CN101624326B - 一种大环酮中间体14-甲基双环[10,3,0]十五-1-烯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法。该方法以石油工业的副产物环十二酮为原料，通过在其羰基的α位引入甲基丙烯基侧链后，经氧化铝脱水环化和氢化后制得。本发明方法原料成本低廉，反应稳定，安全可靠，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，该化合物是合成大环(n≥15)酮类麝香的关键中间体。本发明提供的合成方法原料成本低廉，反应稳定，安全可靠，适合工业化生产。
背景技术
麝香是一种珍奇的动物性香料，扩散性和诱发力极强，具有特殊的柔和而优雅的香气，良好的提香作用和极佳的定香能力。麝香不仅作为香料，更重要的是它的药用价值。据我国历代医经药典记载：麝香具有芳香开窍、舒心、宽胸、镇痛安神、通经疏络、活血化瘀、消炎止痛和消炎解毒等功能。我国药典中，百分之十二的中成药都配有麝香。
环十五酮，3-甲基环十五酮(麝香酮)等是天然麝香的有效成分，广泛应用于香料及中药配方中，但由于各种麝类动物均被列为国家II级保护动物，因此目前主要是采用人工合成的方法，提供麝香的商品应用。
十五元环的构建是合成大环麝香酮的关键点。现有方法一般从环十二酮出发，首先在其α位引入甲基丙烯基侧链，再经环化，氢化等反应得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1(12)-烯(DE2916418)，该化合物进一步经扩环等反应，可以得到相应的大环酮类化合物。环十二酮α位引入甲基丙烯基侧链一般是环十二酮(CDON)与甲基烯丙基氯在碱性条件下，经相转移催化反应制得。2-甲基烯丙基环十二酮在自由基引发剂作用下与巯基化合物反应，氧化后得到苯磺酰基取代的中间体，经过碱性条件下的关环反应，氢化得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯。(DE2916418；Helv.Chim.Acta.，1984，66，2519-2524)。该方法需大量使用有刺激性臭味巯基化合物，不利于工业生产。14-甲基双环[10，3，0]十五-1(12)-烯还可以从环十二酮出发，在其α位引入甲基丙烯基侧链，先臭氧化后，通过分子内缩合反应环化，甲基化，氢化等反应得到(DE2916418)。其中甲基化反应需采用格氏试剂，条件比较苛刻。
也有报道，环十二酮在引入甲基烯丙基侧链后在铑催化剂作用下甲酰化，再形成双环化合物，氢化得14-甲基双环[10，3，0]十五-1(12)-烯(US4443632)。这些反应所用原料普遍较贵，而且还存在一定的危险性，对反应条件要求较高，反应总的收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料价格低廉，反应稳定，安全可靠的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法。
本发明提出的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，是以环十二酮为原料，首先在其α位引入甲基丙烯基侧链后，直接用氧化铝脱水生成14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯，再经氢化得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯。合成路线如下式：
具体步骤如下：
(1)2-甲基烯丙基环十二酮(I)的制备，以环十二酮(CDON)为原料，在碱性条件下采用相转移催化的方法与甲基烯丙基氯反应制得。
相转移催化反应可以采用液-液相反应或固-液相反应方法进行：液-液相反应以50％氢氧化钠为碱，季铵盐为相转移催化剂。而固-液相反应则用粉末状氢氧化钠为碱，聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂。
液-液相反应的操作如下：环十二酮溶于溶剂中，加入50％氢氧化钠和季铵盐相转移催化剂，在搅拌下滴加甲基烯丙基氯(MAC)，加完后继续反应4～8小时，温度维持在40～80℃，反应完后经后处理得到2-甲基烯丙基环十二酮；甲基烯丙基氯与环十二酮的摩尔比为1.1∶1～1.5∶1；氢氧化钠与环十二酮的摩尔比为2～6倍，以3～4倍为宜；相转移催化剂的加入量为环十二酮的3～5mol％；
固-液相反应以粉末状氢氧化钠为碱，聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂。将环十二酮、粉末状氢氧化钠和聚乙二醇加入溶剂后，在搅拌下滴加甲基烯丙基氯(MAC)，加完后在40～80℃下搅拌4～8小时，过滤除去无机物，有机物经简单处理后得到所需产物；甲基烯丙基氯与环十二酮的摩尔比为1.1～1.5∶1，氢氧化钠与环十二酮的摩尔比为3～6∶1，PEG用量为3～5mol％。
液-液相和固-液相两种方法制备2-甲基烯丙基环十二酮的结果基本一致，以固-液相的反应结果略高，操作各有利弊。液-液相反应所用的碱为50％的氢氧化钠，投料比较方便。但是后处理相对困难，由于所用的季铵盐类相转移催化剂为一类表面活性剂，有较强的乳化作用，反应结束后有机相与水相的分离有一定困难，反应收率会受到一定影响。固-液相反应的方法没有这一问题，反应结束后仅需简单的过滤就可达到分离的目的，与液-液相方法相比较，后处理非常简单。但是反应所用的固体氢氧化钠必需磨成粉末状，否则影响反应，严重时甚至不反应，对搅拌的要求也比液-液相反应更高一点。
(2)14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯(II)的制备
将步骤(1)所得化合物I(含量≥90％)用定量泵按照一定速率导入填装有金属氧化物的反应管内，反应管加热到200～300℃，管内压力为0.1～0.6大气压，收集反应管出口的流出液，经处理得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯(化合物II)；
(3)14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯(III)的制备
步骤(2)所得化合物II采用催化氢化制得14-甲基双环[10，3，0]十五-1烯(III)，催化氢化可以在常压下进行，也可以加压氢化。
本发明中，步骤(3)中采用常压催化氢化反应，将化合物II溶解在溶剂中，在Pd/C催化下，常压氢化反应可以在室温下进行。其中所用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇等中任一种，或苯、甲苯等芳香烃类化合物中任一种；5％或10％Pd/C作为催化剂，Pd/C加入量为化合物II的0.015～0.06mol％。反应完后，除去催化剂和溶剂后得到化合物III。
本发明中，步骤(3)中采用加压氢化反应，在压力釜中进行将化合物II溶解在适当的溶剂中，并加入Pd/C催化剂后，加氢反应。其中所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇等中任一种，5％或10％Pd/C作为催化剂，Pd/C的加入量为化合物II的0.015～0.06mol％。压力为3～5大气压。
本发明中，步骤(1)液-液反应中所述溶剂为苯、甲苯、乙腈或乙酸乙酯等中一至多种。所述季铵盐相转移催化剂为四丁基卤化胺，三乙基苄基氯化铵(TEBA)或三甲基十六烷基氯化铵等中任一种。
本发明中，步骤(1)固-液相反应中所述溶剂以苯、甲苯或乙腈等中任一种；所述相转移催化剂聚乙二醇的分子量为400～800；反应温度控制在40～80℃。
本发明中，步骤(2)中，所述金属氧化物为氧化铝、氧化锌或氧化硅等中任一种，以氧化铝的效果最佳。定量泵速率维持在10～100ml/小时。
本发明利用环十二酮为起始原料，通过一系列操作简便可控的反应制得14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯(III)，该化合物进一步通过开环等反应就可以合成大环酮类麝香，是一种合成大环酮类香料的关键中间体。与现有文献报道的具体方法比较，反应收率较高，操作简单，有很好应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
(1)2-甲基烯丙基环十二酮(I)的制备
500mL三颈瓶中，加入60g(0.33mol)环十二酮，40mL甲苯，53g(0.66mol)50％氢氧化钠水溶液和2.1g(6.6mmol)四丁基溴化胺，升温至40℃，激烈搅拌下滴加36g(0.4mol)甲基烯丙基氯，反应温度不超过80℃。1小时滴加完后，继续反应4小时。降至室温，与水层分离后，有机层以3N盐酸水溶液洗至中性。除去溶剂后减压蒸馏，收集90～92℃/2mmHg馏分，得17.2g回收的环十二酮，(回收率28.6％)。继续收集128～134℃/2mmHg馏分，得46.7g化合物I，收率84％。
(2)14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯(II)的制备
在长500mm，直径为15mm的反应管中填装有60g γ-氧化铝，反应管末端连有冷凝管和接收瓶。反应管升温至280℃，同时减压使体系内压力维持在0.3大气压。以定量泵导入236g化合物I，速率保持在35mL/小时，反应管温度保持在200～250℃。经过反应管流出的反应物冷却后，得到粗品，经过简单精馏即得198.2g化合物II，收率85％(经GC分析，纯度为94％)。
(3)14-甲基双环[10，3，0]十五-1烯(III)的制备
压力釜中加入43.7g(0.2mol)，化合物II，80mL甲苯和1.5g 5％Pd/C，温度控制在40℃，压力控制在3大气压。待反应釜内压力平稳且不再进一步下降后，继续反应1小时。反应完毕，回收钯炭，减压回收溶剂，得42.9g化合物III(收率97.3％)
实施例2
(1)2-甲基烯丙基环十二酮(I)的制备
500mL三颈瓶中，加入60g(0.33mol)环十二酮，40mL甲苯，53g(0.66mol)50％氢氧化钠水溶液和2.3g(6.6mmol)三乙基苄基氯化铵(TEBA)，升温至60℃，激烈搅拌下滴加36g(0.4mol)甲基烯丙基氯，反应温度不超过80℃。0.6小时滴加完后，继续反应8小时。降至室温，与水层分离后，有机层以3N盐酸水溶液洗至中性。除去溶剂后减压蒸馏，回收18g环十二酮，(回收率30％)。继续减压蒸馏，得47g化合物I，收率85％。
(2)14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯(II)的制备
反应管中填装有50g氧化硅，升温至280℃，同时减压使体系内压力维持在0.2大气压，以定量泵导入236g化合物I，速率保持在30mL/小时，反应管温度保持在200～250℃。反应物冷却后，得到粗品，经过简单精馏即得188g化合物II，收率80％(经GC分析，纯度为93％)。
(3)14-甲基双环[10，3，0]十五-1烯(III)的制备
反应瓶中加入4.4g(20mmol)化合物II，10mL甲醇和0.2g 5％Pd/C。室温下通氢反应，待氢气消耗的体积达到理论值，并不再继续吸氢后，继续反应1小时。反应完毕，回收钯炭，减压回收溶剂，得4g化合物III，收率95％。
实施例3
(1)2-甲基烯丙基环十二酮(I)的制备
500mL三颈瓶中，加入60g(0.33mol)环十二酮，40mL乙腈，25g(0.6mol)粉末状氢氧化钠和2g(5mmol)PEG400，激烈搅拌下滴加36g(0.4mol)甲基烯丙基氯，反应温度不超过60℃。0.5小时滴加完后，继续反应6小时。降至室温，过滤除去无机物，有机层分别以3N盐酸水溶液(30mL×2)和水(30mL×2)洗。除去溶剂后减压蒸馏，回收17g环十二酮，(回收率28.3％)。继续减压蒸馏，得48g化合物I，收率86％。
(2)14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯(II)的制备
反应管中填装有60g氧化硅，升温至280℃，同时减压使体系内压力维持在0.4大气压，以定量泵导入236g化合物I，速率保持在40mL/小时，反应管温度保持在200～250℃。反应物冷却后，得到粗品，经过简单精馏即得180g化合物II，收率76％(经GC分析，纯度为93％)。
(3)14-甲基双环[10，3，0]十五-1烯(III)的制备
反应瓶中加入43.7g(0.2mol)化合物II，100mL甲醇和1.5g 10％Pd/C。室温下通氢反应，待氢气消耗的体积达到理论值，并不再继续吸氢后，继续反应1小时。反应完毕，回收钯炭，减压回收溶剂，得39g化合物III，收率93％。
Claims (5)
1.一种大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)2-甲基烯丙基环十二酮的制备，采用液-液相反应或固-液相反应方法中任一种：
液-液相反应：环十二酮溶于溶剂中，加入50％氢氧化钠和季铵盐相转移催化剂，在搅拌下滴加甲基烯丙基氯，加完后继续反应4～8小时，温度维持在40～80℃，反应完后经后处理得到2-甲基烯丙基环十二酮；甲基烯丙基氯与环十二酮的摩尔比为1.1∶1～1.5∶1；氢氧化钠与环十二酮的摩尔比为2∶1～6∶1；相转移催化剂的加入量为环十二酮的3～5mol％；
固-液相反应：将环十二酮、粉末状氢氧化钠和聚乙二醇加入溶剂后，在搅拌下滴加甲基烯丙基氯，加完后在40～80℃下搅拌4～8小时，过滤除去无机物，有机物经简单处理后得到所需产物；甲基烯丙基氯与环十二酮的摩尔比为1.1∶1～1.5∶1，氢氧化钠与环十二酮的摩尔比为3∶1～6∶1，聚乙二醇加入量为环十二酮的3～5mol％；
(2)14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯的制备
将步骤(1)所得2-甲基烯丙基环十二酮用定量泵按照一定速率导入填装有金属氧化物的反应管内，反应管加热到200～300℃，管内压力为0.1～0.6大气压，收集反应管出口的流出液，经处理得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯；所述金属氧化物为氧化铝、氧化锌或氧化硅中任一种，定量泵速率维持在10～100ml/小时；
(3)14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的制备
步骤(2)所得14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯采用催化氢化制得14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯，催化氢化为常压下或加压氢化中任一种。
2.根据权利要求1所述的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，其特征在于步骤(3)中采用常压下催化氢化反应，将14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯溶解在溶剂中，在Pd/C催化下，在室温下反应；其中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、苯或甲苯中任一种；5％或10％Pd/C作为催化剂，Pd/C加入量为14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯的0.015～0.06mol％。
3.根据权利要求1所述的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，其特征在于步骤(3)中采用加压氢化反应，在压力釜中进行，将14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯溶解在溶剂中，并加入Pd/C催化剂后，加氢反应；其中所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中任一种，5％或10％Pd/C作为催化剂，Pd/C的加入量为14-甲基双环[10，3，0]十五-1，12-二烯的0.015～0.06mol％，反应压力为3～5大气压。
4.根据权利要求1所述的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，其特征在于步骤(1)液-液反应中所述溶剂为苯、甲苯、乙腈或乙酸乙酯中一至多种；所述季铵盐相转移催化剂为四丁基卤化胺，三乙基苄基氯化铵或三甲基十六烷基氯化铵中任一种。
5.根据权利要求1所述的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，其特征在于步骤(1)固-液相反应中所述溶剂以苯、甲苯或乙腈中任一种；所述相转移催化剂聚乙二醇的分子量为400～800。
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