmol)於二噁烧（12 ml)及 134477.doc -40- 200927731 DMF(3 ml)之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（i，43 g，5.65 mmol)及乙酸卸（i.〇4 g，10.59 mmol)。將混》合物脫氣且接 著添加與DCM(0.09 g，〇 1〇6 mmol)錯合之[1，Γ-雙（二苯 膦）-二茂鐵]-二氣鈀（ΙΙ)(1:1)。在微波照射下將反應混合物 在150C下加熱40分鐘。冷卻至室溫後，添加水且將混合 物以EtOAc萃取《將有機溶離份乾燥（Nksoj且將溶劑在 真空中蒸發°將粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠；DCM作 為溶離劑）純化《收集所要溶離份且真空蒸發以產生油狀 殘餘物’以正庚烷濕磨產生呈白色固體之D1丨（0.65 g， 5 8%) ° 描述12
4-(四氫哌味-2-基氧基甲基）_4_[4_(4,4,5,5_四甲基口^ ^二 氣蝴咪·2·基）-苯基卜四氫味味（DU)
將中間物 mmol)及對曱苯續酸（催化量）於無水dcm(2〇如） 中之混合物在室溫下攪拌丨 J町接者將反應混合物以
NaHC〇3飽和水溶液洗滌， 將經合併之有機萃取物乾燥 (NasSO4)且將溶劑真空蒸發。 將粗殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠；DCM作為溶離劑）純化。 收集所要溶離份且真空蒸 134477.doc 200927731 發以產生D12(0.73 g，100%)，其未經進一步純化即使 用。 實例1
3-氣-1-(3-甲基丁基）-4-[4-(四氩痕喃_4_基胺基苯基】_1Η_ 吡啶-2-酮化物（El)
將中間物D8(0.65 g，1.91 氣丁二酿亞胺（〇 25 g，1·91 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液在45〇c下授掉16小 時。冷卻至室溫後’添加水且將溶液以Et〇Ac萃取，將有 機層分離且以鹽水洗滌’乾燥（NadCU)且真空蒸發溶劑。 將粗產物藉由管柱層析法（矽膠；DCM/EtOAc 8:2作為溶離 劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生呈淺粉色固 體之 El(0.20 g，28%)。
熔點：>300°C。 實例2 1-丁基-3-氣·4-{4-[4-(四氩哌喃-2-基氡基甲基）_四氣哌喃_ 4·基】-苯基卜1Η-吼啶-2·酮化物（Ε2)
134477.doc 0 200927731 在150°C下，在微波照射下將中間物D6(0.17 g，0.5 mmol)、中間物D12(0.2 g , 0.5 mmol)、催化劑肆（三苯膦） 麵（0)(0.03g，0.025 mmol)及NaHC03(3g，過量）於二n惡烧 (6 ml)中之混合物加熱1 〇分鐘。冷卻至室溫後，將反應混 合物經矽藻土過濾，以EtOAc處理且將有機層以水且接著 以鹽水洗滌。將有機溶離份乾燥（NkSO4)且將溶劑真空蒸 發。將粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠；〇_1〇% Et0Ae/ DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產 生呈無色油狀之Ε2(0·10 g，45%)。 實例3 1-丁基-3-氣-4-【4-(4羥基甲基-四氩哌味_4_基）-苯基】-1H- 吡啶-2-酮化物（E3)
將化合物E2(0.10 g，0.22 mmol)及催化量之對甲苯磺酸 於甲醇（10 ml)中之混合物在室溫下攪拌丨小時。將溶劑真 空蒸發且將所得殘餘物以DCM處理，以NaHC〇3飽和水溶 液洗滌，將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S〇4)且將溶劑真 工篆發。將粗殘餘物藉由管柱層析法（石夕膠丨 EtOAc/DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸 發以產生呈無色油狀之£3(0.〇5 g，61%)。 134477.doc -43- 200927731 以類似方式製備化合物E4至E9(表ip 物理-化學資料 LCMS-—般程序 如下文各別方法中所規定，使用來自Agilent Technologies之HP 1100進行HPLC量測，其包含具有脫氣 器之泵（四元或二元）、自動取樣器、柱式烘箱、二極體陣 列偵測器（DAD)及管柱。將來自管柱之液流分流至MS質譜 儀中。將MS偵測器以電喷霧離子化源經組態。將氮氣用 作噴霧器氣體。將源溫度維持在140°C下。以MassLynx-Openlynx軟體進行資料採集。 除了一般程序之外：在60。(：下在來自Agilent之XDB-C18 濾筒（1.8 μηι，2.1x30 mm)上進行逆相HPLC，流動速率為1 ml/min。所用梯度條件為：在6.5分鐘内，90% A(0.5 g/I乙 酸敍溶液）、5% B(乙腈）、5% C(曱醇）至50% B及50% C， 在7分鐘時至1〇〇% B’且在7.5分鐘時平衡至初始條件直至 9.0分鐘。注射體積2 μΐ。僅在陽離子化模式中藉由使用n 秒之停留時間以〇· 5秒自1 〇〇至750掃描獲得高解析度質譜 (飛行時間，TOF)。毛細管針壓為2.5 kV且錐壓為20 V。 白胺酸·内啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 熔點 對於多種化合物而言，在Mettler FP62設備上在開放毛 細官中測定熔點。以每分鐘3或丨〇它之溫度梯度量測熔 點。最大溫度為300°C。自數位顯示器讀取熔點且其係以 通常與此分析方法有關之實驗不確定性獲得。 134477.doc 44- 200927731 表1列出根據上述實例（實例編號）中之一者製備的式（i) 化合物。 表1 :
實 例 R1 R3 R4 X Υ 熔點 (°C) M.Wt 游離 驗 MH+ RT (min) E1 Η Η ΝΗ 0 分解 374 375 4.28 E2 Η 鍵 結 0 n.d. n.d. n.d. n.d. E3 Η ch2oh 鍵 結 0 n.d. 375 376 3.34 E4 3'-Cl Η 0 0 154 407 408 4.59 E5 V V 3，- cf3 Η ΝΗ 0 173 426 427 4.49 E6 3'-Cl Η ΝΗ 0 231 392 393 4.15 E7 3'-Cl Η ΝΗ C(CH3)OH 227.4 422 423 4.73 E8 Η Η ΝΗ CHOH(順 式） 186.2 374 375 3.95 E9 Η Η ΝΗ CHOH(反 式） 263.5 374 375 3.62 134477.doc -45- 200927731 D.藥理學實例 本發明所提供之化合物為mGluR2之正向異位調節劑。 此等化合物看似藉由與別位位點而非麵胺酸鹽結合位點結 合來加強越胺酸鹽反應。當存在式（I)化合物時，mGluR2 對麩胺酸鹽濃度之反應增加。預期式（I)化合物藉助於其增 強受體功能之能力對mGluR2具有實質上作用。正向異位 調節劑之行為在mGluR2處使用下文所述之[35S]GTPxS結合 檢定法測試，且其適於識別該等化合物，且更特定言之如 ® 表4所示之式⑴化合物。 [3ss]gtpyS結合檢定 [35S]GTPyS結合檢定為用於研究G-蛋白偶合受體（GPCR) 功能之基於膜之功能性檢定，藉此量測不可水解形式之 GTP，[35S]GTPYS(以γ發射35S標記之鳥苷5·-三磷酸）的併 入。G蛋白α子單位催化鳥苷5'-二磷酸（GDP)交換為鳥苷三 磷酸（GTP)，且在激動劑活化GPCR時，[35S]GTPYS併入且 不能裂解以繼續交換循環（Harper (1998) Current Protocols ❹ in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。放射 活性[35S]GTPYS併入之量為G蛋白活性之直接量度且因此 . 可測定激動劑之活性。mGluR2受體經展示較佳與Gal蛋白 偶合（此方法之較佳偶合），且其因此廣泛用於研究mGluR2 受體在重組細胞系及組織中之受體活化（Schaffhauser等人 2003，Pinkerton 等人，2004，Mutel 等人（1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser等人（1998) Molecular Pharmacology 53: 228-33)。本文描述使用來自以人類 134477.doc -46- 200927731 mGluR2受體轉染且根據Schaffhauser等人 Molecular· Pharmacology 4: 798_81〇)修改之細胞之膜的 [35S]GTPyS結合檢定之用途，里偁用於庙 ^ 兴你用於偵測本發明化合物 之正向別位調節（PAM)特性。 膜製備 將CHO細胞培養至預融合且以5 mM 丁酸鹽刺激24小 時，隨後在PBS中絲，且接著藉由在均質緩衝液（5〇福 Tds-HCl緩衝液，pH 7.4, 4。〇中到擦來收集。使用仙心 turrax均質器將細胞溶胞物簡單均質化（丨5秒）。將均質物在 23 500 X g下離心10分鐘且將上清液丟棄。將離心塊再懸 浮於 5 mM Tris-HCl，pH 7.4 中且再次離心（3〇 〇〇〇 χ g，2〇 mm，4°C)。將最終之離心塊再懸浮於5〇 mM HEpES，pH 7.4中且在使用前以適當等分試樣儲存於·8〇<tT。以牛血 清白蛋白作為標準，藉由Bradford法（Bio-Rad，USA)測定 蛋白質濃度。 [3Ss】gtpys結合檢定 3有人類mGluR2之膜中測試化合物的mGiuR2正向異位 調節活性之量測係使用冷凍膜進行，將該等膜在96孔微孔 培養盤中（每檢定孔15 pg，30分鐘，3〇。〇在檢定緩衝液（5〇 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 50 μΜ GDP，10 pg/ml皂素）中預培育之前解凍且簡單均質化，其 中正向異位調S卩劑濃度增加（〇,3 nM至50 μΜ)且麩胺酸鹽 為預定最小？農度（ΡΑΜ檢定）或不添加麵胺酸鹽。對於ραμ 檢定而言，將膜以ECU濃度下之麩胺酸鹽根據公開資料 134477.doc -47- 200927731 (Pin 等人，（1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)預培 育，亦即產生25%最大反應麩胺酸鹽之濃度。添加 [35S]GTPyS(0.1 nM，f.c.)實現200 μΐ之總反應體積後，將微 孔培養盤簡單振盪且進一步培育培育使活化時發生 [35S]GTPYS併入（30分鐘，30°C)。藉由使用96孔培養盤細 • 胞採集器（Filtermate，Perkin-Elmer, US A)經玻璃纖維過遽 .盤（Unifilter 96-孔 GF/B過滤盤，Perkin-Elmer，Downers Grove, USA)微孔培養盤迅速真空過濾，且接著以300 μΐ冰 © 冷洗滌緩衝液（Na2P04.2H20 10 mM，NaH2P〇4.H20 10 mM， pH=7.4)洗滌3次使反應停止。接著將過濾器風乾，且向各 孔中添加40 μΐ液體閃爍混合液（Microscint-O)，且在96孔 閃爍培養盤讀取器（Top-Count，Perkin-Elmer, USA)中量測 膜結合之[35S]GTPyS。在10 μΜ冷GTP存在下測定非特異 性[35S]GTPyS結合。每資料點使用雙重樣本且在11個濃度 下將各曲線至少進行一次。 資料分析 ❹ 在所添加mGluR2激動劑麵胺酸鹽之EC25存在下測定正 向別位調節（PAM)之代表性本發明化合物之濃度反應曲線 係使用 Prism GraphPad 軟體（Graph patj inc，San Diego, USA)產生。將曲線與允許測定ECw值之四參數邏輯斯蒂等 式（four-parameter logistic equation)(Y=底部 +(頂部 _ 底 部）/(l + l〇A((LogEC50-X)x坡度）擬合。这(：50為引起麩胺酸鹽 反應之最大增強之一半的化合物濃度。此係藉由自不存在 正向異位調節劑之狀況下的楚胺酸鹽反應減去存在完全飽 134477.doc -48- 200927731 和濃度之正向異位調節劑狀況下的最大麵胺酸鹽反應來計 算。接著計算產生最大作用之一半的濃度作為EC5〇。 表2:本發明化合物之藥理學資料。
所有化合物係在mGlUR2激動劑存在下，在預 度之麩胺酸鹽下測試，以測定正向別位調節（GTpyS_ PAM)。所展示之值為至少一個實驗的丨丨個濃度反應曲線 之雙重複值的平均值。所有測試化合物展示大於5.〇，6.09 至7.40的pEC^-logECso)值。估算單個實驗之pEC5()值的測 定誤差為約0.3對數單位。 化合物編號 GTPgS-hR2 PAM p£Cs〇 1 n.d. 2 n.d. 3 n.d. 4 6.56 5 6.09 6 6.24 7 7.40 8 n.d. 9 n.d. =未測定 Ε.組合物實例 全部此等實例中所使用之"活性成份”係關於式（I)之最終 化合物’其醫藥學上可接受之鹽，其溶劑合物及立體化學 異構形式。 134477.doc -49- 200927731 本發明調配物之處方的典型實例如下： 1.健劑 ❹
活性成份 5至 50 mg 磷酸二鈣 20 mg 乳糖 30 mg 滑石 10 mg 硬脂酸鎂 5 mg 馬鈴薯澱粉 添加至200 mg 在此實例中 中之任一者， 2.懸浮液 ，活性成份可置換為相同 尤其相同量之例示化合物 量之本發明化合物 中之任一者。 製備用於經口投與之水性懸浮液，使得每丨mL含有丨至5 mg活性化合物中之一者，50 mg羧曱基纖維素鈉，〗mg苯 曱酸鈉，500 mg山梨糖醇及水（添加至1 ml)。 3.可注射液 藉由在水中之10體積。/〇丙二醇中攪拌 性成份來製備非經腸組合物。 4.軟膏 1.5重量％本發明活 活性成份 硬脂醯醇 5至 1 〇〇〇 mg 3 g 羊毛脂 5 g 白凡士林 15 g 水 添加至100 g 在此實例中，活性成份可置換為相同量之本發明化合物 134477.doc -50- 200927731 中之任一者，尤其相同量之例示化合物中之任一者。 不認為合理變化悖離本發明之範疇。顯然，因此所描述 之本發明可由彼等熟習此項技術者以許多方式改變。
134477.doc -51 -
Claims (1)
- 0 200927731 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)之化合物：• 或其立體化學異構形式’其中 R1為CN6烷基或經C3-7環烷基取代之Cw烷基、苯基或 ® 經鹵基取代之苯基、三氟甲基或三氟曱氧基； R2為鹵基、三氣1甲基、Cl-3烧基或環丙基； r3為氫、鹵基或三氟甲基； R4為氫、C丨.3烷基、C丨·3烷氧基、羥基c卜3烷基或四氫 哌喃-2-基氧基C!-3烷基； η 為1或2 ; χ 為共價鍵、Ο或NR5 ; _ R 為風、Ci.3烧基或經基C2-3烧基， ❹ γ 為 Ο 或 CR6(OH); R6為氫或Cw烷基；或 . R4及R6形成基團-CH2-CH2-;或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2.如請求項1之化合物，其中： Rl為1-丁基、2-曱基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、（環丙基） 甲基或2-(環丙基）-1-乙基； r2為鹵基； 134477.doc 200927731 R3為氫、氣或三氟曱基； R4為氫或羥基甲基； η 為2 ; X 為共價鍵、Ο或NR5 ; R5為氫； • Υ 為 Ο 或 CR6(OH); . R6為氫或甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 © 3.如請求項1之化合物，其中： R1為1-丁基、3-甲基-1-丁基、（環丙基）曱基或2-(環丙 基）_ 1_乙基， R2為氣； R3為氫或氯； R4為氫或羥基甲基； η 為2 ; X 為共價鍵、Ο或NR5 ; R5為氫； Υ 為 0 或 cr6(oh); _ R6為氫或甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 4. 如請求項1之化合物，其中該化合物為三氟-曱烷磺酸1-丁基-3-氣-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基酯。 5. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至4中 任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 134477.doc 200927731 月求項1至4中任一項之化合物，其係用作藥物。 7. =種如請求項1至4中任一項之化合物或如請求項5之醫 藥組合物的用途’其係用於製造用以治療或預防包括人 類之嗜乳動物之病況的藥物，該治療或預防受到mGluR2 正向異位調節劑之神經調節作用的影響或促進。 ❹ φ 8. 一種如請求項1至4中任-項之化合物或如請求項5之醫 樂組合物的用途，其剌於製造用以治療或預防中樞神 經系統病症之藥物，該病症係選自焦慮症、精神病症、 障礙物質關聯性病症、飲食障礙、情緒障礙、偏 頭痛、癲癇症或抽搐症、兒童期病症、認知障礙、神經 退化、神經毒性及局部缺血之群。 9·如請求項8之, ^ L 用途，其中該中樞神經系統病症為選自空 …it症、泛焦慮症（GAD)、強迫症⑴cd卜恐慌症、 隹i:後症候群(PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼 焦慮症。 10.=求項8之用途，其中該中插神經系統病症為選自精 2ί症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂 11如培或障礙及物質誘發之精神病症之群的精神病症。 人項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自強 ::格障礙及精神分裂症、分裂型障礙之群的人格障 12.如請求項8 精濫用、酒精依賴’八中該中㈣經系統病症為選自酒 誘發之精Γ 酒精戒斷、酒精戒斷性讀妄、酒精 子病症、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯 134477.doc 200927731 賴古柯鹼戒斷、菸鹼依賴、菸鹼戒斷、類鴉片依 賴及類鴉片戒斷之群的物質關聯性病症。 13. 14. ❿ 15. 16. 17. 18. 9 19. 如明求項8之用途’其中該中樞神經系統病症為選自神 經性厭食症及神經性貪食症之群的飲食障礙。 如明求項8之用途’其中該中樞神經系統病症為選自雙 極症（〖及II)、循環情感性精神障礙、抑#、低落性情感 疾患重性抑鬱症及物質誘發之情緒障礙之群的情緒障 礙。 、 如凊求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為偏頭 痛。 如明求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自全 身丨生非驚厥性癲癎、全身性驚厥性癲癇、失神性癲癇持 續狀態、大發作癲癇持續狀態、伴隨或不伴隨意識缺損 之°卩刀性癲癇、嬰兒痙攣症、部分性癲癎持續狀態及其 他形式之癲癇之群的癲癇症或抽搐症。 如请求項8之用途’其中該兒童期病症為注意力缺陷/過 動症。 如叫求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自譫 物質誘發之持續譫妄、癡呆、HIV疾病引起之癡 呆、了廷頓氏症引發之癡呆、帕金森氏症引發之癡呆、 阿茲海默氏型癡呆、物質誘發之持續性癡呆及輕度認知 缺損之群的認知障礙。 ~ 如請求項8之用途，其中該中樞神經系統病症係選自焦 慮精神分裂症、偏頭痛、抑鬱及癲癇症之群。 134477.doc 200927731 20. —種如請求項1至4中任一項之化合物的用途，其與 mGluR2之鄰位激動劑組合用於製造用以治療或預防如請 求項7至19中任一項所述之病況的藥物。 鬌 ❹ ❹ I34477.doc 200927731 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：(I)134477.doc -6-
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