DE2916418C2 - - Google Patents

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DE2916418C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des als wichtigem Muscon-Vorprodukt begehrten 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen[1(12)]′s.
Das Verfahren führt über die neuen Zwischenprodukte
14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen[15(1)],
14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecan,
14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadien[1(12).14] und
14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca-14-en.
Seit einigen Jahren wird intensiv an Synthesen für makrocyclische Riechstoffe mit Moschusgeruch gearbeitet, da die Nachfrage nach Riechstoffen mit angenehmer Moschusnote stark im Steigen ist und daher die natürlichen Moschusriechstoffe wie Muscon immer knapper und damit teurer werden. Es sind daher bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von Muscon (3-Methyl-cyclopentadecanon-(1)) bekannt, die jedoch unbefriedigend sind, da sie entweder zahlreiche Stufen umfassen oder nur geringe Ausbeuten liefern oder aber von schwer zugänglichen teuren Ausgangsmaterialien ausgehen. Beispielsweise wird in der DE-AS 17 93 801 ein relativ neues Verfahren zur Herstellung von dl-Muscon beschrieben, welches in der Verfahrensdurchführung recht aufwendig erscheint, und vermutlich technisch nur schwierig realisierbar ist, da einer der 7 Verfahrensschritte die technisch problematische Reduktion mit NaBH₄ umfaßt und darüberhinaus eine vorgesehene Cyclisierung mit Polyphosphorsäure durch die Bildung großer Mengen nicht zurückgewinnbarer wäßriger Phosphorsäure Abwasserprobleme mit sich bringt.
Eine Schlüsselsubstanz dieser Synthese ist das 14-Methyl- bicyclo[10.3.0]pentadecen[1(12)] der Formel I
aus welchem das Muscon auf relativ einfach und bekannte Weise hergestellt werden kann.
Es war die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu entwickeln, nach dem das 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen [1(12)] und damit auch das Muscon technisch auf einfachere und weniger aufwendige Weise als nach dem Stand der Technik hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen[1(12)] der Formel I
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) unter den Bedingungen einer Phasentransfer-Reaktion Cyclododecanon (II) mit einem Allylhalogenid der Formel III in der X für Cl, Br oder J steht,
    in einem zweiphasigen Gemisch aus einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und einem inerten, in Wasser nicht oder nur schlecht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen einer quartären Ammoniumverbindung bei Temperaturen von 40 bis 130°C umsetzt;
  • b) das dabei erhaltene 2-(2′-Methylen-1′propyl)cyclododecanon der Formel IV in an sich bekannter Weise einer Ozonspaltung unterwirft;
  • c) das dabei erhaltene 2-(2′-Oxo-1′-propyl)cyclododecanon der Formel V in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in äthanolischer KOH zu dem Bicyclo[10.3.0]pentadeca-15-en-14-on der Formel VI cyclisiert,
  • d) dieses entweder als solches oder nach katalytischer Hydrierung zum Bicyclo[10.3.0]pentadecan-14-on der Formel VIa durch Grignard-Reaktion mit einem Methylmagnesiumhalogenid zu den neuen biscyclischen Alkoholen der Formeln VII oder VIIa umsetzt
  • e) die erhaltenen Alkohole in an sich bekannter Weise durch Wassersabspaltung durch Behandlung mit starken Säuren in die methylierten Bicyclen der Formeln VIII oder VIIIa überführt
  • f) das erhaltene 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadien[1(12).14] der Formel VIII in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert oder
  • g) das erhaltene 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca-14-en der Formel VIIIa durch Erhitzen mit Säure isomerisiert.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die 4 neuen Zwischenprodukte dieses Verfahrens:
14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen[15(1)],
14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecan,
14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadien[1(12).14] und
14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen (14).
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch das folgende Reaktionsschema darstellen:
Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren benötigte Cyclododecanon ist eine gut zugängliche, handelsübliche Verbindung.
Zu a) Cyclododecanon wird in einer Phasentransferreaktion in Gegenwart von quartären Ammonium-Verbindungen mit Allylhalogeniden der Formel III alkyliert. Daß diese Alkylierung mit ausgezeichneten Ausbeuten (über 90% bei Umsätzen von etwa 70%) gelingt, war sehr überraschend, da nach Angaben in der Literatur gute Ausbeuten nur bei der Alkylierung von Verbindungen mit stark acider CH-Bindung zu erwarten waren (vgl. J. Dock in "Synthesis" 1973, Seiten 441-447).
Zur Durchführung dieser Alkylierung wird ein zweiphasiges Gemisch aus dem Cyclododecanon, einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, einem inerten, mit Wasser nicht oder nur schlecht mischbaren Lösungsmittel und katalytischen Mengen einer quartären Ammoniumverbindung bei Temperaturen von 40 bis 130, vorzugsweise 70 bis 90°C langsam mit dem Allylhalogenid versetzt und das Reaktionsgemisch noch etwa 4 bis 12 Stunden auf der Reaktionstemperatur gehalten.
Als konzentrierte wäßrige Lösung von Natriumhydroxid verwendet man mit Vorteil eine etwa 50%-ige wäßrige Lösung in etwa 1- bis 5-fach molarem Überschuß. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol in Betracht.
Als quartäre Ammoniumverbindungen kommen beispielsweise Tetrabutylammoniumjodid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumbromid in Betracht. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa 40 bis 130, vorzugsweise 70 bis 90°C, die Reaktionszeit etwa 5 bis 24, vorzugsweise 6 bis 12 Stunden.
Bezüglich weiterer Einzelheiten über Phasentransfer-Reaktionen verweisen wir auf Angewandte Chemie, Nr. 86 (1974) 5, S. 187-96 und Nr. 89 (1977) 8, S. 521-33.
Zu b) Die Überführung der Vinylgruppe von IV in die Carbonylgruppe erfolgt durch Ozonisierung nach üblichen Arbeitsvorschriften durch Einleiten etwa molarer Mengen von Ozon in die Lösung des Olefins IV in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa -78 bis 0°C, vorzugsweise -40 bis -10°C und anschließende hydrierende Aufspaltung des gebildeten Ozonids. Mit besonerem Vorteil verwendet man für die Reaktion mit Ozon ein Lösungsmittel, das die anschließende reduktive Aufspaltung nicht stört. Beispielsweise seien Methanol, Äthanol, Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester genannt.
Die Reaktionszeit ist abhängig von der O₃-Menge, die der zur Verfügung stehende Ozonisierungsapparat liefert. Ein leistungsfähiger Ozongenerator ist beispielsweise beschrieben von G. Wagner in J. prakt. Chem. (4), 13, 99 (1961).
Die Aufarbeitung des bei der Ozonolyse erhaltenen Reaktionsgemisches erfolgt in an sich bekannter Weise durch reduktive Spaltung.
Die reduktive Spaltung der Ozonolysierungsprodukte kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Trialkyl- oder Triarylphosphiten, wie Trimethyl-, Triäthyl- oder Triphenylphosphit, mit den Systemen NaJ/Thiosulfat, Zink/Eisessig; Zink/50%-ige Essigsäure, mit H₂S, HJ, Metallhydriden, Triphenylphosphin, Natriumdithionit, Na₂SO₃ oder aber durch katalytische Hydrierung.
Mit besonderem Vorteil bezüglich der Ausbeuten und der Reinheit der Produkte sowie des Arbeitsaufwandes erfolgt die reduktive Aufspaltung durch katalytische Hydrierung.
Für die katalytische Hydierung sind neben Nickel besonders die Metalle der Platingruppe, insbesondere das Palladium als Hydrierungskatalysatoren geeignet. Das aktive Metall kann entweder in feinverteiltem Zustand allein, oder auch auf einem inerten Trägermaterial, wie Aluminiumoxid, Kieselsäure, Cacliumcarbonat oder Aktivkohle, niedergeschlagen verwendet werden.
Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis +60°C, vorzugsweise 10 bis 40°C.
Zur Durchführung der reduktiven Spaltung fügt man im allgemeinen zu dem bei der Ozonolyse erhaltenen Reaktionsgemisch den Hydrierkontakt, etwa 1 bis 3 g/100 ml Rektionslösung, zu und leitet bei der Reaktionstemperatur so lange H₂ ein, bis vom Reaktionsgemisch kein H₂ mehr aufgenommen wird.
Bei einer kontinuierlichen Ausgestaltung des Verfahrens benützt man in der Hydrierungsstufe am besten eine Kontaktsäule mit katalytisch aktiven Füllkörpern.
Die Ausbeuten an dem Diketon V sind nahezu quantitativ.
Zu c) Die Cyclisierung des Diketons V zu dem bicyclischen Keton VI erfolgt in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit äthanolischer KOH.
Bezüglich näherer Einzelheiten über diese Cyclisierungen verweisen wir auf J. Chem. Soc. Perkin I (1975) S. 1178f.
Die katalytische Hydrierung des bicyclischen Ketons VI erfolgt in üblicher Weise und mit üblichen Hydrierkatalysatoren. Genannt seien beispielsweise Platin-, Nickel-, Kobalt,- Ruthenium- und Rhodium-Katalysatoren.
Besonders geeignet sind Palladiumträgerkatalysatoren, wie Pd/SiO₂, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Essigester oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von 20 bis 120°C und Wasserstoffdrücken von 0 bis 250 atü.
Zu d) Die Umsetzung der Ketone VI oder VIa zu den neuen bicylischen Alkoholen VII bis VIIa erfolgt durch Grignard-Reaktion mit einem Methylmagnesiumhalogenid und anschließende Hydrolyse des gebildeten Alkohols.
Als Methylhalogenide kommen die Bromide und Jodide, insbesondere die Chloride in Betracht. Die Herstellung der Methylmagnesiumhalogenidlösungen wird in üblicher Weise durch Umsetzen von Methylchlorid, -bromid oder -jodid mit Magnesium in ätherischen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. Man verwendet 0,5 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 molare Lösungen. Die Umsetzungstemperatur liegt bei etwa -20 bis +60°C, vorzugsweise 0 bis 30°C. Um eine möglichst vollständige Umsetzung des Aldehyds zu erzielen, empfiehlt es sich, einen etwa 10%-igen molaren Überschuß an Grignard- Lösungen zu verwenden. Die Hydrolyse der Alkoholate geschieht durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und Einengen der organischen Phase.
Zu e) Der ungesättigte Alkohol VII (14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen[15(1)] ist eine empfindliche Verbindung, die leicht Wasser abspaltet. Durch Rühren mit verdünnten Säuren, wie verdünnter wäßriger H₂SO₄, p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder HCl in CH₃OH, bildet sich das 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadien[1(12).14], wobei gleich eine Isomerisierung der Doppelbindungen in die stabilere Lage stattfindet.
Dagegen ist der gesättigte Alkohol VIIa eine stabile Verbindung, die bei 115 bis 120°C und 0,05 mbar ohne Zersetzung destilliert werden kann. Durch kurzzeitiges, d. h. etwa 5 Minuten langes Behandeln mit starken Säuren, wie beispielsweise wäßrige H₂SO₄, HCl in Dioxan oder Methanol, insbesondere p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Xylol bildet sich durch Wasserabspaltung das 14-Methyl-bicyclo [10.3.0]pentadecen(14).
Durch mehrstündiges Einwirken von Säuren, beispielsweise den oben genannten starken Säuren, bei Temperaturen von 50 bis 200°C, vorzugsweise 110 bis 150°C bildet sich aus dem bicyclischen Alkohol VIIa das gewünschte 14-Methyl-Bicyclo[10.3.0]pentadecen[1(12)], d. h. der Bicyclus mit der Doppelbindung in der stabileren Lage.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, das als Zwischenprodukt für die synthetische Herstellung des begehrten Moschus-Riechstoffs Muscon bedeutende 14-Methyl- bicyclo[10.3.0]pentadecen[1(12)] aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen in einfachen und technisch gut durchführbaren Reaktionsschritten herzustellen.
Beispiel 1 a. Herstellung von 2-(2′-Methylen-1′-propyl)cyclododecanon (IV)
Zu der zweiphasigen Mischung aus 90 g (0,5 Mol) Cyclododecanon, 120 g (1,5 Mol) 50%-iger NaOH, 1,9 g (0,005 Mol) Tetrabutylammoniumjodid und 90 ml Toluol wurden bei 90°C innerhalb von 60 Minuten 45 g (0,5 Mol) Methallylchlorid zugetropft. Die Mischung wurde anschließend noch 7 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Es hinterblieben 124 g.
Die folgende Destillation ergab 32,4 g unumgesetztes Cyclododecanon (entsprechend einem Umsatz von 64%) und 70 g Produkt vom Siedepunkt bei Kp=95 bis 100°C bei 0,05 mbar. Die Ausbeute beträgt 92% bezogen auf umgesetzes Cyclododecanon.
b. Herstellung von 2-(2′-Oxo-1′-propyl)cyclododecanon (V)
In eine Lösung aus 240 g (1 Mol) der gemäß 1a erhaltenen Methylenverbindung in 2,5 l Methanol wurde bei -15 bis -10°C die berechnete Menge Ozon eingeleitet. Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrieren des Ozonids an Pd/Al₂O₃ bei 0°C. Es wurde so lange hydriert, bis kein Ozonid mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand destilliert oder umkristallisiert. Die Rohausbeute ist quantitativ.
c. Herstellung des Bicyclo[10.3.0]pentadeca-15-en-14- on (VI)
Eine Lösung von 24 g des gemäß 1b erhaltenen 2-(2′-Oxo- 1′-propyl)cyclododecanons in 100 ml Äthanol wurde zu einer gerührten und unter Rückfluß siedenden Lösung von 60 g KOH in 500 ml Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren erhitzt, dann abgekühlt, mit 10%-iger H₂SO₄ angesäuert, mit 400 ml Wasser versetzt und 3 × mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaHCO₃-Lösung gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 19 g.
d. Herstellung von Bicyclo[10.3.0]pentadecan-14-on (VIa)
15 g (0,068 Mol) des gemäß 1c erhaltenen Bicyclo[10.3.0]- pentadeca-15-en-14-ons wurden mit 0,5 g Pd/C (5%-ig) in 150 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Ausbeute ist quantitativ Das Rohprodukt konnte durch Kristallisation aus Petroläther in 7,7 g Kristalle vom Festpunkt F=40°C und 5,2 g eines Öls getrennt werden. Die Kristalle enthalten nach ¹³C-NMR 85 bis 50% der cis-Verbindung.
e. Herstellung von 14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecan VIIa
Zu der Lösung von 0,76 Mol CH₃MgCl in THF wurde unter Eiskühlung die Lösung von 6,66 g (0,03 Mol) des gemäß 1d erhaltenen Bicyclo[10.3.0]pentadecan-14-ons in 10 ml THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend mit Wasser zersetzt, vom Salz abdekantiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Es hinterblieben 7 g des rohen Alkohols VIIa. Eine Probe von 0,8 g wurde im Kugelrohr destilliert. Es wurde 0,7 g vom Siedepunkt Kp=115 bis 120°C bei 0,05 mbar erhalten. Die Ausbeute beträgt etwa 80%.
IR- und NMR-Spektrum bestätigen die Analyse.
f. Herstellung von 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca- 14-en
2,2 g (0,091 Mol) des gemäß 1e erhaltenen Alkohols VIIa wurden in 200 ml Toluol gelöst, mit 5 g p-Touol-sulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dünnschichtchromatographische Untersuchungen sowie die Spektren (insbesondere das NMR- Spektrum) zeigen, daß der Alkohol VIIa vollständig in das 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca-14-en überführt wurde.
f.+g. Herstellung von 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca [1(12)]en
22 g (0,091 Mol) des gemäß 1e erhaltenen Alkohols VIIa wurden in 200 ml Toluol gelöst, mit 5 g p-Toluol-sulfonsäure versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die Destillation ergab 18 g reines 14-Methyl-bicyclo- [10.3.0]pentadeca[1(12)]en, was durch IR-, ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektrum bestätigt wurde. Die Ausbeute betrug 88,5%.
f. Herstellung des 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadiens [1(12).14] (VIII)
8,5 g (0,035 Mol) des gemäß 2e erhaltenen rohen Alkohols VII wurden mit 50 ml 50%-iger Ameisensäure versetzt und für etwa 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Petroläther extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die Destillation ergab 5 g der Bicycloverbindung VIII vom Siedepunkt Kp=95°C bei 0,05 mbar. Das entspricht einer Ausbeute von 65%.
IR-, ¹H-NMR- und ¹³-C-NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.
g. Herstellung von 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen [1(12)] (I)
22,2 g (0,01 Mol) des gemäß 2f erhaltenen Pentadecadiens VIII wurden in ca. 50 ml Petroläther gelöst und mit 0,1 g Pd/CaCO₃ (0,7%-ig) bei Raumtemperatur hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge H₂ blieb die Hydrierung stehen. Nach Aufarbeitung hinterblieben 18 g Substanz, die mit auf anderem Wege erhaltenem 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen [1(12)] (I) identisch ist.
Beispiel 2 e. Herstellung von 14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0] pentadecen[15(1)] (VII)
Zu einer Lösung von 0,153 Mol CH₃MgCl in Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Eis-Kühlung die Lösung von 16,5 g (0,075) des gemäß 1C erhaltenen Ketons VI in 50 ml THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser zersetzt, vom Salz abdekantiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Es hinterblieben 16,4 g (91%) des rohen Alkohols VII, der gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse und Kernresonanzspektrum schon geringe Mengen des 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadiens[1(12).14] (VIII) enthält. Das IR-Spektrum zeigt die Abwesenheit einer Cabonylverbindung.

Claims (5)

1. 14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen[15(1)].
2. 14-Hydroxy-14-methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecan.
3. 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecadien[1(12).14].
4. 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca-14-en.
5. Verfahren zur Herstellung von 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecen- [1(12)] der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) unter den Bedingungen einer Phasentransfer-Reaktion Cyclododecanon mit einem Allylhalogenid der Formel III in der X für Cl, Br und J steht,
    in einem zweiphasigen Gemisch aus einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und einem inerten, in Wasser nicht oder nur schlecht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen einer quartären Ammoniumverbindung bei Temperaturen von 40 bis 130°C umsetzt,
  • b) das dabei erhaltene 2-(2′-Methylen-1′-propyl) cyclododecanon der Formel IV in an sich bekannter Weise einer Ozonspaltung unterwirft,
  • c) das dabei erhaltene 2-(2′-Oxo-1′-propyl)cyclododecanon der Formel V in an sich bekannter Weise durch Erhitzen an äthanolischer KOH zu dem Bicyclo[10.3.0]pentadeca-15-en-14-on der Formel VI
  • d) dieses entweder als solches oder nach katalytischer Hydrierung zum Bicyclo[10.3.0]pentadecan-14-on der Formel IVa durch Grignard-Reaktion mit einem Methylmagnesiumhalogenid zu den bicyclischen Alkoholen der Formeln VII oder VIIa umsetzt
  • e) die erhaltenen Alkohole in an sich bekannter Weise durch Wasserabspaltung durch Behandlung mit starken Säuren in die methylierten Bicyclen der Formeln VIII oder VIIIa überführt
  • f) das erhaltene 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca- [1(12).14]dien der Formel VIII in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert oder
  • g) das erhaltene 14-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadeca- 14-en der Formel VIIIa durch Erhitzen mit Säuren isomerisiert.
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