DE3105588A1 - Carbacyclin analoga - Google Patents

Description

The Upjohn Company

Kalamazoo, MI (USA)

Hg. Feb. 1981

Dr.MZ/dp 12.2.1981 _{41 686}

Carbacyclin Analoga

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen und neue Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen. Ausserdem werden neue Methoden zur Verfügung gestellt, mit welchen gewisse dieser neuen Zusammensetzungen verwendet werden für pharmazeutisch wertvolle Zwecke. Ferner werden neue chemische Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt.

Die vorliegende Erfindung betrifft spezifisch neue Analoga von Prostacyclin oder PGI_. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Analoge von Carbacyclin, modifiziert an der C-5 oder C-9 Stellung, z.B. C-5 inter-Phenylen-Analoga von Carbacyclin, 5-Fluor-Analoga von Carbacyclin, 9 (3 Alkyl-Analoga von Carbacyclin, C-6a,9 Tri-cyclische-(cyclopropyl)Analoga von Carbacyclin und Kombinationen davon wie auch neue Benzinden-Analoga davon.

Prostacyclin ist eine endogen hergestellte Verbindung in Säugern und ist strukturell biosynthetisch verwandt mit den Prostaglandinen (PG¹s). Im speziellen weist Prostacyclin die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung der Formel I auf, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind. Der Einfachheit halber wird Prostacyclin oftmals einfach als "PGI.," bezeichnet. Carbacyclin, 6a-carba-PGI~ weist die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung auf, welche in der Formel II angegeben ist, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind. Gleichfalls wird der Einfachheit halber Carbacyclin einfach bezeichnet als "CBA₂".

Dr.MZ/dp - 1 - 41 686

29.1.1981

3105!

Ein stabiles, teilweise gesättigtes Derivat von PGI_ ist PGI, oder 5,6-Dihydro-PGI₂, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind, dargestellt mit der Kohlenstoffatom- j Numerierung in Formel II, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind. Das entsprechende 5,6-Dihydro-CBA₂ ist CBA,, dargestellt in Formel II.

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, können Prostacyclin und Carbacyclin einfach benannt werden als Derivate von PGF-Typ-Verbindungen, z.B. PGF₂ von Formel III. Entsprechend wird Prostacyclin einfach benannt als 9-Desoxy-6,9tfC-epoxy-(5£)-5,6-didehydro-PGF und Carba- j cyclin wird benannt als 9-Desoxy-6,9cc-methano-(5E)-5,6-didehydro-PGF.. Für die Beschreibung von Prostacyclin und : seiner strukturellen Identifikation vergleiche man Johnson, et.al., Prostaglandins 12:915 (1976).

Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin oder Carbacyclin Analoga bezeichnet durch das einfache, Artanerkannte System der Nomenklatur, welches beschrieben worden ist durch N.A. Nelson, J.Med.Chem. 17:911 (1974) für Prostaglandine. Entsprechend werden alle neuen Prostacyclinderivate hierin bezeichnet als 9-Desoxy-PGF,-artige Verbin-

, . düngen, PGI₂ Derivate oder vorzugsweise als CBA₁ oder CBA₂ Derivate.

In den hierin verwendeten Formeln bedeuten Verbindungen an einen Ring mit gestrichelten Linien, dass sich die Substituenten in der "alpha" (te) Konfiguration befinden, z.B. unterhalb der Ebene des genannten Ringes. Verbindungen an einen Ring mit einer dicken, ausgezogenen Linie bedeuten Substituenten in der "beta" (β) Konfiguration, z.B. oberhalb der Ebene des genannten Ringes. Die Verwen-

·..· .:. 3105583

dung von Wellenlinien (~) hierin bedeutet eine Anhaftung '{?■ der Substituenten in der alpha-oder beta-Konfiguration j

oder ein Gemisch der alpha- und beta-Konfigurationen. Al- j

j ternativ bedeuten Wellenlinien entweder eine E oder Z ■

geometrische isomere- Konfiguration oder das Gemisch davon. Der Hydroxy-Substituent am C-15 in der Seitenkette

in den hierin verwendeten Formeln ist in der S oder R _;

Konfiguration, bestimmt durch die Cahn-Ingold-Prelog Sequenzregeln, J.Chem.Ed. 41:16 (1964). Man vergleiche auch (Nature 212:38 (1966) für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, wobei diese Diskussion bei den neuen Prostacyclin oder Carbacyclin Analoga hierin Verwendung findet. Die Moleküle von Prostacyclin und Carbacyclin haben je verschiedene Asymmetriezentern und können daher in optisch inaktiver Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, z.B. in der rechtsdrehenden und in der linksdrehenden Form. Wie gezeichnet, entspricht die Formel von PGI₂ jener, welche endogen hergestellt wird in Säugern. Im speziellen wird aufmerksam gemacht auf die stereochemische Konfiguration am C-8 (&) , C-9 (<«) , C-Il (<*=) und C-12 (B) von endogen hergestelltem Prostacyclin. Das Spiegelbild der obigen Formel für Prostacyclin stellt das andere Enantiomer dar. Die racemische Form von Prostacyclin enthält eine gleiche Anzahl von beiden enantiomeren Molekülen.

. Der Einfachheit halber bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin und Carbacyclin auf die optisch aktive Form davon. Demgemäss bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin auf die Form davon, welche die gleiche absolute Konfiguration hat, wie jene, welche aus Säugern erhalten wird.

— 3 —

COPY ₍

31055

Der Ausdruck "Prostacyclin-artiges" Produkt, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgend ein Cyclopentan-Derivat hierin, welches nützlich ist für wenigstens einen der gleichen pharmakologisehen Zwecke, für welche Prostacyclin verwendet wird. Eine Formel, wie sie hierin gezeichnet ist und ein Prostacyclin-artiges Produkt oder ein Zwischenprodukt darstellt, welches bei der Herstellung davon verwendbar ist, stellt jenes spezielle Stereoisomere des Prostacyclin-artigen Produktes dar, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist, wie das Prostacyclin, welches von Säugern erhalten wurde, oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches nützlich ist bei der Herstellung des obigen Stereoisomeren des Prostacyclin-artigen Produktes.

Der Ausdruck "Prostacyclin Analoga" oder "Carbacyclin Analoga" bedeutet jenes Stereoisomer eines Prostacyclin-artigen Produktes, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist wie das Prostacyclin welches aus Säugern erhalten wurde, oder ein Gemisch enthaltend das Stereoisomer und die Enantiomeren davon. Im speziellen, bezieht sich dort, wo eine Formel verwendet wird, um ein Prostacyclin-artiges Produkt hierin darzustellen, der Ausdruck "Prostacyclin Analoga" oder "Carbacyclin Analoga" auf die Verbindung mit dieser Formel oder ein Gemisch, enthaltend diese Verbindung und das Enantiomer davo:

Carbacyclin und nahe verwandte Verbindungen sind i: Stand der Technik gut bekannt. Siehe Japanese Kokia 63,059 und 63,060, ebenfalls zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummern 48154B /26 und 48155B/26. Siehe auch die Britischen publizierten Beschreibungen 2,012,265 und die Deutsc

*. Offenlegungsschrift 2,900,352, zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummer 54825B/30. Siehe ebenfalls die Britischen publizierten Anmeldungen 2,017,699, 2,014,143 und 2,013,661.

Die Synthese von Carbacyclin und verwandten Verbindungen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D.R., et al., J. Organic Chemistry, 44:2880 (1979); Shibasaki, M., et al. Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K.C, et al., J. Chem. Soc, Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979); und Li, Tsung-tee, "A Facile Synthesis of 9(0)-Methano-prostacyclin", Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P.A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin L", Abstract No. 236 (Organic Chemistry) beide als "Abstract of Papers (Part II)" am zweiten Kongress des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29 August 1980.

7-Oxo und 7-Hydroxy-CBA„ Verbindungen sind augenscheinlich beschrieben in der US-PS 4,192,891. 19-Hydroxy-CBA₃ Verbindungen sind beschrieben in der US-Serie Nr. 054,811, eingereicht am 5. Juli 1979. CBA- aromatische Ester sind beschrieben in der US-PS 4,180, 657 . 11-Desoxy-iU¹⁰- oder 4^1:L-CBA„ Verbindungen sind beschrieben im Japanischen Kokai 77/24,865, publiziert am 24. Februar 1979.

Die vorliegende Beschreibung stellt im speziellen zur Verfügung:

3105

(a) ein Carbacyclin-Zwischenprodukt der Formeln IV, V, VI, VII, VIII oder IX und

(b) ein Carbacyclin Analoga der Formeln-X oder XI; worin g 0, 1, 2 oder 3 ist?

η ist 1 oder 2;

L, ist <£-R_ : β -R , c^-R. :(J-R_, oder ein Gemisch S-R₃JO-R₄ und Ä-R. :ß-R , worin

R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und bedeuten Wasserstoff, Methyl oder Fluor, mit der Massgabe, dass einer der Reste R-, und R₄ nur Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist;

M₁ ist*C-OH:ß -R_ oder «e-R_c :ß -OH, worin R_c Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

M_c ist A-OR_1n :/3-R_ oder Ai-R₁. :ö-OR, _n, worin R_c ο IU 5 5 10 D

Wasserstoff oder Methyl ist und R_{1 Q} bedeutet eine sauerhydrolysierbare Schutzgruppe;
R₇ bedeutet

(1) -C H- -CH-, worin m eine ganze Zahl ist von

^m ^m ^ό
1 bis einschliesslich 5,

(2) Phenoxy gegebenenfalls substituiert mit einem,. zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C₃)Alkyl und (C--C₃)Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten verschieden sind von Alkyl, mit der weiteren Massgabe, dass R₇ nur dann Phenoxy oder ein substituiertes Phenoxy ist, wenn R₃ und R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei diese gleich oder verschieden sind,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls substituiert am aromatischen Ring durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der

-η -

Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C.-C-) Alkyl und (C.-C_) Alkoxy mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten anders sind als Alkyl,

(4) CiS-CH=CH-CH₂-CH₃,

(5) - (CH₂)₂-CH(OH)-CH₃, oder

(6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂;

worin -C(L,)-R₇ bedeutet zusammengenommen

(1) (C₄-C₇) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit eins bis drei (C.-C-) Alkyl;

(2) 2-(2-Furyl)ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy, oder

(4) 3-Thienyloxymethyl;

R_ bedeutet Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff;

R₁- bedeutet Wasserstoff oder Fluor;

R_{1 c} bedeutet Wasserstoff oder R, _r und R₁_ be-

Xb JLo JLI

deuten zusammengenommen -CH„- oder R_1fi und R._ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbihdung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CH,,-;

R-. ₇ hat obige Bedeutung oder bedeutet

(1) Wasserstoff, oder

(2) (C₁-C₄) Alkyl;

R₁₈ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -O^R ₁₀ oder -CH OR _Q, worin R eine sauer-hydrolysierbare Schutzgruppe bedeutet;

(1) R₃₀, R₂₁, R₂, R₂ und R₄ bedeuten alle Wasserstoff, wobei R₃₂ entweder ^-Wasserstoff oder /^-Wasserstoff bedeutet,

(2) R₃₀ bedeutet Wasserstoff, R₂ und R₃₃ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9

31 05S

und C-6a, und R__ und R_. bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder

(3) R-J₂' ^R23 ^{und R}24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R„_ entweder ejr-Wasserstoff oder β -Wasserstoff ist, und

(a) Rp₀ und Rp, bedeuten zusammengenommen Oxo, oder (b) Rp₀ bedeutet Wasserstoff und R₃₁ bedeutet Hydroxy, und ist «s-Hydroxy oder ^-Hydroxy;

R₃₇ hat die gleiche Bedeutung wie R₇, ausgenommen, dass -(CHp)₂-CH(OH)-CH₃ ersetzt wird durch -(CHp)-CH(OR₁₀J-CH₃;

R_P bedeutet Wasserstoff oder R-, , wobei R-.-

eine Hydroxyl Wasserstoff-ersetzende Gruppe bedeutet;

R₃₃ bedeutet -CHO ode
weiter oben definiert worden ist;

deutet

R₃₃ bedeutet -CHO oder -CH₂OR₃₂, worin R₃₂

efiniert worden ist;
R₄₇ ist weiter oben definiert worden oder be-

(C₁-C₄) Alkyl oder
(2) -CH₃OH;
X₁ bedeutet

(1) -COOR₁, worin R₁ die Bedeutung hat von

(a) Wasserstoff

(b) (C₁-C₁₂) Alkyl,

(c) (C₃-C₁₀) Cycloalkyl,

(d) (C₇-C₁₂) Aralkyl,

(e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chloratomen oder (C₁-C_)Alkyl-Gruppen,

(f) Phenyl, substituiert in der para-Stellung durch (i) -NH-CO-R₃₅,

(ii) "CO-R₂₆,
(iii) -O-CO-R,.. _f oder

(iv) -CH=N-NH-CO-NH₂,worin R₃₅ die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl, oder -NH₃; R₃₆ bedeutet Methyl, Phenyl, -NH_ oder Methoxy und R_. bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl einschliesslich,oder

(g) ein pharamakologisch annehmbares Kation;

(2) -CH₂OH,

(3) -COL., worin L". die Bedeutung hat von

(a) Amino der Formel -NR R₃, worin R- und R_₂ die Bedeutung haben von

(i) Wasserstoff,
(ii) (C₁-C₁₂)Alkyl,
(iii) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (iv) (C₇-C₁₂)Aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chlor, (C.-C^)Alkyl, Hydroxy, Carboxy, (C₉-C₁.)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

(vi) (C₅-C )Carboxyalkyl, (vii) (C₂-Ci-) Carbamoylalkyl, (viii) (C₃-C₅)Cyanoalkyl, (ix) (C₃-C₆)Acetylalkyl,

(χ) (C--C...) Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert durch eins, zwei oder drei Chlor, (C₁-C₃)Alkyl, Hydroxy, (C,-C)Alkoxy, Carboxy, (C₃-C₅)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

(xi) Pyridyl, gegebenenfalls substiuiert

durch eins, zwei oder drei Chlor, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃) Alkoxy /

- ⁹ - copy

(xii) (C_fi-Cg)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert durch eins, zwei oder drei Chlor, (C₁-CjAlkyl, Hydroxy oder (C.-C-)Alkyl,

(xiii) (C₁-C.)Hydroxyalkyl, '■. ■ (xiv) (C.-C₄)Dihydroxyalkyl,

(xv) (C₁-C₄)Trihydroxyalkyl,

'·. mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der

Reste R^, und R__ anders ist als Wasserstoff oder Alkyl,

: (b) Cycloamlno, ausgewählt aus der Gruppe be-

j stehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino,

j Hexamethylenimino, Pyrrolino oder 3,4-Didehydropiperidxnyl,

gegebenenfalls substituiert durch eins oder zwei (C₁-C₁₀) Alkyl mit eins bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(c) Carbonylamino der Formel -NR₅₃COR₅., worin

R die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (C₁-C₄) Alkyl und ; R₅₁ ist ungleich Wasserstoff, aber sonst wie weiter oben

definiert,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR₅₃SO₃R₅₁, wo-

j rin R^ und R₃ die in (c) angegebene Definitionen besit

zen,

(4) -CH₃NL₂L₃, worin L₀ und L₃ die Bedeutung haben j . von Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, und sind gleich oder

verschieden, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn X -CH₃NL₀L ist,

Y₁ ist trans-CH=CH-, cis-CH=CH, -CH₂CH₂- * oder -CSC-;

Z₁ ist

(1) -CH₉-(CH₀) -C(R₀I₀, worin R₀ die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Fluor und f ist Null, eins, zwei oder drei,

- 10 -

[ _fc (2) trans-CH₂-CH=CH-,

;f - (3) -(Ph)-(CH-) -, worin (Ph) die Bedeutung hat

von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g ist Null, eins, zwei oder drei;

Z. ist -CH₂- oder -(CH₂) -CF , worin f weiter oben definiert ist;

mit der über alles geltenden Massgabe, dass

(1) Κ_Ί1-, R,,- und R. _ nur dann alle Wasserstoff be-

J-O Ib Ll

deuten, wenn Z die Bedeutung hat von -(Ph)-(CH-) -, und

(2) Z₁ nur dann -(Ph)-(CH-) - bedeutet, wenn R, _c

χ ^g J--¹

Wasserstoff ist.

Mit Bezug auf die oben beschriebenen divalenten Substituenten (z.B. L₁ und M₁) sind diese divalenten Reste definiert als #-R.:ß-R., worin R. den Substituenten darstellt des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8 bis C-12 Cyclopentanringes und R. bedeutet den Substituenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des Ringes.

Entsprechend ist, wenn M definiert ist als eo-OEzß-R^, die Hydroxygruppe des M -Teiles in der alpha-Konfiguration, z.B. wie in obigem PGI-, und der Rg-Substituent ist in der beta-Konfiguration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Kohlenstoffatomen-enthaltenden Teilen wird angegeben- durch einen Prefix, welcher die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Teil angibt, z.B. gibt der Prefix (C-C.) einen Teil von der ganzen Zahl "i" bis einschliesslich der ganzen Zahl "j" an Kohlenstoffatomen an. Demgemäss bedeutet (C₁-C-)Alkyl eine Alkylgruppe von eins bis einschliesslich drei Kohlenstoffatomen oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppe.

- 11 -

COPY

** Gewisse neue Prostacyclin Analoga, z.B. Verbindungen der Formel X, werden hierin alle als CBA₁ oder CBA^-Verbindungen bezeichnet, kraft der Substitution von Methylen , anstelle von Oxa im heterocyclischen Ring von Prostacyclin.

CBAp-Verbindungen sind jene, welche eine Doppelbindung auf- ' weisen am C-5,6, währenddem CBA,-Verbindungen jene sind, welche am C-5,6 gesättigt sind. Verbindungen der Formel XI werden als PGE. oder als PGF.-Derivate bezeichnet, wie es i hierin im folgenden beschrieben wird.

Neue Verbindungen,' worin Z₁ die Bedeutung hat von ' (Ph)-(CH₂) werden bezeichnet als inter-o-, inter-m- oder ; , ' inter-p-Phenylen, abhängig davon, ob die Verknüpfung zwi-

j sehen dem C-5 und dem -(CH.-) - Teil ortho, meta oder para :,

^! ν, ist.

Für jeneVerbindungen, worin g Null, eins, zwei oder

; drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin Analoga

* weiter charakterisiert als 2,3,4-trinor-, 3,4-dinor- oder .*

4-nor-Verbindungen, weil in diesem Falle die X₁-beendete Seitenkette (nicht umfasst ist das Phenylen) zwei, drei -' oder vier Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Koh- ^: lenstoffatomen, welche im PGI_ enthalten sind. Das fehlende

. Kohlenstoffatom oder die fehlenden Kohlenstoffatome werden als die C-4 bis C-2-Stellungen betrachtet, so dass das Phenylen verbunden ist an die C-5 und C-I bis C-3-Stellungen. Entsprechend werden diese Verbindungen als 1,5-, 2,5-, ' 3,5- und 4,5-inter-Phenylen-CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn g Null, eins, zwei oder drei ist.

Jene CBA Analoga, worin Z₁ die Bedeutung hat von -CH₂-(CH₂)_f-CF₂-, werden charakterisiert als "2,2-Difluor -' Verbindungen. Für jene Verbindungen, worin f Null, zwei oder

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drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin Analoga weiter charakterisiert als 2-nor, 2a-homo oder 2a,2b-dihomo, weil in diesem Falle die X,-beendete Seitenkette vier, sechs oder sieben Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoffatomen, welche im CBA enthalten sind. Das

2 fehlende Kohlenstoffatom wird an der C-2 Stelle betrachtet, sodass das C-I Kohlenstoffatom verbunden ist mit der C-3 Stellung. Das zusätzliche Kohlenstoffatom oder die zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die C-2 und C-3 Stellungen eingeschoben betrachtet. Entsprechend werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b bezeichnet, wobei von der C-2 Stellung nach der C-3 Stellung gezählt wird. .

Jene CBA Analoga, worin Z₃ die Bedeutung hat von trans-CH₂-CH=CH-, werden als "trans-2,3-Didehydro-CBA" Verbindungen bezeichnet.

Die neuen Verbindungen, worin η -2 bedeutet, werden weiter charakterisiert als 7a-homo-CBA Verbindungen, kraft des Cyclohexylringes, welcher den heterocyclischen Ring des Prostacyclins ersetzt. .--. .

Ferner werden die neuen Verbindungen als 9p-Alkyl-CBA Verbindungen bezeichnet, wenn R,_ eine Alkylgruppe bedeutet.

Wenn R.. _fi und R-. _ zusammengenommen -CH^-(Methylen) bedeuten, werden die neuen Verbindungen als "6a£ß,9/3-Methano-CBA" Verbindungen bezeichnet, kraft der Methylen-Brücke zwischen C-6a und C-9.

Wenn R₁₅ Fluor bedeutet, werden "5-Fluor-CBA" Verbindungen beschrieben. "■"-"■".". " Die CBA Analoga der Formel XI, worin R__o, R₂I' ^R22'

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^? R_₃ und R₃₄ alle Wasserstoff bedeuten und R₃₃ β-Wasserstoff

. ist, werden als "9-Desoxy-2', 9<ae-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-

i 3,7-(I¹,3'-inter-phenylen)-PGF " Verbindungen bezeichnet.

Ί Entsprechende Verbindungen, worin R₃₃ ein «^-Wasserstoff be-

'j deutet, werden charakterisiert als "9-Desoxy-2' , 9|3-methano-

_s ij 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l^l,3'-inter-phenylen)-PGF₁" Verbin-' . düngen. CBA Analoga, worin R₂₀# R₂₃ und R-. alle Wasserstoff ■ bedeuten und R₃, und R₃₃ zusammengenommen eine Valenzbin-■ dung zwischen C-9 und C-6a bilden, werden charakterisiert ■ als "9~Desoxo-2'^-metheno-S-oxo-S^S-trinor-S^-d¹,3'- ^ inter-phenylen)-PGF., " Verbindungen. CBA Analoga, worin R₃₀ Wasserstoff bedeutet und R₃. und R₃₃ zusammengenommen eine ' zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden und R₃₃

und R₃₄ zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen ' ' C-7 und C-8 bilden, werden charakterisiert als "9-Desoxo-2', 9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(l·,3'-inter-phenylen)-7,8-didehydro-PGE." Verbindungen. Die CBA Analoga der Formel XI,

■ ■■ worin R52' ^R23 ^{und R}24 ^al^^e Wasserstoff bedeuten und R₃₀ und -i ^Roi zusammengenommen Oxo bedeuten, werden charakterisiert

'■: als "6a-Qxo-9-desoxy-2· ,9Är-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-

■;] (I¹,3'-inter-phenylen)-PGF₁" oder ^II6a-Oxo-9-desoxy-2¹,9j8-

:i ^ methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l',3'-inter-phenylen)-PGF₁", ; i abhängig davon, ob R₀₀ ein «>-Wasserstoff oder ein β-Wasser- \ ^!: stoff bedeutet. Die CBA Analoga der Formel XI, worin R₂Q'

' . R₂₂, R₂₃ und R₃₄ alle Wasserstoff bedeuten und R₃₁ «^-Hydroxy >. . ist, werden charakterisiert als "6a<r-Hydroxy-9-desoxy-2^l, 9«?-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(1', 3'-inter-phenylen)-PGF₁ " oder" "6a<ie-Hydroxy-9-desoxy-2 ^r ,9/3 -methano-S-oxa-^^, : ' i-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF₁" Verbindungen, ". . --abhängig davon, ob der Rest R__o ein. Λί-Wasser stoff oder ein

j .. --. ■"".■■■.' :.■.■■-,- ■ - ■ -:. - 14 - ■"'■■- y

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BAD ORIGINAL M ■ ' ©ΟΡΪ

^ ^-Wasserstoff ist. Schliesslich werden CBA Analoga der Formel XI, worin R„_n, R₀₀, R₀₁₃ und R₀. alle Wasserstoff bedeuten und R ^/3-Hydroxy ist, charakterisiert als "6aß-Hydroxy-9-desoxy-2' ,9p-methano-3-oxa-4 ,5, 6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF " oder "6a0-Hydroxy-9-desoxy-2 ' , 9<a:-methano-3-oxa-4, 5, 6-trinor-3 ,7- (1', 3 ' -inter-phenylen) PGF₁" Verbindungen, abhängig davon, ob der Rest R__o ein iC-Wasserstoff oder ein β-Wasserstoff ist. Wenn Z. die Bedeutung hat von - (CH₂)_f-CF₂ und f Null ist, werden die CBA Analoga der Formel XI zusätzlich charakterisiert als "2,2-Difluor" Verbindungen. Wenn f die Bedeutung hat von eins, zwei oder drei werden solche Verbindungen zusätzlich charakterisiert als "2a-homo", 2a,2b-dihomo" oder "2a,2b,2c-trihomo" Verbindungen.

Wenn R₁- eine Methylgruppe bedeutet, werden alle Carbacyclin Analoga als "15-Methyl-CBA" Verbindungen bezeichnet. Ausgenommen für Verbindungen, worin Y₁ die Bedeutung hat von cis-CH=CH-, werden ferner Verbindungen, worin der M₁-Teil eine Hydroxylgruppe in der beta-Konfiguration enthält, zusätzlich als "15-epi-CBA" Verbindungen bezeichnet.

Die Verbindungen, worin Y₁ Bedeutung hat von cis-CH=CH- werden Verbindungen r worin der M₁ -Teil eine Hydroxylgruppe in der alpha-Konfiguration enthält, als "15-epi-CBA" Verbindungen bezeichnet. Für eine Beschreibung dieser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der C-15 Epimeren vergleiche man die US-PS 4,016,184, erteilt am 5. April 1977, und beachte speziell die Kolonnen 24-27 davon.

Hierin werden die neuen Carbacyclin-Analoga, wel-

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31055a/

- 3A - .

ehe -(CH₂J₂-, CiS-CH=CH- oder -CSC- als Y₁-TeU enthalten, entsprechend als "13,14-Dihydro", "cis-13" oder "13,14-Didehydro" .Verbindungen bezeichnet. *

Wenn R_ den geradkettigen Rest -C H_ -CH₀ bedeutet. 7 πι έϊ(ΐ -j

worin m weiter oben definiert worden ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als "19,20-dinor", "20-nor", "20-Methyl" oder "2-0-Ethyl" Verbindungen bezeichnet, wenn in die Bedeutung hat von eins, zwei, vier oder fünf. Wenn R- einen verzweigtkettigen Rest der Formel -C H₂ -CH₃ be- ■ deutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "17-, 18-, 19- oder 20-Alkyl" oder "17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl" Verbin- , düngen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von 4 oder 5 ' und der unverzweigte Teil der Kette wenigstens η-Butyl ist, z.B. werden "17,20-Dimethyl" Verbindungen beschrieben,wenn m die Bedeutung hat von 5-(l-Methylpentyl).

Wenn R₇ Phenyl bedeutet und weder R₃ noch R₄ Methyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor" Verbindungen bezeichnet. Wenn R _ ein substituiertes Phenyl ist, werden die entsprechenden Verbindungen als "16-(substituiertes Phenyl)-17,18, 3.9,20-tetranor" Verbindunen bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R₃ und R. eine Methylgruppe ist oder wenn beide Reste R₃ und R₄ je eine Methylgruppe bedeuten, werden< die entsprechenden Verbindungen, worin R_ die in diesem Ab-; schnitt angegebene Bedeutung besitzt, als "16-Phenyl oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,29-trinor" Verbindungen oder als "16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ Benzyl bedeutet, werden die so beschriebe-

- 16 -

ό. j Ό Ό Ό ö δ

nen Verbindungen als "17-Phenyl-18,19,20-trinor" Verbindungen bezeichnet. Wenn R_ ein substituiertes Benzyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als "17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R_ Phenylethyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "18-Phenyl-19_f20-dinor" Verbindungen bezeichnet. Wenn R ein substituiertes Phenylethyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als "18-(substitiertes Phenyl)-19,20-dinor" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R_ Phenylpropyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "19-Phenyl-20-nor" Verbindungen beschrieben. Wenn R_ ein substituiertes Phenylpropyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als "19-substituiertes Phenyl)-20-nor" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R_ die Bedeutung hat von Phenoxy und weder R noch R₄ eine Methylgruppe bedeuten, werden die so beschriebenen Verbindungen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor" Verbindungen bezeichnet. Wenn R_ ein substituiertes Phenoxy ist, werden die entsprechenden Verbindungen als "16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor" Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R- und R. eine Methylgruppe bedeuten oder wenn beide Reste R_ und R. je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, worin R_ die in diesem Abschnitt genannte Definition besitzt, als "16-Phenoxy oder 16-(substituiertes Phenoxy) -18,19 ,20-trinor" Verbindungen oder als "16-Methyl-16-phenoxy- oder 16(substituiertes Phenoxy)18,19,20-trinor" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R_ die Bedeutung hat von CiS-CH=CH-CH₂CH₃,

- 17 -

31055Sf

~ werden die so beschriebenen Verbindungen als "cis-17,18-

Didehydro" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R_ die Bedeutung hat von - (CH₀)„-CH(OH)-CH_, 7 2 2 3

werden die so beschriebenen Verbindungen als "19-Hydroxy" Verbindungen bezeichnet.

Wenn R die Bedeutung hat von - (CH₀)_-CH=C (CH₇)„, werden die so beschriebenen Verbindungen als "20-Isopropy-I , liden" Verbindungen bezeichnet.

\ Wenn -C(L,)-R₇ die Bedeutung hat von einem gegebe-

[f nenfalls substituierten Cycloalkyl, 2- (2-Furyl)-ethyl, 2-

if ^ (3-Thienyl) ethyl oder 3-Thienyloxymethyl, werden die so bej| ' schriebenen Verbindungen als 15-Cycloalkyl-16,17,l8,19,20-

I pentanor Verbindungen, 17-(2-Furyl)~18,19,20-trinor-CBA ;

I Verbindungen, 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor Verbindungen j

I oder 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor Verbindungen :

I bezeichnet.

I Wenn wenigstens einer der Reste R-. und R₄ nicht

; Wasserstoff bedeutet (ausser für die weiter oben diskutier·

§ ten 16-Phenoxy oder 16-Phenyl Verbindungen), werden die

\ "16-Methyl" (einer und nur einer der Reste R- und R. bedeu

'% ο ■ 4

I tet Methyl), "16,16-Dimethyl" (R₃ und R₄ bedeuten beide

[ Methyl), "16-Fluor" (R₃ oder R₄ bedeutet Fluor), "16,16-

% """ Difluor" (R und R₄ bedeuten beide Fluor) Verbindungen bejj schrieben. In jenen Verbindungen, worin R., und R. verschie

\ den sind, enthalten die so dargestellten Prostaglandin An£

I " ga ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprecher

'. sind zwei epimere Konfigurationen möglich: "(16S)" und

"(16R)". Ferner wird Ln dieser Erfindung das C-16 Epimerer gemisch "(16RS)" beschrieben.

Wenn X- die Bedeutung hat von -CH^OH/werden die se

- 18 -

OÖPY

31U5588

beschriebenen Verbindungen als "2-Decarboxy-2-hydroxymethyl" Verbindungen bezeichnet.

Wenn X.. die Bedeutung hat von -CH₃NL₂L₃, werden die so beschriebenen Verbindungen als "2-Decarboxy-2-aminomethyl" oder "2-(substituiertes Amino)methyl" Verbindungen bezeichnet.

Wenn X die Bedeutung hat von -COL., werden die neuen Verbindungen hierin als CBA-artige Amide bezeichnet. Wenn ferner X-. die Bedeutung hat von -COOR₁ , werden hierin die neuen Verbindungen als CBA-artige Ester und CBA-artige Salze bezeichnet.

Beispiele von Pheny!estern, welche in der paraStellung substituiert sind (z.B. X₁ bedeutet -COOR,, R₁ ist ein p-substituiertes Phenyl), umfassen p-Acetamido- . phenylester, p-Benzamidophenylester, p(p-Acetamidobenzamido) phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonylaminophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, ρ(p-Acetamidobenzoyloxy)phenylester und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester. ■Beispiele von neuen Amiden hierin (z.B. X, bedeutet -COL.) umfassen die folgenden: .

(1) Amide innerhalb des Bereiches der Alkylamino-Gruppen der Formel Ν^ςτ^ςο ^sind Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid und isomere Formen davon. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diethylamid,di-n-Propylamid, di-n-Butylamid, Methylethylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Amide innerhalb des- Bereiches von Cycloalkylamino sind

- J

Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, S-tert-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, i-Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methy1-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-. cyclohexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentylamid und N-Ethyl-N-cyclohexylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Aralkylamino sind Benzylamid, 2-Phenylethylamid und N-Methyl-N-benzylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituierten Phenylamiden sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroariilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, p-Carboxyanilid und o-Hydroxyani- - lid. Amide innerhalb des Bereiches von Carboxyalkylamino sind Carboxyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxymethylamid und Carboxybutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Carbamoyüalkylamino sind Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carbamoylpropylamid und CarbamoylbutyIamid. Amide innerhalb des Bereiches von Cyano alkyl amino sind Cyano-ί methylamid, Cyanoethylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Acetylalkylamino sind Acetylmethy1amid, Acetylethylamid, Äcetylpropylamid und Acetylbutylamid. -Amide innerhalb des Bereiches von Benzoylalkylamino sind Benzoylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem-Benzoylalkylamino sind p-Chlorbenζoy!methylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlor -

- 20 -

" i

benzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid,. m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoy line thy lamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Tr ime thoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethy1-amid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoylethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoylethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylethylamid, 3,4,5-Triiaethoxybenzoylethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylaraid, p-Methylbenzoylethylamid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethylbenzoylethylamid, t-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carboxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, n-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-

Ethylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid,^ .m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoyibutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid,_ .3,4,5-Trimethoxy-

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benzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p- . Methylbenzpylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylam£d, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Ami'de innerhalb des Bereiches von Pyridylamino sind £E-Pyridylamid, /3-Pyridylamid und T-Pyridylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Pyridylamino sind 4-Methyl-cc-pyridylamid, 4-Methyl-/3-pyridylamid, 4-Chlor-Ä.-pyridylamid und 4-Chlor-/3-pyridylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Pyridylalkylamino sind «r-Pyridylmethylamid, ^-Pyridylmethylamid, γ-Pyrid^lmethylamid, «c-Pyridylethylamid, /3 -Pyridylethylamid, Υ-Pyridylethylamid,cc-Pyridylpropylamid, ß -Pyridylpropylamid, Y-Pyridylpropylamid, czr-Pyridylbutylamid, Θ -Pyridylbutylamid und "p-Pyridylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Pyridylalkylamid sind 4-Methyl-Ä?-pyridylmethylamid, 4-Methyl-/3-pyridylmethylamid, 4-Chlor-öT-pyridylmethylamid, 4-Chlor-jß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-Ä-pyridylpropylamid, 4-Methyl-/3-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß:-pyridylprppylamid, 4-Chlor-^-pyridylpropylamid, 4-Methyl-«:-pyridylbutylamid./ 4-Methyl-(ö-pyridylbutylamid, 4-Chlor-<Z-pyridylbutylamid, 4-Chlor-/5-pyridylbutylamid und 4-Chlor-ⁱY"-pyridylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Hydroxyalkylamino sind Hydroxymethylamid,^-Hydroxyethylamid, ß -Hydroxyprqpylamid,γ-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)ethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid und CC, C^-Dimethyl-hydroxyethylamid. Amide innerhalb des 5e,reich^s vpn Dihydroxyalkylamino sind Dihydroxymethylamid, ^,T^Dihydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)2-hydroxymethylamid,

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j.jüt>538

■32 -

i3,Y-Dihydroxybutylamid, β ,ί-Dihydroxybutylamid, T ,cT-Dlhy- _r ν

droxybutylamid und 1,1-bis (Hydroxymethyl)ethylamid. Amide j ,

innerhalb des Bereiches von Trihydroxyalkylamino sind tris j.

(Hydroxy-methyl)-methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxy- j

methylpropylamid. j

(2) Amide innerhalb des Bereiches von Cycloamino- j' ' gruppen, welche weiter oben beschrieben worden sind, sind j_; Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethylen- ^!i iminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide innerhalb des Bereiches von Carbonylamino der Formel -NR₅₃COR sind Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amide innerhalb des Bereiches von Sulfonylamino der Formel -NE SO.R sind Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Beispiele einer Alkylgruppe mit eins bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon.

Beispiele einer (C-C. _)Cycloalkyl-Gruppe, welche ein Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfasst, sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodocyl.

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COPY

31Ubb8.

-35- ■

Beispiele einer (C₇-C₁₂)Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthylethyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Chlor oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-ToIyI, p-Ethylpheny1, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethy!phenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl..

Beispiele von (C₅-C₇) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch (C,-C.)-Alkyl, sind Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, l-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-r4ethyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methy!cyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-Butylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl und Cycloheptyl.

Beispiele von substituiertem Phenoxy, Phenylmethyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl des R₇-TeUeS sind (o-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5-Ethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-) Propylphenyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluor-

phenyl, (ο-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propy!phenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-) Chlor-2-fluorphenyl, (o-, m- oder p-)-Trifluormethy!phenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-) methyl phenyl, (o-, in- oder p-)Tolyloxy, (o-, m- oder p-)Ethylphenyloxy, 4-Ethyl-o-tolyloxy, 5-Ethyl-m-tolyloxy, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy, 2-Propyl-(m- oder p-)tolyloxy, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-Propyl-4-ethylphenyloxy, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenoxy, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy, 2-Fluor-(m- oder p-) tolyloxy, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenoxy, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy, 2-Chlor-p-tolyloxy, (3, 4, 5 oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, 4-Chlor-2-propy!phenoxy, 2-Isopropyl-4-chlorphenoxy, 4-Chlor-3,5-xylyloxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy, 4-Chlor-3-fluorphenoxy, (3- oder A-)-Chlor-2-fluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy, (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenoxy, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenoxy, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenoxy, (o-, m- oder p-)Tolylmethyl, (o-, m- oder p-)Ethylpheny!methyl, 4-Ethyl-o-toIy!methyl, 5-Ethyl-m-tolylmethyl, (o-, m- oder p-)Propylphenylmethyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolylmethyl, 4-Isopropy1-2,6-xyIy!methyl, 3-Propyl-4-ethylpheny!methyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenylmethyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolylmethyl, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder

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p-)Chlorphenylmethyl, 2-Chlor-p-tolylmethyl, (3,4,5 oder 6-)Chlor-o-toly!methyl, 4-Chlor-2-propylphenylmethyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenylmethyl, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenylmethyl, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenylmethyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenylmethyl und 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methoxyphenylmethyl.

' Die hierin offenbarten neuen CBA Analoga produzieren, gewisse Prostacyclin-ähnliche pharmakologische WirkungenEntsprechend werden die neuen CBA Analoga der Formeln X und XI verwendet als Mittel bei der Untersuchung, Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten und andere unerwünschten physiologischen Zuständen in Säugern, speziell beim Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren, Tieren in zoologischen Garten und bei Laboratoriums-Tieren (z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen). Im speziellen finden diese Verbindungen eine wertvolle Anwendung als anti-thrombische Mittel, anti-Geschwürmittel und anti-Asthmairiitjtel, wie es weiter unten angegeben wird.

■ ' (a) Hemmung der Blutplättchenaggregierung

Diese hierin beschriebenen neuen CBA Analoga sind wertvoll, wenn immer es gewünscht ist, zur Verhinderung der Blutplättchenaggregierung, um die haftende Eigenschaft der Blutplättchen zu reduzieren oder zu entfernen oder um die "Bildung von Thromben bei Säugern, einschliesslich dem Menschen, zu verhindern. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von myokardia-

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len Infarkten, zur Behandlung und Verhinderung von postoperativen ThromboseiL*_zur_JEörderung des Offenstehens von vasculären Transplantaten in der Chirurgie, zur Behandlung von periphären vaskulären Krankheiten und zur Behandlung von Zuständen wie etwa Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte aufgrund von Lipämie, und weiteren klinischen Zuständen, bei welchen die zugrundeliegende Aetiologie zusammenhängt mit einem lipiden Ungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie. Andere in vivo Anwendungen umfassen geriatrische Patienten, um cerebrale Ischemieanfälle zu verhindern,und Langzeitprophylaxe, anschliessend an myokardiale Infarkte und Schlaganfälle. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise intravenös, subcutan, intramuskulär und in der Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkungsdauer. Für die schnelle Wirksamkeit, insbesondere in Notfallsituationen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden angewandt, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten oder Tieres und von der Frequenz und vom^Weg der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform für diese Verbindungen ist die orale Dosierungsform, wobei andere, nicht-parenterale Wege (z.B. bukkal, rektal, sublingual) ähnlich angewandt werden, wobei die parenteralen Wege bevorzugt sind. Die oralen Dosierungsformen werden in herkömmlicher Art formuliert (Tabletten, Kapseln,usw.) und.werden 2-4 mal täglich verabreicht. Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg an Körpergewicht pro Tag sind effektiv.

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Die Zugabe von diesen Verbindungen zu Vollblut ergibt die Möglichkeit von in vitro Applikationen wie etwa die Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungen-Maschinen verwendet werden soll. Zusätzlich kann Vollblut, welches diese Verbindungen enthält", durch Organe, z.B. Herz und Nieren, zirkulieren gelassen werden, welche von einem Spender entfernt worden sind, vorgängig der Transplantation. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von Blutplättchen-reichen Konzentraten für die Behandlung von Thrombozytopenie, Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Für in vitro Applikationen wird eine Dosis von 0,001 bis 1,0 .ug pro ml an Vollblut benötigt. Für die Behandlung von periphären vaskulären Krankheiten vergleiche die US-PS 4,103, 026.

(b) Reduktion der gastrischen Sekretion Diese hierin offenbarten neuen CBA Analoga sind ebenfalls nützlich in Säugern, einschliesslich dem Menschen und gewissen Nutztieren, beispielsweise Hunden und Schweinen, um die gastrische Sekretion zu reduzieren und zu kontrollieren, wobei die gastrointestinale Geschwürbildung reduziert oder vermieden wird, und wobei die Heilung von derartigen Geschwüren, welche bereits im gastrointestinalen Trakt bestehen, beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden diese Verbindungen injiziert oder durch Infusion intravenös, subcutan oder intramuskulär verabreicht. Die Dosis bei einer Infusion erstreckt sich von etwa 0,1 .ug bis etwa 20 .ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder die tägliche Gesamtdosis beträgt bei der Injektion oder bei der Infusion etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem AlI-

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gemeinzustand des Patienten oder des Tieres, und von der Häufigkeit und dem Wege..der Verabreichung.

Vorzugsweise werden diese neuen Verbindungen jedoch oral oder durch andere nicht-parenterale Wege verabreicht. Bei der oralen Anwendung wird jsine 1-bis 6-malige tägliche Verabreichung in einem Dosisbereich von etwa 1,0 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt. Wenn einmal die Heilung der Geschwüre erreicht worden ist, wird die weitergeführte Dosierung, welche erforderlich ist, um einen Rückfall zu verhindern, nach unten angepasst, so lange, bis der Patient oder das Tier asymptomatisch bleibt. (c) NOSAC-induzierte Verletzungsheinmung Diese hierin offenbarten neuen CBA Analoga sind ebenso nützlich bei der Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Effekten, welche aufgrund der systemischen Verabreichung von Entzündungs-hemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandin-Derivate und der Entzündungs-hemmen de Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor gemeinsam verabreicht. Siehe dazu Partridge, et al., üS-rS No 3,781,429, für eine Beschreibung dessen, dass der ulzerogene Effekt, induziert durch gewisse nicht-steroidale Entzündungs-hemmende Mittel, in Ratten gehemmt wird, durch gleichzeitige orale Verabreichung von gewissen Prostaglandinen. Entsprechend sind diese neuen CBA Analoga beispielsweise nützlich für die Reduktion der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, welche aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon" und Aspirin herrühren. Dies sind Substanzen, welche von Partridge, et al. speziell erwähnt werden als nicht-steroida le, Entzündungs-hemmende Mittel. Diese Verbindungen sind

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-ebenfalls dafür bekannt, Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren zu sein.

Der Entzündungs-hemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird verabreicht auf irgendeinem, im Stand der Technik bekannten Weg, um entzündete Zustände zu lindern, beispielsweise gemäss jeder Dosierungs-Behandlungsvorschrift und gemäss jedem bekannten Wege der systemischen Verabreichung.

(d) Bronchialerweiterung (anti-Asthma) Diese hierin offenbarten neuen Analoga sind eben- ~~ falls nützlich bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich als Bronchialerweiterer oder als Inhibitoren bei Mediator-induzierter Bronchokonstriktion, wie etwa SRS-A und Histamin, welche von Zellen freigesetzt werden, welche durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert worden sind. Demgemäss kontrollieren diese Verbindungen Spasmen und erleichtern das Athmen bei Zuständen wie etwa bronchialer Bronchitis, Bronchiektasie, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in der Form von Tabletten,

Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in der Form von Supposing

torien, parenteral, subcutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung bevorzugt ist in Notfallsituationen; durch Inhalation in.der Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsvorrichtungen; oder durch Einblasung in - der Form von Pulvern. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1-bis 4-mal täglich angewandt, wobei die exakte Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten und von der

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Frequenz und dem Wege der Verabreichung. Für die oben angegebene Verwendung können diese CBA Analoga vorteilhafterweise mit andern anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie etwa sympathomimetische Mittel (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin, etc.); Xanthin-Derivate (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroide (ACTH und Prednisolon) .

Diese Verbindungen werden wirksam verabreicht an menschliche Asthma-Patienten durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation. Für die Verabreichung auf dem oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Vernebelungsvorrichtungen oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung ist es von Vorteil, den unmittelbaren aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung bereitzustellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil an Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile der Gesamtlösung. Gewöhnliche herkömmliche Zusatzstoffe können verwendet werden, um diese Lösungen zu stabilisieren oder um ein isotonisches Medium zu schaffen, beispielsweise können Natriumchlorid, Natriumzitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfid und ähnliches verwendet werden. Die Bereitstellung einer selbsttreibenden Dosierungseinheit für die Verabreichung des aktiven Bestandteiles in Aerosolform, geeignet für die Inhalationstherapie der Zusammensetzung, kann den aktiven Bestandteil, suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie etwa ein Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan) zusammen mit einem co-Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Duftstoffmaterialien und Stabilisatoren umfassen. Geeignete^Mittel zur Anwendung der Aerosol-Inhalationstherapie-Technik sind beispielsweise vollumfänglich beschrieben in derüS-PS 3,868,691.

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105533

-^ " Wenn X₁ die Bedeutung hat von -COOR,, werden die

neuen so beschriebenen CBA Analoga verwendet für die weiter.. oben beschriebenen Zwecke in der Form der freien Säure, in der Form der Ester oder injier Form von pharmakologisch annehmbaren Salzen. Wenn die Esterform verwendet wird, ist --- der Ester irgend einer von denen, welche der obenstehenden Definition von R., entsprechen. Wie auch immer, ist es bevorzugt, dass der Ester eine Alkylgruppe ist mit 1 bis ein-. schliesslich 12 Kohlenstoffatomen. Von den Alkyl-Estern - sind der Methyl- und der Ethyl-Ester speziell bevorzugt we^w gen der optimalen Absorption der Verbindung durch den Körper

oder durch das Experimentier-Tier-System; gerade Ketten von .^-'" Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl sind speziell be-• vorzugt für die verlängerte Wirksamkeit.

Pharmakologisch annehmbare Salze von den neuen Prostaglandin Analoga dieser Erfindung für die oben beschriebenen Zwecke sind jene mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammoniak, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Speziell bevorzugte Metallkationen sind jene, welche von den Alkalimetallen abgeleitet sind, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und jene, welche von den Erdalkalimetallen abgeleitet sind, z.B. Magnesium und Kalzium, und ebenso jene kationischen Formen von weiteren Metallen, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, welche ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung fallen.

-._ Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind jene, welche abgeleitet sind von primären, sekundären und tertiären Aminen. Beispiele von geeigneten Aminen sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triiso-

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^propylamin, N-MethyIhexylamin, -Decylaitiin, Dodecylamin, Allylainin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylarain, Benzylamin, Dibenzylamin,cS-Phenylethylamin, Ö-Phenylethylamin, Ethylendiamin,. Diethylentriamin, Adamantylamin und die ähnlichen aliphatischen, j?,ycIoaliphatischen, araliphatischen Amine, welche bis zu und einschliesslich etwa 18 Kohlenstoff atome enthalten ,__wie auch die heterocyclischen Amine, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkyl-Derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und_ ähnliches, wie auch Amine, welche wasserlösliche oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Tri-Ethanolamin,

Ethyldiethanolamin, N-Buty!ethanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-ethyl-l,3-propandiol, 2-Amino~2-methyl-l-propanol, tris(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Pheny!ethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methy!glucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain, und ähnliches. Weitere wertvolle Aminsalze der basischen Aminosauresalze sind beispielsweise Lysin und Arginin.

Beispiele von geeigneten pharmakologisch annehmbaren quaternären Ammonium-Kationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzy1trimethy!ammonium, Phenyltriethylammonium und ähnliches.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -CH₂NL₂L₃, werden die so beschriebenen neuen CBA Analoga verwendet für die weiter oben beschriebenen Zwecke entweder in der Form der freien Base oder in der Form der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze .

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Q 1 Π Π Π ^r> Q

O I U J d υ υ

Die Säureaddiiiionssalze der 2-Descarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituierten AminomethyI)-CBA Analoga, zur Verfügung gestellt durch diese Erfindung, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydriodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulf onate, Toluolsulfonate und ähnliches, hergestellt durch die Reaktion des~CBA Analoga mit der stöchiometrischen Menge der Säure, entsprechend dem pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz .

Zur Erreichung der optimalen Kombination an biolo— gischer Wirkungsspezifität, Leistungsfähigkeit und Dauer der Aktivität,' werden gewisse Verbindungen innerhalb dem Bereich dieser Erfindung bevorzugt.

Es ist bevorzugt, dass in der mit X,-endenden Seitenkette der inter-p-Phenylen-CBA Verbindungen g Null bedeutet, dass in inter-m-Phenylen-CBA Verbindungen g Null oder eins (vorzugsweise Null) bedeutet, und dass in inter-o-Phenylen-CBA Verbindungen g Null, eins oder zwei (vorzugsweise eins) bedeutet. Inter-o- und inter-m-Phenylen-CBA Verbindungen, vorzugsweise inter-m-Phenylen-CBA Verbindungen sind bevorzugt. Zudem, wenn Z₁ die Bedeutung hat von -CH₃-(CH )-C(R₃)₂, bedeutet f vorzugsweise eins und R» bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn R,_ die Bedeutung hat von (C.-C.)-Alkyl, ist R₁₇ vorzugsweise Methyl. Ferner, wenn die C-12 Seitenkette den Rest -C H- -CH_ enthält, so wird vorgezogen,

m A_m j

dass m 3, 4 oder 5 bedeutet, am meisten bevorzugt ist 3. ^Wenn m 5 bedeutet,' sind mehr gerade Ketten-Isomere-Formen bevorzugt, speziell Methyl-substituiertes Butyl. Ferner ist es bevorzugt, dass, wenn R_ aromatisch ist, R_ die Bedeutung hat von Phenoxy, Phenyl oder Benzyl, einschliesslich substi-

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tuierter Formen davon. Für diese Verbindungen, worin R_ ein substituiertes Phenoxy oder Phenylaklyl ist, ist es bevorzugt, dass nur einer oder zwei Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor oder Tr i fluorine thy 1. Ferner ist es für jene Verbindungen, worin R aromatisch ist, bevorzugt, dass R und R. beide Wasserstoff bedeuten.

Am meisten bevorzugt für die biologische Leistungsfähigkeit sind CBA_ Analoga der Formel X, welche die gleiche C-5 isomere Konfiguration aufweisen wie CBA- selbst.

Speziell bevorzugt sind jene Verbindungen, welche zwei oder mehr der obigen Vorzüge befriedigen. Weiter sind die obigen Vorzüge ausdrücklich dazu bestimmt, die bevorzugten Verbindungen innerhalb des Bereiches von jeder generischen Formel der neuen CBA Analoga zu beschreiben, welche hierin offenbart werden.

Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von R₁₀ sind irgendwelche Gruppen, welche ein Hydroxywasserstoff ersetzen und weder angegriffen werden noch reaktiv sind mit den Reagenzien, welche hierin zu den Transformationen an einer Hydroxygruppe verwendet werden. Die Schutzgruppen werden anschliessend ersetzt mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Herstellung der Prostaglandin-artigen Verbindungen. Verschiedene solche Schutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt, z.B. Tetrahydropyranyl und substituiertes Tetrahydropyranyl. Man vergleiche beispielsweise E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wurden, umfassen:

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(a) Tetrahydropyranyl;

(b) Tetfaifydröfüranyl;

(c) eine Gruppe der Formel -C(OR₁₁)(R₁₂J-CH(R₁₃) (R₁₄), worin R.₁ die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis ein schliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen,

R₁ * und R₁_ haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis einschliosslich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R₁_ und R _ zusammengenommen sind zu - (CH₅) - oder wenn R-_ und R₁₃ zusammengenommen worden sind zu -(CH₃), -O-

(CH„) , worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 ζ C

oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Massgabe, dass b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Massgabe, dass R-₂ und R gleich oder verschieden sein können, und

R . hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl ; und

(d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R₀₀, wie er

ZO

hierin im folgenden noch beschrieben wird.

Wenn die Schutzgruppe R₁₀ die Bedeutung hat von Tetrahydropyranyl, so wird hierin das Tetrahydropyranyl-Ether-Derivat von irgendwelchen Hydroxyteilen der CBA-arti-„gen Zwischenprodukte erhalten durch Reaktion der Hydroxyenthaltenden Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in der Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, wie etwa p-Toluolsul-

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niert sind, werden andererseits entfernt durch milde, saure Hydrolyse. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoff säure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55 C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe "erreicht. . .

R , ist eine Hydroxy-Wasserstoffschutzgruppe, wie weiter oben angegeben. Als solche kann der Rest R-, eine Acylschutzgruppe sein entsprechend R_q, eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe entsprechend R_1n, eine Silylschutzgruppe entsprechend R_?8' °der eine Arylmethyl-Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe entsprechend R ..

Acyl Schutzgruppen entsprechend dem Rest R_q umfassen:

(a) Benzoyl;

(b) Benzoyl, substituiert mit eins bis 5 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoff atome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sind;

(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen;

(d) Naphthoyl;

(e) Naphthoyl, substituiert mit eins bis einschliesslich 9 Alkylresten mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis einschliesslich 10 Kohlen-

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stoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten-an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder

(f) Alkanoyl von 2 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatome.

Hierin werden bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate aus einer Hydroxy-enthaltenden Verbindung Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin R^ weiter oben definiert ist (z.B. Benzoesäure) mit der Hydroxy-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. p-Toluensulfonyl-chlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid, zur Reaktion gebracht; oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R_g)OH, z.B. Benzoe säure-anhydrid, verwendet.

Vorzugsweise erfolgt jedoch das im obigen Abschnitt beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten Acylhalogenids, z.B. R_gHal, worin Hai die Bedeutung hat von Chlor, Brom oder Iod. Zum Beispiel wird Benzoyl-chlorid umgesetzt mit der Hydroxyl-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z.B. ein tertiäres Amin wie etwa Pyridin,"Triethylamin oder ähnliches. Die Reaktion wird ausgeführt unter einer Vielzahl von Bedingungen, unter Verwendung von Verfahren, welche im Stand der

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Technik allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60°C in Kontaktbringen der Reaktanten in einem flüssigen Medium (z.B. in einem Ueberschuss an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in der stöchiometrisehen Menge oder in einem wesentlichen stöchiometrischen ueberschuss verwendet.

Als Beispiele des Restes R_q sind die folgenden Verbindungen erhältlich als Säuren (R.OH), (R_g) 0 oder Acylchloride (RgCl): Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Phenyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenylethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitrol-2-phenethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder T.erephthaloyl; 1- oder 2-naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-l-naphthoyl, (2- oder 4-)Ethyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-l-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, A-, 5- oder 8-)Nitro-l-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-lnaphthoyl, 4-Ethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro -2-naphthoyl und Acetyl.

Es können dafür Benzoyl-chlorid, 4-Nitro-benzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid oder ähnliches verwendet werden, z.B. RgCl-Verbindungen, entsprechend den obigen R-

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.Gruppen. Falls das Acyl-chlorid nicht erhältlich ist, wird es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-Pentachlorid hergestellt, wie es im Stand der Technik bekanntist. Es ist bevorzugt, dass der R_gOH, (R ) 0 oder R_gCl Reaktant nicht grosse hindernde Substitüenten hat, z.B. tert-Butyl an beiden der Ring-Kohlenstoffatome, welche benachbart sind zur Carbonyl-verbundenen"Seite.

Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R_g, werden entfernt durch Deacylierung. Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid werden wirksam verwendet bei umgebender Temperatur für diesen Zweck. Beispielsweise wird vorteilhaft Kaliumcarbonat oder -hydroxyd in wässrigem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 C verwendet.

R₃₄ ist definiert als irgendeine Arylmethyl-Gruppe, welche den Hydroxywasserstoff ersetzt in den Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen CBA Analoga, wobei diese Gruppe anschliessend ersetzbar ist durch Wasserstoff in den hierin verwendeten Verfahren zur Herstellung dieser betreffenden Prostacyclih Analoga, und wobei diese" Gruppe stabil ist mit Bezug auf die verschiedenen Reaktionen, welchen die R₃.-enthaltenden Verbindungen ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest eingeführt und anschliessend entfernt wird durch Hydrogenolyse unter Bedingungen, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an gewünschten Produkten ergeben.

Beispiele von Arylmethyl Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen sind

(a) Benzyl; -

(b) Benzyl, substituiert durch eins bis 5 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom,

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Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;

(c) Benzhydryl;

(d) Benzhydryl, substituiert durch eins bis 10 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind an jedem der aromatischen Ringe;

(e) Trityl;

(f) Trityl, substituiert durch eins bis 15 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind in jedem der aromatischen Ringe.

Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die Hydroxy-enthaltenden Verbindungen hierin, speziell der Benzyl- oder substituierte Benzyl-Ether, erfolgt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch die Reaktion der Hydroxy-enthaltenden Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzy!-Halogenid (Chlor, Brom oder Iod), entsprechend dem gewünschten Ether. Diese Reaktion erfolgt in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid). Das Gemisch wird gerührt und auf eine Temperatur von 50-80 C erwärmt. Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend.

Die hierin enthaltenen Formelschemata beschreiben die Verfahren, wobei die neuen Zwischenprodukte und Endpro-

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dukte der vorliegenden Beschreibung hergestellt werden durch neue Verfahren. Mit Bezug auf diese Formelschemata haben die Symbole g, n, L₁, M₁, Mg, R₇, R_g, R₁₀, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, ^R20' ^R21' ^R22' ^R23 ^Unl,^R24--^R28^{r R}31' V V \ ^{Und Z}4 ^die weiter oben angegebe"he Bedeutung. R₃₇ ist gleich wie R₄₇/

aber anders als -CH₀OII. R__o bedeutet -OR.,., Wasserstoff oder - . —2. jo ix.

, worin R_, weiter oben definiert ist. R₃₇ ist gleich wie R₇, ausgenommen, dass der Rest -(CH₂J₂-CH(OH)-CH die Bedeutung hat von - (CH₃)₂-CH(0R_1Q)-CH . R₃₇ ist gleich wie R₁₇, aber anders als Wasserstoff. Ac bedeutet Acetyl. Z„ ist gleich wie Z₁/ bedeutet aber nicht -(Ph)-(CH₂) -. Z₃ ist gleich wie Z₁, bedeutet aber nicht trans-CH -CH=CH-.

Mit Bezug auf Formelschema A wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei das bekannte bicyclische Lacton der Formel XXI umgewandelt wird in das Carbacyclin-Zwischenprodukt der Formel XXV, welches nützlich ist bei der Herstellung der CBA-Verbindungen der Formel X, worin R₁₇ Alkyl . bedeutet oder R_1fi und R₁₇ bedeuten zusammengenommen Methano oder eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9. Mit Bezug.auf Formelschema A wird die Verbindung der Formel XXI umgewandelt in die Verbindung der Formel ΧΧΪΙ durch Behandlung mit dem Anion von Dimethyl-methylphosphonat. Verfahren für eine solche Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Dauben, W.G., et al., JACS, 97:4973 (1975), worin eine Reaktion dieses Typus beschrieben wird.

Das Lactol der Formel XXII wird in das Diketon der —Formel XXIII umgewandelt mittels Oxidationsverfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagens oder das Jones-Reagens in dieser oxidativen Umwandlung verwendet.

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Das Diketon der Formel XXIII wird cyclisiert in die Verbindung der Formel XXIV mittels einer intramolekularen Horner-Emmons-Reaktion. Die chemische Methodologie für analoge Umwandlungen ist im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Piers, E., et al., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) und Clark, R.D., et al., Synthetic Communications 5:1 (1975).

Die Verbindung der Formel XXIV wird umgewandelt in die neue Verbindung der Formel XXV, worin R_{1 r} Wasserstoff bedeutet und R₃₇ bedeutet Alkyl, durch Behandlung mit Lithium-dialkyl-cuprat. Das Lithium-dialkyl-cuprat wird hergestellt mit herkömmlichen Mitteln, z.B. durch Reaktion von wasserfreiem Kupfer-Iodid in Diethylether mit einem Alkyllithium in Diethylether, und wird anschliessend mit den Verbindungen der Formel XXIV zur Reaktion gebracht, beispielsweise in Diethylether. ■-.

Die Verbindung der Formel XXIV wird in die neue Verbindung der Formel XXV umgewandelt, worin R-_fi und R_._ zusammengenommen Methylen (-CH„-) bedeuten, mit einem der beiden folgenden Verfahren. Beim ersten Verfahren wird die Verbindung der Formel XXV hergestellt durch Behandlung der Verbindung der Formel XXIV mit dem Anion von Trimethyloxosulfonium-iodid. Siehe dazu beispielsweise E.J. Corey, et al., JACS 87:1353 (1965). Bei diesem Verfahren wird das Anion bequem hergestellt durch die Behandlung" von Trimethyloxosul-"fonium-iodid mit Natriumhydrid.

Beim zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel XXIV "in die Verbindung der Formel XXV übergeführt, worin R₁_

- · J-D

und R-.₇ zusammengenommen Methylen bedeuten, wobei zuerst die Verbindung der Formel XXIV in die entsprechende Hydroxymethyl-

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Verbindung der Formel XXVI übergeführt wird mittels photochemischer Addition-von Methanol (siehe z.B. G.L. Bundy, Tetr.Lett. 1957, 1975), wonach die resultierende Hydroxymethylverbindung mit einem Ueberschuss (beispielsweise zwei Equivalente) an p-Toluolsulfonyl-chlorid in einer tertiären Äminbase behandelt wird, um das entsprechende Tosylat der Formel XXVII zü~~ergebeh,' und schlussendlich wird das resultierende Tosylat der Formel XXVII mit einer Base (z.B. „ . Kalium-t-butoxid) behandelt, um die Gyclopropylverbindung der Formel XXV zu ergeben. " ■

'""^- ' Mit Bezug auf Formelschema B wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei eine Verbindung der Formel XXXI, hergestellt in Uebereinstimmung mit den Verfahren von Formel- *schema A, in die neuen CBA₂ Analoga der Formel XXXVI umge-' wandelt wird.

Die Verbindung der Formel XXXI wird in eine Verbindung der Formel XXXVI umgewandelt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, zur Herstellung von Carbacyclin. Siehe z.B. die oben erwähnten Britischen publizierten Beschreibungen. Alternativ hierzu wird die Verbindung der Formel XXXI mit einer Verbindung der Formel XXXII umgesetzt, wobei diese nacheinander in die Verbindungen der Formeln XXXIII, XXXIV und XXXV umgewandelt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel -XXXI unter Verwendung der Verbindung der Formel XXXII wird erzielt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise Moersch, G.W., J. Organic Chemistry, 36:1149 (1971) und Mulzer, J., et al., Tetrahedron Letters, 2949 (1978) . Die Reaktanten der Formel XXXII sind bekannt im Stand der Technik oder können hergestellt werden mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe

ΐ ■''""- 46 -

3105583

-a-

. das Beispiel 4, welches ein solches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXII beschreibt.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird anschliessend in die Verbindung der Formel XXXIV umgewandelt mittels decaboxylierender Dehydration. Verfahren für diese Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Eschenmoser, A., et al., HeIv. Chim. Acta. 58:1450 (1975), Hara, S., et al., Tetrahedron Letters, 1545 (1975) und Mulzer, J., et al., Tetrahedron Letters, 2953 (1978) und 1909.(1979).'

Schlussendlich wird die Verbindung der Formel XXXV hergestellt aus der Verbindung der Formel XXXIV mittels-selektiver Desilylierung. Solche Verfahren sind im Stand der Technik bekannt und verwenden dabei typischerweise Tetra-nbutyl-ammonium-fluorid und Tetrahydrofuran. Siehe beispielsweise Corey, E.J., et al., JACS 94:6190 -(1972).

Die Verbindung der Formel,XXXV wird in verschiedene Säuren, Ester, Amide und Amine der Formel XXXVI umgewandelt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Unter diesem Aspekt sind die Verfahren speziell nützlich, welche in den weiter oben erwähnten Britischen publizierten Beschreibungen enthalten sind und die Herstellung von Carbacyclin Analoga beschreiben.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel XXXVI aus den Verbindungen der Formel XXXV erfolgt beispielsweise durch Oxidation zur entsprechenden Carbonsäure, gefolgt von der Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen an der C-Il oder C-15 Stellung des Moleküles. Solche Carbonsäuren werden anschliessend verestert mit Jierkömmlichen Mitteln oder sie werden amidisiert mittels herkömmlichen Mitteln. Solche Amide können beispielsweise anschliessend reduziert werden zu

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- CU "

-den entsprechenden Aminen (X, bedeutet -CH₂NL₂L₃) mittels Reduktion mit^LithTurö^Äluminium-Hydrid. Vergleiche die US-PS 4,073,808. Bei'einer Herstellung der primären Alkohole, entsprechend der Formel XXXVI, aus der Verbindung der Formel XXXV werden durch Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen am C-Il oder C-15 solche Produkte direkt erhalten.

Die Hydrolyse wird erreicht mittels den oben beschriebenen x",Verfahren, z.B. milde, saure Bedingungen bei erhöhten Temperaturen. - . - ,

In Formelschema C wird ein Verfahren vorgestellt, """ .„worin die bekannten Verbindungen der Formel XLI in die Aldehyde' der Formel XLIV umgewandelt werden, welche in Formelschema D verwendet werden zur Herstellung von inter-Phenylen-CBAp-Verbindungen.

-""'_" Mit Bezug auf Formelschema C wird die Verbindung der Formel XLII hergestellt aus den Verbindungen der Formel XLI mittels Reduktion. Herkömmliche Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, für die Umwandlung der Carbonsäuren in die entsprechenden primären Alkohole,werden dabei verwendet. Einer der extrem nützlichen, herkömmlichen Wege für diese Reduktion besteht darin, dass man beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid als Reduktionsmittel einsetzt.

Die Verbindung der Formel XLIII wird anschliessend hergestellt aus der Verbindung der Formel XLII mittels Monosilylierung. Im speziellen werden Verbindungen der Formel ":XLIII hergestellt, worin R₃₈ eine relativ stabile Silylgrup-—gpe bedeutet, am bevorzugtesten bedeutet sie t-Butyldimethylsilyl oder Phenyldimethylsilyl. Andere Silylgruppen, speziell Trimethyl-Silyl (TMS) sind nicht bevorzugt für die Verwendung im Zusammenhang mit den im Formelschema C aufgezeigten Verfahren.

^: - 48 -

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-CM-

_ -^ Die monosilylierten Derivate der Formel XLIII werden hergestellt aus der.. Verbindung der Formel XLII, indem man die Verbindungen der Formel XLII mit etwa einer glichen molaren Menge an Silylierungsmittel zur Reaktion bringt. Beispielsweise ,wenn R-q t-Bu,tyldimethylsilyl bedeutet, wird ein einziges Equivalent an t-Butyldimethylsilyl-chlorid verwendet für die Umwandlung. Entsprechend werden beide monosilylierten Derivate der Verbindung der Formel XLII hergestellt wie auch die bis-silylierten Derivate der Verbindung der Formel XLII. Aus diesem Produktgemisch wird die Verbindung der Formel XLIII gewonnen mittels herkömmlichen Verfahren, z.B. mittels Säulenchromatographie. Ansonsten erfolgt die Silylierung unter Bedingungen, welche herkömmlicherweise verwendet werden für die Silylierung von Hydroxylgruppen. Vergleiche auch die weiter obenstehende Diskussion.

Die Verbindung der Formel XLIV wird anschliessend hergestellt aus der Verbindung der Formel XLIII mittels Oxidation des Alkohols der Formel XLIII in den entsprechenden Aldehyd. Herkömmliche Oxidationsmittel werden· dabei verwendet , z.B. Mangandioxid.

Im Formelschema D wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannten Ketone der Formel LI in die inter-Phenylen CBA„ Analoga der Formel LX, welche hierin offenbart werden, übergeführt werden.

In Uebereinstimmung mit Formelschema D wird die Verbindung der Formel LII hergestellt aus der Verbindung der Formel LI mittels Reduktion des Ketons der Formel LI in den entsprechenden sekundären- Alkohol. Diese Reduktion erfolgt mittels herkömmlichen Mitteln unter Verwendung von einfach erhältlichen Reduktionsmitteln. Entsprechend wird gewöhnlich

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- is- ■

-Natrium-·, Kalium- oder Lithium-borhydrid in dieser Reduktion verwendet.

. Danach wird der Alkohol der Formel LII in das entsprechende Mesylat (Methansulfonat) übergeführt. Herkömmliche Verfahren werden-für die Umwandlung der Alkohole in die entsprechenden Mesylate verwendet. So wird der Alkohol der Formel LII mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart eines "tertären Amins (z.B. Tri-ethylamin) umgesetzt bei der Herstellung der Verbindung der Formel LIII.

Weiter Sulfonyl-Derivate entsprechend dem Alkohol-— der Formel Ln können verwendet werden anstelle der Verbindung der Formel LIII bei der Umwandlung in Formelschema D. Diese anderen Sulfonyl-Derivate sind vorzugsweise jene, welche abgeleitet sind von einfach ,erhältlichen Sulfonylierungsreagenzien, z.B. die entsprechenden Sulfonyl-Chloride. Eine speziell wichtige alternative Verbindung der Formel LIII ist das Tosylat (Toluolsulfonat) entsprechend der Verbindung der Formel LII.

Die Verbindung der Formel LIII oder ein anderes, dazu entsprechendes SuIfonat, wird in die Verbindung der Formel LIV umgewandelt mittels Behandlung mit Natrium-, Lithium- oder Kalium-Thiophenoxid. Das Thiophenoxid wird gewöhnlich hergestellt unmittelbar vor der Umwandlung, durch Mischen von annähernd gleichen molaren Mengen an Thiophenol und Base, z.B. Kalium-t-butoxid.

Diese Verbindung der Formel LIV wird anschliessend in die entsprechende Verbindung der Formel LV oxidiert mittels Oxidation mit einem leicht erhältlichen Oxidationsmittel wie etwa m-Chlorperbenzoesäure.

Die Verbindung der Formel LV wird anschliessend mit

- 50 -

- ζβ -

der Verbindung der Formel XLIV kondensiert, welche gemäss Formelschema C hergestellt worden ist, indem man zuerst die Verbindung der Formel LV mit einer starken Base behandelt, z.B. n-Butyllithium, um das entsprechende Anion der Verbindung der Formel LV her zustellen.,-gefolgt von der Behandlung des entsprechenden Anions'mit dem Aldehyd der Formel XLIV und schlussendlich folgt die Behandlung des resultierenden Adduktes mit Essigsäure-Anhydrid, um die Acetylverbindung der Formel LVI zu ergeben.

Die Verbindung der Formel LVI wird anschliessend in die Verbindung der Formel LVII übergeführt durch die Reaktion mit einem Natriumamalgam. Verfahren, mit welchen das Olefin der Formel LVII gebildet wird aus der Verbindung der Formel LV, sind analog zu bekannten Verfahren, welche beschrieben sind durch Kocienski, P.J., et al., "Scope and Stereochemistry of an Olefin Synthesis from & -Hydroxysulphones", JCS Perkin I, 829-834 (1978).

Die Verbindung der Formel LVII wird anschliessend in die Verbindung der Formel LVIII übergeführt mittels selektiver Hydrolyse der Silylgruppe, entsprechend dem Rest R^ ο· Herkömmliche Mittel für diese Hydrolyse werden verwendet, z.B. Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid. Vergleiche auch die weiter-oben enthaltene Diskussion für eine Beschreibung dieser Hydrolyse.

Die so hergestellten C-5 Diastereomerender Formel LVIII werden geeignet gereinigt in die (5-E) und (5-Z) isomeren Formen. Diese Umwandlung erfolgt mittels herkömmlichen Mitteln, z.B. Säulenchromatographie.

Danach wird eines der (5E) oder(5Z) Isomeren der Formel LVIII in die Carbonsäure oder in den Ester der Formel

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LIX mittels herkömmlicher Oxidation umgewandelt, gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung. Ein speziell geeig- :. _?netes Mittel für die Oxidation besteht darin, dass man das Jones-Reagenz verwendet, wobei auch andere Oxidationsmittel "Verwendung finden. Die"Veresterung erfolgt anschliessend ν ,.mittels Verfahren, welche, nachfolgend beschrieben werden. ■ ;Xy_t,-^ Schlussendlich werden die Produkte der Formel LX T^aus der Verbindung der Formel LIX hergestellt, indem man „- ". ; zuerst die Schutzgruppen unter sauren Bedingungen hydroly-': siert, z.B.. Gemische von Wasser, Tetrahydrofuran und Essig-- :,\:säure.; Danach'werden die Säuren und Ester der Formel HX ..,in verschiedene andere C-I Derivate umgewandelt mittels ...Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden. ,■;..:.. Ein speziell geeignetes Mittel zur Herstellung der .„Verbindung der Formel LX als eine freie Carbonsäure (X- bedeutet -COOH), besteht darin, dass man den entsprechenden Methyl-ester reinigt, gefolgt von einer Verseifung unter basischen Bedingungen (z.B. Behandlung mit Kaliumcarbonat pder Natrium- oder Kalium-Hydroxyd).

In Formelschema E wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannte Verbindung der Formel LXI "in ein Zwi-. schenprodukt der Formel LXIII umgewandelt wird, welches nützlich ist bei der Herstellung der neuen CBA- Analoga. .,.;.,, ........ Die- Verfahren für die Umwandlung der Verbindung der ■ΙFormel LXI in die Verbindung der Formel LXIII sind analog ,"~;,zu jenen, welche in Formelschemata A, B und D die Umwamd- ~-iung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindungen der Formel XXXVI und LX beschreiben (z.B. entsprechend zur Umwandlung der Verbindung der.Formel LXI in die Verbin&Bng der Formel LXII ist- in Formelschema A die Umwandlung der

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-Verbindung der Formel XXI in -die Verbindung der Formel XXV und entsprechend zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXII in die Verbindung der Formel. LXIII ist in Formel schema D die Umwandlung der Formel LI in die Verbindung der Formel LX). Der Einfachheit halber^können die Schutzgruppen R-, und R_o gleich oder verschieden sein, obwohl vorzugsweise solche Schutzgruppen verschieden sind,- wobei die Hydrolyse einer Schutzgruppe entsprechend dem Rest R-- erfolgt in der Gegenwart einer Schutzgruppe entsprechend dem Rest R „.

In Formelschema F wird schliesslich ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei die Verbindung der Formel·-- LXXI, hergestellt gemäss Formelschema E, in das Carbacyclin Analoga der Formel LXXII übergeführt wird, in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Mit Bezug auf Formelschema F wird die Verbindung der Formel·LXXI in die Verbindung der Formel LXXII übergeführt mittels selektiver Hydrolyse der Schutzgruppe entsprechend dem Rest R_,. Anschliessend wird die Verbindung der Formel LXXII in die Verbindung der Formel LXXIII übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch Oxidation des primären Alkohol der Formel LXXII in den entsprechenden Aldehyd, gefolgt von der Wittig Oxylacylierung des Aldehyds und der Reduktion des resultierenden Ketons in den sekundären oder tertiären Alkohol, entsprechend dem Rest M . Für ein Beispiel der verschiedenen verwendeten Umwandlungen gemäss Formelschema F vergleiche man beispielsweise das Formelschema A (Teil VI) des US-PS 4,107,427, erteilt am 15. August 1978.

In Formelschema G wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei das neue Zwischenprodukt der Formel LXXXI,

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-iahergestellt in'Uebereinstimmung mit Formelschema A, in die

■ -. entsprechenden Isomeren der Formeln LXXXVIII und LXXXIX der neuen C-6a- und/oder C-9-substituierten CBA- Analoga übergeführt wird; , _ - '

'"""- Mit Bezug aiff Formelschema G wird die Verbindung

. der Formel LXXXIII hergestellt aus dem Keton der Formel LXXXI mittels einer Wittig d>-Carboxyalkylierung, unter Ver-

\\ Wendung einer Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel LXXXII. Die Wittig-Reaktion wird durchgeführt unter herkömmliehen Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Prosta-

-■: glandin-artigen Substanzen. Die Verbindung der Formel LXXXIII wird anschliessend gegebenenfalls hydrolysiert, um die Carbonsäure-Produkte der Formel X zu ergeben, oder sie wird in den weiteren Umwandlungen gemäss Formelschema G in der Esterform verwendet. .. . . -*_

Die so hergestellte Verbindung der Formel LXXXIII wird danach vorzugsweise direkt in die C-5 Isomeren derFormeln LXXXVIII und LXXXIX getrennt (z.B. mit chromatographischen Mitteln, gefolgt von der Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen an der C-Il oder C-15 Stellung im Molekül) oder alternativ hierzu wird die Verbindung in den Ester der Formel LXXXIV übergeführt mittels herkömmlichen Veresterungstechniken, z.B. Behandlung mit etherischem Diazomethan oder durch Behandlung mit Methyliodid. Der Ester der Formel LXXXIV wird

„^anschliessend in.den entsprechenden primären Alkohol reduziert durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, —^..z.B. Lithium-Aluminium-Hydrid, mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind für die Herstellung von Pro-

- '■ staglandin-artigen primären Alkoholen aus den entsprechenden Prostaglandin-Estern.

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- ' Die Verbindung der Formel LXXXV stellt ein speziell geeignetes Zwischenprodukt dar für die einfache Trennung der C-5 Diastereomeren. Demgemäss kann die Verbindung der Formel LXXXV getrennt werden mittels herkömmlichen Mitteln für die Trennung von diastereomeren Gemischen, z.B. Säulenchromatrographie, wobei/die Verbindungen der FormelnLXXXVI und LXXXVII in isomerer ,^.reiner Form erhalten werden. Diese primären Alkohole werden anschliessend auf geeignete Art und Weise in die Produkte der Formeln LXXXVIII und LXXXIX -über-.geführt mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind. Für die Umwandlungen der Verbindung der Formel XXXV in die Verbindung der Formel XXXVI sei auf Formelschema B verwiesen. -

Formelschema H stellt ein Verfahren zur Verfügung, worin die 5-Fluor-CBA₂-Verbindungen der Formel XCVII hergestellt werden aus den im Stand der Technik bekannten CBA-Zwischenprodukten der Formel XCIII. Siehe beispielsweise die Britische publizierte Patentanmeldung 2,014,143, speziell die Diskussion bezüglich des Schrittes (b) von Formelschema A. Dieses Sulfoximin der Formel XCI wird in das fluorierte Sulfoximin der Formel XCII umgewandelt, indem zuerst ein Anion der Verbindung der Formel XCII hergestellt wird, z.B. durch Behandlung mit n-Butyllithium in Hexan, wonach anschliessend das resultierende Anion mit einer Fluor-Quelle behandelt wird. Speziell bevorzugt als eine Fluor- ^:rÖüeTler-isF Perchloryl-f luorid (FClO₃) . .. „-„ Die so hergestellte Verbindung der Formel XCII und die bekannte, weiter oben beschriebene Verbindung der Formel XCIII werden anschliessend verwendet bei der Herstellung der Verbindung der Formel XCIV mittels bekannten Verfahren. Es

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■ - 9/ί -

sei wieder auf Schritt (b) in Formelschema A der Britischen publizierten Patentanmeldung 2,014,143 verwiesen.

Die so hergestellte Verbindung der Formel XCIV wird anschliessend in den primären Alkohol der Formel XCV umgewandelt mittels Hydrolyse unter milden, säuren Bedindungen (z.B. Gemische von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran), wie es im Stand der Technik bekannt ist. Danach wird der primäre Alkohol der Formel XCV in die entsprechende Carbonsäure der Formel XCVI oxidiert unter Verwendung von herkömmlichen Mitteln. Beispielsweise wird durch eine_ Behänd- lung mit Sauerstoff und einer wässrigen Suspension von Platinoxid bei umgebender Temperatur und unter Druck die Carbonsäure der Formel LXXVI erhalten. Anschliessend wird die Verbindung der Formel XCVI in verschiedene Produkte der Formel XCVII übergeführt durch Derxvatxsierung oder Umwandlung der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel XCVI.

Die isomeren Verbindungen der Formel XCIV bis Formel XCVII werden geeignet getrennt bei irgendeinem Schritt im Verfahren gemäss Formelschema H, aber am besten geeignet und bevorzugt ist die Trennung des diastereomeren Gemisches der Formel XCIV. Herkömmliche Mittel, z.B. Säulenchromatographie, werden in dieser Trennung verwendet.

In Formelschema I wird ein fakultatives Verfahren vorgestellt, wobei die bekannte Verbindung der Formel CI in die Produkte der Formel CIII übergeführt wird. Mit Bezug auf Formelschema I wird die Verbindung der Formel XCII hergestellt aus der Verbindung der Formel XCI mittels dem Verfahren, welches im Formelschema H beschrieben ist für die Herstellung der Verbindung der Formel XCVII aus der Verbindung der Formel XCIII. Dieses CBA₂~Zwischenprodukt der Formel

CII wird anschliessend in die Verbindung der Formel CIII umgewandelt, mittels den Verfahren, welche in Formelschema F beschrieben sind für die Umwandlung der Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXIII.

In Formelschema J werden die bevorzugten Verfahren für die Herstellung der CBA Analoga der Formel X zur Verfügung gestellt, WOrXn_-Z₁ die.Bedeutung hat von trans-CH_-CH= CH-. Bezüglich Formelschema J hat R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder ein Kation und ist vorzugsweise -ein Niederalkyl. Die Verbindung der Formel CXIV wird hergestellt aus der Verbindung der Formel CXI, indem zuerst~~das ^-Phenylselenyl-Derivat davon hergestellt wird, gefolgt von der Dehydrophenylselenierung, wobei der «?,/#-ungesättigte Ester der Formel CXIII hergestellt wird. Dieser Ester wird anschliessend in die freie Säure (X, bedeutet -COOH) der Formel CXIV übergeführt mittels Verseifung und diese freie Säure wird in verschiedene weitere Verbindungen der Formel CXIV umgewandelt, wie es im Formelschema H angegeben ist (siehe die Umwandlung der Verbindung der Formel XCVI in die Verbindung der Formel XCVII).

Formelschema K zeigt das bevorzugte Verfahren, wobei die CBA-Zwischenprodukte der Formel VI hergestellt werden, worin Z₁ die Bedeutung hat von trans-CH₂-CH=CH-. Mit Bezug auf Formelschema K wird die Verbindung der Formel CXXI in die Verbindung der Formel CXXIII umgewandelt mittels Verfahren, welche jenen analog sind, die in Formelschema J für die Herstellung der Verbindung der Formel CXIV aus der Verbindung der "Formel CXI beschrieben jsind.

Für eine detaillierte Beschreibung der Methodologie, welche in den Formelschemata J-K verwendet wird, sei auf die

3'IUbböö

Diskussion im Britischen Patent 2,014,143 und auf die darin enthaltenen—Referenzen hingewiesen.

Die Formelschemata L-O stellen Verfahren zur Verfügüng, wobei CBA₂-Zwischenprodukte und Analoga verwendet werden für die Synthese _delf'entsprechenden CBA-Zwischenprodukte und Analoga. /

In Formelschema L wird das bevorzugte Verfahren für die Herstellung der CBA.-Zwischenprodukte der Formel VII zur Verfügung gestellt, worin Z₁ die Bedeutung hat von trans-CH₀-CH=CH-. Mit Bezug auf Formelschema L wird die Verbindung der Formel CXXXI, welche hergestellt worden ist wie die Verbindung der Formel CXXII in Formelschema K, in die Verbindung der Formel CXXXII reduziert mittels herkömmlichen Verfahren. Für eine Diskussion von solchen Verfahren .und allgemeinen Methodologien für die Umwandlung von CBA -Zwischen-" . - - - -. ^

produkten und Analoga in die entsprechenden CBA.-Zwischenprodukte und Analoga sei auf die Britische publizierte Patentanmeldung 2,017,699 verwiesen. Beispielsweise wird eine katalytische Hydrierung mit herkömmlichen Katalysatoren unter atmosphärischem Druck verwendet.

Danach wird diese Verbindung der Formel CXXXII nacheinander umgewandelt in den CZ, ^-ungesättigten Ester der Formel CXXXIII und in das CBA^Zwischenprodukt der Formel CXXXIV mittels Verfahren, welche in Formelschemata J-K beschrieben sind (z.B. wie die Umwandlung der Verbindung der Formel CXII - in die entsprechenden Verbindungen der Formel XCIV und wie die Umwandlung der Verbindung der Formel CXXII in die Verbindung der Formel CXXIII)-.

■ Anderweitig werden die CBA.-Zwischenprodukte der Formel VII hergestellt in Uebereinstimmung mit dem Verfah-

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3 1 O 5 5 § 8

ren gemäss Formelschema M, wobei die Verbindung der Formel CXLI/ hergestellt wie weiter oben beschrieben, reduziert wird zu den Zwischenprodukten der Formel CXLII mittels Techniken, welche in Formelschema L und in den darin zitierten Referenzen beschrieben sind.

Formelschema N beschreibt die Herstellung von verschiedenen CBA, Analoga aus den Verbindungen der Formel CLI, welche in den Formelschemata L und M hergestellt worden sind. Die in Formelschema N verwendeten Verfahren sind jene, welche in obigem Formelschema F beschrieben sind.

Schlussendlich stellt Formelschema 0 ein alternatives Verfahren für die Herstellung der CBA, Analoga der Formel CLXII direkt aus den CBA- Analoga der Formel CLXI zur Verfugung. Diese Umwandlung in Formelschema 0 erfolgt durch die direkte Reduktion der Verbindung der Formel CLXI mittels Verfahren, welche in Formelschema M und in den darin zitierten Referenzen beschrieben sind. Formelschema 0 stellt ein speziell geeignetes Verfahren dar für die Herstellung von CBA. Analoga, worin Y die Bedeutung hat von -CH₃CH-.

Die CBA Analoga der Formel XI werden hergestellt gemäss den Verfahren, welche in den Formelschemata P-U beschrieben sind. Mit Bezug auf Formelschema P ist die Verbindung der Formel CLXXI im Stand der Technik bekannt oder kann mittels Verfahren hergestellt werden, welche im Stand der Technik bekannt sind. Vergleiche beispielsweise die US-PS 4,181,789. Diese Verbindung wird geeigneterweise umgewandelt in die entsprechende Methylenverbindung der Formel CLXXII und in die Hydroxymethylverbindung der-Formel CLXXIII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Solche Verfahren sind speziell und vorzüglich beschrieben in den US-PS 4,012, 467 und 4,060,534.

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Die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXIII wird anschliessend in das Mesylat der Formel CLXXIV übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch die Reaktion mit Methansulfonyl-chlorid in einer tertiären Amin-Bäse. Alternativ werden andere sulfonierte Derivate entsprechend der Verbindung der Formel CLXXIV hergestellt, wie etwa jene, welche in Zusammenhang mit der -/Verbindung der Formel LIII in Formelschema D beschrieben-sind.

Anschliessend wird das Mesylat (oder andere SuIfona- - te) der Formel CLXXIV selectiv hydrolysiert, um die-Phenol-" " derivate der Formel CLXXV zu ergeben. Eine selektive Hydrolyse der R₂₈ Silylethergruppen in der Gegenwart von geschützten R₁ ο oder M_ß Hydroxylgruppen wird erreicht mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z.B. durch die Verwendung von Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind und weiter oben beschrieben sind. Das Phenolderivat der Formel CLXXV wird anschliessend cyclisiert, um die Verbindungen der Formel CLXXVI zu ergeben. Die Cyclisation erfolgt am geeignetsten durch Behandlung der Verbindung der Formel XVI mit Base bei erhöhten Temperaturen. Beispielsweise werden ri-Butyllithiuin, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid geeigneterweise verwendet bei Rückflusstemperaturen in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Glyme.

Die cyclisierte Verbindung der Formel CLXXVI wird anschliessend in die Verbindung der Formel CLXXVII umgewandelt —durch ίώ-Carboxyalkylierung. Dabei werden Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. Verfahren zur Herstellung von 3,7-inter-Phenylen-PGF^ -Verbindungen und entsprechende phenolische Zwischenprodukte. Beispielsweise erfolgt

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•die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVII durch die Reaktion der Verbindung der Formel CLXXVI mit Natriumhydrid und dem Alkyl-brom-alkanoat, entsprechend der in das Molekül einzuführenden Gruppe -Z.-COOR . Anschliessend wird die Verbindung der Formel CLXXVIII_„hergestellt durch Entfernung der Schutzgruppen, z.B. durch Hydrolyse unter milden, sauren Bedingungen für die Schutzgruppen, gefolgt von der Umwandlung in verschiedene andere C-I Derivate mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

Formelschema Q stellt ein Verfahren zur Verfügung, wobei weitere CBA Analoga der Formel XI hergestellt werden, in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Im speziellen werden Verbindungen der Formel XI hergestellt, worin wenigstens einer der Reste R₂ , R^, R- oder R nicht Wasserstoff bedeutet. In uebereinstimmung mit Formelschema Q wird die Verbindung der Formel"CLXXXI, vergleiche dazu die obige Diskussion betreffend Formelschema P, oxidiert in den entsprechenden Aldehyd der Formel CLXXXII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagenz in dieser Oxidation verwendet. Betreffend der Ueberführung des einen C-9 Stereoisomeren der Formel CLXXXIII in das andere Stereoisomere sei auf das Verfahren in Formelschema R verwiesen.

Anschliessend wird der Aldehyd der Formel CLXXXII in das entsprechende Phenolderivat der Formel CLXXXIII hydrolysiert mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXV aus der Verbindung der Formel CLXXIV in Formelschema P.

Anschliessend wird die Cyclisation der Verbindung der Formel CLXXXIII in die entsprechende Verbindung der For-

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mel CLXXXIV erreicht mittels Erhitzen auf Rückflusstemperatur in einem örgänisaFteh Lösungsmittel des Phenoxid-Anions der Verbindung der Formel CLXXXIII. Als Referenz vergleiche man beispielsweise Casiraghi, G., et al., J.C.S. Perkin I, 2027 (1979). Die C-9-Isomeren der Verbindung der Formel CLXXXIV werden geeignet getrennt mittels herkömmlichen Techniken, z.B. Säulenchromatographie. Anschliessend wird die ..".Verbindung der Formel CLXXXIV in die Verbindung der Formel CLXXXV umgewandelt mittels Verfahren, welche in Formelsche-" ma P beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung — 'der Formel CLXXVII aus der Verbindung der Formel CLXXVI. Dieser'Alkohol wird anschliessend oxidiert in das entsprechende Keton der Formel CLXXXVI (z.B; mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXXII aus der Verbindung der Formel CLXXXI) oder dieser Alkohol wird dehydratisiert, um die Verbindung der Formel CLXXXVIII zu ergeben. Solche Dehydratisierungen erfolgen mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind,und umfassen zuerst die Herstellung des entsprechenden Mesylates aus der Verbindung der Formel CLXXXV, gefolgt von der Behandlung mit einer Base.

Anschliessend werden die Verbindungen der Formeln CLXXXVI oder CLXXXVIII in die Verbindungen der Formel CLXXXVII bzw. CLXXIX umgewandelt mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

'"""■- Schlussendlich wird die so hergestellte Verbindung -^der Formel CLXXXIX dehydrogeniert, um die Verbindung der Formel CXC zu ergeben, und zwar mittels herkömmlichen Mitteln, z.B. durch katalytische Dehydrogenxerung (Palladium auf Kohlekatalysator) oder durch Behandlung mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-

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dicyano-1,4-benzochinon).

In Formel schema-· R wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei die C-9 epimeren Formen der Verbindungen erhalten werden, welche gemäss Formelschema P hergestellt worden sind. Mit Bezug auf Formelschema R wird der Aldehyd der Formel CXCI, hergestellt wie die Verbindung der Formel CLXXXII in Formelschema Q, isomerisiert durch Behandlung unter milden, basischen Bedingungen (z.B. unter Verwendung einer organischen Base wie etwa 1,8-Diazobicyclor5,4,Oj-undec-7-en in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid)). Danach, wird dieser 9ß-Aldehyd reduziert zum entsprechenden Alkohol der Formel CXCIII durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa einem Borhydrid-Reduktionsmittel (z.B. Natrium-,Lithium- oder Kalium-borhydrid). Anschliessend wird der so hergestellte Alkohol der Formel CXCIII in die entsprechenden 9/3-CBA Analoga übergeführt mittels Verfahren, welche in Formelschema P beschrieben sind, zum Beispiel mittels der Umwandlung der Verbindung der Formel CLXXIII in die Verbindung der Formel CLXXVIII..

Gegebenenfalls werden die verschiedenen CBA Analoga der Formel XI, hergestellt gemäss den Formelschemata P, Q und R, hergestellt mit dem Verfahren aus Formelschema S. Das Verfahren von Formelschema S verwendet das Ausgangsmaterial der Formel CCI, welches in Formelschema P beschrieben ist, und welches anschliessend in die Verbindung der Formel CCII übergeführt wird, hergestellt in üebereinstimmung mit Verfahren, welche beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVIII aus der Verbindung der Formel CLXXI in Formelschema P, der Verbindungen der Formeln CLXXXVII, CLXXXIX und CXC aus der Verbindung der Formel CLXXXI in For-

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melschema Q und den Verbindungen der Formel CXCIV aus der Verbindung der Formel CXCI in Formelschema R. Die so hergestellte Verbindung der Formel CCII wird anschliessend in die Verbindungen der Formel. CCIII umgewandelt, mittels Verfahren, welche hierin weiter oben beschrieben worden sind,

. z.B. durch Umwandlung der Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXIII in Formelschema F.

^N",- Formelschema T zeigt ein bevorzugtes Verfahren, wobei die 9-Desoxo-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3-

~" inter-phenylen) -PGE, Verbindungen der Formel CCXIII herge-

stellt werden. In Uebereinstimmung mit Formelschema T wird die Verbindung der Formel CCXI, hergestellt wie die Verbindung der Formel CLXXXIII in Formelschema Q, mit einem Methyl-Grignard-Reagenz behandelt, Methyl-Magnesium-bromid, und wird auf Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Glyme) erwärmt.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CCXII wird anschliessend in das Produkt der Formel CCXIII umgewandelt mittels dem Verfahren, welches in Formelschema P für die Herstellung des Produktes der Formel CLXXVIII aus dem Phenol-Zwischenprodukt der Formel CLXXVI beschrieben ist.

In Formelschema U wird ein geeignetes Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei Verbindungen der Formel XI, worin Y, die Bedeutung hat von trans-CH=CH-, die Verbindung der Formel CCXXI aus Formelschema U,umgewandelt werden in die entsprechenden Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel CCXXII. -Diese Umwandlung wird erreicht durch eine Ozonolyse mittels Verfahren, welche gewöhnlich im Stand der Technik bekannt sind.

Das Zwischenprodukt der Formel CCXXII wird anschliessend geeigneterweise in verschiedene Produkte der Formel XI

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.umgewandelt (die Verbindung der Formel CCXXIII in Formelschema U) mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z.B. durch Reaktion der Verbindung der Formel CCXXII mit dem geeigneten Wittig-Reagenz, gefolgt von der Reduktion und der Hydrolyse^JBntsprechend dem Verfahren, welches im Formelschema U beschrieben ist, werden die C-12 Seitenketten in verschiedenen Verbindungen der Formel CCXXI geeigneterweise modifiziert durch die Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel CCXXII. Wie weiter oben diskutiert, führen .die hierin beschriebenen Verfahren zu mehreren Carbonsäuren (X, bedeutet -COOR, und -R-. bedeutet Wasserstoff) oder Estern oder primären Alkoholen (X, bedeutet -CH₂OH).

Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine Säure gewünscht wird, werden Verseifungsverfahren verwendet, wie sie im Stand der Technik bekannt sind für PGF-artige Verbindungen. v-

Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, wird die Veresterung vorteilhafterweise ausgeführt durch Interaktion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Diazoethan, Diazobutan und l-Diazo-2-ethylhexan und Diazodecan, ergibt beispielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhexyl- und Decylester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan den Cyclohexyl- und Benzyi-ester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, mit dem Säure-Reaktanten, vorzugsweise im glei-

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- chen oder in einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, mischt. Nachdem die Voresterungsreaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester wird gereinigt, falls dies gewünscht ist, mittels herkömmlichen Verfahren, vorzugsweise durch Chromatographie. Es wird vorgezogen, dass der Kontakt des Säurereaktanten mit

■ dem Diazokohreniwasserstoff nicht langer ist als notwendig, ~ um die gewünschte Veresterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe ,sind im ' Stand der Technik bekannt oder können hergestellt werden mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Vol. 8, Seiten 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure-Verbindungen umfasst die Transformation der freien Säure in das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-iodid. Beispiele von geeigneten Iodiden sind Methyl-iodid, Ethyl-iodid, Butyl-iodid, Isobutyl-iodid, tert-Butyl-iodid, Cyclopropyliodid, Cyclopentyl-iodid, Benzyl-iodid, Phenethyl-iodid und

- ähnliches.

Verschiedene Verfahren stehen zur Verfügung für die Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-Ester innerhaLb des Bereiches der Erfindung aus den entsprechenden 3"Aromatischen Alkoholen und der freien Säure, mit unterschiedlicher Ausbeute und Reinheit des Produktes. __ - Mit Bezug auf die Herstellung der Phenyl-, speziell der p-substituierten Phenyl-ester, welche hierin offenbart

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werden (z.B. hat X, die Bedeutung von -COOR und R, bedeutet p-substituiertes Phenyl) ,_ werden solche Verbindungen hergestellt mit dem Verfahren, welches in der US-PS 3 ,890, 372 beschrieben ist. Entsprechend wird mit der hierin beschriebenen, bevorzugten Methode der—p-substituierte Phenyl-ester hergestellt, indem zuerst ein gemischtes Anhydrid gebildet ~ wird, im speziellen gemäss den Verfahren, welche weiter unten beschrieben werden für die Herstellung von solchen Anhydriden im ersten Schritt bei der Herstellung von Amido- und Cycloamido-Derivaten.

Dieses Anhydrid wird anschliessend mit einer Losung des Phenols zur Reaktion gebracht, entsprechend dem herzustellenden p-substituierten Phenylester. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in der Gegenwart eines tertiären Amines, wie etwa Pyridin. Wenn die Umwandlung beendet ist, wird der p-substituierte Phenylester mittels herkömmlichen Techniken gewonnen.

Ein bevorzugtes Verfahren für substituierte Phenylester ist jenes,welches in derUS-PS 3,890,372 offenbart ist, bei welchem ein gemischtes Anhydrid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol zur Reaktion gebracht wird. Das Anhydrid wird aus der Säure mit Isobutylchloroformat in der Gegenwart eines tertiären Amines gebildet.

Phenacyl-artige Ester werden hergestellt aus der Säure unter Verwendung eines Phenacyl-bromides, z.B. p-Phenylphenacyl-bromid, in der Gegenwart eines tertiären Amines. Siehe beispielsweise die US-PS 3,984,454, die Deutsche Offenlegungsschrift 2,535,693 und Derwent Farmdoc 16828X.

Carboxyamide (X bedeutet -COL.) werden hergestellt mittels einem von verschiedenen Amidierungsverfahren, wel-

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"ehe im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise die US-PS 3,981,868, erteilt am 21. September 1976, für eine Beschreibung der Herstellung der vorliegenden Amido-• und Cycloamido-Derivate /von Prostaglandin-artigen freien Säuren, und die US-PS 3,954,741 beschreibt die Herstellung

~— von Carbonylamido- und Sulfonylamido-Derivaten von Prostaglandin-artigen freien Säuren.

^ - Das bevorzugte Verfahren, mit welchem die vorliegenden Amido- und Cycloamido-Derivate der Säuren hergestellt -" werden, beinhaltet zuorst die Umwandlung solcher -freien Säu-"" .,". .'■". ren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride. Bei

diesem Verfahren wird die Prostaglandin-artige freie Säure _/-' zuerst neutralisiert mit einem Equivalent einer Amin-Base und anschliessend wird sie mit einem leichten stöchiometrischen Ueberschuss eines Chloroformates umgesetzt, entsprechend dem herzustellenden gemischten Anhydrid.

Die bevorzugte Amin-Base für die Neutralisation ist Triethylamin, obwohl andere Amine (z.B. Pyridin,.Methyldiethylamin) gleichfalls verwendet werden können. Ferner ist ein geeignetes, sofort erhältliches Chloroformat für die Verwendung bei der Herstellung des gemischten Anhydrides Isobutyl-chloroformat.

Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt mittels herkömmlichen Verfahren und entsprechend wird die freie Säure mit der tertiären Aminbase und dem Chloroformat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wässriges Tetrahydrofuran) ver- ---mischt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von -10 C bis 20⁰C abläuft.

' Danach wird das gemischte Anhydrid in die entsprechenden Amido- oder Cycloamido-Derivate übergeführt, indem

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-es mit dem Amin umgesetzt wird, welches dem herzustellenden Amid entspricht. Im -Falle, wo das einfache Amid (-NH«) herzustellen ist, erfolgt die Umwandlung mittels der Hinzugabe von Ammoniak. Demgemäss wird das entsprechende Amin (oder Ammoniak) mit dem gemischten Anhydrid berührt bei oder etwa einer Temperatur von -10 C bis +10 C, bis die Reaktion beendet ist.

Anschliessend wird das neue Amido- oder Cycloamido-Derivat aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlichen Techniken gewonnen.

Die Carbonylamido- und Sulfonylamido-Derivate der hierin offenbarten PG-artigen Verbindungen werden ebenso hergestellt mittels bekannten Verfahren. Siehe beispielsweise die US-PS 3,954,741 für eine Beschreibung der Verfahren, mit welchen solche Derivate hergestellt werden. Bei diesem bekannten Verfahren wird die Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonyl-isocyanat, entsprechend dem herzustellenden Carbonylamido- oder Sulfonylamido-Derivat, zur Reaktion gebracht.

Mittels einem anderen, bevorzugteren Verfahren werden die Sulfonylamido-Derivate der vorliegenden Verbindungen hergestellt, indem zuerst das PG-artige gemischte Anhydrid hergestellt wird, unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens für die Herstellung der Amido- und Cycloamido-Derivate. Anschliessend wird das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid zur Reaktion gebracht. Das reine PG-artige Sulfonylamidoderivat_wird anschliessend erhalten aus dem resultierenden Reaktionsgemisch mittels herkömmlichen Techniken.

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, Das Natriumsalz des Sulfonamides, entsprechend dem herzustellenden Sulfonylamido-Derivat, wird erhalten, indem das Sulfonamid mit alkoholischem Natriummethoxid umgesetzt wird. So wird bei einem bevorzugten Verfahren methanolisches Natriummethoxid..mii"einer gleichen molaren Menge des

/
Sulfonamides zur Reaktion gebracht. Das Sulfonamidsalz wird anschliessend," wi"e~~~es weiter oben beschrieben ist, mit dem .gemischten Anhydrid umgesetzt, unter Verwendung von etwa vier Equivalenten des Natriumsalzes pro Equivalent an Anhydrid. Als Reaktxonstemperaturen werden Temperaturen um 0°C verwendet. . - _ '

. "Die erfindungsgemassen Verbindungen, hergestellt mit den erfindungsgemassen Verfahren,„in der Form der freien Säure, werden in die pharmakologischen annehmbaren Salze übergeführt mittels Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base; Beispiele davon entsprechen den Kationen und Aminen, welche hierin weiter oben aufgeführt sind. Diese Umwandlungen werden ausgeführt mittels einer Vielzahl von Verfahren, von welchen im Stand der Technik bekannt ist, dass sie im allgemeinen nützlich sind für die Herstellung von anorganischen Salzen, z.B. Metall- oder Ammonium-Salzen.Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitscharakteristiken des speziellen herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es gewöhnlich geeignet, eine erfindungsgemässe Säure in Wasser zu lösen, welches eine stöchio- ^metrische Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonates enthält, entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz Zum Beispiel ergibt die Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Na-

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- ft-

'triumsalzes. Durch die Verdampfung des Wassers oder durch die Hinzugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels von massiger Polarität, z.B. ein niederer Alkanol oder ein niederes Alkanon, wird das feste anorganische Salz erhalten, falls diese Form erwünscht wird.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsgemässe Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit massiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele des ersteren Lösungsmittels sind Ethanol, Aceton Und Ethylacetat. Beispiele des letzteren Lösungsmittels sind Diethylether und Benzol. Wenigstens eine stöchiometrische Menge des Amins, entsprechend dem gewünschten Kation, wird anschliessend zu dieser Lösung hinzugefügt. Wenn das resultierende Salz nicht ausfällt, wird dieses gewöhnlich in fester Form erhalten mittels Verdampfung. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann irgendein üeberschuss leicht entfernt werden mittels Verdampfung. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von den weniger flüchtigen Aminen zu verwenden.

Salze, worin das Kation ein quaternäres Ammonium ist, werden erhalten, indem man eine erfindungsgemässe Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxides in wässriger Lösung mischt, gefolgt von der Verdampfung des Wassers.

Die vorliegende Erfindung wird noch umfassender verstanden durch die Handhabung der folgenden Beispiele: Beispiel 1 3-Oxo-7c?r-tetrahydropyran-2-yloxy-6i5£r(3 ' S) -

3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l'-octenyl] -bicyclo[3,3,0]-oct-l-en (Formel XXIV: R₁₈ ist Tetrahydropyranyloxy; Y₁ ist trans-CH= CH-, Μ, istc2:-Tetrahydropyranyloxy:ß-H, L

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ist/c-H:j3-H, R₂₇ ist η-Butyl und n ist .... die..ganze Zahl eins) . .

Vergleiche Formelschema A.

A. Zu einer gerührten Lösung von 19 ml (170 inMol) Dimethyl-methylphosphonat~T5hd 600 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78 C und unter einer Argonatmosphäre wurden-tropfenweise während 5 Min. 110 ml (172 mMol) einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von -78 C-gerührt, mit 25,4 g 3<ai,5«£-Dihydroxy-2/3-(3*-hydroxy-trans-1-octenyl) -ΐΛτ-cyclopentan-essigsäure-lacton-bis(tetrahydropyranyl)ether in 100 ml trockenenem Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde versetzt, und während einer Stunde bei einer Temperatur von -78 C und während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschliessend abgeschreckt mittels Zugabe von 10 ml Eisessig, verdünnt mit 700 ml Kochsalzlösung, und mit Diethylether (3 χ 700 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden gewaschen mit 200 ml Bicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung und wurden anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 37 g der Verbindung der Formel XXII als öligen, weissen Festkörper zu ergeben: 3-Dimethylphosphonomethyl-3-hydroxy-2-oxy-7«'-tetrahydropyran-2-yloxy- 6ßC (3¹S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l'-octenyl3-bicycloC3,3,OUoctan. DiG Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan und Ether ergab 22,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Silicagel DCh R_f = 0,22 in Ethylacetat. Der Schmelzbereich betrug 89-93 C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,72 (Doublett, J=IlHz) und 3,83 (Doublett,

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J=IlHz)S. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden sind 3340, '1250, 1185, 1130, 1075 und 1030 cm"¹.

B. Zu einer Lösung von 10,0 g des Produktes aus Teil A in 75 ml Aceton und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -10⁰C wurden während 30 Minuten 9,0 ml an Jones-Reagenz hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von -10 C gerührt und anschliessend mit 4 ml 2-Propanol abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert vom grünen Rückstand und der grösste Teil des Acetons wurde entfernt unter einem reduzierten Druck. Das Aceton-Konzentrat wurde anschliessend in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter,wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 8,2 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy-6-desbutyl-6-dimethylphosphonomethyl-6-keto-PGE₁-11,15-bis(tetrahydropyranylether). Die Chromatographie des Produktes der Formel XXIII an 600 g Silicagel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,95 g des reinen Produktes der Formel XXIII. Silicagel DC. R_f (in 20% Aceton in Methylenchlorid) = 0,22. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,14 (Doublett, J=23 Hz) und 3,80 (Doublett, J=Il Hz), 5,4 - 5,8 (m)£ . Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1715, 1260, 1200, 1185, 1130, 1030, 970, 870 cm"¹.

C. Eine Suspension von 5,37 g des Produktes aus Beispiel 1, Teil B, 1,33 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,37 g 18-Kronen-6-ether in 200 ml Toluol wurde auf eine Temperatur von 75 C während sechs Stunden unter einer Stick-

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3105538

"stoffatmosphäre erwärmt, anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von 0⁰C und gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, 200 ml eines 3:1 Wasser:Kochsalz-Lösunggemisches und 200 ml Kochsalzlösung, und anschliessend getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat^ Der Grossteil der Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde

filtriert durch 50 g Silicagel, wobei mit 250 ml Ethylace-■ tat eluiert wurde, und wobei man 3,9 g des Produktes der' Formel XXIV erhielt: 3-Oxo-7iS"-tetrahydropyranyl-2-yloxy- ~ 66Co¹S) -.3'-tetrahydropyran-2-yl-trans-l'-octenylJbicyclo ^' . [_3,3,0joct-l-en. Das rohe Produkt wurde chromatographiert

an 300 g Silicagel, wobei mit 60:40 Hexan:Ethylacetat elu- _--'' iert wurde, um 2,39 g des reinen Titelproduktes zu ergeben. Silicagel DC. R_f = 0,22 in 60:40 Hexan:Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,18-5,86 (m) und 5,94 (breites Singlett)£. Infrarot-Absorpitonsbanden wurden beobachtet bei 1710 und 1632 cm" .

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1,. aber unter Verwendung der verschiedenen 3<zr, 5<a:-Hydroxy-2-substituierten-li?- cyclopentan- ssigsäure-£-lactone der Formel XXI, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Verbindungen der Formel

XXIV hergestellt, worin η die Bedeutung hat von eins. ν—'

Ferner wurden gemäss dem Verfahren aus Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3<z,5cc-Dihydroxy-2-substituierten lcc-cyclopentan-propionsäure-S-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen --der Formel XXIV hergestellt, worin η die Bedeutung hat von zwei.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 5cc-Hydroxy-2-

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- So -

^substituierten-lÄ-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen. Verbandungen der Formel XXIV hergestellt, worin R_1ft Wasserstoff bedeutet.· Schlussendlich wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3«:-Hydroxymethy 1-5CC-hydroxy-2-substituierten-li£-cyclopentanalkanonsäure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin R_no die Bedeutung hat von -CH-OR_{n n}.

J-O £. . -LU

Beispiel 2 3-Oxo-8«&-tetrahydropyran-2-yloxy~7ß Γ(3'S) -

3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l'-octenylj bicycloC 4,3,0jnon-l-en (Formel XXIV: R,«, Y₁, M,., R_ sind in Beispiel 1 definiert und η ist die ganze Zahl zwei). Vergleiche Formelschema A.

A. Eine Lösung von 2,05 ml (18,9.mMol) Dimethylmethylphosphonat und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von -78 C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit 11,8 ml (18,9 mMol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach dem Rühren während 30 Min. bei einer Temperatur von -78°C wurde das resultierende Gemisch tropfenweise während 25 Min. mit 4,25 g 3cc, 5a-Dihydroxy-2(3- (3Ä-hydroxy-trans-loctenyl)-l^c-cyclopentan-propionsäure-^-lacton-ll,15-bis (tetrahydropyranyl-ether) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während einer Stunde bei. einer Temperatur von -78 C gerührt. Die Lösung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während zwei Stunden gerührt und abgeschreckt mittels Zugabe von 1,2 ml Essigsäure. Das Gemisch wurde anschliessend zu 250 ml Kochsalzlösung und 200 ml Diethylether gege-

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ben. Die wässrige und die organische' Schichten wurden anschliessend getxernrt~Und: die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,6 g der" rohen Verbindung der Formel XXII als ein OeI zu ergeben: 3-(Dimethylphosphonomethyl)-3-hydroxy-2-oxa~8c&-tetra-

.- .hydropyran-2-yl-oxy-7/3 C (3 ' S) -3 ' -tetrahydropyran-2-yloxytrans-l'-octenyl3-bicycloC4,3,0jfnonan. Die Chromatographie

-an Silicagel, wobei mit 4:1 Ethylacetat:Aceton eluiert wurde, .ergab 4,l~g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,15 - 5,65 (Multiplet)<T. Silicagel DC. R_f = 0,34 in 4:1 Ethylacetat:Aceton. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbandenwurden beobachtet bei 3350, 1235 und 1030 cm .

B. Eine Suspension von 3,42 g Chromtrioxid und 80 ml Methylenchlorid wurde mit 5,8 ml Pyridin behandelt, bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Min. gerührt und mit 3 Schöpflöffeln trockener Diatomeenerde versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit 3,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 8 ml trokkenem Dichlormethan behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, durch 30 g Silicagel filtriert (eluiert wurde mit 200 ml Ethylacetat und Aceton, 2:1) und unter reduzierten Druck eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (3,73 g) an 120 g Silicagel, wobei

-,mit Ehtylacetat und Aceton (4:1) eluiert wurde, ergab 2,07 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy-5-despropyl-6-dimethylphosphonomethyl-5-keto-PGE,-11,15-bis(tetrahydropyranylether) . Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden

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-η -

wufden beobachtet bei 1740 und 1715 cm" .

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,1 (Doublett, J=23 Hz) und 3,8 (Doublett, J=Il Hz)<?.

C. Eine Suspension von 12 mg von 50% Natriumhydrid in Mineralöl und 3 ml Diglyme wurde bei einer Temperatur von 0 C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Suspension

"wurde anschlicssond mit 150 mg des Produktes aus Teil B in 3 ml Diglyme behandelt. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die erhaltene Lösung wurde bei umgebender- Temperatur unter Argon gerührt. Nach einer Gesamtzeit von 20 Stunden seit der Hinzugabe des Reaktanten der Formel XXIII, wurde die resultierende Lösung hinzugegeben zu 30 ml Wasser und wurde mit 90 ml Diethylether extrahiert. Der etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung (30 ml), getrocknet über wasserfreiem.Natriumsulfat, eingeengt unter reduziertem Druck zu einem braunen OeI (110 mg) und- an 10 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan und Ethylacetat (1:1) eluiert wurde. Entsprechend wurden 15 mg der Verbindung der Formel XXIV hergestellt: 3-Oxo-8&-tetrahydropyran-2-yloxy-7/3-£"(3 ¹S) -3 ' -tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l¹ -octenyljbicyclo[/l,3,ojnon-l-en. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,7 (breites Singlett) und 5,3 - 6,0 (Multiplett)<£. Eine IR-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 1670 cm

Alternativ hierzu wurde die obige Verbindung der Formel XXIV wie folgt hergestellt:

«=-·---■-"—-Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus Teil B und 5 ml trockenes Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 C unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise versetzt mit 0,5 ml von 0,52 M Kaliumhydrid und 18-Kronen-6-ether (Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, Seite 133; Pedersen, J.C, JACS 92:386

(1970)) in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 800 mg Kaliumhydrid und 1,0 g 18-Kronen-6-ether in 8,7 ml trockenem Tetrahydrofuran). Nach dem Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 0 C .unter Argon, wurde das Gemisch _versetzt mit 30 ml Wasser, extrahiert mit 90 ml Diethylether und das etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, ".unter reduzierten Druck eingeengt und an 9 g Silicagel chro- ; matographiert, wobei mit Ethylacetat und Hexan eluiert wur-, de. Dabei wurde das Produkt (40 mg) der Formel XXEV erhalten. SiIiiycagel DC. R_f = 0,30 in Ethylacetat und Hexan (1:1). Beispiel 3 10-Methyl-3-oxo-7<«:-tetrahydropyran-2-yl-

oxy-6$-£(3·S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxytrans-1'-octenylJ-bicyclo-tS,3, Ojoctan

(Formel XXV: R₁₀, Y,, M-, n_# L₁, R_ sind

.-- _ lö Ib JL /

wie in Beispiel 1 definiert, R,_g bedeutet Wasserstoff und R__ bedeutet Methyl). Vergleiche Formelschema A.

Eine Suspension von 2,70 g wasserfreiem Kupferiodid wurde - gerührt in 100 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Temperatur von -20 C unter einer Argonatmosphäre und wurde tropfenweise versetzt mit 20,0 ml einer 1,4 M etherischen .Lösung von Methyllithium. Die resultierende Lösung wurde anschliessend während 15 Min. bei" einer Temperatur von -20 C . gerührt und während.2,5 Stunden bei einer Temperatur von ;.. -20⁰C mit einer Lösung von 2,00 g des Titelproduktes aus ^Beispiel 1 in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Rühren wurde während weiteren 1,5 Stunden bei einer Temperatur von -20⁰C fortgeführt, und das resultierende Gemisch wurde in 200 ml IM wässriges Ammoniumchlorid gegeben. Die

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wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,4g des Titelproduktes als ein • schwach grünes OeI zu ergeben. Die Chromatographie an 25 g Silicagel, wobei mit Hexan in Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 2,0 g des Titelproduktes als ein farbloses OeI. Charakteristische NMR-Absorptionen (CDCl-.) wurden beobachtet bei 1,18, 3,20 - 4,43, 4,70 und 5,2 - 5,9^. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 980 und cm . Silicagel DC. R_f = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1:3).

Mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, wurde jedes der verschiedenen neuen Zwischenprodukte der Formel XXV in eine 9/9-Methyl-CBA₂-Verbindung oder in eine CBA₁-Verbindung übergeführt, mittels Verfahren, welche hierin im folgenden erläutert werden, oder welche bekannt sind aus den Britischen publizierten Beschreibungen 2,013,661, 2,014,143 und 2,017,699. Beispiel 4 5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-

ether

Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol und Wasser (4:1) wurde mit 10 ml Caprolacton versetzt und bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt, wonach Toluol hinzugegeben wurde, wobei 15 g eines Festkörpers erhalten wurden, rohes 5-Carboxypentanol.

Der obige Festkörper wurde suspendiert in 300 ml

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Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre, abgekühlt auf eine Temperatur "von 0 C, versetzt mit 35 g Imidazol, gerührt während 15 Min. bei einer Temperatur von 0⁰C und während 15 Min. bei umgebender Temperatur, abgekühlt auf 0 C und mit, 39 g t-Butyldimethyl-silylchlorid versetzt. Die"resultierende Lösung wurde anschliessend auf umgebende .Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach 26 Stunden wurde die resultierende Lösung mit 8 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol versetzt, wobei das Rühren aufrechterhalten wurde unter einer Stick- — stoffatmosphäre.-Nach 13 Stunden wurde die Suspension angesäuert auf einen pH-Wert von 4 mit 500 ml 1 N-wässriger Salzsäure, anschliessend gesättigt mit Natriumchlorid und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 1 N-wässrigem Natriumhydroxid. Die basischen Extrakte wurden anschliessend angesäuert auf einem pH-Wert von 4 mit konzentrierter Salzsäure, gesättigt mit Kochsalz und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, . _über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 22,6 g einer gelben Flüssigkeit zu ergeben: 5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-ether. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1:9 bis 1:1) eluiert wurde, ergab 14,8 g an 5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-ether. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,05 (Singlett) und 0,90 (Sing-

r-lett)^¹. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3000 (breit) und 1700 cm"¹.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 4, aber unter Verwendung aller verschiedener. Lactone, entsprechend dentO-Carboxyalkanol-Verbindungen der Formel XXXII, wurden alle der verschie-

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..31.05 5.83

denen Produkte der Formel XXXII hergestellt. Beispiel 5 2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)me-

thyl-5-carboxy-6-hydroxy-9|3-methyl-CBA₁ 11,15-bis(tetrahydropyran)ether (Formel XXXIII: R₂₈ ist_t-Butyldimethylsilyl, Z₃ ist -(CH₂)₃-, η ist 1 und R₁₆, R₁₈, R₃₇ M_fi, L₁ und R. sind in Beispiel 3 definiert). Vergleiche Formelschema B.

Eine Lösung von 0,58 ml trockenem Diisopropylamin und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von Ö°C unter einer Argonatmosphäre wurde mit 2,6 ml einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, während 5-10 Min. bei einer Temperatur von 0 C gerührt, mit 0,50 g "des Titelproduktes aus Beispiel 4 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 15 Min. bei einer Temperatur von 0 C und während einer Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt, mit 0,91 g des Titelproduktes aus Beispiel 3 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, und langsam auf umgebende Temperatur unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Danach wurden 130 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemischwurde mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend in 4 ml 1 N-wässriger Salzsäure und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXI7" beschrieben im Anschluss an Beispiel 1, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIII hergestellt, worin R„_fi die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl

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und Z_ bedeutet -(CH-)₃~.

Beispiel 6 2-Decarboxy-2- (t-butyldimethylsilyloxy)me-

thyl-9ß-methyl-CBA₂-ll,15-bis-(tetrahydro- - pyranylether) (Formel XXXIV: R₂R' ^Z2' ⁿ'

R₁₀, Y₁-V^fCT L₁"'und R-, sind in Beispielen

ζ J.Ö J. O JL /

/ 1 und 5 definiert).

Das Reaktionsprodukt aus Beispiel 5 (1,37 g) und 16 ml Methylenchlorid wurden mit 2,9 ml Dimethylformamiddineopentyl-acetal versetzt, während 3 Stunden bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, zu 160 ml Eiswasser und 40 ml-Kochsalzlösung gegeben und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit 150 ml Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben. Die Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das reine Titelprodukt.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIII, beschrieben im Anschluss an Beispiel 5, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV hergestellt, worin R₂₈ die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl und Z₂ bedeutet -(CH₂J₃-.

Beispiel 7 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9(8-methyl-CBA -

11,15-bis(tetrahydropyranyl)ether (Formel XXXV: Z₂, n, R₁₆, R₃₇, R₁₈, Υ_χ, Mg, L₁ und R₇ sind in den Beispielen 1 und 5 definiert).

Vergleiche Formelschema B.

Eine Lösung von 0,71 g des Titelproduktes aus Beispiel 6 und 16 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei einer

-82 -"■

.3! 05 5.88

Temperatur von 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre mit --3,2 ml einer 0,75 molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch langsam auf umgebende Temperatur aufgewärmt wurde, wurde über Nacht gerührt, und anschliessend wurden 150 ml Kochsalzlösung hinzugegeben uncLdas resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 0,5 N wässrigem Kaliumbisulfat, 100 ml Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat und eingeengt unter reduziertem Druck, um das rohe Titelprodukt zu ergeben. Die Filtration durch 25 g Silicagel mit 200 ml Ethylacetat und Hexan ergab 0,61 g des weiter gereinigten Produktes. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das reine Titelprodukt.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 6, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt, worin Z₂ die Bedeutung hat von -(CH₂K-.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 5, 6 und 7,aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXII, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 4, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt.

unter Verwendung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, beschrieben in und im Anschluss an diese Beispiele, und aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXII, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 4, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt. - . .

Beispiel 8 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9j3-methyl-CBA₂

(Formel XXXVI: X ' ist -CH₃OH, Z₃ ist -(CH₂J₃-Ro ist Hydroxy, Y, ist trans-CH=CH-, M ist Ä-OH:ß-H, L₁ ist cc-H: ß-H und R₇ ist η-Butyl) Vergleiche Formelschema B.

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_ Das Titelprodukt aus Beispiel 7 (0,25 g) wurde mit 9 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (6:3:1) ver- -eint und.auf eine Temperatur von 37-40 C während 2 Stunden erwärmt. Anschliessend wurde das resultierende Gemisch gekühlt und mit Diethylethelf~extrahiert. Die etherisehen Extrakte wurden danach mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet"und eingeengt, um das rohe Titel-

.produkt zu ergeben.' Die Chromatographie an Silicagel ergab das reine Titelprodukt.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen primären Alkohole der Formel XXXV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 7, wurden .alle der verschiedenen entsprechenden Produkte der Formel XXXVI hergestellt, worin R.. die Bedeutung hat von -CH_OH. Beispiel 9 o-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)benzaldehyd

(Formel XLIV: R_OQ ist t-Butyldimethylsilyloxy und g bedeutet eins). Vergleiche Formelschema C.

A. Zu einem Gemisch aus 7,6 g Lithium- aluminiumhydrid und 400 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise und unter Rühren 18 g Homophthalsäure (Aldrich Chemical Company) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Tropfen wurde so gewählt, dass ein mildes Rückflussieren aufrechterhalten wurde während dem Verlauf der exothermen Reaktion. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend auf

..Rückflusstemperatur während 5 Stunden erwärmt, abgekühlt auf eine Temperatur von 0 C~und 7,6 g Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Anschliessend wurden 27 ml 10% wässriges Natriumhydroxid hin-

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Λοο

zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt, filtriert und die Filterfestkörper wurden gewaschen mit 150 nil Tetrahydrofuran. Das Filtrat und das Tetrahydrofuran aus dem Waschprozess wurde anschliessend unter, reduziertem Druck eingeengt, um 14,0 g des rohen.Diols der Formel XXXII zu ergeben: • 2-(o-Hydroxymethylphenyl)ethanol. Die Chromatographie an 1,2 kg Silicagel, desaktiviert durch die Hinzugabe von 240 ml Ethylacetat, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab 13,5 g des Produktes der Formel XLII. Der Schmelzbereich betrug 41,5 - 43°C.

B. Zu einer Lösung von 13,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 9,05 g Imidazol gegeben. Die resultierende Lösung wurde anschliessend auf eine Temperatur von -5°G abgekühlt und 13,9 g t-Butyldimethylsilyl-chlorid wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während 20 Min. auf dieser Temperatur gehalten und wurde danach auf umgebende Temperatur erwärmt. Nach einer Stunde wurde das resultierende Gemisch mit 500 ml Hexan und Diethylether (2:1) und 250 ml Wasser und Kochsalzlösung (1:1) geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein rohes Gemisch an mono- und bis-Silyl-ethern zu ergeben, entsprechend dem Ausgangsmaterial aus Teil A. Dieses Gemisch wurde anschliessend an 2 kg Silicagel chromatographiert,_welches desaktiviert war mit 400 ml Ethylacetat, und wobei mit 25 % Ethylacetat und Skellysolve B eluiert wurde, wobei man 6,82 g des Produktes der Formel XLIII erhielt: o-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)~

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y' ΑΌ/l - ■

phenylmethanol. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20-7,52, 4,57^_3__JL_91_Jt, J=6,l), 2,93 (t, J=6,l), 0,82 und -0,08^. Silicagel DC. R = 0,54 in 25% Ethylacetat und Hexan.

C. Ein. Gemisch aus 5,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil B, 100 ml Trichlormethan und 25 g aktiviertes Mangandioxid (MnO-) wurde bei umgebender Temperatur während vier Stunden gerührt,—Chloroform (100 ml) wurde anschliessend hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Waschen der Filterfestkörper mit 200 ml Trichlormethan wurde das resultierende Filtrat und die Waschflüssigkeit unter reduziertem Druck eingeengt, ""um einen'Rückstand zu ergeben, welcher das Titelprodukt enthielt. Die Chromatographie an 400 g Silicagel, desaktiviert mit 80 ml Ethylacetat, wobei mit 25% Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, ergab 2,93 g des reinen Titelproduktes. Silicagel DC. R = 0,74 in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 10,34, 7,25-8,00, 3,89 (t, J=6,0), 3,27 (t, J=6,0), 0,83 und -0,09<f. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 265 (M+l) und weitere Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 75, 207, 73, 133, 223, 208, 77, 177, 76 und 105.

Gemäss dem im Formelschema C beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Säuren der Formel XXXI, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Aldehyde der Formel XXXIV hergestellt, worin R„_o die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl.

Beispiel 10 m-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)benzaldehyd (Formel XLIV: g ist Null und R₀₀ ist t-Butyldimethylsilyl). -Vergleiche Formelschema C.

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-M-

,-' A. Zu einer Lösung aus 10,0 g m-(HydroxymethyI)phenylmethanol in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 7,35 g Imidazol gegeben. Die resultierende Lösung wurde anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von 0 C und 11,3 g t-Butyldimethylsilyl wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend gerührt unter Kühlung während 15 Min. und wurde danach auf umgebende Temperatur erwärmt. Nach 90. Min. wurde das resultierende Gemisch in 400 ml Hexan und Diethylether (2:1) und 200 ml Wasser und Kochsalzlösung (1:1) geleert. Die organische Schicht wurde anschliessend nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung (1:1, 300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Gemisch an mono- und bis-t-Butyldimethylsilyloxyether zu ergeben, entsprechend der Verbindung der Formel XXXII. Dieses Gemisch von Produkten wurde anschliessend an 1,4 kg Silicagel chromatographiert, welches desaktiviert wurde durch die Hinzugabe von 280 ml Ethylacetat,. und wobei eluiert wurde mit 25-40% Ethylacetat in Hexan, und man erhielt 7,65 g des reinen Produktes der Formel XLIII: m-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)phenylmethanol. Silicagel DC. R = 0,46 in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,25, 4,72, 4,60, 2,23, 0,92 und 0,09^. Das Massenspektrum zeigte einen'Peak bei 251 (M -1) und weitere Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 235, 121, 195, 237, 105, 133, 75, 89, 236 und 119.

B. Ein Gemisch aus 5,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 100 ml Trichlormethan und 25 g aktiviertes Mangandioxid (MnO₂) wurde bei umgebender Temperatur während 4 Stunden gerührt. Chloroform (100 ml) wurde anschliessend

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-hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde Diatomeenerde filtriertr~Die Filterfestkörper wurden gewaschen mit 200 ml Trichlormethan und das Filtrat und das Trichlormethan aus dem Waschvorgang wurden anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt, um 5,2 g des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an 400 g Silicagel, welches mit 80 ml Ethylacetat desaktiviert war, und wobei mit Ethylacetat und Hexan (1:3) eluiert wurde, ergab 3,65 g des reinen Titelproduktes. Silicagel DC. R_f = 0,46 in 10% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absοtptioneη wurden beobachtet bei_10,00, 7,26-7,86, 4,-8I, 0,95 und 0,lli£.

Beispiel 11 S-Phenylsulfonyl^ce-tetrahydropyran^-yloxy-

6 -£t(3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1'-octenylJ-bicyclo-^3,3,Ojoctan (Formel LV: η bedeutet die ganze Zahl eins, R_no ist Tetrahydropyranyloxy, Y.. ist trans-CH=CH-, M_ß ist Ä>-Tetrahydropyranyloxy :ß- Wasserstoff , L, ist Ä-Wasserstoff: -ß-Wasserstoff, R, _ß und R_ bedeuten beide Wasserstoff, und R__ bedeutet η-Butyl).
Vergleiche Formelschema D.

A. Natriumborhydrid (0,38 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 2,90 g 3-Oxo-7<2:-tetrahydropyran-2-yloxy-6/3-C(3 ¹S) -3^I-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l^I-octenylJ-bicyclop, 3,0 Joctan in 25 ml 95% wässrigem Ethanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt. Danach wurde das resultierende Gemisch in 100 ml Kochsalzlösung und 200 ml Ethylacetat geleert. Die organische Schicht wurde unmittelbar danach gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsul-

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fat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,94 g des Alkoholes der Formel LII zu ergeben: (3RS)-3-Hydroxy-7it-tetrahydropyran-2-yloxy-6((?-n.(3' s) -3 ' -tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1'-octenyl]bicyclo£3,3,0J-octan. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600 und 3450 cm und keine Carbonyl-Absorption war vorhanden. Silicagel DC. R_f = 0,63 und 0,67 in Ethylacetat und Hexan (1:1).

B. Zu einer Lösung aus 2,9 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 25 ml trockenem Dichlormethaii und 1,4 ml (1,02 g) Triethylamin bei einer Temperatur von 0°C wurden unter Rühren 0,57 ml (0,848 g) Methansulfonyl-chlorid während 5 Min. hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während weiteren 20 Min. gerührt und mit 160 ml Diethylether und 80 ml kalter (0⁰C) verdünnter, wässriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde danach nacheinander gewaschen mit Kochsalzlösung, verdünntem, wässrigem Kaliumbicarbönat, und Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 3,5 g der rohen Verbindung der Formel LIII zu ergeben: (3RS)-3-Hydroxy-7iC-tetrahydropyran-2-yloxy-6/3-[l(3^IS)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1¹-octenyl] bicyclo£3,3, Ojoctan-3-methylsulfonat.

C. Thiophenol (1,13 ml, 1,21 g) wurde hinzugegeben zu einem Gemisch aus 1,12 g Kalium-t-butoxid in 15 ml trokkenem Dimethylsulfoxid (DMSO) unter einer StickstoffatmosphäreT"~Zu der so hergestellten Lösung aus Kalium-thiophenoxid wurden 3,5 g des Reaktionsprodukten aus Teil B in 8 ml Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 16 Stunden gerührt, wonach weiteres Kalium-t-butoxid hinzugegeben

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wurde, wobei die Lösung eine klare, gelbe Farbe annahm. Das resultierende "Gemisch wurde danach während weiteren 4 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 100 ml Diethylether und 100 ml Hexan verdünnt, mit 5%-wässrigem Kaliumhydroxid (200 ml) und mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 5 g eines Rückstandes aus der rohen Verbindung -der Formel LIV- zu ergeben: S-Phenylthio^-^tetrahydropyran-2-yloxy-6/3-C(3 · S) -3' -tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l' -octenyljbicyclo£3,3, Ojjoctan. Die Chromatographie an 30Q_g SiIi-cagel, welches desaktiviert. war mit 40 ml Diethylether und 40 ml■Trichlormethan, und wobei mit 5% Diethylether in Trichlormethan eluiert wurde, ergab 3,1 g des reinen Produktes. Silicagel DC. R_f = 0,75 in 10% Ethylacetat in Dichlormethan. . . ".

D. Zu einer Lösung aus 3,1 g des Reaktionsproduktes aus Teil C und 50 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 0⁰C wurden unter Rühren während 10 Min. 2,43 g 85% m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von 0 C während 30 Min. gerührt, mit 150 ml trockenem Ethylether verdünnt, mit eiskaltem, verdünntem, wässrigem Kaliumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 3,4 g des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an 350 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 70 ml Ethylacetat, und wobei mit -500 ml 30-50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 2,90 g des reinen Titelproduktes als ein Gemisch der C-6 Isomeren. Silicagel DC. R_f-Werte = 0,41, 0,45 und 0,48 in 30% Ethylacetat in Hexan (Stereoisomere). NMR-AbSorptionen wurden beo-

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..31.055

-/tos -

„beichtet bei 7,52-8,02, 5,30-5,67, 4,70 und 3,30-4,

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 11 wurde jede Verbindung der Formel LI in die entsprechende 3-Phenylsulfonyl-Verbindung der Formel LV übergeführt. Beispiel 12 (5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA

(Formel LX: Χ_χ ist -COOH, g ist 1, η ist 1, R^₆ und R₁₇ sind Wasserstoff, R_R ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M, ist «:-OH:ß-H, L, istÄ-H:b-H und R_ ist η-Butyl) , sein Methyl-ester und die entsprechenden (5Z) Isomere davon. —_

Vergleiche Formelschema C.

A. Zu einer Lösung aus 1,26 g des Titelproduktes aus Beispiel 11 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78 C unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise und unter Rühren 1,48 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan während 1 Min. hinzugegeben. Nach 10 Min. wurden 0,66 g des Titelproduktes aus Beispiel 4 in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 45 Min. wurden 0,26 ml destilliertes Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Das Rühren wurde anschliessend fortgeführt bei einer Temperatur von -78 C während 3 Stunden und bei umgebender Temperatur während weiteren 2 Stunden. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend geschüttelt mit 120 ml Diethylether und 80 ml gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid. Die organische Schicht wurde anschliessend mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,21g des Produktes der Formel LVI als ein Isomerengemisch zu ergeben: 3-[jSt-Acetoxy-o- (t-butyldimethylsilyloxyethyl) -ar-tolylJ-S-phenylsulfonyl-?^- (tetrahydropyran-2-yl)oxy-6ß-~£(3'S)-3'-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-

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trans-l'-octenyl3bicyclo£3,3,0.7-octan. R₂R' ^' ^R17' ⁿ' ^R18'

Υ., Μ-, L₁ und-R^--sind in Beispielen 9 und 11 definiert.

Silicagel DC. R -Bereich 0,30-0,53 (8 Flecken) (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan.

B. Das Gemischter isomeren Produkte aus Teil A (2,21 g) und 40 ml Methanol und 20 ml Ethylacetat wurden bei einer Temperatur von -20 C mit Spänen aus 5,6% Natriumamalgam wahrend. 6G Min. gerührt. Nach dem Dekantieren der Flüssigkeit wurde überschüssiges Amalgam und Festkörper gespült durch Dekantieren unter Verwendung von 200 ml Diethylether. Die organischen Lösungen wurden anschliessend vereint, mit- Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,8 g an rohem 2-Decarboxy-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl)^,S-inter-o-phenylen-S^- dinor-CBA,j-ll,15-bis (tetrahydropyranyl-ether) zu ergeben. Die Chromatographie an 250 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 50 ml Diethylether, und wobei mit 30% Diethylether in Hexan eluiert wurde, ergab 1,06 g des reinen Produktes. Silicagel DC. R -Werte bei 0,49, 0,56 und 0,62 (Stereoisomere) in 30% Diethylether und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,54, 5,22-5,80, 4,72, 3,38-4,16 und 2,74-3, 00<£. .

C. Eine Lösung aus 1,06 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde behandelt mit 3,2 ml 0,75 N Tetra-n-butylammonium-fluorid in Tetrahydrofuran bei umgebender Temperatur während 40 Min.

'Das resultierende Gemisch wurde anschliessend verdünnt mit 125 ml Diethylether. Die resultierende Lösung wurde danach gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rück-

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stand aus isomeren Produkten der Formel LVIII zu ergeben: (5E)- und (5Z)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,5-inter-ophenylen-3,4-dinor-CBA_-ll,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether). Die Chromatographie an 100 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 20 ml Ethylacetat, jund-wobei mit 25-50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 0,40 g des (5Z) Isomeren und 0,51 g des (5E) Isomeren. Für das (5Z)- Isomerebetrugen die Silicagel DC.R.-Werte 0,31 und 0,35 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,51, 5,10-5,72, 4,69, 3,32-4,16 und 2,76-3,00<£. Für das (5E) Isomere wurden Silicagel DC. R -Werte beobachtet bei 0,20 und 0,24 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NRM-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,19, 6,50, 5,10-5,64, 4,70, 3,32-4,10 und 2,88-3,01«S.

D. Zu einer Lösung aus 400 mg des (5Z) Reaktionsproduktes aus Teil C in 20 ml trockenem Aceton bei einer Temperatur von -50⁰C wurden unter Rühren 1,0 ml Jones-Reagenz hinzugegeben (folgendermassen hergestellt: 26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt mit Wasser auf ein Volumen auf 100 ml). Das resultierende Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von -20⁰C während einer Zeitspanne von 20 Min. erwärmt und bei einer Temperatur von -20 C während 30 Min. gerührt. Ueberschüssiges Jones-Reagenz wurde anschliessend zerstört durch die Hinzugabe von 0,5 ml Isopropanol. Nach 5 Min. wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Ethylacetat und 80 ml Kochsalzlösung, welche 0,5 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, geleert. Die organische Schicht wurde anschliessend zweimal in 50 ml Wasser, welches eine Spur (10 Tropfen) an leonzentrierter Salzsäure enthielt, zweimal in 50 ml Wasser

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„und in Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt/ um 360 mg an rohen (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-ll,15-bis (tetrahydropyranylether), eine Verbindung der -Formel LIX, zu ergeben. Die rohe Verbindung der Formel LIX wurde anschliessend in 30 ml Diethylether auf genommen "ü'ric3~im Gemisch aus 15 ml Wasser und 5 ml

.. Methanol, welches eine Spur (10 Tropfen) an 45% wässrigem Kaliumhydroxid enthielt, extrahiert. Die Extraktion wurde sechsmal

.■ wiederholt, bis die Säure vollständig extrahiert war aus der etherisehen Lösung. Die wässrigen Extrakte wurden anschliessend angesäuert auf einen pH-Wert von 2 und wurden mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand aus dem reinen Titelprodukt zu ergeben. Das Silicagel DC. war eine Schliere mit einem R^-Wert von 0,50 in Ethylacetat und Hexan (1:1) . Die gereinigte Säure wurde anschliessend in den entsprechenden Methylester übergeführt durch Behandlung mit überschüssigen, etherischen Diazomethan während 10 Min.. Anschliessend an diese Veresterung wurde das resultierende Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenom- - men und mit verdünntem, wässrigem Kaliumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen zu einem Rückstand ergab die Chromatographie an 20 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 4 ml Ethylacetat, und wobei _"_/eluiert wurde mit 10% Ethylacetat in Trichlormethan, 210 mg an (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-methyl-ester-. 11,15-bis(tetrahydropyranylether). Silicagel DC. R_f-Werte waren 0,52, 0,56 und 0,60 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat

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Hexan. NMR-AbSorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,45', 5,34-5,78, 4,70,-3,68 und 3,30-4,28<i.

E. Ein Gemisch aus 200 mg des Methylesters aus Teil D, 5 ml Essigsäure, 2,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wurde auf eine Temperatur von 40 C erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend verdünnt mit 100 ml Ethylacetat und wurde gewaschen mit einem Gemisch aus 6 g 85% wässrigem Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 30 g Eis, weiter wurde mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 180 mg an rohem (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-methyl-ester zu ergeben. Die Chromatographie an 20 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 4 ml Ethylacetat, und wobei mit 100 ml 50% Ethylacetat in Trichlormethan und mit 100 ml 50% Aceton in Trichlormethan eluiert wurde,.ergab 105 mg des reinen Produktes. Silicagel DC. R_f = 0,57 in 40% Aceton und Trichlormethan und R_ = 0,52 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,43, 5,45-5,59, 3,65, 3,40-4,20 und 3,18c?. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 74, 147, 43, 129, 41, 45, 167, 59 und ein M⁺-C₅H₁₁ Peak bei 485,2513.

F. Zu einer Lösung aus 105 mg des Reaktionsproduktes aus Teil E in 5 ml Methanol und 2,5 ml Wasser unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,33 g Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei umgebender Temperatur während 20 Stunden gerührt, wonach eine kleine Quantität (5 Tropfen) an 45% wässrigem Kaliumhydroxid hinzugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde während weiteren

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^ 4 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat und überschüssiger, kalter, verdünnter, wässriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet'lind unter reduziertem Druck eingeengt, um 100 mg an/reinem (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-

• CBA₀ zu ergeben. Silicagel DC. R = 0,56 im A-IX-Lösungs-

^ mittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten' Gemisches aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser, 9:2:9:10). Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates

.zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 129, 167,'74, 55, 69, 57, 147 und 45 und ein M⁺-CH₃ Peak bei 599,3418.

-G. Gemäss dem Verfahren aus Teil D wurden 510 mg des (5E) Reaktionsproduktes aus Teil C in 310 mg (5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) , Silicagel DC. R = 0,41 in 25% Ethylacetat und Hexan, welches 1% Essigsäure enthielt, und 220 mg (5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA„-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether)-methyl-ester, Silicagel DC. R_f-Werte waren 0,48, 0,51 und 0,56 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan, umgewandelt. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,43, 5,26-5,64, 4,70, 3,65 und 3,30-4,10<f.

H. Gemäss dem Verfahren.aus Teil E, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil G (210 mg) in 110 mg (5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA„-methylester umgewandelt. Silicagel

~-s.DC. R_f= 0,57 in 40% Aceton und Trichlormethan und R_f = 0,46 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,22, 6,44, 5,32-5,47, 3,68, 3,50-4,08 und 3,10<£. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender In-

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,tensität bei m/e 73, 75, 129,· 227, 167, 55, 57, 173, 74, 466 und ein M⁺-CH₃ Peak bei 541,3198.

I. Gemäss dem Verfahren von Teil F wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H (110 mg) in 102 mg (5E)-2,5-intero-Phenylen-3,4-dinor-CBA_ umgewandelt. Silicagel DC. R = 0,50 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität _χ bei m/e 73, 75, 167, 129, 524, 453, 285, 147, 434, 213 und ein M⁺-CH₃ Peak bei 599,3424.
Beispiel 13 (5E).-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂,

sein Methyl-ester und die entsprechenden ','.' \ (5Z) Isomeren.'
Vergleiche Formelschema D.

A. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil A, wurde eine Lösung aus 1,26 g des Titelproduktes aus Beispiel 6 und 0,62 g des Titelproduktes aus Beispiel 5 in 2,3 g der Verbindung der Formel LVI übergeführt. Silicagel DC. R^-Bereich 0,37-0,56 (7 Flecken) (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat in Hexan. ·

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil A (2,3 g) in 1,0 g der isomeren Verbindungen der Formel LVII übergeführt: (5E)- und (5Z)-2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,5-interm-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) Silicagel DC. R -Werte bei 0,47, 0,54 und 0,58 (Stereoisomere) in 30% Diethylether und Hexan.

C. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C, wurden 1,0 g des Isomerengemisches des Reaktionsproduktes aus Teil B in 0,51 g (5Z) ^-Decarboxy^-hydroxymethyl-ljS-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-ll,15-bis(tetrahydropyra-

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nyl-ether) und 0,40 g (5E)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-1, 5-inter-m-phenylen-2, 3, ^trinor-CBA^llAS-bis (tetrahydropyranyl-ether) umgewandelt. Für das (5Z)-Isomer betrugen die Silicagel DC. TTZ^WerEeT0_f 31 und 0,35 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,18, "6,36, 5,19-5,65, 4,63, 4,58, 3,31-4,08 und 2,92<i. Für das (5E)-Isomer betrugen die Silieagel DC. R--Werte 0,23 und.0,27 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,19, 6,37, -5,29-5,72, 4,67, 4,60, 3,30-4,17 und 2,78<?.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil D,

- wurden 510 mg des (5Z)-Reaktionsproduktes aus Teilte in 310mg (5Z) -!,S-inter-m-Phenylen^, 3^-trinor-CBA^ll, 15-bis(tetrahydropyranylether) und 240 mg (5Z)-l,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-methyl-ester-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) umgewandelt. Für die Säure ergab die Silieagel DC. eine Schliere mit einem R_f-Wert von etwa 0,54 in 50% Ethylacetat und Hexan. Für den Methylester betrugen die Silieagel DC. R_f-Werte 0,58, 0,63 und 0,68 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-AbSorptionen wurden beobachtet bei 7,28-8,00, 6,40, 5,13-5,73, 4,71, 3,89 und 3,28-

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil E, wurden 240 mg des Methylester-Produktes aus Teil D in 140 mg

(5Z)-l,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBAp-methylester umgewandelt. Silicagel DC. R_f = 0,49 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,28-7,93, 6,40, 5,34-5,48, "3,88 und 3,32cT. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates —zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 83, 85, 73, 47, 213, 75, 129, 48, 81, 77 und ein M⁺-CH₃ Peak bei 527,2996.

F. Zu einer Lösung aus 140 mg des Reaktionsproduktes aus Teil E in 6 ml Methanol und unter einer Stickstoffatmosphäre

- 98 -

-wurde eine Lösung aus 0,20 g 85% Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 7 Stunden gerührt, mit 200 ml Ethylacetat und überschüssiger kalter, verdünnter, wässriger Salzsäure—geschüttelt. Die organische Schicht wurde/anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-_getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 110 mg an reinem (5Z)-1,5-inter-m-Phenylen-'2,3,4-trinor-CBA₂ zu ergeben. Silicagel DC. R = 0,60 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e73, 271, 394, 129, 420, 510, 75, 147, 32, 74 und ein M⁺-CH Peak bei 585,3234.

G. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil D, wurden 400 mg des (5E)-Reaktionsproduktes aus Teil C in 260 mg (5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) und 190 mg (5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA_-methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) umgewandelt. Für die Säure zeigte das Silicagel DC. eine Schliere mit einem R_f-Wert von etwa 0,36 in 50% Ethylacetat und Hexan. Für den Methylester betrugen die Silicagel DCR -Werte 0,50, 0,53 und 0,57 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,38-7,95, 6,42, 5,13-5,75, 4,68, 3,89 und 3,30-4,09 <5".

H. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil E, wurden 190 mg des Reaktionsproduktes aus Teil G in 81 mg (5E) 1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-methylester umgewandelt. Silicagel DCR = 0,51 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,30-7,93, 6,43, 5,45-5,59, 3,89,

- 99 -

J I

3,50-4,14 und 3,09cf. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks-natt—abnehmender Intensität bei m/e 73, 213, 129, 75, 83, 452, 173, 85, 262, 362 und ein M⁺-CH₃ Peak bei 527,2996. . -

I. Gemäss demJVeffähren von Beispiel 13, Teil F,

/
wurden 81 mg des Reaktionsproduktes aus Teil H in 65 mg

(5E) -1,5-inter-m^Pheny±eii-2, 3, 4-trinor-CBA„ umgewandelt. Silicägel DC. R_£ =0,60 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 271, 394, 75, 510, 129, 420, 147, 173, .395 und ein M⁺-CH₃ Peak bei 585,32277

/ Gemäss dem Verfahren der Beispiele 12-13, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 11, in allen verschiedenen Verbindungen der Formel XLIV, beschrieben in und im Anschluss "an Beispiel 9 und 10, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel L in der Form der freien Säure oder in der Form der Methylester hergestellt.

Beispiel 14 9/3-Methyl-CBA₂-methyl-ester-ll, 15-bis (tetrahydropyranylether) Formel LXXXIV: R_n. ist

J-D

^: Wasserstoff, R₃₇ ist Methyl, Z₃ ist

und R₁₀, Y,, M^., L₁ und R-, sind in Beispiel

Io X b ± /

3 definiert) und die entsprechenden (5E) und (5Z) freien Säuren (Formel LXXXIII). Vergleiche Formelschema G.

A. Eine Suspension von 57% Natriumhydrid in Mineralöl (1,90 g) wurde mit Hexan gewaschen und mit 130 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) versetzt. Die resultierende Suspension" wurde auf eine Temperatur von 65°C während 1 Stunde

- 100 -

- A A -

unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und die resultierende Lösung wurde auf eine Temperatur von 15 C abgekühlt und tropfenweise während 15 Min. mit 10,0 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphonium-bromid versetzt. Die resultierende
orange Lösung wurde während,15 Min. bei einer Temperatur
von 10 C gerührt und anschliessend tropfenweise während
15 Min. mit einer Lösung aus -2,12 g des Titelproduktes aus Beispiel 3 in 20 ml trockenem DMSO versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 60 Stunden gerührt, mit 15 ml Wasser behandelt, während 30 Min. bei—umgebender Temperatur gerührt, in 200 ml Eiswasser und 100 ml Kochsalzlösung gegeben / mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit 900 ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden gewaschen mit 1 Liter Wasser und
200 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und
unter reduziertem Druck eingeengt, um 4,8 eines gelben
Oeles zu ergeben, nämlich der Carbonsäure der Formel LXXXIII.

B. Das Produkt der Formel LXXXIII und 42 ml Diisopropylethylamin in 120 ml Acetonitril wurden bei einer Temperatur von 10 C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 15~ ml Methyliodid behandelt und langsam auf umgebende Temperatur erwärmt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 16 Stunden gerührt, mit 3,0 ml Methyliodid behandelt, während weiteren 2- Stunden gerührt, mit 500 ml Koch-T=TaI ζ lösung versetzt und mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen mit 250 ml 0,5 N Kaiiumbisulfat, 250 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 250 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt,

'3 Ί U b b

um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde anschliessend an 500 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 8% Aceton in Hexan eluiert wurde, um 2,25 g des Titelproduktes der Formel LXXXIV zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,9, 1,05, 1,08, 3,66, 3,02-4,35, 4,70 und 4,95<J. Infrarot-Absbrptionsbanden wurden beobachtet bei 173Ö", "Ϊ67~0, 1645, 1200, 1165, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 und 870 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,46 in ,. Ethylacetat und Hexan (1:3) und R- = 0,26 in Ethylacetat - und Hexan (1:6).

"■'·-.:. ,..{" C. Alternativ hierzu wurden die isomeren Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Teil A in die (5E) und (5Z) freien Säuren Titelprodukte aufgetrennt mittels .Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silicagel, wobei mit 10-30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ketone der Formel LXXXI anstelle des Prdouktes aus Beispiel 3, wurden alle der verschiedenen Methylester der Formel LXXXIV hergestellt, worin Z die Bedeutung hat VOn-(CH₉) -.

Ferner wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 14, aber unter Anwendung einer &>-Carboxytriphenylphosphonium-Verbindung der Formel· LXXXII, worin Z₉ eine andere Bedeutung hat als -(CH₉J₃-, jedes der verschiedenen Ketone der Formel LXXXI in den entsprechenden Ester der Formel LXXXIV übergeführt, worin Z_ eine andere Bedeutung hat als -(CH₉)-- - Beispiel 15 (5Z) ^-Decarboxy^-hydroxymethyl-gß-methyl-

CBA₉-Il,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (Formel LXXXVI: R , R , Z₉, R , M_c, L,

J.D Jl Δ LO D 1

und R₇ sind in Beispiel 14 definiert) und

- 102 -

• ^ sein (5E) Isomer (Formel LXXXVII).

Vergleiche Formelschema G.

Eine Suspension von 0,16 g Lithiumaiuminiumhydrid in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 C unter einer Stickstofjratmosphäre wurde tropfenweise mit 1,98 g des Titelproduktes aus Beispiel 14 in 15 ml "^trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die resultierende Suspension wurde während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 C und anschliessend während 1· Stunde bei umgebender Temperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt, abgeschreckt durch die Hinzugabe von 0,16 ml Wasser und 0,16 ml 15% wässriges Natriumhydroxid. Nach einstündigem Rühren bei umgebender

-"■"'Temperatur, wurde nach der Behandlung mit Magnesiumsulfat und der Filtration durch Diatomeenerde, und dem Spülen mit Diethylether ein Gemisch erhalten,^welches unter reduziertem

" Druck eingeengt wurde. Das resultierende Produkt, 0,25 g, wurde an 180 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,03 g des Produktes der Formel LXXXVII und 1,06 g des Produktes der Formel LXXXVI. Beim Produkt der Formel LXXXVI wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,90, 1,09, 3,2-4,4, 4,72, 5,0~5,9ei. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3470, 1760, 1200, 1135, 1120, 1075, 1035, 1020 und

-*1
980 cm . Silicagel DC.R_£ = 0,29 in Ethylacetat und Hexan (35:65). Beim Produkt der Formel LXXXVII wurden NMR-Absorptionen (CDCl-) beobachtet bei 0,90, 1,05, 3,2-4,4, 4,6-4,95, 5, 05-^5, 97<T. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3470, 1670, 1200, 1125, 1110, 1080, 1035, 1020 und 985 cm"¹. Silicagel DCR,- = 0,36 in Ethylacetat und Hexan (35:65).

- 103 -

Ι UÖOöö

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 15, aber unter Verwendung aller de'r_^zerschiedenen Ester der Formel LXXXIV, beschrieben im Anschluss an Beispiel 14, wurden alle primären Alkohole der Formel LXXXVI und der Formel LXXXVII hergestellt. <^'
Beispiel 16" (5Z) -Dß-Methyl-CBA^methylester (Formel - -. _■■ --■"-—LXXXV-I-II-: X₁ ist -COOCH-, R₀ ist Hydroxy,

' MLj---ist it-0H:j5-H und R₁₆, R₁₇, L₁, R₇, Υ_χ - ' und Z₂ sind in Beispiel 15 definiert).

Vergleiche Formelschema G.

>. · ■■■ A". Eine Lösung des Titelproduktes der Formel LXXXVI aus Beispiel 15 in 38 ml Aceton bei einer Temperatur von -20⁰C unter einer -Stickstoffatmosphäre wurde· während 5 Min. mit 1,9 ml Jones-Reagenz (hergestellt durch Auflösen von 133,6 ^g Chromtrioxid in 115 ml konzentrierter Schwefelsäure und unter Verdünnen mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml) versetzt, während 2 Stunden bei einer Temperatur von -20⁰C gerührt, gequenscht durch die Hinzugabe von 2,3 ml Isopropanol, während 40 Min. bei einer Temperatur von -20°C gerührt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 400 ml Ethylacetat "extrahiert, mit 600 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,01 g Carbonsäure entsprechend dem primären Alkohol der Formel LXXXVI als ein schwachgrünes OeI anfielen.

B. Eine Lösung des Produktes aus Teil A in 11 ml Acetonitril bei einer Temperatur von 15°C unter einer Stickstoff atmosphäre wurde mit 4,1 ml Diisopropylethylamin und 1,5 ml Methyliodid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 17 Stunden gerührt, mit 0,3 ml Methyliodid versetzt, während 2 Stun-

- 104 -

.den bei umgebender Temperatur gerührt, mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, mit 50 ml 0,5 M Kaliumbisulfat, 50 ml wässrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g des Methylesters anfielen, entsprechend dem Carbonsäure-Produkt aus Teil A.

C. Eine Lösung des Produktes aus Teil B in 56 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:2:4) wurde auf eine Temperatur von 45 C unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit 400 ml Diethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschliessend mit 600 ml gesättigtem,wässrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,9 g des rohen Titelproduktes als ein gelbes OeI anfielen. Die Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei mit Hexan und Ethylacetat (3:7) eluiert wurde, ergab 0,39 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,89, 1,08, 3,5-4,35, 3,66, 5,0-5,7<S. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1370, 1240, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020 und 970 cm"¹. Silicagel DC. R_f= 0,22 in Ethylacetat und Hexan (7:3).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 16, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LXXXVI, beschrieben im Anschluss an Beispiel 15, wurden alle der verschiedenen 9ß-Methy1-CBA„-Verbindungen der Formel LXXXVIII hergestellt, worin X, die Bedeutung hat von -COOR,.

- 105 --.

/2/t

Beispiel 17 - (5E)-g/J-Methyl-CBA^methylester (Formel

ErXXXIX: R^jg, R,^_f X-, Z^t Rg, R-,/ M^, L.. ~ und R₇ sind in Beispiel 16 definiert). Vergleiche Formelschema G.

A. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 16, Teil A, wurden 0,60 g des Produktes der Formel LXXXVII aus Beispiel 15 in die Carbönsäüre"übergeführt, entsprechend dem primä-Alkohol der Formel LXXXVII, wobei man 0,66 g eines

grünen Oeles erhielt.

.' B. Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 16, Teil B, wurde das Produkt aus obigem Teil A (0,66 g) in den Methylester' übergeführt, entsprechend dem Carbonsäure-Produkt aus Teil A, wobei 0,58 g eines gelben Oeles anfielen.

C. Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 16, Teil C, wurde das Produkt aus obigem Teil B (0,58 g) in 0,25 g des Titelproduktes übergeführt, wobei man ein farbloses OeI erhielt. NMR-Absorptionen (CDCl ) wurden beobachtet bei 0,90, 1,05, 3,30, 3,66, 3,75-4,25, 5,0-5,7,5. Infrarot-Absorptionen wurden beobachtet bei 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1250, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020 und 970 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,22 in Ethylacetat und Hexan (3:7).

Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 17, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LXXXVII, beschrieben im Anschluss an Beispiel 15, ; wurden alle der verschiedenen Produk-

"te der Formel LXXXIX hergestellt, worin X die Bedeutung

_^hat von -COOCH₃. —
Beispiel 18 (5Z)-9/3-Methyl-CBA₂·

Eine Lösung von 0,28 g des Titelproduktes aus Beispiel 16 in 8 ml Methanol wurde bei umgebender Temperatur

- 106 -

,unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit 1 ml 8 M wässrigem Natriumhydroxid versetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde anschliessend während 5 Stunden bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 90 ml Eis und Kochsalzlösung verdünnt, auf einen pH-Wert von 2 mit 1 N Salzsäure angesäuert, mit 360 ml Ethylacetat extrahiert, mit 120 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man 0,25 g des rohen Titelproduktes erhielt. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei mit dem A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische J?hase eines equillibrierten Gemisches aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser 9:2:5:10) extrahiert wurde, ergab 0,235 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,89, 1,08, 3,5-4,35, 5,0-5,7, 6,05£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2660, 1710, 1240, 1205, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 und 970 cm"¹. Silicagel DC. R_f= 0,25 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 18 wurden alle der verschiedenen Methylester, hergestellt gemäss Beispiel 16, in die entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt. Beispiel 19 (5E)-9/3-Methy 1-CBA₃. ;

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 18 wurden 0,25 g des Titelproduktes aus Beispiel 17 in 0,21 g des Titelproduktes übergeführt,' wobei man ein farbloses OeI erhielt. NMR-Absorptionen (CDCl-) wurden beobachtet bei 0,90, 1,06, 3,5-"4, 3, 5,0-5,7 und 5,93<T. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2660, 1710, 1300, 1240, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 und 970 cm"¹. Silicagel DC.R_f= 0,27

- 107 -

J I U5SÖÖ

-Ul-

im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Alle der verschiedenen Carbonsäuren entsprechend den Formeln LXXXVIII und EXXXIX, worin X. die Bedeutung hat von -COOH können hergestellt werden aus den entsprechenden Reaktionsprodjikire:n~~crer Formel LXXXIII mittels saurer Hydrolyse der Tetrahydropyranylether-Schutzgruppen am" C-Il und C-15.-—(Die-(-5Z}~ Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Beispiel 14, Teil C, ergeben die Produkte der Formel LXXXVIII; und die (5E) Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Beispiel 14, Teil C, ergeben die Produkte der Formel LXXXIX.) . ^~

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 19, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Methylester der Formel LXXXIX, beschrieben im Anschluss an Beispiel 17, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.

Beispiel 20 20-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5ß-me-

thyl-7-oxo-3cc-tetrahydropyran-2-yl-oxybicyclof3,3,Ojoctan (Formel LXII: η ist die ganze Zahl eins, R , bedeutet t-Butyldimethylsilyl und R _g ist Tetrahydropyranyloxy) .

Vergleiche Formelschema E.

A. Eine Lösung von 40,6 g 3a:-Benzoyloxy-5flr-hydroxy-2/?-hydroxymethyl-lct-cyclopentanessigsaure-£>-lacton in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 25 g Imidazol in 28 g t-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend während 67 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt,

- 108 -

-dreimal mit 500 ml Portionen Diethylether extrahiert, gewaschen mit 500 ml 10% wässrigem Kaliumbisulfat, 500 ml wässrigem Natriumbicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem reduzierten Druck eingeengt, um 59,9 g , 3«HBenzoyloxy-5i?r-hydroxy-2|3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl) -lct-cyclopentanessigsäure- <y-lacton als einen weissen Festkörper zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,06, 0,91, 2,1-3,12, 3,74, 4,94-5,54, 7,24-7,67 und 7,9-8,2£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1780, 1720, 1600, 1585, 1490, 1270, 1255, 1180, 1115, 1100, 1070, 1050, 830, 790 und 710 cm" . Silicagel DC.R_f = 0,20 in Ethylacetat und Hexan (1:4). _ '

B. Eine Lösung von 59,1 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und.500 ml absolutem Methanol, wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 35 ml einer 25% Lösung aus Natriummethoxid und Methanol versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschliessend während 90 Min. bei umgebender Temperatur gerührt und abgeschreckt durch die Hinzugabe von 9,5 ml Eisessig. Das Methanol wurde entfernt unter reduziertem Druck und der resultierende Rückstand wurde mit 500 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit zwei 500 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 58 g eines öligen ,Festkörpers zu ergeben, nämlich rohes 3<x, 5ce-Dihydroxy-2/3- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) lÄ-cyclopentanessigsäure-0-lacton. Dieses rohe Produkt wurde

- 109 -

Ι UDDöü

anschliessend an 800 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt das reine Titelprodukt als einen weissen kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 60,5°C bis 62°C. NMR-Absorptionen (QDCl₃) wurden beobachtet bei 0,06, 0,90, 1,7-3,0, 3,67, 3,9-4,4 und 4,7-5_f13«f. Silicagel DCR,= 0,3 in

- ■ ' χ

50% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine Lösung von 37,3 g des Reaktionsproduktes , aus Teil B in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0⁰C unter einer Stickstoffatmo^sphäre mit 18 ml Dihydropyran und 0,14 g Pyridin-hydrochlorid ersetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur während 13 Stunden gerührt, mit weiteren 3 ml an Dihydropyran und 30 mg Pyridinhydrochlorid versetzt, während weiteren 4 Stunden gerührt, mit zwei 400 ml-Portionen an gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. unter reduziertem Druck eingeengt, um 49 g eines schwachgelben Oeles zu ergeben, nämlich rohes 5cc-Hydroxy- 3cc- te tr ahydropy r an- 2 -y loxy- 2ß - (t-butyldimethy1-silyloxymethyl) -la-cyclopentanessigsäure-GJ-lacton. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 0-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 37 g des reinen Produktes als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl-) wurden beobachtet bei 0,05, 0,90, 1,62, 2,0-3,0, 3,6, 3,2-4,4, 4,67 und 4,8-5,2.f. Infrarot-Absorptionsbanden wurden

-beobachtet bei 1789, 1255, 1175, 1160, 1116, 1080, 1035, 1020, 1005, 975, 835 und 775 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,25 in Hexan und Ethylacetat (2:1).

D. Eine Lösung aus 28 ml Dirnethyl-methylphosphonat

- 110 -

'in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 160 ml 1,56 M n-Butyllithium in Hexan behandelt, und während 30 Min. bei einer Temperatur von -70 C gerührt. Das resultierende Gemisch, gehalten bei einerJEemperatur von -70 C, wurde anschliessend tropfenweise während 30 Min. mit 41,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil C in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von -70 C während einer Stunde gerührt, erwärmt, während weiteren 2,5 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, gequenscht durch die Hinzugabe von 14 τηΐ Eisessig, in 1. Liter Kochsalzlösung geleert, mit drei 700 ml-Portionen Diethylether extrahiert, mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 63 g eines gelben Oeles zu ergeben, nämlich rohes 6ß-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-S-dimethyl-phosphonomethyl-S-hydroxy-2-oxa-7<z-tetrahydropyranyloxy-bicyclo£3, 3, 0Uoctan. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 50-^75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 44,2 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,05, 0,89, 1,23-3,02, 2,2-4,37, 4,70 und 4,99<£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3380, 1255, 2235, 1120, 1050, 1035, 835 und 775 cm"¹. Silicagel DCR = 0,25 in Ethylacetat.

~~^Ώ"*ν E. Eine Suspension von 29,2 g Chromtrioxid in 700 ml Methylenchlorid, wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre rasch mit 50 ml Pyridin versetzt, mit trockener Diatomeenerde behandelt, während 5 Min. gerührt und anschliessend mit 23,8 g des Titelproduktes aus Teil D in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Die resul-

U b b b ö

tierende Suspension...wurde anschliessend während 45 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und durch 300 g Silicagel filtriert, wobei mit 2 Li-

. ter Ethylacetat in Aceton J2:1) eluiert wurde. Nach dem Einengen unter reduziertem Druck erhielt man 24 g eines braunen, gelben Oeles, nämlich rohes 3ß-(t-Butyldimethyl- silyloxymethyl)-2o>- (2'-dimethylphosphonomethyl-2'-oxoethyl)-4<z.-tetrahydropyranyloxy-pentanon. Hochdruckflüssigkeits- - ■ Chromatographie von 12 g des rohen Produktes an Silicagel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,54 g des reinen Produktes als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,05, 0,88, 2,8-4,5, 3,77 und 4,86,5*. Infrarot-Absorptionen wurden beobachtefbei 1745, 1715, 1255, 1130, 1115, 1060, 1025, 835, 810 und 775 cm" . Silicagel DC.R_f = 0,27 in 20% Aceton in Methylenchlorid und R_f= 0,3 in Ethylacetat.

F. Eine entgaste Suspension von 0,52 g des Reak-.tionsproduktes aus Teil E, 0,15 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,59 g 18-Kronen-6-ether in 20 ml Toluol wurde bei einer Temperatur von 75 C während 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend nacheinander gewaschen mit 20 ml Kochsalzlösung, einer Lösung aus 15 ml Wasser und 5 ml Kochsalzlö-

;-- sung, und 20 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen braunen Rückstand

~?zu ergeben, nämlich rohes e/J-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-7iC-tetrahydropyran-2-yl-oxybicyclor3,3,0joct-l-en-2-on, welches durch 7 g Silicagel filtriert wurde, und wobei mit Hexan und Ethylacetat (70 ml, 1:1) eluiert wurde, und wobei

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man 0,31 g des Produktes als ein OeI erhielt. Die Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (10 ml Fraktionen, 3,8 ml/ Minute Flussgeschwindigkeit) an Silicagel, wobei mit Hexan und Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 0,20 g des reinen Produktes als ein farbloses^jQel. NMR-AbSorptionen (CDCl-) des Trimethylsilyl-Derivates wurden beobachtet bei 0,06, 0,90, 1,20-3,20, 3,20-4,85 und 5,85-6,0«^. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710, 1630, 1250, 1130, 1115, 1075, 1030, 965, 870, 835, 810, 775 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,34 in Hexan und Ethylacetat (2:1).

G. Eine Suspension von 0,35 g wasserfreiem Kupferiodid in 12 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei einer Temperatur von -20⁰C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 2,0 ml 1,4 M Methyllithium versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von -20 C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von -20⁰C tropfenweise während 1,5 Stunden mit einer Lösung von 0,22 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 12 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend bei einer Temperatur von -20 C während 2 Stunden gerührt, in 50 ml 1 M wässriges Ammoniumchlorid gegeben, mit 150 ml Diethylether extrahiert, mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,23 g des rohen Titelproduktes als ein schwachgelbes OeI zu ergeben. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1:4) eluiert wurde, ergab 0,22~g des reinen Titelproduktes als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl-) wurden beobachtet bei 0,05, 0,90, 1,16, 1,3-2,9, 3,3-4,4 und 4,63£. Infrarot-Absorptionsban-

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den wurden beobachtet bei 1745, 1255, 1135, 1110, 1095, 1075, 1035, 1020, 835 und 775 cm"¹. Silicagel DC.R_f =0,32 in Ethylacetat und Hexan (1:4).
Beispiel 21 . . N-Methyl- (J^f.luor-5-tetrahydropyranyloxy-

/ pentyl)-phenylsulfoximin (Formel XCII: Z₀ / ^z

) -g- und R₁₀ ist Tetrahydropyranyl.
'■-■ . ■ Vergleiche Formelschema H.

Diisopropylamin (0,59 g) wurde in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch wurde auf eine ~ Temperatur von -78°C unter Rühren unter einer Argonatmosphäre abgekühlt. Danach wurde Triphenylmethan hinzugegeben, welches als Indikator diente, und eine" Lösung von n-Butyl- - lithium und Hexan wurde tropfenweise hinzugegeben, bis das ,resultierende Gemisch eine rosarote Farbe angenommen hat. Nach dem Rühren während weiteren 75 Min. wurde das resultierende Gemisch mit 1,50 g N-Methyl-(5-tetrahydropyranyloxypentyl)-phenylsuifoximin, gelöst in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von -78°C gerührt. Danach wurde im üeberschuss Perchlorylfluorid (FClO₃) durch die Lösung während 4-5 Min. geblasen, .wobei während dieser Zeitspanne auch ein Argonstrom durch das Gemisch aus Sicherheitsgründen hindurchgeblasen wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während weiteren 90 Min. bei einer Temperatur von -78°C gerührt und ~danach wurde die Reaktion abgeschreckt durch die Hinzugabe von 5% wässrigem Natriumbicarbonat. Nach der Equilibrierung des Reaktionsgemisches auf umgebende Temperatur wurde das Gemisch mit weiterem 5% wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt

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tf*

und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschliessend_üiit_Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,64 g eines gelben Oeles zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel-Kolonnen in einer Serie, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1:1) eluiert.wurde, ergab 0,18 g des Titelproduktes der Formel XCII als ein Diastereomerengemisch. Silicagel DC.R-j-Werte in Ethylacetat und Hexan (1:1) betrugen 0,54 (weniger polares Isomere) und 0,45" (polareres Isomere). NMR-Absorptionen (CDCl-) für das weniger polare Isomere wurden beobachtet bei 1,2-2,15, 3,65, 3,68, 3,1-4,1, 4,4-4,8, 5,5 und 7,4-8,l<£. NMR-Absorptionen (CDCl₃) für das polarere Isomere wurden beobachtet bei 1,15-2,20, 3,63, 3,1-4,1, 4,45-4,65, 5,27 und 7,4-8,1^.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 21, aber unter Verwendung aller verschiedenen Phenylsulfoxamine der Formel XCI, wurden alle verschiedenen entsprechenden fluorierten Phenylsulfoxamine der Formel XCII hergestellt.
Beispiel 22 5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA_:?-

1,11,15-tris(tetrahydropyranyl-ether).(Formel XCIV: R_{1 c} und R₁ _ sind beide Wasser- -Lo LI

stoff, R-₀ ist Tetrahydropyranyl, Z₃ bedeutet -(CH„)_-, η ist die ganze Zahl eins, R₁₈ bedeutet Tetreihydropyranyloxy, Y, ist trans-CH=CH-, M_ß ist a-Tetrahydropyranyloxy:ß-Wasserstoff, R und R. des !.,-Teiles bedeuten beide Wasserstoff, und R_ ist n-Butyl). -

Vergleiche Formelschema H.

Diisopropylamin (164 mg) und Triphenylmethan (1,5 mg)

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"wurden in 4 Ίαΐ trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die resultierende Lösung wurde auf eine Temperatur von -78⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium und Hexan wurde hinzugegeben, bis eine schwach rosarote Farbe erhalten wurde. Diese Lösung wurde anschliessend während weiteren 80 Min. gerührt. Danach wur-

den 0,488 g des Titelproduktes aus Beispiel 21 in 4 ml ■ trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben. An- ,

schliessend wurden 608 mg 7-Oxo-3ce-tetrahydropyran-2-yloxy- -" 2/3—Γ(3 ' S) -3 ' -tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l' -octenyl]]-bi-

cyclo/*3,3, Ojoctan (Formel XCIII: R₁,, R₁,, n, R_{1 Q}, Y₁, M_c, ·- Xb X / Xo X b

L, und R- sind für das Titelprodukt definiert) in 4 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Nach 4 Min. wurde das resultierende Gemisch gequencht durch die Hinzugabe von gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid, und Ethylacetat wurde danach zum Reaktionsgemisch gegeben, welches bei einer Temperatur von -78°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde aufgewärmt, bis Festkörper ausfielen. Anschliessend wurde weiteres Ethylacetat hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde danach über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt .

Ein Aluminiumamalgam wurde.anschliessend hergestellt, indem 0,31 g Aluminium mit einer Maschenzahl von 20 mit 2,5 ml wässrigem Quecksilberchlorid zur Reaktion gebracht wurden, gefolgt von dem Waschen mit Ethylacetat und Diethylether. Der Rückstand aus der Ethylacetat-Schicht (beschrieben im vorhergehenden Abschnitt) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf eine Tempe-

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..31JD55S8

J232 -

ratur von 0 C abgekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde anschliessend mit Aluminiumamalgam, 2 ml Wasser und 1 ml Eisessig behandelt. Das resultierende Gemisch wurde danach während 2 Stunden bei einer Temperatur von 0 C und während 16 Stunden bei einer Temperatur von 20 C gerührt. Das Reaktionsgut wurde denach mit Ethylacetat verdünnt und mit Diatomeenerde,filtriert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,96 g eines öligen Rückstandes zu ergeben. Die Chromatographie an 100 g Silicagel und unter Eluieren mit 500 ml. 15% Ethylacetat in gemischten Hexanen, 500 ml 25% Ethylacetat in gemischten Hexanen, 300 ml 50% Ethylacetat in gemischten Hexanen, und 800 ml 50% Aceton in Methylenchlorid, wobei 20 ml Fraktionen genommen wurden, ergab ein weniger polares Isomeres in den Fraktionen 22-26 (80 mg) und ein polareres Isomeres in den Fraktionen 30-36 (74 mg). Diese Isomeren stellen die C-5 Diastereomeren des Produktes der Formel XCIV dar. Das weniger polare Isomere zeigte NMR-Absorptionen (CDCl₃) bei 0,65-2,65, 3,15-4,15, 4,35-4,75 und 5,25-5,75ΐΓ. Für das polarere Isomere wurden NMR-Absorptionen (CDCl ) beobachtet bei 0,6-2,65, 3,10-4,15, 4,40-4,7 und 5,2-5,7<£. Silicagel DC.R^-Wert für das weniger polare Isomere ist 0,66 und der R -Wert für das polarere Isomere ist 0,57 in Ethylacetat und gemischten Hexanen (3:7).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 22, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ketone der Formel XCIII wurden alle der verschiedenen Zwischenprodukte der Formel XCIV erhalten, worin Z_ die Bedeutung hat von -(CH₂K-.

Ferner wurden gemäss den Verfahren von Beispiel 22,

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ο ι uaoöö

- 233 '

aber unter Ersatz aller verschiedenen fluorierten Phenylsulfoximinen, Beschrieben im Anschluss· an Beispiel 21, aus den verschiedenen Ketonen der Formel XCIII alle verschiedenen Produkte der Formel XCIV hergestellt, worin Z eine ander Bedeutung hat als -(GEL·),-.

Beispiel 23 5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxvmethyl-CBA_ ' ' (polareres Isomere) (Formel XCV: R _g, R.. _, ■-.Γ. . Z_, n, R₀, Μ_Ί, L₁ und R_ haben die gleiche

": .. έ __ O JL JL /

Bedeutung wie in Beispiel 17). Vergleiche Formelschema H.

\ ~" ^ ,;Das Titelprodukt aus Beispiel 22 (74 mg) wurde in 2 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran, Wasser und Eisessig (2:2:1) gelöst und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei umgebender Temperatur während 17 Stunden gehalten, anschliessend wurde es auf eine Temperatur von 40⁰C während 7 Stunden erwärmt und schlussendlich wurde es bei einer Temperatur von 23°C während weiteren 24 Stunden gehalten. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,- über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, "um 52 mg des rohen Titelproduktcs zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit Aceton und Methylenchlorid (60:40) eluiert wurde, ergab 19 mg des reinen Titelproduktes. NMR-Absorptionen (CDCl-.) wurden beobachtet bei ■10/6-2,60, 2,60-3,30, 3,30-4,15, 5,1-5,9S. ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 135,8, 133,0, 117,5 (d J=18Hz), 77,4, 73,3, 62,6, 57,6, 46,4, 41,1, 38,0, 37,2, 36,2 (d J=5 Hz), 31,9, 31,8, 31,2, 29,5 (d J=29 Hz), 25,2, 22,5, 14,0 . Silicagel DCR = 0,280 in Aceton und Methylenchlorid (1:1).

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Beispiel 24 5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA„

(weniger" polares Isomere)

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 23 wurden 85 mg des weniger polaren Titelproduktes aus Beispiel 22 in 25 mg des reinen Titelproduktes übergeführt. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,5-2,5, 3,1-4,75 und 5,05-5,8<£\ ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 137,0, 132,6, 77,0, 73,6, 62,3, 57,4, 45,5, 41,6, 36,9, 36,5, 34,4 (d J=3,l Hz), 32,5 (d J=5,4 Hz), 31,8 31,7-29,2 (d J=28,9 Hz), 25,4, 22,6, 22,4 und 14,0c?. Silicagel DC. R_f = 0,33 in Aceton und Methylenchlorid. . ~~"~

Gemäss dem Verfahren aus Beispielen 23 und 24, aber unter Verwendung der verschiedenen diastereoitieren Produkte, beschrieben im Anschluss an Beispiel 22, wurden alle der verschiedenen Diastereomeren entsprechend der Formel XCV hergestellt. Beispiel 25 5-Fluor-CBA₂ (polareres Isomere) (Formel

LXXVI: Z₀, n, R₀, Υ_Ί, Μ_Ί, L, und R_ sind ^ ο JL i. JL /

in Beispiel 23 definiert).

Vergleiche Formelschema H.

Der Platinoxidkatalysator wurde hergestellt durch Suspendieren von 46 mg 85% Platinoxid in 9 ml Wasser und Hydrieren des resultierenden Gemisches bei umgebender Temperatur und unter Druck während 34 Min.. Zu dieser Suspension wurden 58 mg Natriumbicarbonat und 18 mg des Titelproduktes aus Beispiel 23, gelöst in 2 ml Aceton, hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von 60 C erwärmt und Sauerstoff wurde während 80 Min. hindurchgeblasen. Das Reakti-onsgemisch wurde anschliessend durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde in Wasser gewaschen. Das FiItrat wurde anschliessend angesäuert

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O I Uü ü Ü

'auf einen pH-Wert von 4 mit 5% wässrigem Natriumhydrogensulfat und mit-Ethylaeetat extrahiert. Die organischen . Extrakte wurden anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 21 mg des reinen Ti telproduktes'lzir ergeben. NMR-Absorptionen I wurden beobachtet bei 0,6-2,8, 3,0-4,2 und 4,65- ^:5,8<S. C-NMR-Äb^ürpfiöiren (CDCl-) wurden beobachtet bei-, -xl.76,9, 135,5, 133,2, 118,5 (d J=17,5 Hz), 77,7, 73,5, 57,3, -■''-4(5,5, 41,0, 38,2, 37,0, 36,2, (d J=4,8 Hz), 32,3/31,7, '.T 31,1 (d J=13,5 Hz), 28,5 (dJ=28,3 Hz), 25,2, 22,6, 21,0 .und 14,0<£ Sil-icagel DC.R_f = 0,39 im A-IX-Lösungsmittelsystem.""' "-

Beispiel 26 -5-1TIuOr-CBA₂ (weniger polares Isomere) . ^: - Gemäss dem Verfahren von Beispiel 25, wurden 24 mg des Titelproduktes aus Beispiel 24 in 23 mg des reinen Titelproduktes übergeführt. NMR-Absorp'tionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,6-2,9, 3,3-4,2, 5,0-6,0^. ¹³C-NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 176,8, 135,4, 132,9, 118,3 (d J=18,2 Hz), 77,6, 73,4, 57,2, 46,3,"41,2, 37,8, 36,8, 34,6 (d J=2,7 Hz), 32,8, 32,4, 31,7, 28,7 (dJ=28,4 Hz), 25,2, 22,6, 21,1 und 14,0<£. DC.R_f = 0,50_ im A-IX-Lösungsmittelsystem.

--"·' Die Reaktionsprodukte aus den Beispielen 25-26 wurden als Diastereomerengemische der (5E) und (5Z) geometrischen Isomeren erhalten. Diese geometrischen Isomeren wurden •"-'charakterisiert hierin als "weniger polare" und "polarere" Jvlsomere, basierend auf dem DC.-Wanderverhalten. Die Isomeren von diesen 5-Fluor-CBA₂=Verbindungen entsprechen den (5E) "'und (5Z) geometrischen Isomeren von CBA₂ selbst. Auf der 'Basis der relativen^ biologischen Aktivitäten ergab das po-

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105588

larere 5-Fluor-CBA₂ Isomere potentere pharinakologische Effekte und auf dieser Basis konnte ihm die (5Z) Struktur zugewiesen werden, basierend einzig auf pharmakologischen Betrachtungen. Wie. auch immer, die C-NMR-Daten weisen für das polarere Isomere daraufhin, dass es der (5E) Struktur der 5-Fluor-CBA₂-Verbindung entspricht.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 25-26 wurden alle der verschiedenen 5-Fluor-CBA^-Diastereomeren der Formel XCVI aus den Ausgangsmaterialien hergestellt, welche im Anschluss an Beispiel 24 beschrieben sind.

Ferner wurden gemäss den Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, alle verschiedenen 5-Fluor-CBA^- Verbindungen, welche in und 'im Anschluss .an die Beispiele 24-25 beschrieben sind, in die entsprechenden 5-Fluor-CBA ' Analoga der Formel XCVII übergeführt.
Beispiel 27 (5Z)-9/3-Methyl-CBA₂-adamantylamin-Salz

Das Titelprodukt aus Beispiel 18 (54 mg), (5Z)-9ß-Methyl-CBA₂/in 6 ml Diethylether wurde mit 23 mg Adamantylamin vermengt. Nach 10 Min. bildete sich der Niederschlag, welcher danach während 12 Stunden gerührt wurde, abdekantiert und unter reduziertem Druck eingeengt wurde, um 68 mg eines Festkörpers zu ergeben, nämlich das reine Titelprodukt. Der Schmelzbereich betrug 110-114⁰C. Beispiel 28 (5Z) -9/3 -methyl-CBA^Kalziumsalzhydrat.

Das Titelprodukt aus Beispiel 18 (0,95 g) , 9<3-Methyl-(5Z)-CBA₂, Kalziumoxid (0,064 g),frisch gekochtes Wasser (9,2 ml) und destilliertes Tetrahydrofuran (6 ml), wurden vereint und auf eine Temperatur von 50⁰C unter einer Stickstoff atmosphäre erwärmt und während 20 Min. gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend filtriert, mit

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J I UbbHb

Tetrahydrofuran gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt/ um einen Rückstand zu ergeben.' Der Rückstand wurde anschließend in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und achtmal eingeengt, um einen cremefarbigen Schaum zu ergeben. Dieser Schaum wurde anschliessend in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und in wässerfreien Diethylether (95 ml) getropft. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während - 15 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde anschliessend mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und ~ während 20 Stunden unter reduziertem Druck bei umgebender Temperatur getrocknet, um 0,686 g des Titelproduktes zu ergeben. Der Schmelzbereich betrug 101-108⁰C. Nach atmosphärischer Equillibrierung betrug der Schmelzbereich 80-117 C. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3330, 1670, 1555, 1455, 1345, 1310, 1270, 1075, 1020 und 970 cm"¹.

Beispiel 29 SiX-Hydroxy-7/5- (3cc-hydroxy-trans-1-octenyl) -

tricyclo£4,3, lJnonan-4-on-8,3'-bis(tetrahydropyranylether) (Formel XXV: R,_o, Y_n,

Xo ±

M_c, L, , R„_ und η sind in Beispiel 1 defi-

O J- Δ I

niert, R_1fi und R__ bedeuten zusammengenommen -CHp-).

Vergleiche Formelschema A.

A. Das Titelprodukt der Formel XXIV aus Beispiel 1 (4,0 g) und Benzophenon (2 g) in einem Liter Methanol wurden -während 3 Stunden photolysiert (3500 A Lampe), währenddem Argon durch die Lösung geblasen wurde. Das Methanol wurde anschliessend entfernt, indem unter reduziertem Druck eingeengt wurde, und der Rückstand wurde an 600 g Silicagel

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Ohromatographiert, wobei mit einem Gemisch eluiert wurde, welches sich von Ethylacetat in Hexan (1:3) bis 100% Ethylacetat erstreckte. Die Verbindung der Formel XXVI, nämlich lß-Hydroxymethy 1-7ä-hydroxy-6/Σ- (6 'Ä-hydroxy-trans-1' -octenyl)bicyclo£3,3,0joctan-3-on-7,3'-bis(tetrahydropyranylether) wurde als ein weisser Festkörper erhalten (3,45 g). Die Kristallisation aus Ethylacetat in Hexan ergab einen weissen Festkörper mit einem Sohmelzbereich von 65-70°C. NMR-Absorptionen (CDC1-) wurden beobachtet bei 0,89, 1,17-2,90, 2,92-4,40, 4,69 und 5,24-5,77<T. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420, 1730, 1200, 1125, 1110, 1070, 1040, 1020 und 970 cm" . Silicagel DCR = 0,29 in Hexan und Ethylacetat (1:4).

B. Eine Lösung von 0,6 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 0,49 g p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Pyridin wurde auf eine Temperatur von 0 C unter Argon während 70 Stunden abgekühlt, in 100 ml Eis gegeben ., mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether (800 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und chromatographiert, wobei mit 50% bis 80% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde, um 0,49 g der Verbindung der Formel XXVII zu ergeben, nämlich 3-Oxo-7<£-tetrahydropyran-2-yloxy-60-£(3 ' s) -3 ' -tetrahydropyran-2-yloxy-trans-1¹ -octenylJ-1/5- (p-toluolsulfonyl) -oxymethylbicyclo£3,3,0j[octan, welche als ein farbloses OeI anfiel. NMR-Absorptionen (CDCl-) wurden beobachtet bei 0,88, 1,06-2,9, 2,45, 3,17-4,35, 4,52-4,83, 5,2-5,8, 7,37 und 7,81<f. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740, 1600, 1360, 1200, 1190, 1175, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 970

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J I UOOöö

und 820 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,45 oder 0,26 in Ethylace tat und Hexan—fl:l~oder 1:2).

C. Eine entgaste Lösung von 0,49 g des Reaktionsproduktes aus Teil B und 1 ml t-Butanol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde Bei einer Temperatur von 0 C unter einer Argonatmosphäre mit 0,8 ml 1,7 M Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofurarr~b~ehandelt. Nach 5 Min. wurde die Reaktion erwärmt und die resultierende braune Lösung wurde während 3 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wurden 90 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch wurde mit. 270 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschliessend mit 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter -reduziertem Druck eingeengt, um 0,37 g eines braunen Oeles zu ergeben, und an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und man erhielt 0,32 g des reinen Titelproduktes der Formel XXV als ein farbloses OeI. ' "

D. Alternativ hierzu wurde eine Suspension von 207 mg 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 1,08 g Trimethyloxosulfoniumiodid tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die resultierende graue Aufschlämmung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt, mit 2,03 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt, und während 2 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Anschliessend "wurde das Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 50⁰C fortgeführt, das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt und

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anschliessend mit drei 100 ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden anschliessend mit 200 ml Wasser und mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck-^eingeengt, wobei ein braunes OeI anfiel, und chromatographiert an 250 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1:2) eluiert wurde, und man erhielt 453 mg des reinen Titelproduktes.

E. Pur das Titelprodukt, hergestellt entsprechend obigem Teil C oder Teil D, wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,25-2,75, 3,15-4,39, 4,68 und 5,2-5,8«?. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725, 1665, 1135, 1080, 1040, 1020 und 980 cm"¹.

Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 446 und der Silicagel-DC.R_f-Wert in Ethylacetat und Hexan betrug 0,30.

Beispiel 30 (5Z) und (5E) -6a0,9/3-Methano-CBA (Formel X:

X₁ ist -COOH, Z₁ ist -(CH₂) -, R ist Wasserstoff, R₁, und R₁₇ bedeuten zusammengenommen Methano, η ist eins, R_R ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, Μ_χ ist <zKDH:/3-H, L₁ ist «>-H:ß-H, R₇ ist η-Butyl und die C-5, C-6 Stellungen sind ungesättigt. Vergleiche Formelschema G.

A. Eine Suspension von 452 mg 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 30 ml Dirnethylsulfoxid wurde auf eine Temperatur von 65°C während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, auf eine-Temperatur von 17°C abgekühlt und anschliessend während 15 Min. mit 2,39 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid versetzt. Die resultierende rote

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Ι UOOüü

Lösung wurde anschliessend während 15 Min. bei einer Temperatur von 17^20 C gerührt, mit einer. Lösung aus 716 mg des Titelproduktes aus Beispiel 29 und 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt, während 43 Stunden bei einer Temperatur von 40 C gerühr^T auf eine Temperatur von 0 C abgekühlt, mit 3,5 ml Wasser behandelt, während 30 Min. bei einer Temperatur von O⁰CT gerührt, in 75 ml Wasser und Kochsalzlösung (2:1) hinzugegeben, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und anschliessend mit 225 ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach, mit 375 ml

Wasser und 75ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat "getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an 150 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei mit 10-25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 290 mg (5Z) -6aß, 9/3-Methano-CBA₂-ll,15-bis (tetrahydropyranylether) , 70 mg (5E)-6aß,9ß-Methano-CBA₂-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) und 400 mg eines Gemisches aus (5E) und (5Z) Isomeren der Formel LXXXIII. Die Rechromatographie des Isomerengemisches an 150 g mit Säure gewaschenem Silicagel ergab weitere 50 mg des (5E) Isomeren und 180 mg des (5Z) Isomeren.

Für das (5Z) Isomere wurden NMR-Absorptionen (CDCl-,) beobachtet bei 0,5-2,85, 3,22-4,4, 4,70, 4,9-5,75 und 10,Li. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600-3000 (eine breite Bande), 1740, 1710, 1240, 1210, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 und 870 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,27 in JHexan, Ethylacetat und Essigsäure (64:34:1). Für das (5E) Isomere wurden NMR-Absdrptionen beobachtet bei 0,40-2,70, 3,2-4,4, 4,70, 5,0-5,8 und 8,82£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600-3000, 1740, 1719, 1460, 1445,

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1200, 1135, 1075, 1035, 1020 und 980 cm"¹. Silicagel DCR = 0,32 in Hexan,Ethylacetat und Essigsäure (65:34:1).

B. Eine Lösung von 446 mg des (5Z) Reaktionsproduktes aus Teil A"in 44 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (6:3:2) wurde aufweine Temperatur von 45 C unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden erwärmt, abgekühlt und in 200 ml Kochsalzlösung gegeben, mit 160 ml Ethylacetat in Hexan (3:2) extrahiert, mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 120 ml Ethylacetat und Hexan (3:2)extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,38 g'eines gelben Oeles anfielen, und chromatographiert an 60 g mit Säure gewaschenem Kieselgel, wobei mit 70% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 170 mg des reinen (5Z) Titelproduktes als ein farbloses OeI zu ergeben. NMR-AbSorptionen wurden beobachtet bei 0,5-2,90, 0,89, 4,05, 4,85-5,8 und 6,13<f. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 2260, 1710, 1245, 1240, 1075, 1025 und 970 cm"¹. Das Massenspektrum des tris-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 578,3653. Silicagel DC.R_f = 0,30 im A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches von Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser;9:2:5:10) ,

C. Gemäss dem Verfahren von obigem Teil B wurden 90 mg des (5E) Reaktionsproduktes aus,Teil A in 46 mg des (5E) Titelproduktes übergeführt, wobei dieses als ein farbloses OeI erhalten wurde. NMR-AbSorptionen wurden beobachtet bei 4,40-2,8, 0,89, 4,06 und 5,0-5,85<£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2630, 1710, 1070 und .970 cm . Das Massenspektrum zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 578,3664. Silicagel DCR = 0,32 im A-IX-Lösungs-

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mittelsystem. '

Gemäss deSTVerfähren der Beispiele 27-29 wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel X, worin Rg und R₁₇ Methano bedeuten, aus den entsprechenden Reaktan-. ten der Formel LXXXI aus Formelschema G hergestellt.

Demgemäss liefern die obigen'Beispiele Verfahren

zur Herstellung aller der verschiedenen erfindungsgemässen CBA Analoga der Formel X.

Beispiel 31 9-Desoxy-2 ', 9<a:-:methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-

; 3,7-(I¹ _/3^l-inter-phenylen)-PGF_l£c(Formel XI: .^- -· · -χ . ist COOH/R₂₀, R , , R- und R₂₄ bedeuten - alle Wasserstoff, Z. ist -CH₂-, R₃₂ ist

-Wasserstoff, R-, Y ,- M , L- und R₇ sind ■ in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (X₁ bedeutet -COOCH₃). Vergleiche Formelschema P.

A. Eine Lösung von Methyl-phenyl-N-methyl-sulfoxi-. min (3,39 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde abwechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf eine Temperatur von -78⁰C abgekühlt und tropfenweise während 7 Min. mit 2,8 M Methyl-magnesium-chlorid (7,16 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von -78 C während 30 Min. und anschliessend bei einer Temperatur von 0 C während 15 Min. gerührt. Das Reaktionsgut wurde abgekühlt auf eine Temperatur von -78°C und mit einer Lösung aus 3-Oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-. PGE-j-3- (t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis (tetrahydropyranylether) (6,05 g) , einer Verbindung der Formel CLXXI, ■--in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Temperatur von -78°C auf 0°C angehoben wurde, und

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man rührte anschliessend während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 C. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend verdünnt mit Kochsalzlösung (170 ml) und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend nacheinander mit Kochsalzlösung (170 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (170 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (170 ml) und Kochsalzlösung (170 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt zu einem gelben OeI (8,0 g), nämlich 9-£(N-Methyl)-phenylsulfoximinmethy lJ-3-oxa-l,'2, 4,5,6-pentanor-3,7-inter-mphenylen-PGF,-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis-(tetrahydropyranylether). Eine entgaste Lösung von 9-£(N-Methyl)phenylsulfoximinmethylJ-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF,-3-(t-butyldimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) (8,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt, mit 50% Essigsäure/Wasser (45 ml) behandelt und anschliessend unmittelbar mit Aluminiumamalgam unter Stickstoff versetzt. (Das Aluminiumamalgam wurde hergestellt aus 8,0 g Aluminium mit einer Maschengrösse von 20, welches mit 170 ml Diethylether und 340 ml Methanol gewaschen wurde^ und 8,03 g Quecksilberchlorid in 275 ml Wasser, 170 ml Methanol und 170 ml Diethylether).

Die resultierende, schwarze Suspension wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Reaktionstemperatur von 0⁰C auf 15 C langsam angehoben wurde und anschliessend auf 0⁰C abgesenkt wurde, mit Ethylacetat (210 ml) versetzt und während weiteren-30 Min. bei einer Temperatur von 0⁰C gerührt. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen.

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J I U Ö t> ö ö

Das kombinierte Filtrat wurde anschliessend mit Kochsalzlösung (300 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (300 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben OeI eingeengt, der rohen Verbindung der Formel CLXXII (6,03 g) , nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa-1,2, ' 4,5,6-pentanor-3, 7-inter-m-phenylen-PGF.. -3- (t-butyldimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das rohe Produkt wurde vereint mit jenem Produkt aus einer wiederholten Herstellung, wobei man 10,1 g des Produktes der Formel CLXXII erhielt, welche an Silicagel chromatographiert wurden, wobei mit 5% Ethylacetat in Skellysolve B (SSB, isomere Hexane) eluiert wurde, um 6,93 g an 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-S-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,52-5,12 und 6,53-7,30«^. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1600 und 1655 cm" . Silicagel DC. R- = 0,39 in 10% Ethylacetat in Hexan.

. B. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9-rnethylen-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether) -11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), das Reaktionsprodukt aus Teil A, (1,33 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und unter Stickstoff mit 0,5 M 9-Borabicyclo£3,3,ljnonan (14 ml) tropfenweise während 5 Min. versetzt. Die farblose -Lösung wurde während 4,5 Stunden bei einer Temperatur von 0 C gerührt und mit 30% Wasserstoffperoxid (6 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von 3 N Kaliumhydroxid (6 ml). Die resultierende Suspension wurde während weiteren 30 Min.

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'bei einer Temperatur von 0⁰C und während 75 Min. unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben, mit Kochsalzlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (6 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zum Produkt.der Formel CLXXIII eingeengt, einem farblosen OeI (3,3 g) ,nämlich 9-Desoxy-9<*- (hydroxymethyl) 3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(tbutyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis-(tetrahydropyranylether) . Das rohe Produkt der Formel CLXXIII wurde an SiIicagel (300 g) chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,26 g 9-Desoxy-9s(-(hydroxymethyl) -3-oxa-l ,2,4,5, 6-pentanor-3,7-inter-mphenylen-PGF.^3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis (tetrahydropyranylether) als ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,73, 5,12-5,70, 6,52-7,23<T. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3480 und 1670 cm" . Silicagel DCR= 0,21 in 35% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9b<-hydroxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF -3-(tbutyldimethylsilyl-ether) -11,15-bis (tetrahydropyranylether) (2,01 g), das Reaktionsprodukt aus Teil B, in trockenem Methylenchlorid (45 ml) wurde auf eine Temperatur von -5 C unter Stickstoff abgekühlt und mit Triethylamin (0,72 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Methan-sulfonylchlorid (0,76 ml). Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von -5 C während 5 Min. und anschliessend während 75 Min. unter Erwärmung auf umgebende Temperatur gerührt.

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O I UOOÖÖ

Die Reaktionslösung wurde auf Eis geleert und das resultierende Gemisch wurde während einigen Minuten umgerührt
und anschliessend in einen Scheidetrichter gegeben und verteilt zwischen Diethylether und Kochsalzlösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit
Ether (400 ml)'extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Kochsalzlösung (200 ml) und gesättigtem, wässrigem
Natriumbicarbonat (400 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Produkt der Formel CLXXIV eingeengt,'einem
farblosen OeI (2,69 g) , nämlich 9-Desoxy-9ö»-mesyl-oxymethyl-3-oxa-l,2^4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF,-3-(tbutyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Dieses Produkt (2,69 g) wurde an Silicagel (185 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B
eluiert wurde, und man erhielt 1,99 g 9-Desoxy-9<£-mesyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF 3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 2,95, 4,70,
5,20-5,70 und 6,52-7,22<T. Silicagel DC.R_f = 0,30 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxyr9<2r-mesyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF, -

-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) (0,971 g), das Reaktionsprodukt aus Teil C, in trokkenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf eine Temperatur von :0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,75 M Tetrabutylammonium-fluorid (2,6 ml) versetzt. Die resultierende bernsteinfarbige Lösung wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5 C gerührt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verteilt. Die Schichten wurden

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3105583

."■..-■■■ -2m?"-

'getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde anschliessend mit 0,5 M wässrigem Ammoniumchlorid (150 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen-,-getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,82/g des Produktes der Formel CLXXV zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9<2r-mexyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,5, \ 6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF,-11,15-bis(tetrahydropyranyl -ether) . Eine Infrarot-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 3330 cm" . Silicagel DC.R_f =0,37 in 50% Ethylacetat in Hexan. . ,.

E. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9it-mesyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF,-11,15-bis (tetrahydropyranylether) (0,82 g) , das Reaktionsprodukt aus Teil D, wurde auf eine Temperatur von -40°C unter Argon abgekühlt und mit 57% Natriumhydrid (0,67 g) versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 40 Min. bei einer Temperatur von -40⁰C und danach während 15 Min. bei einer Temperatur von 0 C gerührt. Die Suspension wurde während weiteren 20 Min. gerührt, währenddem auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und anschliessend wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgut wurde anschliessend auf eine Temperatur von 10 C abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,72 g des rohen Produktes der Formel CLXXVI zu ergeben. Das rohe Produkt wurde an Silicagel (175 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde,

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und man erhielt 0,49 g 9-Desoxy-2 ' , 9«&-methano-3-oxa-l, 2,4, 5,6-pentanor-3,7-(I¹ ,3'-inter-phenylen)-PGF..-11,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,77, 5,32-6,03 und_6,52-7,22<£. Infrarot-Absorptionsbanden-wurden beobachtet bei 3340 und 1670 cm Silicagel DC.R- =0,56 in 35% Ethylacetat in Hexan.

F. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-2', 9öS-methanc— 3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(I¹,3'-inter-phenylen)-PGF.-, 11,T5-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,47 g), das Reaktionsprodukt aus Teil E, in trockenem Glyme (15 ml) wurde auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt und unter Stickstoff mit Methyl-brom-acetat (0,26 ml) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe einer 57% Natriumhydridsuspension (0,136 g). Anschliessend an ein heftiges Aufbrausen wurde ein weisser Niederschlag gebildet. Die resultierende Suspension wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5⁰C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schwachgelben OeI (0,62 g) eingeengt, einer Verbindung der^Formel CLXXVII, nämlich 9-Desoxy-2', 9cc-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(I¹, 3'-interphenylen)-PGF -methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) . Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1765 und 1740 cm"¹.

; G. Eine Lösung von 9-Desoxy-2 ', 9c£-methano-3-oxa- -4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF.-methyl-ester-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,62 g), das Reaktionsprodukt aus Teil F, in Essigsäure (15 ml), Wasser (7,5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei einer Temperatur von

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"45°C unter Stickstoff während 2,75 Stunden zur Reaktion gebracht, abgekühlt und "mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (400 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,44 g eines schwachgelben Oeles zu ergeben.

Dieses rohe Produkt wurde an Silicagel (60 g) chroma tographiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,37 g eines Produktes, welches kristallisiert wurde, und welches 0,216 g des Titelproduktes ergab, nämlich 9-Desoxy-2" , 9rt?-methano-3-oxa-4 ,5, 6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF, -methyl-ester. Der Schmelzbereich betrug 82-84°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,77, 4,62, 5,42-5,63 und 6,53-7,25.^. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520, 3400 und 1735 cm" . Silicagel DCR = 0,30 in 35% Aceton in Methylenchlorid.

H. Eine Lösung von 9-Desoxy-2'-9a>methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF₁-methyl-ester (0,15 g) , das Reaktionsprodukt aus Teil G, in 5% Kaliumhydroxid in 9:1 Methanol-Wasser (5,5 ml) wurde bei einer Temperatur von 0 C unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde sofort trüb und ein Niederschlag bildete sich innerhalb von 5 Min. Das Reaktionsgut wurde anschliessend während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0⁰C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlösung (90 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (180 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt

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31Ü5b88

wurde ans chl'ies send mit Kochsalzlösung (270 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen wachsigen Halbfestkörper (0,13.1 g) zu ergeben, welcher kristallisiert wurde und 0,105 g des, Titelproduktes ergab,-nämlich 9-Desoxy-2 ' , 9i*>-methano-3-oxa-4,576-trinor-3,7-(I",3'-inter-phenylen)PGF . Der Schmelzbereich betrug 131-133 C. NMR-Absorptionen wurden beobach-. bei 4,68, 5,48-5,72, 6,68-7,22<f. Infrarot-Absorptions-

banden wurden beobachtet bei 3460, 3280, 1735, 1720 und - 1700 cm" . " ' ~ _____ --—

'. "'~"'\-.. L₁ Die Dosis, mit welcher die Titelverbindungen verabreicht werden sollte, um ihren Effekt zu erzielen, hauptsächlich zur Verhinderung der Blutplättchenaggregierung oder zur Blutdrucksenkung, variiert entsprechend der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, welche studiert wird. Bei oraler Verabreichung zeigen die Verbindungen einen erwünschten Effekt im Menschen bei einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 50 mg/kg oral, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg. Die Verbindungen 9-Desoxy-2', 9i&-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF, -methyl-ester), einer Ratte oral verabreicht in einer Dosis von 1 mg/kg, senkte den Blutdruck um 44 mmHg. Nach 52 Min. war der Blutdruck immer noch um 14 mm tiefer. Intravenöse Dosierungen für den gewünschten Effekt betragen von etwa 1 bis etwa ng/kg/Min. beim Menschen, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 100 ng/kg/Min.

-Beispiel 32 9-Desoxy-2 ', 9c&-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-

3,7-(1' 73 '-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGF₁ (Formel XI: Χ_χ ist -COOH, L₁ ist £&-F-luor:/3-Fluor, R₃₀, R_{3 Q}, R₃₁, R₃₃ und R₃₄

- 136 -

--''" bedeuten alle Wasserstoff, Z^ ist -CH₂-,

R₂₂ ist /3-Wasserstoff, Rg, Υ_χ, Μ_χ und R₇ sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (X, bedeutet -COOCH₃). Vergleiche Formelschema P.

A. Diethyl-ether (55 ml) Tri-n-butylphosphin (2,28 g) und Kupferiodid (2,13 g) wurden vereint unter Rühren und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült bei einer Temperatur von 25°C während 1 Stunde. Die resultierende Lösung wurde anschliessend auf eine Temperatur von -78 C abgekühlt und wurde hierin als Lösung 3,2-1 bezeichnet. Anschliessend wurden 60 ml wasserfreier Diethyl-ether und 6,47 g m-Brom-phenol-t-butyldimethylsilyl-ether vereint und die resultierende Lösung wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und auf eine Temperatur von -78⁰C gekühlt. Nach dem Abkühlen wurde das resultierende Gemisch mit 44,16 ml einer 1,02 M-Lösung von 6-Butyllithium in n-Pentan behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von -78 C während 1 Stunde gerührt und hierin im folgenden als Lösung 32-11 bezeichnet. Die Lösung 32-11 wurde anschliessend unter Rühren während 15 Min. zur Lösung 32-1 unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Lösung änderte die Farbe von klar,nach gelb,nach orangebraun, nach braun. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. gerührt und als Lösung 32-III bezeichnet. Anschliessend wurden 4<£-Hydroxy-3/?- (4 ' , 4 ' -dif luor-3 'ö^-hydroxy-trans-1' -octenyl) -2-methylen-cyclopentanon-4,3'-bis(tetrahydropyran-2-yl-ether), 4 g, Beispiel 25 der US-PS 4,181,798, und 38 ml wasserfreier

- 137 -

J ι

trockener Ethylether vereint unter Rühren und das resultierende Gemisch wurde, abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und anschliessend auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde hierin als Lösung 32-IV bezeichnet. Die Lösung 32-IV wurde anschliessend' zur Lösung 32-III unter heftigem Rühren während 25 Min. bei einer - Temperatur von -78°C unter einer Stickstof fatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von -78 C während 30 Min", ,gerührt und danach zur 100 ml 8% Eisessig in Diethylether _;(-40 C) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstofία tmo Sphäre, gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit wässrigem Kaliumbicarbonat in Kochsalzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an Silicagel chroinatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 5,56 g der reinen Verbindung der Formel CLXXI: 16,16-Difluor-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGE,-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yl-ether). NMR-Absorptionen (CDCl ) wurden beobachtet bei 0,18, 3,1-5,0, .5/67, 6,52-6,88 und 6,88-7,24*. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1600, 1585, 1490, 1275, 1260, 1200, 1155, 1125, 1075, 1035, 1025, 975, 840 und 780 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,36 und 0,41 in 25% Ethylacetat in Skellysolve B. Silicagel^.DC.R = 0,5 in 5% Aceton ih Methylenchlof id. --;_

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil A, wurden 3,47 g des Reaktionsproduktes aus Teil A dieses Bei-

- 138 -

-Is* -

--spiels in 2,98 g des Produktes der Formel CLXXII übergeführt, einem farblosen OeI, nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF₁-S-(t-butylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,17, 0,97, 1,0-3,2, 3,2-4,4, 4,4-5,0, 5,3-6,0 und 6,4-7,3<T. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1655, 1605, 1585, 1485, 1275, 1260, 1200,. 1144, 1125, 1080, 1025, 970, 870 und 780 cm" . Silicagel DCR = 0,31 und 0,36 in 10% Ethylacetat in Hexan.

C. Gemäss dem Verfahren ven—Beispiel 31, Teil B, wurden 2,83 g des Reaktionsproduktes aus Teil B von diesem Beispiel in 2,5 g des Produktes der Formel CLXXIII übergeführt, einem farblosen OeI, nämlich 9-Desoxy-9«£- (hydroxymethyl) -3-oxa-l, 2,4,5, 6-pentanor-3,7-inter-ia-phenylen-16,16-difIuOr-PGF₁-S-(butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen (CDCl-,) wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-3,0, 3,0-4,5, 4,5-5,0, 5,3-5,9 und 6,4-7,3<£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 1670, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1160, 1135, 1125, 1075, 1025, 975, 840 und 780 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,28 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil C, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil C von diesem Beispiel (2,29 g) in 1,83 g des Produktes der Formel CLXXIV übergeführt, einem farblosen OeI, nämlich 9-Desoxy-9cI^:-mesyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difIuOr-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-2,85, 2,95, 3,11-4,5, 4,5-5,0, 5,2-5,9

und 6,5-7,4<ί. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2930, 2860/1605, 1590, 1490, 1465, 1440, 1360, 1275, 1200, 1175, 1120, 1025, 975 und 840 cm"¹. Silicagel DC'.R_f = 0,28 in 30% Ethylacetat und Hexan. ■~ - E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil D, wurden 1,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in l,6~g~~des Produktes der Formel CLXXV überge- \führt, einem gelben OeI, nämlich 9-Desoxy-9cc-mesyloxyme- ,.

-thyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- -'difluor-PGF,-11,15-bis (tetrahydropyranylether) . Silicagel ; DC.R_f =0,34 in Ethylacetat und Hexan (1:1).

F. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil E, wurden 1,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in 0,83 g des Produktes der Formel CLXXVI übergeführt, einem weissen Schaum, nämlich 9-Desoxy-2 ' , 9cc-methano-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(I¹,3'-inter-phenylen) -16,16-difluor-PGF -11,15-bis (tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95, 1,05-2,95, 3,5-5,0, 5,3-6,0 und 6,5-7,2<f. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 1670, 1615, 1590, 1465, 1280, 1200, 1120, 1070 und 975 cm . Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 534, 451, 446, 402 und 348. Silicagel DC.R= 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1:3) und R = 0,40 in Aceton und Methylenchlorid (1:19).'

■■-" G. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil F, wurden 0,80 g des Reaktionsproduktes aus Teil F von diesem „Beispiel in 1,06 g'des Produktes der Formel CLXXVII übergeführt, einem farblosen"OeI, nämlich 9-Desoxy-2 ' ,9it-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGF,-methyl-ester-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether),

- 140 -

3105583

Zsi

-Silicagel DC.R_f = 0,44 in 5% Aceton und Methylenchlorid.

H. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil G, wurden 1,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil G von diesem Beispiel in 0,62 g des kristallinen Methylester-Titelproduktes übergeführt, ein weisser Festkörper der Formel CLXXVIII Die Umkristallisation aus Hexan in Diethylether ergab ein Material mit einem Schmelzbereich von 93-95 C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95, 1,10-2,90, 2,90-4,8, 5,4-5,8 und 6,4-7,3<£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3560, 3400, 1765, 1750, 1735, 1720, 1675, 1605, 1585, 1270, 1215, 1205, 1120-, 1105, 1080, 1010, 970 und cm . Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 582,2997. Silicagel DC. R_f = 0,35 in Hexan und Ethylacetat (1:4).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H von diesem Beispiel (0,25 g) in das Carbonsäure-Titelprodukt (158 mg) übergeführt, einem kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 128-130 gC. NMR-Absorptionen (COCl₃) wurden beobachtet bei 0,9, 1,3-3,0, 3,0-4,6, 4,68, 4,8-5,5, 6,5-6,9, 5,5-5,9 und 6,6-7,3ί. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3570, 3480, 3370, 3220, 2800, 1740, 1720, 1605, 1585, 1235, Ϊ2Ϊ0, 1125, 1105, 1080, 1000 und 970 cm" . Das Massenspektrum für das tris-Trimethylsilyl-Derivat zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 640,3232. Silicagel DCR = 0,18 im A-IX-Lösungsmitte1system.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 31 und 32 wurden alle" der verschiedenen Produkte der Formel CLXXVIII in der Form der freien Säure oder in der Form der Ester hergestellt aus den entsprechenden Reaktanten der Formel CLXXI.

- 141 -

JlUbböö

Die Verbindungen der Formel CLXXVIII, worin Y, ungesättigt ist, (trans- oder cis-CH=CH-),werden in die entsprechenden Verbindungen der Formel CLXXVIII übergeführt, worin -Y gesättigt ist (-CH₀CH -),mittels Hydrierung, wie im folgenden ausgeführt wird:
Beispiel 33 / 9-Desoxy-2',9ct-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-

' 3,7-(l',3^I-inter-phenylen)-13,14-dihydro-PGF, (Formel XI: X, ist COOH, Y, ist -CH-.. CH₂-, R₃₀, R₂₁, R₂- und R₂₄ sind alle Wasserstoff, Z. ist -CH₃-, R_₂ ist β-Wasser- —- -.. stoff, Rg,^yM , L und R₇ sind in Beispiel 8

definiert) und der entsprechende Methylester (X₁ ist -COOCH₃). -

- A. Eine Lösung des Methylester-Titelproduktes aus Beispiel 31 (0,341 g) in Ethylacetat (35 ml) wurde bei umgebender Temperatur mit 5% Palladium auf Kohle hydriert unter atmosphärischem Druck. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 70 Min. unter einer Wasserstoffaufnahme von 20 ml (atmosphärischer Druck) gerührt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt, um ein farbloses OeI zu ergeben, welches an Silicagel. chromatographiert wurde, wobei mit Ethylacetat in Sknllysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,306 g des Titclproduktes (Methylester), ein farbloses OeI. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,9, 1,07-1,23, 3,3-4,03, 3,77, 4,62, 6,52 - 7,27i. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 2855, 1760, 1740, 1605, 1585, 1467, 1435, 1275, 1205, 1120,

- 142- ^

1080, 1025 und 775 cm . Silicagel DC.R_f = 0,54 in Ethylace tat.

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H,
wurde das Titelprodukt aus Teil A von diesem Beispiel
(0,177 g) in 0,23 g des Titelproduktes (freie Säure) übergeführt, und ergab "einen Festkörper. Die Umkristallisation aus Ethylacetat in-Hexan ergab 0,096 g eines Produktes mit einem Schmelzbereich von 121-123°C. Das Massenspektrum der tris-Trimethylsilyl-Derivate zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 606,3553 und weitere Peaks bei 591-535, 516, 427, 426, 275, 274, 173 und 157. Silicagel DCR = 0,27 in A-IX-Lösungsmittelsystem.

Beispiel 34 9-Desoxy-2' , 9/3-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-

3,7- (1', 3 ' -inter-phenylen) -PGF₁ (Formel XI:

. X₁ ist COOH, R₂₀, R₂₁, R₂₂ und R₃₄ sind
alle Wasserstoff, Z. ist -CH₃-, R₃₃ ist

Ä-Wasserstoff, R₀, Y₁, M₁, L₁ und R-, sind

ο X JL -L /

in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (X₁ ist -COOCH₃).

Vergleiche Formelschemata Q und R.

A. Eine Lösung von 0,82 g des Reaktionsproduktes
aus Beispiel 31, Teil B, in 16 ml Methylenchlorid wurde bei umgebender Temperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit Diatomeenerde und 26 ml Collins-Reagenz
versetzt, welches hergestellt wurde aus 2,5 ml Pyridin und 1,55 g Chromtrioxyd in 50 ml Methylenchlorid. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 35 Min. bei
umgebender Temperatur unter-einer Stickstoffatmosphäre gerührt und durch 30 g Silicagel filtriert, wobei mit 150 ml Ethylacetat eluiert wurde. Die Einengung unter reduziertem

- 143 -

J I UDDöö

Druck ergab 0,90 g eines schwach gelben Oeles. Die Chromatographie an 85—g—Sili-cagel, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, ergab 0,644 g des reinen Aldehyds der Formel· CLXXXII, ein farbloses OeI, nämlich 9-Desoxy- 9Ä-formyl-3-oxa-l,2,4,5 /S^pentanor-S, 7-inter-m-phenylen-PGE₁-S-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether) . NMRFÄbsörptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,88, 0,98, 1,13-3,08, 3,23-4,35, 4,73, 5,25-5,75, 6,57-7,37 und 9,88<T. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2730, 1720, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1075, 1035, 1030, 1020, 975 und 840 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,47 in Ethylacetat und Hexan (1:3).

B. Eine entgaste Lösung von 1,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 0,36 ml 1,8-Diazobicyclo[_5-,4, olundec-7-en in 150 ml Methylenchlorid wurde während 40 Stunden bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 100 ml eiskaltem 0,15 M wässrigem Kaliumbisulfat, 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat und 100.ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,5 g des Produktes der Formel CXCII als ein gelbes OeI zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9/3-formyl-3-oxa-l, 2, 4,5, 6-pentanor-3 , 7-inter-Phenylen-PGF₁~3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis (tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen (CDCl.,) wurden beobachtet bei 0,18, 0,89, 0,98, 1,1-3,2, 3,2-4,4, 4,68, 5,2-5,8, 6,58-7,4 und 9,22«?. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725, 1600, 1585, 1485, 1440, 1275, 1260, 1200, 1160, 1130, 1075, Γ035, 1020, 975, 870 und 840 cm"¹. Silicagel DC.R_f = 0,24 in Ethylacetat und Hexan (1:3).

C. Eine Lösung von 1,5 g des Reaktionsproduktes aus

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-260-

Teil B in 40 ml Methanol wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre während mehreren Minuten mit 400 mg Natriumborhydrid versetzt, wobei während 20 Min. bei einer Temperatur von 20 C gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend zu einer kalten Lösung aus 200 ml Kochsalzlösung und 32 ml 0,1 M wässrigem Kaliumsulfat gegeben, mit 600 ml Ethylacetat extrahiert, mit 200 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an 200 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,37 g des Produktes der Formel CLCIII als ein farbloses OeI, nämlich 9-Desoxy-9ß-hydroxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF, -3-Ct-butyldLmethylsilylether)-ll,15-(tetrahydropyranylether) . NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,17, 0,88, 0,99, 1,1-3,0, 3,0-4,35, 4,7, 5,25-5,85 und 6,5-7,4<?. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 1665, 1605, 1685, 1490, 1275, 1260, 1200, 1160, 1135, 1115, 1075, 1020, 1005, 975, 840 und 780 cm . Silicagel DC.R_f = 0,20 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 1,32 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 0,47 ml Triethylamin und 30 ml Methylenchlorid wurde bei einer Temperatur von 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt, während 5 Min. bei einer Temperatur von 0⁰C gerührt, auf eine Temperatur von 20°C während 90 Min. erwärmt, in 50 g Eis gegeben, mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 450 ml Diethylether extrahiert, mit 150 ml Kochsalzlö-

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ό I UOOÖÖ

sung und 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über—wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um ein OeI zu ergeben, und durch 70 g-Silicagel filtriert, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde7~und man erhielt 1,47 g des Mesylates, entsprechend dem Ausgangsmaterial, z.B. das 9ß Analoga der Formel V. Silicagel DCR-. = 0,23 in 30% ^x-

. Ethylacetat in Hexan.

E. Eine entgaste Lösung von 1,47 g des Reaktionsprodukte s aus Teil D und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 3,9 ml 0,45 M Tetra-n-butylammonium-fluorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von 0⁰C während 4 Stunden gerührt, mit weiteren 0,5 ml Tetra-n-butylammonium-fluorid versetzt, während 30 Min. bei einer Temperatur von 0 C gerührt, mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 450 ml Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit 150 ml 0,5 M wässrigem Ammoniumchlorid, 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck, eingeengt, um 1,3 g eines gelben Oeles zu ergeben, das Phenol, entsprechend dem Ausgangsmaterial, z.B. das 9/iIsoinere der Verbindung der Formel CLXXV. Silicagel DC.R_f = 0,11 in 35% Ethyl-. acetat in Hexan.

"-----... .F. Eine entgaste Lösung von 1,3 g des Reaktionsproduktes aus Teil E in 75 ml trockenem Glyme bei einer Temperatur von -40 C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit .90 mg 57% Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt, bei Temperaturen von -40 bis -30⁰C während 40 Min. gerührt, bei

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einer Temperatur von 0 C während 15 Min. gerührt, bei umgebender Temperatur während 15 Min. gerührt, erwärmt und rückflussiert während 5 Stunden, auf umgebende Temperatur abgekühlt, zu 200 ml eiskaltem Glyme hinzugegeben, mit 450 ml Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

und an 175 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,61 g des 9β Isomeren entsprechend der Verbindung der Formel^ CLXXVI als ein viskoses OeI. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-3,1, 3,1-4,4, 4,75, 5,33-6,16 und 6,5-7,2$. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 1665, 1610, 1585, 1500, 1465, 1135, 1110, 1075, 1020 und 980 cm"¹. Silicagel DC.R- = 0,26 in 25% Ethylacetat in Hexan und R = 0,23 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

G. Eine Lösung von 0,50 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 28 ml Methyl-bromacetat in 16 ml trockenem Glyme bei einer Temperatur von 0 C unter einer Argonatmosphäre wurde mit 0,14 g einer 57% Mineralöldispersion von Natriumhydrid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0 C gerührt, mit 200 ml kalter Kochsalzlösung abgeschreckt, mit 460 ml Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml Kochsalzlö-"sung^'g'ewäsehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,68 g eines Oeles, das 9/3 Isomere entsprechend der Verbindung der Formel CLXXVII,zu ergeben.

H. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil G

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J I U D i) 8 8

(0,68 g) in 5 ml. Tetrahydrofuran, 7,5 ml Wasser und 15 ml Essigsäure wurde—während- 2,5 Stunden auf eine Temperatur von 45°C erwärmt, abgekühlt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 4QO-ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, _mit'~ 2üfO ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarboriat und mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem—Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um ein OeI zu ergeben, welches an 75 g Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit 30% Hexan in Ethylacetat bis 100% Ethylacetat eluiert wurde, und man erhielt 0,32 g des Titel-Methylesters als einen weissen Schaum. Die Kristallisation aus warmem Diethylether in Hexan ergab 0,23 g des'reinen Esterproduktes als einen weissen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 85-87 C. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-2,9, 2,9-4,5, 4,61, 5,4-5,8 und 6,38-7,34if. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520, 3420, 1735, 1720, 1605, 1580, 1300, 1240, 1210, 1110, 1085, 1050, 1010, 970, 760, 720 und 710 cm . Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 546,3182. Silicagel DC.R_f = 0,14 in 30% Ethylacetat in Hexan.

I. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das Titelprodukt aus Teil H (158 mg) in die titelfreie Säure (129 mg) übergeführt, und man erhielt einen weissen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 150-154°C. -NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-3,5, 3,85-4,35, 4,70, 5,09-5,9 und 6,5-7,3<£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3380, 2640, 2560, 1730, 1605, 1580, 1260, 1230, 1115, 1050, 1025, 970 und 770 cm"¹.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 34 wurden alle der

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310558a

verschiedenen Verbindungen der Formel XI hergestellt, worin R_?2 die Bedeutung__hat von ^-Wasserstoff. Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 33 die verschiedenen 9(3-Methano Isomere von Beispiel 34 und die entsprechenden Verbindungen der Formel XI, worin Y.. die Bedeutung hat von eis- oder trans-CH=CH-, zu den entsprechenden 13,14-Dihydro-PGF -Verbindungen hydriert.
Beispiel 35 9-Desoxo-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-

3,7-(l^l,3'-inter-phenylen)-PGE₁ (Formel XI: X₁ ist COOH, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R . sind alle Wasserstoff, Z ist -CH₃-, R₃₁ und R__ bil-. den zusammengenommen eine Valenzbindung, R„ Y-, M,-, L₁ und R- sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester . (X₁ ist -COOCH₃).
Vergleiche Formelschema T.

A. Eine entgaste Lösung des Reaktionsproduktes aus Beispiel 34, Teil A, (1,68 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf eine Temperatur von 0 C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,75 M Tetrabutylammoniumfluorid (4,37 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von 0⁰C während 2 Stunden gerührt, mit Kochsalzlösung (300 ml) verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,3 g eines Oeles zu ergeben. Das OeI wurde an Silicagel (160 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B-eluiert wurde, und man erhielt 1,21 g der Verbindung der Formel CCXI, nämlich 9-Desoxo-9ccformyl-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGE,-11,15-

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- bis(tetrahydröpyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDC1_) wurden beobachtet"bei 0,88, 1,13-3,15, '3,27-4,47, 4,71, 6,10, 6,53-7,41, 9,27<£. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3345, 2930, J860, 2720, 1735, 1715, 1605, 1595, 1585, 1485, 1450, 137'όΓ 1350, 1255, 1235 und 970 cirf¹^ SiIi-

cagel DC.R_f = 0,12 in 25% Ethylacetat und Hexan und R = 0,39 in '50% Ethylacetat in Hexan. ... ■—

.;■. B. Eine" entgaste Lösung von 0,28 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 33 ml Glyme wurde auf eine Temperatur von -40°C unter Argon abgekühlt und mit 2,95 üf Methyl-

... magnesium-chlorid in Tetrahydrofuran (0,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von -40 C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 0 C während 15 Min. gerührt, auf umgebende Temperatur aufgewärmt, am Rückfluss während 115 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt, abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (150 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,31 g eines Oeles zu ergeben, und an Silicagel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,16 g der Verbindung der Formel CCXII,

-~ nämlich 9-Desoxo-2',9-metheno-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGE₁-Il,15-bis(tetrahydropyranylether) . Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates

""" zeigte einen Molekular-Peak bei 568 und weitere Peaks bei -4.466, 382, 364, 314, 297, 267, 255, 243, 230, 270, 153 und

85. Silicagel DC.R_f = 0,25 in 25% Ethylacetat in Hexan und - R_f = 0,58 in 50% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung des Reaktionsproduktes aus

- 150 -

310558a

Teil C (0,16 g) in trockem Glyme (5 ml) wurde auf eine Temperatur von -5°C abgekühlt-,und mit Methylbromacetat (0,04 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend mit 50% Natrxumhydriddispersion in Mineralöl (0,16 g) behandelt. Ein Niederschlag bildete sich innerhalb von 5 Min. und die resultierende Suspension wurde während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 0 C gerührt, mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (240 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt zu einem braunen Rückstand, welcher sich beim Abkühlen verfestigte, und an 25g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,136 g der bis (Tetrahydropyranylether) Verbindung der Formel CCXIII: 9-Desoxy-2',9-metheno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter-phenylen)-PGE.-methyl-ester-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Der Schmelzbereich betrug 81-83 C. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 366, 384, 364, 279, 247, 230, 215, 149 und 85. Silicagel DC.R_f = 0,45 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

D. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil C (0,12 g) in Tetrahydrofuran (1 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (4 ml) wurde auf eine Temperatur von 45 C unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,25 Stunden erwärmt, abgekühlt und verteilt zwischen Kochsalzlösung (100 ml) in Ethylacetat (9 0 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (160 ml) extrahiert. Die "organischen Schichten wurden anschliessend nacheinander mit Kochsalzlösung (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung

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(200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt,_Jum^Q,97 g eines Festkörpers zu ergeben, und an 30 g Sxlicagel chronatographiert, wobei mit 85% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,083 g des weissen, kristallinen Titelpröduktes der Formel CCXIII in der Form des Methylesters. Die Umkristallisation aus Diethylether in Hexan -ergab -0,056 g des reinen Methylester-Titelproduktes. Der Schmelzbereich betrug 96-98°C. NMR-Absorptionen (CDCl ) wurden beobachtet bei 0,94, 3,86, 3,92-4,28, 4,72, 5,58-5,86 und 6,62-7,18<?. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420, 1765, 1665, 1600, 1575, 1465, ; 1440, 1275, 1215, 1190, 1105, 1085, 970 und 770 cm"¹. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ein Molekularion bei 554 und weitere Peaks bei 454, 383, 365, 364, 230, 229, 225. Silicagel DC.R = 0,41 in Ethylacetat.

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil D (0,19 g) in 76 mg des kristallinen Titelproduktes in der Form der freien Säure übergeführt. Der Schmelzbereich betrug 150-152⁰C. NMR-Absorptionen (CDCl-) wurden beobachtet bei 0,91, 1,2-3,48, 3,88-4,15, 4,70, 5,62-4,66 und 6,63-7,IiS. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 602,3251 und weitere Peaks bei 512, 422, 287, 225, 174 und 173. Silicagel DC.R_f = 0,23 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Beispiel 36 9-Desoxy-2', 9öc-methano-3-oxa-4,5, 6,13,14,15,

16,17,18,19,20-undecanor-3,7-(1',3'-interphenyleni-12-formyl-PGF -methyl-ester (Formel CCXXII: X ist -COOCH , Z. ist -CH-,

3 R₂₀, R₂₁ und R₂₃ sind Wasserstoff, R„₂ be

deutet /J-Wasserstoff und R_lß hat die Bedeu-

- 152 -

3105583

tung von Tetrahydropyran-2-yl-oxy). Vergleiche Formelschema U.

Ozon wurde durch eine Lösung von 0,72 g des Reaktionsproduktes aus. Beispiel 31, Teil F, in 50 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von -78 C während 5 Min. hindurchgeblasen. Danach wurde Sauerstoff durch die resultierende Lösung während -5 Min. hindurchgeblasen und die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach 16-stündigem Stehen bei einer Temperatur von 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre und während 2 bis fy2 Stunde bei umgebender Temperatur wurde'die .Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und an 175 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 367 mg des Titelproduktes als ein farbloses OeI. NMR-AbSorptionen (CDCl-) wurden beobachtet bei 1,0-3,0, 3,1-4,5, 3,63, 6,45-7,34 und 9,77<f. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 388 und 304. Silicagel DC.R_f = 0,19 und 0,22 in 25% und 30% Ethylscetat in Hexan. Beispiel 37 9-Desoxy-2',9o£-methano-20-methyl-3-oxa-4,5, '■ 6-trinor-3,7- (1' , 3 ' -inter-phenylen) -PGF. (Formel XI: Χ_χ, Z₄, Rg, R₃₀, R₃₁, R₃₃, R₃₃, R₅₄, Y₁, M, und L, sind in Beispiel 31 definiert und R_ hat die Bedeutung von n-Pentyl) sein Methylester (Z hat die Bedeutung von -COOCH₃)-? sein 15-Epimer (Μ_χ istÄ-Hiß OH) und der 15-epimere Methylester (M-, ist <Ζ-Έ.:β-ΟΈ. und Z₁ ist -COOCH₃).

- 153 -

Vergleiche Formelschema U.

A. Eine Suspension von 56 mg einer 57% Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 4 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von 286 mg Dimethyl-2-octylphosphonat in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt, während 5 Min. bei einer Temperatur von'0⁰C gerührt, während 1 Stunde bei um-

"^vgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von OC' abgekühlt, mit einer Lösung aus 0,39 g des Titelproduktes

"aus Beispiel 36 und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt,-während 2 bis V2 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0 C abgekühlt, zu einer Lösung aus 40 ml Ethylacetat, welche einige Tropfen an Essigsäure enthielt, hinzugegeben, mit 120 ml Ethylacetat extrahiert, mit 30 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem OeI eingeengt, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,42 g eines farblosen Oeles, nämlich 9,15-Didesoxy-15-keto-2',9 -methano-20-methyl-4,5,6-trinor-3,7-(l',3'-inter-phenylen)-PGF.. -methyl-ester-11-tetrahydropyranyl-ether. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,89, 1,05-3,0, 3,5-4,37, 4,62 und 5,97-7,30<£. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 414, 396, 323, 311 und 301. Silicagel DC.R_f = 0,26 in 25% Ethylacetat in Hexan.

"-ν B. Eine entgaste Lösung von 42 mg Natriumborhydrid und 4 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von -30°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 391 mg des Titelreaktionsproduktes aus Teil A in 0,3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol versetzt,

- 154 -

.310 5508.

während 1 bis V2 Stunde bei einer Temperatur von -30⁰C gerührt, durch vorsichtige Hinzugabe von 0,2 ml Eisessig abgeschreckt, mit 70 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 210 ml Ethylacetat extrahiert, mit 70 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,42 g'eines farblosen \ Oeles zu ergeben, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit' 40% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,36 g eines Epimerengemisches der C-15-Alkohole. Silicagel DC.R_f = 0,20 in 40% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus obigem Teil B in 3 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 9 ml Essigsäure wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,5 Stunden erwärmt, abgekühlt,

mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu. einem gelben OeI eingeengt und an 60g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wurde, und man erhielt 96 mg 9-Desoxy-2', 9cc~methano-20-methyl-3-oxa-4 ,5 ,6-trinor-3,7- (1, 3-interphenylen)-15-epi-PGF,-methyl-ester als ein farbloses OeI und 159 mg 9-Desoxy-2' ,gtfr-inethano^O-methyl-S-oxa^^^- trinor-S ,7-(1,3-inter-phenylen)-PGF -methyl-ester als einen weissen Festkörper. Die Umkr-istallisation der 15cc-Hydroxy-Verbindung aus warmem Hexan in Diethylether ergab 140 mg eines weissen Festkörpers. Der Schmelzbereich betrug 79-82 C.

- 155 -

J'IUbböö

Für den Titelprodukt-Methylester wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei "079 2, 1,08-3,0, 3,38-4,5, 4,64, 5,33-5,70 und 6,5-7,4<£. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3375. SiIicagel DC.R_f = 0^19 in-20% Ethylacetat in Methylenchlorid und R_f = 0,31 in 20% Hexan in Ethylacetat. Für die 15-epi Verbindung' wurden~NMR-Äbsorptionen (CDCl₃) beobachtet bei

^0,89, 1,07-3,0, 3,7-4,33, 4,63, 5,5-5,8 und 6,55-7,37<f. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 1765,

-1750, 1735, 1605, 1585) 1470, 1440, 1205, 1120, 1080, 970 -— und 770 cm . Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3385. Silicagel DC.R_f = 0,35 in 20% Aceton und Methylenchlorid und R= 0,45 in 20% Hexan und Ethylacetat.

D. 'Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das I5c(-Hydroxy-Titelprodukt aus Teil C (94 mg) in das 9-Desoxy-2' ,9^^r-methano-20-methyl-3-oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(l,3-inter-phenylen)-PGF, übergeführt, die freie Säure des Titelproduktes, ein weisser Festkörper, 81 mg. Der Schmelzbereich betrug 144-146°C. NMR-Absorptionen (CD-.COCD.,) wurden beobachtet bei 0,8, 1,05-2,9, 3,2-4,4,-4,65, 5,38-5,56 und 6,6-7,2S. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ein Hochauflösungs-Peak bei 618,3576. SiIicagel DCR- = 0.14 im A-IX-Lösungsmittelsystern.

E. Ferner wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, "Teil H, das 15-epi-Titelprodukt aus Teil C (93 mg) in das

-.S-Desoxy-2¹ , 9<£-methano-20-methyl-3-oxa-4,5_/ 6-trinor-3,7-(1,3-inter-phenylen) -15-epi-PGF.. übergeführt, ein weisser Festkörper, 72 mg. Der Schmelzbereich betrug 105-108 C. NMR-Absorptionen (CD COCD₃) wurden beobachtet bei 0,90,

-156 -

1^05-2,9, 3,2-4,3, 4,71, 5,0-5,84 und 6,5-7,34^. Silicagel DCR- = 0,19 im A-IX-Lö,sungsmittelsystem.

Gemäss den Verfahren der Beispiele 36 und 37 wurden die C-12-Seitenketten entsprechend dem Verfahren von Formelschema U für alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XI substituiert.

So wurden entsprechend den weiter oben beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen hergestellt:

(5E)-9j5-Methyl-CBA₂-Verbindungen,

(5Z)-9y5-Methyl-CBA₂-Verbindungen,

(5E)-S-Fluor-gß-methyl-CBA -Verbindungen,

(5Z) -S-Fluor-^ß-methyl-CBA^Verbindungen,

(5E)-5-Fluor-CBA -Verbindungen,

(5Z) -5-FIuOr-CBA₂-Verbindungen,

(5E) -9/3-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂~ Verbindungen,

(5Z) -9/J-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3, 4-dinor-CBA₂-Verbindungen,

(5E)-9 $-Methyl-l,5-inter-o-phenylen-2,3,4-trinor-CBA_?-Verbindungen,

(5E)^ß-Methyl-ljS-inter-o-phenylen-S^jS-trinor-CBA^-Verbindungen,

(5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA--Verbindun

(5 Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-Verb indun

(5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-Verbindungen, _

(5Z)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-Verbindungen,

2, 2-Difluor- (5E) -9(3-methyl-CBA₂-Verbindungen,

- 157 - ■■--■=

J Ί U b b

- ' ' 2,2-Difluor- (5Z) -gö-methyl-CBA^Verbindungen, 2, 2,5-TrTfluor-(5E)-9i3-methyl-CBA₂-Verbindungen, 2,2,5-Trifluor- (5Z) -9/3-me thy 1-CBA₂-Verb indungen, 2,2,5-Trifluor-(5E)-CBAj-Verbindungen, 2,2,5-Trifluor-(5Z)-CBA_O-Verbindungen,

/
" 2_f2-Di^luor-(5E)-9i3-methyl-2_/5-inter-o-phenylen-3_f4-

dinor-CBAp-Verbindungen,

-, . 2_/2-Difluor-(5Z)-9j3-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-

dinor-CBA₂-Verbindungen,

2_f2-Difluor-(5E)-9Ji-methyl-l_f5-inter-o-phenylen-2_/3,-4-trinor-CBA_-Verbindungen,

• 2,2-Dif luor- (5E) -9/J-methyl-l, 5-inter-o-phenylen-3,4, 5-trinor-CBA₂-Verb indungen, .

2,2-Difluor-(5E)-2,5-inter-orphenylen-3,'4-dinor-CBA₂-Verbindungen,

2,2-Difluor-(5Z)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂-Verbindungen,

2,2-Difluor-(5E)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA--Verbindungen,

2,2-Difluor-(5Z)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂~Verbindungen,

trans-2, 3-Didehydro- (5E) -9(?-methyl-CBA₂-Verbindungen, trans-2,3-Didehydro- (5Z) -9j3-methyl-CBA₂~Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-5-fluor-9ß-me thyl-CBA_o-Verbindungen,

"";., trans-2,3-Didehydro- (5Z) -S-fluor-gß-methyl-CBA^Ver- -bindungen, "^'

. trans-2,3-Didehydro-(5E)-5-fluor-CBA₂-Verbindungen, trans-2,3-Didehydro-(5Z)-5-fluor-CBA₂-Verbindungen,

trans-2, 3-Didehydro-(5E) -9/J-methyl-2, 5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂~Verbindungen,

. - 158 -

trans-2,3-Didehydro-(5Z)-9JI?-inethyl-2_/5-inter-ophenylen-3,4-dinor-CBA "-Verbindungen/

trans-2,3~Didehydro-(5E)-9/B-methyl-l, 5-inter-ophenylen-2,3,4-trinor-CBA^-Verbindungen,

trans-2, 3-Didehydro- (5E) -9(3-methyl-l, 5-inter-ophenylen-3,4,5-trinor-CBA -Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA^-Verbindungen,

trans-2, 3-Didehydro-(5Z)-2,5-inter-o-phenylen"-3, 4-dinor-CBA_-Verbindungen,

trans-2, 3-Didehydro- (5E) -!,S-inter-m-phenylen^,3, 4-trinor-CBA„-Verbindungen,

trans-2, 3-Didehydro- (5Z) -!.,S-inter-m-phenylen^, 3, 4-trinor-CBA_-Verbindungen,

9-Desoxy-2 ' , 9ce-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3, 7- (1', 3' -inter-phenylen) -PGF.. -Verbindungen,

9-Desoxy-2',9ß-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1', 3'-inter-phenylen)-PGF₁ -Verbindungen,

9-Desoxo-2',9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor^3,7-(1',3'-inter-phenylen)-7,8-didehydro-PGE -Verbindungen,

9-Desoxo-2',9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGE -Verbindungen,

6a-Oxo-9-desoxy-2 · , 9Äj-methano-3-oxa-4, 5 ,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF -Verbindungen,

6a-Oxo-9-desoxy-2', 9ß-methano-3-oxa-4 ₁ 5 _f 6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen-PGF -Verbindungen,

6ae<-Hydroxy-9-desoxy-2', 9<X>-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF,-Verbindungen,

6ad-Hydroxy-9-desoxy-2', 9ß -methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)PGF -Verbindungen,

- 159 -

ό I U b b ö

■_ - ■ . 6aß-Hydroxy-9-desoxy-2' , 9rt*-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1 '-j3^-inter-phenylen)-PGF -Verbindungen, und

6aß-Hydroxy-9-desoxy-2',9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF,-Verbindungen, in der Ponri der freien Säü"fe"~oder in der Form der Methylester, welche die folgenden Seitenketten-Substituenten aufweisen:

15-Cycl-ahexyl=t6,17,18,19, 20-pentanor-;

17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-; ■'-_. 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-; '

17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-; >··,^ .-, - 15-Methyl-;
. —-16-Methyl-;

15,16-Dimethyl-; .,.. . .

16,16-Dimethyl-;
----- 17,20-Dimethyl-;

16-Fluor-;

15-Methyl-16-fluor-:

16,16-Difluor-;

15-Methy1-16,16-difluor-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16,-Dif luor-T.7-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-; 15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;

- 160 -

16-(m-Trifluormethy!phenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-; 15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; -16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-; lS-Methyl-lö-phenoxy-ie,19,20-trinor-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;

lS-Cyclohexyl-lo,17,18,19,20-pentanor-13,14-didehydro-;

17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16- (3-Thienyl) oxy-17,18,19, 20-tetranor-13_, 14-didehydro-;

17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-13,14-didehydro-; 16-Methyl-13,14-didehydro-; 15,16-Dimethy1-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethy1-13,14-didehydro-; 17,2O-Dimethy1-13,14-didehydro-; 16-Fluor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-16-fluor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-13,14-didehydro-;

- 161 - ^:-ΐ"'

15-Methyl-16,16-difluor-13,14-didehydro-; 17-Phenyl-18,19, Z0-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro; - " " _

17-(m-Chlorphenylf-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20,trinor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; - "- ' ' - - '■'■'■ 16-Fluör-17-phenyl-18,19, 20-^XnOr-IS, 14-didehydro-;

16/16-Difluor -17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; — -

16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ;

16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ;

16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide- -hydro-;

16-Phenoxy-17,18~, 19, 20-tetranor-13,14-didehydro-; - lS-Methyl-lö-phenoxy-l?,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ;

- 162 -

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

13,14-Dihydro-;

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,2 0-pentanor-13,14-dihydro-; 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; · 16-(3-Thienyl) oxy-17,18,19 , 20-tetranor-13,14'-dihydro-; 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-Methy1-13,14-dihydro-;

16-Methyl-13,14-dihydro-;

15,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;

16,16-Diraethyl-13,14-dihydro-;

17,20-Dimethyl-13,14-dihydro-;

16-Fluor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16-fluor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16,16-difluor-13,14-dihydro-; 17-Phenyl-18,19,20—trinor-13,14-dihydro-;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,2 0-trinor-13,14-dihydro- ;

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20—trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

- 163 -

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,2O-trinor-13,14-dihydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ;

16~Fluor~17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; -- 16,16-Difluor~17-phenyl-18, "19,20-trinor-13,14-dihydro-;
^₁. 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; .

15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; '

" ^ 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13, 14-dihydro-;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro- ;

16-Phenyl-18,19,20,trinor-13,14-dihydro-; 15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; —

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; .

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; ~ ..

- ■ ~ 16- (p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro- ;

- 164 -

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

13-cis-;

lo-Cyclohexyl-lo,17,18,19,20-pentanor-13-cis-; 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; lö-Methyl-lS-cis-;

16,16-Dimethyl-13-cis-; 17,20-Dimethyl-13-cis-; 16-Fluor-13-cis-;

IS-Methyl-lö-fluor-lS-cis-; 16,16-Difluor-13-cis-; 15-Methyl-16,16-difluor-13-cis-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 17- (m-Trifluormethylphenyl) -18,19,20 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-^InOr-I 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Difluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetra-13-cis-; 15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

- 165 -

' 16- (m-Trif luorinethylphenyl) -17,18,19, 20-tetranor-13-cis-; —

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-Phenyl-18,1972~()H;rinor-13-cis-; 15-Methyl-16-phenyl-18, lS^O-trinor-lS-cis-; 16-Methyl--=l-6=p-h~enyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 15,16-Dime'thyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;' ■ 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-CXS-; ■

. 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; 15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; und 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-.

- 166 -

-zn-

Formeln

COOH

-. HO

COOH

II

COOH

III

- 167 -

J I Ubböö

Formeln (Fortsetzung)

CH₂OR.

R_{15 r}

R₁ β—< (CH₂)_n

CH₂OR₃₂

R₁ 6
R-17

CH(R₁₅J-Z₁-X₁

CH₂OR.

- 168

COPY

Formeln (Fortsetzung)

VIII

18

HO

Y₁-C—C-R₂₇

I Il

M₆ L₁

IX

C i. Y₁ -C—C-R₇ T Il Il

M₁ L₁

X₁-Z₄-O

XI

- 169 -

- 285Γ-

Ub bob

FormeIschema A

'(,CH₂J_n ■

XXI

Y₁-C—C-R₂₇
ι ■

M₆ L₁

,P(OCHs)₂

HO

nach XXV

XXII

Y₁-C—C-R

₂₇

M₆ L₁

K₁S

(CH₂)_n-C-CH₂-P(OCH₃)₂

K -

T η (I

XXIII

R₁₃

M₆ L

₆ L₁

XXIV

nach

-170 -

Formelschema A (Fortsetzung)

Von XXIV

R₃7

Y_n-C—C-R₂₇

II I

M₆ L₁

18

TsO ι

H₂C

(CH₂)_n

Ri

Y₁-C C-R₂₇

η it

M₆ L₁ XXV

XXVI

XXVII

- 171 -

Pormelschema B

6

HO j^wlt2 —( (CH₂)_n

LiOC-CH-Z₂-CH₂OR₂₃ I Li

CH-Z₂-CH₂OR₂₈

^I 8

Ύι -C—C-R₂₇ Il Π

M₆ L₁

nach
XXXVI

nach

χχχϊν XXXI

XXXII

XXXIII

- 172 -

(Fortsetzung)

von XXXI

R₁₆

R37

von

XXXIII

Y₁-C—C-R₂₇

II U

M₆ L₁

XXXIV XXXV

Z₂-X₁

Y₁-C—C-R₇ π « M₁ L₁

XXXVI

- 173 -

Formelschema C

(CH₂)_g-COOH

/ COOH

3 Ί U b b

XLI

(CH₂Jg-CH₂OH

CH₂OH

XLII

(CHa)₉-CH₂OR₂₈

CH₂OH

(CHa)₉-CH₂-OR₂₈

CHO

- 174 XLIII

XLIV

Forme!schema D

₁₆

(CH₂) η

R-I 8

ι-C—C-R₂₇

Il Π

M₆ L₁

LI

OH

Rl 6 R-17

Y₁-C—C-R₂₇ Ii η M₆ L₁

LII

R₁₆ R₁₇

0-S-CH₃

Il

0 "(CH₂J_n

Y₁-C—C-R₂₇ π η M₆ L₁

18

nach LIV LIII-

- 175 -

Formelschema D (Fortsetzung)

Übb'88

Von LIII

LIV

,-C—C-F η ο M₆ L₁

S0_:

(CH₂)_n

LV

Ri8

f.,-C—C-R₂₇ π n M₆ L₁

_rOAc CH_//

(CH₂)Q-CH₂OR₂₃

R₁₆

R₁ 7

LVI

Ί8

Y₁-C C-R;

it H

M₆ L₁

(CH₂J_n-CH₂OR₂₈

•18

Y₁-C—C-R₂₇ ii n M₆ L₁

nach LVIII

LVII

- 176 COPY

(Fortsetzung) von LVII

CH₂)_g-CH₂OH

N/

(CH₂Jg-COOR₁

LVIII

LIX

LX

- 177 -

Formelschema E

J I

CH₂OR

2UK31

CH₂OR

31 LXI

LXII

-I 6

M7

CH₂OR; LXIII

- 178 -

FormeIschema F

"(CH₂J_n

Μ7·

CH₂OR.

V38

R-I6 Ri7

'(CH₂)_n

CH₂OH

V38

Z1-X1

- 179 -

LXXI

LXXII LXXIII

FormeIschema G

Br vr // λ i(+)

LXXXI

LXXXII

-Z₂-COOH

LXXXVIII undLXXXIV

Y₁-C—C-R₂₇ u η M₆ L₁

Λΐ/

nach LXXXV LXXXIII LXXXIV

- 180 fiöf

(Fortsetzung)

Von LXXXIV-

Z₂-CH₂OH

Y₁-C—C-R₂₇ B u M₆ L₁

HOH₂C-Z₂ H ·"

LXXXVI

Y₁-C—C-R₂₇ Π η M₆ L₁

LXXXVIII

Y₁-C—C-R₇ I! D M₁ L₁

LXXXV

H Z₂-CH₂OH

"(CH₂) _n

LXXXVII

Y₁-C—C-R₂₇ Il Il M₆ L₁

ΐCH_a)_n

LXXXIX

Y₁-C—C-R₇

II U

M₁ L₁

- 181 -

Formelschema H

-S-

il

H₃CN -i ο

XCI

-CH(F)-CH₂-Z₂-CH₂OR₁₀ -_ XCII

H₃CN ΪCH_a)_n

F ^Z₂-CH₂OR₁₀

TCH₂) _n

Y₁-C—C-R₂₇ π ii M₆ L₁

XCIV .Y₁-C—C-R₂₇

Il Il Ri₈ ^M* ^

F ^Z₂-CH₂OH

₁

XCV

Y₁-C—C-R₇ Il Β

M₁ L₁

nach XCVI 182 - COPY

■25? -

FormeIschema H (Fortsetzung)

Von -XCV

F. .Z₂-COOH

ir·

Ri6—-fi(CH₂J_n

R₈

ι -C—C-R7

II Π

M₁ L₁ XCVI

R-I6

Z₂-X₁

\CH₂)_n

17

XCVII

Rl

Y₁-C—C-R₇ ii n Mi L₁

- 183 -

Forme!schema I

CH₂OR

31

R;

38

CH₂OR:

<38

CI

CII

^Fv VZ₂-X₁

17

Y₁-C—C-R₃

I! U

M₁ L₁ CHI

- 184 -

Pormelschema J

R-I 6 R-I7

^Ris .CH₂-CH₂CH₂-COOR₁

"(,CH₂J_n

Y₁-C—C-R₇ π » M₁ L₁

V PhSe

^Ri\ /-CH₂-CH₂-CH-COOR₁

-Λ

,-4—ι

Χ,/^Υ,-C—C-R₇

[ H Il

,' M₁ L₁

\J/

COOR₁

Rib

Y₁-C—C-R₇ π π M₁ L₁

CXI

CXII

CXIII

—( [CH₂)_n

Y₁-C—C-R₇ II B M₁ L₁

CXIV

- 185 -

Formelschema K

310558»

CH₂-CH₂-CH₂-COOR₁

ηχ

CH₂OR

CXXI

V38 _

■ R₁₅

M/

Ri Ri

CH₂-CH₂-CH-COOR₁

CH₂OR.

R3S CXXII

V ^H-~

"\ / ^{2 n}

Ri6 R- -V

CH₂OR

₂OR₃I

CXXIII

38

- 186 -

Formelschema L

PhSe S Ri5 ,-CH₂-CH₂-CH-COOR₁

Ri7-

CXXXI

CH₂OR-

R38

R-I 6
R-I7

PhSe CH(R₁₅)-CH₂-CH₂-CH-COORi

"(,CH₂J_n

CXXXII

CH₂OR-

ί38

N/

C=C

COOR₁

R₁₇-J /

CXXXIII

CH₂OR,

R-16
R-17

H. ^Χι

C=C CH(R₁₅)-CH₂^ ^H

(CH₂) _n

CXXXIV

CH₂OR;

R₃₃

- 187 -

FormeIschema M

CH₂OR;

N/

CXLI

R-I 6
R-I7

CH(R₁₅J-Z₃-X₁ "(CH₂J_n

CH₂OR₃I

CXLII

- 188 -

Formelschema N

CLI

CLII

- -189 -■

Forme!schema O

Z₁-X₁

17'

Y₁-C—C-R₇ H ί

M₁ Li CLXI

CH(R₁₅J-Z₁-X₁ "(CH₂J_n

Ί-C—C-R₇ Il Il M₁ Li CLXII

"- 190-

Formelschema P

CH₂OH

Vi-C-C-R₂₇ Il Il

M₆ L₁

28

27

nach CLXXIV CLXXI

CLXXII CLXXIII

- 191 -

-3o> -

Formelschema P (Fortsetzung)

Von CLXXIII

CH₂OSO₂CH₃

^v .0R

28

/ 'Y₁-C—C-R₂₇

Kie Il Il

M₆ L₁

CH₂OSO₂CH₃

CLXXV

' /Y₁-C-C-R₂₇

R₁S Il Il

M₆ L₁

CLXXIV

CLXXVI

M₆ L₁

0-Zu-

CLXXVIII

Y₁-C—C-R₇ Il Il M₁ L₁

CLXXVII

Y₁-C—C-R₂₇

Il Il

M₆ L₁

- 192 -

Formelschema Q

CH₂OH

OR₂₈

CLXXXI

Y₁-C-— C-R₂₇ C₁₈ H H

M₆ L₁

CLXXXII

Y₁ -C C-R₂₇

18 II U

M₆ L₁

CLXXXIII

R₁OOC-Za-O

CLXXXV

M₆ L

₆ L₁

nach CLXXXVI

nach CLXXXVIII

- 193 -

COPY

(Portsetzung)

Von CLXXXV

CLXXXVI

Y-j-C—— C-R27 Il II· -M₆ L₁

CLXXXVII

RiOOC-Zu-O.

CLXXXVIII

CXC

- 194 -

FormeIschema R

CXCI

'Y₁-C—C-R₂₇ Ν Ii
H₆ L₁

CH₂OH

Re

CXCII

CXCIII CXCIV

- 195 -

FormeIschema S

J ■ ^CH₂OR₃₁

K18

H2OR31 CCI CCII

X₁-Z₁₄-O

Y₁-C—C-R₇ I! II M₁ L₁ CCIII

- 196 -

FormeIschema T

	^Y1-C-	/ 0H
CHO	Il M6	J -C-R2V
/^		Il L1
Ri8

CCXI

Y₁-C—C-R₂₇ Il Il M₆ L₁ CCXII

X₁-Z₄-O

Y₁-C—C-R₇

Il Il

M₁ L₁ CCXIII

- 197 -

- 2/3-

Formelschema U

χ-,-Zu-q

HO

CCXXI

CCXXII

Y₁-C—C-R₇

M₁ Li

CCXXIII

- 198 -

f —

Claims (4)

1. Patentansprüche

   γ Ii Ein Carbacyclin-Analoga der Formel X oder XI:

   i-X-i

   Y₁-C—C-R₇ ι Il Il R₃ M₁ L₁

   XI

   worin η 1 oder 2 bedeutet;

   L bedeutet öc-R:j3-R, cz.-R.:ß-R , oder ein Gemisch von <5t-R :ß-R. und CC-R₄:{3-R , wobei R und R. die Bedeutung haben von Wasserstoff, Methyl oder Fluor, und sind gleich oder verschieden, mit der Massgabe, dass einer der Reste R- und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

   M₁ bedeutet Cc-OB.:ß-R oder Ci-R₅ :^-OH, wobei R₅ die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Methyl;

   R^ hat die Bedeutung von

   - 199 -

   (1) -C H_ -CH₀, worin m eine ganze Zahl von 1 bis m 2_m 3

   einschliesslich 5 bedeutet,

   (2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C,-C)Alkyl oder (C₁-C₁₁)AIkOXy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei

   \λ Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit .· derMassgabe, dass R_ nur dann Phenoxy oder ein substituierjj tes Phenoxy bedeutet, wenn R- und R. die Bedeutung haben von Wasserstoff oder Methyl, und gleich oder verschieden sind,

   (3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropy1, gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert durch 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C-JAlkyl oder (C,-C-.)Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl,

   I (4) CiS-CH=CH-CH-CH-,

   Ij (5) -(CH₂J₂-CH(OH)-CH₃, oder

   j! (6) -(CH₂J₃-CH=C (CH₃) ₂;

   i" worin -C(L₁J-R- zusammengenommen die Bedeutung hat von

   ;. (1) (C₄-C₇) Cycloalkyl,gegebenenfalls substituiert

   ;^: mit 1 bis 3 (C,-C₅)Alkyl;

   |^; (2) 2-(2-Furyl)ethyl,

   !; (3) 2-(3-Thienyl)ethoxy, oder

   >'■ (4) 3-Thienyloxymethyl;

   j Rg hat die Bedeutung von Hydroxy, Hydroxymethyl

   oder Wasserstoff;

   y "R₅ hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Fluor;

   R_{1 c} hat die Bedeutung von Wasserstoff oder R_{1 c}

   Xb J.D

   und R₁₇ bedeuten zusammengenommen -CH₅-; F R₁₇ ist weiter oben definiert oder bedeutet

   - 200 -

   (1) Wasserstoff oder

   (2) (C₁-C₄)AIlCyI;
   worin

   (1) R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₃₄ alle Wasserstoff bedeuten, und R_?2 bedeutet entweder «.-Wasserstoff oder /3-Wasserstof f,

   (2) R__n bedeutet Wasserstoff, R„, und R^₀ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a, und R_?-, und R_₄ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder

   (3) 1*22' ^R23 ^{und R}24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R₃₂ entweder abwasserstoff oder ^-Wasserstoff bedeutet, und

   (a) R__n und R„, bedeuten zusammengenommen Oxo, Oder

   (b) R₃₀ bedeutet Wasserstoff und R„, bedeutet Hydroxy, und ist entweder Ä-Hydroxy oder ^-Hydroxy;

   X₁ hat die Bedeutung von (1) -COOR , woring R die Bedeutung hat von

   (a) Wasserstoff,

   (b) (C₁-C₁₂)Al]CyI,

   (c) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl,

   (d) (C₇-C₁₂)Aralkyl,

   (e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor oder (C₁-C₃)Alkyl,

   (f) Phenyl, substituiert in der para-Stellung durch

   (i) -NH-CO-R₂₅,
   (U)-CO-R₂₆,

   - 201 -

   (iii) -0-CO-R₅₄, oder

   (iv) -CH=N-NH-CO-NH , worin R₃₅ die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl, oder -NH_n; R_n^ bedeutet Methyl, Phenyl, -NH_n oder Methoxy; und R_. bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl; einschliesslich, oder

   (g) ein pharmakologisch annehmbares Kation;

   (2) -CH₂OH,

   (3) -COL., worin L. die Bedeutung hat von

   (a) Amino der Formel -NR₅₁R_n. , worin Rr, und R₅₂ die Bedeutung haben von

   (i) Wasserstoff,
   (ii) (C₁-C₁₂)Al]CyI,
   (iii) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (iv) (C₇-C₁₂)Aralkyl,

   (v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert

   mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C₁-C-)Alkyl, Hydroxy, Carboxy, (C_n-Cp)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

   (vi) (C₂-C-)Carboxyalkyl, (vii) (C₃-C₅)Carbamoylalkyl, (viii) (C₂-C₅)Cyanoalkyl, (ix) (C_-C_c)Acetylcilkyl,

   J D

   (x) (C--C1 )Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit I,. 2 oder 3 Chlor, (C₁ -C-) Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₃)AIkOXy, Carboxy, (C₃-C₅)Alkoxycarbonyl oder Nitro, (xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C -C)Alkyl, oder (C-C₃)AIkOXy,

   (xii) (C,-C_q)Pyridylalkyl, gegebenenfalls sub stituiert mit 1, 2 oder 3 (C -C)Alkyl, Hydroxy oder (C₁-C₃) Alkyl,

   (xiii) (C₁-C,)Hydroxyalkyl,

   - 202 -

   (xiv) (C-C₄) Dihydroxyalkyl, (xv) (C -C₄) Tr!hydroxyalkyl,

   mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R^₁ und R^- eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff oder Alkyl,

   (b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholine, Piperazino, Hexamethylenxmino, Pyrrolinooder 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 (C₁-C₁ J) Alkyl mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

   (c) Carbonylamino der Formel -NRj-^COR₁..., worin R__ die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl und R_.j hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff, ist aber sonst so, wie weiter oben definiert,

   (d) Sulfonylamino der Formel -NR^-SO-R₁.-, , worin R . und R- die gleiche Bedeutung haben wie in (c) angegeben,

   (4) -CH₃NL₂L₃, worin L₃ und L die Bedeutung haben von Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl, und gleich oder verschieden sind, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureaddition salze davon, wenn X₁ die Bedeutung hat von -CH-NL-L-,

   Y₁ bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CSC-;

   Z₁ hat die Bedeutung von

   (1) -CH -(CH ) -C(R-)-, worin R- die Bedeutung hat

   u» ut Jl. £* /λ JL

   von Wasserstoff oder Fluor und f bedeutet 0, 1, 2 oder 3,

   (2) trans-CH₂-CH=CH-,

   (3) -(Ph)-(CH₃) -, worin (Ph) die Bedeutung hat von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g bedeutet 0, 1, 2 oder 3? mit der über alles geltenden Massgabe, dass

   - 203 -

   (1) R_nc, R..,. und R_n_ alle nur dann Wasserstoff be-

   Ib Xb 1/

   deuten, wenn Z die Bedeutung hat von -(Ph)-(CH ) - und dass

   (2) Z₁ nur dann -(Ph)-(CH ) - bedeutet, wenn R _ Wasserstoff ist.
2. 2. Ein Carbacyclin-Analoga der Formel X, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (5E)-5-Fluor-CBA₂, (5Z)-5-Fluor-CBA₂, (5E)-5-Fluor-CBA„-methy!ester, (5Z)-5-Fluor-CBA„-methy!ester, (5E)-5-Fluor-7a-homo-CBA , (5Z)-5-Fluor-7a-homo-CBA₂, (5E)-S-Fluor-Ta-homo-CBA -methylester, (5Z)-S-Fluor-Va-homo-CBA«-methylester, (5E)-3,4-Dinor-2,5-inter-c-phenylen-CBA , (5Z)-3,4-Dinor-2,5-inter-o-phenylen-CBA , (5E)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-CBA_, (5Z)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-CBA , (5E)-3,4-Dinor-2,S-inter-o-phenylen-Va-homo-CBA«, (5Z)-3,4-Dinor-2,5-inter-o-phenylen-7a-homo-CBA₂, (5E)-2,3,4-Trinor-l,S-inter-m-phenylen-Va-homo-CBA«, (5Z)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-Va-homo-CBA , (5E)-9^-Methyl-CBA , (5Z) -90-Methy1-CBA, ,(5E) -9j3-Methyl-CBA₂-methylester, (5Z)-9/3-Methyl-CBA₂-methylester, (5E)-6a|3,9/3-Methano-CBA , (5Z)-6a/3, 9(6-Methano-CBA₂, (5E)-6a^,9ß-Methano-CBA_-methylester, oder (5Z)-6aß,9ß-Methano-CBA -methylester.

   - 204 -
3. 3. Ein Carbacyclj η-Analoga der Formel XI, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

   9-Desoxy-2' , 9«:-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-3 ,7- (I' , 3 ' -inter-phenylen) -PGI' -methylester,

   9-Desoxy-2" , 9c?:-inethano-3-oxa-4 , 5, 6-trinor-3, 7- (I¹ , 3 ' -inter-phenylen) -PGF ,

   9-Desoxy-16,16-di£luor-2',93Mnethano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(I¹,3'-inter-phenylen)-PGF oder der Methylester davon,

   9-DesQxy-13,14-dihydro-2 ' , 9<£-methano-3-oxa-4 ,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-PGF₁ oder der Methylester ; davon,

   9-Desoxy-2' , 9cr-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1', ; 3'-inter-phenylen)-PGF -amid,

   15(R)-9-Desoxy-2',9Ä-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(I¹,3'-inter-phenylen)-PGF₁ oder der Methylester davon,

   9-Desoxy-2',9-metheno-3-oxa-4 ₁5,6-trinor-3,7-(1', 3'-inter-phenylen)-PGF₁ oder der Methylester davon,

   9-Desoxy-7,8-didehydro-2',9-metheno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(I',3'-inter-phenylen)-PGF₁ oder der Methylester davon,

   9-Desoxy-2',9-hydroxymetheno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7 (I¹,3'-inter-phenylen)-PGF, oder der Methylester davon,

   9-Desoxy-2 ' , 9<£-carbonyl-oxa-4 ,5, 6-trinor-3,7- (1' , 3' inter-phenylen)-PGF oder der Methylester davon, oder

   9-Desoxy-2',9i&-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1', 3'-inter-phenylen)-PGD .
4. 4. Ein Carbazyelin-Zwischenprodukt der Formeln IV, VI, VII, VIII oder IX:

   - 205 -

   ■u-

   O ^CHj_n

   Ria

   Y₁-C—C-R_T

   Ii I!

   M₆ L₁

   IV

   R₁₆ ^γ^( CH₂)η r^T93\

   KJ^^ CH₂OR₃₂

   Ria

   Z1-X1

   CH₂OR^

   I
   Ria

   - 206 -

   VI

   COPYj

   -I 6
   ₁7

   CH(R₁₅J-Z₁-X₁

   D -4 '

   CA^CH₂OR₃₂

   18

   VII

   - Y₁-C- -C-R I Il il Ri8 M_e 1.1

   VIII

   IX

   worin η 1 oder 2 bedeutet;

   L, bedeutet O--R :(3-R , <5fc-R :jS-R oder ein Gemisch von az-R -.β-R und ä-R₄:(S-R-, wobei R- und R. die Bedeutung habenvon Wasserstoff, Methyl oder Fluor und sind gleich oder verschieden, mit der Massgabe, dass einer der Reste R., und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

   Mg bedeutet 6t-OR :ß-R,- oder CC-R₁.:^-OR, _Q, wobei R₅

   - 207

   Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R ist eine sauer hydrolisierbare Schutzgruppe;

   R _ hat die Bedeutung von

   (1) -C H_n -CH-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 5 bedeutet,

   (2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C )Alkyl oder (C,-Cn)Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit der Massgabe, dass R_ nur dann Phenoxy oder ein substituiertes Phenoxy bedeutet, wenn R_ und R die Bedeutung haben von Wasserstoff oder Methyl und gleich oder verschieden sind,

   (3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C -C)Alkyl oder (C-C_)Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl,

   (4) CiS-CH=CH-CH₂-CH ,

   (5) -(CH ) -CH(OR -J-CH , worin R weiter oben definiert ist, oder

   -(CH₂J₃-

   -C(L )-R hat zusammengenommen die Bedeutung von

   (6) - (CH₂)₃-CH=C(CH₃)

   (1) (C₄-C₇) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C₁-C₅)Alkyl;

   (2) 2-(Furyl)ethyl,

   (3) 2-(3-Thienyl)ethoxy, oder

   (4) 3-Thienyloxymethyl;

   R₁J. hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Fluor; R_1fi hat die Bedeutung von Wasserstoff oder R_1fi

   - 208

   310558?

   und R _ bedeuten zusammengenommen -CHp- oder R,_fi und R,₇ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CHp-;

   R ₇ hat die obige Bedeutung oder bedeutet

   (1) Wasserstoff, oder f

   (2) (C₁-C₄)Al]CyI;

   R_1R bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR₁₀ oder -CH OR , worin R_n eine sauer-hydrolysier-; bare Schutzgruppe ist; ι

   worm ;■

   (1) R₂₀/ ^R2i' ^R?2' ^R2l ^{und R}24 bleuten alle Wasser-; stoff und R-ρ bedeutet entweder (^-Wasserstoff oder β-Wasser-! stoff, · ;=

   (2) R_9n bedeutet Wasserstoff, R und R bilden ■ zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a, und R₃₃ und R₃₄ bilden zusammengenommen eine zweite 5 Valenzbindung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder

   (3) R₀₉/ R₉o und R„. bedeuten alle Wasserstoff, und R₂₂ bedeutet entweder cc-Wasserstof f oder /?-Wasserstof f, und

   (a) R₃₀ und Rp₁ bedeuten zusammengenommen Oxo, oder

   (b) Rp_n bedeutet Wasserstoff und Rp, bedeutet Hydroxy und ist <Z-Hydroxy oder ß-Hydroxy; j

   R₃₂ bedeutet Wasserstoff oder R . , wobei R '■ •eine Hydroxyl-Wasserstoff ersetzeaide Gruppe ist;

   R₃₃ bedeutet -CHO oder -CH₃OR₃₂, worin R weiter oben definiert ist;

   R₄₇ ist weiter oben definiert oder bedeutet (1) (C₁-C₄)Al]CyI, oder

   - 209 -

   3 Ί 05588

   (2) -CH₂OH;

   X hat die Bedeutung von (1) -COOR , worin R die Bedeutung hat von

   (a) Wasserstoff,

   (b) (C₁-C₁₂

   ₁₁₂

   (c) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl, |/

   (d) (C₇-C₁₂)Aralkyl, \

   (e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1,

   2 oder 3 Chlor oder (C -C)Alkyl, '*

   (f) Phenyl, substituiert in der para-Stellung durch

   (i) -NH-CO-R₂₅,
   ■ (ii) -CO-R₂₆,

   (iü) -O-CO-R , oder

   (iv) -CH=N-NH-CO-NH₂,worin R₃₅ die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH„; R₀^ bedeutet Methyl, Phenyl, -NH₀ oder Methoxy; und Rr^ bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl; einschliesslich, oder

   (g) ein pharmakologisch annehmbares Kation;

   (iii) (C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (iv) (C₇-C₁₂)Aralkyl·,

   (v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C₁-C₃) Alkyl·, Hydroxy, Carboxy, (^C2~^C5^~

   \ - 210 -

   (2) -CH₂OH, ,

   (3) -COL., worin L. die Bedeutung hat von

   (a) Amino der Formel -NR_r_R^^, worin R_c, und

   öl 52 öl

   R₅₂ die Bedeutung haben von

   (i) Wasserstoff,
   (ii) (C₁-C₁₂

   COPY

   3Ί 05588

   Alkoxycarbonyl oder Nitro, j-

   (vi) (C -C )Carboxyalkyl, |

   (vii) (C₉-C₁.) Carbamoylalkyl, f

   2. t> j!

   (viii) (C -C₅)Cyanoalkyl, j,

   (ix) (C₃-C₆ )Acetylalkyl, ||

   (x) (C₇-C₁₁)Benzoalkyl, gegebenenfalls sub- '

   stituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C₁-C-)Alkyl, Hydroxy, (C₁-Jj

   I C_)Alkoxy, Carboxy, (C -C₅)Alkoxycarbonyl oder Nitro, 1

   (xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit

   1, 2 oder 3 Chlor, (C₁-C₃) Alkyl oder (C₁-C₃)AIkOXy, . ;' (xii) (C^-Cq)Pyridylalkyl, gegebenenfalls sub-: stituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C₁-C₃)Alkyl, Hydroxy oder ' (C₁-C₃)AIlCyI, X

   (xiii) (C₁-C₄) Hydroxyalkyl,
   (xiv) (C₁-C₄)Dihydroxyalkyl,

   (xv) (C₁-C.)Trihydroxyalkyl,

   mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der
   Reste R- und R₅₉ eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff
   oder .Alkyl,

   (b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, He^; methylenimino, Pyrrolino oder 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 (C.-C. ₉) Alkyl mit 1
   bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

   (c) Carbonylamino der Formel -NR COR₅₁, worin
   R₅₃ die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (C -C₄) Alkyl und
   R-.. hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff, ist aber
   sonst so, wie weiter oben definiert,

   (d) Sulfonylamino der Formel -NR₅ SO₉R , worin
   R-, und Rt-o gleich sind wie in (c) definiert,

   - 211 -

   (4) -CH NL L_, worin L₃ und L- die Bedeutung haben von Wasserstoff oder (C₁-C₄)Al]CyI und sind gleich oder verschieden, oder die pharraakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn X₁ die Bedeutung hat von -CH₉NL₉L-,

   CH-, -CH₂CH₂- oder -CSC-;
   Z₁

   hat die Bedeutung von trans-CH=CH-, cis-CH=

   der -CSC-;

   hat die Bedeutung von

   - 212 -

   COPY J

   (1) -CH -(CH₉) -C(R₉) , worin R₉ Wasserstoff oder

   Fluor bedeutet und f bedeutet 0, 1, 2 oder 3, !

   (2) trans-CH -CH=CH-, j

   (3) -(Ph)-(CH₂) -, worin (Ph) die Bedeutung hat von

   1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g bedeutet 0, 1, 2 oder 3; \ ■*<

   Z. hat die Bedeutung von -CH- oder - (CH₂) _f-CF₂, '?,

   worin f weiter oben definiert ist; J

   mit der über alles geltenden Massgabe, dass }

   (1) R₁₁-, R,,- und R₁- alle nur dann Wasserstoff be- ^;i

   Ib ±b X /

   deuten, wenn Z₁ die Bedeutung hat von -(Ph)-(CH₉) -,und dass

   (2) Z₁ nur dann die Bedeutung hat von -(Ph)-(CH₃) -, wenn R,_ Wasserstoff bedeutet.