DE2736782A1 - Bicyclische, stickstoff enthaltende 9,11,15-trideoxy-prostaglandin f-analoga und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Bicyclische, Stickstoff enthaltende 9,11,15-Trideoxy-prostaglandin F-Analoga und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Stickstoff enthaltende Prostaglandinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung sowie in diesem Verfahren nützliche Zwischenprodukte. Sie betrifft insbesondere bicyclische Stickstoff enthaltende Verbindungen, welche Analoga von Prostaglandinen darstellen, z.B.

COOH

Zusätzlich zu den gajlla-Azo-gjlljlS-trideoxy-PGF-artigen Verbindungen werden von der vorliegenden Erfindung 9a,lla-Epoxyiraino-9,11,15-trideoxy-PGF-artige Verbindungen und N,N'-Dialkyl-9allo-hydrazino-9,ll,15-trideoxy-PGF-artige Verbindungen, z.B.

COOH

II

HN

bzw.

CH₃N,

CH₃N'

COOH

III

809808/0846

Dementsprechend betrifft die vorliegende Verbindung ^heterocyclische stickstoffhaltige Analoga von Prostaglandinen, z.B... 9a, 11a -Azo-, Qa-lla-Epoxyiminicr, lla-9a-Epoxyimino- und N,N¹-Alkyl· oder Alkylcarbonyl-hydrazino-Derivate. Jede der vorstehend genannten Verbindungen stellt ein Derivat von Frostan dar, welches die folgende Struktur und die folgende Nummerierung der Kohlenstoffatome besitzt*.

Für eine Beschreibung der Verwendung von entsprechenden C-1-Carbonsäurederivaten, nämlich von Prostaglan-

• ^ ~ -■ WP^d die dort genannte ,Litecatiu

dinen,siehe u.a. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. TcO,1 (T9o8>r-Ein systematischer Name für Prostansäure, nämlich die vorstehend ,.~- . genannte C-1-Carbonsäure, ist 7-[2ß-0ctyl)-cyclopen-layl]-heptansäure.

In den weiter oben angeführten Formeln sowie auch in den nachfolgenden Formeln weisen die gestrichelten Linien, durch welche Substituenten mit dem Cyclopentanring verbunden sind, darauf hin, dass diese Substituenten in α-Konfiguration vorliegen, nämlich unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes. Dicke Striche in den Formeln zeigen an, dass sich die Substituenten . am Cyclopentanring in ß-Konfiguration befinden, nämlich oberhalb der Ebene des Cyc lopentanrings. Die Verwendung von Wellenlinien ( <—**\ ) bedeutet, dass die Substituenten :. / · _ " ... entweder in a-oder ß-Konfiguration vorliegen, oder dass eine Mischung von a-und ß-Konfigurationen vorhanden ist.

Die Moleküle bekannter Prostaglandine weisen jeweils verschiedene Asymmetriezentren auf und sie können in der racemischen (optisch inaktiven) Form " . : oder in-

809808/0846

jeder ^er zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen, nämlich in

vorliegen

den rechts- und links drehenden Formen^ In. e weiter oben angeführten Formeln stellen je eine besonder* optisch aktive Form des Prostaglandins dar, wie es aus Säugetiergeweben, z.B. aus Samendrüsen von Schafen, Schweinelungen oder menschlichem Sainenplasma, erhalten wurde, sowie durch Reduktion von Carbonylgruppen und/oder Doppelbindungen von auf solche Weise hergestelltem Prostaglandin. Siehe z.B. die weiter oben angeführte Literaturstelle Bergstrom et al. Das Spiegelbild jedex! dieser Formeln stellt das andere Enantiomere" τ des - ~~ ~ Prostaglandin dar. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der weiter oben angegebenen Formeln und das Spiegelbild dieser Formel, um das entsprechende racemische Prostaglandin auf korrekte Weise darzustellen. In der nachfolgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck Prostaglandin oder "PG", dass es sich um die optisch aktive Form dieses Prostaglandins handelt, wobei man sich auf die gleiche absolute Konfiguration wie bei PGE., das aus Säugetiergeweben erhalten wurde, bezieht. Wenn man sich auf die racemische Form eines dieser Prostaglandine beziehen will, so wird der Ausdruck "racemisch oder "dl" vor dem Namen des Prostaglandins stehen.

Der Ausdruck "prostaglandinartiges" (PG-Typ)-

Produkt, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf beliebige bicyblische Cyclopentanderivate, die sich dazu eignen, als entzündungshemmende Mittel eingesetzt zu werden, wie hierin :-i'·. angeführt wird«..

Der Ausdruck prostaglandinartige Zwischenprodukte, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf beliebige Cyclopentanderivate, die sich zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen als nützlich erweisen.

Die Formeln, wie sie hier gezeichnet sind,

veranschaulichen prostaglandinartige Produkte oder auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung prostaglandinartiger Produkte

809808/0846

nützlich sind. Jede dieser Formeln stellt das besondere Stereoisomere eines prostaglandinartigen Produktes dar, welches die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein. entsprechendes Prostaglandin aufweist, das aus Säugetiergewebe erhalten wurde, oder die genannten Formeln beziehen sich auf das besondere Stereoisomeredes Zwischenproduktes, welches sich zur Herstellung des vorstehend . genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produktes eignet.

Die Bezeichnung "Prostaglandin-Analoga" wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf dasjenige Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produktes, welches die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aufweist, das aus Säugetiergeweben erhalten wurde, oder . einer Mischung aus den entsprechenden Stereoisomeren und dem Enantiomeren davon. Insbesondere!, falls man eine Formel verwendet, um hier eine prostaglandinartige Verbindung zu bezeichnen, · /bezieht sichvdie Bezeichnung Prostaglandin-Analoga auch auf die Verbindung dieser Formel oder auch auf eine Mischung aus dieser Verbindung und dem entsprechenden Enantiomeren .

Siehe U S -Patente 3 950 363 und U 028 350, wo 9a,lla-oder lla-9a-Epoxymethano-9 ,11,15-tridec/Oxy-PGF-Verbindungen beschrieben sind, die bestimmten erfindungsgemäßen --- r

.Verbindungen entsprechen. -—.-··' . ■ r_. . Für die

Beschreibung von 9,ll-Dide,j)xy-9a-lla-azo-PGF₂ siehe E.J. Corey, et al., Biochemistry, 72:3355-3358 (1975).

Die vorliegende Erfindung ..betr-ifft insbesondere . --' . . ■" ' -ν _. _ Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel

,CH₂-Z₁-X₁

IV

-α

Yi —C~» \ 809808/08^6

worin	Wl	I	R2	Yl	die folgende Bedeutung hat
(1) i I I		mit 1		(2) HN^ (5) O^ .(4) R2N^ R2N^ I , I I » (5) I
(6) I R2I	worin		(7)R2N^ oder (8) HfT I '
worin			Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl
		bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
		die folgende Bedeutung hatj
	Ll	(1) trans-CH-CH-CH2-
		(2) -(CH2)3-,
worin		(3) -CEC-CH2-,
		(4) trans-CH2-CH=CH- oder
	(5) CiS-CH=CH-CH2-
	die folgende Bedeutung aufweist
K3 K4^ KsK4,
oder eine Mischung aus
P«3 R 4

809808/08A6

-VS-

worin R₀ und R₁ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass nur einer der Reste R_Q und R₁₁ Fluor ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
worin Z, die folgende Bedeutung hat

(1) cis-CH=CH-CH_o-(CH_o) -CH₀-,

2 2 g 2

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, OO -(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂) -CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

⁽⁷⁾

(8) -T^Vo- (CH₂)_g-,

worin g eins,zwei oder dx'ei ist,

worin R₇ die folgende Bedeutung hat (1) -(CH₂)_m-CH₃,

809808/0846

(3)

-(CH

bedeutet,

worin h Null oder eine " Zahl von 1 bis 3 ist, worin m eins bis 5 bedeutet, T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen .-. - oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R₇ die folgende Bedeutung hat

/Γλ^ (T), -— η—(/

worin T und s weiter oben definiert sind, und zwar nun dann, wenn R₃ und R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeuten und entweder gleich oder verschieden sind,

worin X, die folgende Bedeutung hat

(1) -COOR,, worin R, Wassersto^ Alkyl mit 1

bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substiuiertes Phenyl, Phenyl, das in para-Stellung mit einer der folgenden Gruppen substituiert ist

(a) -NH-CR₂₅

0 Il

(b) — O-C-Rae

809808/0846

(c) — Ο-C-C' ^VRst oder

j (d) -CH=N-NHC-NH₂

worin R₂₅ Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH₂ ist, R₂g Methyl, Phenyl, -NH₂ oder Methoxy bedeutet und Rp₇ Wasserstoff oder Acetamido ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation,

(2) -CH₂OH,

(3) -COL₁₁, worin L₄

(a) einen Amidorest der Formel -NR₂₁R₂₂, worin R₂₁ und

^R22

i) Wasserstoffatome,

ii) Älkylreste mit A bis 12 Kohlenstoffatomen, iii) Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, iv) Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, v) Phenylreste, vi) Phenylreste, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen,

Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten,

Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert sind, vii) Carboxyalkylreste mit 1 bis U Kohlenstoffatomen, viii) Carbamoylalkylreste mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, ix) Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, x) Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, xi) Benzoylalkylreste mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, xii) Benzoylalkylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Älkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyreste, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert sind,

809808/0846

- iflT -

xiii) Pyridylreste,

xiv) Pyridylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

xv) Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, xvi) Pyridylalkylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

xvii) Hydroxyalkylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, xviii) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen oder xix) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen,

bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste Rpj und R-p eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest besitzen,

(b) eine Cycloamido-Gruppe der folgenden Formeln

^22

_ - 22

R22

^R22

-N ^T

oder

(22

worin Rp₁ und R wie vorstehend definiert sind,

809808/0846

(c) eine Carbonylamido-Gruppe der Formel -NR₂₃COR₂₁,

worin R₂₃ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis U Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂- weiter oben definiert ist,

(d) eine Sulphonylamido-Gruppe der Formel

worin R₂, und R₂₃ weiter oben definiert sind,

(e) eine Hydrazino-Gruppe der Formel -NR₂₃R₂₁₄,

worin R₂^ Amido oder einen Rest der Formel -NR₂-R₂₂ bedeutet,

wie er weiter oben definiert ist, oder Cycloamido ist, wie weiter oben definiert j oder

(U) einen Rest der Formel -CH₀NL₀L-, worin L₂

und L₃ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sind;

und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, WfAt* X, nicht -COOR₁ bedeutet und R₁ ein Kation darstellt.

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, worin Z₁ die folgende Gruppe darstellt

CiS-CH=CH-CH₀-(CH₀) -CH_o-oder cis-CH-CH-CH„-(CH^)-CF₀- ,

ZZgZ ZZQZ

werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet. Die letzteren Verbindungen werden ebenfalls als "2,2-Bifluor"-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn g 2 oder 3 ist, so werden die Prostaglandin-Analoga als "2a-HomoU oder "2a,2b-Dihomo"-Verbindunin diesem Fall die Seitenkette, welche eine Carboxyl-

809808/0846

gruppe als endständige Gruppe aufweist, 8 oder 9 Kohlenstoffatome enthält, anstelle der 7 Kohlenstoffatome, welche in PGE, enthalten sind. Man betrachtet diese zusätzlichen Kohlenstoffatome auf solche Weise, als ob sie zwischen dem Kohlenstoff in Stellung 2 und dem Kohlenstoffatom in Stellung 3 eingefügt wären Dementsprechend bezieht man sich auf diese zusätzlichen Kohlenstoffatome mit C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- bis zur C-3-Stellung zählt.

Ausserdem, wenn Z, die folgende Bedeutung hat

-(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂- oder -(CH^g-iCH^ -CF₂, worin g weiter oben definiert ist, bezeichnet man derartige Verbindungen als "PG-. "-Verbindungen. Falls g 2 oder 3 ist, so haben wir es mit

"2a-Homo" und "2a,2b-Dihomo"-Verbindungen zu tun, wi· schon weiter oben beschrieben wurde .

Falls Z₁ -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂~ bedeutet, so

werden die in Frage kommenden Verbindungen als "5-0xa-PG₁"-Verbindungen bezeichnet. Falls g 2 oder 3 ist, so werden die in Frage kommenden Verbindungen mit "2a-Homo"-bzw."2a,2b-Dihomo"-Verbindungen bezeichnet, wie weiter oben bereits beschrieben wurde.

Falls Z. die folgende Bedeutung hat

CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, worin g weiter oben definiert ist, so werden die beschriebenen Verbindungen als "cis-4,5-Didehydro-PG,"-Verbindungen bezeichnet. Falls g 2 oder 3 ist, so werden die in Frage kommenden Verbindungen als "2a-Homo" bzw. "2a, 2b-Dihomo"-Verbindungen bezeichnet, wie weiter oben diskutiert ist.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin Z, die folgende Bedeutung hat:

O-(CH₂)_g

809808/0846

2735732

ZZ

werden als 3-0<a~3,7-inter-m-phenylen-H,5,6-trinor- bew.3,7-Jnter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen bezeichnet, falls g 1 ist. Für den Fall, das g 2 oder 3 bedeutet, so werden die weiter oben genannten Verbindungen zusätzlich als "2a-Homo"-oder "2a,2b-Qihomo"PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Die hier genannten Prostaglandin-Analoga, welche eine -(CH₂>₃-, cis-CH=CH-CH₂- oder -CSC-CH^-Gruppe bei der Bedeutung von Y. aufweisen, werden entsprechend als"13,lH-Dihydro-\ "cis-13-" bzw. "13,14-Didehydro "-Verbindungen bezeichnet.

Falls Y, trans-CH₇-CH=CH- ist, so nennt man die

entsprechenden Verbindungen "lSjlU-Dihydro-trans-lH,15-didehydro"-Verbindungen.

Falls R₁₇ -(CH₀) -CH₀ ist, worin m die weiter / ι m 3

oben angegebene Definition hat, dann benennt man die Verbindungen mit "19,20-Dinor"-, "20-Nor"-, "20-Methyl"- oder "20-Aethyl"-Verbindungen, wenn ml, 2, U bzw. 5 ist.

80 9 8 08/0846

Falls R„ die folgende Bedeutung hat

\(T)s

worin T und s weiter oben definiert sind und weder R- noch R₁^ Methly bedeuten, so beschreibt man die in Frage kommenden Verbindungen als "16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen , falls s gleich Null ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, so werden die entsprechenden Verbindungen als "16-(substituiertesPhenyl)-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn wirklich nur ein einziger der Reste R- und R^ Methyl bedeutet oder beide Reste R- und R. Methyl sind, dann werden die entsprechenden

^{6 H} \m
Verbindungen, worin R„iin diesem Absatz definiert ist, als

"16-Phenyl- oder 16-(substituiertesPhenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bzw. "16-Methyl-16-phenyl- oder 15-(substiuierteS Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet. Falls R₇ die folgende Bedeutung hat

~ CH

worin T und s weiter oben definiert sind, so bezeichnet man die Verbindungen als "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn ε gleich Null ist. Falls s 1, 2 oder 3 bedeutet, so werden die entsprechenden Verbindungen als "17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen beschrieben.

Falls R₇ eine Gruppe der Formel ist

809808/0846

2736792

worin T und s weiter· oben definiert sind, so werden die beschrie benen Verbindungen als "18-Phenyl-19,20-dinor"-Verbindungen bezeichnet, falls s Null ist. Für den Fall, dass s 1, 2 oder 3 ist, heissen die entsprechenden Verbindungen "18-(substituierte$ Phenyl)-19,20-dinor"-Verbindungen.

Falls R„ die folgende Gruppe ist

-(CHa)₃'

worin T und s weiter oben definiert sind, so werden diese Verbindungen als "19-Phenyl-20-nor"-Verbindungen bezeichnet, falls s gleich Null ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "19-(substituierte Phenyl)-20-nor"-Verbindungen.

Falls R„ die folgende Bedeutung hat·

worin T und s weiter oben definiert sind und weder R- noch R^ Methyl sind, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, wenn s Null ist. Falls s 1, 2 oder 3 bedeutet, so werden die entsprechenden Verbindungen als "IG-(substituiertesPhenoxy)-17,18, 19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn nur ein einziger der Reste R₃ und R₁₄ Methyl ist oder beide Reste R₃ und R₄ Methyl bedeuten, dann werden die entsprechenden Verbindungen, in welchen R₇ £Ln diesem Absatz weiter oben definiert ist, als "16-Phec^nxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18 ,19 ,20-trinor"-Verbindungen bzw. "lG-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituierte5

809808/0846

Phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn mindestens einer der Reste R„ und R₁ nicht Wasserstoff ist, dann (ausser für die weiter oben beschriebenen 16-Phenoxy- oder 16-Phenylverbindungen) bezeichnet man diedec, se Verbindungen mit "16-Methyl"-(nur ein einzigerKKesie R_ und R₁₁ ist Methyl), "16,16-Dimethyl"-(R- und R_ü sind beide

⁴ der ^{ό H}

Methyl), "16-Fluoril (nur ein einzigerfRest« R₃ und R₄ ist Fluor), "16,16-Difluori' (R₃ und R₄ sind beide Fluorverbindungen,. Falls in den derartig beschriebenen Prostaglandin-Analoga R_ und R_u voneinander verschieden sind, so weisen diese Prostaglandine am Kohlenstoffatom 16 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Es sind also zwei epinoere Konfigurationen möglich : "0.6S)" und "(16R)'V,_Ausserdem wird von der vorliegenden

GTl

Erfindung die C-16 Epimer-Mischung: " (16RS)" umfasst.

Falls X, -CH₉OH bedeutet, so bezeichnet man die Verbindungen als "2-Decarboxy-2-hydroxymethyl"-Verbindungen.

Falls X. -CH_NL„L_ ist, so bezeichnet man die

Verbindungen als "2-Decarobxy-2-aminomethyl-oder- 2-(substituierte amino)methyl"-Verbindungen.

Falls X. -C0L· bedeutet, so bezeichnet man die neuen Verbindungen hier als PG-artige Amide. Ausserdem, falls X, -COOR bedeutet, so werden die vorliegenden neuen Verbindunger als PG-artige Ester und PG-artige Salze bezeichnet, wenn R, verschieden von Wasserstoff ist.

Schliesslich sind in der nachstehenden Nomenklatur-Tabelle Trivialnamen für weitere neue Verbindungen angeführt :

809808/0846

(D

(2)

(3)

(5)

(6)

i!

HN I O

(7) R₂N
I
HN,

(8) HN

R₂N

NOMENKLATUR-TABELLE

Art der Verbindung

9 ,l
Verbindung

9 ,ll,15-rride^oxy-lla,9c<-epo)cyiniino-FGF-artige Verbindung

R₂N^ alkyl R₂N>

alkylcarbonyl

alkyl

a 1 VyI-carbonyl

alkyl

alkylcaroony]

alkyl

alkylcarSonyl

alkyl

a 1 ky I carbonyl

809

artige Verbindung

N ,N · -Dialkyl-9,11 ,lS-zino-PGF-artige Verbindung

M ,N · -B'is ( aD^lcarbonyl) -9,11,15-tricte^oxy-9a,-lla-hydrazino-PGF-artige Verbindung N- ÄLkyl-9,ll,15-trid^oxy-lla,9a-epoxyindiK>PGF-artige Verbindung

11α,9α-

N-(Alkylcarbonyl)-9,11,1j epoxyimixio-PGF-artige Verbindung

N-Allcyl-9,11 ,lS-PGF-artige Verbindung

epoxyimino-PGF-artige Verbindung

9,11,15-TridawOxy-9a,lla-al3<ylhydrazino PGF-artige Verbindung

9 ,H

hydrazino-PGF-artige Verbindung

9,11 ,

PGF-artige Verbindung

9 jii ,I5^:ride^xy-lla,9a-(alkylcartonyl) hydrazino-PGF-artige Verbindung 808/0846

3*

Beispiele für Phenylester die in para-Stellung substituiert sind (X., ist -COOR₁ und R₁ ist p-substituiertes Phenyl) sind p-Acetamidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido) phenylester, p-Amidocarbonylamidophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phenylester und p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester.

Beispiele für neue AmideCX, ist COL_U) sind die folgenden:

(1) Amide mit Alkylamido-Gruppe der -■'■''

folgendenFormel ~^NR ₂l^R22 ' ^W*^e ^ethylamid, Aethylamid, n-Propyl amid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid sowie isomere Formen davon. Weitere Beispiele sind

Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Aethylpropylamid, Aethylbutylamid und Propylbutylamid. Amide, welche, eine Cycloalkylamido-Gruppe aufweisen, sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert»- Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, i-tertrButylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Aethyl-N-cyclopentylamid, N-Aethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclohexylamid. Amide, die eine Aralkylamido-Gruppe aufweisen, sind Benzylamid, 2-Phenyläthylamid, 2-Phenyläthylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzylamid. Amide mit einer substituierten Phenylamidogruppe sind die folgenden p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichlor-

809808/0846

anilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Aethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycaronylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Beispiele für Amide mit einer Carboxyalkylamido-Gruppe sind Carboxymethylamid, Carboxy-Sthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Beispiele für Amide mit einer Carbamoylalkylamido-Gruppe sind Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid. Amide, die eine Cyanoalkylamido-Gruppe aufweisen, sind z.B. Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Beispiele für Amide mit einer Acetylalkylamido-Gruppe sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide mit einer Benzoylalkylamido-Gruppe sind z.B. Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide mit einer substituierten Benzoylalkylamido-Gruppe sind die folgenden p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbezoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl^nthylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Aethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxylbenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid , 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methbxybenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Aethylbenzoyläthylamid, t-Butyl-benzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-MethoKycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoyl-

8098 0 8/0846

-29-

propylamid, 2 ,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4 ,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nit^rbenzoylpropylamid, p-NitSjrbenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3, H,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-rMethylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Aethylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylaraid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,U-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,U,6-TrichlorbenzoylAu*yiamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylaraid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Aethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide mit einer Pyridylamido-Gruppe sind die folgenden aPyridylamid, 0-Pyridylamid und 'y-Pyridylamid. Amide mit einer substituierten Pyridylamido-Gruppe sind die folgenden 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-apyridylamid und 4-Chlor-0-pyridylamid. Amide, welche eine Pyridylalkylamido-Gruppe aufweisen, sind α-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid,^p -Pyridylmethylamid, α-Pyridylmethylamid, 3-Pyridyläthylamid, γ--Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid,γ -Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und J—Pyridylbutylamid. Amide mit einer substituierten Pyridylalkylamido-Gruppe sind 4-Methyl-ct-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridyläthylamid, 4-Methyl-ß-pyridyläthylamid, 4-Chlorpyridyläthylamid, 4-Chlorß-pyridyläthylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ßpyridylprppylamid, U-Chlor-pyridylpropylamid, " 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-a-pyridyl-

809808/0846

butylamid, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylainid. Beispiele für Amide mit einer Hydroxyalkylgruppe sind Hydroxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydrpxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, /'-Hydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)äthylamid, 1-(Hydroxymethyl )propylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid und α,α-DimethyI-ß-hydroxyäthylamid. Amide mit einer Dihydroxyalkylamido-Gruppe sind z.B. Dihydroxymethylamid, α,α-Dihydroxyäthylamid, a,ß-Dihydroxyäthylamid, β,ß-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxypropylamid, α,β-Dihydroxypropylamid, α,γ -Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, β ,γ -Dihydroxypropylamid, tf-, <j\ -Dihydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl >2-hydroxyäthylamid, 1-(Hydroxymethyl )-l-hydröxäthylamid, α,α-Dihydroxybutylamid, α,β-Dihydroxybutylamid, a,^-Dihydroxybutylamid, a, S -Dihydroxybutylamid, β,β-Dihydroxybutylamid, β,γ»-Dihydroxybutylamid, β,f -Dihydroxybutylamid , fr , ■$> -Dihydroxybutylamid, ^» , <f -Dihydroxybutylamid, d* ,<p -Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide, die eine Trihydroxyalkylamido-Gruppe aufweisen, sind z.B. Tris(hydroxymethyl)methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-propylamid.

(2) Amide mit einer Cycloamido-Gruppe, wie sie weiter oben beschrieben ist, sind z.B. Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,U-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide mit einer Carbonylamido-Gruppe der

Formel -NR^qCOR sind z.B. Methylcarbonylamid, Aethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide, die eine Sulfonylamido-Gruppe der Formel -NR₂₃SO₂R₂, aufweisen, sind u.a. Methylsulfonylamid, Aethylsulfonylamid, Phenylsi>lfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

(4) Hydrazide mit einer weiter oben beschriebenen Hydrazino-Gruppe sind die folgenden Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoy!hydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyäthyl-

809808/0846

hydrazin und p-Carboxjphenylhydrazm.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl sowie die isomeren Formen davon.

Beispiel für Cycloalkylreste mit 3 bis Iq Kohlenstoffatomen sowie auch für Alkyl-substituierte Cycloalkylreste sind u.a. die folgenden: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, H-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind u.a. Benzyl, 2-Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele für Phenyl, das mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis U Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind z.B. p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Aethylphenyl, p-tert,-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor -2-methylphenyl' und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Beispiele für die Gruppe

worin T Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Nulll, 1, 2 oder 3 ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T verschieden von Alkyl sind, sind

809808/0846

Phenyl, (ο-, m- oder p»)Tolyl, (o-, m- oder p-)-Aethylphenyl, 2-Aethyl-p-tolyl, 4~Aethyl-o-tolyl, 5-Aethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-U-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m- oder p-r)tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-) Chlorphenyl 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 - oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Aethoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenyl.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemässen

2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituierten Aminomethyl)-PG-Analoga sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Aethansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und ähnliche. Diese Salze können hergestellt werden, indem man das entsprechende PG-Analoga mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure zum pharamkologisch annehmbaren Säureadditionssalz umsetzt.

Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung sind als Inhibitoren des Thromboxan-Synthetase-Enzymsystems äusserst aktiv. Demtentsprechend sind die neuen Verbindungen nützlich für die Verabreichungen Säugetiere, inkl. Menschen, falls medizinisch erwünscht ist, das genannte Enzymsystem zu hemmen. So sind die neuen Verbindungen z.B. als entzündungshemmende Mittel für Säugetiere und insbesondere für Menschen nützlich, und für diese Zwecke verabreicht man sie gewöhnlich auf systemische Weise und vorzugsweise oral. In der Regel verwendet man für eine orale Verabreichung eine

809808/0846

Dosis im Bereich von 0,05 bis 50 mg pro kg menschliches Körpergewicht, damit der Schmerz, welcher durch die Entzündung, wie z.B. rheumatoide Arthritis hervorgerufen wird, gelindert werden kann. In schweren Fällen von Entzündungen kann man die Verbindungen auch intravenös verabreichen, vorzugsweise mit Dosen in einem Bereich von 0,01 bis 100 Jag pro kg pro Minute, bis der Schmerz schwächer wird. Wenn man die neuen Verbindungen für diese Zwecke verwendet, so verursachen sie wenigerri • unerwünschte Nebenwirkungen als die bekannten Synthetase-Inhibitoren, die üblicherweise verwendet werden, um Entzündungen zu behandeln, wie z.B. Aspirin und Indomethacin. Zur oralen Verabreichung liegen diese neuen Verbindungen gewöhnlich als Tabletten, Kapseln oder als flüssige Preparationen vor, zusammen mit den üblichen pharamazeutischen Trägermaterialien, Bindemitteln usw. Für eine intravenöse Verwendung werden sterile isotonische Lösungen bevorzugt.

Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Asthma nützlich; sie eignen sich z..B. als Mittel zur Erweiterung der Bronchien oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie z.B. SRS-A und Histamin, welche aus Zellen freigesetzt werden, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert wurden. So können die genannten Verbindungen Spasmen ^koil^trollie?:'^![hd die Atmung bei solchen Zuständen, wie z.B. Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Lungenentzündung und Emphysem , erleichtern· Für diese Zwecke verabreicht man die Verbindungen in den verschiedensten Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in Form von Supposiifcorien, parenteral, subcutan oder intramuskulär; wobei die intravenöse Verabreichung bei Notfällen bevorzugt wird; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für eine Verneblung; oder durch Einblasen in Form von Pulver. Dosen im ' ~ . Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden! bis H Mal täglich verwendet, wobei die genaue Dosis vom

809808/0846

Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Für die weiter oben beschriebenen Verwendungszwecke können die vorliegenden Prostaglandine vorzugsweise mit anderen Antiasthmamitteln, wie z.B. sympathomimetische Mitteln(Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin usw.), Xanthin-Derivaten (Theophylliniund Aminophyllin) sowie Corticosteroiden(ACTH und Prednisolon) kombiniert werden. Für die Verwendung dieser Verbindungen siehe M.E. Rosenthale, et al., U.S. Patent Nr. 3,644 6 38.

Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Verbindung sind nützlich als nasale Dekongestionsmittel für Säugetiere, einschliesslich Menschen, und sie werden in der Regel für diesen Zweck in einem Dosisbereich von etwa 10 /ug bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägermaterials oder als ein Aerosolspray eingesetzt, die sich beide für eine topische Verabreichung eignen.

Falls nötig, können die Prostaglandine immer

eingesetzt werden, wenn es sich darum handelt, eine Blutplättchen-Aggregation zu verhindern, den adhäsiven Charakter der Blutplättchen herabzusetzen und die Bildung von Thromben bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten, zu verhindern oder Thromben zu entfernen. So z.B. sind diese Verbindungen bei der Behandlung und für die Verhinderung von Myokardinfarkten" nützlich, man kann sie verwenden, um nach der Operation auftretende Thrombosen zu behandeln oder ihrem Enstehen entgegenzuwirken, die Durchgängigkeit von vaskulären Transplantaten rnaclf Operationen zu fördern und solche.

Zustände, wie z.B. Atherosclerose , Arteriosclerose , Blutgenungsdefekte

rir/ auf Grund von Lipaemie und andere klinische Zustände, die aufgrund der Aetiologia zusammen mit einer Störung des

oid

Lipoxdgleichgcwichtes oder der Hyperlip'ämie auftreten, zu behandeln. Für diese Zwecke kann man die genannten Verbindungen systemisch verabreichen, z.B. . intravenös, subcutan, intra-

Qn QQDft / DftA fi

muskulär und in Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkung. Für eine schnelle Wirkung, besonders bei Notfällen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. In der Regel verwendet man Dosen, die in einem Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, wobei die genaue Dosis von dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder des Tieres sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängig ist.

Die genannten Verbindungen sind ausserdem als Zusatzstoffe für Blut, Blutersatzstoffe oder andere Flüssigkeiten nützlich, welche man für eine künstliche Zirkulation ausserhalb des Körpers oder für eine. Perfusion von isolierten Körperteilen verwendet, nämlich für Glieder und Organe, ganz gleich, ob sie mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind oder ob man sie aufbewahrt oder für Transplantate vorbereitet oder ob sie mit einem neuen Körper verbunden werden. Während der Durchführung derartiger Zirkulationen und Perfusionen neigen zusammengeballte Blutplättchen dazu, die Blutgefässe sowie ebenfalls auch Teile des Zirkulationsappärates zu verstopfen. Diese Verstopfung kann durch die Anwesenheit der genannten Verbindungen verhindert werden. Für diese genannten Zwecke wird die Verbindung stufenweise oder in einzelnen oder mehreren Portionen zu dem zirkulierenden Blut "v—;.---■>-_ :, zu dem Blut des Blutspendetieres, zu dem perfusierten Körperteil, der entweder mit dem Körper verbunden oder mit diesem keinen

zu Kontakt hat, zu dem Empfänger, oder zu zwei oder auch allen

der genannten Verwendungsarten mit einer

gleichbleibenden ständigen Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter der zirkulierenden Flüssigke'it/r Es ist * insbesondere nützlich, diese Verbindungen für solche Laboratoriumstiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten, zu verwenden, und zwar für die weiter oben genannten Verwendungsarten, um neue Methoden und Techniken für Organ- und GliedVerpflanzungen zu entwickeln.

809808/0846

Falls X₁ ein Best der Formel -COOR ist, so cönnen diese-" beschriebenen neuen PG-Analoga für die beschriebenen Zwecke als freie Säuren, als Ester oder. als pharmakologisch-annehmbare Salze verwendet werden.

."■.■ ■>". '- . Falls man die Verbindungen in Form ihrer Ester einsetzt, so können alle Ester verwendet werden, die unter die weiter oben angeführte Definition des Substituenten R, fallen. Es wird jedoch bevorzugt, dass die Ester Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen aufweisen. Von diesen Alkylestern sind die Methyl- und Aethylester insbesondere bevorzugt, da sie eine optimale Absorption der Verbindung durch den Körper oder durch das experimentelle Tiersystem aufweisen; ebenfalls bevor-

werden
zugt\ /die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Doolecylester für eine verlängerte Aktivität im Körper oder im · Tier- , welches für das Experiment verwendet wird.

Pharmakologisch annehmbare Salze der weiter

oben beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung, die · ebenfalls für diese beschriebenen Zwecke nützlich sind, sind jene. ..-..- Salze mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Aimonium - und Aminkationen oder auch quaternären Ammoniumkationen.

Insbesondere bevorzugt sind die Metallkationen, die sich von Alkalimetallen ableiten, z.B. λ von Lithium, Natrium und Kalium sowie auch von den Erdalkalimetallen, z.B. Λ-iÄ von Magnesium und calcium, obwohl die kationischen Formen*, anderer Metalle, zvB.- Aluminium, Zink und Eisen, innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind

solche, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind die folgenden: Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin,Aethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecyl-

809808/0846

amin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche, · .λ

aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische Amine, welche bis zuYl8 Kohlenstoffatome aufweisen, ausserdem auch heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und nied.-Alkylderivate davon, wie 1-Methylpiperidin, U-Aethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und ähnliche, ebenfalls können Amine eingesetzt werden, die wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und ähnliche. Ausserdem sind die Aminsalze der basischen Aminosäuresalze , z.B. Lysin und Argini.n,nützlich. - i

Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoiumkationen sind die folgenden:Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und ähnliche.

Um eine optimale Kombination der biologisch

spezifischen Reaktion, der Stärke und der Aktivitätsdauer zu erzielen, werden bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt.

Es wird bevorzugt, dass in der v8a-Seitenkette g entweder 1 oder 3 ist, insbesondere 1, was die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine bedeutet. Ausserdem wird/bevor-

wenn
zugt, dass/die andere Kette eine Gruppe der Formel "^Hj)^-CH-enthält, . . m 3 ist. Ebenfalls bevorzugt man, dass h Null oder 1 ist, insbesondere 1. Für diese genannten Verbindungen, worin R₇ die folgende Bedeutung hat

809808/0846

-JT-

- O

(T)s

oder

-(CH₈)-"

ist bevorzugt, dass s Null oder 1 ist und T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet.

Für diejenigen Verbindungen, in welchen R₇ eine der folgenden Gruppen darstellt

— 0

oder

-(CH

/D8A6

SO

eide Wasserwird bevorzugt, dass die Substituenten R₃ und R₁₄ bei< stoff bedeuten.

Insbesondere sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche einen oder mehrere dec vorstehend,angegebenen Vor züge aufweisen. Zusätzlich wird durch die Angabe der weiter oben genannten Vorzüge ausdrücklich beabsichtigt, solche bevorzugten Verbindungen zu beschreiben, die unter die allgemeine Formel der hier offenbarten neuen Prostaglandin-Analoga fallen.

In den nachfolgenden Schemata sind Verfahren

beschrieben, durch welche man die neuen Prostaglandin-Analoga gemäss der vorliegenden Erfindung herstellen kann. In. den genannten Schemata bes'itzen die Reste ^Lj_» ^L ₂, L₃, R₁, R₇, Z₁, Y₁, g, m und X₁ die vorstehend angegebene- Bedeutung-, mit der Ausnahme, dass R₁(und X₁, falls X₁ -COOR₁ ist) vorzugsweise einen Ester darstellt, inbezug auf die entsprechende Säure oder das entsprechende kationische Salz.

Ausserdem, inbezug auf den Substituenten X, ^werden bestimmte geschützte Derivate derselben anstelle der primären Alkoholderivate oder der entsprechenden Aminderivate oder auch besonders in den nachfolgenden Schemata angezeigte Derivate bevorzugt.

^Mm ^ist

H "OR₃₄
oder

H OR₃₄

worin R₀₁ eine Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe darstellt, M₉ ist

H
809808/0846

Schema A	2736782	XXl	•	XXII
O Λ <x R _ fi CnO		XXIII
j
0 A	XXIV
R9O VS-C-R7 Il ίί
0 Λ Ct ,.,.,.„ R9O Π Il 0 Li I
0 A
Re0' ΥΖ~\\~~\\~*7 J, M9 Li 8Π9808/Ω846

- Jl* -

SZ

Schema

I1"

O

. M9

J

(

A (

Fortsetzung) ο-7 «5 C T O 1

XXV

7

XXVI

7

•

• XXVMI

D

Λ

O

HO C=

2736782

Λ

■ <x'CH^

XXVI I 7

■ CL.

RioO j Il

zu XXXII

RioO* υ

I ΜΙΘ

/084

ί ""

-C-R

OH

L1

ze

0U9

α ι Y2-C-

RioO Il

>

~ii"f

-C-R

Il

Li

c'H

^0R

I]

L1

one

808

sz

Schema A (Fortsetzung) von XXVII

-C-C-R₇ HO Il H

M₉ L₁

CC

Γ^ Y₂-C-C-R₇

/ Ii Il

S.!, I

<x

Y₂-C C-

Il H

Μΐβ Li

OH

·

CH₂),

■■■frr

Mio U

zu

XXIX

XXX

XXXI

XXXl

- Jt? -

Schema A (Fortsetzung)

H₉

.-CH₂-CH₂OH

cc—

_α0 II

Li ' von XXXI I

XXXI I I

L .'(CH₂)₂-O-(CH₂) -CH₂-COORi

CC

Y₂-C Jj-R₇ Mia L_x

HO

C=C

RioO , ~ Il Ι|

I ^MieL

HO \ .-(CHa)₄-(LH₂

V^-Y₂-C C-R₇

RioO Il Il

ι Μιθ L,

)_g-C(Rg

/-CH₂-Z₂-COORi

.-CH₂-Z₂-COORi

Y₂-C-C-R₇

, II

J, M

809808/0846 XXXIV

XXXV

XXXVI

XXXV

XXXVl I I

- Η» -SS

Schema A (Fortsetzung)

,'CH₂-Z₂-COOR_x

-CH₂-Z₂-COORi

CR H ' Li

^ CH₂-Z₂-COORi

C Li

XXXIX

XL XLI

9088A

	1	>	J	Schema B	4"frR7	2736782	XLI I	•	•	XLV
O	ο		I		Il Li
Λ	Λ	O Jl	OH ft		809808/0846-
α		ο,,	CHO
RgO'	RgO'	R8O ■
	XLI I I
	Π U ι I I
Y3-C-Rt
ir7	XLIV .
Li
IVC-R7
II
Li
■■■8?:.
RioÖ Y
ι

	Schema B (Fortsetzung)	CH2-Z2-COORi Y6-C-R7 XLVII	2736732
	,-CH2-Z2-COOR1 ^Y4-C-R7 XLVI Li	Il Li
	r	CH2-Z2-COORi
HO a HO	H9 cc	Y0-C-R7 XLVIII 6 Il Li
		809808/0846
■ 9-
■

Si

^H9

Schema C

Z₃-(CHa)₉-COOR₁

2735782

HO H

^NC-C-(CH₂)_m-CH₃ M₉ Li LI

HQ CC

CHO

HO

R₉Q CC

.'CH₂ -^ J>- Z₃-(CH₂)_g-COORi

R_a6

R₉O LI I I

Z₃-(CHa)_g-COORi

R₈O LIV

J^ ,'CHa-¹^₅S

Cl

Z₃-(CHa)₉-COORi

Il

Li

-S /«6

HO <X

' CH₂-k^>-Z₃-(CHa)₀-COOR ι

HO

Ye" P."Rt

LVI

Z₃-(CHa)-COORi

LVII

Li

CH₂-^ >-Z₃-(CHa)₉-COORi

HC

LVIII

Lx

809808 / 0846

	Schema D	LXl	2736782	•
H9	^CH2-Z i-COORi ■γ·
V	7Ί\*7	LXI I
	L,
H9	^-CH2-ZI-COORi
V HO	^Y γ β fi 7	LX I I I
	Li
	ι ,-CH2-Z1-COORi
y	^Y8-C-R7	LXIV
	Li
HO	,-CH2-Zi-COORi	LXV
h	,'CH2-Z i-COORi
HO	Li
	809808/0846

Schema E

HO

HO

-CH₂-Z₁-COORi

Y₈-C-R₇ Li

3θΟ

„ -CH₂-Ii -COORi

R₃₆O

HO jL ^CH₂-Z.! -COORi

JT^Ye-C-R₇

HO

HO

II Li

^CH₂-Z₁-COORi LXXl LXXI LXXI I I

LXXIV

46

Schema F

,'CH₂-Zi-COOR₁ Yi-

ίΓ"⁷

L₁

.CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁ C-R₇

XCI XCI

809808/0846

- ac -

	HO	Schema G	2736782	Cl
	Q HO	..CH2-Zi-COOH
			ClI
	P	O O .CH2-Zi-CU-C-Ri
	V	[^ ■ .	CHI
	y	O .-CH2-Zi-C-NH2
	HO. '	S;"	CIV
	S-	^-CH2-Zi-CH2NH2	* CV
	\ HO	Li
		R ΘΘ .-CH2-Zi-C-N=N=N Li
	' 809808/0846
•

Schema G (Fortsetzung)

.CH₂-Z₁-NH-COORi

CH₂-Zi-NH₂

V₁-C-R₇

-CH₂-Zi-NHL₂

Yi-C-R₇ Li

-NLaCOORi

Il

L,

''CH₂-Zi-NL₂L₃

Li

CVI

CVII CVI I I CIX CX

809808/0846

Schema H

-CHa-Z₁-X₁

*3 β

,'CH₂-Z₁-X₁

Yi-C-R₇

Il Li

HN

-Z₁-X

HN

-X₁

Il

L₁

H CC

,CH₂-Z₁-X₁

Y₁-C-R₇

8098

CXl CXI CXIII CXIV

CXV

0*8 / 0 8 4 6l/

zu CXVI und CXVI I

Schema H (Forsetzung) 2736782

CXII I

R₂N

HN

CH₂-Zi-Xi

'-C-R₇ Il Li

HN

Yi —C—R-

Il

Li

CXVI CXVI

809808/0846

- V5 -

an»

(

"λ

Γ

Schema J

"Ι

Il

\

Yi C R7 L1

"I L1

/

CH2-Zi-X1

Li

/

809808/0846

2736782

CXXI

ν

H

^Y1-C-R7 y

,CH2-Zi-Xi

7?

.CH2-Zi-X1 r

HO^"

"^Yi-C-R7 Il

\

^*Y. — Γ — R- • ι v»^~^r\7 I

R2N^ *r»

Li

CXXII

\

<

H

CXXIII

CXXIV

CXXV

<

O

Schema K

■ 1 L1

/

L1 .

T

L1

L1

/

P L1

/

cxxxi 2736782

HO^

..CH2-Z1-X1 Γι"

^CH2 —Z1—X1

/ CH2-Z1-X1

^VYi-C-R7

/ ^CH2-Z1-X1

^CHs-Z1-X1

^CH2-Z1-X1

HO·*-

-^-Y1-C-R7

Ί''

^4VY1-C-R7

\

^ Yi-C-R7

^Y1-C-R7

^Y1-C-R7

\

L1 809808/0846

(Gj3Si(^

\

\

\

cxxxii

>

HO^

(Gi)3SiO

CXXXIII

RaeO ^

•

CXXXIV

RseO-^

•

CXXXV

H

CXXXVI

ist

OR₁,

oder

H O

worin R,*. eine Schutzgruppe bedeutet.

R_c ist Wasserstoff oder Fluor. R_oc stellt eine b ob

nicht-reaktionsfähige organische Gruppe dar, die nachfolgend näher definiert wird, und sie ist z.B. Alkyl", Aralkyl-oder Arylsulfonyl. Bequemerweise stellt R₃₆ einen durch Synthese leicht herstellbaren p-Toluolsufonyl- oder Methyisulfonylrest dar. Rq₇ ist ein N-Phthalimidorest, nämlich

R₂₆ ist ein Kohlenwasserstoffrest, wie z.B.

Alkyl, Aralkyl,Cycloalkyl und ähnliche. Beispiele für diese Kohlenwasserstoffreste sind u.a. 2-Methylbutyl, Isöpentyl, HeptyJ, Octyl, Nonyl, Tridecyl, Octadecyl, Benzyl, Phenäthyl, p-Methylphenäthyl, l-Methyl-3-phenylpropyl, Cyclohexyl, Phenyl und p-Methy!phenyl.

809808/0846

-5fr-

G. ist Alkyl mit 1 bis U Kohlenstoffatomen,

Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit 1 oder 2 Fluor- oder Chloratomen oder mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, mit der Massgabe, dass in einem -Si(G₁)- -Rest die verschiedenen Definitionen der Reste. G^ gleich oder verschieden sind.

Rg ist eine Acylgruppe. Acylgruppen gemäss der Definition von R_ umfassen:

(a) Benzoyl,

(b) mi?^Zi^yi5.s^d^^SAlkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 12 kohlenstoff atömerf-odei² Nitro'substituiert ist ,-^r--, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind, und dass die gesamte Anzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome beträgt, mit der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sind;

(c) mit Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Benzoyli

(d) Naphthoyl,-Naphthoyl, das

(e) mit 1 bis 9 AlkylPesten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl- mit 7 "bis UJQ Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist, . _mit d.er Massgabe, dass nicht

beiden verschmolzenen

mehr als zwei Substituenten an einem der\ ·.-.—. .r±;-i * /aromatischen Ringe verschieden von Alkyl sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten in irgend einem

verschmolzenen

der\ - -- "/^aromatischen Ringe nicht mehr als 10 Kohlenstoff atome beträgt, und schliessliche mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind,

(f) Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; oder

809808/0846

Bei Einführung dieser Acyl-Schutzgruppen in eine Hydroxylgruppen enthaltende Verbindung werden allgemein bekannte Methoden verwendet. So z.B. kann man eine aromatische Säure der Formel R₉OH, worin R_g weiter oben definiert ist <.-χνΒ.\-~ Benzoesäure) mit der eine Hydroxygruppe enthaltende Verbindung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels umsetzen, wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid; man kann aber auch ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)JO (--iztbV—" Benzoesäureanhydrid) verwenden.

Vorzugsweise führt man jedoch das weiter oben

beschriebene Verfahren aus, indem man ein entsprechendes Acylhalogenid, nämlich ein Halogenid der Formel R_gHal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, einsetzt. Z.B. setzt man Benzoyl-Chlorid mit der ■. · · Hydroxygruppenienthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff absorbierenden Mittels um,

ζ-,B. ^ einem Amin, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder ähnliche Die Umsetzung kann unter den verschiedensten Bedingungen ausgeführt werden, unter Verwendung allgemein bekannter Methoden. Im allgemeinen setzt man milde Reaktionsbedingungen ein:

20 bis 60⁰C .Kontakt der"\ -""Γ^!"/^^ einem flüssigen Me-

dium (. z^ir;*! Ueberschuss an Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in ."_··.:» stöchiometrischer Menge oder : in einem wesentlichen stöchiometrischen Ueberschuss eingesetzt.

Als Beispiele für den Substituenten R_g sind die folgenden Verbindungen in Form von Säuren der Formel (R_gOH)

-^. :u-* als Anhydride der Formel ((R_g)_0) oder als Acylchloride der Formel (R_gCl^T Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wie z.B. (2-, 3- oder 4-) Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-) Aethyl benzoyl, (2-, 3- oder 4-) Isopropylbenzoyl, (2-, 3 oder

809808/0846

tert-Butylbenzoyl, 2 ,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethy4.6e4i9dyi, 2-Isopropyltoluyl, 2 ,4 ,6-Trimethylbenzoyl, Pnletamethylbenzoyl, Alphaphenyl- (2-,3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl -₉ 1- oder 2-Naphthoyli substituiertes Naphthoyl, -Z.B.· (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl, (2- oder 4-)-Aethyl-lnaphthoyl, 2-Isopropyl-l-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l-naphthoyl, U,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, U-, 6-, 7- oder 8-) Methyl-1-naphthoyl, 4-Aethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und Acetyl.

Man kann daher Benzoylchlorid, U-Nitrobenzpylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder ähnliche Verbindungen einsetzen, nämlich solche Verbindungen, die einen Rest RgCl enthalten, welcher der R_g-Gruppe entspricht. Falls das Acylchlorid nicht zugänglich ist, kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es ist bevorzugt, dass der* RgOH-,(Rg)₂O- oder R_gCl-Reaktionst^eilnelⁱⁿl?line voluminöse, hindernde Substituenten aufweisen, wie z.B. tertiäre Butylgruppen an beiden Ringkohlenstoff atomen, die der genannten Carbonylgruppe benachbart sind. Pur Acylgruppen,-4ie-Inversion ν der Konfiguration am_ Kphlen-

bedingen, ist im Schema D die Einführung sowie auch die Verwendung derartiger Gruppen beschrieben.

Die Acylgruppen gemäss R_q werden durch Deacylierung entfernt. Alkalimetallcarbonate werden wirkungsvoll bei Umgebungstemperatur für diesen Zweck eingesetzt. Zum Beispiel Kaliumcarbonat in Methanol bei einer Temperatur von"?5 C wird mit grossem Vorteil verwendet. R,_Q stellt eine Schutz- bzw. Blockierungsgruppe dar. Diese Schutzgruppen, welche unter die

809808/0846

Definition des Substituenten R.... fallen, sind beli2b&3** «Appen, welche Hydroxyl-Wasserstoff ersetzen und weder von den eingesetzten Reagentien, die bei den hierin-angewandten Transformatirr onenr-tienn einr.HydPD^yrest vorliegt,-eingesetzt-wej^den, angegriffen werden-noch, sich mit-diesen umsetzen, und= nachfolgend, beider Herstellung von prostaglandinartigen y.erbifidμngen durchsWasserstoff "ersetzt werden'können.
. i-x.s.,. Verschiedene Schutzgruppen sind allgemein bekannt,

z.B\ die Tetrahydropyranylgruppe. Siehe E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche sich als nützlich erwiesen haben, sind z.B.

(a) Tetrahydropyranyl _t ■

(b) Tetrahydrofuranyl und

(c) ein Rest der Formel

-C(OR₁₁) (R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄),

worin R₁₁ Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit 1 bis 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bedeutet, worin weiter R₁₂ und R₁₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, oder, wenn man R₁₂ und R₁₃ zusammennimmt, Gruppen der folgenden Formel bedingten -(CH₂) - oder -(CH₂),-0-(CH₉) , worin a 3,4 oder 5 ist, oder b 1,2 oder 3 bedeutet und c 1,2 oder 3 ist, mit der Massgabe, dass b + c 2, 3 oder 4 ist und mit der weiteren Massgabe, dass R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sind, und dass in der oben geannten Formel R_^ Wasserstoff oder Phenyl bedeutet.

Falls die Schutz- bzw. Blockierungsgruppe

R₁₀ Tetrahydropyranyl bedeutet, so kann man die entsprechenden Tetrahydropyranyläther-Derivate beliebiger Hydroxyreste

809808/0 846

ÖWQINAL INSPECTED

- ίΛ -

von PG-artigen Zwischenverbindungen herstellen, inTlem man eine hydroxylgruppenhaltige Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Säurekondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyridin-hydrochlorid. Das Dihydropyran wird in einem grossen stöchiometrischen Ueberschuss verwendet, vorzugsweise 4-bis 10-faches: der»": s :·—- stiÖchiometrischei^Menge^ .*; ^ . In der Regel ist die Reaktion innerhalb einiger Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 50⁰C vollständig.

Falls die Blockierungsgruppe Tetrahydrofuranyl ist, so verwendet man 2,3-Dihydrofuran, wie es weiter oben beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran.

Falls die Blockierungsgruppe die folgende Formel aufweist

-C(OR₁₁) (R₁^)-CH(R_n-) ( R,_u),

JLl J.' 13 I^

wie

worin R,,, R-,_o> R-, ο und R../weiter oben definiert sind, so 11' 12» 13 14 einen

verwendet man als entsprechendes ReagenzYVinyläther, z.S. -'■;'-Isobutylvinyläther oder beliebige Vinyläther der Formel

CffXD Y (R ^sPiP ^fR ^ \ΌΗ_{Λ 1} ; ν λ·, 2 ' <-A K, _o ' * ^Λτ_ u ' >

wie

worin R₁₁, R,_o> Rt _Q ^unc^ R₁I₁ weiter oben definiert sind ϊ oder

©ine

man kann(ungesättigte Cyclische oder heterozyklische Verbindung . einsetzen, wie z.B. 1-Cyclohexen-l-yl methyj^aether oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran. Sie C.B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89,3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für derartige Vinyläther und ungesättigte Verbindungen sind denjenigen ähnlich, wie sie für das weiter oben beschriebene Dihydropyran . -., · beschrieben wurden.

Die Blockierungsgruppen gemäss R^q werden gewöhnlich durch eine milde saure Hydrolyse entfernt. So z.B.

809808/0846

ORIGINAL INSPECTED

-- 69 -

durch die Umsetzung rait (1) Chlorwasserstoff säure in Methanol -_t (2) mit einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) mit wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur, die weniger als 55°C beträgt, wobei eine Hydrolyse der Blockierungsgruppe erzielt wird.

Der Substituent R₃₄ stellt eine Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe dar, welche hier als Acyl-Schutzgruppe gemäss R_g, eine Blockierungsgruppe gemäß., der Definition- von R₁₀ oder eine Silylgrupp^, die unter die Formel -Si(G₁) fällt, definiert w_ird. _{R is± entW}eder eine R_1Q- Blockxerungsgruppe oder eine Silylgruppe, welche unter die Formel -Si(G-)_ fällt.

"n" bedeutet 1 oder 2.

Z₂ bedeutet cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -

CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₃, -(CH₂)₃-(CH₂) -C(R₁^₂- oder -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_gTCH₂-, _{worin R}^ _{und g we}i_{ter o}b_en definiert sind.

Z₃ ist Oxa oder Methylen.

Y₂ bedeutet cis-CH-CH- oder trans-CH=CH-. Y₃

ist CiS-CH=CH-CH₂- oder trans -CH=CH-CH₂-. Y₁^ bedeutet cis-CH= CH-CH₂-, trans -CH=CH-CH₂-, -(CH₂)₃- oder trans-CH=C(Hal)-CH₂-

worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist. Y_& ist gleich Y₃ oder bedeutet .-(CH₂)₃- oder -C=C-CH₂". Y₇ ist gleich Y₃ oder bedeutet die Gruppe -Y₂~S~· ^Y8 ^ist Bleich Y₃ oder bedeutet -Y₂~g "· "9 ^H16

In den Schemata A-G sind Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien dargestellt, die sich O- -." ' bei der Synthese der neuen, hier erwähnten, Prostaglandin-Analoga als nützlich erwiesen haben. Insbesondere sind in den Schemata A-C Methoden angeführt,nach welchen neue 15-De^pxy-llß-PGFß-Verbindungen hergestellt werden können. In den Schemata D und E werden Methoden für die Diepimerisierung von PGF₂ -Verbindungen zu den entsprechenden 110-PGF_2ß -Verbindungen gezeigt. Die Schemata F und G zeigen Verfahren, wobei man die C-I Carboxylsäuren, hergestellt nach den vorher angegebenen Schemata, in die ent-

809808/0846

- fr* -

spechenden\Alkohol^eund C-I primären, sekundären bCT»;, χ era. are η Amine überführt.

In Schema A ist eine Methode beschrieben, nach welcher man bicyclische Lactonaldehyde der Formel XXI₁ die entweder als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat bekannt sind, in Verbindungen der Formel XLI überführt, nämlich in 15-De₄₁JOXy-IlP-PGFo- Verbindungen.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung der Formel XXI durch eine Wittig-Oxoalkylierung hergestellt. Die Reagenzien für diese Umsetzung sind entweder bekannt oder man kann sie unter Anwendung bekannter Methoden herstellen. Man erhält das Transenon-Lacton -1 stereospezifisch, Siehe als Referenz D.H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).

Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel XXIl kann man bestimmte Phosphonate in die Wittig-Reaktion einsetzen. Diese Phosphonate weisen die folgende allgemeine Formel auf

fi

lUr

-C-C-R₇,

worin L_n und R„ weiter oben definiert sind und R, r Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Phosphonate der weiter oben angeführten

allgemeinen Formel werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Siehe Wadsworth, et al. wie weiter oben erwähnt.

Bequemerweise werden die entsprechenden aliphatischen Säureester mit dem Anion von Dimethylrnethylphosphonat das . .hergestellt wurde,

kondensiert,/unter Verwendung von n-Butyllithium ^FUr diesen Zweck können' Säuren der folgenden allgemeinen Formel . . - ■

Lt

HOOC-C-R₇

809808/0846

ORIGINAL INSPECTED

. -. in Form ihrer Niederalky!ester, vorzugsweise als Methyloder Aethylester eingesetzt werden. Die Methylester können z.B. leicht durch die Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Diazomethan erhalten werden.

So z.B., wenn R₇ die folgende Bedeutung hat

worin T und s weiter oben definiert sind und R₃ und R₁^ des Restes L. beide Wasserstoff bedeuten, sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxyessigsäuren bekannt oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich. Derartige bekannte Verbindungen sind solche, in welchen der Rest R„ die folgende Bedeutung hat: Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, m- oder p-)Aethylphenoxy, 4-Aethyl-o-tolyloxy, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy , (o-, m oder p-)-t-Butylphenoxy, (o-, m- oder p-) Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy_| (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy oder (o-, m- oder p-) Methoxyphenoxy.

Ausserdem sind viele der 2-Phenoxy- oder substituierte Phenoxypropionsäuren leicht erhältlich und daher sind sie sehr nützlich für die Herstellung der Säuren der weiter oben angeführten Formel, worin nur ein einziger der Substituenten R und R₄ der Gruppe L₁ Methyl bedeutet und R₇ Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Diese 2-Phenoxy-oder 2-substituierten Phenoxypropionsäuren umfassen solche Verbindungen, in welchen der Rest R₇ die folgende Bedeutung hat: p-Fluorphenoxy-, b-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (4-oder 6^Chlor-otolyloxy-, Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy oder m-Trifluormethylphenoxy.

809808/0846

- 66 -

Schliesslich sind viele 2-Methyl-2-phenoxy- oder (2-substituierte) Phenoxypropaonsauren zugänglich, die sich zur Herstellung der weiter oben genannten Säuren als nützlich erweisen, in welchen R₃ und R₁^ der Gruppe L- beide Methyl sind und R₇ Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Die 2-Methyl-2-phenoxyoder(2-substituierten) Phenoxypropionsäuren umfassen solche, in welchen der Rest R₇ z.B. die folgende Bedeutung hat: Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Chlorphenxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy.

Andere mit Phenoxy substituierte Säuren können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch die Williamson-Synthese von Aethern unter Verwendung einer cthalogen-aliphatischen Säure oder /Es to·_svmit TJatriumphenoxid oder einem substituierten Natriumphenoxid. So wird das (T) - substituierte Natriumphenoxid z.B. mit '<-<j_er'■' ^a~^chlor-aliphatischen Säure oder dem Alkylester-Derivat dieser Säure unter Erwärmen umgesetzt, wobei man die Säure der weiter oben angegebenen Formel erhält, die man dann aus der Reaktionsmischung durch Anwendung üblicher Reinigungsmethoden isoliert.

Es sind weitere mit Phenyl substituierte Säuren der weiter oben angegebenen Formel zugänglich, in welchen R₇ Phenyl, Benzyl, Phenylallyl oder substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylallyl-bedeutet.

So z.B., wenn R₃ und R₄ der Gruppe L₁ beide Wasserstoff sind und h 1 bedeutet, . können die folgenden Phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren erhalten werden: (o-, m- oder p-)Chlorphenylsäure, p-Fluorphenyisäure, m-Trif luormethylphenyisäure, (o-, m-, oder p-)Methylphenyl'säure, (om- oder p-)Methoxyphenyl^>fsäure, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlor~ phenylsäure, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 oder 3,4-t>imethylphenyl·- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl*säure.

Wenn nur ein einziger/Substituenr K₃ und R^ der Gmippe L, Methyl bedeutet und h 1 ist, so sind z.B. die folgenden 2-Methyl-3-phenyl- oder substituierten Phenylpropion-

* ^propion 809808/0846

säuren zugänglich: Phenyl-, o--Chlorphenyl-, (ο- o phenyl-, (ο-, m-_ oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)-Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,S-) Dimethoxyphenyipropionsäure.

Wenn beide Reste R und R^ Methyl sind und h Wasserstoff bedeutet, so sind zum Beispiel die folgenden 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren zugänglich: Phenyl- und p-Methylpheny!propionsäure.

Wenn nur ein einziger der Substituenten R„ und

R₁₁ Fluor bedeutet und h 1 ist, so ist z.B. die 2-Fluor-3-phenyl" propionsäure erhältlich.

Die Phenyl-substituierten Säuren (die weiter oben beschrieben sind und worin R„ Benzyl bedeutet) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so z.B. indem man eine Mischung aus der entsprechenden Methyl- oder Fluorsubstituierten Essigsäure, einen sekundären Amin (wie z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit denj,entsprechenden substituierten Phenylaiyl- oder Benzylchlorid umsetzt. So erhält man die weiter oben genannte Säure, wie es in dem nachfolgenden Reaktionschema angegeben ist (wenn h verschieden von Null ist):

HC-COOH ♦

(CH₂)h

8Q98Q3/Q846

ORIGINAL INSPECTED

Die weiter oben genannte Umsetzung verläuft glatt _und gewöhnlich bei 0⁰C. Die erhaltene Säure kann nach üblichen Methoden isoliert werden.

Viele der Säuren der weiter oben angeführten Formel, in welchenR₇ n-Alkyl bedeutet, sind leicht zugänglich.

So z.B., wenn R₃ und R^ der Gruppe L, beide Wasserstoff bedeuten, _si_nd die folgenden Säuren^--- * verfügbar: .. Butter»., Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure.

So, z.B.,wenn ein einziger Rest R₃ und R₄ der

Gruppe L, Methyl ist, so sind die folgenden 2-Methylalkansäuren zugänglich: Butter-,Pentan- , Hexan-, Heptan- und Octansäure.

Z.B., wenn einer der Substituenten R₃ und R^

der Gruppe L. Fluor bedeutet, so sind die folgenden 2-Fluoralkansäuren zugänglich: Butter-,Pentan¹-, Hexan-, Heptan- und Octansäure..

Die Säuren der weiter oben genannten Formel,

worin R₇ Alkyl ist und R₃ und R^ der Gruppe L₁ Fluor bedeuten, können bequemerweise aus den entsprechenden 2-Oxoalkansäuren hergestellt werden, nämlich Butter-,Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure. Die Umwandlung dieser 2-0xoalkansäuren in die entsprechenden 2,2-Difluoralkansäuren verläuft nach bekannten Verfahren unter Verwendung von ketonischen Fluor^ierungsmitteln. Z.B. kann man mit Vorteil MoFg -BF₃ für die ,Fluorierung

:. einsetzen. Siehe Mathey, et al., Tetrahedron Lett. 27, 2965 (1971).

Die Verbindung der Formel XXIII kann aus der

Verbindung der Formel XXII durch wahlweise Phötoisomerisation hergestellt werden, wenn Y„ -CH=CH- bedeutet, gefolgt von der Abtennung der entstandenen trans-cis-Mischung der Isomeren. Die Photoisomeriation verläuft unter Verwendung einer üblichen Photon-Erzeugungsqueile, die fähig ist, Photonen zu erzeugen, deren Wellenlänge in einem Bereich von etwa 2800 bis UOOO Angström liegt. Man bevorzugt die Verwendung einer üblichen

809808/0846

- 69 -

Ζλ

Photon-Erzeugungsquelle, die fähig ist solche Photonen zu produzieren, deren Wellenlänge etwa 3500 Angström beträgt. Die Bestrahlung wird solange fortgesetzt, bis man eine Gleichgewichtsmischung der cis-und trans-Isomeren erhält.: Der Verlauf der Photoisomerisation wird bequemerweise nach üblichen Methoden überwacht, wie z.B. mit Silicagal-Dünnschichtchromatographie (TLC). Die entstandene Gleichgewichtsmischung wird dann unter Anwendung üblicher Methoden getrennt. Z.B. kann man mit Vorteil Silicagel-Chromatographie anwenden.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem

S-Oxo-bicyclischen tacton der Formel XXIII durch Umwandlung des 3-OxoteilsVder Gruppe M_g hergestellt.

Das weiter oben genannte 3-Oxo-bicyclische

\Iacton wird in das entsprechende. 3a- oder Sß-Hydroxy-bicyclische jacton umgewandelt, worin M_q die folgende Bedeutung hat

OH

OH,

dabei'wird der 3-Oxoteil reduziert, gefolgt von der Trennung der 3a-und 3ß-Hydroxyepimeren. Für diese Reduktion setzt man bekannte ketonische Carbonylreduktionsmittel ein, die weder Ester- noch Säuregruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren (für den Fall, dass eine derartige Reduktion nicht erwünscht ist). Beispiele für diese Mittel sind die Metall-Borhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, Lithium(iri-teitrbutoxy)-aluminiumhydrid, Metalltri-alkylborhydride, wie z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid,

809808/0846

r-JP-

Lithiumborhydrid und ähnliche. In denjenigen Fällen, wo keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen vorhanden sind, verwendet man Borane, wie z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboranV

Zur Herstellung einer der reinen C-15 Epimer-

Verbindung trennt man nach bekannten Verfahren die 15-Epimer-Verbindung aus der Mischung ab. Z.B. setzt man vorzugsweise Silicagel-Chromatographie ein.

Die Verbindung der Formel XXV wird aus der

Verbindung der Formel XXIV durch Deacylierung hergestellt, wie weiter oben beschrieben ist. Die Verbindung der Formel XXVI wird dann aus der Verbindung der Formel XXV hergestellt, indem man . jede- freie Hydroxygruppen durch Blockierungsgruppen gemäss R, _ er. setzt, wobei dieses Verfahren weiter oben beschrieben ist. Dann stellt man die Verbindung der Formel XXVII aus der Verbindung der Formel XXVI durch Reduktion der Verbindung der Formel XXVI her, wobei aus dem Lacton ein Lactol entsteht. Bekannte Methoden werden verwendet. So z.B. setzt man Diisobutylaluminxumhydrid bei -60 bis - 70 C ein.

Die Verbindung der Formel XXVII unterliegt einer Kondensation und geht in den Enoläther der Formel XXVIII über. Für diesen Zweck ist ein Hydrocartsyloxy-- "^! * ^und insbesondere ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran nützlich. Siehe Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (19 58) Das Reagenz wird auf bequeme Weise aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base hergestellt, wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niederer Temperatur, wie z.B. vorzugsweise unterhalb von -10 C. Das Lactol der Formel XXVII wird mit dem weiter oben genannten Reagenz vermischt und die Kondensation verläuft glatt innerhalb eines Temperaturbereiches von -30°C bis +30⁰C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagenz nicht stabil, hingegen bei niedrigeren Temperaturen ist die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht

809808/0846

langsam. Beispiele von Alkoxymethylentriphenylphosphoranen, die für die weiter oben beschriebene Zwecke bevorzugt sind, sind Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy- methylentriphenylphosphoran. Verschiedene Hydrocarbyloxy-methylentriphenylphosphorane, die gegebenenfalls für die Alkoxymethylentriphenylphosphorane eingesetzt werden und dementsprechend sich für die Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel XXVII eignen, worin R₂₆ ein Kohlenwasserstoffrest ist, sind z.B. Alkoxy-, Aralkoxy-i Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für diese . .. Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind 2-Methylbutyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyläthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-, Phenoxymethylentriphenylphosphoran. Siehe Organic Reactions, Band 14, Seiten 346-348, John Wiley and Sons, New York,New York (1965). Die Enol-Zwischenverbindung' der Formel XXVIII werd^e9ann zu den Lactolf^ler Formel XXIX hydrolysiert. Diese Hydrolyse führt man unter sauren Bedingungen durch, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Tetrahydrofuran ist für diese Reaktionsmischung ein geeignetes Verdünnungsmittel. Man verwendet Reaktionstemperaturen von 10 bis 100⁰C. Die notwendige Zeit für die Hydrolyse ist teilweise durch die Temperatur der Hydrolyse bestimmt und bei Verwendung v< Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran bei etwa 60 C —.

genügen einige Stunden, um die Hydrolyse zu beenden.

Die Verbindung der Formel XXX wird dann aus der Verbindung der Formel XXIX durch Oxidation der Verbindung

XXIX hergestellt, wobei man das Lactol in ein Lacton überführt. Diese Umwandlung wird z.B. unter Verwendung von Silberoxid als Oxidationsmittel durchgeführt und anschliessend folgt die Behandlung mit Pyridin-Hydrochlorid. Die Herstellung der Verbindung der Formel XXXI erfolgt aus der Verbindung der Formel

XXX durch Umwandlung vorhandener freier Hydroxygruppen in Blokkierungsgruppen'gemäss R₁₀, wobei man die weiter oben beschrie-

809808/0846

beneaVerfahren für eine derartige Umwandlung anwendet. Anschlies send stellt man die Verbindung der Formel XXXII (worin η 2 ist) aus der Verbindung der Formel XXXI durch Reduktion der Verbindung der Formel XXXI her, wobei das Lacton in ein Lactol übergeht. So z.B. verwendet man Diisobutylaluminiumhydrid, wie weiter oben für die Reduktion von Lactonen zu Lactolett beschrieben wurde. Die Verbindung der Formel XXXII kann alternativ auch durch die Formel XXVII dargestellt werden, für den Fall, daß η 1 ist.

Die Verbindung der Formel XXXV wird aus der

Verbindung der Formel XXXH durch eine Wittig-Carboxy!alkylierung hergestellt, unter Verwendung des entsprechenden (O-CarboxyalkyD-triphenylphosphoniumbromids mit Natriumdimethylsulfinylcarbamid bei Umgebungstemperatur und Zugabe des Lactols der Formel XXXII. Anschliessena ._ „"vnian den auf diese Weise gebildeten Carboxywasserstoff der Verbindung unter Anwendung■". -

von Verfahren und Methoden, die hierin :.·*■■■ beschrieben sind zu einen Substituenten R-, _.__.· . Entsprechend stellt man Verbindungen der Formel XXXV_x- cis-U ,5-Pidehydro-PGF^- oder PGF₂a~ artige Verbindung.her.

Die Verbindung der Formel XXXVI wird dann aus der Verbindung der Formel XXXV durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel XXXV hergestellt. Man setzt für diese Umwandlung von PG„-artigen Verbindungen in PG₁-artigen Verbindungen bekannte Methoden ein. So kann man z.B. Metallkatalysatoren(wie z':B. . ^xxxtP auf einem geeigneten Träger (z.B. Kohle ) -. . bei etwa 0⁰C in einer Wasserstoff atmosphäre verwenden. Siehe B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239, H91 (1974).

Das Lactol der Formel XXXII wird in die entsprechende 5-0Xa-PGF₁ -artige Zwischenverbindung der Formel XXXIV zuerst durch Reduktion des Lactols der Formel XXXII umgewandelt, z.B. mit wässrigem metallonischem oder aethanolischem Natriumborhydrid, wobei die Verbindung der Formel XXXIII ent-:

809808/08A6

steht. Alternativ und bevorzugt stellt man die Verbindung der Formel XXXIII in einer einstufigen - Reduktion des

Lactohs der Formel XXVI her» z.B. mit Lithium^tluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35°C.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXIV verwendet man eine Williamson-Synthese. So z.B. wird eine Verbindung der Formel XXXIII mit einem Halogenalkanoat der Formel

HaI-(CH₂) -CH₂-COOR₁,

kondensiert, in welcher Formel Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g weiter oben definiert ist. Ueblicherweise führt man die Umsetzung in Gegenwart einerBase durch, z.B. n-Butyllithium, Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder KaÜum-t-butoxid.

Alternativ und bevorzugt setzt man ein ortho-

4-Brom-alkanoat ein. Derartige Reagenzien sind im Handel erhätlich oder man kann sie nach bekannten Methoden herstellen, wie z.B. aus einem entsprechenden Halonitril über das entsprechende Iminoester-hydrohalogenid, wie nachfolgend beschrieben werden soll.

Die Kondensation wird üblicherweise in einem

Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid durchgeführt, oder insbesondere, falls man eine Organolithium-Verbindung verwendet, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von -20 bis 50°C glatt, aber es wird bevorzugt, bei Zimmertemperatur zu arbeiten. Nach erfolgter Kondensation erhält man die Verbindung der Formel XXXIV nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure,

809808/0846

Dann wird die Verbindung der Formel XXXVII aus einer Verbindung der Formel XXXIV, XXXV oder XXXVI hergestellt, indem man erst vorhandene Blockierungsgruppen gemäss Rq hydrolysiert und anschliessend gegebenenfalls etwaigz vorhandene gemischte C-15-Epimere trennt (-..d.h. , wenn eine solche Trennung bisher noch nicht stattgefunden hat). Bei der Hydrolyse wendet man saure Bedingungen an, wie weiter oben beschrieben ist.

Dann stellt man die Verbindung der Formel XXXVIII aus der Verbindung der Formel XXXVII durch eine 9,11-Diepimerisierung her. Entsprechend werden bei dieser Umwandlung die neuen 9a- und lla- Hydroxylreste in die 9ß- und llß-Konfiguration umgewandelt, wie es bei der Verbindung der Formel XXXVIII der Fall ist. Verfahren, durch welche diese 9,11-Diepimerisierung erzielt werden kann, sind allgemein bekannt und in den Schemata D und E beschrieben.

Die tri-sekundären Hydroxyl-Verbindungen der

Formel XXXVIII werden dann in das entsprechende Triacylat oder jris-äther der Formel XXXIX umgewandelt, indem man jede der sekundären Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel XXXVIII mit einer Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppe ersetzt, gemäss R₃₄. Verfahren für die Einführung dieser Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen gemäss R₃₄ sind weiter oben beschrieben .

Dann stellt man die Verbindung der Formel XL

aus einer· Verbindung der Formel XXXIX durch reduktive Allyl-Dev>oxydation her. Bei dieser Umwandlung wird der Sauerstoff, der sich am Kohlenstoff Ct15 der Verbindung der Formel XXXIX befindet, durch Wasserstoff ersetzt. Ausserdem, falls die Verbindung der Formel XXXIX ein 9,11-Diacylat ist, werden durch die vorliegende Umwandlung diese C-9- und C-11-Acylgruppen hydrolysiert und man erhält das 9,11-Dihydroxyprodukt der Formel XLI.

809808/0848

Die Umwandlung wird ausgeführt, indem man die

Verbindung der Formel XXXIX in Form der freien Säure einsetzt, oder, falls ein C-1-Alkohol, welcher der Carbonsäure der Formel entspricht,- gewünscht wird, den C-1-Niederalkylester der Formel XXXIX (R- ist Niederalkyl) verwendet. Falls die Verbindung der Formel XXXIX einen Ester darstellt und die Herstellung der entsprechenden Säure erwünscht ist, dann setzt man die nachfolgend beschriebenen Verseifungsmethoden ein.

Die Allyl-De^oxydation verläuft, indem man die llß-PGFg-Verbindung in Ammoniak oder einem primären Glied»—·- Alkyl) ^min-Lösungsmittel zusammen mit einem ätherhaltigen organischen Co-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, auflöst. Zu der Reaktionsmischung wird ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall hinzugefügt, wie z.B. Lithium, Natrium, Kaluim, Calcium oder Magnesium (in deV-Heihen- folge ihrer Bevorzugung für. den vorliegenden Zweck£_chliesslich setzt man eine Protonenquelle ein, wie z.B. ein niederes Alkanol, vorzugsweise Aethanol, t-Butanol oder Neopentylalkohol oder Spuren von Wasser.

Die Umsetzung verläuft vollständig bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise zwischen -78°C und 0⁰C.

Schliesslich stellt man die Verbindung der

Formel XLI aus einer Verbindung der Formel XL her, indem man gegebenenfalls· die Blockierungsgruppen hydrolysiert, wobei die Hydrolysemethoden weiter oben beschrieben sind.

In Schema B ist ein Verfahren zur Herstellung

derJOrmel XLVIII der 15-De^pxy-llß-PGF_ß-VerbindungVaus dem entsprechenden fcicyclischen Lacton-aldehyd der Formel XLII angegeben.

Die Verbindung der Formel XLII wird zuerst in eine Verbindung der Formel XLIII umgewandelt, indem man eine Wittig-Alkylierung durchführt.

In dieser Wittig-Alkylierung verwendet man Phosphonamide der folgenden Formel

809808/0846

O Li

Il _% Il

()C

oder Thiophosphonate der nachfolgenden Formel

(Ri₅O)₂-P-(CHa)₂-C-R₇

worin R₁₅ weiter oben definiert ist. Diese phosphorhaltigen Verbindungen werden in der Wittig-Alkylierung nach Methoden eingesetzt, die in Schema A für die Wittig-Alkylierung beschrieben sind. Man verwendet jedoch höhere Temperaturen, um eine leichte Elimination sicherzustellen.

Ausserdem sind diese phosphorhaltigen Verbindungen allgemein bekannt oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Z.B. setzt man Ν,Ν-Dialkyl-methylphosphoramid

mit n-Butyllithium und einem primären Alkyl- oder Aralkylhalo- genid der Formel

R₇-C-CH₂X

C L

um, in welcher Formel Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, man die weiter oben genannten Ν,Ν-D'ialkylphosphoramide erhält. Ebenfalls kann man die genannten Dialkylthxophosphonate her stellen, indem man ein Dialkyl-methyl-thiophosphonat mit n-Butyllithium und den weiter oben angeführten Alkyl-oder Aralkylhalogeniden umsetzt. Für eine Diskussion dieses synthetischen

809808/0846

Weges siehe Corey, et al., J.A.C.S. 88:5654-5657 (drei Veröffentlichungen) .

Die Verbindung der Formel XLIII wird in Form einer Mischung aus den cis-und trans-ungesättigten Stereoisomeren erhalten. Diese stereoisomere Mischung kann leicht durch bekannte Verfahren getrennt werden, wie z.B. auf chromatographischem Wege. .

Die Verbindung der Formel XLIII wird dann in

die Verbindung der Formel XLIV umgewandelt, indem man gegebenenfalls eine Sättigung oder eine Monohalogenierung durchführt (. d.h.- an dem latenten Kohlenstoffatom in Stellung IU der Verbindung der Formel XLVIII).

Falls man eine gesättigte Verbindung der Formel XLIV herstellen will, so sind katalytische Hydrierungsmethoden bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXV zu Verbindungen der Formel XXXVI in Schema A beschrieben, welche angewendet werden.

Die Verbindung der Formel XLIV, worin Y₄ trans-CH=C(HaI)-CH₂-bedeutet, wird aus der Verbindung der Formel XLIII durch Dihalogenierung, gefolgt von Dehydrohalogenierung, hergestellt. Die Halogenierung verläuft nach bekannten Verfahren. Die Reaktion verläuft . . · langsam, gewöhnlich innerhalb von 3 bis zu 10 Tagen, wenn die molekulare Form des Halogenides (Hal)„ in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder eine Mischung aus Essigsäure und Natriumacetat) bei dieser Dihalogenierung verwendet wird. Dann erfolgt die Dehydrohalogenierung durch Zugabe einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zu dem Halogenid. Z.B. ist _. Pyridin»oder ein Diazobicycloalken» eine-besonders nützliche- _- . ....r Aminbase^. ,. — -" obwohl Basen, die keine Amine sind, wie z.B. methanolisches Natriumacetat ~ . _...!'.:*·.., auch verwendet werden können.

809808/0 8 4 6

Auf jeden Fall werden die Chlor-Zwischenverbindungen der Formel XLIV vor den Brom- bzw. Jod-Zwischenverbindungen der Formel XLIV bevorzugt, da diese zu PG-Zwischenverbindungen der Formel XLVI führen, die am Kohlenstoffatom 13 und 14 nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren viel leichter dehydrohalogeniert werden können-.

In jeder der weiter oben beschriebenen Methoden

zur Herstellung von Verbindungen der Formel XLIV worin Y₁^ trans-CH=C(HaI)-CH₂-, ist das gewünschte Produkt der Formel XLIII

- ^ oft mit dem entsprechenden cis-Isomer und den entsprechenden 13-Halogen-Isomeren verunreinigt. Bei Durchführung der nachfolgenden angegebenen Stufen ist es insbesondere erwünscht, ein reines Produkt der Formel XLIV zu erhalten, damit vermieden wird, komplizierte Mischungen von Stereoisomeren zu erhalten.

Dementsprechend wird eine Verbindung der Formel XLIV nach üblichen Trennmethoden (z.B. Chromatographie) unter worfen, um das reine Produkt zu erhalten.

Die Verbindung der Formel XLV wird dann aus der

Verbindung der Formel XLIV hergestellt, indem man dem allgemeinen Verfahren folgt, welches in Schema A bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXXII aus Verbindungen der Formel XXIV beschrieben ist. Anschliessend wird diese Verbindung der Formel XLV nach dem Verfahren von Schema A für die Herstellung von Verbindungen der Formel XXXVII aus Verbindungen der Formel XXXII in die entsprechende Verbindung der Formel XLVI überführt.

Diese Verbindung der Formel XLVI wird dann gegebe nenfalls dehydrohalogniert, um die Verbindung der Formel XLVII herzustellen. Die bevorzugte Methode für diese Dehydrohalogenierung beruht darauf, dass man als Reaktionsverdünnungsmittel eine Mischung aus Dimethylsulfoxid (oder einem ähnlichenaprotischen Lösungsmittel) und Methanol (zwischen 5:1 und 10:1, auf das Volumen bezogen) verwendet. Anschliessend wird eine starke organische Base, z.B. Kaliuni-t-butoxid oder Natrium-methoxid,

809808/0846

hinzugefügt und man lässt die Reaktion bis zur vollständigen Umsetzung bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur (0 bis 25°C) verlaufen. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 24 Stunden vollständig.

Die Verbindung der Formel XLVII wird dann 9,11-diepimerisiert, wobei die 15-Desoxy-llß-PGF_ß-Verbindungen der Formel XLVIII entstehen.Diese 9,11-Diepimerisation, wie sie in Schema A diskutiert ist, verläift nach den nachfolgend beschriebenen Methoden (in den Schemata D und E).

In Schema C ist ein Verfahren beschrieben, nach

welchem man die 3,7-Inter-m-phenylen- oder 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-PGF - artigen Verbindungen der Formel LI in die entsprechenden 15-De^pxy-9ß-PGF_ß-Verbindungen umwandelt. Die Verbindungen gemäss der Formel LI, welche in Schema C als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, sind bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden erhalten werden. Siehe z.B. U.S.Patent . 3 933 900 insbesondere Schema L, worin die Herstellung von SjT-Inter-m-phenylen-S-oxa-UjSjB-trinor-PGF- artigen Verbindungen beschrieben ist.

Gemäss Schema C wird die Verbindung der Formel LII aus der Verbindung der Formel LI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung hergestellt, bequemerweise durch Ozonolyse. Die Ozonolyse verläuft, indem man trockenen Sauerstoff, welcher etwa 3% Ozon enthält in Form von Bläschen durch die Mischung leitet, die eine Verbindung der Formel LI in einem geeigneten

V»'
inerten Verdünnungsmittel enthält\ Das Ozon kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc. (1967), Seiten 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden solange aufrechterhalten, bis die Umsetzung vollständig ist, was z.B. durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel bewiesen werden kann, oder wenn die Reaktionsmischung nicht mehr sehr schnell eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure entfärbt.-

♦ Z.B. wird n-Hexan vorteilhaft angewandt.

809808/0846

Die Verbindung der Formel LIII wird aus der Verbindung der Formel LII durch Acylierung unter Verwendung weiter oben beschriebener bekannter Methoden für die Einführung von Acylschutzgruppen gemäss R_g hergestellt.

Anschliessend werden die Verbindungen der Formel LIV und der Formel LV nacheinander aus Verbindungen der Formel LIII Hergestellt, indem man Methoden anwendet, wie sie weiter oben in den Schemata A und B beschrieben sind. So z.B. verwendet man das Verfahren von Schema B für die Ueberführung der Verbindung der Formel XLII in die Verbindung der Formel XLIII die Verbindung der Formel XLIV.

Anschliessend wird die Verbindung der Formel LV in die Verbindung der Formel LVI durch Deacylierung überführt. Die Deacylierung verläuft nach bekannten Verfahren, die weiter oben für die Entfernung von Acylschutzgruppen gemäss Rg beschrie ben sind.

Die Verbindung der Formel LVI wird dann in die Verbindung der Formel LVII durch eine 9,11-Diepimerisation überführt. Die Verfahren dazu sind nachfolgend in der Schemata D und E beschrieben, die sich für eine derartige Umwandlung eignen.

Schliesslich wird die Verbindung der Formel

LVIII aus der Verbindung der Formel LVII durch eine beliebige 15-DesoXydation und beliebige Dehydrohalogenation, hergestellt, wie es weiter oben in den Schemata A bzw. B beschrieben ist.

Wie weiter oben angegegeben ist, liefert das

Schema D Verfahren, durch welche jede der verschiedenen PGF_a~ oder 15-. Deoxy-PGF -artigen Verbindungen (Formel LXI) in die entsprechenden llß-PGF_ß- oder 15-,De oxy-llß-PGF„-artigen Verbindungen überführt werden können.

Die 15-Hydroxy-Verbindung der Formel LXI wird

in die entsprechende Verbindung der Formel LXII überführt, indem man das Kohlenstoffatom 15 mit einer R._Q-Blockierungs-

8 0 9 8 0 8 /0846

-M-

selektiv veräthert. Die Selektivität dieser Umsetzung kann sicheiT gestellt werden, indem man zuerst ein cyclisches Boronat der 15-Hydroxy-Verbindung der Formel LXI durch Umsetzung

mit einem geringen stöchiometrischen Ueberschuss der entsprechn-Butyl-boronsäure

enden\. /'herstellt. In einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, z.B. Methylenchlorid, verläuft diese Reaktion sehr schnell bis zur vollständigen Umsetzung. Anschliessend wird die 15-Hydroxylgruppe mit einer R,»-Blockierungsgruppe veräthert, gefolgt von den weiter oben beschriebenen Verfahren. Schliesslich stellt man die Verbindung der Formel LXII durch Hydrolyse des Boronates her, indem man ein Alilklimetallhydroxyd, wie z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaluimhydroxid, in Wasser und einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel verwendet, wobei diese Mischung die Fähigkeit aufweist, eine homogene Reaktionsmischung (z.B. Methanol, Tetrahydrofuran oder Aethanol) in Gegenwart eines verdünnten wässrigen Wasserstoffperoxids zu bilden.

Die Verbindung der Formel LXII wird dann 9,11-diepimerisiert und zwar in die Verbindung der Formel LXIII. Diese Diepimerisation verläuft nach dem Verfahren, welches von J.E. Herz, et al., J.C. S. Perkin, 1, 1438 (1974) beschrieben ist. Dementsprechend wird die Verbindung der Formel LXII mit Triphenylphosphin, einer Carbonsäure der Formel (R_qOH) in einem Di-(nifäeralkyl)-azo-dicarboxylat in einem organischen Verdünrrangi tnittel, *"■■", wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktion verläuft vollständig bei Raumtemperatur, in der Regel innerhalb von 24 Stunden. Für die weiter oben genannten Zwecke sind geeignete Carbonsäuren solche, welche einen Acylrest gemäss Rq ergeben.

Das 9,11-Diacylat der Formel LXIII, welches

auf diese Weise hergestellt wurde, wird dann nach den weiter oben angegebenen Methoden desacyliert und ergibt die Verbindung der Formel LXIV. Diese Verbindung der Formel LXIV, worin Y~ einen Aether enthaltenden Rest darstellt, wird dann durch

809808/0846

Hydrolyse der R-. „-Blockierungsgruppeft in die Verbindung der Formel LXV übergeführt. Hierfür setzt man weiter oben beschriebene Methoden ein.

Alternativ kann das Verfahren von Schema D modifiziert werden, indem man die Einführung und anschliessende Hydrolyse der R,_Q-Blockierungsgruppe auslässt. Nach diesem modifizierten Verfahren von Schema D wird die Diepimerisation durch ein zweistufies Verfahren ausgeführt, nämlich Verbindung der Formel LXII in die Verbindung der Formel LXIII und anschliessend in die Verbindung der Formel LXIV.

In Schema E ist eine weitere Methode beschrieben, nach welcherdie vorliegende 9,11-Diepimerisation ausgeführt werden kann.

Nach der Methode dieses Schemas wird die Verbindung der Formel LXXI 9,11-^lkyl- oder aryl)-sulfoniert, wobei die Verbindung der Formel LXXII entsteht. Diese Alkyl- oder Arylsulfonierung verläuft durch die Umsetzung des entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylchlorids mit einer Verbindung der Formel LXXI in Aminlösungsmitteln, insbesondere in Pyridin.

Auf diese Weise erhält man durch Umsetzung

mit p-Toluolsulfonylchlorid bzw. Methylsulfonylchlorid i Bis-to sy late bzw. Bis-mesy late, der Formel LXXII.

Anschliessend wird die Verbindung der Formel

LXXII zu der Verbindung der Formel LXXIII unter Anwendung von Verfahren, die von R. Baker, et al., Journal of the Chemical Society (C), 1605 (1965) oder E₁.J.. Corey., et al., Chemical

beschrieben sind

Communication 16:658 (1975 )/f diepimerisiert.

Bei der ersten dieser Methoden wird das

Sulfonat der Formel LXII mit Tetra-n-butyl_>a mmoniumacetat umgesetzt, gefolgt von der Behandlung mit einem Deacylierungsmittel wie z.B. Kallumniethoxid in Methanol.

Schliesslich wird die Verbindung der Formel LXXIII durch Hydrolyse einer gegebenenfalls vorhandenen R-,q~

809808/0846

Blockierungsgruppe in die Verbindung der Formel LXXIV übergeführt .

In Schema F ist eine Methode dargestellt, nach welcheijeine Verbindung der Formel XCI, hergestellt nach den Schemata D und E, in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindung der Formel XCII umgewandelt wird. Diese Umwandlung verläuft nach bekannten Methoden der Reduktion von Prostaglandinen zu den entsprechenden primären Alkoholen. So z.B. ist die Verbindung der Formel XCI eine Säure oder ein Ester und die Reduktion verläuft unter Verwendung von Lithiums^*luminiumhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid.

Nützliche Reaktionsverdünnungsmittel umfassen Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungemittel. Die Reaktion wird üblicherweise bei Temperaturen vorft -?8 bis + 100°C ausgeführt, obwohl Temperaturen von etwa 0 bis 25 C bevorzugt werden.

Falls die Verbindung der Formel XCI eine Säure darstellt, setzt man^ölche Reduktionsmittel ., wie z.B. ν r_. Diboran ein, falls die Reduktion einer Doppelbindung kein Problem darstellt.

In Schema G ist eine Methode beschrieben, nach welche man eine Verbindung der Formel CI, deren Herstellung weiter oben beschrieben ist, in die verschiedenen 2-D.ecarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Pacarboxy-2-(substituierte amiio)-methyl-16-desoxy-9ß-PGF_ß-artige Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX überführt.

Nach dem Verfahren von Schema G wird die

Verbindung der Formel CI in das gemischte Säureanhydrid der Formel CII überführt. Diese gemischten Anhydride werden üblicherweise aus den entsprechenden Alkyl-,Aralkyl-, Phenyl" oder subetitut^-Phenylchlorformiat " .·= in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, hergestellt. Die

Verdünnungsmittel für die Reaktion umfassen Wasser in Kombination _mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran. Dieses gemischte Anhydrid wird dann anschliessend entweder in ein PG-artiges Amid der Formel CIII oder in ein PG-artiges Acid der Formel CV übergeführt.

Zur Herstellung der 15-_sDeoxy-llß-PGF_ß-artigen Amide der Formel CIII wird das gemischte Säureanhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder mit Ammoniumhydroxid umgesetzt. Man kann auch die Verbindung der Formel CIII alternativ aus einer Verbindung der Formel CI, die als freie Säure vorliegt, nach bekannten Verfahren für die Ueberführung von Carbonsäuren in die entsprechenden Carboxyamide herstellen. So z.B. wird die freie Säure in den entsprechenden Methylester umgewandelt (unter Verwendung bekannter Methoden, z.B. Ueberschuss an ätherischem Diazomethan) und dann wird der auf diese Weise erhaltene Methylester in das Amid der Formel CIII

die übergeführt, wobei man . . ': Methoden_ffür die Umwandlung von gemischten Säureanhydriden der Formel CH in die Amide der Formel CIIIbeschrieben sind, anwendet.

Anschliessend wird dann die 2-Decarboxy-2^aminomethyl-15-desoxy-llß-PGF_ß-artige Verbindung der Formel CIV durch Carbonylreduktion aus der Verbindung der Formel CIII hergestellt. Für diese Umwandlung verwendet man bekannte Methoden. So z,B. kann mit Vorteil Lithium^aluminiumhydrid eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel CII kann alternativ

dazu verwendet werden, um das A,^zid dev Formel CV herzustellen. Diese Umsetzung wirdbequ«merweise unter Verwendung von Natrium- asid nach bekannten Methoden durchgeführt. Siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Syηthesis.Band I, Seiten 1041-1043, wo die Reagenzien sowie auch die Reaktionsbedingungen · für die Ajjidbildung diskutiert werden.

809808/0846

Schliesslich kann das Urethan der Formel CVI

aus dem Agid der Formel CV durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituiertem Phenol hergestellt werden So z.B. wenn man Methanol verwendet, wird die Verbindung der Formel CVI hergestellt, in welcher R₁ Methyl bedeutet. Diese PG-artige Verbindung der Formel CVI wird dann verwendet, um entweder die Verbindung der Formel CVII oder der Formel CVIII zu erhalten.

Bei der Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan der Formel CVI werden bekannte Methoden verwendet. So z.B. behandelt man das Urethan der Formel CVII mit einer starken Base bei einer Temperatur von etwa 50 C. Für

z.B.
diese Zwecke kann man Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid einsetzen.

Alternativ kann man die Verbindung der Formel CVI für die Herstellung der Verbindung CVIII verwenden. So, falls L„ Alkyl bedeutet, kann man die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethans der Formel CVI herstellen, in welchem R₁ Alkyl bedeutet. Für diesen Zweck wird bequemer weise Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt.

Anschliessend wird die Verbindung der Formel

CVIII verwendet, um das entsprechende Urethan der Formel CIX durch Umsetzung des sekundären Amins der Formel CVIII (worin L₂ Alkyl bedeutet) mit einem Alkylchlorformiat herzustellen. Diese Reaktion verläuft nach bekannten Methoden für die Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Aminen. Schliesslich wird das Produkt der Formel CX, worin L₉ und L_ beide Alkylreste bedeuten, durch Reduktion des Carbamids der Formel CIX hergestellt. Demgemäss werden die weiter oben beschriebenen Methoden für die Herstellung von einer Verbindung der Formel CVIII aus einer Verbindung der Formel CVI verwendet. Die verschiedenen, hier genannten Verfahrensstufen unter Verwendung von Blockierungsgruppen gemäss

809808/0846

ggf.

Substituenten R _ können durchgeführt werden, wobei es aber immer notwendig sein wird, die nachfolgende Hydrolyse bei der Herstellung der weiter oben genannten Produkte durchzuführen. Die weiter oben genannten Methoden für die Einführung sowie auch für die Hydrolyse der Blockierungsgruppen gemäss des Substituenten R-_o werden verwendet.

Schließlich.führen die Verfahren,_d-ie für_ d_ie_ Umwandlung von Verbindungen der Formel CII in Verbindungen der Formel CVi^und die verschiedenen. Verbindungen danach-be.5Chrieb.ep_ wurden

zur Verkürzung der 8a-Seitenkette von Verbindungen der Formel CI um r. ein Kohlenstoffatom. ■·.">--..^a. Dementsprechend sollte das Ausgangsmaterial der Formel CI so ausgewählt sein, dass die Methylengruppe ersetzt wird, welche man in der weiter oben genannten Synthese verbraucht. Auf solche Weise, falls man ein 2a-Homo-Produkt herstellen will, muss man ein 2a,2b-Dihomo-Ausgangsmaterial der Formel CI verwenden. Ausgangsmaterialien, welche eine zusätzliche Methylengruppe in einer Verbindung der Formel CI zwischen dem Z₁-TeU und der Carboxygruppe enthalten, können nach bekannten weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So z.B. sind Wittig-Reagenzien, welche eine zusätzliche Methylengruppe enthalten, allgemein bekannt oder sie können nach den weiter oben beschriebenen Methoden hergstellt werden.

Im Schema H wird eine Methode beschrieben, wobei man die Verbindung der Formel CXI in Prostaglandin-Analoga der Formeln CXIV oder CXV gemäss der vorliegenden Erfindung umwandelt. Die Verbindung der Formel CXII wird aus der Verbindung der Formel CXI durch selektive Umwandlung von sekundären Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel CXI in Alkyl- oder Arylsulfonyl-Derivate hergestellt. Methoden für die weiter oben genannte Sulfonierung, die eingesetzt werden, sind im Schema E angeführt. So z.B. werden das entsprechende Alkyl- oder Ar^ylsulfonylchlorid urtiein tertiäres Amin als Kondensat ions mittel mit <j_er Verbindung der-Formel '

809808/0846

..- ÄT -

CXI umgesetzt, um die Verbindung — ~- ~~—:~ :■-

der Formel CXII herzustellen.

Falls die Verbindung der Formel CXI von Schema H eine 2-.Döoarboxy -2-aminomethyl- oder eine 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- PG-artige Verbindung darstellt, so wird die Selek tivität der Sulfonierung von sekundären Hydroxylgruppen (in Bezug auf die primäre Hydroxylgruppe oder das Amin sichergestellt, indem man zuerst ein C-1-Derivat einer derartigen Verbindung der Formel CXI herstellt. So z.B. wird eine Verbindung der Formel CXI zuerst selektiv am Kohlenstoffatom 1 silyliert (X, ist -CH₂-OH) oder die genannte Verbindung wird t-butoxycaronyliert (X₁ ist -CH NH₂). Anschliessend findet die Sulfonierung statt. Schliesslich wird die Silyl- oder t-Butoxycarbonyl-Gruppe unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert, z.B. mit Essigsäure ,bzw.verdünnter Chlorwasserstoff säure in Essigsäure.

Die Silylgruppen, welche im vorliegenden Verfahren und bei den vorliegenden Verfahren für eine selektive Silylierung nützlich sind, sind allgemein bekannt. Siehe z.B. U.S.Patent . . 3 822 303.

Die Verbindung der Formel CXIII wird dann aus

der Verbindung der Formel CXII durch Versetzen;, mit Hydrazin in einem löslich machenden organischen Lösungmittel hergestellt Für diese Zwecke eigenen sich L '— - - r Lösungmittel, wie z.B. t-Butanol in Aethanol, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Schliesslich wird die Verbindung der Formel CXIII in die Titelverbindung durch Oxidation überführt. Die genannte Oxidation verläuft >ϊ spontan, indem man die Verbindung der Formel CXIII der Luft aussetzt oder die Umsetzung durch Zugabe von Kupfer-(II)-acetat, Wasserstoff-peroxid.^siehe ,Journal of Orfanic Chemistry UO, H 5 6 (1975)) oder . ' .

.-, Quecksilberoxid, (siehe >Journal of Organic Chemistry 17:166( (1952)). katalysiert.

809808/0846

83-36782

Die Verbindung der Formel CXIII kann'in das Di-

slkylat der Formel CXV oder in das Diacylat oder in Monoalkylate und Acylate der Formeln CXVI bzw. CXVII überführt werden. Bei der Alkylierung verwendet man ein Alkyljodid, das dem gewünschten Produkt entspricht. Bei der Herstellung des acylierten Produktes setzt man das Säureanhydrid oder Säurechlorid mit dem Hydrazin der Formel CXIII in Gegenwart einer tertiären Amin-

am

base um. Für den Fall, dass unerwünschte Ester (z.B.Y Kohlenstoff-1) entstehen, folgt der Acylierung eine Verseifung, z.B. in methalonischem Natriumbicarbonat.

Falls man Monoacylate oder-Qlkylate der Formeln CXVI und CXVII herstellen will, setzt man ein einziges Aequivalent des entsprechenden Alkylierungs- oder Acylierungsmittels ein. Anschliessend trennt man die Mischung der Produkte nach üblichen Verfahren, z.B. durch Chromatographie.

Falls man das Dialkylat oder Bis-(acylat) der Formel CXV wünscht, verwendet man zwei Aequivalente des entsprechenden Alkylierungs- oder Acylierungsmittels.

Gegebenenfalls können die Monoalkylate der

Formel CXVI und CXVII direkt aus der Verbindung der Formel CXII hergestellt werden, indem man ein Aüfcy!^hydrazin anstelle des Hydrazins bei der Umwandlung der Verbindung der Formel CXII in die Verbindung der Formel CXIII einsetzt.

In Schema J ist ein Verfahren beschrieben, nach welchem die 9,11,15,-Tridesoxy-lla,9a-epoxyimind-PGF-artigen Verbindungen der Formel CXIV hergestellt werden können, ebenso auch ihre entsprechenden Acylate und Alkylate der Formel CXV.

In Schema J wird die Herstellung der Verbindung CXXII aus der Verbindung CXXI durch selektive Monosulfonierung beschrieben, vorzugsweise stellt man das Monotosylat (p-Toluolsulfonat) oder das Meeylat (Meth/Lsulfonat) her.

Für diese selektive Monosulfornierung setzt man die Verbindung der Formel CXXI mit - -^ etwas weniger als zwei Aequivalenten des Sulfonylchlorids um, . .._ -

809808/0846

ORIGINAL INSPECTED

welches dem herzustellenden Sulfonat entspricht. Ausserdem wird die Reaktion bei niedriger Temperatur durchgeführt, wie z.B. bei 0⁰C oder weniger. Falls Χ_χ den ReSt-CH₂OH oder -CH₂NL₃L₃ bedeutet, setzt man eine C-1-Schutzgruppe ein, wie es in Schema H beschrieben ist. Derartige, am Kohlenstoff-1 geschützte Derivate sollten jedoch direkt vor der Epoxyiminocyclisierung hydrolysiert werden, wie nachfolgend beschrieben wird.

Dann wird die Verbindung der Formel CXXIII

aus der Verbindung der Formel CXXII hergestellt, indem man die Verbindung der Formel CXXII mit N-Hydroxyphthalimid in Gegenward von Diäthylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt.

Man verwendet einen geringen stöchimetrischen Ueberschuss von

von

N-Hydroxyphthalimid als auchYDiäthylazodicarboxylat. Die Reaktion wird in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie z.B. Tetrahydrofuran und ist im allgemeinen innerhalb einiger Minuten vollständig. Das Produkt der Formel CXXXIII wird dann nach üblichen Methoden isoliert, wie z.B. durch Chromatographie.

Das Analogon der Formel CXXIWiird dann aus der Verbindung der Formel CXXIII durch Epojyiminocyclisierung hergestellt. Dementsprechend behandelt man eine Verbindung der Formel rCXXIII mit einem Ueberschuss von Hydrazinhydrat z.B. in einem niederen Alkanol. Die Epoxyiminocyclisierung ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten vollständig und das Fortschreiten der Umsetzung wird bequemerweise durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel überwacht. Anschliessend erhält man die reine Verbindung der Formel CXXIV durch übliche Isolations- und Reinigungstechniken.

Dann stellt man die Verbindung der Formel

CXXV aus der Verbindung der Formel CXXIV durch Alkylierung oder Acylierung her, wie es z.B. in Schema H für die Herstellung von Verbindungen der Formel CXV bis CXVII beschrieben ist.

In Schema K ist ein Verfahren beschrieben, nach welchem man die Verbindung der Föomel CXXXI in die 9,11,15-

AOZ

Tridesoxy-Sajlla-epoxyimino-PGF-artigen Verbindungen der Formel CXXXV sowie in die Alkylate und Acylate der Frjomel CXXXVI überführt.

Gemäss Schema K wird die Verbindung der Formel CXXXII aus der Verbindung der Formel CXXXI durch selektive Monosilylierung (oder Disilylierung, wenn X, weder einen Ester oderrAmid oder eine Aminogruppe darstellt) oder durch Herstellung des t-Butoxycarbonyl-Derivates, gefolgt von der selektiven Monosilylierung, wenn X, -CH₂NL₂L₃ ist, hergestellt.

Anschliessend wird die Verbindung der Formel

CXXXIII aus der Verbindung der Formel CXXXII durch Sulfonierung hergestellt, indem man die weiter oben beschriebenen Methoden verwendet.

Schliesslich wird die Verbindung der Formel

CXXXIV aus der Verbindung der Formel CXXXIII durch milde essig saure Hydrolyse des Silyläthers , _{und der} t-Butoxycarbonylgruppe, falls X -CH₂NL₂L. bedeutet, hergestellt. Dann wandelt man die Verbindung der Formel CXXXIV in eine Verbindung der Formel CXXXV bzw. CXXXVI durch ein Verfahren um, welches in Schema J für die Umwandlung der Verbindung der Formel CXXII in die Verbindungen der Formeln CXXIV und CXXV beschrieben ist.

Wie schon weiter oben diskutiert, führen die hier beschriebenen Verfahren verschieden zu Carbonsäuren (χ, ist -COOR, und R~ ist Wasserstoff) oder zu Estern, wenn man neue Analoga herstellt, worin X, -COOR, ist.

Falls man einen Alkylester erhalten hat und

eine Säure erwünscht ist, so setzt man Verseifungsverfahren ein, die allgemein für PGF-artige Verbindungen bekannt sind und verwendet werden.

Für Alkylester kann man enzymatische Verfahren

für die Umwandlung der Ester in ihre entsprechende Säureformen einsetzen, falls Verseifungsverfahren unerwünschte Molekülver— inderungen in den Prostaglandin-Analoga verursachen würden. Siehe E.G. Daniels, Process For Producing An Estorase, US,, Patent 3 761 356.

809808/0846

Falls eine Säure hergestellt würde und man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyf wifnscht, wird eine Veresterung vorzugsweise durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff erzielt. ; So z.B., wenn man Diazomethan verwendet, werden Methylester erhalten. Die ähnliche Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan und 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan ergibt die entsprechenden Aetyjhl-, Butyl- und 2-Aethylhexylester bzw^ den Decylester. Auf ähnliche Weise ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan Cyclohexyl- bzw. Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen

wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstof f es in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit dem Säure- Reagenz mischt, vorzugsweise in dem gleichen oder einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel. Nachdem die Veresterung vollständig ist, entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen und_#falls erwünscht wird der Ester nach bekannten Methoden gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographie. Es ist bevorzugt, dass der Kontakt des Säure-Reagenzes mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger als nötig dauert, um die gewünschte Veresterung herbeizuführen, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um"" unerwünschte Molekülveränderungen-zo^vermeideri. Die Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Band 8, Seiten 389-394 (1954).

Eine alternative Methode für die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylveresterung der Carc£>xygruppe der. Säureverbindungen beruht darauf, dass man die freie Säure in das entsprechende Silbersalz überführt, gefolgt von der Umsetzung des Salzes mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind die folgenden : Methyljodid, Aethyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyclopixipyljodid, Cyclopentyljodic

809808/0846

Λ0±

Benzyljodid, Phenäthyljodid und ähnliche. Die Silbersalze können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Auflösung der Säure in kaltem verdünnten wässrigen Amoniak, Verdampfung des überschüssigen Ammoniaks unter reduziertem Druck und anschliessendfcZugabe der stöchiometrischen Menge an Silbernitrat.

Verschiedene Methoden zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenylestern gemäss der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und der PG-artigen Verbindung in Form der freien Säure sind verfügbar:., und sie unterscheiden sich injBezug auf die Ausbeute und die Reinheit des Produktes.

InBezug auf die Herstellung von Phenyestern, insbesondere p-substituierten Phenylestern, die hier genannt sind, nämlich X, ist -COOR₁ und R ist p-substituiertes Phenyl, werden solche Verbindungen '-_. . ,- nach den Methoden, welche im U.S. Patent 3 890.372 beschrieben sind, hergestellt. Demtentsprechend, durch die dort beschriebene bevorzugte Methode stellt man zuerst den p-substituierten Phenytester her, indem man ein gemischtes Anhydrid bildet, insbesondere nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung derartiger Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung von Amido- und Cycloamidoderivaten.

Dieses PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des Phenols umgesetzt, welches dem herzustellenden psubstituierten Phenylester entspricht. Diese Umsetzung verläuft vorzugsweise in Gegenwart eines teri^ären Amins, wie z.B. Pyridin. Wenn die Umsetzung vollständig ist, kann der p-substituierte Phenylester nach üblichen Verfahren isoliert werden.

Nach Herstellung der 9,11,15-rridesoxy-PGF-artigen Carbonsäuren werden die entsprechenden Carboxyamide nach einer\^er. ^versch?^eden<*Ä\nidationsmethoden, die bekannt sind, hergestellt. Siehe z.B. U S Patent 3.981 868 .- . .---·'- _· "." . für eine Beschreibung der Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamidoderivate von prostaglandin-artigen Ver-

809808/0846

bindungen, die als freie Säure vorliegen sowie auch das US - Patent . 3 954 741, in welchem die Herstellung von Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivaten von prostaglandin-artigen Verbindungen, die in Form der freien Säuren vorliegen, beschrieben ist. Die bevorzugte Methode, nach welcher die vorliegenden AmdiLo- und Cycloamido-Derivate von 9-Deoxy-9"i>ethylen-PGF-arti- gen Säuren hergestellt werden, beruht erst auf der Umwandlung solcher freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride. Nach diesem Verfahren wird die prostaglandin-artige freie Säure zuerst mit einem Aequivalent einer Aminbase neutralisiert und anschliessend mit einem geringen stöchiometrischen Ueberschuss eines Chlorformiates umgesetzt, welches dem herzustellenden gemischten Anhydrid entspricht,

Die Aminbase, welche für die Neutralisation bevorzugt wird, ist Triäthylamin, obwohl auch andere Amine, wie z.B. Pyridin, Methyldiäthylamin, auf gleiche Weise eingesetzt werden können. Ausserdem stellt Isobutylchlorformiat ein bequemes, leicht zugängliches Chlorformiat für die Verwendung bei der Herstellung der gemischten Anhydride dar.

Die Herstellung des gemischten Anhydrids verläuft nach üblichen Verfahren und dementsprechend werden 9,11, 15-Tridesoxy-PGF-artige freie Säuren sowohl mit der terittären Aminbase als auch dem Chlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigenTetrahydrofuran, gemischt, und die Reaktion verläuft bei -10° bis +2o°C.

Anschliessend wird das gemischte Anhydrid in das entsprechende Amido- oder Cycloamido-Derivat überführt, indem man mit dem Amin umsetzt, welches dem herzustellenden Amid entspricht. Für den Fall, dass einfache Amide (-NH₂) hergestellt werden sollen, verläuft die Umsetzung durch Zugabe von Ammoniak. Dementsprechend wird das entsprechende Amin (oder Ammoniak) mit dem gemischten Anhydrid bei etwa -10° bis +10⁰C gemischt, bis es sich erweist, dass die Umsetzung

809808/0846

vollständig ist. Bei sehr flüchtigen Aminen verwendet man die entsprechenden Säureadditionssalze ^z. B. Methylamin-hydrochlorid anstelle der entsprechenden freie Base (z.B. Methylamin)»

Anschliessend werden die neuen 9,11,15-Tridesoxy-PGF-artigen Amido- oder Cycloamido-Derivate aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden isoliert.

Die CarbonylamidO- und Sulfonylamido-Derivate

der hier offenbarten PG-artigen Verbindungen können auf ähnliche Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. U S -Patent . 3 954. 741 für die Beschreibung von Verfahren» nach welchen derartige Derivate hergestellt werden. Nach dieser bekannten Methode wird die prostaglandin-artige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanat, welche demherzustellenden CarbonylamidO- oder Sulfonylamido-Derivat. entsprechen, umgesetzt.

Nach einer anderen, mehr bevorzugten Methode

werden die Sufflonylamido-Derivate der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem man zuerst das PG-artige gemischte Anhydrid erzeugt, unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Methode für die Herstellung der AmcJio- und Cycloamidoderivate. Anschliessend setzt man das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamides mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphor amid um. Das reine PG-artige Sulfonylamido-Derivat wird dann aus der erhaltenen Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren erhalten.

Das Natriumsalz des Sulfonamids, welches dem

herzustellenden SuflLonylamido-Derivat entspricht, wird durch die Umsetzung des Sulfonamids mit alkoholischem Natriummethoxid erhalten. So setzt man nach einer bevorzugten Methode methanolisches Natriummethoxid mit einer gleichen molaren Menge des Sulfonamids um. Das Sulfonamid wird dann, wie weiter oben beschrieben ist, mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei man etwa 4 Aequivalente des Natr.iumsalzes pro Aequivalent des Anhydrids einsetzt. Die Reaktionstempera türen liegen bei

809808/0846

oder bei etwa 0°C.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden und

als freie Säure vorliegen, werden in ihre pharmakologisch , . . geeigneten Mengen

annehmbaren Salze durch Neutralisation mitveiner entsprechenden anorganischen oder organischen Base erhalten, wobei Beispiele den weiter oben angeführten Kationen und Aminen entsprechen. Diese Umwandlung kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, die sich als nützlich für die Herstellung anorganischer Salze erwiesen haben, nämlich Metall- oder Ammoniumsalze. Die Auswahl des Verfahrens hängt von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden besonderen Salzes ab. Für den Fall der Herstellung anorganischer Salze ist es im allgemeinen angebracht, eine Säure der vorliegenden Erfindung in Wasser aufzulösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Bicarbonats enthält, welches dem gewünschten anorganischen Salz entspricht. So z.B. erhält man unter Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Durch Verdampfung von Wasser oder durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mit massiger. Polarität, z.B. ein niederes Alkanol oder ein niederes Alkanon, erhält man das feste anor ganische Salz, falls diese Form erwünscht ist.

Zur Herstellung der Aminsalze löst man eine

Säure der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Lösungsmittel auf, das entweder . . massig polar oder niedrig polar ist. Beispiele für die Lösungsmittel mit massiger Pola rität sind Aethanol, Aceton und Aethylacetat. Beispiele für die Lösungsmittel mit niedriger Polarität sind Diäthyläther und Benzol. Dann gibt man mindestens eine stöchiometrische Menge des Amins, welches dem gewünschten Kation entspricht, zu der Lösung. Falls sich das entstandene Salz nicht ausscheidet kann man es im allgemeinen in fester Form durch Zugabe

809808/0446

eines mischbaren Verdünnungsmittels mit niederer Polarität oder durch Verdampfung erhalten. Falls das Amin relativ flüchtig ist, kann man einen Ueberschuss leicht durch Verdampfen entfernen. Man bevorzugt, stöchiometrische Mengen der weniger flüchtigen Amine zu verwenden.

Salze, in welchen das Kation quaternäres Ammonium ist, werden hergestellt, indem man eine Säure der vorliegenden Erfindung mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in Viasserlösung vermischt, gefolgt von. Verdampfung des Wassers.

Die nachfoIgenderi-Beisl)i-ele~«nd- Präparate dienen der* Erläuterung voriiegehder Erfindung»·-— ---^- ■?-:·-.

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Die IR-(infrarot)-Absorptions-Spektren werden mit einem "Perkin-Elmer Model 4 21 IR-Spektrophotometer" aufgezeichnet. Wenn nicht anders angegeben werden-_ .=^zj^i~.\. unverdünnte (reine) Proben verwendet, ^ ~--

Die UV-(ultraviolett)-Spektren werden mit einem "Cary-Model-Spektrophotometer" registriert. ' ■

Die NMR-(kernmagnetische Resonanz)-Spektren

werden auf einem "Varian A-60-, A-60D- und Τ-60-Spektrophotometer" an Deuterochloroform-Lösungen mit Tetramethylsilan als ein internen Standard aufgezeichnet.

Die Massenspektren werden auf einem CEC-Modell 21-110 B doppelt fokussierendem hoch

meter oder einemLKB-Modell-9000 Gaschromatographie-Massenspektrometer registriert. Man verwendet Trimethylsilyl-Derivate, falls nichts anders angegeben ist.

Das-Auffangen der Chromatographie-Eluatfraktionen beginnt, wenn die Eluiermittelfront - . den -^Boden --'~I der Kolonne erreicht.

"Salzlösung" bedeutet hier eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.

Das A-IX Lösungsmittelsystem, welches bei der

809808/0846

Dünnschichtchromatographie verwendet wird, besteht aus Aethylacetat-Essigsäure-Cyclohexan-Wasser (90:20:50:100), wie es von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966) beschrieben ist.

"Skellysolve-B" (SSB) bezieht sich auf gemischte isomere Hexane.

Die Silicagel-Chromatographie, welche hier verwendet wird, umfasst das Eluieren, das Auf fangen ^der Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen, die gemäß - Dünnschichtchromato^graphie das reine Produkt enthalten, (nämlich ein Produkt, das frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen ist).

Die Schmelzpunkte werden auf einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover Schmelzpunktapparat bestimmt.

Präparat 1

cis-4,5-Didehydro-cis-l 3-PGF₁J-. methyl ester (Formel XXXVII: R₁ ist Methyl, Z_? ist cis-CH₂-CH=GH-(CH₂)₂-, Y₂ ist cis-CH=CH-, R₃ und R₁^ der L. -Gruppe bedingten Wasserstoff und R„ ist n-Butyl, siehe Schema AY,

A. Eine Lösung von 34.3 g ThalliunKD-aethoxid

in 125 ml trockenem Benzol wird auf einem Eisbad abgekühlt und anschliessend gibt man eine Lösung von 25 g Dimethyl-2-oxo-heptyl-phosphonat in 7 5 ml Benzol hinzu und schliesslich wird mit 50 ml Benzol gespült. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und anschliessend gibt man 22,1 g kristallines ^--Lacton von Sa-Benzoyloxy-Sa-hydroxy^ß-carboxaldehyd-lct-cyclopentanessigsäure schnell hinzu. Dann wird die Reaktionsmischung 13 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt,und man erhält eine braune Lösung mit einem pH-Wert von 9 bis 10. Es werden 6 ml Essigsäure hinzugefügt und dann gibt man die Mischung in ein Becherglas mit 600 ml Diäthyläther. "Celite" und 500 ml Wasser werden hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 30 ml(etwa 33 g)

809808/0846

gesättigten Kaliumjodids. Die Mischung (sie enhtält einen hellgelben Niederschlag von ThalliunKD-jodid) wird etwa U5 Minuten lang gerührt und dann durch ein Bett von "Celite" filtriert. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, wässrigem Kaliumbicarbonat und Salzlösung. Anschliessend wird die erhaltene Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 3 3,6 g eines OeIs erhält, das dann an 600 g Silicagel,gepackt in 20% Aethylacetat in Cylclohexan, chromatographiert wird. Eluierung von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-l-octenyl) -la-cyclopentanessigsäure-r ^- -liacton.

Dieses Produkt kann auch hergestellt werden, indem man 3g 3a-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5a-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure·^ -X.acton in 30 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 6,6 g Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran gibt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann 2 Stunden bei etwa 25°C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und unter reduziertem Druck konzentriert. Man teilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser auf und die organische Phase wird konzentriert. Man chromatographiert den Rückstand an Silicagel und eluiert mit Aethylacetat in Skellysolve B (1:1).

B. Eine Lösung von 16,3 g des Reaktionsproduktes vom Teil A in einem Liter Aceton (wird durch Durchblasen -yon . Stickstoff., durch die Lösung gerührt) wird 3 Stunden lang in einem Rayonet photochemischen Reaktor (RPR-208, unter Verwendung von 8 Lampen) bestrahlt, in welchem das Photoemissionsspektrum eine wesentliche Intensität bei einer Wellenlänge bei oder in der Nähe von 3500 Angström aufweist. Dann verdampft man das Lösungsmittel und der Rest wird an 1,5 kg Silicagel, gepaukt in ία '.% -Aethylacetat dη 'Cyolohexan, chromatographiert. Durch Eluierung erhält man rohes 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo — cis-l-octenyD-la-cyclopentariessigsäure -j* -I ac ton . Weitere Reinigung durch Chromatographie ergibt das reine cis-Isomer.

809808/0846

C. 2,86 g Natriurnborhydrid wird langsam zu einer gerührten Suspension von 12,6 g wasserfreiem Zinkchlorid in 78 ml Dimethyläther in Aethylenqlycoldimethyläther (Glyme) unter Kühlung auf einem Eisbad gegeben. Man rührt die Mischung 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur und kühlt dann auf -20⁰C ab. Eine Lösung von 8,0 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-cisl-octenyl)-la-cydcpentanessigsäure7· ^-lacton (Teil B) in 80 ml Glyme gibt man während 15 Minduten hinzu. Es wird noch weitere 24 Stunden lang bei -20⁰C gerührt und dann gibt man vorsichtig 60 ml Wasser hinzu. Man erwärmt die Mischung auf Zimmertemperatur, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht zweimal mit Salzlösung. Die wässrigen Schichten werden mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und verdampft, wobei ein OeI entsteht, welches man an 900 g Silicagel, gepackt in 1% Aceton und Methylenchlorid, chromatographiert, mit 1 bis 15% Aceton in Methylenchlorid eluiert, wobei man die empimerreine Titelverbindung erhält (2,17 g des 3S-Epimer?ⁿund 5,1 g des 3R-Epimeifen).

Das 3S-Epimer zeigt eine Ultraviolett-Absorption bei ^ max. gleich 230 nm (ε 1300,580). IR-Absorptionen (cm -¹ ) werden bei 3530, 3460,1755,1715,1705,1600, 1585, 1495, 1315, 1280, 1235, 1170, 1125, 1075, 1035, 975, 910 und 710 beobachtet. NMR-Absorptionen in CDCl₃ werden bei 4.2, 4.7, 4186-5,82, 7,18-7,63 und 7,8-8,15$" beobachtet.

Das 3R-Epimer zeigt eine ultraviolette Absorption bei A-max. von 230 nm. (e 12,560). NMR-Absorptionen in CDCl₃ werden bei 4_f2-4.7, 4,86-5,82, 7_f18-7_r63 und 7,8-8,15cT beobachtet.

D. Eine Lösung von 5 g des Reaktionsproduktes von Teil C in 150 ml Methanol wird mit Stickstoff gespült. Anschliessend gibt man 2,02 g ' Kaliuia^>carbonat hinzu und rührt die entstandene Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur solange,

809808/0846

bis man durch Dünnschichtchromatographie-Analyse feststellt, dass die Solvolyse vollständig ist, was etwa^5 Stunden dauert. Dann verdampft man das Methanol unter reduziertem Druck. Der Rückstand wird mit 2 50 ml Aethylacetat, 250 ml Salzlösung und 8 g Kaliumbisulfat geschüttelt. Anschliessend extrahiert man die wässrige Schicht zweimal mit 125 ml Aethylacetat und die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Man löst dieses OeI anschliessend in Chloroform auf und gibt ein paar Kristalle p-Toluolsulfonsäure hinzu. Wenn man durch Dünnschichtchromatographie feststellt, dass die Relaki^onisation vollständig ist, was etwa 2 Stunden dauert, wird die Reaktionsmischung mit wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein OeI erhält. Dieses chromatographiert man dann unter Verwendung von Silicagel, gepackt in 1% Aethanol in Methylenchlorid ?ur ■ , i Reinigung. Auf diese Weise erhält man 3 g des deacylierten Lactons|_Eine Lösung von 1,57 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 35 ml Methylenchlorid, welches 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridin-hydrochlorid enthält, lässt man 23 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser und wässrigem Thalliumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein OeI erhält. Dieses wird an 200 g Silicagel chromatographiert, welches in 1% Aceton in Methylenchchrid gepackt ist. Man Eluiert mit 1 bis 10% Aceton in Methylenchlorid und erhält 1,7 g des Bis-tetrahydropyranyllactons, welches dem Lactonreaktionsprodukt von Teil D entspricht.

F. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil E in 20 ml Toluol wird auf. -70⁰C abgekühlt und dann gibt man 10 ml von 10% Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol langsam hinzu. Anschliessend wird die Reaktionsmischung bei -70⁰C solange gerührt, bi^ man durch Dünnschichtchromatographie feststellt, dass die Reduktion vollständig ist, was etwa 30 Minuten lang dauert. Anschliessend entfernt man das Kühlbad und 9 ml einer

809808/0846

ΛΛ1

Mischung aus Tetrahydrofuran und VJasser (2:1) werden langsam hinzugegeben. Dann rührt man die Reaktionsmischung und lässt zu, dass sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt und sie wird weiter durch "Celite" filtriert. Man spült' den Filterkuchen mit Benzol, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein,wobei man 1,57 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß[ ( 3S)-3-hydroxy-cis-3?octenyl] -lct-cyclopentanacetaldehyd - f*- jactol. . is-tetrahydropyranylather erhält.

G. Eine Suspension von Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid (32,4 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zu dieser Suspension gibt man 69,¹V ml n-Butyllithium in Hexan (1,6 molar) in 4 5 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten wird dann eine Lösung von 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R)-hydroxy-cis-1-octenyl]-la-cyclopentanacetaldehyd - ^-1actolbis-(tetrahydropyranyläther), Teil F (10 g) in 90 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wird 1 1/2 Stunden unter Erwärmen auf 25°C gerührt. Dann wird die erhaltene Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt, man trocknet die organische Phase und konzentriert. Der trockene Rückstand wird dann der Chromatographie an Silicagel unterworfen und man eluiert mit Cyclohexan und Aethylacetat (2:1). Diese Fraktionen, was durch Dünnschichtchromatographie bewiesen wird, welche das reine Produkt der Formel XXVIII enthalten, werden vereinigt.

H. Das Reaktionsprodukt von Teil G in 20 ml Tetra hydrofuran wird mit 50 ml einer 66%-igen wässrigen Essigsäure bei etwa 57°C 2 1/2 Stunden lang hydrolysiert. Dann konzentriert man die entstandene Mischung unter reduziertem Druck. Zu dem Rückstand wird Toluol hinzugefügt und man konzentriert die Lösung abermals. Schliesslich wird der Rückstand der Chromatographie an Silicagel unterworfen und man eluiert mit Chloro-' form und Methanol (6:1). Die Verbindung der Formel XXIX wird dabei erhalten, indem man die Fraktionen vereint und konzen-

809808/0846

triert, die - wie durch Dünnsehichtchromatographie gezeigt wird -reines (T-Lactoi enthalten. ^.

I. 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch Erhitzen von U-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluß für 18 Stunden und anschliessendex Reinigung), 1,06 g werden zu Natriummethylsulf inylcarbanid gegeben, das aus Natriumhydrid (2,08 g, 57 %) und 30 ml Dimethylsulfoxid hergestellt wurde. Das entstandene Wittig-Reagenz wird mit dem Lactal der Formel XXIX von Teil H vereinigt sowie mit 20 ml Dimethylsulfoxid. Man rührt die Mischung über Nacht, es wird mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Man wäscht die zwei Schichten mit Dichlormethan, die organischen Phasen werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man unterwirft den. Rückstand der Chromatographie über mit Säure gewaschenem Silicagel, eluiert mit Aethylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, was durch Dünnsehichtchromatographie festgestellt wurde, werden vereinigt

reinen und man erhält die freie Säure derVim Titel genannten Verbindung

J. Das Reaktionsprodukt von Teil I oben wird

mit ätherischem Diazomethan umgesetzt, um den Methylester der Titelverbindung herzustellen.

Präparat 2

cis-U, 5-Didehydro-cis-13,llß-PGF_1ft.-methylester (Formel XXXVIII:

US y

R.., Z„, Y~ > Mq, L₁ und R₇ sind im Präparat/definiert:

Siehe Schemat^a A und D.

A. Eine Lösung von 8 κ des Reaktionsproduktes von Präparat 1 und 2,7 g n-Butylborsäure in 300 ml Methylenchlorid werden am Rückfluss erhitzt. Nachdem 30 ml aliquote Teile von Methylenchlorid verdampft sind, gibt man die gleiche Menge hinzu, bis 150 ml Methylenchlorid ersetzt waren. Nach

809806/9846

dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 0,6 g Pyridin-hydrochlorid in 70 ml Dihydropyran hinzugefügt und man rührt die

erhaltene Mischung unter Stickstoff 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird die Mischung auf etwa 50 ml konzentriert und 100 ml Methanol werden hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf einem Eisbad gibt man eine Mischung aus 30 ml 30%-igem Wasserstoffperoxid und 150 ml wässrigem Natriumbicarbonat hinzu und die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang gerührt. Dann giesst man die Mischung in 300 ml Aethylacetat. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und man trennt die entstandene Schicht ab. Man extrahiert den wässrigen Teil mit Aethylacetat und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI konzentriert. Dieses rohe OeI wird dann an Silicagel chromatographiert, welches mit 5o% Aethylacetat in Hexan gepackt ist und schliesslich eluiert man mit Aethylacetat und Hexan und erhält den Mono-tetrahydropyranyläther, der in Schema D in Formel LXII dargestellt ist.

B. Eine Lösung von 6,7 g des Reaktionsproduktes von Teil A, 15,5 g Triphenylphosphin und 7,2 g Benzoesäure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C in einer Stickstof fatmosphäre abgekühlt. Anschliessend werden unter schnellem Rühren lo,2 g Dxäthylazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran während einer Minute zu der oben genannten Lösung hinzugefügt. Nach etwa 10 Minuten ist die Umsetzung im wesentlichen vollständig, jedoch wird nach weiteren 15 Minuten» wenn die Um setzung vollständig ist _t - _ —L ^- ... - _, :< die Mischung . in UOO ml Aethylacetat und Hexan (1:1) gegeben. Anschliessend wäscht man die Mischung mit 15o ml gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung, es wird weiter mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer festen Masse konzentriert. Diese feste Masse wird dann in 15% Aethylacetat und Hexan suspendiert und es scheiden sich 18 g

809808/0846

- ie* -

Triphenylphospinoxid aus und werden durch Filtration entfernt. Das zurückbleibende OeI wird dann an zwei kg Silicagel chromatographiert, gepackt mit Aethylacetat und "Skellysolve B"

und mit verschiedenen Mischungen von Aethylacetat und "Skelly-

en
solve B" eluiert, wobei man ein Dibenzoat^-tetrahydropyranyl äther erhält, wie es in Formel LXIII von Schema D angegeben
ist.

C. Ein*.Lösung von 5,6 g des Reaktionsproduktes

von Teil B in 15 ml trockenem Methanol wird bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Während dieser Zeit

gibt man 10 ml von 2 5%-igem Natriummethoxid in Methanol zu dieser Lösung. Nach etwa 3 Stunden wird die Lösung in 300 ml eiskalte gesättigte Amrnoniumchloridlösung und 15 ml von 2 η Natriumbisulfat gegeben. Die erhaltene Mischung wird dann gründlich _mit Aethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man das rohe Produkt erhält. Dieses rohe Produkt wird anschliessend an 300 g Silicagel chromatographiert, das mit Mischungen aus Aethylacetat Hexan gepackt ist, weiter wird mit verschiedenen Mischungen
aus Aethylacetat und Hexan eluiert und man erhält einen Dihydroxytetrahydropyranyläther, wie er in Formel LXIV von Schema D angegeben ist.

D. Eine Lösung von U,3 g des Reaktionsproduktes von Teil C in 100 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser
und Tetrahydrofuran (3:1:1) wird 2 Stunden lang auf 40⁰C erwärmt. Anschliessend wird die Mischung zwischen UOO ml Aethylacetat in Hexan (1:1) und 2oo ml Salzlösung aufgeteilt. Man
wäscht die organische Phase dann zweimal mit Salzlösung,

es wird weiter mit gesättigtem Natriumbicarbonat (bis basisch) und dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI konzentriert. Man chromatographiert dieses OeI an Silicagel und erhält die Titelverbindung.

809808/0846

- 105 -

Präparat 3

lS-Desoxy-cis-i+jS-didehydro-ia-cis-llß-PGF, -methylester und

₁₀ -methylester (Formel XLI: R₃, Z₂, L₁ und R₇ sind in Präparat 1 definiert und Y₃ ist cis-CH=CH-CH₂- bzw. trans-CH₂-CH=CH^.

Siehe Schema A.

A. Eine Lösung aus 0,5 g cis-4,5-Didehydro-cis-13-110-PGF_lß -methylester, 0,33 g Imidazol und 0,92 g t-Butyldimethylchlorsilan in 2 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 2o Stunden lang gerührt. Dann kühlt man die erhaltene Lösung auf einem Eisbad ab und gibt 6,0 ml Wasser hinzu. Nach 30 Mintuen wird die Lösung in kalte Salzlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Man wäscht den Hexanextrakt mit eiskaltem 2 normalem Natriumbisulf at, eiskaltem 2 normalem Natriumbisulfat, eiskaltem gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung und dann wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man das Trimethylsilyl-Derivat der Formel XXXIX des Ausgangsmaterials erhält.

B. Eine Lösung aus 1,0 g des Reaktionsproduktes

von Teil A in 22,0 ml Methanol wird mit 15 ml 10%-igem wässrigen Kaliumhydroxid umgesetzt. Nach 4 8 Stunden wird die Hauptmenge des Methanols unter reduziertem Druck verdampft und man teilt den Rückstand zwischen Hexan und eiskaltem 2 normalem Natriumbisulf at und Salzlösung auf. Der wässrige Teil wird dann zweimal mit Hexan extrahiert und man wäscht die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert, wobei man das Reaktionsprodukt von Teil A in Form der freien Säure erhält.

C. 15 ml Methylamin wird kondensiert und bei einer Temperatur von -30 bis -40⁰C gehalten, während man 0,94 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 2 ml einer Mischung

809808/0846

aus t-Butanol und Tetrahydrofuran (1:10) hinzufügt. Anschliessend werden 3 kleine Teile Lithiummetall (etwa 1/3 eines cm lang) mit einer Geschwindigkeit von 1 Stück pro Minute hinzugefügt. Nach 10 Minuten bleibt eine tiefblaue Earbe. : .: _; ;■ ■-. Nach 30 Minuten nach der Zugabe von Lithium werden 10,0 g festes Ammoniumchlorid hinzugefügt und die Lösung wird farblos. Dann lässt man das Methylamin bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom verdampfen. Schliesslich wird eiskalte, 2 normale wässrige Natriumbisulfat-LÖsung hinzugefügt und man extrahiert die erhaltene Mischung mit 10%-Aethylacetat in Hexan. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert

en ■

wobei man eine Mischung der lS-Desoxy-Verbindung'der Formel XL erhält, worin Y cis-CH=CH-CH₂- oder trans-CH₂-CH=CH- bedeutet.

D. Eine Lösung von 0,77 g des Reaktionsproduktes von Teil C in 20 ml einer Mischung aus 2 normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran (1:4) wird bei einer Temperatur von 2 5°C in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Dann giesst man die erhaltene Mischung in Salzlösung und extrahiert dreimal mit Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man eine Mischung aus den freien Säuren der Titelverbindung erhält.

E. Das rohe Produkt von Teil D wird dann in

25 ml Acetonitril aufgelöst und mit 2 ml Diisopropyläthylamin und U ml Methyljodid bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Nach 3 Stunden giesst man die Mischung in Salzlösung und extrahiert dreimal mit Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI konzentriert. Dann chromatographiert man das erhaltene Produkt an 75 g Silicagel, gepackt mit 3o% Aethylacetat in Hexan. Man eluiert mit UO bis 50% Aethylacetat in Hexan und

809808/084 6

erhält die entsprechenden Methylester der Titelverbindung.

Präparat U

13,lH-Didehydro-S-oxa-ie-phenoxy-l?,18,19,20-tetranor-15-deso-Xy-IlP-PGF₁ - methylester (Formel XLVIII: R₁ ist Methyl, Z₂ ist -CH₂-O-(CH₂)₃-, Y₆ ist -C=C-CH^₁R₃ und R^ von der Gruppe L₁ sind beide Wasserstoff und R₇ bedeutet

Siehe Schema B.

A. Nach dem Verfahren von Präparat 1, aber unter Verwendung von N,N-Dimethyl-3-phenoxypropylphosphonamid anstelle von Dimethyl-2-oxohexylphosphonat erhält man 3a-Benzoylpxy-5α-hydroxy-2ß-(4-phenoxy-trans-1-butenyl)-la-cyclopentanessigsäure—^v-lacton und sein entsprechendes cis-Epimer.

B. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil A (1,15 g) in CC-U (35 ml) wird mit 5,0 g molekularem Chlor behandelt und gerührt. Man verdünnt dann die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid, wäscht mit Salzlösung und einer Natriumsulfatlösung. Diese gewaschene Mischung wird dann getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Benzol verdünnt und an Silicagel

wobei
Chromatograph!ert, | mit Mischungen aus Hexan und Äthylacetat eluiert/und man erhält isomere Mischungen von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(l,2-dichlor-'+-phenoxybutyl)-la-cyclopentanessigsäure ~f*- ^acton ·

Diese Dichloride werden dann mit 20 ml Pyridin

verdünnt und 4 1/2 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird anschliessend mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Chlorv/asserstoffsäure und Salzlösung

809808/0846

gewaschen. Die erhaltene Mischung wird dann getrocknet und .an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Mischungen aus Hexan und Aethylacetat, wobei man 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-(2-chlor-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-Iacyclopentanessigsäure — ψ-lacton erhält.

C. Nach dem Verfahren, welches im U S - Patent

3 9 31 279, Präparat 12, Teile E-G und Beispiel 36 beschrieben ist, wird das Reaktionsprodukt von Teil B in 5-Oxa-lU-chlor-15-desoxy-16-phenoxy-17,18 ,19 ^O-tetranor-PGF-.-m.ethylester überführt..

D. Nach dem Verfahren von Präparat 2 wird das Reaktionsprodukt von Teil C in S-Oxa-lU-chlor-lS-desoxy-lB-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-llß-PGF_lß -methylester überführt.

E. Eine Lösung von Kalium-t-Butoxid und t-Butanol wird mit dem Reaktionsprodukt von Teil D oben behandelt. Nach einigen Stunden verdünnt man die Reaktionsmischung mit Diäthyläther und man fügt 1% wässriges Kaliumbisulfat hinzu. Dann wird die wässrige Phase mit Diäthyläther und Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Salzlösung, sie werden getrocknet und konzentriert, wobei man die Titelverbindung als rohes Produkt erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an Silicagel chromatographiert und man erhält 5-Oxa-13,14-didehydro-15-desoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-llß-PGF._ß methylester.

Präparat 5

3 ^-Inter-m-phenylen-S-oxa-lS,14-dihydro-15-desoxy-17-phenyl-4 ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-llß-PGF.jßT methylester (Formel LVII: R₁ ist Methyl, Z, ist Oxa, Y₁ ist -(CH₀)--, R- und R₁₁ der L₁-Gruppe sind beide Wasserstoff und R₇ ist Benzyl).

Siehe Schema C.

A. 10 g S^-Inter-m-phenylen-S-oxa-¹+ ,5 ,6-trinor- PGF₁ -methylester in 200 ml Methanol werden in einem Eisbad auf 0⁰C abgekühlt. Ein Ozonstrom, hergestellt aus einem üblichen

809808/0846

- 109 -

Ozon produzierenden Apparat, wird durch die Mischung solange hindurchgeleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig aufgebraucht ist. Dann wird die erhaltene Mischung gewaschen, unter reduziertem Druck konzentriert und man chromatographiert den Rückstand, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel LII erhält.

B. Nach dem Verfahren von Präparat H, Teil A,

aber unter Verwendung von N,N~Dimethyl-4-phenylbutiyphosphoramid anstelle von NjN-Dimethyl-S-phenoxypropylphosphoramid, stellt man aus dem Reaktionsprodukt von Teil A 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15-desoxy-17-phenyl-4 ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-PGF - methylester her.

C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil B in Aceton und Benzol, die eine katalytische Menge an Tris-(triphenylphosphin)-rhodium-(I)-chlorid enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 3 1/2 Stunden lang bei einem Druck von 1 bis 3 Atmosphären geschüttelt. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und chro-

en matographiert den Rückstand, wobei man 3,7-Inter-m-phenyl-3-oxa-13,14-dihydro-15-desoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGF raethylester erhält.

D. Nach dem Verfahren von Präparat 2 (Teile B und C) wird das Reaktionsprodukt von Teil C oben in 3,7-Inter-m-phenylen-13,14-dihydro-15-desoxy-17-phenyl-U,5,6,18,19, 20-hexanor-llß-PGF_lj3 -methylester, die Titelverbindung.überführt.

Präparat 6

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-desoxy-cis-13-cis-4,5-didehydrollß-PGF_lß.

Siehe Schema F.

750 mg des Reaktionsproduktes von Präparat 3 werden in 50 ml Diäthyläther gelöst und mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren umgesetzt.

809808/0 84 6

Nachem das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist (wie durch Dünnschichtchromatographie -Analyse angezeigt wird), gibt man vorsichtig 1 ml Wasser hinzu. Anschliessend werden 0,8 ml

igem
von lo^wässrigem Natriumhydroxid hinzugefügt und man rührt die erhaltene Mischung 12 Stunden lang. Schliesslich gibt man Magnesiumsulfat unter Rühren hinzu und die gerührte Mischung wird dann durch Magnesiumsulfat filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Durch chromatographische Reinigung erhält man die reine Titelverbindung·

Nach dem Verfahren von Präparat 6, aber unter

Verwendung jedefder verschiedenen 15-T.Deoxy-llß-PGF„- artigen Verbindungen der Formel XCI kann man jede der entsprechenden verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-desoxy-llß'-PGF„-ariytgen Produkte der Formel XCII herstellen.

Präparat 7

2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-desoxy-cis-13-cis-4, 5-didehydrollß-PGF_lß.

Siehe Schema G.

A. Das Reaktionsprodukt von Präparat 3 wird in

1 ml 95%-igem Aethanol gelöst. Die erhaltene Mischung wird dann in eine "Stahl-Parr-Bombe"gegeben und mit -zwei' C⁷",5- ml -"- ..... aliquoOten Mengen von 9 5%-igem Aethanol gespühlt und 200 rng Ammoniumchlorid werden hinzugefügt. Dann kühlt man die Mischung in einem Trockeneis-Acetaonbad ab und gibt solange Ammoniak hinzu, bis sich etwa 5 bis 10 ml kondensiert haben. Dann wird die Bombe versiegelt und man lässt sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann gibt man die Bombe in einen Ofen bei 50 C für zwei Tage, kühlt in einem Trockeneis-Acetonbad ab und öffnet. Schliesslich wird das restliche Ammoniak mit.« stickstoff abgedampft und man extrahiert das Produkt mit Aethylacetat, es wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über

809808/0846

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 15-Desoxycis-13-cis-4,5-didehydro-llß-PGF_lß -Amide, Formel CIII, erhält.

B. loo mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Eine Lösung des Reaktionsoroduktes von Teil A wird

an

dann langsam (es ist in einer geringen MengeVtrockenem Tetrahydrofuran gelöst) hinzugefügt. Die entstandene Reaktionsmischung wird weiter bei Zimmertemperatur 4 8 Stunden lang gerührt und dann gibt man 1/10 ml Wasser hinzu, während die Mischung auf einem Eisbad gekühlt wird. Schliesslich werden 0,1 ml einer 15%-igen Natriumhydroxid-Lösung und 0,3 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension wird anschliessend filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aethylacetat gewaschen und verdampft, wobei man als Rest die Titelverbindung erhält.

Nach dem Verfahren von Präparat 7, aber unter

Verwendung von\ ^verschiedenen 15-Desoxy-llß-PGF_on-artigen

der ^p Verbindungen der Formel XCI werden alle!verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-desoxy-llß-PGF_ß-artigen Verbindungen von Schema G hergestellt.

Nach dem Verfahren der weiter oben angegebenen Präparate kann man jede der verschiedenen Verbindungen der Formel CXI von Schema H erhalten, welche zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel CXIV verwendet werden.

Beispiel 1

9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-PGF₂ (Formel CVI: X₁ ist -COOH, Z₁ ist cis-CH= CH-(CH₂)₃-, Υ_χ ist trans-CH=CH-CH₂-, R₃ und R^ der L₁-GrUpPe sind Wasserstoff und W^ ist

Il , N

und R₇ ist n-ButyÜ.

808808/0846

A. Nach dein Verfahren von Präparat 3 wird der

llß-PGF -methylester in eine Mischung aus 15-Desoxy-llß-PGF_2ß methylester und 15-Desoxy-13,IU-dihydro-trans-14,15-didehydro-110-PGF_2ßmethylester umgewandelt.

Eine Lösung von 0,59 g des 15-Desoxy-llß-PGF,

methylesters(wie er in Teil A hergestellt wurde) in 20 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre auf -20⁰C abgekühlt. Anschliessend gibt man 0,57 g Triäthylamin hinzu, gefolgt von der Zugabe von 0,30 ml Methansulfonylchlorid. Nach 10 Minuten gi_eßt^man diese Mischung in eine Mischung aus Eis und kalter Salzlösung sowie 2 normalem wässrigem Natdirumbisulfat. Die vereinigte Mischung wird dann mit Aethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wäscht man mit Natriumbicarbonat und Salzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert, wobei 0,80 g 15-Desoxy-llß-PGF_?ß .-methylester, 9,ll-bis-(methansulfonat) entstehen. Silicagel-Dünnschichtchromatorgraphie erilgbt einen R--Wert von ο,35 in Aethylacetat und Hexan (1:1). Infrarot-Absorptionen konnte man bei 2980, 2890, 1750, 1460, 1440, 1350, 1240, 1180, 970 und 910 cm"¹ beobachten.

C. Eine ölige Suspension von 0,66 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 7 5 ml Methanol und Wasser (2:1) wird in Gegenwart von 0,28 g Lithiumhydroxid gerührt. Nach 5 Stunden bei Umgebungstemperatur giesst man die Lösung in eiskaltes, 2 normales wässriges Natriumbisulfat und Salzlösung und extrahiert mit Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 0,66 g eines OeIs erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an 75 g SiIicagel (CC-4) Chromatographiert, gepackt mit 30% Aethylacetat und Hexan.und man eluiert mit 30 bis 45 % Aethylacetat in Hexan und erhält 15-Desoxy-llß-PGF_2ß- 9 ,ll-bis-(meh)tansulfonat). Bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel erhält man einen R_f-Wert von 0,28 in Aethylacetat, Hexan und Essigsäure (50:50:1)

809808/0846

Infrarot-Absorptionen konnten bei 3300, 2970, 2890,2700, 1715, 1460, IUlO, 1350, 1175, 970, 910 cm"¹ beobachtet werden. Charakteristische NMR-Absorptionen stellte man bei 5.50, \90 und 3_f0<ffest.

D. Eine Lösung von 0,24 g des Reaktionsproduktes von Teil C und 1,0 ml von 95%-igem Hydrazin in 15 ml einer Mischung aus t-Butanol und Aethanol (3:1) wird am Rückfluss

(in einem Oelbad bei 95°C) 18 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen konzentriert man die Mischung urtt erhält 0,59 g eines rohen Produktes, nämlich 9 ,11 ,lS-Tridesoxy-gcijlla-hydrazino-PGF_ . Durch Silicagel-Dünnschichtchromatogrphie stellt man einen R -Wert von 0,15 in einer Mischung aus Methanol, Aethylacetat und Ammoniumhydroxid (50:50:2) fest.

E. Eine Lösung von 0,50 g des Reaktionsproduktes von Teil D in 2o ml einer Mischung aus Methanol und Diäthyläther (3:1) wird mit 5 mg Kupfer—(II)-a cetat behandelt. Nach 90 Minuten wird dann die Mischung zu einem OeI konzentriert, das man mit Aethylacetat aufnimmt und von dem entstandenen unlöslichen Material abfiltriert, wobei 0,37 des rohes Titelproduktes erhalten werden. Dieses Titelprodukt Chromatographiert man an Silicagel, gepackt mit Aethylacetat und Cyclohexand: U). Man eluiert mit 30% Aethylacetat und Hexan und erhält 80 mg des reinen Titelproduktes. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel ergibt einen Rp-Wert von 0,18 in einer Mischung aus Aethylacetat, Cyclohexan und Essigsäure (30:70:1).

Beispiel 2

9a,lla-Azo-9,ll,15-tridesoxy-PGF -amid.

Eine Lösung von 300 mg 9α,11α-Αζο-9,11,15-tridesoxy-PGF« in 8,0 ml trockenem Aqetonitril wird auf -10⁰C in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Dann gibt man 0,127 ml Triethylamin hinzu, gefolgt von der Zugabe von 0,118 ml Iso-

809808/0846

butylchlorformiat. Mach 10 Mintuen bei -5°C werden 3 ml einer mit Ammoniak gesättigten Lösung von Acetonitril auf einmal hinzugefügt. Nach 5 Minuten bei -5°C und 10 Minuten bei Zimmer-

das Reaktionsgejnisch .

temperatur wird\ . ./'mit Aethylacetat verdünnt und mit einer Mischung aus Salzlösung und KH2PO4 aufgeteilt, wobei man das letztere hinzufügt, um den pK-Wert auf 4,5 einzustellen. Die entstandenen Schichten werden getrennt und man extrahiert die wässrige Phase mit Aethylacetat. Der organische Extrakt wird dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 0,30 g eines OeIs erhält. Dieses OeI wird an 50 g Silicagel chromatographiert, das mit Aethylacetat gepackt und mit Aethylacetat eluiert wird, wobei man 270 mg der reinen Tit^jelverbindung erhält. Durch Dünnschichtchromatographie stellt man fest, dass der Rf-Wert 0,24 in einer Mischung aus Aethylacetat und Essigsäure (S9:l) ist. Infrarot-Absorptionen kann man bei 3300, 3100, 2900, 2800, 1670, 1620, 1490, 1460 und 965 cm"¹ beobachten. Die NMR-Absorptionen werden bei 6_f0, 5,4, 5,10, 4,90 und 0,90f beobachtet. Das Hochauflösungsmassenspektrum für das Monotrimethylsilyl-Derivat zeigt einen molekularen Ionen-Peak bei 403,3036.

Beispiel 3

9a,lla-Azo-9,ll,15-tridesoxy-PGF₂-p-Carboxyanilid (Formel IV: X₁ ist COL

L. ist
4

COOH

wie

und W,, Z₁, Y₁, L₁ und R₇ sindlfin Beispiel 1

definiert).

Zu einer Lösung von 393 mg 9α,11α-Αζο-9,11,15-tridesoxy-PGF₂ bei -10⁰C in 5 ml. Aceton gibt man .0,14 ml Triäthylamin, gefolgt von der Zugabe von 0,13 ml Isobutylchlor-

809808/0846

formiat. Die erhaltene Mischung wird dann bei -10 C 10 Minuten lang gerührt und schliesslich mit einer Mischung aus 250 mg ρ-Aminobenzoesäure, 0,2 ml Triäthylamin und 5 ml Aceton behandelt. Anschliessend erwärmt man die erhaltene Mischung auf 2 5°C und rührt 20 Minuten lang. Schliesslich wird die gerülvte Mischung in kaltes verdünntes wässriges Natriumbisulfat gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein "rohes Produkt erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an 75 g Silicagel chromatographiert, das mit 4o% Aethylacetat in Hexan gepackt ist. Durch Eluieren mit Uo bis 7o % Aethylacetat in Hexan erhält man die reine Titelverbindung.

Beispiel U

9α,11α-Αζο-9 ,u5-tridesoxy-PGF₂_ sulphonylämid (Formel IV: X- ist -COL^, L₁₄ ist -NHSO₂CH₃ und Z₁, W₁, Y₁₁L₁ und R₇ sind in Beispiel 1 definiert.

Zu einer gerührten Lösung von U80 mg 9α,11α-Αζο-9,ll,15-tridesoxy-PGF₂ in 6,0 ml Dimethylformamid werden 0,142 g Triäthylamin unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 0,19 g Isobutylchlorformiat. Diese Mischung wird dann bei 0⁰C 25 Minuten lang gerührt und man gibt 0,685 g Methylsulfonamid-hatriumsalz hinzu.fDieses Natriumsalz wird durch die Zugabe von 1,33 ml von 4,4 normalem methaholischem Natriummethoxid zu einer Lösung aus 0,604 g Methansulfonamid in 2,0 ml Methanol hergestellt, man konzentriert die Mischung unter reduziertem Druck, gibt Benzol zu dem Rückstand und konzentriert die Mischung abermals unter reduziertem Druck.) Anschliessend werden 1,25 ml Hexamethylphosphoramid hinzugefügt und man rührt die Mischung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Es wird mit kalter

809808/0846

stoff

verdünnter ChlorwassePsäure angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Aethylacetat. Der organische Extrakt wird dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentration bei vermindertem Druck erhält man einen Rest, der an einer 100 g Kolonne von Silicagel chromatographiert ist, die mit 10% Methanol in Methylenchlorid gepackt ist. Man eluiert mit 7,5 % Methanol in Methylenchlorid und erhält die reine Titelverbindung.

Beispiel 5

p-hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester (Formel IV: X, ist -COOR. und R. ist

ff ^Vc=N-NHC-NH₂ ,

wie

Z₁, W₁, Y₁, L₁ und R₇ sindfin Beispiel 1

definiert.

Eine Lösung von 1.0 g 9α,11α-Αζο-9,11,15-tridesoxy-PGF₂ in 4 5 ml trockenem Aceton wird auf 0⁰C ab^gekühlt und dann tropfenweise mit 0,51 ml Triäthylamin behandelt. Anschliessend gibt man 0,48 ml Isobutylchlorformiät hinzu. Diese Mischung wird dann 10 Minuten lang gerührt, und ;· Triäthylamin-hydrochlorid bildet sich in Form eines Niederschlags. Eine Lösung von 1,32 g p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon in 13 ml Pyridin wird dann hinzugefügt und man lässt die Mischung auf 25OC erwärmen. Diese Mischung wird dann 60 Minuten lang gerührt und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann in Aethylacetat aufgelöst und filtriert. Man wäscht den Filterkuchen mit Aethylacetat und das vereinigte

809808/0846

- MT? -

eingedampft,
Filtrat wird - . 'und an 200 g Silicagel chromatographiert, welches mit 5% Isopropanol und Hexan gepackt ist. Man eluiert mit Isopropanol und Hexan und erhält das reine Produkt, welches dann mit Tetrahydrofuran nochmals chromatographiert wird. Anschliessend erhält man die reine Titelverbindung.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung der Titelprodukte der Präparate 3 bis 7 anstelle des verwendeten Ausgangsmaterials, erhält man die folgenden Verbindungen:

9,lljlS-Tridesoxy-Gajlla-azo-S,7-interm-phenylen-3-oxa-13,14-dihydro-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGF₁;

2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF., und _

9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-cis-13-cis-4 ,5-didehydro-2jdecarboxy-2-aminomethyl-PGF, «

Außerdem, nach dem Verfahren der weiter oben

angeführten Eeispiele, erhält man die Methylester der weiter oben genannten 9,11,15- ridesoxy-9a,Ha-azo-PGF-artigen freien Säuren durch Veresterung mit ätherischem Diazomethan. Zusätzlich vird nach dem Verfahren von Beispiel 1 . 15--DeOXy-IlJK.

PGF₁₀ in 9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-PGF_1v überführt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials, das weiter oben beschrieben ist, erhält man 9,11,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-PGF-- oder PGF,-artige Verbindungen, die in Form der freien Säure, als Ester oder Amid vorliegen oder als entsprechende

2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Hydroxymethyl-Derivate, welche die nachfolgend angegebenen verschiedenen Seitenketten enthalten:

809 8 0 8/0846

16-Methyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
16,16-Difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinc£; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tretranor; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-: 16-Methyl-13,14-didehydro-; 16,le-Dimethyl-lS,14-didehydro-; 16-Fluor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-13,14-didehydro-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro- ;

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-FluorphenyI)-I8,19,20-trinor-l3-14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l3,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l3,14,didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

809808/0846

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19 ^n-tetranor-lSjlM-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-l3,lU-didehydro-;

13,14-Dihydro-;

16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,lH-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,lU-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18 ,19,20-trinor>-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,l^-dihydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,mdihydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,lU-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetrar.or-13,m-dihydro-;

16-Methyl-16~phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-;

2,2-Difluor-16-methyl-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-;

2,2-Difluor-16-fluor-;

2,2-Difluor-16,16-difluor-;

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

809808/0846

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor; 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor; 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-16"(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2 ,2-Dif luor-16-phenoxy-18 ,19 ,20-trinor- ; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-ie-methyl-ie-phenoxy-ie,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-; 2,2-rfFluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16,16-difluor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,IU-didehydro-;

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2 ,2 ^16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

809808/0846

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, 14-didehydro-;

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

2,2-DIfIuOr-Ie-PhBHOXy-IB,19,20-trinor-l3,IU-didehydro-;

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16-methyl-13,^-dihydro-; 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-; 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-;

2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,lι+-dihydro-;

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ;

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-

dihydro-;

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-

dihydro-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-

13,14-dihydro-;

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihyro-; 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-

dihydro-;

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-

dihydro-;

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-13,14-dihydro-;

2,2-Difiuor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-

809808/0846

13,14-dihydro-;

2 ^-Difluor-lß-Cp-fluorphenoxy)-!?,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 2 ,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16-inethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14 dihydro-;

16,iß-Dimethyl-cis-lS-;

17-Phenyl-18,19 ,20-trinor-cis-lS-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19 ^O-tri 17-(m-Chlorphenyl)-18,19 ^O 17-(p-Fluorphenyl)-18,19 ^O 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-IrInOr-CiS-IS-; 16-Fluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-cis-13-; 16,16-Difluor-17-pheny1-18,19,20-IrInOr-CiS-IS-; 16-Phenoxy-17,18,19 ^O-tetranor-cis-lS-; 16-(m-Trifluormethylphenoxyi-l^jll»19 ^O-tetranor-cis-lS-;

16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; 16-Phenoxy-18 ,19 ^O-trinor-cis-lS-; 16-Methyi~16-phenoxy-18,19 ^O-trinor-cis-lS-; 13,IU-Dihydro-trans-14,15-didehydro-; 16-Methyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; lejlG-Dimethyl-lSjl^-dihydro-ti^ans-lU ,15-didehydrO-; 16-fluor-13,14-dihydro-trans-IU,15-didehydro-; 16,16-Difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-lU,15-didehydro- ;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro trans-14,15-didehydro-;

80 9 8 08/0846

-we-

17-(m-Chlorphenyl)--18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-IU,15-didehydro-;

17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

14,15-didehydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

14,15-didehydro-;

16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

16-(p*.Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13 ,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-tranG-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-cis-13-;

2,2-Difluor-16-methyl-cis-13-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-cis-13-i 2,2-DIfIUOr-Ie-JrIuOr-CiS-IS-;

2,2-Difluor-16,16-difluor-cis-13-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19 ^O-trinor-cis-lS-;

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl-18,19,20-trinorcis-13-;

809808/0846

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difiuor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16-methy1-17-pheny1-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinorcis-13-;

2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19 ,20-tetranor-cis-13-;

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-;

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19, 20-tetranor-cis-13-;

2,2-Dif]uor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19 ^O-trinor-i 2,2-Difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2 , 2-Dif luor-16-methyl-13 ,m-dihydro-trans-14 ,15-didehydro- ;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,lU-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;

2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2,16,15-Tetrafluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-

trans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans--14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

2,2-pifluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

809808/0846

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,lltdihydro-trans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-IU,15-didehydro-;

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

2,2,16,le-Tetrafluor-lT-phenyl-lS,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

2 ,2-Difluor-16-phenoxy-17 ,18 ,19 ,20-tetranor-13 ,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials, wie es weiter oben beschrieben ist_; werden 9 ,11 ,lS-fridesoxy-gc^lla-epoxymethano- oder 11a,9a-Ipoxymethano-PGF -artige Verbindungen in Form der freien Säure oder als Methylester oder als 2-Decarboxy-2-aminomethyl oder 2-Hydroxymethylderivat hergestellt, die die folgenden charakteristischen funktionellen Gruppen aufweisen:

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-;

3 ,7-Inta?-m-phenylen-3-oxa-4 ,5 ,6-trincP-l 6-methyl- ; 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa,4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-; 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-; 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-; 3,7-Inter^>-m--phenylen-3-oxa-17-phenyl-4 ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-

hexanor-;

809808/08A6

3,7-Inter-m-phenyien-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyD-M ,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17~(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19, 20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-U,5,6,18,19, 20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19 , 20-hexanor-;

3, 7-Inter-m-phenylen-3-ox<&-16 ,16-dimethyl-17-phenyl-4 , 5 , 6,18,19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6-18,'19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3~oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethy!phenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17, ,19,20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor- ;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,e-trinor-ie-methyl-iephenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14-didehydro- ;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor,16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-didehydro-;

809808/0846

3,7-Inter-in-phenylen-3-oxa-4 , 5 , 6-trincr—16 , 16-difluor-1$ ,14-didehydro~;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-U,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

S^-Inter-m-phenylen-S-oxa-ie-methyl-^-phenyl^ ,5 ,6 ,18 , 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenyien-3-oxa-16,16 -difluor-17-phenyl-4,5, 6,18,19,20-hexanor-13,lU-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenox^- V,5,6 ,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-inethyl-16-phenoxy-4 ,5 ,6 ,18 , 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methy1-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;

809808/0846

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,e-trinor-lö-fluor-lS,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13, 14-dihydro-;

3 , 7-Inter-m-phenylen- 3-oxa-17-phenyl-4 ,5,6,18,19 ,20-tri.nor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-^Jnter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18, 19,20-hexanor-l3,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-ni-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4 ,5,6 ,18, 19,20-hexanor-l3,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5, 6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18, 19,20-hexanor~13,14-dihydro-;

18,19,20-hexanor-l3,14-dihydro-;

3 ,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4 ,5,6,17,18,19, 20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor~13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m~phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17 18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16phenoxy-4,5,6,18, 19 ,20-hexa'nor-13 ,14-dihydro- ;

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-;

80 9 8 08/0846

3,7-Inter-m-phenylen-M,5,6-trinor-16-methyl-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-; 3,7-Inter-m-phenylen-H,5,6-trinor-16-fluor-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-; 3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6, 18,19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-H,5,6,18.19,20-hexanor- ;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-U,5,6,18,19, 20-hexanor-;

3,7-Inter-πl-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4 ,5,6 ,18 ,19 ,20-hexanor- ;

3 ,7-Inter-m-phenylen-16 ,16-dif luo'r-17-phenyl-4 ,5 ,6 ,18 ,19 , 20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-17-phenyl-4,5,6,17,18,19 20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6, 17,18,19,20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-U,5,6,17,18, 19,20-heptanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-U,5,6,18,19, 20-hexanor-;

S^-Inter-m-phenylen-¹* ,5 ,6-trinor-13 ,14-didehyro- ;

3,7-Inter-m-phenylen-4 ,5 ,6-trinor-16-methyl-13 ,m-didehydro-;

809808/0846

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-4 ,5 ,6-trinor-16-fluor-13 ,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6 18,19 ,20-hexanor-l3,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl) -4 , 5 ,6 ,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-15-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyi-17-phenyl-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,

20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6, 17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19 , 20-heptanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;

809808/0846

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13, 14-didehydro-; 3 ,7-Inter— m-phenylen-4 ,5 ,6-trinor-16-methyl-13 ,1H-dihydro- ; 3,7-Inter-m-phenylen-U ,5 ,6-trinor-16 ,16-dimethyl-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-dihydro-;

dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyfc-4 ,5,6,18,19 ,20-hexanor-13,IH-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormentt:phenyl)-4,5,6,18,

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-U,5,6,18,19,20-hexanor-13,lU-dihydro-;

3,7-Inter^n-phenylen-17- (p-f luorphenyl )-U ,5,6,18,19 ,20-hexanor-13,lU-dihydro-;

hexanor-13,lU-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16 ,16-dimethyl-17-phenyl-^l4,5,6,18, 19,20-hexanor-l3,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4-5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;

3 ,7-11^6^111^1161^1611-16- (m-chlor phenoxy ) -4 ,5 ,6 ,17 ,18 ,19 , 20-heptanor-13,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-l3,14-dihydro-;

3 ^-Inter-m-phenylen-ie-phenoxy^ ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-13,14-dihydro-;

809808/0846

3 ^-Inter-m-phenylen-lB-methyl-lB-phenoxy-U,5,6,18,19, 20-hexanor-]3,14-dihydro-;
5-0xa-;

5-Oxa-ie-methyl-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-;
S-Oxa-16-fluor-;
5-Oxa-16,16-difluor-;
5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; S-Oxa-ie-methyl-.lT-phenyl-ie, 19, 20-trinor-; 5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 5-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 5-0xa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 5-Oxa-16--(m-chlorphenoxy)-17 ,18 ,19 ,20-tetranor- ; 5-Oxa-16-(p-^fluorphenj^y)-17,18 ,19 ,20-tetranor-; 5-0xa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; S-Oxa-ie-methyl-lS-phe^noxy-ltf,19,20-trinor-; 5-Oxa-13,14-didehydro-;

5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,lU-didehydro-; 5-Ox'a-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-tr.inor-13,14-didehydro-

809808/08A6

didehydro-;

5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-IrInOr-IS₁14-didehydro-;

S-Oxa-lo-phenoxy-17,18,19 r20-tetranor-l3, 14-didehydro-;

5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-Ί7,18,19,20-t^etranor 13,14-didehydro-;

5-0xa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

hydro-;

5-0xa-13,14-dihydro-;

5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18 ,19 ·, 20-trinor-13 ,14-dihydro- ;

5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ;

5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

ö-Oxa-ie-phenoxy-l?,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

5-0xa-16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

5-Oxa-16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-l3,14-

809808/0846

dihydro - j

5-Oxa-16-(p- Fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

S-Oxa-ie-methyl-ie-phenoxy-ie,19,20-^InOr-IS,14-dihydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4 ,5 ,6-t.rinor-16 ,16-dif luorcis-13-;

S^-Inter-m-phenylen-S-oxa-lT-phenyl-H ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-cis-13-;

3₎7-lnter-m-phenylen-3-ox_a-17-(m-trifluormethylphenyl) -

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18, ^O-hexanor-cis-lS-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6 ,18 , ^O-hexanor-cis-lS-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18, ^O-hexanor-cis-lS-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5, 6,18,19 ^O-hexanor-cis-lS-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,13, 19,2o-hx^,anor-cis-13-;

3 //-Inter-m-phenylen-S-oxa-ie,16-difluor-17-phenyl-4,5 , ,18 ,19 ^O-hexanor-cis-lS- ;

3 , 7-Inter-m-phenyleΓ.-3-όxa-16-phenoxy-4 ,5 , 6,17,18,19,20-heptanor-cis-13-;

3 , 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-ι H,5,6 ,17,18,19,20-hepΐanor-cis-13-·,

809808/08A6

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18, 19^O-heptanor-cis-lS-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-(p-fluorphenoxy> 4,5,6,17,18,19,20-heptanor -cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6,18,19, 20-hexanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-16-phenoxy-4, 5,6,18,19,20-1IeXaROr-CiS-IS-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa,U,5,6-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3 ,7-InterJn-phenylen-3-oxa-4 ,5 ,6-trinor-16-fluor-13 ,14-dihydro-trans-14 ,15-didehydi^o-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-,14-dihydro-trans-14 ,15-didehydro-;

trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chorphenyl)-4,5,6_>L8, 19, 20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6, 18, 19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-M,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Intei|m-phenylen-3-oxa-16,16-dimetyhl-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-difluor-17-phenyl-¹«,5,6-18,19,20-hexanor-13,l¹»-clihydro-trans-l'4,15-didehydro-;

809808/08A6

3,7-Ini:er-m-phenylen-3~oxa-16-phenoxy-4,5,617,18,19,20-heptanor-13,lU-dhydro~trans-14,15-didehydro-; 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-,5 ,6 ,17,18,19,20-heptanor-13,lU-dihydro-trans-lU,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-M,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-traris-14,15-didehydro-;

3 ,7-Inter-m-pheny 1611-3-0X3-16- (p-fluorphenoxy)-4 ,5,6,17, 18,19,2o-heptanor-13,lU-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3 ^-Inter-ir.-phenylen-S-oxa-ie-phenoxy-¹+ ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-13,14-dihydrojtrans-14 ,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18, 19,2o-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,e-

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,e-

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,lo-di 3 , 7-Inter-m-phenylen-4,5,e-

3,7-Irter-m-phenylen-4,5,6 -trinor-16,16-difluor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanorcis-13-;

3,7-Irfer-m-phenylen-17-(n^t:rifluormethylphenyl)-4,5,6,18 ,

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-cis-13-;

20-hexanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,2ohexanor-cis-13-;

3,7-rnter-m-phenylcn-16,16-difluor-17-pheny1-4,5,6,18,19 , 20-hexanor-cis-13-;

809808/0846

S^-Inter-m-phenylen-ie-phenoxy-^-phenyl-4,5,6,18,19,20-heptanor-cis-13-;

3, 7-Inter-m-phenylen-16-(m|trifluormethylphenoxy )-

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanorcis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-;

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3 ,7-Inter-m-phenylen-4 ,5 , 6-trinor-16-fluor--13 ,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-diflu^o-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3 ,7-Interlm-phenylen-17-(in-trifluormethylphenyl)-4 ,5 ,6 ,18 , 19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inteijm-phenylen-17- (p-f luorphenyl)-4 ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

809808/0846

3,7-Inter-ni-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4 ,5 ,6J 8,19 , 20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4 , 5 ,6 ,17 ,18 ,19 , 20-heptano^r-,lM-dihydro-trans-l¹+ ,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-t.rifluormethylphenoxy )-4,5,6, 17,18,19,20-heptanor-l3,14-dihydro-trans-lU,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-13,14-dihydro-trans«-lU,15-didehydro-;

3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19, 20-heptanor-l3,14-dihydro-trans-IU,15-didehydro-;

3,7~Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

S^-Inter-m-phenylen-ie-methyl-ie-phenoxy-UjS ,6,18 ,19 , 2o-hexanor-l3,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 5-Oxa-cis-13-;

S-Oxa-lß-methyl-cis-lS-;

5-Oxa-16,le-dimethyl-cis-lS-;

5-Oxa-16-fluor-cis-13-;

5-Oxa-16,16-difluor-cis-13-;

5-Oxa-17-phenyl-18,19 ^O-trinor-cis-lS-; 5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18 ,19 , 20-trinor-cis-13-; 5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,2o-trinor-cis-13-; 5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19 ^O-trinor-cis-lS-; 5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-;

5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorcis-13-;

5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)"17,18,19,20-tj£tranor-cis-13-; 5-0xa-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-;

809808/0846

5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-; 5-Oxa-13,14-dihydro-trans-lU ,15-didehydro-; 5-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-trans-lU ,15-didehydro-; ö-Oxa-iejlS-dimethyl-lS,IU-dihydro-trans-lU,15-didehydro-; 5-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro—trans-IU,15-didehydro-; 5-0xa-16,16-difluor-13,lU-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 5-Oxa-17-phenyl-18 ,19 ,20-trinor-13 ,m-dhydro-trans-lU ,15-didehydro- ;

5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-

dihydro-trans-1¹+ ,15-didehydro-;

5-Oxa-17-(njjchlorphenyl) -18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

5-Oxa-17- (p-flurphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-lU,15-didehydro;

5-Oxa-16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;

5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydrotrans-m ,15-didehydro-;

5-Oxa-16 ,16-difluor-17-p^/lenyl-18 ,19 ,20-trinor-13 ,14-dihydrotrans-14,15-didehydro-;

5-Oxa-l&phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,lU-d^ydro-translU , 15-didehydro- ;

5-0xa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,IU-dihydro-trans-IU,15-didehydro-;

S-Oxa-ie-Cm-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,lU-di-

hydro-trans-lU,15-didehydro-;

5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetrnor-13,lU-

dihydro-trans-lU ,lSJdidehydro-;

5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,lU-dihydro-translU ,15-didehydro- ;

trans-lU,15-didchydro-.

809808/08A6

Beispiel 6

9a,lla-Methylhydrazin-9,11,15-tridesoxy-PGF-T methylester

(Formel IV: W, ist . ¹ CH₃N^ ,

NH

X ist -COOCH, und Z₁ , Y₁' und R„ J. ο X J. /

sind wie oben·definiert) , und sein lla,9a-Methylhydrazin -Isomer.

Siehe Schema H.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teile A,B,C und D aber unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von Hydrazin in Teil D erhält man die Mischung der Titelprodukte. Durch Chromatographie an Silicagel werden die isomeren reinen Titelprodukte erhalten.

Alternativ wird das Reaktionsprodukt von Teil D von Beispiel 1 mit Methanol verdünnt und anschliessend mit einem einzigenstöchiometrischen Aequivalent Methyljodid behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann am Rückfluss etwa 6 Stunden lang erhitzt und wenn es scheint, dass die Reaktion vollständig ist.

festgestellt wird

durch Dünnschichtchromatographie an SilicageU^verdunnt man mit

^vpn

Ammoniumhydroxid zu einem pH-WertYl2. Dann erhält man das Titelprodukt aus der erhaltenen Reaktionsmischung durch Extraktion mit Aethylacetat, Waschen der Extrakte und durch Konzentration, wobei man die reinen isomeren gemischten Titelprodukte erhält. Durch Chromatographie an Silicagel erhält man jedes reine isomere Titelprodukt.

Nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren,

aber unter; Verwendung von mehr als 2 Aequivalenten Methyljodid, erhält man N,N' -Dimethyl-9a,Ha-hydraziif-9 ,11,15-tridesoxy-PGF₂-nnthylester.

809808/0846

Beispiel 7

9α,11α-(Acetyl)hydrazin-9,11,15-tridesoxy-PGF„ -miethylester (Formel

IV: W₁ ist

1 0

X₁ ist -COUCH- und Y,,L., Z₁ und R„

v/ie
sind^m Beispiel 1 definiert) und sein

11a,9α-Isomer.

Siehe Schema H.

9a,lla-Hydrazin°-9,ll,15-tridesoxy-PGF₂-

in.ethylester (der Methylester von Beispiel 1, Teil D) in Pyridin wird mit einem Aequivalent Essigsäureanhydrid bei 10⁰C mehrere Tage lang umgesetzt. Wenn man durch Dünnschichtchromatographie-Analyse feststellt, dass die Monoacetylierung vollständig ist, trennt man die reine Titelverbindung nach den üblichen Trennmethoden ab und reinigt es nach üblichen Reinigungsverfahren; das Titelprodukt liegt als epimere Mischung vor. Durch Silicagel Chromatographie erhält man die reinen 9a,lla-(Acetyl)hydrazino und 11a, 9a-(Acetyl )hydraziiv-isomeren.

Weiter, nach dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung eines wesentlichen Ueberschusses an Essigsäureanhydrid erhält man N ,N¹-Bis (acetyl)-9a,lla-hydraziif-9 , 11,15-tridesoxy-PGF .-methylester.

Beispiel 8

lla,9a-Epoximino-9,11,15-tridesoxy-PGF₂-inethylester (Formel IV: W₁ ist

809808/0846

X₁ ist -COOCH₃ und Ζ_χ , Υ_χ , L _χ und R₇ sind in Beispiel 1 definiert) und die entsprechende freie Säure.

Siehe Schema J.

A. Eine Lösung von 1,0g 15-Desoxy-llß-PFG₂ß-

m-ethylester in 30 ml trockenem Pyridin wird auf einem Eisbad in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Anschliessend gibt man auf einmal 0,8 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu. Nachdem die Lösung homogen geworden ist,lässt man die entstandene Mischung einige Tage lang bei 0⁰C stehen. Anschliessend wird die erhaltene Lösung in 200 ml eiskalte Salzlösung und 12 5 ml ·'.- . 2 normales wässriges Natriumbisulfat gegeben. Die entstandene Mischung wird dann zweimal mit Aethylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit Salzlösung, mit 2 normalem wässrigen Natriumbisulfat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI konzentriert. Derr erhaltene rohe 15-Desoxy-llß-PGF β -9-(p-toluolsulfonat) -m'ethylester, eine Verbindung der Formel CXXII, wird an Silicagel, das mit Aethylacetat und Hexan (1:4) gepackt ist, chromatographiert und mit 20 bis 30% Aethylacetat in Hexan eluiert, wobei man 1,3 g der reinen Titelverbindung erhält.\Silicagel-Dünnschichtchromatographie stellt man einen Rf-Wert von 0,38 in Aethylacetat und Hexan (3:7) fest. Infrarot-Absorption wird bei 3550, 2920, 2860, 1730, 1600, 1495, 1430, 1350, 1180, 1170, 1090, 1020, 970O850, 815 und 760 cm"¹ beobachtet.

9²5, B. Eine Lösung von o,7o g des Reaktionsproduktes von Teil A in 70 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit 0,4 3 g Tripheny!phosphin,

809808/0846

0,27 g N-Hydroxyphthalimid mc) 0,29 g Diäthylazodicaroxylat behandelt. Nach 15 Minuten konzentriert man die erhaltene Mischung zu einem OeI und chromatographiert an 300 g Silicagel, gepackt und eluiert mit Diäthylather in Benzol (1:19), wobei

reines 1 5 )
man 0,42 g Y-Desöxy-PGF-0 -methylester - 9-(p-toluolsulfonat)-11-phthalimid erhält. Durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie stellt man einen Rf-Wert von 0,37 in Diäthyläther und Benzol (1:9) fest. Infrarot-Absorptionen werden bei 29 50, 2870,

<JJ30.
17907k1600, 1495, 1460, 1430, 1350, 1185,1170, 1090, 1080, 970, 875, 815,.785, 755 und 700 cm"¹ beobachtet. NMR-Absorptionen kann manY7.8, 7_r35, 5,30, 4_f70, 3,65 und 2_;45jf beobachten.

C. Eine Lösung von 0,40 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 40 ml Methanol wird mit einer Lösung von 180 mg Hydrazinhydrat und 2 ml Methanol behandelt. Nach 1 Stunde giesst man die erhaltene Lösung in eiskalte Salzlösung und Aethylacetat und man trennt die wässrige und organische Schicht.

Die wässrige Schicht wird dann abermals mit Aethylacetat extrahiert und man vereinigt die organischen Schichten, wäscht mit Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zu einem OeI. Das rohe OeI wird dann an 50 g Silicagel, das mit "- Athylacetat und Hexan (1:4) gepackt ist, chromatographiert und man eluiert mit Aethylacetat und Hexan (1:3) und erhält 161 mg des reinen 9a,lla-Epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF„ - methylester. Durch Silicagel-DünnschichtChromatographie in Aethylacetat und Hexan (3:7) stellt man einen Rf-Wert von 0,24 fest.

Infrarot-Absorptionen beobachtet man bei 3250, 2930, 2870, 1730,

13l»(V 1050.. 1

145o, 1430,711*70, 1150,^965* und 915 cm"¹. NMR-Absorptionen können bei 5.35, 4.15, 3.6 5 und 3.4ocfbeobachtet werden. Das Massenspektrum zeigt einen hoch auflösenden.Peak bei 349,2585 und andere Peaks bei 32o,318, 306 und 278.

D. Das Reaktionsprodukt von Teil C in 25 ml Methanol wird auf einem Eisbad abgekühlt und dann gibt man 8 ml 1 normales wässriges Kaliumhydroxid hinzu. Die erhaltene Lösung wird anschliessend bei Umgebungstemperatur 4 Stunden

809808/0846

lang gerührt, in 200 ml eines eiskalten Puffers (pH 5) gegeben, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man die rohe freie Säure erhält. Das Titelprodukt ist ein OeI. Die rohe freie Säure wird dann an 20 g von mit Säure gewaschenem Silicagel, das mit Aetj^hlacetat und Hexan (3:7) gepackt ist, chromatographiert und mit Aethylacetat und Hexan (2:3) eluiert und man erhält 12 2 mg der reinen freien Säure. Durch Kristallisation aus Diäthyläther und Hexan erhält man einen weissen kristallinen Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 53 bis 54°C aufweist. Durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie stellt man einen Rjf-Wert von 0,22 in Aethylacetat, Hexan und Essigsäure (50:50:1) fest. Infrarot-Absorptionen konnten bei 3250, 2940, 2870, 2550, 1710, 1440, 1340, 965, 910 und 730 cm"¹ beobachtet werden. NMR-Absorptionen werden bei 10.2, 5.35, 4.20, 3.65 und o.90£ beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen hoch auflösenden Peak bei 407,2832 und andere Peaks bei 392, 389, 378, 375, 364 und 336.

Beispiel 9

lla,9a-Epoxyimino-9,11,lS-tridesoxy-PGF«"»* tiEthylester (Formel IV: W₁ ist

HN.

X₁ ist -COOCH,, und Y₁ , Z₁ , L und R₇ sind ^wie in Beispiel 1 definiert) Siehe Schema K.

Eine Lösung von 2,15 g 15-Desoxy-llß-PGF₂ßm'ethylester in 6 ml Dimethylformamid wird auf einem Eisbad

809808/0846

eis

abgekühlt, während man eine vorher gemischte Lösung aus . kaltem t-Butyldimethylchlorsilan (0.97g) und Imidazol (0,87g) in 6 ml Dimethylformamid hinzufügt. Nach etwa 150 Minuten wird die entstandene Mischung in 300 ml eiskalte Salzlösung gegeben und zweimal mit Aethylacetat und Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann nacheinander mit kaltem 2 normalem wässrigem Natriumbisulfat, kalter gesättigter wässrige? Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man den rohen 15-Desoxy-llß-PGF₂ -9-(t-butyldimethylsilyläther)-methylester in Form eines OeIs erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an Silicagel chromatographiert, welches mit Aethylacetat und Hexan (1:19) gepackt ist und man eluiert mit Aethylacetat und Hexan (1:9), wobei man 0,79 g der reinen Titelverbindung erhält. Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergibt einen R.Wert von 0,31 in Aethylacetat und Hexan (1:1). Infrarot-Absorptionen werden bei 3550, 2930, 2860, 1730, 1450, 1425, 1250, 1100, 970, 870, 835 und 775 cm"¹ beobachtet. NMR-Absorptionen werden bei 5,HO, 3,90 und 3^ 60 «f beobachtet.

B. Das Reaktionsprodukt von Teil A (0,72 g) in 30 ml Dichlormethan wird auf -20⁰C in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Anschliessend gibt man 0,43 g Triäthylamin hinzu, gefolgt von der Zugabe von 0,24 ml Methansulfonylchlorid. Nach .15 Minuten wird die entstandene Mischung dann in eiskalte Salzlösung und Aethylacetat gegeben, man trennt die Schichten und die wässrige Phase wird abermals mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 0,89 g 15-Desoxy-llß-PGF_ffl-9-(t-buty2 dimethylsilylaether) _ll-_m£thansulfonat- methylester, die reine Verbindung der Formel CXXXIII, erhält. Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergibt eine».R>,-Wert von 0,17 in Aethylacetat und Hexand:9).Infrarot-Absorptionen kann man bei 2930, 2860, 1730, 1450, 1430, 1170, 1105, 965, 910, 835 und 775 cm"¹-beobachten;

809808/0846

- pn -

C. Eine Lösung von 0,80 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 15 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser in Essigsäure (1:1:3) wird bei Umgebungstemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 30 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann in 200 ml kalte Salzlösung und 200 ml kaltes Aethylacetat und Hexan (2:3) gegeben. Man trennt anschliessend die Schichten und die wässrige Phase wird mit ml Aethylacetat und Hexan (2:3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann nacheinander mit Salzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei der rohe IS-Desoxy-llß-PGF^ .-11- methylsulfonat- methylester in Form eines OeIs entsteht. Dieses rohe OeI wird dann an Silicagel chromatographiert, welches mit Aethylacetat und Hexan (3:7) gepackt ist und dann eluiert man mit Aethylacetat und Hexan (1:1), wobei man 0,54 g des reinen Produktes der Formel CXXXIV erhält. Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergibt einen R -Wert von 0,18 in Aethyacetat und Hexan (1:1). Infrarot-Absorpt^ionen können bei 3600, 2920, 2860, 1735, 1420, 1340, 1170, 1080, 970, 905 und 775 cm"¹ beobachtet werden, NMR-Absorptionen werden bei 5_f5O, 4₍90, 3,90, 3,65 und 295 <f festgestellt.

D. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil C (0,51 g) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei Umgebungstemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,4 7 g Triphenylphosphin und 0,29 g N-Hydroxyphthalidmid und Diätyhlazocarboxylat (0,31 g) in Tetrahydrofuran (0,50 ml) behandelt. Nach 30 Minuten gibt man eine zusätzliche Menge von N-Hydroxyphthalimid und Diäthylazocarboxylat (1/3 der ursprünglichen Mengen von jeder der Verbindungen) hinzu und konzentriert die Mischung anschliessend zu einem OeI, das mit Aethylacetat und Hexan (3:17) verrieben wird. Man filtriert, um das Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Der rohe 15-Desoxy-llß-PGF„ -

8Ω9 808/Ω866

9-Phthalimid- methylester wird dann an Silicagel chromatographiert, das mit Aethylacetat und Hexan (3:17) gepackt ist_/und man eluiert mit 3o bis 4o% Aethylacetat in Hexan, wobei man 0,49 g reines Produkt erhält, das leicht nach Entfernung des Lösungsmittels kristallisiert. Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergibt einen Rf-V.'ert von 0,27 in Aethylacetat und Hexan (3:7). Infrarot-Absorptionen werden bei 29M0, 2860, 1790, 1730, 1630, 1620, 1460, 1430, 1350, 1190, 1170, 1120, 1080, 970, 905, 880, 755 und 700 cm beobachtet. NMR-Absorptionen werden bei 7,8, 5_;5O, 4_;20, 4,90, 3,65 und 2,95J* beobachtet.

E. Eine Lösung von 0,4 7 g des Reaktionsproduktes von Teil D und 40 ml Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 0⁰C mit 0,19 g Hydrazinhydrat und 10 ml Methanol behandelt. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die erhaltene Mischung in 100 ml eiskalte Salzlösung und 150 ml Aethylacetat und Hexan (1:1) gegeben. Die Schichten werden dann getrennt und man extrahiert die wässrige Phase abermals mit Aethylacetat und Hexan (1:1). Die vereinigten organischen Extrakte werden anschliessend mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI konzentriert, nämlich den roheaSajlla-Epoxyimino-gjll^S-tridesoxy-PGFgT methylester. Dieses rohe Produkt der Formel CXXXV wird dann an 75 g Silicagel chromatographiert, das mit Aethylacetat und Hexan (1:4) gepackt istjund man eluiert mit 25 bis 30% Aethylacetat und Hexan und erhält 210 mg der reinen Titelverbindung. Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergibt in Aethylacetat und Hexan (l:i, einen Rf-Wert von 0,^03 #.. Infrarot-Absorptionen werden bei 3250, 2950, 2870, 1740, 1450, 1430, 1360, 1240, 1170, 1150, 1050 965 und 810 cm beobachtet. NMR-Absorptionen kann man bei 5,4, 5_f25, 5,65 und 3,45 <£ feststellen. Das Massenspektrum zeigt einen hoch auf lösenden .Peaklbei 3^9 ■, 592.

809808/0846

F. Eine Lösung von 190 mg des Reaktionsproduktes von Teil' E und 35 ml Methanol wird auf einem Eisbad abgekühlt, während man 11 ml von 1 normalem wässrigem.Kaliumhydroxid hinzufügt. Die erhaltene Mischung wird dann 3 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Anschliessend giesst man die Mischung in 150 ml eines Puffers (pH-Wert 5); eiskalte Salzlösung und Aethylacetat. Es scheiden sich Schichten ab,die man trennt und die wässrige Schicht wird nochmals mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dann mit Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert, wobei die Titelverbindung als freie Säure erhalten wird. Diese roh« freie Säure wird dann an Silicagel Chromatographiert, das mit Säure gewaschen ist und mit Aethylacetat und Hexan (3:7) ge-

ist.
packt (Und man eluiert mit 30 bis 40% Aethylacetat und Hexan, wobei man 8 2 mg der reinen Titelverbindung als freie Säure erhält. Silicagel-Dünnschichtchromatographie in Aethylacetat und Hexan sowie Essigsäure (50:50:1) ergibt einen R^-Wert von 0,23. Infrarot-Absorptionen werden bei 3300, 3150, 2900, 2840, 2500, 1710, 1440, 1240, 965, 910 cm"¹ beobachtet. NMR-Absorptionen werden bei 8,25, 5,35, 4,3o und 3,335 S festgestellt.

Beispiel 10

N-Methyl-9a,lla-epoxyimino-9,ll,15-tridesoxy-PGF- -ra.ethylester (Formel IV: W, ist η ^-

X₁ ist -COCH₃, Z₁, Y₁₉L₁ und R₇ sind wie in Beispiel 1 definiert)

Nach dem Verfuhren von Beispiel 6(alternativer Weg) wird der Methylester von Beispiel 9 in das hier genannte

809808/0846

Titelprodukt umgewandelt.
Beispiel 11

n-Acetyl-9a,lla-ep°xyimino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF„ - methylester (Formel IV: W₁ ist ο·-"

^{1 0}I

X₁ ist -COCH- und Ζ_Ί , Y₁ , und L₁ und R„

wie \

sind ν in Beispiel 1 definiert).

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird die

Titelverbindung von Beispiel 9, nämlich der Methylester, in die in diesem Beispiel genannte Titelverbindung überführt.

Weiter, nach dem Verfahren der Beispiele Io

und 11, aber* unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 8, werden N-Methyl-llct,9a-epoxyimino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF_ methylester bzw. N-A^ctyl-lla,9a-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF₂-methylester hergestellt.

Ebenfalls nach dem Verfahren der Beispiele 6

bis 11 werden Prostaglandin-Analoga als freie Säuren, Ester, Amide, primäre Amine (2-Decarboxy-2-aminomethyl-PG-Verbindungen) oder primäre Alkohole (2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG) hergestellt, die jedem der verschiedenen 9α,11α-Αζο-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen entsprechen, die weiter oben beschrieben sind, und zwar in Form von :

11a,9a-Epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigeTl Verbindunger 9a,lla-Epoxyimino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF-artigen.Verbindungen;

art igen Verbindungen;

N,N^l-Bis(acetyl)-9a,lla-hydrazino-9,ll,15-tridesoxy-PGF-artigeß Verbindungen;

809808/0846

N-Wethyl-lla,9a-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artige/i Verbindungen; N-Acetyl-lla,9a-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigeHVerbindungen; N-f4ethyl-9a,lla-epoxyimino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF-artige^Verbindungen; N-^.cetyl-9a,lla-epoxyimino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF-artigeHVerbindungen; 9a,lla-methylhydrazino-9,11_}15-trideosyi-PGF-artigen Verbindungen; 9a,lla(Acetyl)hydrazino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen; lla,9a-jKiethylhydrazino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF-artigoi Verbindungen, und lla,9cc(Acetyl)hydrazino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF-artige Verbindungen.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Dr.H.J.WbIff Rechtsanwalt

809808/0846

Claims (1)

1. ADELüNSTi:A3S^ri 58 _ - . 071C7Q9

   FRANKFURT AM MAIN 80 / M b / ö ^

   Patentansprüche

   1. Prostaglandinanaloga der allgemeinen Formel

   CH₂-Z₁-X₁

   "· ■ ■

   Y₁-C-R₇ L₁

   worin W₁ einen Rest der Formeln

   (1) N^ (2) HN-"" (3) 0^" (4) R₂N" N_x , C· , HN^ , R₂N

   (5) R₂N-^ (6) O^ (7) R₂N^" (8) HN O_x , R₂N^^ , HN oder

   worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,
   Y₁ einen Rest der Formeln

   (1) trans-CH=CH-CH₂-,

   (2) -(CHz)₃-,

   (3) -C^C-CH₂-,

   (4) trans-CH₂-CH=CH- oder

   (5) CJs-CH=CH-CH₂-

   809808/0846

   bedeutet,

   L₁ einen Rest der Formeln

   R3 R4 3

   oder ein Gemisch aus

   und

   worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylreste oder Fluoratome bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R₁^ ein Fluoratom nur dann ist, wenn der andere Rest ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist, bedeutet, Z₁ einen Rest der Formeln

   (1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

   (2) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CF₂,

   (3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, (¹O -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

   (5) -(CHs)₃-(CH₂) -CF₂-,

   (6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

   ,-CH₂-(CH₂) -

   oder

   0-(CH₂) -,

   809808/0846

   worin g 1, 2 oder 3 darstellt, bedeutet, R„ einen Rest der Formeln

   (1) -(CH₂) -CH₃,
   m

   (2)

   (T)s

   worin h 0 bis 3, m 1 bis 5, T ein Chloratom, ein Fluoratom, einen Trxfluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s 0, 1, 2 oder 3 ist, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen, bedeuten, mit der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann einen Rest der Formel

   worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellt, wenn R, und R₁₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, ^Xl

   (1) einen Rest der Formel -COOR₁, worin R₁ ein Wasserstoffatora, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-

   809808/0846

   gegebenenfalls

   rest mit 10 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der f mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, der in ParaStellung durch einen Rest der Formeln

   (a) -NH-CR₂₅

   I!

   (b) -0-C-R₂₆

   (c) — 0-C-V V-R₂₇ oder

   (d) -CH=N-NHC-NH₂

   worin R-c einen Methylrest, einen Phenylrest, einen Acetamidophenylrest, einen Benzamidophenylrest oder einen -NHp-Rest, R_g einen Methylrest, einen Phenylrest, einen -NH₂-ReSt oder einen Methoxyrest und Rp₇ ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeuten, substituiert ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation darstellt,

   (2) einen Rest der Formel -CHpOH,

   (3) einen Rest der Formel -COL^, worin L^

   (a) einen Amidorest der Formel -NR₂₁R₂₂, worin R₂₁ und ^R22

   i) Wasserstoffatome,

   ii) Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, iii) Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, iv) Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, v) Phenylreste,

   vi) Phenylreste, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   Hydroxyreste"»
   809808/0846

   Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert sind, vii) Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, viii) Carbamoylalkylreste mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, ix) Cyanoalkylreste mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, χ) Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, xi) Benzoylalkylreste mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, xii) Benzoylalkylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratcn;e,

   Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyreste, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert sind, xiii) Pyridylreste,
   xiv) Pyridylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome,

   Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, xv) Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, xvi) Pyridylalkylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydrcxyreste oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

   xvii) Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, xviii) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder xix) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen,

   bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R₂₁ und Rp2 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest besitzen,

   (b) einen Cycloamidorest, wie ein Rest der Formeln

   22 22

   809808/0846
   COPY

   ₂₂

   -N NR

   21

   Sz

   oder

   worin Rp₁ und R_?? die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   (c) einen Carbonylaniidorest der Formel -NRp-CORp,. , worin Rp, ein V.'asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (d) einen Sulfonylamidorest der Formel -NR₂₅SO₂R₂₁, worin

   Rp₁ und Rp-. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) einen Hydrazinorest der Formel -NR₂,R^, worin R^ einen Amidorest der Formel -NR₂₁R₂₂ mit der vorstehend angegebenen Bedeutung oder einen Cycloamidorest mit der vorstehend angegebenen Bedeutung, darstellt, oder

   (k) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L-, worin L₂ und L,,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste

   809808/0846

   Copy

   mit 1 bis IJ Kohlenstoffatomen darstellen, bedeutet und die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, wenn X₁ keinen -COOR₁-ReSt darstellt und* R₁ ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet.

   2. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest W₁ einen Rest der Formeln

   HN^" R₂N"^ O^ O^ ,1, I oder I (K HN. R₂N.

   bedeutet.

   3. gjlljlS-Trideoxy-SKXjllCX-epoxyimino-PGF^ als Verbindung nach Anspruch 2.

   - oder

   epoxyimino-PGF.-methylester, als Verbindung nach Anspruch 2

   5. ^!!,lS-Trideoxy-llCtjOOi-epoxyiiTiino-PGF^ als Verbindung nach Anspruch 2.

   6. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formeln

   HN^"

   bedeutet.

   R₂M

   809808/0846

   Copy

   7. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -COOR₁ darstellt.

   8. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel trans-CH_-CH=CH-bedeutet.

   9. 9,11,15-Trideoxy-9->., 1 lOt-azo-13,HJ-dihydro-trans-Hl, 15-didehydro-PGFp, als Verbindung nach Anspruch 8.

   10. Prcstaglandinanalogon nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel CiS-CH=CH-CH₂- bedeutet.

   11. 9,ll,15-Trideoxy-9a,ll<l-azo-cis-13-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 10.

   12. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 7^ dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -C=C-CH₂-bedeutet.

   13. 9,H,15-Trideoxy-9a,ll£X-azo-13,lⁱ*-didehydro-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 12.

   14. 9,ll,15-Trideoxy-9a,lia-azo-13,l4-didehydro-PGF₁, als Verbindung nach Anspruch 12.

   15. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -(CHp),-bedeutet.

   809808/0846

   16. 9,ll,15-Trideoxy-9u(,llDL-azo-13,l¹»-dihydro-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 15·

   17. 9,ll,15-Trideoxy-9a,110L-azo-13,l¹»-dihydro-PGF₂-methylester, als Verbindung nach Anspruch 15·

   18. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel trans-CH= CH-CH₂* bedeutet.

   19· Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der allgemeinen Formel CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂J -CF₃- bedeutet.

   20. 9,11,15-Trideoxy-90C,lliX-azo-2,2-difluor-PGF₂, al_s Verbindung nach Anspruch 19·

   21. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen" Rest der allgemeinen Formel CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J-CH₃- bedeutet.

   22. 9,ll,15-Trideoxy-9O,lia-azo-cis-i»,5-didehydro-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 21.

   23· Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -(CH₂J₃-(CH₂J-CH₃- bedeutet.

   2k, 9,H,15-Trideoxy-9a,llX-azo-PGF₁, als Verbindung nach Anspruch 23.

   25· Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -(CH₂J₃-(CH₂J-CF₂- bedeutet.

   809808/0846

   - 2V36782

   To

   26. 9,ll,15-Trideoxy-9a,ll£)C-azo-2,2-difluor-PGF₁, als Verbindung nach Anspruch 25.

   27. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₃- bedeutet.

   28. g.llilS-Trideoxy-gcX.lia-azo-S-oxa-PGFj, als Verbindung nach Anspruch 27.

   29. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   -T^N-CH₂-(CH₂ )_g-

   bedeutet.

   30. 9,11,15-Trideoxy-9öC, 1 lcC-azo-3,7-inter-m-phenylen-¹!,5,6-tri-

   , als Verbindung nach Anspruch 29·

   31. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   —(^Vo-(CH₂ )g-,

   bedeutet.

   32. 9,11,15-Trideoxy-9(X,llCt-azo-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-^J<,5*6-trinor-PGF_lf als Verbindung nach Anspruch 31.

   809808/0846

   33. Prostaglandinanalogon nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß Z der allgemeinen Formel einen Rest der Formel CiS-CH=CH-CHj(CH₂) -CH₃- bedeutet.

   3¹*. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   bedeutet. I

   35. 9,ll,15-Trideoxy-9o;,llOt-azo-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGF_, als Verbindung nach Anspruch 3^.

   36. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   bedeutet.
   37. 9,11,15

   als Verbindung nach Anspruch 36.

   38. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der allgemeine]
   -(CH₂)_m-CH, bedeutet.

   daß R₇ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   39. Prostaglandinanalogpn nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß g der allgemeinen Formel 3 ist.

   809808/0846

   40. 9,ll,15-Trideoxy-90C,llOC-azo-2a_>2b-dihomo-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 39.

   41. ProstaglandinanalogPn nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß g der allgemeinen Formel 1 ist.

   42. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R₁. einen Methylrest darstellt.

   43. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁, beide Methylreste bedeuten.

   44. 9,ll,15-Trideoxy-9a,110C-azo-l6,l6-dimethyl-PuF₂-methylester, als Verbindung nach Anspruch 43.

   45. 9,ll,15-Trideoxy-90C,llOL-azo-l6,l6-dimethyl-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 43.

   46. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-, und R₁₄ ein Fluoratom bedeutet.

   47. Prostaglandinanalogon nach Anspruch 46, dadur.ch gekennzeichnet, daß R, und Ru beide Fluoratome bedeuten.

   48. 9,ll,15-Trideoxy-90(,llX-azo-l6,l6-diflu&r-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 47.

   49. 9,11,15-Trideoxy-9CX,110Crazo-l6,l6-difluor-PGF₂, als Verbindung nach Anspruch 47.

   809808/0846

   50. ProstaglandinanalogOn nach Anspruch ¹Il, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁₁ beide Wasserstoff atome bedeuten.

   51. 9,ll,15-Trideoxy-9o6,llDC-azo-PGP₂-methylester_ll als Verbindung nach Anspruch 50.

   52. 9,ll,15-Trideoxy-9o<i',Hc-azo-PGP₂, als Verbindung nach Anspruch 50.

   53. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanaloga der Formel

   CH₂-Z₁-X₁

   Y₁-C-R₇ L₁

   worin W₂ die folgende Bedeutung hat

   Jf^ R₂

   Il I

   N_x , (2) R₂N

   HN-^ _oder (4) R₂N

   worin R₂ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin Y₁ die folgende Bedeutung hat

   (1) trans-CH=CH-CH₂-,

   (2) -(CH₂)₃-,

   (3) -CSC-CH₂-,

   809808/0846

   (U) trans-CH₂-CH=CH- oder aus ^! 2736782 Substituenten R₃ und R₁₊ Fluor bedeutet oder Fluor ist, CiS-CH=CH-CH₉-(CH₉) -CH-, dass nur dann (5) cis-CH^sCH-CH₂- , i /\
   R3 R₄ und andere Wasserstoff die folgende Bedeutung hat CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₃, , wenn der worin Z-. (1) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂", worin L, R₃ R₄, (2) -(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂-, Mischung Λ
   R3 R₄* (3) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-, oder eine (U) -CH -0-CH-(CH ) -CH-, R^ R₄, (5) 809808/0846 bedeutet, (6) worin R_ und ^Ru Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind und gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, einer der

   - 9t -

   (8)

   CH₂-(CH₂) - oder O-(CH₂)_g-,

   worin g 1,2 oder 3 ist>

   worin R₇ die folgende Bedeutung hat

   (1) -(CH₂)_m-CH₃,

   oder

   worin h Null bis 3 ist,

   worin m 1 bis 5 ist, T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1, 2 oder 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgäbe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, das R₇ nurVdie folgende Bedeutung hat

   worin T und s weiter oben definiert sind, wenn R- und R^ Wasserstoff oder Methyl sind und gleich oder verschieden sindy worin X-. die folgende Bedeutung hat

   809808/0846

   (1) -COOR₁, worin R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12

   Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1, 2

   oder 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

   substituiertes Phenyl oder Phenyl bedeutet, das in paraStellung durch

   (a) -NH-CR₂₅

   (b) —0-C-R₂₆

   0 (C)-O-C-C ^x>-Rp7 oder

   0 (d)-CH=N-NHC-NH

   substituiert ist,

   worin R₃₅ Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl

   oder -NH₂ und R₃₆ Methyl, Phenyl, -NH₂ ten und R

   ₃₇

   NH₂ oder Methoxy bedeu-Wasserstoff oder Acetamido ist oder R₁ ein

   pharmakologisch annehmbares Kation darstellt,

   (2) -CH₂OH, worin L₁.

   (3) -COL₁,,

   worin

   und

   (a) einen Amidorest der Formel -I

   Wasserstoffatome,

   Alkylreste mitA bis 12 Kohlenstoffatomen,

   Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

   Phenylreste,

   Phenylreste, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen,

   Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   Hydroxyresten,

   809808/0846

   22 i)

   ü)

   iii) iv) v) vi)

   Alkoxyresten rait 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert sind, vii) Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, viii) Carbamoylalkylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, ix) Cyanoalkylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, χ) Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, xi) Benzoylalkylreste mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, xii) Benzoylalkylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome,

   Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyreste, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert sind, xiii) Pyridylreste, xiv) Pyridylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome,

   Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, xv) Pyridylalkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, xvi) Pyridylalkylreste, die durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

   xvii) Hydroxyalkylreste mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, xviii) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder xix) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 1 Kohlenstoffatomen,

   bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R₂₁ und R₃₂ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest besitzen,

   (b) einen Cycloamidorest, wie ein Rest der Formeln

   809808/0846

   ²² R22

   -N

   R22

   oder

   R22

   worin R₉₁ und R„„ weiter oben definiert sind,

   (c) Carbonylamido der Formel -NR COR , worin R_„ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R„, die weiter oben angegebene Bedeutung hat-,

   (d) Sulfonylamido der Formel -NR₂₃SO₂R₂₁,

   worin R_, und R„» weiter oben definiert sind, oder

   (e) Hydrazino der Formel -NR₂₃R₂₄, worin R₃₁^

   Amido der Formel -NR₂₂R-,, wie es weiter oben definiert ist, bedeutet, oder Cycloamido, wie weiter oben definiert ist, bedeutet, darstellt, oder

   (4) -CHJL L , worin L₂ und L₃ Wasserstoff

   oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sind,· und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditaonssalze der genannten Verbindungen, wenn X^ nicht COOR, bedeutet, rR, ein Kation ist, dadurch gekennzeich-

   809808/0846

   (1) ein Prostaglandin-Anologon der Formel

   CH₂-Zi-Xi

   CXI

   worin X , Z₁ , Y-. , L-. und R₇ weiter oben definiert sind, am Kohlenstoffatom 9 und am Kohlenstoffatom 11 selektiv alkyl- oder arylsulfoniert,

   (2) das Reaktionsprodukt von Stufefl) mit Hydrazin umsetzt,·

   (3) gegebenenfalls die Hydrazino-Verbindung von Stufe (2) zu einer Azo-Verbindung oxidiert, falls W„

   il

   N
   ist,

   (U) gegebenenfalls das Reaktionsprodukt von Stufe {2), wenn W₂ nicht

   Il

   bedeutet, alkyliert oder acyliert und

   (5) gegebenenfalls die Salze des freien Aminproduktes oder der freien Säure von Stufe (3) oder (H) herstellt.

   54, Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Anologa der Formel

   809808/0846

   Y, -Γ-R ^IV

   Y₁ C R₇

   L₁

   worin W₃ die folgende Bedeutung hat

   (1) HN^ (2) 0

   HN

   (3) O^ oder (*) RaN-

   worin R„ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist und worin Y , L , R _, X und Z₁ die in Anspruch 1 angegebenene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (1) eine Prostaglandin-Zwischenverbindung der Formel

   CH₂-Z₁-X₁

   oder

   worin X , Z , Y , L und R„ weiter oben definiert sind und R₃₆ Alkyl* oder Arylsufonyl bedeutet, am Kohlenstoffatom 9 oder am Kohlenstoffatom 11 mit N-Hydroxyphthalimid umsetzt,

   809808/0846

   (2) das Reaktionsprodukt von Stufe CO mit Hydrazin umsetzt, '

   (3) die Epoxyimino-Verbindung von Stufe (2) gegebenenfalls alkyliert oder acyliert -und

   (4) gegebenenfalls die Salze des freien Aminproduktes oder der freien Säure von Stufe (2) oder (3) herstellt.

   809808/0846