CH626096A5

CH626096A5 -

Info

Publication number: CH626096A5
Application number: CH773980A
Authority: CH
Inventors: John Joseph Partridge; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-10-20
Filing date: 1980-10-16
Publication date: 1981-10-30
Also published as: CH626097A5; US4038272A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cholesterinderivate verwendbar für die stereospezifische Synthese von 24R,25- und 24S,25-Dihydroxycholecalciferol und der Formel

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/C = CKt

HC^ CVO

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IV

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worin R7 und Rg Wasserstoff oder nieder Alkyl sind, in einem inerten Lösungsmittel bei verminderter Temperatur zu einer Verbindung der Formel

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Bei der Verfahrensstufe a) wird eine Verbindung der Formel III, worin die 23,24-Doppelbindung E-Konfiguration hat, d.h. eine Verbindung der Formel

■CH3

in der R.! die obige Bedeutung hat, umsetzt, und c) die Verbindung der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei verminderter Temperatur behandelt.

Der im folgenden verwendeten Ausdruck « Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octyl. Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isoprop-oxy und tert.-Butoxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von Alkanyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Der Ausdruck «substituiert» im Zusammenhang mit Phenyl bezeichnet einen Phenylrest der mit einen oder mehreren der folgenden Gruppen substituierte: Alkyl, Halogen (d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Nitro, Cyano und Trifluoro-methyl. Der Ausdruck «nieder» bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen.

In den Formeln bezeichnet eine ausgezogene Linie ( ) zu einem Substituenten am Steroidring ß-Orientierung (d.h. oberhalb der Molekülebene) eine unterbrochene Linie (-•••) eine Bindung zu einem Substituenten in a-Stellung (d.h. unterhalb der Molekülebene) und eine Wellenlinie (~vww) einen Substituenten in a- oder ß-Stellung. Die Formeln zeigen die Verbindungen in einer absoluten stereochemischen Konfiguration. Da die Ausgangsstoffe sich vom natürlich vorkommenden Stigma-sterin ableiten, existieren diese Stoffe in der hier dargestellten einzelnen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemässe Verfahren soll jedoch gleichwohl auf die Synthese von Steroiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d.h. der Enan-tiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemische bei der Formeln Anwendung finden. Man kann also die Synthese unter Verwendung von unnatürlichen oder racemischen Ausgangsverbindungen durchführen, um unnatürliche oder racemi-sche Produkte herzustellen. Optisch aktive Verbindungen können sodann durch Spaltung von Racematen nach in der Steroid-chemie an sich bekannten Techniken erhalten werden.

Die Nomenklatur zur Definition der Stereochemie an der 23,24-Doppelbindung und der absoluten Konfiguration an den C-Atom 23 und 24, ist im Journal of Organic Chemistry, 35, 2849 (1970) unter dem Titel «IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry» beschrieben.

Die Verbindungen der Formel II können aus den entsprechenden 25-Tetrahydropyranyläthern (vgl. US 3 822 254) durch Behandlung mit einer katalytischen Menge einer starken Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Beispielsweise kann für die Herstellung von 25-Hydroxy-6ß-me-thoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-yn, die Verbindung der Formel II mit R!=Methoxy, Methanol als Lösungsmittel und Schwefelsäure oder Sulfonsäuren wie Benzolsäuren oder p-To-luolsulfonsäure als katalytisch wirkende starke Säure eingesetzt werden.

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lila worin R! die obige Bedeutung hat, dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Rj die obige Bedeutung hat, mit einem komplexen Metallhydrid als Reduktions-20 mittel in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert.

Geeignete komplexe Metallhydride für diesen Zweck sind Alkalimetall-Aluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Mono- und Di-(nieder alkoxy)alkalimetallaluminiumhydrid wie beispielsweise Lithium Mono-(tert-butoxy)aluminiumhydrid 25 und Lithium bis(tert-butoxy)-aluminiumhydrid und Natrium bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid. Geeignete organische Lösungsmittel für die Reduktion sind ätherische Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethoxyäthoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reduktion wird geeigneter-30 weise bei Temperaturen zwischen 50 und 70 °C ausgeführt.

Obschon die Menge an komplexem Metallhydrid nicht wesentlich kritisch ist und zwischen etwa 1/2 bis 10 Molen, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung, betragen kann, ist es im allgemeinen vorzuziehen, etwa 1 bis 5 Mole, insbesondere 35 etwa 2 Mole komplexes Metallhydrid auf 1 Mol Substrat einzusetzen.

Die stereospezifische Reduktion der 23,24-Dreifachbin-dung in einer Verbindung der Formel II wird vorzugsweise mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid in einem cyclischen ätheri-40 sehen Lösungsmittel bei etwa 50 bis 70 °C, vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei etwa 70 °C durchgeführt.

Während der Reduktion der Acetylenbindung in einer Verbindung der Formel II zu einer Doppelbindung in einer Verbin-45 dung der Formel lila kann eine Alkanoyloxy- oder Benzoyloxy-gruppe (Rt) in 6-Stellung des i-Steroidmoleküls teilweise zur entsprechender 6-Hydroxygruppe reduziert werden. Das Carbi-nol kann durch die Reaktionssequenz weitergeführt werden, die Hydroxygruppe kann aber auch in an sich bekannter Weise wie-50 der aeyliert werden.

Bei der Verfahrensstufe a) wird eine Verbindung der Formel III, worin die 23,24-Doppelbindung Z-Konfiguration hat, d.h. eine Verbindung der Formel v ^-ch3

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Illb

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worin Rj die obige Bedeutung hat, dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem inerten Lösungsmittel reduziert.

Geeignete Katalysatoren für die stereospezifische Hydrierung sind Nickel und Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Platin, Palladium und Rhodium, die frei oder auf einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kohle, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd eingesetzt werden können. Ebenfalls geeignet für die stereospezifische Hydrierung sind teilweise diaktivierte Katalysatoren aus Edelmetallen, frei oder auf Trägern, die mit einem Schwermetall und einem aromatischen Stickstoffheterocyclus vergiftet sind, beispielsweise ein Lindlarkatalysator aus Palladium auf Calciumcarbonat, der mit Bleidiacetat und Chinolin vergiftet ist. Im allgemeinen ist ein Palladiumkatalysator vorzuziehen.

Die Menge Katalysator ist nicht wesentlich kritisch und kann einschliesslich Träger von etwa 0,01 bis 2 Gew. %, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung, betragen. Im allgemeinen sind 0,05 bis 0,5 Gew.% des Katalysators bevorzugt.

Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung sind beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di-methoxyäthan, Dimethoxyäthoxyäthan; Alkohole wie Äthanol, Methanol, 2-Propanol ; Ester wie Methylacetat, Äthylacetat ; organische Carbonsäuren wie Essigsäure. Vorzugsweise verwendet man Methanol als Lösungsmittel für die Hydrierung.

Obschon die Temperatur und Druckbedingung für die partielle katalytische Hydrierung der Acetylenbindung nicht besonders kritisch sind, führt man die Hydrierung zweckmässig bei einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 1 und 5 Atmosphären und bei etwa 0 °C bis etwa 100 °C aus, je nachdem welches Lösungsmittel und welcher Druck angewendet werden. Im Allgemeinen ist es vorzuziehen, bei etwa 1 bis 3 Atmosphären-Wasserstoffdruck und bei 0 °C bis 50 °C zu hydrieren.

Die partielle stereospezifische Hydrierung der Acetylenbindung von Verbindung der Formel II zu Olefinen der Formel Illb mit Z-Konfiguration wird am besten in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators ausgeführt (H. Lindlar und R. Dubuis in «Or-ganic Syntheses», Coll., Vol. V, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973, Seiten 880-883).

In der Verfahrensstufe b) wird die 23,24-Doppelbindung in einer Verbindung der Formel II stereospezifisch in Gegenwart einer katalytischen Menge Vanadylacetylacetonat in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur epoxidiert.

Geeignete nieder-Alkylhydroperoxide sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 2-Propyl-, sec-Butyl- und tert-Butylhydroperoxide. Ein geeignetes Arylniederalkylhydroperoxid ist beispielsweise Cumylhydroperoxid. Verzweigtkettige Hydroperoxide, insbesondere tert-Butylhydroperoxid sind bevorzugt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol sind bevorzugt.

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gesetzt werden, sind im wesentlichen nicht kritisch und können von 1 bis etwa 5 Mol nieder-Alkyl-Hydroperoxid und 0,01 bis etwa 10 Gew.% Katalysator variieren. Die Epoxidierung wird vorzugsweise mit einem etwa 2,5 molaren Überschuss Hydro-5 peroxid und etwa 1 Gew.% Vanadylkatalysator ausgeführt.

Die Vanadylacetylacetonate der Formel IV können wie von R.A. Rowe, et al., Inorganic Synthesis, 5,113 (1957) beschrieben, hergestellt werden.

Die stereospezifische Epoxidierung der 23,24-Doppelbin-10 dung in der Verbindung der Formel III kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Reagenzien und das Substrat bei einer Anfangstemperatur von etwa —100 bis etwa — 50 °C vermischt und dann die Reaktionstemperatur langsam auf — 40 ° bis +20 °C ansteigen lässt. Vorzugsweise beträgt die Anfangstemperatur etwa — 80 °C und die Endtemperatur etwa — 20 °C.

Im nächsten Schritt c) wird das Epoxid der Formel V regio-spezifisch zum i-Cholesteryldiol der Formel I gespalten. Diese Umwandlung wird durch Reduktion des Epoxids mit einem 20 komplexen Metallhydrid, das in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel suspendiert ist, durchgeführt.

Geeignete komplexe Metallhydride für diesen Zweck sind Alkalimetall-Aluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder-alkoxy)aIkalimetallaluminiumhy-25 dride wie beispielsweise Lithiumtris(tert-butoxy)aluminiumhy-drid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder-alkoxy)alkalimetallallumi-niumhydride wie beispielsweise Natrium bis(2-methoxyäth-oxy)aluminiumhydrid, Di(nieder-alkyl)aluminiumhydride wie beispielsweise Düsobutylaluminiumhydrid. Besonders bevor-30 zugt ist Lithiumaluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für die Spaltungsreaktion sind ätherische Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethoxyäthoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Tetrahydrofuran ist besonders bevorzugt. Die reduktive Spaltung des Epoxids wird zweckmässig bei etwa — 20 bis 50 °C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 25 °C ausgeführt.

Mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhält man 24R,25-Dihydroxy-6ß-hydroxy- oder substituierte 6ß-40 Hydroxy-3a,5-cyclo-5a-cholestane der Formel

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Von den für die stereospezifische Epoxidierung geeigneten Vanadylacetylacetonaten der Formel IV sollen diejenigen erwähnt werden, in denen R7 und Rg unabhängig voneinander und60 gleichzeitig Wasserstoff oder nieder-Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen darstellen. Verbindungen der Formel IV, in denen R7 und Rg gleichzeitig Wasserstoff oder nieder-Alkyl insbesondere Vanadylacetylacetonat sind, sind besonders bevorzugt.

Die Mengen des nieder-Alkyl-Hydroperoxids und des Va-nadylacetylacetonats der Formel IV - bezogen auf die Menge i-Cholesterylolefin der Formel III — die in der Epoxidation ein-

worin Rj die obige Bedeutung hat, und die absolute Konfigura-65 tion am C-Atom 24 R ist, aus Verbindung der Formel III, in denen die Konfiguration der 23,24-Doppelbindung eis ist. Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel Ia wird eine Verbindung der Formel Illb in das i-Cholesterylepoxid der Formel

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Va worin Rj die obige Bedeutung hat, und die absolute Konfiguration der Epoxigruppe 23R.24R ist, umgewandelt und dann re-duktiv unter Bildung der Verbindung der Formel Ia gespalten.

Zur Herstellung von 24S,25-Dihydroxy-6ß-hydroxy- oder substituierten 6ß-Hydroxy-3a,5-cyclo-5a-cholestanen der Formel worin Rj die obige Bedeutung hat, und die absolute Stereochemie am Kohlenstoff atom 24 S ist, wird eine Verbindung der Formel lila stereospezifisch zu einer Verbindung der Formel worin Rj die obige Bedeutung hat, und die absolute Stereochemie an C-23 und C-24 R bzw. S ist, epoxidiert, woran sich die stereospezifische reduktive Spaltung der Epoxygruppe schliesst.

Die Trennung der stereoisomeren Diole der Formel Ia und Ib kann mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung einer festen Absorptionssäule und einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diesen Schritt sind Gemische von Kohlenwasserstoffen wie n-Hexan, Isooctan, Benzol und Toluol, und Ester wie Äthylacetat und Äthylbenzoat. Geeignete feste Absorbentien sind Porasil, Corasil, Biosil, Zorbax, Zor-bax-Sil und Sil-X. Als Gerät eignet sich besonders ein Waters Associates Chromatograph Model 202 mit einer 8 feet/3/8 inch Porasil A-Säule und einem Gemisch von n-Heptan und Diäthyl-5 äther als Eluens.

Beispiel 1 Herstellung des Ausgangsmaterials

Ein Gemisch von 5 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyra-ionyloxy)-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-in, 0,01 gp-Toluolsulfon-säuremonohydrat und 250 ml Methanol wurden 1 Stunde bei 0 ° gerührt. Danach wurde 1 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch bei 0 ° gerührt. Nach einer halben Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, 200 ml 15 Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch 2mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter verminte dertem Druck und Filtration des Trockenmittels wurden 4,1 g (99 %) 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-in erhalten.

[aß5 = +49,7 ° (c= 0,99 in CHC13).

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Verfahren a) Ein Gemisch von 1,2 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-in, 1,65 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 48 Stunden unter Rühren zum 30 Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0 0 abgekühlt, mit 100 ml Äther, 3,3 ml Wasser und schliesslich 2,6 ml 10%-iger Natronlauge tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 ° gerührt, die Feststoffe wurden gesammelt, mit Methylenchlorid verrieben und fil-35 triert. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand im Methylenchlorid gelöst und eine Silicagelsäule filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristalli-sation aus Hexan wurden 0,9 g (81 %) 25-Hydroxy-6ß-meth-oxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23(E)-en, Schmelzpunkt 126— 40 127 °.

[a] è5 +46,0 ° (c=0,98 in CHC13) erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 0,321 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-45 cyclo-5a-cholest-23-in, 6 ml Methanol und 0,05 g Lindlarkatalysator (hergestellt aus Palladium auf Calciumcarbonat, bei Di-acetat und Chinolin gemäss «Organic Syntheses», Coll., Vol. V, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973, pp. 880-883) wurde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt bis die Gasabsorp-50 tion aufhörte, was nach 24 Stunden der Fall war. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomäenerde filtriert und lieferte nach Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne 0,31 g (99%) 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cycIo-5a-cholest-23(Z)-en, [a] d +37,4 ° (c= 1,24 in Chloroform).

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 0,13 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23(E)-en, 0,001 gVanadylacetoacetatund 3 ml Toluol wurde auf — 78 ° gekühlt und tropfenweise mit 60 0,06 g eines Gemisches von 90% tert.-Butylhydroperoxyd und 10 % tert.-Butylalkohol in 3 ml Toluol versetzt. Danach wurde die Lösung 2 Stunden bei — 78 ° gerührt und dann langsam auf — 20 ° aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann 6 Stunden bei — 20 ° gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und 65 nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbisulfitlö-sung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Chromatogra-

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phie des Rückstandes an Silicagel lieferte 0,088 g (81%) 23R,24S-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan Schmelzpunkt 112-113 [a] n +52,9 ° (c= 1,06 in Chloroform).

Beispiel 4

Ein Gemisch von 0,03 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23(Z)-en, 0,103 g Vanadylacetoacetat und 3 ml Toluol wurde auf — 78 ° gekühlt und mit 3 ml 90% tert.-Butylhydroperoxyd und 10% tert.-Butylalkohol in Toluol tropfenweise versetzt. Danach wurde die Lösung 2 Stunden bei — 78 ° gerührt und langsam auf — 20 ° aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann 6 Stunden bei — 20 ° gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbisulfitlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel lieferte 0,083 g (77%) 23R,24R-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 0,046 g 23R,24S-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan, 0,038 g Lithiumaluminiumhydrid und 2 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei 0 ° und 1 Stunde bei 25 ° gerührt, dann auf 0 ° gekühlt und mit 4 ml Äther verdünnt. Danach wurden nacheinander 0,08 ml Wasser und 0,06 ml 10%-ige Natronlauge gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25 ° gerührt. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3mal 10 ml Methylenchlorid verrieben, filtriert und die vereinigten Filtrate 5 werden zur Trockene eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel (1:1 Benzol-Äthylacetat) lieferte 0,022 g (47%) 24S,25-Di-hydroxy-6 ß-methoxy-3 a,5-cyclo-5 a-cholestan vom Schmelzpunkt 167-168 °,

io [a] o +39,0 ° (c=0,88 in Chloroform).

Beispiel 6

Ein Gemisch von 0,072 g 23R,24R-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan, 0,1 g Lithiumalumi-15 niumhydrid und 4 ml Tetrahydrofuran wurden 1 Stunde bei 0 ° und 1 Stunde bei 25 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 ml Äther verdünnt und auf 0 ° gekühlt. Sodann wurden nacheinander 0,2 ml Wasser und 0,16 ml 10%-iger wässerige Natriumlauge zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 25 0 ge-20 rührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 3 mal 10 ml Methylenchlorid verrieben und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte 0,062 g (86 %) 24R,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cho-25 lestan vom Schmelzpunkt 142—143 °,

[a] d +62,5 ° (c=0,96 in Chloroform).

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

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worin R7 und R8 Wasserstoff oder nieder Alkyl sind, in einem inerten Lösungsmittel bei verminderter Temperatur zu einer Verbindung der Formel in der R] Hydroxy, nieder-Alkoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel n

worin Rj die obige Bedeutung hat. Zu einer Verbindung der Formel

CHS /\23 /-CH3

III

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V

in der Rj die obige Bedeutung hat, umsetzt, und c) die Verbindung der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei verminderter 40 Temperatur behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) eine Verbindung der Formel II zu einer solchen der Formel IH, worin die 23,24-Doppelbindung-E-Konfiguration hat, d.h. einer Verbindung der Formel

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lila worin Rj die obige Bedeutung hat, reduziert.

b) die Verbindung der Formel III mit einem nieder-Alkyl-oder Arylniederalkyl-hydroperoxid in Gegenwart einer Verbindung der Formel worin Rj die obige Bedeutung hat, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert.

65 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) eine Verbindung der Formel II zu einer solchen der Formel III, worin die 23,24-Doppelbindung Z-Konfiguration hat, d.h. einer Verbindung der Formel

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in der Rt Hydroxy, nieder-Alkoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy darstellt.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

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Illb worin Rj die obige Bedeutung hat, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem inerten Lösungsmittel reduziert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj nieder-Alkoxy, insbesondere Methoxy und R7 und Rg Wasserstoff sind.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das komplexe Metallhydrid ein Alkalimetallaluminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, und das inerte organische Lösungsmittel ein ätherisches Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran, ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierkatalysator ein Edelmetallkatalysator, insbesondere ein Palladiumkatalysator, wie ein Lindlarkatalysator, ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe b) das nieder-Alkylhydroperoxid ein nieder-tert.-Alkyl-peroxid, insbesondere tert.-Butylhydro-peroxid oder Cumylhydroperoxid ist, dass das inerte Lösungsmittel ein aromatisches Lösungsmittel, insbesondere Toluol, ist, und dass die verminderte Temperatur in der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV —100 ° bis 0 °C, insbesondere — 78 ° bis — 20 °C, beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) das komplexe Metallhydrid ein Alkalimetallaluminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, dass das inerte Lösungsmittel ein ätherisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran ist, und dass die verminderte Temperatur in der Umsetzung einer Verbindung der Formel V — 25 ° bis + 25 °C, insbesondere 0 °C, beträgt.

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worin in R1 die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel

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m

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worin R] die obige Bedeutung hat, reduziert,

b) die Verbindung der Formel III mit einem nieder-Alkyl-45 oder Arylniederalkyl-hydroperoxid in Gegenwart einer Verbindung der Formel

R