CH626097A5

CH626097A5 -

Info

Publication number: CH626097A5
Application number: CH774080A
Authority: CH
Inventors: John Joseph Partridge; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-10-20
Filing date: 1980-10-16
Publication date: 1981-10-30
Also published as: US4038272A; CH626096A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cholesterinderivate, verwendbar für die stereospezifische Syn-30 these von 24R, 25- und 24S, 25-Dihydroxycholecalciferol und der Formel

OH

in der R! Hydroxy, nieder-Alkoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-50 Alkanoyloxy oder Benzoyloxy darstellt.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

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worin R, die obige Bedeutung hat, mit einem Boran der Formel Die Nomenklatur zur Definition der Stereochemie an der

23,24-Doppelbindung und der absoluten Konfiguration an den C-Atomen 23 und 24, ist im Journal of Organic Chemistry, 35, 2849 (1970) unter dem Titel «IUPAC Tentative Rules for the 5 Nomenclature of Organic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry» beschrieben.

Die Hydroborierung in der Verfahrensstufe a) wird dadurch ausgeführt, dass man eine Verbindung der Formel II in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit einem Boran io der Formel III, das ebenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst ist, bei verminderter Temperatur zusammenbringt, und darauf die Reaktionstemperatur auf etwa Zimmertemperatur ansteigen lässt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diese Umwandlung sind aromatische Lösungs-15 mittel wie Benzol und Toluol, ätherische Lösungsmittel wie Di-äthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethoxyäthoxyäthan, Tetrahy-drofuran und Dioxan. Ätherische Lösungsmittel sind bevorzugt. Als Borane können bis (3-Methyl-2-butyl)boran (Disiamylbor-an), 2,3-Dimethyl-2-butylboran (Thexylboran), Dicyclohexyl-20 boran, 9-Borobicyclo [3.3.1]nonan erwähnt werden. Boran, Di-siamylboran und Thexylboran sind bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur ist bei der Hydroborierung nicht eigentlich kritisch. Die Hydroborierung kann dadurch ausgeführt werden, dass man das Substrat und das Reagenz bei einer 25 Temperatur unterhalb 0 °C vermischt und das Reaktionsgemisch dann auf Zimmertemperatur aufwärmen lässt.

Obschon das molare Verhältnis von Boran zu i-Steroidole-worin RI; R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, und fjn der Formel II nicht kritisch ist und Molverhältnisse von etwa b) die Verbindung der Formel IV mit einen Oxydationsmit- \ bis etwa 10 angewendet werden können, setzt man vorzugs-tel in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. 30 weise etwa 3 bis etwa 8 Mole Hydroborierungsmittel auf 1 Mol

Der im folgenden verwendete Ausdruck «Alkylgruppe» be- Olefin ein, besonders bei den flüchtigeren Boranen.

zieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff- Allgemein ist es vorzuziehen, die Hydroborierung in Tetra reste mit 1-20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen sind furan bei einer Anfangstemperatur von etwa 0 °C und einer Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octyl. Endtemperatur von etwa 25 °C auszuführen, wobei etwa 4 Mole Der Ausdruck « Alkylen» bezeichnet einen zweiwertigen Koh- 35 Boran auf 1 Mol i-Steroidylolefin der Formel II eingesetzt lenwasserstoffrest mit 1-20 C-Atomen der geradkettig oder werden.

verzweigt sein kann und dessen freier Valenzen von zwei ver- Obschon das intermediär gebildete i-Cholesterylboran der schiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele von Alkylengruppen Formel IV aus dem Hydroborierungsreaktionsgemisch vor der sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkoxy- Oxydation isoliert werden kann, wird das Boran im allgemeinen gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy. 40 ohne es zu isolieren oxydiert, nachdem überschüssiges Boran Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyl- durch Zusatz von Eiswasser zerstört wurde. Die Oxydation wird äthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von Alkanyloxygruppen zweckmässig dadurch ausgeführt, dass man entweder die theosind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Der retische Menge Sauerstoff (bezogen auf die Anzahl Mole von Ausdruck «substituiert» im Zusammenhang mit Phenyl be- i-Cholesterylboran) bei etwa 0 °C einführt oder vorzugsweise zeichnet einen Phenylrest der mit einen oder mehreren der fol- 45 dadurch, dass man wässriges alkalisches Wasserstoffperoxid bei genden Gruppen substituierte: Alkyl, Halogen (d.h. Fluor, etwa 0 bis 50 °C zusetzt.

Chlor, Brom oder Jod), Nitro, Cyano und Trifluoromethyl. Der Als Alkali kommen bei der Oxydationsreaktion unter ande-Ausdruck «nieder» bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 rem in Betracht Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid

C-Atomen. oder Kaliumhydroxid, und Erdalkalihydroxide wie Calcium-

In den Formeln bezeichnet eine ausgezogene Linie (—) zu 50 hydroxid oder Bariumhydroxid. Alkalimetallhydroxide, insbe-einem Substituierten am Steroidring ß-Orientierung (d.h. sondere Natriumhydroxid, sind bevorzugt. Die Menge an wäss-

oberhalb der Molekülebene) eine unterbrochene Linie (...) rigem Alkali (bezogen auf i-Cholesterylboran) ist nicht kritisch eine Bindung zu einem Substituenten in a-Stellung (d.h. unter- und kann von etwa 1 bis etwa 10 Mol wässriges Alkali auf 1 Mol halb der Molekülebene) und eine Wellenlinie (<«-*) einen Substi- Boran variieren. Bevorzugt verwendet man etwa 2 bis etwa 8, tuenten in a-oder ß-Stellung. Die Formeln zeigen die Verbin- 55 insbesondere etwa 4 Mole Alkali pro Mol Boran. Die Konzendungen in einer absoluten stereochemischen Konfiguration. Da tration des wässrigen Alkalis ist ebenfalls nicht kritisch und die Ausgangsstoffe sich vom natürlich vorkommenden Stigma- kann von etwa 0,1 bis etwa 10 Molar varrieren. Die Konzentra-sterin ableiten, existieren diese Stoffe in der hier dargestellten tion ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 7, insbesondere etwa 3 einzelnen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemässe Molar.

Verfahren soll jedoch gleichwohl auf die Synthese von Steroi- 60 Für die Anwendung der Hydroborierung und der Oxidation den der natürlichen und racemischen Reihe, d.h. der Enantio- von Boran bei Synthesen kann auf einen ausführlichen Über-meren der hier dargestellten Verbindungen und Gemischen bei sichtsartikel von H. C. Brown in «Hydroboration», W.A. Bender Formeln Anwendung finden. Man kann also die Synthese jamin, Inc., New York, N.Y., 1962, und «Boranes in Organic unter Verwendung von unnatürlichen oder racemischen Aus- Chemistry», Cornell University Press, Ithaca, N.Y., 1972, ver-gangsverbindungen durchführen, um unnatürliche oder racemi- 65 wiesen werden.

sehe Produkte herzustellen. Optisch aktive Verbindungen kön- Mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhält nen sodann durch Spaltung von Racematen nach in der Steroid- man 24R, 25-Dihydroxy-6ß-hydroxy- oder substituierte 6ß-chemie an sich bekannten Techniken erhalten werden. Hydroxy-3a,5-cyclo-5a-cholestane der Formel

R>

^>B—H III R3

worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder-Alkylen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur zu einer Verbindung der Formel

RfRit

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worin R] die obige Bedeutung hat, und die absolute Konfiguration am C-Atom 24 R ist, aus Verbindung der Formel II, in denen die Konfiguration der 23,24-Doppelbindung eis ist. Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel Ia wird eine Verbindung der Formel worin Rj die obige Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet.

Zur Herstellung von 24S, 25-Dihydroxy-6ß-hydroxy- oder substituierten 6ß-Hydroxy-3a,5-cyclo-5a-cholestanen der Formel worin R] die obige Bedeutung hat, und die absolute Stereochemie am Kohlenstoffatom 24 S ist, wird eine Verbindung der Formel IIa

Beispiel 1

Zu 1 ml einer 1 molaren Boranlösung in Tetrahydrof uran wurden bei 0 ° 0,104 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholest-23(E)-en in 1 ml Tetrahydorfuran gegeben. Das 20 Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 ° und über Nacht bei 25 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wieder auf 0 ° gekühlt, und mit 0,1 g Eis versetzt, um überschüssiges Boran zu zersetzen. Danach wurden nacheinander 0,3 ml 3N wässeriger Natronlauge und 0,3 ml 30%-iges wässeriges Wasserstoffper-25 oxydzum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, danach mit 25 ml Wasser versetzt und 3mal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 4 ml Tetrahy-30 drofuran gelöst und auf 0 ° gekühlt. Danach wurde 1 ml 0,1N wässerige Schwefelsäure tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 0 ° gerührt. Danach wurden 25 ml Wasser zugesetzt und die Lösung mit 3mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2mal 35 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck Umkristallisation aus Benzol wurde 0,06 g (55 %) 24S,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a, 5-cycIo-5a-cholestan vom Schmelzpunkt 167-168 °, [a] □ + 40 38,2 ° (c = 0,9 in Chloroform) erhalten.

Beispiel 2

Zu 1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydro-furan wurden bei 0 ° 0,104 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-45 cyclo-5a-cholest-23(Z)-en in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 ° und über Nacht bei 25 ° gerührt, dann wieder auf 0 ° gekühlt und 0,1 g Eis versetzt, um überschüssiges Boran zu zerstören. Danach wurden nacheinander 0,3 ml 3N-Natronlauge und 0,3 ml 30%-iges Wasserstoff-50 peroxyd zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, danach mit 25 ml Wasser versetzt und mit 3mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 4 ml Tetrahydrofuran 55 gelöst und die Lösung auf 0 ° gekühlt. Nach tropfenweisem Zusatz von 1 ml 0,1N Schwefelsäure wurde das Gemisch 2 Stunden bei 0 ° gerührt, zusammen mit 25 ml Wasser versetzt und mit 3mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2mal 25 ml gesättigter wässeriger 60 Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation aus Äthylacetat wurden 0,057 g (52%) 24R,25- Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cho-lestan vom Schmelzpunkt 142-143 °, [a]^5 + 62,1 ° (c = 1,14 65 in Chloroform) erhalten.

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OH

in der Rj Hydroxy, nieder-Alkoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

H III

r3

worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder-Alkylen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur zu einer Verbindung der Formel

R/;R(*

worin R,, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, und b) die Verbindung der Formel IV mit einen Oxydationsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R] nieder-Alkoxy, insbesondere Methoxy, und R2 und R3 Wasserstoff sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

5 dass die Konfiguration der 23,24-Doppelbindung in der Verbindung der Formel II eis, d.h. Z, ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der 23,24-Doppelbindung in der Verbindung der Formel II trans, d.h. E, ist.

io 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel in der Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Boran der Formel III ein ätherisches Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran ist, und die Reaktionstemperatur — 25 ° bis 40 °C, insbesondere 0 °

15 bis 25 °C beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Oxydation einer Verbindung der Formel IV Sauerstoff oder wässerig alkalisches Wasserstoffpieroxid bei verminderter Temperatur verwendet.

20 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkali ein Alkalimetallhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid ist, dass das Wasserstoffperoxid 10 bis 50%ig, insbesondere 30 %ig ist und dass die verminderte Temperatur — 25 bis + 50 °C, insbesondere 0 bis 30 °C beträgt.