DE2909088A1 - Bicyclooctanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der thrombosebekaempfung - Google Patents

Bicyclooctanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der thrombosebekaempfung

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DE2909088A1 DE19792909088 DE2909088A DE2909088A1 DE 2909088 A1 DE2909088 A1 DE 2909088A1 DE 19792909088 DE19792909088 DE 19792909088 DE 2909088 A DE2909088 A DE 2909088A DE 2909088 A1 DE2909088 A1 DE 2909088A1
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bicyclo
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Hiromi Shimomura
Akihiko Sugie
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue Bicyclooctanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Seit der Entdeckung der Prostaglandine ist dieses Gebiet im Hinblick auf die synthetische organische Chemie, Pharmakologie und klinische Medizin mit großem Forschungsaufwand untersucht worden. So berichtete 1976 J.Vane von der Wellcome Foundation über die Isolierung und die biologische Wirkung von Prostacyclin (Prostaglandin I_), vgl. S. Moncada, R. Gryglewski, S. Bunting und J. R, Vane, Nature (London), S. 263, 663 (1976) .
Prostaglandin I„ hat die folgende Formel
HOOC
Prostaglandin (Prostacyclin)
Es inhibiert die Blutplättchenaggregation und eignet sich vermutlich zur Verhinderung der intravaskulären Thrombose, Coronarthrombosej cerebrovaskulären Thrombose und von vorübergehenden ischämischen Zuständen. Wegen seiner Instabilität kann jedoch Prostaglandin I_ nicht als Arzneistoff verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Bicyclooctanderivate und ihre nicht-toxischen pharmazeutisch vertraglichen
09 8-3'8/07Sl
Salze die Blutplättchenaggregation inhibieren und sich zur Thrombosebekämpfung eignen, insbesondere zur Verhinderung der durch prophetische Vorrichtungen,z.B. künstliche Herzklap pen, induzierten Blutplättchenthrombose.
Gegenstand der Erfindung sind Bicyclooctanderivate der allgemeinen Formel I
10
R1OOC-A
(D
15
in der A einen C1._.-Alkylenrest oder eine Einfachbindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen C^.-Alkylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen C._7-Alkylrest, R_ ein Wasserstoffatom oder einen C1 _/,-Alkylrest und X eine Äthylen- oder Vinylengruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, und ihre nicht-toxischen Salze, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist.
Bevorzugte Beispiele für C1 .-Alkylenreste sind die Methylen-, Äthylen-, Propylen-und Butylengruppe. Die C-.-Alkylreste sind geradkettig oder verzweigt; spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,. Isopropyl- und n-Butylgruppe. Die C. 7-Alkylreste sind ebenfalls geradkettig oder verzweigt; spezielle Beispiele sind die η-Butyl-, n-Pentyl-, α-Methyl-n-penty1- und α,α-Dimethyl-n-pentylgruppe .
30
Bevorzugte erfindungsgemäße Bicyclooctanderivate haben die allgemeine Formel Ia
35
§0983870761
R1OOC
KO*
X, -C 1 I
OH
(Ia)
■jO in der R1, R9 und R_ die vorstehende Bedeutung haben und eine Äthylen— oder Vinylengruppe ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen haben die allgemeine For mel Ib
R1OOC
(Ib)
HO
in der R1, R2 und R- die vorstehende Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Bicyclooctanderivate und ihre nichttoxischen Salze können entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln appliziert werden. Die applizierte Menge des Mittels richtet sich nach der Löslichkeit und chemisehen Natur der Verbindung, der gewählten Äpplikatxonsform und der üblichen biologischen Praxis. Die Mittel können z.B. oral als feste Formulierungen, z.B. mit Stärke oder Milchzucker, oder als Lösungen verabreicht werden. Für die parenterale Verabfolgung können sie in Form von sterilen LÖsungen verwendet werden, die andere lösliche Bestandteile enthalten, z.B. Kochsalz oder Glukose, um die Lösungen isotonisch zu machen.
909838/0781
Γ I
■j Die Wirkstoff dosxerung richtet sich nach der Applikationsform und der jeweils gewählten Verbindung. Außerdem variiert sie mit dem jeweils behandelten Patienten. Im allgemeinen beginnt man die Behandlung mit kleinen Dosen, die weit unterhalb der optimalen Dosis für die Verbindung liegen. Anschließend erhöht man die Dosis allmählich/ bis eine optimale Wirkung erzielt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in einer Konzentration verabreicht, bei der die gewünschte Wirkung eintritt, ohne schädliche Ne-
■|0 beneffekte hervorzurufen, vorzugsweise in einer Dosis von etwa 0,002 bis 1O mg/kg, obwohl auch andere Konzentrationen eingesetzt werden können. Besonders bevorzugt ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis 2 mg/kg. Diese Dosen können einmal bis zu viermal täglich verabreicht werden. Die erfin-
■J5 dungsgemäßen Arzneimittel können gegebenenfalls auch bekannte Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die folgenden Verfahren zur Herstellung der Bicyclooctanderivate (I).
Bicyclooctanderivate der allgemeinen FOrmel Ic
R1OOC-.
(Ic)
in der R1, R„, R^, X und A die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel II
0 !
J0 < V ryS^ <ί
R2j°
909838/0 701
γ -ι
in der R„, R_ und X die vorstehende Bedeutung haben und R. und R Wasserstoffatome oder Hydroxy1-Schutzgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel IHa
(R1) P=CH-A-COOM (HIa)
ό
in der A die vorstehende Bedeutung hat, R' ein Arylrest und M ein Alkalimetallatom oder ein C1 _4-Alkylrest ist, umsetzt: und das erhaltene Produkt hydrolysiert, falls R4 und R,-Hydroxyl-Schutzgruppen sind, ζ,B..; s Tetrahydropyrany 1 - oder Alkoxyalky!gruppen. Wenn A in Formel III a .eine Propylengruppe ist, ist M vorzugsweise ein Alkalimetallatom.
Bicyclooctanverbindungen der allgemeinen Formel Id
H
Ri1OOC —Y (Id)
HO
in der R0, R., und X die vorstehende Bedeutung haben und R' ein C1 .-Älkylrest ist/ lassen sich dadurch--her stellen, daß man eine Verbindung der Formel II· mit einer Verbindung der Formel IHb
(R11O)0P=CHCOOR1 (HIb)
in der R',. die vorstehende Bedeutung hat und R" ein C1-.-Älkylrest ist, umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert,
falls R4 und R5 Hydroxyl-Schutzgruppen sind, z.B. Tetrahydropyranyl- oder Alkoxyalkylgruppen.
Die Wittig-Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Verwendung von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Äquiva-
lenten des Wittig-Reagenz (lila) durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthylather.
L - -i
§09838/0761
Γ Π
•j Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyäthan/ Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Hexan, sowie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann man je nach dem Reaktionsfortschritt auch Erwärmen oder Abkühlen. Die Reaktionszeit richtet sich hauptsächlich nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reagenz und beträgt im allgemeinen 2 bis 20 Stunden.
Das Wittig-Reagenz (lila) kann dadurch hergestellt werden, -JO daß man eine Verbindung der Formel IV
+
(R1JnPCH0-ACOOR1 (IV)
Hai
in der R1 und A die vorstehende Bedeutung haben und Hai ein Halogenion ist, nach an sich bekannten Methoden [E.J. Corey, J.Am. Chem. Soc, Bd. 91, S. 5675 (1969)3 mit einer Base umsetzt. Die erhaltene Bicyclooctanverbindung wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und kann, falls R. und R Hydroxyl-Schutzgruppen sind, auf übliche Weise hydrolysiert und gereinigt werden.
Unter den Bicyclooctanderivaten (I) können die Carbonsäuren (R1 = H) auf übliche Weise in die Esterderivate überführt werden. Außerdem können die Carbonsäuren (R1 =■ H) zu den entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden. Diese Salze werden mit pharmazeutisch verträglichen Metallkationen gebildet, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Ammonium- oder Aminkationen.
Die erfindungsgemäß erforderlichen Ausgangsmaterialien werden nach den in dem folgenden Formelbild A dargestellten Verfahren hergestellt:
909838/0781
1 Formelbild A
O (D
O (2)
Vf >y 'CH2CN
O (3)
OH CK2OK
OH
(5)
CH2CII
CH2OCOC6H5 (6)
-rf f Lo
Hv5O
-
CH2CM
CH^CH
CHO
CH2OH
(8)
CHO (9)
(10)
CH2CIJ CK-R2 ->l H 0K
CH2CN
, Ii
c-r;
(13a)
0 (12a)
(11)
§09838/0761
(12) II
CiT —>
CH2CN X-<R2 OH r*
(13)
Ii
CH2CH
C^ R2 R
I R-O
I R3 O
(15) ,COOCH3
HO
(16)
CN
R5O
COOCH3
(17) JCOOCH3 ,-COOCH-
R21O
ri
COOCH.
r r
I A-
-3
1 R.,6
(19)
Hierbei haben R-, R-,, R4/ R1- und X die vorstehende Bedeutung.
§09838/0701
Die Verbindung (2) wird durch Reduktion der Verbindung (1) (JA-OS 131 871/76) erhalten. Die Verbindung (3) wird aus der Verbindung (2) durch aufeinanderfolgende Mesylierung und Cyanierung hergestellt. Die Umwandlung der Verbindung (3) in die Verbindung (6) erfolgt durch Reduktion, Benzoylierung und Oxidation. Die Acetalisierung der Verbindung (6) und anschließende Hydrolyse ergibt die Verbindung (8). Die Umwandlung der Verbindung (8) in die Verbindung (10) erfolgt durch Oxidation und Epimerisierung. Die Verbindung (13a) wird aus
■jO der Verbindung (10) durch Reduktion (R3 = H) oder Alkylierung (R2 = C4_7-Alkyl) erhalten (US-PS 4 073 933) . Andererseits wird die Verbindung (12) aus der Verbindung 1O durch Wittig-Reaktion (US-PS 4 073 933) und gegebenenfalls Reduktion der Doppelbindung erhalten. Bei der Oxidation der Verbindung' (13a) entsteht die Verbindung (12a). Die Verbindung (13) wird aus der Verbindung (12) durch Reduktion (R-, = H) oder Alkylierung (R_ = C1 .-Alkyl) hergestellt. Die Umwandlung der Verbindung (13) in die Verbindung (15) erfolgt durch Desacetalisierung, Oxidation und gegebenenfalls Schutz der Hydroxylgruppe. Die Verbindung (17) wird aus der Verbindung (15) durch Methanolyse und gegebenenfalls Schutz der Hydroxylgruppe hergestellt. Die Umwandlung der Verbindung (17) in die Verbindung (II) erfolgt durch Hydrolyse, Veresterung, Dieckmann-Kondensation und Decarbomethoxylierung.
Wenn die Verbindung (II) 2ß-Hydroxymethylbicyclo[3,3,0]octan-7-on (20) ist (X = Einfachbindung; R3 und R- = Wasserstoff) , kann diese Verbindung (20) nach den in dem folgenden Formelbild B dargestellten Verfahren in einen anderen Verbindungs- ^ΥΡ (H) überführt werden:
L J
§09838/0781
Γ "1
Formelbild B
CH2OK
CC
R11O T| X-C2
Rijb R^O O
(20) (21) Xj-CH-CK- (22)
-CH2CH2- (23)
O 15
S A-Uv - V ^~ X-C^ 2
IT?
Rü° HO 3
Hierbei haben R2 / R3 , R. , R5 und X die vorstehende Bedeutung.
Die Verbindung (20) wird acetalisiert und anschließend an der Hydröxymethylgruppe oxidiert, so daß die Formelverbindung (21) entsteht. Aus der Verbindung (21) erhalt man durch Wittig-Reaktion das Enon (22) , das durch Tcatalytische Hydrierung in die Dihydroyerbindung (23) überführt werden kann. Durch Hydridreduktion oder Grignard-Reaktion der Verbindung (22) oder (23) erhält man die Verbindung (24) , aus der bei der Desacetalxsierung die gewünschte Verbindung (II) entsteht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
909838/0761
γ -ι
Bei spie 11 Eine Lösung von 5,8 g Bicyclo[2 ,2 ,23heptan-endo--2 ,3-dicarboxyendo-5-hydroxy-γ-lacton in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird bei O0C mit einer Lösung von Diboran in THF versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stünden bei dieser Temperatur gerührt, worauf man überschüssiges Diboran mit Wasser zersetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Hierbei erhält man 4,8 g Bicyelo[2,2,1]heptan-endo~2-hydroxymethyl-endo-3-carboxy-endo-5-hydroxy-γ-lacton als öl. IRv Fxlm : 3450, 296Ο. 288Ο, V
IUcIX
MS m/e: 168, 150, 139, 138.
IRv Fxlm : 3450, 296Ο. 288Ο, 178Ο, 1360, 1170, 1Ο4Ο, 1Ο2Ο
IUcIX
Beispiel 2
Eine Lösung von 4 g Bicyclo[2,2,1!heptan-endo-2-hydroxymethy1-endo-3-carboxy-endo-5-hydroxy-γ-lacton aus Beispiel 1 in Pyridin wird unter Kühlen mit einer Lösung von 2,85 g Mesylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden gerührt, dann mit Benzol verdünnt mit lOprozentiger Salzsäure, wäßriger Nätriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man das gewünschte Mesylat. Eine Lösung des erhaltenen Mesylats in 25 ml Dimethylsulfoxid wird 2 Stunden bei 90 bis 105°C mit 2 g Natriumcyanid umgesetzt, wobei 3,6 g Bicyclo[2,2,1]-heptan-endo-2-cyanoraethyl-endo-3-carboxy-endo-5-hydroxy-γ-lacton als öl erhalten werden.
IRv !"llm: 2250, 178Ο, 1360, 1170, 1O4O.
MS m/e: 178, 177, 149, 133, 105.
Beispiel 3
Eine Lösung von 15 mMol Lithiumborhydrid in Diglyme wird 35
unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1,7' g Bicyclo[2,2,1] heptan-endo-2-cyanomethy1-endo-3-carboxy-endo-5-hydroxy-γ-lacton in Diglyme versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Mi-
L -1
809 8 38/0 76-V
nuten bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 80 C gerührt , worauf man überschüssiges Lithiumborhydrid mit Aceton zersetzt. Das Gemisch wird dann in gesättigte wäßrige Ammoniumehloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Durch Trocknen der Chloroformschicht und Eindampfen erhält man 1 .,25 g endo^-Cyanomethyl-endo-S-hydroxymethyl-endo-S-hydroxy-bicycIo[2,2,1]heptan als Öl.
IRv fXlm: 3350, 2250, 146O7 1430, 1140, 1120, 1060. max
■jQ Beispiel 4
Eine Lösung von 3,6 g endo-2-Cyanomethyl-endo-3-hydroxymethyl-endo-5-hydroxy-bieyeloX2,2,1]heptan aus Beispiel 3 in 10 ml Pyridin wird unter Kühlung mit einer Lösung von 2,8 g Benzoylchlorid in 10 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei dieser Temperatur und dann noch einige weitere Stunden gerührt, worauf man Äthylacetat und 10prozentige Salzsäure zugibt, die organische Schicht abtrennt, mit Kochsalzlösung wäscht, trocknet und eindampft. Hierbei erhält man 4,1 g endo -2 -Cyanomethy 1 -endo -3 -benz oyloxymethy 1 -endo -5 hydroxy-bicyclo[2 r2f 1 !heptan, F. 141 bis 143 C {aus Äther).
IRv NuJo1. 3450, 2250, 1710, 1600.
max
Eine Lösung von 4,1 g des erhaltenen Benzoyloxymethylderivats in 41 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit Jones-Reagenz (hergestellt aus 10,3 g CrO3, 8,7 ml konzentrierter H2SO4 und 30 ml H3O) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Isopropanol behandelt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die orga-* nische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 4,0 g endo^-Cyanomethyl-endo-S-benzoyloxymethylbieyclo[2r2f1]heptan-5-on erhalten werden, F. 119 bis 121,5°C (aus Äther).. .
IRv ^θ1: 2250, 1740, 1720, 1600, 1580, 1340, 1330, 1320,
1310, 1280.
MS m/e; 284, 283, 161, 105.
35
§09838/0761
Γ
Beispiel 5
Eine Lösung von 4 g endo^-Cyanomethyl-endo-S-benzoyloxymethyl bicyclo[2,2,1]heptan-5-on aus Beispiel 4, 4,4 g Äthylenglykol, 1,1 g Orthoameisensäuremethylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 3 Stunden auf 70 C erwärmt. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Durch Trocknen und Eindampfen der Chloroformschicht erhält man 4,1 g endo-2-Cyanomethyl-endo-3-benzoyloxymethyl-bicycla[2,2,1]heptan-5-on-■jO äthylenglykolacetal, P. 129 bis 132°C (aus Isopropanol) .
IRvNu^Oli 295O, 2250, 1720, 1600, 1450, 1350, 1280, 1100. max
Beispiel 6 Eine Lösung von 4,1 g endo-^-Cyanomethyl-endo-S-benzoyloxymethyl-bicycle[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal aus Beispiel 5 in Methanol wird 5 Stunden mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen der organisehen Schicht erhält man 2,5 g endo-2-Cyanoinethyl-endo-3-hydroxyraethyl-bicyclo[2,2t 1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als öl.
IRv Filmi 3450, 2950, 2250, 1O9O.
2Ϊ13Χ
MS m/e: 223 (Μ4"} , 192.
Beispiel7
Eine gekühlte Dichlormethanlösung von 2,5 g endo-2-Cyanomethyl-endo-3-hydroxymethyl-bicyclo[2,2,1]heptan-5-onäthylenglykolacetat aus Beispiel 6 wird zu Collins-Reagenz gegeben, das aus 9 g wasserfreiem Chromtrioxid und 14,3 g Pyridin in Dichlormethan hergestellt worden ist. Hierauf gibt man Benzol zu, filtriert das Gemisch und wäscht mit Benzol . Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man endo-2-Cyanomethyl-endo-3-formyl-bicyclo[2r 2,1] heptan-5-on-äthylenglykolacetal.
L ·.-:;;:·-■--■■■-■ · -i
909838/0761
Der erhaltene endo-Aldehyd wird in 100 ml Benzol gelöst und
mit 5 Tropfen Essigsäure und 5 Tropfen Piperidin versetzt. . Durch 2-stündiges Kochen des Gemischs unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhält man den exo-Aldehyd. Dieser wird zu einer Tetrahydrofuranlösung des Ylids gegeben, das aus
440 mg Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat und 96 mg Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in Mineralöl) hergestellt worden ist7 und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der mit -(O Benzol und Wasser versetzt wird. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstands an Silikagel erhält man 500 mg endo-2-Cyanomethyl-exo-3-{3 ' -oxo-trans-1 ' -octenyl) bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als Öl. ■J5 IRv Fllm: 2950, 2250, 1700, 1670, 1620, 1330, 1180,
NMR (CCl4)O: 6,6 (1H.,d,d) , 6,0 (1H,d) , 0,9 (3H,t) .
Das Verfahren wird wiederholt, jedoch ersetzt man das Wittig-Reagenz (Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat) durch andere Wittig-Reagenzien [J. Am.Chem. Soc. , Bd. 91, S. 5675 (1969) und Chem. Rev., Bd. 74, S. 87], z.B. Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat und Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat. Hierbei werden die folgenden Verbindungen erhalten: endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3 ' -oxo-4 ' -methyl-1 * -trans-octenyl) bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als Öl; IRv ^m: 2950, 2250, 1695, 1675, 1620,1460, 1430, 1120, 1Ο4Ο.
NMR (CCl4)O: 6,8 (1H, d,d), 6,25 (1H, d) , 1,1 (3H, d).; endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3 ' -oxo-4 ' ,4 ' -dimethyl-1 ' -transoctenyl) -bicyclo [2 , 2,1] heptan-5-on-athylenglykolacetal als öl;
IRv Fllm: 2950, 2250, 1680, 1620, 1460, 1445, 1430, 1120,
ItI 3.x
1Ο4Ο.
NMR (CCl4)O: 6,8 (1H, d,d), 6,25 (H, d) , 1,05 (6H-, s) .
L -J
S09838/0761
\ Beispiel 8
Eine Methanollösung von 200 mg endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3 '-oxo-trans-1' -octenyl) -bicyclo/^, 2,1 ] heptan-5-onäthylenglykolacetal aus Beispiel· 7 wird mit 5 % Pd-C unter Atmosphärendruck hydriert. Hierauf filtriert man den Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Es werden 200 mg endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3'-oxoocty1)-bicyclo[2,2 r 1]heptan-5-onäthylenglykolacetal als öl erhalten. IRv F3-lm; 2950, 2250, 1715, 1460, 1320, 1120, 1040.
IUcIX
•jO NMR (CDCl3)O; 3,90 (4H, s) , 0,9 (3H, s) .
Beispiel 9
Eine Lösung von 500 mg endo-2-Cyanomethyl-exQ-3—(31-oxotrans-1'-octenyl)-bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykol- acetal aus Beispiel 7 in 30 ml wasserfreiem Methanol wird unter Eiskühlung mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt-.. Hierauf rührt man weitere 1 1/2 Stunden, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel mit Aceton und engt das Gemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit wäßriger Ämmoniumchloridlösung versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man 450 mg endo^-Cyanomethyl-exo-S- (3 ' -hydroxy-trans-1*- octenyl)-bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als öl .
IRV Film: 3450, 2950, 2925, 2250, 1470, 14.50,' 1280, 116O, max
1020.
NMR (CDCl3)O: 5,4-5,6 (2H), 3,9 (4H, s) , 0,9 (3H, t) .
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt!
endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(4* -methyl-3'-hydroxy-trans-1'-octenyl)-bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als Öl;
IRV ma^ 35OO/ 2960, 2250, 1470, 1430, 1340, 1100, 1020.
■ΚΓΜΤ5 I r*n
35
NMR (CDCl3)O: 5,4-5,6 (2H,m) , 3,9 (4Hfs) , 0,9 (3H,t) ;
9098 38/0761
endo-2-Cyanomethyl-exo-3~(4',4'-dimethyl-3 '-hydroxy-trans-1'-octenyl)-bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als öl.
IRvPilm. 35OO 2960, 2250, 1470, 1440, 1340, 1100, 1020. max
NMR (CDCl3)O: 5,7-5,5 (2H,m) , 3,9 (4H,s) , 0,9 <9H,m) ;
endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3'-hydroxyoctyl)-bicyclo[2,2,1]heptan 5-on-äthylenglykolacetal als öl. (Das Ausgangsmaterial wird nach dem Verfahren von Beispiel. 8 hergestellt);
IRv Fllm:345O, 2960, 2250, 1470, 1450, 1340, 1100, 1020.
IU 3X
NMR (CDCl3)S: 3,9 <4H, s) , 0,9 (3H,t).
Bexspiel 1O
Nach dem Verfahren von Beispiel 9 wird endo-2-Cyanomethyl-exo-3-formyl-bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal (erhalten nach dem Verfahren von Bexspiel 7) reduziert. Hierbei entsteht als öl endo-2-Cyanomethyl-exo-3-hydroxymethylbicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal. IRv Fllm; 3480, 2950, 2250, 1450, 1330, 1105, 1020.
HlL2£
Beispiel 11 ■
Eine Lösung von 200 mg endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3'-oxo-trans-1'-octenyl)-bicyclo[2,2,1 ]heptan-5-on-äthylenglykolacetal aus Beispiel 7 in wasserfreiem Äther wird bei -10 bis 0 C mit einer Lösung von 1,1 Äquivalenten Methylmagnesiumjodid in
wasserfreiem Äther versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein-ου geengt. Durch Chromatographieren des Rückstands an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (10 : 1). erhält man 155 mg endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3'-methyl-3'-hydroxy-trans-1'-octenyl)-bicyclo[2,2,1]heptan-5-on-äthylenglykolacetal als Öl.
„_ IRv ZXlm·' 3450' 294O/ 2250, 1120, 1020
OO IUcIX
NMR (CDCl3)O: 5,7-5,5 (2H,m) , 3,9 (4H,s), 1,25 (3H,s) .
909838/0761
■j B e i s ρ i e 1 12
45Ο mg endo-2-Cyanomethyl-exo-3-(3' -hydroxy-trans-1 ' -octenyl) bicyclo[2,2,1]heptan-5-an-äthylenglykolacetal aus Beispiel 9 werden in 5 ml einer wäßrigen Essigsäurelösung (Volumenverhältnis Essigsäure : Wasser = 3 : 7) gelöst und 2 Stunden auf 9O°C erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Kthylacetat, wäscht mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Hierbei erhält man 350 mg ■endo-2-Cyanomethyl-exoi-3-(3'■--» " hydroxy-trans-1'-octenyl)-bicyclo[272rl]heptan-5-on als Öl.
IRv Fllm : 3450, 295O7 225Or 1740, 1460, 141O7 1T60. NMR (CDCl3)O: 5,7 - 5 ,5 (2H,m) , 0>9 (3H,t).
35O mg des erhaltenen Bicycloheptanons werden in 3 ml Essig-15
säure gelöst und mit 500 mg Natriumacetat und 2 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man lOprözentige wäßrige Natriumhydrogensulfitlösung zugibt und mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser 20
und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen./ getrocknet und dann eingedampft. Hierbei erhält man 300 mg 2a-Cyanomethyl-3ß- {3' -hydroxy-trans-1 r -octenyl) ^a-hydroxycyclQ-'· pentan-ia-essigsäure-5-lacton als. öl.
IRv Fllm: 3450, 295O7 225O7 174O7 T47O, 138O7 124O7 1040. max *
300 mg des erhaltenen Lactons werden in Methanol gelöst und unter Rühren 4 Stunden mit 200 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat umgesetzt. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert mit Chloroform. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 210 mg la-Hydroxy-^ß-p.1 -hy dr oxy-tr ans-1 ' octenyl) -Sa-cyanomethyl^a-methoxycarbanylmethylcyclopentan als Öl.
^is 345O, 2950, 2250, 1740, 144θ/ 1220, 1180. maX
NMR (CDCl3)O: 5,7-5,4 (2H,m) 3,70 (3H, s) , 0,9 (3H, t) .
90983 8/0781
•j 210 mg des erhaltenen Hydroxycyclopentans werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren 4 Stunden bei Raumtemperatur mit 150 mg 2,3-Dihydropyran und 20 mg Pyridiniump-toluolsulfonsäure umgesetzt. Hierauf gibt man eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu und trennt die Di chlorine thanschicht ab. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 300 mg 1 a-Tetrahydropyranyloxy-2ß- (3 ' -tetrahydropyranyloxytrans-1 ' -octenyl) -Sa-cyanomethyl^a-methoxycarbonylmethylcyclopentan als öl.
IRv max™1 2940' 2250, 1740, 1470, 1450, 1440, 1355, 1260,
1200, 1075, 1020
NMR (CCl4)O: 5,65-5,3 (2H, m) , 4,7-4,4 (2H, m) , 3,67 (3H, s), 0,9 (3H, t).
■J5 460 mg des erhaltenen Tetrahydropyranyläthers werden in 4 ml Äthanol gelöst und unter Rückfluß 15 Stunden mit 2 ml 12 η Kalilauge umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, vorsichtig mit 2 η Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und dann gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer Ätherlösung von Diazomethan behandelt, wobei 425 mg 1a-Tetrahydropyranyloxy-2ß-(3 ' -tetrahydropyranyloxy-trans-1 ' octenyl) —3a, 4a-bis - {methoxycarbony!methyl) -cyclopentan als Öl erhalten werden.
IRv Fllm: 2950, 1740, 1440, 1260, 1160, 1140, 1020.
NMRo(CCl4): 5,6-5,3 (2H, m) , 4,7-4,4 (2H, m) , 3,60 (6H, s) , 0,9 (3H, t). .
15 ml einer Benzollösung von 425 mg des oben erhaltenen 3,4-Bis-(methoxycarbony!methyl)-cyclopentan werden 4 Stunden unter Rückfluß mit 130 mg Kalium-tert.-butoxid behandelt. Nach dem Abkühlen gibt man 90 mg Essigsäure zu und extrahiert das Gemisch mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
dann eingedampft. Hierbei erhält man 320 mg eines Gemisches aus 2ß-(3 ' -Tetrahydropyranyloxy-trans-1 ' -octenyl) -3<x-tetra-
909838/0 7 61
Γ - 23 - Π
hydropyranyloxy-6-methoxycarbony1-bicyclo[ 3 ,3,0] octan—7-on und 2ß-(3'-Tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)-Sa-tetrahydropyranyloxy-8-methoxycarbonyl-bicyclo[3,3,0]octan-7-on.
32Ο mg des erhaltenen Gemisches der ß-Ketoester werden in 15 ml Pyridin gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß mit 600 mg Lithiumjodid umgesetzt. Nach dem Abkühlen gibt man Äther und Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an SilJcagel mit Benzol/jithylacetat (10 : 1) gereinigt. Hierbei erhält man 200 mg 2ß-(3'-Tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)-3atetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3/0]octan-7-on als öl.
IRv Fllra : 2940, 1740, 1470, 1455, 1445, 1355, 1260,1200, 1130, j- max
1080, 1020.
120 mg des erhaltenen Tetrahydropyranyläthers werden mit 3 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran {Volumenverhältnis 3 j 1 : 1) vermischt. Das Gemisch wird 4 Stunden, bei 45 C ge-
rührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7O mg 2ß-(3'-Hydroxy-trans-I'-octenyl)-3a-hydroxy-bicyclo[3,3,Oj octan-7-on als öl erhalten werden.
IRV "Γ? 3400, 2940, 1740, 1460, 1410, 1160, 1Ο9Ο, 1030. max
Das erhaltene Diol wird an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (5 : 1) chromatographiert, wobei 23 mg 2ß-(3'ß-Hydroxytrans-1'-octenyl)-Sa-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-7-on, 26 mg 2ß-(3'a-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-Sa-hydroxy-bicyclotS^S r0] octan-7-on und 9 mg des Gemisches erhalten werden.
3'ß-Hydroxyisomer: Rf-Wert =0,20 (bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Äthylacetat).
IRv ^^m: 3400, 2930, 174Ο, 1460, 141Q, 116Ο, 1080. 35
NMR(CDCl3)O: 5,60 (2H, m) , 0,9 (3H, t)
909838/0761
3'a-Hydroxyisomer: Rf-Wert =0,12
IRv Fxlm: 3400, 294O7 174O7 1460, 1410, 1160, 1100, 1080. max
NMR(CDCl3)S; 5,53 (2H, m), 0,9 (3H, t) .
Beispiel 13
2,Og des in Beispiel 10 erhaltenen endo-2-Cyanomethyl-exo-3-hydroxymethyl-bicyclo[2,2,1]heptan-S-on-äthylenglykolacetal werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 mit Benzoylchlorid und Pyridin umgesetzt. Das erhaltene Benzoylderivat wird in wäßriger Essigsäure (Volumenverhältnis Essigsäure : Wasser =3:7) gelöst und dann nach dem Verfahren von Beispiel 12 desacetalisiert. Hierbei erhält man 1,6 g kristallines endo^-Cyanomethyl-exo-S-benzoyloxymethyl-bicyclo-[2,2,1]heptan-5-on, F. 112 bis 113°C .
IRv Fllm : 2950, 2250, 175O7 1720, 1600, 1580, 1450, 1270, 1120.
15 ml einer Essigsäurelösung von 175 g des vorstehend erhal- ^0 tenen Bicycloheptanons werden durch Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit 2,25 g Natriumacetat und 7,5 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid umgesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 12 aufarbeitet. Hierbei erhält man 1,48 g kristallines 2a-Cyanomethyl-3ß-benzoyloxymethyl-4a-hydroxycyclopentan-1ct-essigsäure-6-lacton, F. 91 bis 93°C.
IRv fllm: 2950, 2250, 1740, 1720, 1480, 1400, 1320.
Ein Gemisch aus 1,0 g des erhaltenen δ-Lactons,· 5 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Methanol wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Durch Konzentrieren des Chloroformextrakts unter vermindertem Druck erhält man 0,65 g 1a-Hydroxy-2ß-hydroxymethyl-3a,4a-bis-(methoxycarbonylmethyl)-cyclopentan als öl.
IRv ^1?1: 3450, 2950, 1730, 1440, 1200, 1160.
909838/0761
Γ "1
■j 0,55 g des erhaltenen Hydroxycyclopentans werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 400 mg 2,3-Dihydropyran sowie
10 mg p-Toluolsulfonsäure unter einstündigem Rühren bei
Raumtemperatur umgesetzt. Hierauf gibt man wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu und trennt die Dichlormethanschicht ab. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,75 g 1<x-Tetrahydropyranyloxy-2ß-tetrahydropyranyloxymethyl-3a,4a-bis-(methoxycarbony!methyl)-cyclopentan als öl.
IRv Fllm : 1740, 1440, 1380, 1360, 1320, 1260,-1040.
IuclX
3O ml einer Benzollösung von 600 mg des erhaltenen 3,4-Bis-(methoxycarbony!methyl)-cyclopentan werden 2 Stunden unter
Rückfluß mit 130 rag Kalium-tert.-butoxid umgesetzt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Sprozentiger Salzsäure und extrahiert mit Benzol. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Hierbei erhält man 360 mg eines Gemisches aus 2ß-Tetrahydropyranyloxymethyl-Sa-tetrahydropyranyloxy-ö-methoxycarbonyl- bicyclo[3,3,0]octan-7-on und 2ß-Tetrahydropyranyloxymethyl-3atetrahydropyranyloxy-S-methoxycarbonyl-bicyclo[3 f 3,0]octan-7 on als öl.
Die erhaltenen 36O mg des Gemisches der ß-Ketoester werden
in 9 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß mit 150 ml Calciumchlorid umgesetzt. Nach dem Abkühlen gibt man Äther und Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und dampft ein. Hierbei erhält man 250 mg 2ß-Tetrahydropyranyloxymethyl-3a-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]-octan-7-on als Öl.
IRv Film
max : 295ο; 174Ο, 144Ο, 1360, 1200, 114Ο, 1Ο3Ο.
200 mg des erhaltenen Tetrahydropyranyläthers werden gemäß
Beispiel 12 mit wäßriger Essigsäure umgesetzt, wobei 92 mg
2ß-Hydroxymethyl-3a-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-7-on als Öl erhalten werden.
L _J
909838/07S1
IRv Fllm: 340O7 295O7 1740, 1450, 141O7 127O7 108O7 1O3O.
max
330 mg des erhaltenen Diols werden in Pyridin gelöst und mit 630 mg Tritylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 65 C erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man 750 mg 2ß-Trityloxymethyl-1α-hydroxybicyclo[3r3,0]octan-7-on als öl.
IRv Fllm; 345O7 2920, 1735, 1595, 1490, 1450, 1370, 1240,
max
1150, 1040.
0,53 g des erhaltenen Trityläthers werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,2 g 2,3-Dihydropyran und 32 mg
^5 Pyridinium-p-toluolsulfonsäure umgesetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf man Äther zugibt, das Gemisch filtriert und das Filtrat trocknet und eindampft, Hierbei erhält man O76 g 2ß-Trityloxymethyl-1a-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan-7-on als Öl.
NMR(CDCl3)S: 775-771 (15H7 m) , 477-474 (1H, m) .
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 179 g 2ß-Hydroxymethyl-3a-hydroxybicyclo-[3,3,OJoctan-7-on aus Beispiel 13, 2,7 g Äthylenglykol, 1786 g Orthoamexsensäuremethy!ester und 80 mg p-Toluolsulfonsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu und extrahiert das Gemisch gründlich mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (1 : 1) gereinigt. Hierbei erhält man 271 g 2ß-Hydroxymethyl-3a-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-äthylenglykolacetal als Öl.
IRv fllm: 340O7 293O7 1460, 144O7 133O7 11OO, 1O3O.
Iu 3.X
NMR(CDCl3)S: 3,9 (4H7 s).
L . -1
909838/0761
r ■ ι
■\ Eine Lösung von 2,1 g des erhaltenen Diols in Dichlormethan wird bei 5°C unter Stickstoff zu einer Suspension von 3,1g (1,2 Äquivalente) Pyridiniumchlorochromat (PCC) und 100 mg Natriumacetat in Dichlormethan gegeben. Hierauf rührt man eine weitere Stunde bei 5°C, versetzt mit Äther, filtriert das Gemisch durch Celite und wäscht mit Äther. Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 1,7 g 2ß-Formyl-3a-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-äthylenglykolacetal■ als öl.
IRv ma?' 3400' 171°*
NMR(CDCl3)O: 9,42 (IH, s) , 3,85 (4H, s) ."
Der erhaltene Aldehyd wird gemäß Beispiel 6 mit einer Tetrahydrofuranlösung des Ylids umgesetzt, das aus 1 ,7 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat und 310 mg Natriumhydrid (60prozentige Dispersion in Mineralöl) erhalten worden ist. Die Umsetzung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, worauf man gemäß Beispiel 6 aufarbeitet. Das erhaltene rohe Enon wird an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (10 : 1) chromatographiertt Hierbei erhält man 1,4 g 2ß-(3'-Oxo-trans-T'-octenyl)-Sa-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-äthylehglykolacetal.
IRv Film; 3400, 2950, 1670, 1630, 1470, 1410, 1250, 1035*
XUcl3£ ' - ■_ -
NMR(CDCl3)O: 6,68 (1H, d,d) , 6,O3 (1H, d) , 3,83 (4H, s) . . ■ "
Das erhaltene Enon wird gemäß Beispiel 9 mit Natriumbörhydrid zu 1,34 g 2ß-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3a-hydroxybicyclo[3r3,0]octan-äthylenglykolacetal reduziert.
IRV Jllmi 3400, 2930, 1460, 1410, '1330, 1230, 1040. maX
NMR(CDCl3)O: 5,7-5,4 (2H, m) , 3,9 (4H, s) .
Das erhaltene Diol wird gemäß Beispiel 12 mit wäßriger Essigsäure desacetalisiert, wobei 0,83 g 2ß-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-Sa-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan-7-on als Öl erhalten werden, das mit dem Bicyclooctanon aus Beispiel 12 übereinstimmt.
909838/0761
Sumitomo Chemical Co., Ltd. ^l UUN 1979
η 7 · P AW ■ TAUCHNER · HEUNEMANN
U* Δ" ΰ UbO ■ PATENTANWÄLTE
SIEBERTSTRASSE 4 _
Γ" 8OC0 MÜNCHEN ββ ι
— 28 — ' TELEFON 474Ο75
■j Beispiel 15
Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2ß-(4'-Methyl-3'-tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl) -3atetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan-7-on.
IRv Film: 2940, 1740, 1470, 1450, 1440, 1360, 1200, 113O, max
1080, 1020. .
NMR(CDCl3)O: 5,7-5,4 (2H, m) , 4,7-4,4 (2H, m) , 0,9 (6H, m) 2ß-(4'-Methyl-3'-hydroxy-trans-1*-octenyl)-Sa-hydroxy-bicyclo-[ 3,3,0]octan-7-on.
IRv Film: 3400, 2960, 2930, 1740, 1470, 1410, 1170, 1100, 1040. max
NMR(CDCl3)O: 5,8-5,5 (2H, m) , 0,9 (6H, m) .
2ß-(3'-Methyl-3'-hydroxy-trans-1f-octenyl)-3a-hydroxybicyclo[3,3,0]octan-7-on
IRv ^lm: 3400, 2930, 1740, 1460, 1410, 1160, 11ΟΟ, 1040
ΣΠαΧ
NMR(CDCl3)O: 5,7-5,5 (2H, m) , 1,26 (3H, s) , 0,9 (3H).
2ß- (3 · -Hydroxy-octyl) -Sa-hydroxy-bicyclo [3,3,0] octan-7-on.
IRv Zlim'- 3400, 2930, 1740, 1470, 1410, 1160, 1100, 1040,
IRaX
NMR(CDCl3)O: 0,9 (3H, m) .
2ß-(3'-Hydroxy-trans-1·-propenyl)-3a-hydroxybicyclo[3 ,3,0] octan-7-on
IRv Fiim: 3400, 2930, 1740, 1455, 1410, 1250, 1160, 1090,
IUaX
NMR(CDCl3)S: 5,8-5,45 (2H, m) , 4,2-3,7 (3H, m) .
2ß-(4 ', 4' -Dimethyl-3 ' -hydroxy-trans-1 ' -octenyl) -3a-hydroxy bicyclo[3r3,0]octan-7-on
IRv maxm: 34OO/ 2950' 1740' 1470, 1405, 1250, 1160, 1090,
1040.
NMR(CDCl3)S: 5,8-5,55 (2H, m) 0,87 (9H, m).
90983 8/0781
Γ
■j B e i s ρ i e 1 16
Eine Suspension von 80 mg einer 60prozentigen Natriumhydriddispersion in 2 ml Dimethylsulfoxid wird T Stunde unter Stickstoff bei 75°C gerührt. Die erhaltene blaugrüne Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 443 mg 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid versetzt. Nach 1O Minuten versetzt man die Ylidlösung mit T ml einer" Dimethylsulfoxidlösung von 50 mg 2ß-{3 ' -Tetrahydropyranyloxy-trans-1 · ^-octenyl) Sa-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3 f3 1 0] octan-7-on aus Beispiel
■jQ 12. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser und Äther gegossen. Hierauf trennt man die organische Schicht ab, säuert die wäßrige Schicht vorsichtig mit 2 η Natriumbisulf at" an und extrahiert sie mit Äthylacetat, Die Äthylacetatschicht wird mit. einer Ätherlösung von Diazomethan umgesetzt-und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 1 ml Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 3:1:1) gelöst und 4 Stunden bei 5O C gerührt. Hierauf konzentriert man das Gemisch unter vermindertem Druck und chromatogra— phiert an Silicagel, wobei 5 mg 2ß-(3'a-Hydroxy-trans-i'-octenyl)-Sa-hydroxy-?—(4'-methoxycarbonylbutylxden)-bicyclo-[3,3,0]octan als öl erhalten werden. IR Film. 36oo_32oo, 3010, 2950, 1735, 1440, 1265, 1170,
Xilcl3C
112Ο, 1075, 1Ο2Ο.
NMR (CDCl3)S: 5,7-5,5 {2H, m) , 5,5-5,25 (1H, m) , 3,67 (3H, s)
B e i s ρ i el 17
Eine Suspension von 1,11g einer 65prozentigen Natriumhydriddispersion in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 40 Minuten unter Stickstoff bei 65 bis 75°C gerührt. Die erhaltene blau-grüne Lösung wird abgekühlt, bei 15 bis 25°C mit 5,34 g 4-CarboxybutyItriphenyIphosponiumbromid versetzt und 10 Minuten bei 200C gerührt. Die erhaltene Ylidlösung wird dann bei 20 bis 25 C mit 9 ml einer DimethylsulfOxidlösung von 1,8 g 2ß-Trityloxymethyl-Ta-hydroxy-bicyclo[3,3fQJoctan-7-on aus Beispiel 13 versetzt. Nach weiterem 21 stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das erhaltene Gemisch
in Wasser und wäscht mit Diäthylather. Die wäßrige Schicht L . _]
909838/076t
wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die Äthylacetatschicht mit Kochsalzlösung wäscht, trocknet und eindampft. Durch Chromatographieren des rohen Öls an Silicagel erhält man 0,8 g 2ß-Trityloxymethyl-3a-hydroxy-7E-(4'-carboxybutyliden)-bicyclo[3,3,0]octan .
IRv Fxlmi 2950, 2550, 1700-1720, 1060.
ittcl2£
NMR (CDCl3)O: 4,9 - 5,4 , (1H, breit).
Die Carbonsäure wird mit Diazomethan in Äther umgesetzt und dann hydrolysiert, wobei 2ß-Hydroxymethyl-3a-hydroxy-7E-(4 '-methoxycarbonylbutyl.iden) -bicyclo [3,3 f0] octan als öl entsteht.
IR V Fllm : 3300-3400, 2920, 1740, 1440, 1160.
ItlcLX
NMR (CDCl3)O: 3,66 (3H, s) .
Beispiel 18
Eine Suspension von 5O mg Natriumhydrid (60prozentige Dispersion in Mineralöl) in 5 ml wasserfreiem Benzol wird unter
*" Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 260 mg Methoxycarbonylmethyldiäthylphosphonat in 3 ml Benzol versetzt. Nach 1 Stunde gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 110 mg 2ß-(3*-Tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)-3atetrahydropyranyloxybicyclo[3/3fO]octan-7-on in 3 ml Benzol
zu, rührt das Gemisch 15 Minuten bei dieser Temperatur und dann eine weitere Stunde bei IQ0C. Nach Zugabe von Essigsäure, Äther und Wasser trennt man die organische Schicht ab, wäscht sie mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird mit wäßriger Essigsäure umgesetzt und gemäß Beispiel 12 aufgearbeitet. Das dabei erhaltene Öl wird an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (10 : 1) chromatographiert, wobei 45 mg 2ß-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3a-hydroxy-T-methoxycarbonylmethylidenbicyclo[3,3,Ojoctan-7-on als öl erhalten werden.
-ρ -j ι ni
IRv IZZ ϊ 3400, 2920, 2850, 1715, 1655, 1435, 136O, 1210,
HId1X
1130, 1020.
NMR (CDCl3)S: 5,8 (1H, m) , 5,7-5,3 (2H, m) , 3,7 (3H, s) .
909838/0781
Γ "
•Ι Beispiel 19
Eine Suspension von 110 mg Natriumhydrid (65prozentige Dispersion in Mineralöl.) in 3 ml Dimethylsulfoxid wird 45 Minuten auf 75°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die erhaltene Lösung wird bei 20° C zu einer Lösung von 534 mg 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid gegeben.Nach 30 Minuten versetzt man diese Lösung bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 8O mg 2ß-(3'a-Tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl)-3a-tetrahydropyranyloxy~bicyclo[3,3,03octan-7-on •jO (hergestellt gemäß Beispiel 12 aus 2ß-(3 'a-Hydroxy-trans-Ί ' octenyl)-Sa-hydroxy-bicyclo[3,3 rO]octan-7-on,; , 2,3-Dihydro pyran und p-Toluolsulfonsäure). Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Hierauf gibt man Äther zu, trennt die Ätherschicht ab, säuert die wäßrige Schicht mit 2 η Kaliumbisulfat an und extrahiert sie mit Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und ein-' geengt, worauf man den Rückstand zur Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppen mit wäßriger Essigsäure behandelt und gemäß Beispiel 12 aufarbeitet. Die erhaltene rohe Säure wird durch säHlenChromatographie an Silifxagel mit Äthylacetat aufgetrennt, wobei 12 mg 28-{3'a-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3α-hydroxy-7E-(4'-carboxybutyliden)-bicyclo[3,3,0]octan erhalten werden.
Rf-Wert = O,13 (bei der Dünnschichtchromatographie an SiIicagel mit Ehloroform/Methanol (10 : D).
NMR (CDCl3)S: 5,6-5,5 (2H, m) , 5,3-5,2 (1H, m) .
Die erhaltene Säure wird mit einer Ätherlösung von Diazomethan umgesetzt, wobei der Methylester entsteht, der mit dem Bicyclooctanderivat aus Beispiel 16 übereinstimmt.
Beispiel 20
Nach den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 35
S09838/.0761
Γ _ ■ "1
2 ß-{4'-Methyl-3'-hydroxy-trans-1'-octeny1)-Sa-hydroxy-?- (4 ' -
methoxycarbonylbutyliden)-bicyclo[3,3,0]octan 3400, 2930,
1075, 1030.
5,8-5,5
0,9 (6H, m).
IRv Fllm : 3400, 2930, 1740, 1440, 1380, 1260, 1200, 1160, NMR(CDCl3)O: 5,8-5,5 (2H, m) , 5,3-5,0 (1H, ra) , 3,67 (3H, s) ,
2ß-(3'-Hydroxy-trans-1'-propenyl)-3cx-hydroxy-7-(4'-carboxybutyliden)-bicyclo[3,3,0]octan
IRv Fxlm: 3300, 2920, 2600, 1710, 1440, 1410, 1245, 1080. NMR(CDCl3)S: 5,7-5,43 (2H, m) , 5,33-5,0 (1H, m) ,
2ß-(3'-Hydroxyoctyl)-3a-hydroxy-7-(4'-methoxycarbonylbutyliden )-bicycIo[3,3,0]octan
IRv Fllm : 3400, 2930, 1740, 1440, 1375, 1320, 1245, 1200,
1165, 1080, 1Ο3Ο.
NMR(CDCl3)O: 5,4-5,0 (1H, m), 3,66 (3H, s) , 0,9 (3H, m) .
2ß-(3'-Methyl-3'-hydroxy-trans-1'-octenyl)-3a-hydroxy-7-(4' methoxycarbonylbutyliden)-bicyclo[3,3,0]octan
IRv Fllln: 3400, 2950, 174Ο, 1440, 1375, 1260, 1200, 1160,
ITIcLX
1080, 1030
5,8-5,5i
1,27 (3H, s), 0,9 (3H, m).
NMR(CDCl3)O: 5,8-5,5(2H, m) , 5,4-5,1 (1H, m) , 3,63 (3H, s) ,
2ß- (4 ', 4' -Dimethyl-3 ' -hydroxy-träns-1 ! -octenyl) -3a-!
ί' -me
IRv Fllm: 3400, 2930, 1740, 144Ο, 1260, 1200, 1160,
7-(4'-methoxycarbonylbutyliden)-bicyclo[3,3,0]octan IRv Fllm. 3400, 2930, 1740, 144O, 1260, 1200, 1160, NMR(CDCl3)S: 5,8-5,5 (2H, m) , 5,3-5,0 (1H, m) , 0,9 (pH, m)
L -1
90.9838/0761

Claims (11)

VOSSlUS · VOSSIUS . H!l.TL . TAUCHNER · HEUNEMANN- PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE Λ- SOOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (Ο89) 47 4-075 CABLE: BENZOLPATENT M ON GH EN · TE LEX 5-29 4-53 V OP AT D u.Z.: P Ö50 8. März 1979 Case: A 3670-04 SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan 10 11 Bi eye lööct ander ivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Thrombosebekämpfung " Priorität: 9. März 1978, Japan, Nr. 27 332/78 Patentansprüche
1.] Bicyclooctanderivate der allgemeinen Formel I _
R,OOCA
(I)
HO
OH
in der A einen C. _4-Alkylenrest oder eine Einfachbindung, R, ein Wasserstoffatom oder einen C. ,-Alkylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen C.__-Alkylrest, R_ ein Wasserstoff atom oder einen C,_4~Alkylrest und X eine Äthylenoder Vinylengruppe oder eine Einfachbindung bedeuten, sowie deren nicht-toxische Salze.
909838/0761
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
^WS. H
HO'
OH
(la)
in der R ein Wasserstoffatom oder einen C. _4-Alkylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen C._7-Alkylrest, R- ein Wasserstoffatom oder.einen C1 .-Alkylrest und X1 eine Äthylen- oder Vinylengruppe bedeuten, sowie deren nicht-toxische Salze.
15
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der .allgemeinen Formel Ib
20
HO
OH
(Ib)
in der R1 ein Wasserstoff atom oder einen C1 --Alkylrest, R„ einen C4_7-Alkylrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen C-.-Alkylrest bedeuten, sowie deren nicht-toxische Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
35
R1OOC
HO
OH
L·
'909838/0781
_j
2809088
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen C. _4~Alkylrest bedeutet, sowie deren nicht-toxische Salze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel ■■·-...
R,
\ f. 1-
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Cj.-Älkylrest, A ein C, .-Alkylertrest oder eine Einfachbindung und R. und Rj- Wasserstoff atome oder Hydroxyl-Schutz gruppen bedeuten«
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
0
20
in der R„ ein Wasserstoff atom oder ein C, --Alkylrest, R^. ^ 4""/
ein Wasserstoffatom oder einen C1 ,-Alkylrest und X eine Einfachbindung oder eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeuten, wobei R > ein C._--Alkylrest ist, wenn X eine Vinylengruppe und R„ eine n-Pentylgruppe sind.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Bicyclooctanverbindung der allgemeinen Formel II 35
§09838/0781
RCO
in der R_, R_ und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R. und R5 Wasserstoffatome oder Hydroxyl-Schutzgruppen sind, mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel IHa
(R1J3P-CH-A-COOM (HIa)
in der A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, R1 ein "15 Arylrest und M ein Alkalimetallatom oder ein Cj_»-Aikylrest ist, umsetzt und das erhaltene Produkt, falls R. und R5 Hydroxyl-Schutzgruppen sind, hydrolysiert, oder, falls A eine Einfachbindung und R1 ein Cj^-Alkylrest ist, mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel IHb
(R11O)9P=CHCOOR' CIIIb)
2Ψ. 1
0
in der R" und R1.. C-.-Alkylreste sind, umsetzt, , und das erhaltene Produkt hydrolysiert, falls R. und R^VHydroxyl-
Schutzgruppen sind.
25
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wittig-Reagenz in einer Menge von 2 bis 4 Äquivalenten verwendet.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 .
11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Thrombosebekämpfung.
909838/0781
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2902442A1 (de) * 1978-01-26 1979-08-30 Erba Farmitalia 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
DE3105588A1 (de) * 1980-02-28 1981-12-10 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Carbacyclin analoga
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ATE38028T1 (de) * 1982-05-06 1988-11-15 Cbd Corp Cycloaliphatische heilmittelzusammensetzungen.
US4689349A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Anti-tumor halo bicyclo alkanones
US4689345A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2902442A1 (de) * 1978-01-26 1979-08-30 Erba Farmitalia 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
DE3105588A1 (de) * 1980-02-28 1981-12-10 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Carbacyclin analoga
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number Publication date
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BE874683A (fr) 1979-09-10

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