CH694053A5

CH694053A5 - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.

Info

Publication number: CH694053A5
Application number: CH01550/99A
Authority: CH
Inventors: Geo Adam; Philippe Nic Huguenin-Virchaux; Vincent Mutel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2004-06-30
Also published as: NL1012963C2; AU4732799A; IE990737A1; GB2341179B; CA2281272C; SE520026C2; GB9920579D0; DE19941675B4; SE9903088D0; FR2786768A1; JP3340409B2; SE9903088L; GB2341179A; ITMI991860A0; ITMI991860A1; DE19941675A1; US6107342A; AT501853B1; CA2281272A1; JP2000086597A

Description


  



   Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln 



   
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   und ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen  Formel 



   
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   worin 



   T Tritium ist; 



   R<1> ein Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Benzyloxyrest,  Wasserstoff, Deuterium oder Tritium ist; 



     R<11> Wasserstoff, Deuterium oder gegebenenfalls Tritium, ein  Hydroxy- oder Aminorest ist und 



   R<2> Wasserstoff oder gegebenenfalls Tritium ist oder R<1> und R<2>  eine Bindung bilden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Liganden für die metabotropen  Glutamatrezeptoren der Gruppe II. 



   Im zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Übermittlung von Reizen  durch Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der von einem Neuron  ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt. L-Glutaminsäure,  der am häufigsten vorkommende Neurotransmitter des ZNS, spielt eine  kritische Rolle bei einer grossen Anzahl von physiologischen Prozessen.  Die von Glutamatreizen abhängigen Rezeptoren werden in zwei Hauptgruppen  unterteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Liganden-kontrollierte Ionenkanäle.  Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zur zweiten Hauptgruppe  und ausserdem gehören sie zu der Familie der G-Protein-gekoppelten  Rezeptoren. 



   Derzeit sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluRs bekannt und  von diesen haben einige sogar Unterarten. Auf Basis der strukturellen  Parameter, des unterschiedlichen Signalstoff-Stoffwechselwegs des  zweiten Messengers und der unterschiedlichen Affinität zu chemischen  Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht können diese acht Rezeptoren  in drei Untergruppen unterteilt werden: 



   mGluR1 und mGluR5 gehören zur Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören  zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zur Gruppe  III. 



   Im Allgemeinen dienen diese Rezeptoren dazu, die präsynaptische Freisetzung  von Glutamat und die postsynaptische Empfindlichkeit der Nervenzelle  auf die Glutamatanregung zu modulieren. Die metabotropen Glutamatrezeptoren  sind nützlich    zur Behandlung von akuten und chronischen neurologischen  Zuständen und psychiatrischen Störungen. 



   Liganden für die metabotropen Glutamatrezeptoren werden z.B. in EP  774 455 beschrieben. Die hier beschriebenen Verbindungen sind nützlich  als Modulatoren der metabotropen Glutamatrezeptorfunktion. Diese  Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden  Formel I im Hinblick auf eine oder zwei Substitutionen am Ringmolekül.  Die Beschreibung der Synthesen für Verbindungen dieser Gattung ist  sehr ungenau und vage und führt zu Mischungen von Diastereomeren  und/oder Enantiomeren, die in reine Isomere getrennt werden müssten  durch komplizierte und zeitaufwändige Verfahren. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der  allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute und in hoher diastereomerer  und enantiomerer Reinheit auf einem neuen Syntheseweg hergestellt  werden können. 



   Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der  vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen unabhängig davon,  ob die entsprechenden Ausdrücke allein oder in Kombination erscheinen,  zu. 



   Der Ausdruck "Niedrigalkylrest", wie er hier verwendet wird, bezeichnet  eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,  z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-,  t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. 



   Auch der Ausdruck "Niedrigalkenylrest" bezeichnet die gleiche Art  eines geraden oder verzweigten Restes wie der "Niedrigalkylrest",  enthält aber zusätzlich eine oder mehrere Mehrfachbindungen. 



     Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bedeutet z.B. eine Iodid-, Bromid-,  Chlorid-, Methansulfonat-, Tolylsulfonat- oder Trifluormethansulfonatgruppe.                                                   



   Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Iod, Fluor oder Brom. 



   Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formeln                                                         



   
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   an sich, worin Verbindungen der Formel VII als Zwischenprodukte für  das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A und  I verwendet werden, worin R'' und R''' unabhängig voneinander jeweils  Benzyl- oder Niedrigalkylreste sind, racemische Mischungen und die  entsprechenden Enantiomeren dieser Verbindungen, die Verwendung von  Verbindungen der Formel I-A zur Überprüfung von Konzeptstudien an  Tiermodellen für menschliche Krankheiten, die Verwendung von Verbindungen  der Formel I-A für die Kontrolle oder Verhütung von akuten und chronischen  neurologischen Zuständen und psychiatrischen Störungen und die Verwendung  von Verbindungen der Formeln I-B und I-C als radioaktive Liganden  in einem Bindungsassay, um eine chemische Bibliothek auf neue Strukturen  zu screenen und das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der  Formeln I-A, I-B, I-C und I. 



   Erfindungsgemäss umfasst das erfindungsgemässe Verfahren, 



   a) dass man die Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel 



   
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   zu einer Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel VII und Formel  X 



   
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   reduziert und, falls erwünscht, die Hydroxygruppe einer Verbindung  der Formel VII oder X in eine Abgangsgruppe umwandelt und 1. diese  Gruppe eliminiert, um eine Verbindung der Formel XXVI zu erhalten,  oder 2. diese Abgangsgruppe durch Azid ersetzt, um eine Verbindung  der Formel XXVIII zu erhalten 



   
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   und, falls erwünscht, b) eine Verbindung der Formel VII alkyliert,  alkenyliert oder benzyliert und   c) die Azidgruppe (n) zu einer  Aminogruppe reduziert und d) die Estergruppen hydrolysiert und,  e) falls erwünscht, die Doppelbindung in Verbindungen der Formeln                                                              



   
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   mit Tritiumgas hydriert. 



   In den folgenden Schemata 1 bis 5 werden die Verfahren zur Herstellung  der Ausgangsverbindung der Formel VII, der Verbindungen der Formeln  I-A, I-B und I-C und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der  Formel I beschrieben. 



   
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   Gemäss Schema 1 können Verbindungen der allgemeinen Formel VII aus  Verbindungen der allgemeinen Formel 



   
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   hergestellt werden, indem diese mit einem Azid, bevorzugt Natriumazid,  in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, z.B. DMF, bei Temperaturen  von ungefähr 100  DEG C oder in wässrigen Lösungen von mit Wasser  mischbaren Lösungsmitteln, z.B. Aceton oder Tetrahydrofuran, bei  Temperaturen von ungefähr 50  DEG C    gesetzt werden und dann der  gebildete Sulfathalbester mit einer Säure, bevorzugt Schwefelsäure,  hydrolysiert wird. Ein Beispiel für diese Art von Umwandlung findet  sich in J. Am. Chem. Soc. 1988, 110(22), 7538. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel VI können hergestellt werden,  indem Verbindungen der allgemeinen Formel V 



   
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   mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden,  was ein cyclisches Sulfit liefert. Falls erwünscht, kann die Reaktion  in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Dann wird das cyclische  Sulfit zu dem cyclischen Sulfat oxidiert. Geeignete Lösungsmittel  für die Bildung des Sulfits sind z.B. chlorierte Lösungsmittel, wie  Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan.  Geeignete Basen können ausgewählt werden aus Aminen, z.B. Triethylamin  oder Diisopropylethylamin, ohne darauf beschränkt zu sein. Ein bevorzugtes  Oxidationsmittel ist z.B. Natriumperiodat in Gegenwart katalytischer  Mengen eines Rutheniumsalzes, z.B. Rutheniumtrichlorid. Die Oxidation  wird bevorzugt in einer Lösungsmittelmischung durchgeführt, die aus  Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril und Wasser in einem Verhältnis  von 2:2:3 besteht. 



   Ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Sulfaten findet sich  in US 5 321 143. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel V können hergestellt werden,  indem eine asymmetrische cis-Hydroxylierung-(Sharpless AD)-Reaktion  an Verbindungen der allgemeinen Formel 



   
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   durchgeführt wird. Diese Reaktion lässt die selektive Herstellung  eines gewünschten Isomers von Verbindungen der allgemeinen Formel  V aus vier möglichen Isomeren (zwei Diastereomerenpaare von Enantiomeren)  zu. Beispiele für die Verwendung der asymmetrischen cis-Hydroxylierungsreaktion  finden sich z.B. in J. Org. Chem. 1996, 61(8), 2582-2583 und Tetrahedron:  Asymmetry 1993, 4(1), 133-141. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus Verbindungen der  allgemeinen Formel 



   
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   hergestellt werden durch den durch Übergangsmetall katalysierten  Einbau von Kohlenmonoxid in Gegenwart des Alkohols 



   



   R'''-OH, worin R''' ein Benzyl- oder Niedrigalkylrest ist. 



   Die Reaktion kann in R'''-OH als Lösungsmittel oder aprotischen Lösungsmitteln,  wie z.B. Tetrahydrofuran oder DMF, durchgeführt werden, wobei stöchiometrische  Mengen (ein bis zwei Äquivalente) R'''-OH vorhanden sind. Das bevorzugte  Übergangsmetall ist Palladium in Form eines Salzes, z.B. Palladium(II)acetat  oder Palladium(O)-Verbindungen, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium.                                                     



     Beispiele für eine solche Art des CO-Einbaus finden sich in J.  Org. Chem. 1992, 57, 5979. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel III können mit Methoden des Standes  der Technik hergestellt werden, indem eine Carbonylverbindung der  allgemeinen Formel 



   
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   mit einer Base in Gegenwart von N-Phenyl-bis(trifluormethansulfonimid)  oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt wird. Die Base kann  ausgewählt werden aus sterisch gehinderten Aminen, z.B. 2,6-Di-tert.-butylpyridin,  oder aus Amiden wie Lithiumdiisopropylamid. Die Reaktion kann bei  Temperaturen zwischen -78 und +20  DEG C durchgeführt werden. Im  Fall von Aminbasen kann das Lösungsmittel aus der Klasse der chlorierten  Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan,  ausgewählt werden. Im Fall von Amidbasen kann das Lösungsmittel aus  der Klasse der Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, ausgewählt  werden. 



   Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Vinyltrifluor-methansulfonaten  findet sich in J. Org. Chem. 1992, 57, 5979. 



   Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der allgemeinen  Formel I, worin R<2> Wasserstoff ist und R<1> und R<11> die oben  beschriebene Bedeutung haben, hergestellt werden, indem die Azidgruppe  in Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu der Aminogruppe reduziert  wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu erhalten, und  die Estergruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu Carbonsäuren  hydrolysiert werden. Es ist auch möglich, die Ester zuerst zu den  Carbonsäuren zu spalten, um Verbindungen der allgemeinen Formel XI  (siehe Schema 2) zu erhalten und dann die Azidgruppe    zur Aminogruppe  zu reduzieren. Eine praktische Methode zur Reduktion von Aziden zu  Aminen ist z.B. die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators,  z.B. Nickel, Platin oder Palladium (siehe z.B. Org. Syntheses, Coll.  Vol. V, 1973, 586).

   Eine weitere geeignete Methode ist die Staudinger-Reduktion  von Aziden unter Verwendung von Phosphinen, z.B. Triphenylphosphin  in einer wässrigen Lösung eines Ethers, z.B. Tetrahydrofuran, wie  in J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 409, beschrieben. Eine weitere  Methode zur Reduktion von Aziden zu Aminen ist die Behandlung mit  Metallhydriden, z.B. Lithiumaminoborhydrid, wie in ACS Symp. Ser.  1996, 641 (Reductions in Organic Synthesis, 153-166) gezeigt, oder  Natriumborhydrid in Gegenwart eines Übergangsmetallsalzes, z.B. Nickel(II)chloridhexahydrat,  wie in Chem. Ind. (London) 1987, 764, gezeigt. 



   Die Spaltung der Estergruppen kann unter Verwendung von dem Fachmann  auf diesem Gebiet bekannten Methoden erreicht werden, z.B. durch  Behandlung des Ausgangsesters mit einer wässrigen Säure oder Base  bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur oder durch Spaltung  von Estern, die für eine katalytische Hydrierung geeignet sind (z.B.  Benzylester und dgl.) unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart  eines Übergangsmetallkatalysators wie z.B. Nickel, Platin oder Palladium.  



   
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     Gemäss Schema 2 können Verbindungen der allgemeinen Formel I auch  hergestellt werden, indem eine Verbindung der folgenden allgemeinen  Formel, worin die Reste R, R' ;  R'', R<'''> wie in Schema 2 gezeigt  sind, reduziert wird 



   
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   mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid,  Natriumbordeuterid, Lithiumbordeuterid, Natriumbortritiid und Lithiumtrimethoxybortritiid  in Gegenwart oder Abwesenheit von Cetichlorid. Die Reaktion wird  in einer Lösungsmittelmischung aus einem protischen Lösungsmittel,  z.B. einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, und einem Ether, z.B.  Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -78  und +30  DEG C durchgeführt. Die Variation der Lösungsmittelzusammensetzung,  die Temperatur, das Reduktionsmittel, die Verwendung von Certrichlorid  und die Umwandlung des Azids in eine N-Acylaminogruppe von der Reduktion  des Ketons, wie z.B. die Raktion von IX bis XVI durch Behandlung  mit Thioessigsäure, wie in J. Org.

   Chem 1988, 53, 1581 beschreiben,  lässt es für den Fachmann zu, das gewünschte Diastereomer von Verbindungen  der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R<1> einen Hydroxyrest  bedeutet, R<11> Wasserstoff, Deuterium oder Tritium bedeutet und  R<2> Wasserstoff bedeutet. 



   Ein zusammenfassender Überblick über die Verwendung von Reduktionsmitteln  findet sich in Larock, Copreshensive Organic Transformations, Verlag  Chemie 1989, 527. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel IX können hergestellt werden,  indem eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oxidiert wird. Die  Reaktion wird in einem chlorierten Lösungsmittel, z.B. in Dichlormethan,  Chloroform oder Dichlorethan, durchgeführt. Geeignete Oxidationsmittel  sind z.B. Derivate von Chromsäure, z.B. PDC oder PCC, oder hyervalente  Iodverbinungen, wie IBX oder Dess-Martin-Reagenz. Die Raktion wird  bevorzugt bei einer Temperatur zwischen -20 und +30  DEG C unter  Inertatmosphäre durchgeführt. 



   Ein zusammenfassender Überblick über Oxidationen unter Verwendung  der oben beschriebenen Reagenzien findet sich in R.C. Larock, Comprehensive  Organic Transformations, Verlag Chemie 1989, 604. 



   
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   Gemäss Schema 3 können die O-alkylierten Verbindungen der allgemeinen  Formel I, worin R<3> ein Niedrigalkyl-(1-7 und 1-8), Niedrigalkenyl-(1-9)  oder Benzylrest(1-10) ist, hergestellt werden aus Verbindungen der  allgemeinen Formeln XXIII (XXIII-1 mit R<3> = CH 3 ; XXIII-2 mit  R<3> = Allyl; XXIII-3 mit R<3> = Benzyl) und XXIV (XXIV-1 mit R<3>  = CH 3 ; XXIV-2 mit R<3> = Allyl und XXIV-3 mit R<3> = Benzyl) mit  den oben zur Herstellung von Verbindung I-A beschriebenen Methoden.                                                            



   Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin R<3> einen Niedrigalkyl-,  Niedrigalkenyl- oder Benzylrest bedeutet, können hergestellt werden,  indem eine Verbindung der allgemeinen Formel VII-1 mit einem Trichloracetimidat  der allgemeinen Formel 



   
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     worin R<3> einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Benzylrest  bedeutet, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure  umgesetzt wird. 



   Die Säure, die bevorzugt in katalytischen Mengen verwendet wird,  kann eine Bronsted-Säure, wie Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure,  oder eine Lewis-Säure, wie Trimethylsilyltrifluorm-ethansulfonat  oder Bortrifluoridetherat, sein. Geeignete Lösungsmittel sind bevorzugt  aprotische Lösungsmittel, wie Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran,  chlorierte Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan,  oder Mischungen von chlorierten Lösungsmitteln und Kohlenwasserstoffen,  wie Hexan oder Cyclohexan. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen  -50 und +40 DEG C unter Inertatmosphäre durchgeführt werden. 



   Ein weiterer Weg, um die Verbindungen der allgemeinen Formel VII  herzustellen, worin R<1> einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder  Benzylrest bedeutet, ist die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen  Formel VII mit einem Trifluormethansulfonat der allgemeinen Formel                                                             



   
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   worin R<3> die oben beschriebene Bedeutung hat, in einem geeigneten  Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base. 



   Die Base kann ausgewählt werden aus der Gruppe der sterisch gehinderten  Amine, z.B. 2,6-Di-tert.-butylpyridin, ohne darauf beschränkt zu  sein. Die Reaktion wird bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt,  z.B. Ethern, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, chlorierten Lösungsmitteln,  z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, oder Mischungen  von chlorierten Lösungsmitteln oder Kohlenwasserstoffen, z.B. Hexan  oder Cyclohexan. Die Reaktion wird bevorzugt bei Tempe   raturen  zwischen -50 und +50 DEG C unter Inertatmosphäre durchgeführt. 



   Ein weiterer Weg, um Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII herzustellen,  worin R<3> einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Benzylrest bedeutet,  ist die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit  elektrophilen Mitteln der allgemeinen Formel 



   



   R<3>-X, 



   



   worin R<3> die oben beschriebene Bedeutung hat und X eine Abgangsgruppe  bedeutet, z.B. eine Iodid-, Bromid-, Methansulfonat- und Tolylsulfonatgruppe,  in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base. Die Reaktion  wird bevorzugt in polaren, aprotischen Lösungsmitteln, z.B. chlorierten  Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan,  oder Amiden, z.B. Dirnethylformamid und N-Methylpyrrolidinon, durchgeführt.  Die Base kann aus der Gruppe der sterisch gehinderten Amine ausgewählt  werden, z.B. 2,6-Di-tert.-butylpyridin, oder aus Hydridarten, wie  z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, ohne darauf beschränkt zu sein.  Andere mögliche Basen können ausgewählt werden aus der Gruppe der  Amide, z.B. Natriumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.

    Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen -50 und +50  DEG C unter Inertatmosphäre durchgeführt. 



   
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   Gemäss Schema 4 können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin  R<1> Wasserstoff bedeutet und R<11> und R<2> Tritium bedeuten, hergestellt  werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 



   
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   mit einer Mischung aus Wasserstoff und Tritiumgas in Gegenwart eines  Übergangsmetalls behandelt wird. Falls erwünscht, können die Estergruppen  in die Carboxylate umgewandelt werden vor der gleichzeitigen Reduktion  zur Azidgruppe. 



   Verbindungen der allgemeinen Strukturformel 



   
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     können hergestellt werden, indem die Azidgruppe in Verbindungen  der allgemeinen Formel XXVI unter Verwendung der oben beschriebenen  Reagenzien und Bedingungen, bevorzugt mit Trimethylphosphin als Reduktionsmittel,  reduziert wird. Die Reduktion wird bevorzugt unter den oben für die  Verwendung von Triphenylphosphin beschriebenen Bedingungen durchgeführt.  Dann können die Estergruppen in Carbonsäuren mit den oben beschriebenen  Methoden umgewandelt werden. Die Estergruppen können wiederum, falls  erwünscht, in die Carboxylate umgewandelt werden vor der Reduktion  der Azidgruppe. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII können hergestellt werden,  indem das Anion der Trifluormethansulfonsäure aus einer Verbindung  der allgemeinen Formel 



   
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   in Gegenwart einer Base eliminiert wird. 



   Die Reaktion kann in aprotischen Lösungsmitteln, z.B. Ethern, wie  Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 20 und  35  DEG C (Diethylether), bzw. 20 und 50  DEG C (Tetrahydrofuran)  durchgeführt werden. Die Base kann aus Alainbasen, z.B. DBU und dgl.,  ausgewählt werden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel XXV können hergestellt werden,  indem Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die Trifluormethansulfonylester  umgewandelt werden. Die Reaktion ist eine Standardreaktion der organischen  Chemie und kann durchgeführt werden, wie in Larock, Comprehensive  Organic Transformations, Verlag Chemie 1989, 360, beschrieben. 



   
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   Gemäss Schema 5 können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin  R<1> und R<2> Wasserstoff bedeuten und R<11> eine Aminogruppe bedeutet,  hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 



   
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   durch Reduktion der Azidgruppen unter Verwendung der oben beschriebenen  Reagenzien und Bedingungen. Dann können die Estergruppen in Carbosäuren  umgewandelt werden mit den oben beschriebenen Methoden. Falls erwünscht,  können die Estergruppen in die Carboxylate umgewandelt werden vor  der Reduktion der Azidgruppen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII können hergestellt werden,  indem die Trifluormethylsulfonylgruppe in Verbindungen der allgemeinen  Formel 



   
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     durch ein Azid, bevorzugt Natriumazid, in einem polaren, aprotischen  Lösungsmittel, z.B. DMF, bei Temperaturen von ungefähr 60 bis 100  DEG C ersetzt wird. 



   Verbindungen der Formel I-A können zur Kontrolle oder Verhütung von  akuten und chronischen neurologischen Zuständen und psychiatrischen  Störungen verwendet werden. In "Mol. Pharmacology, Band 53, 228-233  (1998)" wird die In-vitro-Bindung eines metabotropen Glutamatrezeptor-Radioliganden  der Gruppe II, [3H]LY354740 in Rattengehirn beschrieben. Die Hemmung  durch LY354740 wurde antagonisiert mit einem selektiven kompetitiven  Antagonisten der Gruppe II der Verbindung der Formel I-A (pKB = 6,0;  Ki mGluR2 = 0,052 uM; Ki mGluR3 = 0,089 mu M). 



   Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne  sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.  Beispiel 1    (1RS,5SR,6RS)-2-Trifluormethansulfonyloxybicyclo[3.1.0]hex-2-encarbonsäureethylester  (III)  



   Zu einer Lösung von Diisopropylamin (11,94 ml, 84,6 mmol) in THF  (77 ml) wurde tropfenweise n-BuLi (47,6 ml, 76,1 mmol, 1,6 M Lösung  in Hexan) bei 0  DEG C zugegeben und 10 Minuten bei 0  DEG C gerührt.  Nach Abkühlen auf -78  DEG C wurde eine Lösung von (IS, 5R,6S)-2-Oxobicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäureethylester  (II) (11,86 g, 70,5 mmol) in THF (39 ml) tropfenweise 25 Minuten  lang zugegeben. Das Rühren wurde bei -78  DEG C 1 Stunde lang fortgesetzt,  wonach eine Lösung von N-Phenyl-bis(trifluoimethylsulfonyl)imin (27,7  g, 77,5 mmol) in THF (83 ml) zugegeben wurde und dann 90 Minuten  lang bei 23  DEG C gerührt wurde.

   Die wässrige Aufarbeitung mit Ether,  gesättigter NaH-CO 3 -Lösung, Kochsalzlösung, Trocknen über Na 2  SO 4 , Entfernung    des Lösungsmittels im Vakuum, ergab ein orangebraunes  Öl, das mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat  9:1 gereinigt wurde, was (1RS,5SR,6RS)-2-Trifluormethansulfonyl-oxybicyclo[3.1.0]hex-2-encarbonsäureethylester  (III) (18,47 g, 87%) als hellbraunes Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46  (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,79 (1H, m), 4,15 (2H, q, J  =7,1 Hz), 5,41 (1H, m); MS [EI] 300 (M<+>).  Beispiel 2    (1RS,5SR,6RS)Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (IV)  



   Eine Lösung von (1RS,5RS,6RS)-2-Trifluormethansulfonyloxybicyclo[3.1.0]hex-2-encarbonsäureethylester  (III) (14,48 g, 48,2 mmol), Pd(OAc) 2  (326 mg, 1,45 mmol), PPh 3  (760 mg, 2,9 mmol), Benzylalkohol (10,0 ml, 96,5 mmol) und Et 3  N (13,5 ml, 96,5 mmol) in DMF (195 ml) wurde mit CO 10 Minuten lang  gespült und dann 5 Stunden lang bei 23  DEG C in einem Ballon mit  CO gerührt. Nach der wässrigen Aufarbeitung mit Ether, 1 n HCl-Lösung,  gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung erfolgte das Trocknen  über MgS0 4 . Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein  dunkelbraunes Öl, das mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat  9:1 gereinigt wurde, was (1RS,5SR,6RS)Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (TV) (10,36 g, 75%) als gelbes Öl lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCI 3 )  delta  1,13 (1H, m), 1,26 (3H, t, J  = 7,1 Hz), 2,25 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,79-2,91 (2H, m), 4,10 (2H,  q, J = 7,1 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12 Hz),  6,58 (1H, bs), 7,30-7,40 (5H, m); MS [EI] 286 (M<+>).    Beispiel  3    (1S, 2S, 3R, 6S)-2,3-Dihydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (V)  



   Eine Lösung von (1RS,5SR,6RS)-Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-2,6-di-carbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (IV) (11,69 g, 40,4 mmol), K 2 [OsO 2 (OH) 4 ] (99 mg, 0,27 mmol),  (DHQD) 2 PHAL (1,05 g, 1,35 mmol), K 3 Fe(CN) 6  (26,6 g, 80,8 mmol),  K 2 CO 3  (11,2 g, 80,8 mmol) und MeSO 2 NH 2  (11,53 g, 121,2 mmol)  in tert.-Butanol (140 ml) und H 2 O (140 ml) wurde bei 4  DEG C 24  Stunden lang heftig gerührt. Nach Zugabe von Na 2 SO 3  (40,4 g)  und 30-minütigem Rühren bei 23  DEG C wurde die Mischung mit Wasser  (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3  x  300 ml) extrahiert.  Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 n NaOH-Lösung (200  ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und anschliessend über  Na 2 SO 4  getrocknet.

   Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum  ergab einen dunkelbraunen Feststoff (13,51 g), der einer Silicagel-Säulenchromatographie  mit Hexan/Ethylacetat 2:1  ->  3:2  ->  1:1 unterzogen wurde, was  das restliche Ausgangsmaterial als gelbes Öl (3,58 g, 31%, 65% ee),  das unerwünschte diastereomere Diol als gelbes Öl (1,30 g, 10%) und  das kristalline Diol (1S,2S,3R,6S)-2,3-Dihydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (5,91 g, 45,7%, 63% ee) als fahlgelben Feststoff lieferte. Letzteres  Material wurde zweimal aus Ethylacetat/Ether/Hexan umkristallisiert,  was das enantiomerenreine (IS, 2S, 3R, 6S)-2,3-Dihydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-  ethylester (V) (3,36 g, 26%, > 99% ee) in Form weisser Nadeln  lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80-1,92  (2H, m), 1,99 (1H, m), 2,08 (1H, dd, J = 6,9, 2,9 Hz), 2,30-2,38  (2H, m), 3,82 (1H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20 (1H, d, J =  12,3 Hz), 5,34 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,36 (5H, bs); 



   MS [ISP] 321 (M+H<+>); Schmelzpunkt 112-114  DEG C;    alpha  D <20> -73,35 DEG  (c = 1,17, CHC1 3 ).  Beispiel 4    (1S,1aS,1bS,4aR,5aR)-3,3-Dioxotetrahydro-2,4-dioxa-6-thiacyclopropa[a3pentalen-1,1b-dicarbonsäure-  1b-benzylester-1-ethylester (VI)  



   Zu einer Lösung von (1S,2S,3R,6S)-2,3-Dihydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (V) (2,66 g, 8,32 mmol) in CH 2 Cl 2  (14 ml) bei 0  DEG C wurde  SOCl 2  (1,21 ml, 16,64 mmol) zugegeben und das Rühren bei 40  DEG  C fortgesetzt, bis die DC die vollständige Umwandlung in das cyclische  Sulfit anzeigte. Das Lösungsmittel und überschüssiges SOCl 2  wurden  im Vakuum entfernt, das restliche Öl wurde in CCl 4  (8,3 ml), CH  3 CN (8,3 ml) und H 2 O (12,5 ml) gelöst und auf 0  DEG C gekühlt.  NaIO 4  (2,67 g, 12,5 mmol) und RuCl 3 -Hydrat (33 mg) wurden zugegeben  und die Mischung bei 23  DEG C 30 Minuten lang gerührt. Auf die wässrige  Aufarbeitung mit Ether, Wasser und Kochsalzlösung erfolgte das Rühren  der organischen Phase mit MgSO 4  und einer Spatelspitze Aktivkohle.

    Nach Filtration durch Celite wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,  was das fahle rohe cyclische Sulfat als braunes Öl (3,31 g) lieferte.  Eine Analyseprobe wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat  2:1 erhalten, was (1S,1aS,1bS,4aR,5aR)-3,3-Dioxotetrahydro-2,4-dioxa-6-thiacyclopropa  [a] pentalen-1, 1b-dicarbonsäure-1b-benzylester-1-ethylester (VI)  (98%) lieferte.; 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,67  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,28 (1H, m), 2,52-2,62 (3H, m), 4,11 (2H, m),  5,32 (2H, s), 7,38 (5H, s); MS [ISP] 400 (M+NH 4 <+>); alpha  D <20> -36,08 DEG  (c = 1,13, CHCl 3 ).    Beispiel 5    ( 1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII-1)  



   Das rohe cyclische Sulfat VI wurde in Aceton (45 ml) und H 2 O (4,5  ml) gelöst, NaN 3  (720 mg, 11,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung  wurde bei 50  DEG C gerührt, bis die DC die vollständige Umwandlung  des cyclischen Sulfats zeigte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum  entfernt, der Rest zwischen Ether (160 ml) und Wasser (4,5 ml) aufgeteilt,  auf 0  DEG C gekühlt, wonach 20% H 2 SO 4  (13,5 ml) tropfenweise  zugegeben wurden. Die Mischung wurde bei 23  DEG C 37 Stunden lang  heftig gerührt, die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter  NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO 4  getrocknet.

    Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das restliche  Öl (2,78 g, 97%) mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat  9:1  ->  5:1 gereinigt, was (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester (VII-1) (1,79 g, 62%) als farbloses Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCI 3 )  delta  1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,81  (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m), 2,25 (1H, dd, J = 6,9, 2,9  Hz), 2,34 (1H, dd, J = 7,7, 3,9 Hz), 3,80 (1H, bq, J = 9 Hz), 4,12  (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,34 (1H, d, J =  12,2 Hz), 7,36-7,40 (5H, m); MS [ISN] 404 (M+OAc<->); alpha   D <20> -48,43 DEG  (c = 1,09, CHCI 3 ).  Beispiel 6    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-A)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester    (VII-1) (1,55 g, 4,49 mmol) in HOAc (20 ml) und H 2 O (5 ml) wurde  in Gegenwart von Pd/C (100 mg, 10% Pd/C) bei 23  DEG C 18 Stunden  lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, der  Filterkuchen mit 50% wässriger Essigsäure gewaschen. Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde der beigefarbige Rückstand in  10% HCl (55 ml) 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde  auf 23  DEG C gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockene  eingedampft. Der restliche fahlgelbe Feststoff wurde in EtOH (45  ml) und Propylenoxid (24 ml) gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluss  erhitzt, wonach die Aminosäure ausfiel.

   Nach Abkühlen auf 23  DEG  C wurde das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen, getrocknet,  was (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-2-Amino-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-A) (784 mg, 87%) als weissen Feststoff ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,87 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,15-2,26  (3H, m), 2,38 (1H, dd, J = 13,0, 7,6 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 8,6,  7,4 Hz); MS [ISP] 202 (M+H<+>); Schmelzpunkt >250  DEG C;  alpha  D <20> +7,41 DEG  (c = 1,01, H 2 O).  Beispiel 7     (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxybicyclo [3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VIII)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII-1) (200 mg, 0,58 mmol) in MeOH (5,8 ml) und wenigen Tropfen  Chloroform bei 0  DEG C wurde NiCl 2   +/-  6 H 2 O (661 mg, 2,78  mmol), das in Aceton (45 ml) gelöst war und H 2 O (4,5 ml), NaN 3  (720 mg, 11,1 mmol) zugegeben und 10 Minuten bei 0  DEG C gerührt.  Nach vorsichtiger Zugabe von NaBH 4  (175 mg/ 4,62 mmol) wurde die  Reaktionsmischung sofort schwarz, das Rühren wurde bei 0  DEG C 10  Minuten lang fortgesetzt und dann mit Wasser    und Ether hydrolysiert.  Nach weiterem 10-minütigen Rühren bei 0  DEG C wurde die Reaktionsmischung  mit Ether extrahiert, mit Kochsalzlösung (2  x  50 ml) gewaschen  und über Na 2 SO 4  getrocknet und durch Celite filtriert.

   Das Lösungsmittel  wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Ethylacetat/MeOH 95:5 (+0,6% Et 3 N) gereinigt, was (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxybicyclo  [3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester (VIII)  (106 mg, 57%) als gelbes Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75  (1H, t, J = 3,5 Hz), 1,97 (1H, m), 2,12 (1H, dd, J = 7, 3,5 Hz),  2,14-2,28 (4H, m), 2,33 (1H, dd, J= 12,5, 7 Hz), 3,65 (1H, dd, J  = 8,7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,27  (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,38 (5H, m), MS [ISP] 320 (M+H<+>); alpha  D <20> -0,56 DEG  (c = 0,89, CHCI 3 ).  Beispiel 8    ( 1S,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (IX-1)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethyl-ester  (VII-1) (960 mg, 2,78 mmol) in DCM (18 ml) wurde PCC (2,40 g, 50%  auf Silicagel) bei 0  DEG C zugegeben und das Rühren bei 23  DEG  C 20 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine  Silicagelsäule gegeben und das Produkt mit DCM eluiert, was (1S,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2 -benzylester-6-ethylester (IX-1) (746 mg, 78%) als weissen Feststoff  lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62  (1H, t, J = 3,4 Hz), 2,29 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 7,7, 3,1 Hz),  2,55 (1H, d, J = 19,2 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 19,2, 5,6 Hz), 4,13  (2H, q, J= 7,2 Hz), 5,29 (2H, s), 7,36-7,40 (5H, m); MS [ISP] 361  (M+NH 4 <+>); 



   Schmelzpunkt 46-48 DEG C; 



   alpha  D <20> +210,91 DEG  (c = 1,07, CHCl 3 ).  Beispiel 9    (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (X-1 )  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzyl-ester-6-ethylester  (IX-1) (100 mg, 0,29 mmol) in EtOH (1,7 ml) und THF (0,5 ml) wurde  NaBH 4  (22 mg, 0,58 mmol) bei -50  DEG C zugegeben und das Rühren  bei -50  DEG C 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung  wurde auf Eis gegossen, mit 1 n HCl angesäuert und mit Ether extrahiert.  Nach dem Waschen mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung, Kochsalzlösung  und dem Trocknen über MgSO 4  wurde das rohe Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Hexan/ EtOAc 5:1 gereinigt, was (1S,2R,3S,5R, 6S)-2-Azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6- ethylester (X-l) (51 mg, 51%) als farbloses Öl lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,03-2,18  (3H, m), 2,31-2,48 (2H, m), 2,53 (1H, t, J = 4 Hz), 4,13 (2H, q,  J = 7,2 Hz), 4,21 (1H, bs), 5,26 (2H, s), 7,36-7,40 (5H, m); 



   MS [EI] 300 [(M-OEt)<+>].  Beispiel 10    (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-2)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (X-1) (50 mg, 0,145 mmol) in HOAc (4 ml) und H 2 O (1 ml) wurde in  Gegenwart von Pd/C (11 mg, 10% Pd/C) bei 23  DEG C 23 Stunden lang  hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt,    der  Filterkuchen mit 50% wässriger Essigsäure gewaschen. Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde der beigefarbene Rückstand in  10% HCl (6,75 ml) 4 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde auf 23  DEG C gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockene  eingedampft. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff wurde in EtOH (5  ml) und Propylenoxid (2 ml) gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluss  erhitzt, wonach die Aminosäure ausfiel.

   Nach Abkühlen auf 23  DEG  C wurde das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet,  was (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (1-2) (24 mg, 86%) als weissen Feststoff lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  2,05 (1H, d, J =15 Hz), 2,10-2,20  (2H, m), 2,12 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 7,2 Hz); 



   MS [ISP] 202 (M+H<+>); Schmelzpunkt 208  DEG C (Zers.); alpha  D <20> +27,52 DEG  (c = 1,03, H 2 O).  Beispiel 11    (1S,2R 3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo [3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (XI)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybi-cyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII) (845 mg, 2,45 mmol) in THF (21 ml) und H 2 O (6 ml) wurde LiOH   +/-  H 2 O (411 mg, 9,8 mmol) zugegeben und die Mischung bei 23   DEG C 18 Stunden lang gerührt- Der Benzylalkohol wurde mit Ether  extrahiert, die wässrige Phase mit 1 M KHSO 4 -Lösung angesäuert,  mit festem NaCl gesättigt, mit EtOAc (4 x 50 ml) extrahiert und über  MgSO 4  getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum  wurde rohe (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicaxbonsäure  (XI) (581 mg, quant.) als weisser Feststoff erhalten, der ausreichend  rein war für die weiteren Umwandlungen. 



     <1>H-NMR (250 MHz, DMSO)  delta  1,75 (1H, t, J = 3,5 Hz), 1,84  (1H, m), 1,92-2,07 (2H, m), 2,15 (1H, dd, J = 12,5, 7 Hz), 3,87 (1H,  bt J = 7 Hz); MS [ISN] 226 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt 124-128   DEG C; alpha <20> -61,48 DEG  (c = 0,90, H 2 O).  Beispiel  12    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester  (XII)  



   Rohe (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (XI) (515 mg, 2,27 mmol) wurde in MeOH (20 ml) gelöst und in Gegenwart  von konz. H 2 SO 4  (0,1 ml) bei 23  DEG C 7 Tage lang gerührt. Die  Mischung wurde mit Ether verdünnt, mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung  und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO 4  getrocknet. Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Silicagel-Chromatographie  mit Hexan/Ethylacetat 2:1 gereinigt, was (1S,2R,3R,5R, 6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester (XII) (500 mg, 86%) als gelbes Öl lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,84 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,04-2,26  (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 6, 9, 3,0 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 12,5,  7,8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,83 (1H, bq, J = 9 Hz), 3,90 (3H, s); 



   MS [ISP] 273 (M+NH 4 <+>);  alpha  D <20> -53,33 DEG  (c = 1,11,  CHCI 3 ).  Beispiel 13    (1S,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester  (XIII)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredim-ethylester  (XII) (239    mg, 0,94 mmol) in DCM (6 ml) wurde PCC (1,13 g, 2,62  mmol, 50% auf Silicagel) bei 0  DEG C zugegeben und die Mischung  bei 23  DEG C 2 Tage lang gerührt. Das PCC wurde durch Filtration  über eine Silicagelsäule entfernt und der reine (IS,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo  [3.1.0] hexan-2, 6-dicarbonsäuredimethylester (XIII) wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Hexan/EtOAc 2:1 als weisser Feststoff erhalten (152 mg, 64%).                                                              



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) d 1,64 (1H, t, J = 3,4 Hz); 2,34 (1H,  ddd, J = 7,7, 5,5, 3,2 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 7,7, 3,1 Hz), 2,56  (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 19,2, 5,5 Hz), 3,71 (3H,  s), 3,89 (3H, s); MS [EI] 222 [(M-OCH 3 )<+>]; Schmelzpunkt 62-65  DEG C.  Beispiel 14    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-deutero-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,  6-dicarbonsäuredimethylester (XIV) und (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Azido-3-deutero-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimet hylester (XV)  



   Eine Suspension von (1S,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester  (XIII) (123 mg, 0,486 mmol) und wasserfreiem CeCl 3  (120 mg, 0,486  mmol) in MeOH (3,8 ml) wurde bei 23  DEG C 2 Minuten lang beschallt  und auf -78  DEG C gekühlt. NaBD 4  (21 mg, 0,486 mmol) wurde in  einem Anteil zugegeben und die Mischung bei -50  DEG C 30 Minuten  lang gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von HOAc (ca. 0,5 ml)  abgeschreckt, auf 23  DEG C erwärmt und 10 Minuten lang gerührt.

    Nach Verdünnung mit Ether und Extraktion mit gesättigter NaHCO 3  -Lösung und Kochsalzlösung und Trocknen über MgSO-4 wurde das rohe  Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/EtOAc 2:1 gereinigt,  was (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Azido-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester  (XV) (47 mg, 38%, weniger polares Produkt) und (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-deutero-3-hydroxybicyclo  [3.1.0]-   hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester (XIV) (15 mg, 12%,  polareres Produkt), beide in Form eines farblosen Öls, ergab. 



   (XV): <1>H-NMR (250 MHz, CDC1 3 )  delta  2,04-2,11 (2H, m), 2,20  (1H, bs), 2,36 (1H, dd, J = 6,6, 3,0 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 13, 5,5  Hz), 2,56 (1H, t, J = 3,1 Hz), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H, s); MS [ISP]  274 (M+NH 4 <+>); 



   (XIV): <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1/84 (1H, t, J = 3,5 Hz),  2,07 (1H, dd, J = 6,5, 3,5 Hz), 2,16 (1H, dd, J = 12,5, 5,5 Hz),  2,27 (1H, dd, J = 6,5, 3,5 Hz), 2,33 (1H, s), 2,37 (1H, d, J = 12,5  Hz), 3,69 (3H, s), 3,90 (3H, s); MS [ISP] 274 (M+NH 4 <+>).   Beispiel 15    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-3)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-deutero-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester  (XIV) (15 mg, 0,058 mmol) in HOAc (1 ml) und H 2 O (0,25 ml) wurde  in Gegenwart von Pd/C (5 mg, 10% Pd/C) bei 23   DEG C 18 Stunden  lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und  der Katalysator mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels  im Vakuum wurde der beigefarbige Rückstand in 10% HCl (2 ml) 4 Stunden  lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 23  DEG C gekühlt  und zur Trockene eingeengt. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff  wurde in EtOH (2 ml) und Propylenoxid (0,5 ml) gelöst und 15 Minuten  lang am Rückfluss erhitzt, wonach die Aminosäure als weisses flockiges  Material ausfiel.

   Nach Abkühlen auf 23  DEG C wurde das Produkt abfiltriert,  mit Ether gewaschen, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert, was  (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-2-Amino-3-deutero-3-hyd-roxybicyclo [3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-3) (9 mg, 76%) als weissen Feststoff ergab. 



     <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  1,45 (1H, t, J = 3,1 Hz), 1,71  (1H, m), 1,79 (1H, dd, J = 7, 3,0 Hz), 1,94 (1H, dd, J = 12,5, 5  Hz), 2,17 (1H, d, J = 12,6 Hz); 



   MS [ISN] 201 [(M-H)<->]; 



   Schmelzpunkt >250 DEG C; 



   alpha  D <20> -0,94 DEG  (c = 0,32, H 2 O).  Beispiel 16    (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Amino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1,0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-4)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Azido-3-deutero-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäuredimethylester  (XV) (47 mg, 0,183 mmol) in HOAc (2 ml) und H 2 O (0,5 ml) wurde  in Gegenwart von Pd/C (9 mg, 10% Pd/C) bei 23  DEG C 18 Stunden lang  hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der  Katalysator mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels  im Vakuum wurde der beigefarbene Rückstand in 10% HCl (3 ml) 4 Stunden  lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 23  DEG C gekühlt  und zur Trockene eingeengt. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff  wurde in EtOH (3 ml) und Propylenoxid (1,5 ml) gelöst und 15 Minuten  lang am Rückfluss erhitzt, wonach die Aminosäure als weisses, flockiges  Material ausfiel.

   Nach Abkühlen auf 23  DEG C wurde das Produkt abfiltriert,  mit Ether gewaschen, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert, was  (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Amino-3-deutero-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-4) (32 mg, 86%) als weissen Feststoff ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  2,05 (1H, d, J =15 Hz), 2,14 (2H,  m), 2,23 (1H, dd, J = 7, 3,5 Hz), 2,60 (1H, dd, J= 15,5 Hz); MS  [ISN] 201 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt >250  DEG C; alpha  D <20>  +31,26 DEG  (c = 0,12, H 2 O).    Beispiel 17    (1S,2R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbon säure-2-benzylester-6-ethylester (XVI)  



   Eine Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Azido-3-oxobicyclo[3.1.0]-hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (IX) (974 mg, 2,84 mmol) in Thioessigsäure (6,5 ml) wurde bei 70  DEG C 2 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum  eingeengt und einer Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat  3:2  ->  1:1 unterzogen, was (1S, 2R, 5R, 6S)-2-Acetylamino-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethyles ter (XVI) (726 mg, 71%) als rosafarbenes Öl lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,63  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,05 (3H, s), 2,32 (1H, ddd, J = 7, 6, 3,5 Hz),  2,54 (1H, d, J= 19 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 19,6 Hz), 3,06 (1H, dd,  J = 7, 3,5 Hz), 4,12 (2H, m), 5,16 (1H, d, J= 12 Hz), 5,25 (1H, d,  J = 12 Hz), 7,24-7,35 (5H, m); MS [ISP] 360 (M+H<+>); alpha   D <20> +44,33 DEG  (c = 0,97, CHCl 3 ).  Beispiel 18    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XVII) und (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Acetylamino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XVIII)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-oxobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XVI) (77 mg, 0,214 mmol) in EtOH (2 ml) und THF (1 ml) wurde LiBH  4  (5 mg, 0,23 mmol) bei -50  DEG C zugegeben und die Mischung wurde  bei -50  DEG C 45 Minuten lang gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe  von 1 n HCl (ca. 0,5 ml) abgeschreckt, auf 23  DEG C erwärmt und  10 Minuten lang gerührt.

   Nach Verdünnen mit    Ethylacetat und Extraktion  mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung und Trocknen über  MgSO 4  wurde das rohe Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Toluol/Aceton 3:1 gereinigt, was (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-2-Acetylamino-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,  6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester (XVII) (33 mg, 43%, weniger  polares Produkt) als farbloses Öl und (1S,2R,3S 5R, S)-2-Acetylamino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]-hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzyle ster-6-ethylester (XVIII) (35 mg, 45%, polareres Produkt) als weissen  Feststoff lieferte. 



   (XVII): <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,26 (3H, t, J =7,2 Hz),  1,76 (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,07 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,16 (1H, dd,  J = 6,1, 3,0 Hz), 2,30-2,41 (3H, m), 3,97-4,13 (3H, m), 5,24 (2H,  bs), 6,19 (1H, bs), 7,26-7,38 (5H, m); MS [ISP] 362 (M+H<+>);  alpha D <20> -11,24 DEG (c = 1,18, CHCI 3 ). 



   (XVIII): <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,25 (3H, t, J = 7,1  Hz), 1,98 (1H, m), 2,05-2,11 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,18 (1H, t,  J = 3,5 hz), 2,27-2,41 (2H, m), 2,59 (1H, ddd, J = 13, 7, 5 Hz),  4,12 (2H, m), 4,68 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 5,17 (2H, s), 6,30 (1H,  bs), 7,26-7,40 (5H, m); MS [ISP] 362 (M+H<+>); Schmelzpunkt 145-147  DEG C; alpha  D <20> +42,44 DEG  (c = 1,01, CHCI 3 ).  Beispiel  19    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-ben-zylester-6-ethyles ter (XIX) und (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Acetylamino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylest er (XX)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-oxobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XVI) (105 mg, 0,292 mmol) in EtOH (1,9 ml) und THF (1,0 ml)    wurde  NaBD 4  (24,5 mg, 0,584 mmol) bei -50  DEG C zugegeben und die Mischung  bei -50  DEG C 90 Minuten lang gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe  von HOAc (ca. 0,5 ml) abgeschreckt, auf 23  DEG C erwärmt und 10  Minuten lang gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde 1 n HCl  zugegeben und anschliessend mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung  gewaschen und über MgSO 4  getrocknet.

   Nach Entfernung des Lösungsmittels  im Vakuum wurde das rohe Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Toluol/Aceton 3:1 gereinigt, was (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Acetyl-amino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure- 2-benzylester-6-ethylester (XIX) (45 mg, 43%, weniger polares Produkt)  als farbloses Öl und (1S,2R 3S,5R,6S)-2-Acetylamino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-e thylester (XX) (50 mg, 47%, polareres Produkt) als weissen Feststoff  lieferte. 



   (XIX): <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz),  1,98 (1H, m), 1,74 (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,04-2,10 (1H, m), 2,09 (3H,  s), 2,17 (1H, dd, J = 7, 2,9 Hz), 2,35-2,40 (3H, m), 4,10 (2H, m),  5,24 (2H, s), 6,33 (1H, bs), 7,26-7,37 (5H, m); MS [ISP] 363 (M+H<+>);  (XX): <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz),  1,97 (1H, ddd, J = 8, 6,5, 3 Hz), 2,04 (3H, s), 2,06 (1H, dd, J =  13,5, 3,7 Hz), 2,17 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 6,6, 3,0  Hz), 2,56 (1H, dd, J= 13,5, 5 Hz), 2,58 (1H, s), 4,09 (2H, m), 5,23  (2H, s), 6,42 (1H, bs), 7,28-7,40 (5H, m); MS [ISP] 363 (M+H<+>).  Beispiel 20      (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzyle ster-6-ethylester (XXI) und (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Acetylamino-3-hydroxy-3-tritiobicycIo  [3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester (XXII)  



   Radiochemische Proben wurden in einem Wallac WinSpectral 1414-Flüssigszintillationszähler  unter Verwendung von Opti-Phase "HiSafe"3 als Szintillationscocktail  ausgezählt. 



   n-Butyllithium (200  mu l, 0,312 mmol, 1,56 M in n-Hexan) und N,  N, N',N'-Tetramethylethylendiamin (52  mu l, 0,347 mmol) wurden in  einen 7,5-ml-Zweihalskolben, der auf die Tritiierungsvorrichtung  montiert war, unter Argon überführt. Der Absperrhahn des Seitenhalses  wurde verschlossen und die Mischung unter einer Atmosphäre von Tritiumgas  2 Stunden 43 Minuten lang gerührt, während der Tritiumgasdruck von  646 mbar auf 559 mbar abfiel. Überschüssiges Tritiumgas wurde wieder  auf das Uraniumbett absorbiert und die flüchtigen Komponenten wurden  ablyophilisiert. Der Rückstand wurde bei 10<<-3>> mbar etwa 5 Minuten  lang getrocknet. Der Kolben wurde mit trockenem Stickstoff gefüllt  und LiT wurde in THF (250  mu l) suspendiert, das mit einer Spritze  durch das Siliconseptum (Hamilton #76005) des Seitenhalses zugegeben  wurde.

   Dann wurde Trimethylborat (35  mu l, 0,314 mmol) zugegeben  und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Der Zweihalskolben wurde  von der Tritiierungsvorrichtung genommen und mit einem Ballon, der  mit Argon gefüllt war, versehen. (1S,2R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-oxobi-cyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethyl ester (XVI) (118,7 mg, 0,33 mmol) in THF (250  mu l) wurde bei -60  DEG C zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde der Ansatz durch  Zugabe von 1 n HCl (0,31 ml) abgeschreckt. Die Reaktionsmischung  wurde zwischen EtOAc und H 2 O aufgetrennt. Die organische Phase  wurde mit Kochsalzlösung (1 x ) gewaschen und    über Na 2 SO 4   getrocknet. Die gesamte <3>H-Ak-tivität des rohen Produktes war 5,18  Ci.

   Die Säulenchromatographie unter Verwendung von 15 g Lichoprep  Si60 25-40  mu m (Merck Art. 1.09390) mit Toluol/Aceton 5:1 lieferte  1,152 Ci von (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-2-Acetylamino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-di-carbonsäure-2-benzylester-6-ethyl ester (XXI) mit 99% radiochemischer Reinheit gemäss DC (Toluol/Aceton  3:1). Die spezifische Aktivität war 23,9 Ci/mmol nach Massenspektrometrie.  Ausserdem wurden 2 Ci (1S,2R,3S,5R,6S)-2-Acetylamino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-e thylester (XXII) isoliert.  Beispiel 21    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dic arbonsäure (I-3)  



   (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-deutero-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzyl-ester-6-ethylester  (XIX) (15 mg, 0,058 mmol) wurde in 10% HCl (3,7 ml) 6 Stunden lang  am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 23  DEG C gekühlt und  zur Trockene eingeengt. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff wurde  in EtOH (3 ml) und Propylenoxid (1,6 ml) gelöst und 15 Minuten lang  am Rückfluss erhitzt, wonach die Aminosäure als weisses, flockiges  Material ausfiel. Nach Abkühlen auf 23  DEG C wurde das Produkt abfiltriert,  mit Ether gewaschen, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert, was  (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-deutero-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-3) (12 mg, 71%) als weissen Feststoff ergab. Die analytischen  Daten sind die gleichen wie in Beispiel 15.

    Beispiel 22      (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-5)  



   (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Acetylamino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXI) (576 mCi) wurde in 10% HCl (5 ml) 6 Stunden lang am Rückfluss  erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit H 2 O (5 ml) verdünnt und  auf eine Dowex 50WX8 100-200 mesh Kationenaustauschersäule (7,5   x  70 mm) aufgegeben. Die Säule wurde mit H 2 O (20 ml) gespült.  Die Elution mit 2 n NH 4 OH (20 ml) lieferte (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure (I-5) (280 mCi). Die radiochemische Reinheit war 91,7% gemäss DC  (n-BuOH/HOAc/H 2 O 3:1:1). Das rohe Produkt (56 mCi) wurde mit HPLC  auf einer  mu Bondapak C18-Säule (3,9  x  300 mm) unter Verwendung  von H 2 O/Acetonitril 95:5 (V/V) als mobile Phase mit einer Durchflussrate  von 0,8 ml/min und bei UV-Detektion bei 220 nm gereinigt.

   Die gesamte  <3>H-Aktivität, die erhalten wurde, war 43 mCi und die radiochemische  Reinheit war 98,1% gemäss DC (n-BuOH/HOAc/H 2 O 3:1:1).  Beispiel  23    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-methoxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIII-1)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII-1) (345 mg, 1,0 mmol), 2,6-Di-tert.-butylpyridin (1,35 ml, 6,0  mmol) und Methyltriflat (0,55 ml, 5,0 mmol) in DCM (2 ml) wurde bei  23  DEG C 4 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis  gegossen, mit 1 n HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Nach dem  Waschen mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung und Trocknen  über MgSO 4  wurde das rohe    Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Hexan/EtOAc 4:1 gereinigt, was (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-methoxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-et hylester (XXIII-1) (226 mg, 63%) als gelbes Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDC1 3 )  delta  1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,05-2,18 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 7, 3,5  Hz), 2,34 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,42 (1H, bt, J =  8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12 Hz), 5,34 (1H,  d, J = 12 Hz), 7,30-7,40 (5H, m); MS [EI] 258 [(M-CO 2 Et-N 2 )<+>];  alpha  D <20> -48,02 DEG  (c = 1,11, CHCl 3 ).  Beispiel 24    (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-azidobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIII-2)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII) (200 mg, 0,58 mmol) und Allyl-2,2,2-trichloracetimidat (0,18  ml, 1,16 mmol) in Cyclohexan (0,7 ml) wurde TfOH (29  mu l) zugegeben,  wonach die Lösung heiss wurde, und das Rühren wurde 1 Stunde lang  bei 23  DEG C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis ge-gossen,  mit Ether verdünnt, mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung  gewaschen und über MgSO 4  getrocknet. Das rohe Produkt wurde mit  Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/EtOAc 4:1 gereinigt, was  (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-azidobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIII-2) (31 mg, 14%) als gelbes Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,03-2,26 (3H, m), 2,32 (1H, dd, J = 12, 7 Hz),  3,58 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,92 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,13 (2H,  q, J = 7,1 Hz), 5,10-5,22 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 12 Hz), 5,34  (1H, d, J = 12 Hz), 5,75 (1H, m), 7,30-7,42 (5H, m);     MS [EI]  284 [(M-CO 2 Et-N 2 )<+>]; alpha  D <20> -17,85 DEG  ( mu c = 0,50,  CHCl 3 ).  Beispiel 25    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester- 6-ethylester (XXIII-3)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybi-cyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII) (305 mg, 0,88 mmol) und Benzyl-2,2,2-trichloracetimidat (0,2  ml, 1,06 mmol) in Cyclohexan (2,4 ml) und DCM (1,2 ml) wurde TfOH  (0,05 ml) zugegeben, wonach die Lösung heiss wurde und das Rühren  wurde 5 Stunden lang bei 23  DEG C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung  wurde auf Eis gegossen, mit Ether verdünnt, mit gesättigter NaHCO  3 -Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO 4  getrocknet.  Das rohe Produkt wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/  EtOAc 4:1 gereinigt, was (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIII-3) (102 mg, 27%) als gelbes Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,06 (1H, m), 2,17-2,31 (3H, m), 3,60 (1H, bt,  J = 8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12 Hz), 4,57  (1H, d, J = 12 Hz), 5,23 (1H, d, J = 12 Hz), 5,34 (1H, d, J = 12  Hz), 7,15-7,42 (10H; m); MS [ISP] 408 [(M+H-N 2 )<+>];  alpha  D <20> +2,03 DEG  (c = 0,99, CHCl 3 ).  Beispiel 26    (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-aminobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIV-2)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-azidobi-cyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethyl   ester (XXIII-2) (101 mg, 0,262 mmol) in THF (3,9 ml) und H 2 O  (0,4 ml) wurde Me 3 P (0,29 ml, 0,29 mmol, 1M Lösung in THF) zugegeben  und das Rühren bei 23  DEG C 3 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung  wurde mit Ether verdünnt, mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung  gewaschen und über Na 2 SO 4  getrocknet. Das rohe Produkt wurde  mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/EtOAc 1:1 gereinigt  (+ geringe Menge an Et 3 N), was (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-3-Allyloxy-2-aminobicyclo-[3.1.0]-hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester- 6-ethylester (XXIV-2) (47 mg, 50%) als hellbraunes Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76  (1H, t, J = 3,5 Hz), 1,93 (2H, bs), 1,99 (1H, m), 2,07-2,18 (2H,  m), 2,31 (1H, dd, J = 12,5, 7 Hz), 3,45 (1H, bt, J = 8 Hz), 3,93  (2H, bd, J = 6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,10-5,35 (4H, m),  5,78 (1H, m), 7,28-7,38 (5H, m); MS [ISP] 360 [(M+H)<+>]; alpha  D <20> -10,67 DEG  (c = 1,00, CHCl 3 ).  Beispiel 27    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIV-3)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIII-3) (120 mg, 0,276 mmol) in THF (4 ml) und H 2 O (0,4 ml) wurde  Me 3 P (0,30 ml, 0,30 mmol, 1M Lösung in THF) zugegeben und das Rühren  bei 23  DEG C 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde  mit Ether verdünnt, mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung  gewaschen und über Na 2 SO 4  getrocknet. Das rohe Produkt wurde  mit Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/EtOAc 1:1 (+ geringe  Menge an Et 3 N) gereinigt, was (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-benzyloxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-eth ylester (XXIV-3) (58 mg, 51%) als gelbes Öl ergab. 



     <1>H-NMR (250 MHz, CDC1 3 )  delta  1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz),  1,72 (1H, t, J = 3,5 Hz), 1,93 (2H, bs), 2,00 (1H, m), 2,10 (1H,  dd, J = 7, 3,5 Hz), 2,19 (1H, m), 2,27 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 3,46  (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 (2H, s), 5,20  (1H, d, J = 12 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12 Hz), 7,18-7,42 (10H, m);  MS [ISP] 410 [(M+H)<+>]; alpha  D <20> +3,54 DEG  (c = 0,90, CHCl  3 ).  Beispiel 28    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-methoxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-7)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-methoxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-ben-zyl-ester-6-ethylester  (XXIII-1) (214 mg, 0,56 mmol) in HOAc (8 ml) und H 2 O (2 ml) wurde  in Gegenwart von Pd/C (35 mg, 10% Pd/C) bei 23  DEG C 18 Stunden  lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, der  Filterkuchen mit 50% wässriger Essigsäure gewaschen. Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde der beigefarbene Rückstand in  10% HCl (15 ml) 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde  auf 23  DEG C gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockene  eingeengt. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff wurde in EtOH (10  ml) und Propylenoxid (5,6 ml) gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluss  erhitzt, wonach die Aminosäure ausfiel.

   Nach Abkühlen auf 23  DEG  C wurde das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet,  was (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-2-Amino-3-methoxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (1-7) (100 mg, 74%) als weissen Feststoff ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, D 2 0)  delta  1,86 (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,04-2,23  (3H, m), 2,50 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,62 (1H, bt,  J = 8 Hz); MS [ISN] 214 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt >250  DEG  C;    alpha  D <20> -13,84 DEG  (c = 1,01, H 2 O).  Beispiel  29    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-propoxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-8)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-azidobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIII-2) (28 mg, 0,073 mmol) in HOAc (0,75 ml) und H 2 O (0,25 ml)  wurde in Gegenwart von Pd/C (3 mg, 10% Pd/C) bei 23  DEG C 18 Stunden  lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, der  Filterkuchen mit 50% wässrigem Ethanol gewaschen. Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde der beigefarbene Rückstand in  10% HCl (1,25 ml) 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung  wurde auf 23  DEG C gekühlt und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende  fahlgelbe Feststoff wurde in EtOH (1 ml) und Propylenoxid (0,5 ml)  gelöst und 10 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, wonach die Aminosäure  ausfiel.

   Nach Abkühlen auf 23  DEG C wurde das Produkt abfiltriert,  mit Ether gewaschen und getrocknet, was (1S, 2R, 3R, 5R, 6S)-2-Amino-3-propoxybicyclo  [3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure (1-8) (13 mg, 72%) als weissen Feststoff  ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  0,81 (1H, t, J = 7,5 Hz), 1,48  (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,16 (3H, m), 2,26 (1H, dd, J = 12, 7 Hz),  3,43 (2H, m), 3,73 (1H, bt, J = 8 Hz); MS[ISN] 242 [(M-H)<->];  Schmelzpunkt >250  DEG C;  alpha  D <20> -3,72 DEG  (c = 0,19,  H 2 0).    Beispiel 30    (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-aminobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-9)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-aminobicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIV-2) (47 mg, 0,131 mmol) und LiOH +/- H 2 O (15 mg, 0,357 mmol)  in THF (4 ml), H 2 O (2 ml) und MeOH (0,4 ml) wurde bei 23  DEG C  36 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit konz. HCl angesäuert  und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff  wurde in EtOH suspendiert, filtriert, mit mehr EtOH gewaschen und  das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOH (1  ml) und Propylenoxid (1 ml) gelöst und 3 Minuten lang am Rückfluss  erhitzt, wonach die Aminosäure ausfiel. Nach dem Abkühlen auf 23  DEG C wurde das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet,  was (1S,2R,3R,5R,6S)-3-Allyloxy-2-aminobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (1-9) (19 mg, 59%) als weissen Feststoff lieferte. 



   <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  1,48 (1H, t, J = 3,5 Hz), 1,78  (2H, m), 1,98 (1H, ddd, J = 12,5, 8, 3,5 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 12,5,  7 Hz), 3,44 (1H, bt, J = 7,5 Hz), 3,97 (2H, m), 5,13-5,26 (2H, m),  5,82 (1H, ddt, J= 18, 11, 6 Hz); MS [ISN] 240 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt  >250  DEG C; alpha  D <20> -10,62 DEG  (c = 0,40, H 2 O).   Beispiel 31    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-10)  



   Eine Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-benzyioxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXIV-3) (50 mg, 0,122 mmol) und LiOH +/- H 2 O (13 mg, 0,30 mmol)    in THF (4 ml), H 2 0 (2 ml) und MeOH (0,4 ml) wurde 36 Stunden  lang bei 23  DEG C gerührt. Die Lösung wurde mit konz. HCl angesäuert  und zur Trockene eingeengt. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff  wurde in EtOH suspendiert, filtriert, mit mehr EtOH gewaschen und  das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOH (1  ml) und Propylenoxid (1 ml) gelöst und 3 Minuten lang am Rückfluss  erhitzt, wonach die Aminosäure ausfiel. Nach Abkühlen auf 23  DEG  C wurde das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet,  was 1S,2R,3R,5R,6S)-2-Amino-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-10) (26 mg, 72%) als weissen Feststoff ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  1,57 (1H, t, J = 3,5 Hz), 1,97  (2H, m), 2,13 (1H, ddd, J = 12,5, 8, 3,5 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 12,5,  7 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 4,51 (2H, s), 7,36 (5H, bm);  MS[ISN] 290 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt >250  DEG C; a D <20>  -5,69 DEG  (c = 0,25, H 2 O).  Beispiel 32    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-trifluormethansulfonyloxybicyclo[3.1.0]he xan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester (XXV)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (VII-1) (518 mg, 1,5 mmol) und Pyridin (0,36 ml, 4,5 mmol) in DCM  (19 ml) bei -78  DEG C wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,37  ml, 2,25 mmol) in DCM (1,4 ml) zugegeben und die Mischung 0  DEG  C erreichen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt,  auf Eis gegossen, mit gesättigter CuSO 4 -Lösung und Kochsalzlösung  extrahiert und anschliessend über Na 2 SO 4  getrocknet. Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde das rohe Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie  mit Hexan/EtOAc 4:1 gereinigt, was    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-trifluormethansulfonyloxybicyclo-[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäu re-2-benzylester-6-ethylester (XXV) (574 mg, 8 6%) als farbloses  Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDC1 3 )  delta  1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,17 (1H, m), 2,34 (1H, dd, J = 7, 3,5 Hz),  2,53 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,58 (1H, bt, J = 8 Hz),  5,26 (1H, d, J = 12 Hz), 5,41 (1H, d, J = 12 Hz), 7,39 (5H, s);  MS [ISP] 495 (M+NH 4 <+>); alpha  D <20> -17,30 DEG  (c = 1,09,  CHCl 3 ).  Beispiel 33    (1S,2R,5R,6S)-2-Azidobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester (XXVI-1)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-trifluor-methansulfonyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6 -ethylester (XXV) (1,36 g, 2,85 mmol) in THF (5,7 ml) wurde DBU (0,47  ml, 3,13 mmol) zugegeben und die Mischung bei 50  DEG C 3 Stunden  lang gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde die Lösung mit  1 n HCl-Lösung, gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Kochsalzlösung gewaschen  und anschliessend über MgSO 4  getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels  im Vakuum lieferte den rohen (1S,2R,5R,6S)-2-Azidobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVI) (566 mg, 61%) als bräunliches Öl, das ausreichend rein war  für die weiteren Umwandlungen. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDC1 3 )  delta  1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76  (1H, t, J = 3,5 Hz), 2,59 (1H, dt, J = 7, 3,5 Hz), 2,67 (1H 7  ddd,  J = 7, 3,5, 2 Hz), 4,14 (2H, g, J = 7,1 Hz), 5,27 (2H, s), 5,53 (1H,  d, J = 5,5 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 5,5, 2 Hz), 7,37 (5H, s); MS  [ISP] 345 (M+NH 4 <+>); alpha  D <20> -183,54 DEG  (c = 1,08, CHCl  3 ).    Beispiel 34    (1S,2R,5R,6S)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVII)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Azidobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVI) (66 mg, 0,202 mmol) in THF (4,5 ml) und H 2 O (0,5 ml) wurde  PPh 3  auf einem Polymer als Träger (130 mg, 0,404 mmol, 3,1 mmol/g)  zugegeben und die Mischung bei 60  DEG C 19 Stunden lang gerührt.  Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum liess ein gelbes Öl zurück, das mit  Silicagel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 1:3 gereinigt  wurde, was (1S,2R,5R,6S)-2-Aminobicyclo-[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVII) (19 mg, 31%) als farbloses Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,55  (1H, t, J = 2,9 Hz), 1,78 (2H, bs), 2,53 (2H, m), 4,12 (2H, q, J  = 7,2 Hz), 5,21 (2H, s), 5,37 (1H, d, J =5,3 Hz), 6,07 (1H, dd, J=  5,3, 2 Hz), 7,35 (5H, s); MS [ISP] 302 (M+H<+>); alpha  D <20>  -322,98 DEG  (c = 0,77, CHCl 3 ).  Beispiel 35    (1S,2R,5R,6S)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure  (I-10)  



   Eine Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVII) (19 mg, 0,063 mmol) und LiOH +/- H 2 O (8 mg, 0,19 mmol)  in THF (2 ml), H 2 O (0,5 ml) und MeOH (0,2 ml) wurde 10 Stunden  lang bei 23  DEG C gerührt. Die Lösung wurde mit konz. HCl angesäuert  und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende fahlgelbe Feststoff  wurde in EtOH suspendiert, filtriert, mit mehr EtOH gewaschen und  das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde    in EtOH  (1 ml) und Propylenoxid (1 ml) gelöst und 3 Minuten lang am Rückfluss  erhitzt, wonach die Aminosäure ausfiel. Nach Abkühlen auf 23  DEG  C wurde das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet,  was (1S,2R,5R,6S)-2-Aminobicyclo-[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure  (I-10) (11 mg, 95%) als weissen Feststoff ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  1,59 (1H, t, J = 3 Hz), 2,32 (1H,  m), 2,60 (1H, m), 5,44 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 5,5,  2 Hz); MS [ISN] 182 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt > 250  DEG C  Beispiel 36    (1S,2R,5R,6S)-2-Amino-3,4-ditriobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure  (I-B)  



   Radiochemische Proben wurden in einem Berthold BF 5020-Flüssigszintillationszähler  unter Verwendung von Safetron-150 als Szintillationscocktail ausgezählt.                                                       



   Eine Lösung von (1S,2R,5R,6S)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure  (I-10) (4,4 mg, 20  mu mol) in EtOH (0,5 ml) und H 2 O (0,5 ml) wurde  in Gegenwart von Pd/C (1 mg, 10% Pd auf Aktivkohle) unter einer Atmosphäre  von Tritiumgas 1 Stunde lang bei 23  DEG C gerührt. Überschüssiges  Tritiumgas wurde wieder auf das Uraniumbett reabsorbiert und das  Lösungsmittel ablyophilisiert. Der Rückstand wurde dreimal in EtOH  (0,5 ml) und H 2 O (0,5 ml) aufgenommen, kurz gerührt und lyophilisiert,  um die vollständige Entfernung von labil gebundenem Tritium sicherzustellen.  Der Rückstand wurde in EtOH/H 2 O 1:1 suspendiert und der Katalysator  durch Filtration durch eine 0,45  mu m Millex-HA-Patrone entfernt.  Die Gesamtaktivität des rohen Produktes war 718 mCi. Die radiochemische  Reinheit war 94,3% gemäss DC [n-BuOH/HOAc/H 2 O 3:1:1].

   Ein Teil  des rohen Produktes (72 mCi) wurde mit HPLC auf einer Nucleosil C8-Säule  (5     mu m, 4  x  250 mm) gereinigt unter Verwendung von 25 mM KH  2 PO 4 -Lösung als mobiler Phase mit einer Durchflussrate von 0,5  ml/min bei UV-Nachweis mit 220 nm. Um das Puffersalz aus der mobilen  Phase zu entfernen, wurde die Probe auf eine SP-Sephadex-Kationenaustauschersäule  (10  x  115 mm, H<+>-Form) aufgegeben. Die Säule wurde mit H 2 O  (20 ml) gespült und die Verbindung mit 2 n NH 4 OH eluiert, wobei  5-Minuten-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 6 und 7, die  <3>H-Aktivität enthielten, wurden zusammengefasst und das Volumen  auf ca. 2 ml durch Verdampfen bei ca. 25 mbar reduziert. Die Probe  wurde auf 20 ml mit EtOH/H 2 O 1:1 verdünnt. Die Gesamtaktivität  war 37,5 mCi. Die radiochemische Reinheit war 98,3% gemäss DC [n-BuOH/HOAc/H  2 O 3:1:1].

   Die spezifische Aktivität, die mit Massenspektrometrie  bestimmt wurde, war 35 Ci/mmol.  Beispiel 37    (1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-Diazidobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure- 2-benzylester-6-ethylester (XXVIII-1)  



   Zu einer Lösung von (1S,2R,3R,5R,6S)-2-Azido-3-trifluor-methansulfonyloxybicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6 -ethylester (XXV) (200 mg, 0,48 mmol) in DMF (0,8 ml) wurde NaN 3  (187 mg, 2,88 mmol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei  80  DEG C gerührt. Nach Abkühlen auf 23  DEG C wurde der Ansatz auf  Eis gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen  und über MgSO 4  getrocknet.

   Die Entfernung des Lösungsmittels im  Vakuum liess den rohen (1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-Diazidobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVIII) zurück, der mit ca. 12% (1S,2R,5R,6S)-2-Azidobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-di-carbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVI) kontaminiert war, das entfernt wurde, indem die Mischung mit  OsO 4  (3 Tropfen einer 2,5%igen Lösung in t-BuOH), NMO (18 mg, 0,162  mmol) in Aceton (1,5 ml) und H 2 O (3 ml) bei 23  DEG C 24 Stunden  lang reagieren gelassen wurde. Nach Abschrecken mit Natriumsulfit    (ca. 150 mg) wurde der Ansatz auf Eis gegossen, mit EtOAc (3   x  50 ml) extrahiert und über MgSO 4  getrocknet.

   Nach Entfernung  des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Silicagel-Säulenchro-matographie  mit Hexan/Ethylacetat 4:1 gereinigt, was (1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-Diazidobicyclo[3.1.0]hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6- ethylester (XXVIII) (81 mg, 49%) als farbloses Öl ergab. 



   <1>H-NMR (250 MHz, CDCl 3 )  delta  1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,97  (1H, m), 2,02 (1H, d, J = 15,2 Hz), 2,32-2,40 (2H, m), 2,48 (1H,  ddd, J = 15, 7,5, 5 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (1H, d, J  = 7,4 Hz), 5,28 (2H, s), 7,39 (5H, s); MS [ISP] 388 (M+NH 4 <+>);  alpha  D <20> -56,71 DEG  (c = 1,11, CHCl 3 ).  Beispiel 38    (1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-Diaminobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure  (I-12)  



   Eine Lösung von 1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-Diazidobicyclo[3.1.0]-hex-3-en-2,6-dicarbonsäure-2-benzylester-6-ethylester  (XXVIII-1) (45 mg, 0,122 mmol) in HOAc (3,8 ml) und H 2 0 (0,95 ml)  wurde in Gegenwart von Pd/C (12 mg, 10% Pd/C) bei 23  DEG C 18 Stunden  lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, der  Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels  im Vakuum wurde der braune Rückstand in 10% HCl (8,9 ml) 4 Stunden  lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 23  DEG C gekühlt,  filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der  verbleibende beigefarbene Feststoff wurde in EtOH (7,1 ml) und Propylenoxid  (3,8 ml) gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, wonach  die Aminosäure ausfiel.

   Nach dem Abkühlen auf 23  DEG C wurde das  Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was (1S,  2R, 3S, 5R, 6S)-2,3-Diaminobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-di-carbonsäure  (I-12) (19 mg, 79%) als beigefarbenen Feststoff ergab. 



     <1>H-NMR (250 MHz, D 2 O)  delta  1,80 (1H, t, J = 3 Hz), 2,00  (1H, dd, J = 15, 5 Hz), 2,10 (1H, m), 2,15 (1H, dd, J = 5, 3 Hz),  2,82 (1H, ddd, J = 15, 10, 5 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 10, 5 Hz);  MS [ISN] 199 [(M-H)<->]; Schmelzpunkt >250  DEG C; alpha   D <20> +9,50 DEG (c = 0,29, H 2 O).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI52.1 worin R<1> ein Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Benzyloxyrest, Wasserstoff, Deuterium oder Tritium ist, R<11> Wasserstoff, Deuterium oder gegebenenfalls Tritium, ein Hydroxy- oder Aminorest ist und R<2> Wasserstoff oder gegebenenfalls Tritium ist oder R<1> und R<2> eine Bindung bilden, wobei das Verfahren umfasst, dass man a) die Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel EMI52.2 zu einer Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel VII oder der Formel X EMI52.3 reduziert, worin R'''' und R'' unabhängig voneinander jeweils Benzyl- oder Niedrigalkylreste sind und, falls erwünscht, die Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel VII oder X in eine Abgangsgruppe umwandelt und diese Gruppe eliminiert,

um eine Verbindung der Formel XXVI zu erhalten oder die Abgangsgruppe durch Azid ersetzt zu einer Verbindung der Formel XXVIII EMI53.1 worin R''' und R'' unabhängig voneinander jeweils Benzyl- oder Niedrigalkylreste sind und, falls erwünscht, b) eine Verbindung der Formel VII alkyliert, alkenyliert oder benzyliert und c) die Azidgruppe (n) zu einer Aminogruppe/Aminogruppen reduziert und d) die Estergruppen hydrolysiert und, falls erwünscht, e) die Doppelbindung in den Verbindungen der Formeln EMI53.2 worin R''' und R'' unabhängig voneinander jeweils Benzyl- oder Niedrigalkylreste sind, mit Tritiumgas hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Abgangsgruppe eine Trifluormethylsulfonsäureestergruppe ist.

3. Verbindung der Formel EMI54.1 gemäss Formel I in Anspruch 1.

4.

Verbindung der Formel EMI54.2 worin T Tritium ist gemäss der Formel I in Anspruch 1.

5. Verbindung der Formel EMI54.3 worin T Tritium ist gemäss der Formel I in Anspruch 1.

6. Verbindung der Formel EMI55.1 worin R'' und R''' unabhängig voneinander jeweils Benzyl- oder Niedrigalkylreste sind.

7. Verbindung der Formel I-A, I-B oder I-C, hergestellt mit einem Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben.

8. Verwendung von Verbindungen der Formeln I-B und I C gemäss den Ansprüchen 4 und 5 als radioaktiver Ligand in einem Bindungsassay, um eine chemische Bibliothek auf neue Strukturen zu screenen.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I-A gemäss Anspruch 3 zur Überprüfung von Konzeptstudien an Tiermodellen von menschlichen Krankheiten.

10.

Verwendung einer Verbindung der Formel I-A gemäss Anspruch 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle oder Verhütung von akuten und chronischen neurologischen Zuständen und psychiatrischen Störungen.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel VII nach Anspruch 6 als Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.