AT361642B

AT361642B - Verfahren zur herstellung von neuen cholesterinderivaten

Info

Publication number: AT361642B
Application number: AT546479A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-10-10
Filing date: 1979-08-10
Publication date: 1981-03-25
Also published as: ATA546479A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
R 1 Hydroxy. nieder-Alkoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy dar- stellt.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
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worin R, die obige Bedeutung hat, entweder mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
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worin R, die obige Bedeutung hat und die Konfiguration der 23, 24-Doppelbindung trans ist, d.

h. die 23, 24-Doppelbindung EKonfiguration hat, umsetzt, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem inerten

Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
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worin R7 und Ro Wasserstoff oder nieder-Alkyl sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von-100 bis +20'C zu einer Verbindung der Formel

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in der
R, die obige Bedeutung hat, umsetzt, und c) die Verbindung der Formel (IV) mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lö- sungsmittel bei einer Temperatur von-25 bis +50 C behandelt.

Der im folgenden verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert. Butyl. Hexyl, Octyl. Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert. Butoxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyl- äthoxy und 4-Phenylbutoxy, Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Der Ausdruck "substituiert" im Zusammenhang mit Phenyl bezeichnet einen Phenylrest, der mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist : Alkyl, Halogen (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Nitro, Cyano und Trifluormethyl.

Der Ausdruck "nieder" bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen.
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dung zu einem Substituenten in a-Stellung (d. h. unterhalb der Molekülebene) und eine Wellenline (----) einen Substituenten in a - oder ss -Stellung. Die Formeln zeigen die Verbindungen in einer absoluten stereochemischen Konfiguration. Da die Ausgangsstoffe sich vom natürlich vorkommenden Stigmasterin ableiten, existieren diese Stoffe in der hier dargestellten einzelnen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemässe Verfahren soll jedoch gleichwohl auf die Synthese von Steroiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d. h. der Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemischen bei den Formeln Anwendung finden.

Man kann also die Synthese unter Verwendung von unnatürlichen oder racemischen Ausgangsverbindungen durchführen, um unnatürliche oder racemische Produkte herzustellen. Optisch aktive Verbindungen können sodann durch Spaltung von Racematen nach in der Steroidchemie an sich bekannten Techniken erhalten werden.

Die Nomenklatur zur Definition der Stereochemie an der 23,24-Doppelbindung und der absoluten Konfiguration an den C-Atomen 23 und 24 ist im Journal of Organic Chemistry, t , 2849 11970), unter dem Titel"IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistra" beschrieben.

Geeignete komplexe Metallhydride für die Reduktion einer Verbindung (VIII) zu einer Verbindung (IIa) sind Alkalimetall-Aluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Mono-und Di- (nieder-
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hydrid. Geeignete organische Lösungsmittel für die Reduktion sind ätherische Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethoxyäthoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reduktion wird geeigneterweise bei Temperaturen zwischen 50 und 70 C ausgeführt.

Obschon die Menge an komplexem Metallhydrid nicht wesentlich kritisch ist und zwischen etwa 1/2 bis 10 Molen, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung, betragen kann, ist es im allgemeinen vorzuziehen, etwa 1 bis 5 Mole, insbesondere etwa 2 Mole, komplexes'Metallhydrid auf 1 Mol Substrat einzusetzen.

Die stereospezifische Reduktion der 23, 24-Dreifachbindung in einer Verbindung der Formel (VIII) wird vorzugsweise mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid in einem cyclischen ätherischen
Lösungsmittel bei etwa 50 bis 70 C, vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofu- ran bei etwa 70 C durchgeführt.

Während der Reduktion der Acetylenbindung in einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer
Doppelbindung in einer Verbindung der Formel (IIa) kann eine Alkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppe (R,) in 6-Stellung des i-Steroidmoleküls teilweise zur entsprechenden 6-Hydroxygruppe reduziert werden. Das Carbinol kann durch die Reaktionssequenz weitergeführt werden, die Hydroxygruppe kann aber auch in an sich bekannter Weise wieder acyliert werden.

Geeignete Katalysatoren für die stereospezifische Hydrierung einer Verbindung t VIII) zu einer
Verbindung (IIb) sind Nickel und Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Platin, Palladium und Rhodium, die frei oder auf einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kohle, Calciumcarbonat,
Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd eingesetzt werden können. Ebenfalls geeignet für die stereo- spezifische Hydrierung sind teilweise diaktivierte Katalysatoren aus Edelmetallen, frei oder auf
Trägern, die mit einem Schwermetall und einem aromatischen Stickstoffheterocyclus vergiftet sind, beispielsweise ein Lindlarkatalysator aus Palladium auf Calciumcarbonat, der mit Bleidiacetat und
Chinolin vergiftet ist. Im allgemeinen ist ein Palladiumkatalysator vorzuziehen.

Die Menge Katalysator ist nicht wesentlich kritisch und kann einschliesslich Träger von etwa
0,01 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung, betragen. Im allgemeinen sind
0, 05 bis 0, 5 Gew.-% des Katalysators bevorzugt.

Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung sind beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan. Dimethoxyäthoxyäthan ; Alkohole wie Äthanol, Methanol, 2-Propanol ; Ester wie Methylacetat, Äthylacetat ; organische Carbonsäuren wie Essigsäure. Vorzugs- weise verwendet man Methanol als Lösungsmittel für die Hydrierung,
Obschon die Temperatur und Druckbedingung für die partielle katalytische Hydrierung der Acetylenbindung nicht besonders kritisch sind, führt man die Hydrierung zweckmässig bei einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 1 und 5 Atmosphären und bei etwa 0 bis etwa 100'C aus, je nachdem, welches Lösungsmittel und welcher Druck angewendet werden.

Im allgemeinen ist es vorzuziehen, bei etwa 1 bis 3 Atmosphären Wasserstoffdruck und bei 0 bis 5000 zu hydrieren.

Die partielle stereospezifische Hydrierung der Acetylenbindung von Verbindung der Formel (VIII) zu Olefinen der Formel (IIb) mit Z-Konfiguration wird am besten in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators ausgeführt (H. Lindlar und R. Dubuis in"Organic Syntheses", Coll., Vol. V, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1973, Seiten 880-863).

In der Verfahrensstufe b) wird die 23, 24-Doppelbindung in einer Verbindung der Formel (II) stereospezifisch in Gegenwart einer katalytischen Menge Vanadylacetylacetonat in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur epoxydiert.

Geeignete nieder-Alkylhydroperoxyde sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 2-Propyl-, sek. Butylund tert. Butylhydroperoxyde. Ein geeignetes Arylniederalkylhydroperoxyd ist beispielsweise Cumylhydroperoxyd. Verzweigtkettige Hydroperoxyde, insbesondere tert. Butylhydroperoxyd, sind bevorzugt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.

Aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, sind bevorzugt.

Von den für die stereospezifische Expoxydierung geeigneten Vanadylacetylacetonaten der Formel (III) sollen diejenigen erwähnt werden, in denen R, und R, unabhängig voneinander und gleichzeitig Wasserstoff oder nieder-Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen darstellen. Verbindungen der Formel (III), in denen R und R, gleichzeitig Wasserstoff oder nieder-Alkyl sind, insbesondere Vanadylacetylacetonat, sind besonders bevorzugt.

Die Mengen des nieder-Alkyl-hydroperoxyds und des Vanadylacetylacetonats der Formel (III) - bezogen auf die Menge i-Cholesterylolefin der Formel (II)-, die in der Epoxydation eingesetzt werden, sind im wesentlichen nicht kritisch und können von 1 bis etwa 5 Mol nieder-Alkyl-hydroperoxyd und 0, 01 bis etwa 10 Gew.-% Katalysator variieren. Die Epoxydierung wird vorzugsweise mit einem etwa 2, 5molaren Oberschuss Hydroperoxyd und etwa 1 Gew.-% Vanadylkatalysator ausgeführt.

Die Vanadylacetylacetonate der Formel HII) können wie von R. A. Rowe et al., Inorganic Synthesis, 5, 113 (1957), beschrieben hergestellt werden.

Die stereospezifische Epoxydierung der 23, 24-Doppelbindung in der Verbindung der Formel lII) kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Reagenzien und das Substrat bei einer Anfangstemperatur von etwa -100 bis etwa-50 C vermischt und dann die Reaktionstemperatur langsam auf-40 bis +20'C ansteigen lässt. Vorzugsweise beträgt die Anfangstemperatur etwa-80 C und die Endtemperatur etwa-20 C.

Im nächsten Schritt c) wird das Epoxyd der Formel (IV) regiospezifisch zum i-Chlolesteryldiol der Formel 1I) gespalten. Diese Umwandlung wird durch Reduktion des Epoxyds mit einem komplexen Metallhydrid, das in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel suspendiert ist, durchgeführt.

Geeignete komplexe Metallhydride für diesen Zweck sind Alkalimetall-Aluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder-alkoxy)-alkalimetallaluminiumhydride, wie beispielsweise Lithium-tris-(tert,butoxy)-aluminiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder-alkoxy)-alka-
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(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid,zugt ist Lithiumaluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für die Spaltungsreaktion sind ätherische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan. Dimethoxyäthoxyäthan. Tetrahydrofuran und Dioxan.

Tetrahydrofuran ist besonders bevorzugt. Die reduktive Spaltung des Epoxyds wird zweckmässig bei etwa -20 bis 50'C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 25 C, ausgeführt,
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worin
R, die obige Bedeutung hat und die absolute Konfiguration am C-Atom 24 R ist, aus Verbindungen der Formel (II), in denen die Konfiguration der 23, 24-Doppelbindung eis ist.

Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) wird eine Verbindung der Formel
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worin 1\ die obige Bedeutung hat, in das i-Cfiolesterylepoxyd der Formel
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worin
R, die obige Bedeutung hat und die absolute Konfiguration der Epoxydgruppe 23R, 24R ist, umgewandelt und dann reduktiv unter Bildung der Verbindung der Formel (Ia) gespalten.

Zur Herstellung von 24S,25-Dihydroxy-6ss-hydroxy- oder substituierten 6ss-Hydroxy-3a, 5-cyclo- - 5 o-cholestanen der Formel
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worin
R, die obige Bedeutung hat und die absolute Steroidchemie am Kohlenstoffatom 24 S ist, wird eine Verbindung der Formel
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stereospezifisch zu einer Verbindung der Formel
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worin R, die obige Bedeutung hat und die absolute Stereochemie an C-23 und C-24 R bzw.

S ist, epoxydiert, woran sich die stereospezifische reduktive Spaltung der Epoxygruppe schliesst,
Die Trennung der stereoisomeren Diole der Formeln Ha) und Hb) kann auch mittels Hoch- druck-Flüssigchromatographie unter Verwendung einer festen Absorptionssäule und einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für die- sen Schritt sind Gemische von Kohlenwasserstoffen, wie n-Hexan, Isooctan, Benzol und Toluol, und
Ester, wie Äthylacetat und Äthylbenzoat. Geeignete feste Absorbentien sind poröse Glas- oder SiOz-Kugelchen, wie Porasil bzw. Zorbax-Sil.

Als Gerät eignet sich besonders ein Waters Associates
Chromatograph Model 202 mit einer Porasil-Säule und einem Gemisch von n-Heptan und Diäthyläther als Eluens.

Die Verbindungen der Formel IVIII) können aus den entsprechenden 25-Tetrahydropyranyläthern lvgl. US-PS Nr. 3, 822, 254) durch Behandlung mit einer katalytischen Menge einer starken Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Beispielsweise kann für die Herstellung von 25-Hydroxy-6ss-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholest-23-yn, der Verbindung der Formel (VIII) mit R, =
Methoxy, Methanol als Lösungsmittel und Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure als katalytisch wirkende starke Säure eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

Beispiel 1 : Herstellung des Ausgangsmaterials,
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sungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, 200 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch 2mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Filtration des Trockenmittels wurden 4, 1 g (99%) 25-Hydroxy-6 ss-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholest-23-in erhalten.
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Erfindungsgemässes Verfahren. a) Ein Gemisch von 1, 2 g 25-Hydroxy-66-methoxy-3a, 5-cyolQ-5a-cholest-23-in, 1, 65 g Lithium- aluminiumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 48 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0 C abgekühlt, mit 100 ml Äther,
3,3 ml Wasser und schliesslich 2,6 ml 10%iger Natronlauge tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 C gerührt, die Feststoffe wurden gesammelt, mit
Methylenchlorid verrieben und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und eine Silicagelsäule filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Hexan wurden 0, 9 g (81%) 25-Hydroxy- 66-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholest-23tE)-en, Fp. 126 bis 127OC, erhalten.

[a] = +46, 0 (c = 0, 98 in CHCla).

Beispiel 2 :
Ein Gemisch von 0, 321 g 25-Hydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholest-23-in, 6 ml Methanol und 0, 05 g Lindlarkatalysator (hergestellt aus Palladium auf Calciumcarbonat, bei Diacetat und Chinolin gemäss "Organic Syntheses", Coll., Vol, V, John Wiley and Sons, New York, N. Y.. 1973, pp. 880-883) wurde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Gasabsorption aufhörte, was nach 24 h der Fall war.

Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und lieferte nach Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne 0, 31 g (99%) 25-Hydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholest- - 23 (Z)-en,
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Beispiel 3 :
Ein Gemisch von 0, 13 g 25-Hydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;, 5-cyclo-5&alpha;-cholest-23(E)-en, 0,001 g Vanadylacetoacetat und 3 ml Toluol wurde auf -78 C gekühlt und tropfenweise mit 0, 06 g eines Gemisches von 90% tert. Butylhydroperoxyd und 10% tert. Butylalkohol in 3 ml Toluol versetzt. Danach wurde die Lösung 2 h bei -78'C gerührt und dann langsam auf -20'C aufwiirmen gelassen.

Die Lösung wurde dann 6 h bei -20'C gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbisulfitlösung und 2S ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel lieferte 0, 068 g (ss1%) 23R,24S-Epoxy-25-hydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholestan, Fp. 112 bis 113 C.
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Beispiel 4 :
Ein Gemisch von 0, 03 g 25-Hydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholest-23(Z)-en, 0,103 g Vanadylacetoacetat und 3 ml Toluol wurde auf-78 C gekühlt und mit 3 ml 90% tert. Butylhydroperoyd und 10% tert.

Butylalkohol in Toluol tropfenweise versetzt. Danach wurde die Lösung 2 h bei-78 C gerührt und langsam auf -20'C aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann 6 h bei -20'C gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbisulfitlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel lieferte 0, 083 g (77%) 23R, 24R-Epoxy-25-hydro- xy-6 ss-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholestan.

Beispiel 5 :
Ein Gemisch von 0, 046 g 23R,24S-Epoxy-25-hydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholestan, 0,038 g Lithiumaluminiumhydrid und 2 ml Tetrahydrofuran wurde 1 h bei 0 C und 1 h bei 259C gerührt, dann auf 0 C gekühlt und mit 4 ml Äther verdünnt. Danach wurden nacheinander 0, 06 ml Wasser und 0, 06 ml 10%ige Natronlauge gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei 25 C gerührt. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3mal 10 ml Methylenchlorid verrieben, filtriert und die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft.

Reinigung des Rückstandes durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel H : l Benzol-Äthylacetat) lieferte 0, 022 g (47%) 24S,25-Dihydroxy-6ss-methoxy-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholestan vom Fp. 167 bis 168OC,
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Beispiel 6 :
Ein Gemisch von 0, 072 g 23R,24R-Epoxy-25-hydroxy-6ss-methoyx-3&alpha;,5-cyclo-5&alpha;-cholestan, 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid und 4 ml Tetrahydrofuran wurden 1 h bei 0 C und 1 h bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 ml Äther verdünnt und auf 0 C gekühlt. Sodann wurden nacheinander 0, 2 ml Wasser und 0, 16 ml 10%ige wässerige Natriumlauge zugegeben und das Gemisch 1 h bei 25 C gerührt.

Das Gemisch wurde dann filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 3mal 10 ml Methylenchlorid verrieben und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte 0, 062 g (86%) 24R, 25-Dihydroxy- - 6 ss-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholestan vom Fp. 142 bis 143 C,
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Claims

= +62PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy dar- stellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI9.2 worin R, die obige Bedeutung hat, entweder mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel EMI9.3 worin RI die obige Bedeutung hat und die Konfiguration der 23. 24-Doppelbindung trans ist, d.

h. die 23, 24-Doppelbindung EKonfiguration hat, <Desc/Clms Page number 10> umsetzt, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel EMI10.1 worin R, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder die obige Bedeutung hat und die Konfiguration der 23, 24-Doppelbindung eis ist, d. h. die 23, 24-Doppelbindung Z-Konfi- guration hat.

umsetzt, b) eine erhaltene Verbindung der Formel EMI10.2 worin R, die obige Bedeutung hat, mit einem nieder-Alkyl- oder Arylniederalkyl-hydroperoxyd in Gegenwart einer Verbindung der Formel EMI10.3 worin R7 und R, Wasserstoff oder nieder-Alkyl sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -100 bis +20'C zu einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 in der R, die obige Bedeutung hat, umsetzt, und c) die Verbindung der Formel (IV) mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lö- sungsmittel bei einer Temperatur von -25 bis +50"C behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsprodukte eingesetzt werden, in denen R ; nieder-Alkoxy, insbesondere Methoxy, und R7 und Ra Wasserstoff bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) als komplexes Metallhydrid ein Alkalimetallaluminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, und als inertes Lösungsmittel ein Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierkatalysator ein Edelmetallkatalysator, insbesondere ein Palladiumkatalysator, wie ein Lindlarkatalysator, verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verfahrensstufe b) als nieder-Alkylhydroperoxyd ein nieder-tert. Alkylperoxyd, insbesondere tert. Butylhydroperoxyd, oder Cumylhydroperoxyd und als inertes Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol, verwendet wird und die Temperatur der Umsetzung einer Verbindung der Formel HI) mit der Verbindung der Formel HII]-100 bis 0'0, insbesondere -78 bis -20 C, beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) als komplexes Metallhydrid ein Alkalimetallaluminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, und als inertes Lösungsmittel ein Äther, wie Tetrahydrofuran. verwendet wird und die Temperatur in der Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)-25 bis +25 C, insbesondere etwa O'C, beträgt.