DE3153474C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen und neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Außerdem werden neue Methoden zur Verfügung gestellt, mit welchen gewisse dieser neuen Verbindungen verwendet werden für pharmazeutisch wert­ volle Zwecke.

Die vorliegende Erfindung betrifft spezifisch neue Analoga von Prostacyclin oder PGI₂. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung C-6a, 9-tricyclische Analoga von Carbacyclin und Kombinationen davon wie auch neue Benzinden- Analoga davon.

Prostacyclin ist eine endogen hergestellte Verbin­ dung in Säugern und ist strukturell biosynthetisch ver­ wandt mit den Prostaglandinen (PG's). Im speziellen weist Prostacyclin die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung der Formel I auf, wenn die C-5,6-Stellungen ungesät­ tigt sind. Der Einfachheit halber wird Prostacyclin oft­ mals einfach als "PGI₂" bezeichnet. Carbacyclin, 6a-carba- PGI₂ weist die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung auf, welche in der Formel II angegeben ist, wenn die C-5,6- Stellungen ungesättigt sind. Gleichfalls wird der Einfach­ heit halber Carbacyclin bezeichnet als "CBA₂".

Ein stabiles, teilweise gesättigtes Derivat von PGI₂ ist PGI₁ oder 5,6-Dihydro-PGI₂, wenn die C-5,6-Stellungen gesättigt sind, dargestellt mit der Kohlenstoffatom- Numerierung in Formel II. Das entsprechende 5,6-Dihydro-CBA₂ ist CBA₁, dargestellt in Formel II.

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, können Prostacyclin und Carbacyclin einfach benannt werden als Derivate von PGF-Typ-Verbindungen, z. B. PGF_{2 α} von For­ mel III. Entsprechend wird Prostacyclin einfach benannt als 9-Desoxy-6,9α-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF₁ und Carba­ cyclin wird benannt als 9-Desoxy-6,9α-methano-(5E)-5,6- didehydro-PGF₁. Für die Beschreibung von Prostacyclin und seine strukturelle Identifikation vergleiche man Johnson, et al., Prostaglandins 12 : 915 (1976).

Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin- oder Carbacyclin-Analoga bezeichnet durch das einfache, art­ anerkannte System der Nomenklatur, welches beschrieben worden ist durch N. A. Nelson, J. Med. Chem. 17 : 911 (1974) für Prostaglandine. Entsprechend werden alle neuen Prostacyclin­ derivate hierin bezeichnet als 9-Desoxy-PGF₁-artige Verbin­ dungen, PGI₂-Derivate oder vorzugsweise als CBA₁- oder CBA₂- Derivate.

In den hierin verwendeten Formeln bedeuten Bin­ dungen an einen Ring mit gestrichelten Linien, daß sich die Substituenten in der "alpha" (α) Konfiguration befin­ den, also unterhalb der Ebene des genannten Ringes. Ver­ bindungen an einen Ring mit einer dicken, ausgezogenen Li­ nie bedeuten Substituenten in der "beta" (β) Konfiguration, also oberhalb der Ebene des genannten Ringes. Die Verwen­ dung von Wellenlinien (∼) hierin bedeutet eine Bindung der Substituenten in der alpha- oder beta-Konfiguration oder ein Gemisch der alpha- und beta-Konfigurationen. Al­ ternativ bedeuten Wellenlinien entweder eine E- oder Z- geometrische isomere Konfiguration oder das Gemisch davon.

Der Hydroxy-Substituent am C-15 in der Seitenkette in den hiervon verwendeten Formeln ist in der S- oder R- Konfiguration, bestimmt durch die Cahn-Ingold-Prelog Se­ quenzregeln, J. Chem. Ed. 41 :16 (1964). Man vergleiche auch (Nature 212 : 38 (1966) für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, wobei diese Diskussion bei den neuen Prostacyclin- oder Carbacyclin-Analoga hierin Verwendung findet. Die Moleküle von Prostacyclin und Carbacyclin ha­ ben je verschiedene Asymmetriezentren und können daher in optisch inaktiver Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, z. B. in der rechts­ drehenden und in der linksdrehenden Form. Wie gezeichnet, entspricht die Formel von PGI₂ jener, welche endogen her­ gestellt wird in Säugern. Im speziellen wird aufmerksam gemacht auf die stereochemische Konfiguration am C-8 (α), C-9 (α), C-11 (α) und C-12 (β) von endogen hergestelltem Prostacyclin. Das Spiegelbild der obigen Formel für Prosta­ cyclin stellt das andere Enantiomer dar. Die racemische Form von Prostacyclin enthält eine gleiche Anzahl von bei­ den enantiomeren Molekülen.

Der Einfachheit halber bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin und Carbacyclin auf die optisch aktive Form davon. Demgemäß bezieht sich der Verweis auf Prosta­ cyclin auf die Form davon, welche die gleiche absolute Kon­ figuration hat, wie jene, welche aus Säugern erhalten wird.

Der Ausdruck "Prostacyclin-artiges" Produkt, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendein Cyclopentan-Derivat hierin, welches nützlich ist für wenig­ stens einen der gleichen pharmakologischen Zwecke, für wel­ che Prostacyclin verwendet wird. Eine Formel, wie sie hier­ in gezeichnet ist und ein Prostacyclin-artiges Produkt oder ein Zwischenprodukt darstellt, welches bei der Herstellung davon verwendbar ist, stellt jenes spezielle Stereoisomere des Prostacyclin-artigen Produktes dar, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist, wie das Prostacyclin, welches von Säugern erhalten wurde, oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches nützlich ist bei der Herstellung des obigen Stereoisomeren des Prostacyclin-artigen Produktes.

Der Ausdruck "Prostacyclin-Analoga" oder "Carba­ cyclin-Analoga" bedeutet jenes Stereoisomer eines Prosta­ cyclin-artigen Produktes, welches von der gleichen relati­ ven stereochemischen Konfiguration ist wie das Prostacyclin, welches aus Säugern erhalten wurde, oder ein Gemisch ent­ haltend das Stereoisomere und die Enantiomeren davon. Im speziellen bezieht sich dort, wo eine Formel verwendet wird, um ein Prostacyclin-artiges Produkt hierin darzustellen, der Ausdruck "Prostacyclin-Analoga" oder "Carbacyclin- Analoga" auf die Verbindung mit dieser Formel oder ein Ge­ misch, enthaltend diese Verbindung und das Enantiomer davon.

Carbacyclin und nahe verwandte Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Siehe Japanese Kokai 63,059 und 63,060, ebenfalls zusammengefaßt als Derwent-Farmdoc- CPI-Nummern 48154B/26 und 48155B/26. Siehe auch die britischen publizierten Beschreibungen 2,012,265 und die deutsche Offenlegungsschrift 29 00 352, zusammengefaßt als Derwent- Farmdoc-CPI-Nummer 54825B/30. Siehe ebenfalls die briti­ schen publizierten Anmeldungen 20 17 699, 20 14 143 und 20 13 661.

Die Synthese von Carbacyclin und verwandten Verbin­ dungen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D. R. et al., J. Organic Chemistry, 44 : 2880 (1979); Shibasaki, M., et al. Tetrahe­ dron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetra­ hedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K. C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. (1437-40 (1979); und Li, Tsung-tee, "A Facile Synthesis of 9(0)-Methano-prostacyclin", Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P. A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I₂", Abstract No. 236 (Organic Chemistry) beide als "Abstract of Papers (Part II)" am zweiten Kongreß des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24.-29. August 1980.

7-Oxo und 7-Hydroxy-CBA₂ Verbindungen sind beschrieben in der US-PS 41 92 891. 19-Hydroxy-CBA₂- Verbindungen sind beschrieben in der US-Serie Nr. 0 54 811, eingereicht am 5. Juli 1979. CBA₂-aromatische Ester sind be­ schrieben in der US-PS 41 80 657. 11-Desoxy-Δ¹⁰- oder Δ¹¹-CBA₂- Verbindungen sind beschrieben im Japanischen Kokai 77/24,865, publiziert am 24. Februar 1979.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.

Mit Bezug auf die in den Patentansprüchen beschriebenen divalenten Substituenten (z. B. L₁ und M₁) sind diese divalenten Reste definiert als α-R _i : β-R _j , worin R _i den Substituenten dar­ stellt des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8 bis C-12-Cyclopentanringes und R _j bedeutet den Substituenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des Ringes. Entsprechend ist, wenn M₁ definiert ist als α-OH : β-R₅, die Hydroxygruppe des M₁-Teiles in der alpha-Konfiguration, z. B. wie in obigem PGI₂, und der R₅-Substituent ist in der beta-Konfiguration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Kohlenstoffatomen-enthaltenden Teilen wird angegeben durch einen Prefix, welcher die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Teil angibt, z. B. gibt der Prefix (C _i - C _j ) einen Teil von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" an Kohlenstoffatomen an. Demgemäß be­ deutet (C₁-C₃)-Alkyl eine Alkylgruppe von eins bis ein­ schließlich drei Kohlenstoffatomen oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppe.

Verbindungen der Formel XI werden als PGE₁- oder als PGF₁-Derivate bezeichnet.

Die CBA-Analoga der Formel XI, worin R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄ alle Wasserstoff bedeuten und R₂₂ β-Wasserstoff ist, werden als "9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁"-Verbindungen bezeichnet. Entsprechende Verbindungen, worin R₂₂ ein α-Wasserstoff be­ deutet, werden charakterisiert als "9-Desoxy-2′,9b-methano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁"-Verbindungen. CBA Analoga, worin R₂₀, R₂₃ und R₂₄ alle Wasserstoff bedeuten und R₂₁ und R₂₂ zusammengenommen eine Valenzbin­ dung zwischen C-9 und C-6a bilden, werden charakterisiert als "9-Desoxy-2′,9-metheno-3-oxo-3,4,5-trinor-3,7-(1′,3′- inter-phenylen)-PGF₁"-Verbindungen. CBA-Analoga, worin R₂₀ Wasserstoff bedeutet und R₂₁ und R₂₂ zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden und R₂₃ und R₂₄ zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-7 und C-8 bilden, werden charakterisiert als "9-Desoxo-2′, 9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-7,8- didehydro-PGE₁"-Verbindungen. Wenn Z₄ die Be­ deutung hat von -(CH₂)-CF₂- und f Null ist, werden die CBA- Analoga der Formel XI zusätzlich charakterisiert als "2a-homo"-Verbindungen.

Ausgenommen für Verbindungen, worin Y₁ die Bedeu­ tung hat von cis-CH=CH-, werden ferner Verbindungen, worin der M₁-Teil eine Hydroxylgruppe in der beta-Konfiguration enthält, zusätzlich als "15-epi-CBA"-Verbindungen bezeichnet.

Die Verbindungen, worin Y₁ Bedeutung hat von cis- CH=CH- werden Verbindungen, worin der M₁-Teil eine Hydroxyl­ gruppe in der alpha-Konfiguration enthält, als "15- epi-CBA"-Verbindungen bezeichnet. Für eine Beschreibung dieser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der C-15-Epimeren vergleiche man die US-PS 40 16 184, er­ teilt am 5. April 1977, und beachte speziell die Spalten 24-27.

Hierin werden die neuen Carbacyclin-Analoga, wel­ che -(CH₂)₂-, cis-CH=CH- oder -C≡C- als Y₁-Teil enthalten, entsprechend als "13,14-Dihydro", "cis-13" oder "13,14-Didehydro"- Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ den geradkettigen Rest -C _m H_2m -CH₃ bedeutet, worin m die angegebene Bedeutung besitzt, werden die so beschriebenen Verbindungen als "19,20-dinor", "20-nor-", "20-Methyl"- oder "20-Ethyl"-Verbindungen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von eins, zwei, vier oder fünf. Wenn R₇ einen verzweigtkettigen Rest der Formel -C _m H_2m -CH₃ be­ deutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "17-, 18-, 19- oder 20-Alkyl" oder "17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl"-Verbin­ dungen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von 4 oder 5 und der unverzweigte Teil der Kette wenigstens n-Butyl ist, z. B. werden "17,20-Dimethyl"-Verbindungen beschrieben, wenn m die Bedeutung hat von 5-(1-Methylpentyl).

Wenn R₇ Phenyl bedeutet und weder R₃ noch R₄ Methyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Phenyl ist, werden die entspre­ chenden Verbindungen als "16-(substituiertes Phenyl)-17,18, 19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ eine Methylgruppe ist oder wenn beide Reste R₃ und R₄ je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, worin R₇ die in diesem Ab­ schnitt angegebene Bedeutung besitzt, als "16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,29-trinor"-Verbindungen oder als "16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ Benzyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Benzyl bedeu­ tet, werden die entsprechenden Verbindungen als "17-(sub­ stituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeich­ net.

Wenn R₇ Phenylethyl bedeutet, werden die so beschrie­ benen Verbindungen als "18-Phenyl-19,20-dinor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Phenylethyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als "18-(substi­ tuiertes Phenyl)-19,20-dinor"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ Phenylpropyl bedeutet, werden die so be­ schriebenen Verbindungen als "19-Phenyl-20-nor"-Verbindungen beschrieben. Wenn R₇ ein substituiertes Phenylpropyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als "19- (substituiertes Phenyl)-20-nor"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von Phenoxy und weder R₃ noch R₄ eine Methylgruppe bedeuten, werden die so beschrie­ benen Verbindungen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"- Verbindungen bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Phenoxy ist, werden die entsprechenden Verbindungen als "16-(sub­ stituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen be­ zeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ eine Methylgruppe bedeuten oder wenn beide Reste R₃ und R₄ je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Ver­ bindungen, worin R₇ die in diesem Abschnitt genannte Defi­ nition besitzt, als "16-Phenoxy oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindungen oder als "16-Methyl-16- phenoxy-oder 16(substituiertes Phenoxy)18,19,20-trinor"- Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von cis-CH=CH-CH₂CH₃, werden die so beschriebenen Verbindungen als "cis-17,18- Didehydro"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃, werden die so beschriebenen Verbindungen als "19-Hydroxy"- Verbindungen bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂, werden die so beschriebenen Verbindungen als "20-Isopropy­ liden"-Verbindungen bezeichnet.

Wenn -C(L₁)-R₇ die Bedeutung hat von einem gegebe­ nenfalls substituierten Cycloalkyl, 2-(2-Furyl)-ethyl,2- (3-Thienyl)ethyl oder 3-Thienyloxymethyl, werden die so be­ schriebenen Verbindungen als 15-Cycloalkyl-16,17,18,19,20- pentanor-Verbindungen, 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-CBA- Verbindungen, 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -COOR₁, werden hierin die neuen Verbindungen als CBA-artige Ester und CBA-artige Salze bezeichnet.

Beispiele einer Alkylgruppe mit eins bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon.

Beispiele einer (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Gruppe, welche ein Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfaßt, sind Cyclopro­ pyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3- Diethylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methyl­ cyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele einer (C₇-C₁₂) Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthylethyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele von (C₅-C₇)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch (C₁-C₄)-Alkyl, sind Cyclobutyl, 1-Propyl­ cyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 2-Methyl­ cyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propyl­ cyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dime­ thylcyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, 1-Methyl-3- propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl- 4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Iso­ propylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-Butylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6- Dimethyl-4-propylcyclohexyl und Cycloheptyl.

Die hierin offenbarten neuen CBA-Analoga produzieren gewisse Prostacyclin-ähnliche pharmakologische Wirkun­ gen.

Entsprechend werden die neuen CBA-Analoga der allgemeinen Formel XI verwendet als Mittel bei der Untersuchung, Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen in Säugern, speziell beim Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren, Tieren in zoologischen Gärten und bei Laboratoriums-Tieren (z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen). Im speziellen finden diese Verbindungen eine wertvolle Anwendung als anit-thrombische Mittel, anti-Geschwürmittel und anti-Asthma­ mittel, wie es weiter unten angegeben wird.

(a) Hemmung der Blutplättchenaggregierung

Diese hierin beschriebenen neuen CBA-Analoga sind wertvoll, wenn immer es gewünscht ist, zur Verhinderung der Blutplättchenaggregierung, um die haftende Eigenschaft der Blutplättchen zu reduzieren oder zu entfernen oder um die Bildung von Thromben bei Säugern, einschließlich dem Men­ schen, zu verhindern. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von myokardia­ len Infarkten, zur Behandlung und Verhinderung von post­ operativen Thrombosen, zur Förderung des Offenstehens von vasculären Transplantaten in der Chirurgie, zur Behandlung von peripheren vaskulären Krankheiten und zur Behandlung von Zuständen wie etwa Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekten auf Grund von Lipämie, und weiteren klinischen Zuständen, bei welchen die zugrundeliegende Aetiologie zusammenhängt mit einem lipiden Ungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie. Andere in vivo Anwendungen um­ fassen geriatrische Patienten, um cerebrale Ischemiean­ fälle zu verhindern, und Langzeitprophylaxe, anschließend an myokardiale Infarkte und Schlaganfälle. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht, beispiels­ weise intravenös, subcutan, intramuskulär und in der Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkungsdauer. Für die schnelle Wirksamkeit, insbesondere in Notfallsituationen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevor­ zugt. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden angewandt, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten oder Tieres und von der Frequenz und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform für diese Verbindun­ gen ist die orale Dosierungsform, wobei andere, nicht-paren­ terale Wege (z. B. bukkal, rektal, sublingual) ähnlich ange­ wandt werden, wobei die parenteralen Wege bevorzugt sind. Die oralen Dosierungsformen werden in herkömmlicher Art formuliert (Tabletten, Kapseln, usw.) und werden 2-4mal täglich ver­ abreicht. Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg an Körpergewicht pro Tag sind effektiv.

Die Zugabe von diesen Verbindungen zu Vollblut er­ gibt die Möglichkeit von in vitro Applikationen wie etwa die Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungen-Maschinen ver­ wendet werden soll. Zusätzlich kann Vollblut, welches diese Verbindungen enthält, durch Organe, z. B. Herz und Nieren, zirkulieren gelassen werden, welche von einem Spender ent­ fernt worden sind, vorgängig der Transplantation. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von Blutplättchen-reichen Konzentraten für die Behandlung von Thrombozytopenie, Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Für in vitro Applikationen wird eine Dosis von 0,001 bis 1,0 µg pro ml an Vollblut benötigt. Für die Behandlung von peri­ pheren vaskulären Krankheiten vergleiche die US-PS 41 03 026.

(b) Reduktion der gastrischen Sekretion

Diese hierin offenbaren neuen CBA-Analoga sind eben­ falls nützlich in Säugern, einschließlich dem Menschen und gewissen Nutztieren, beispielsweise Hunden und Schweinen, um die gastrische Sekretion zu reduzieren und zu kontrollieren, wobei die gastrointestinale Geschwürbildung reduziert oder vermieden wird, und wobei die Heilung von derartigen Geschwüren, welche bereits im gastrointestinalen Trakt be­ stehen, beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden diese Verbindungen injiziert oder durch Infusion intravenös, sub­ cutan oder intramuskulär verabreicht. Die Dosis bei einer Infusion erstreckt sich von etwa 0,1 µg bis etwa 20 µg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder die tägliche Gesamtdosis beträgt bei der Injektion oder bei der Infusion etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die ge­ naue Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem All­ gemeinzustand des Patienten oder des Tieres, und von der Häufigkeit und dem Wege der Verabreichung.

Vorzugsweise werden diese neuen Verbindungen jedoch oral oder durch andere nicht-parenterale Wege verabreicht. Bei der oralen Anwendung wird eine 1- bis 6malige tägliche Verabreichung in einem Dosisbereich von etwa 1,0 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt. Wenn einmal die Heilung der Geschwüre erreicht worden ist, wird die weiter­ geführte Dosierung, welche erforderlich ist, um einen Rück­ fall zu verhindern, nach unten angepaßt, so lange, bis der Patient oder das Tier asymptomatisch bleibt.

(c) NOSAC-induzierte Verletzungshemmung

Diese hierin offenbarten neuen CBA-Analoga sind ebenso nützlich bei der Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, welche auf Grund der systemi­ schen Verabreichung von Entzündungs-hemmenden Prostaglandin- Synthetase-Inhibitoren hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandin-Derivate und der Entzündungs-hemmende Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor gemeinsam verabreicht. Siehe dazu Partridge, et al., US-PS No 37 81 429, für eine Beschreibung dessen, daß der ulzerogene Effekt, induziert durch gewisse nicht-steroidale Entzündungs-hemmende Mittel, in Ratten gehemmt wird, durch gleichzeitige orale Verabrei­ chung von gewissen Prostaglandinen. Entsprechend sind diese neuen CBA-Analoga beispielsweise nützlich für die Reduktion der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, welche aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Dies sind Substanzen, welche von Partridge, et al. speziell erwähnt werden als nicht-steroidale, Entzündungs-hemmende Mittel. Diese Verbindungen sind ebenfalls dafür bekannt, Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren zu sein.

Der Entzündungs-hemmende Synthetase-Inhibitor, z. B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird verabreicht auf irgendeinem im Stand der Technik bekannten Weg, um entzündete Zustände zu lindern, beispielsweise gemäß jeder Dosierungs-Behandlungsvorschrift und gemäß jedem bekannten Wege der systemischen Verabreichung.

(d) Bronchialerweiterung (anti-Asthma)

Diese hierin offenbarten neuen Analoga sind eben­ falls nützlich bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich als Bronchialerweiterer oder als Inhibitoren bei Mediator-induzierter Bronchokon­ striktion, wie etwa SRS-A und Histamin, welche von Zellen freigesetzt werden, welche durch einen Antigen-Antikörper- Komplex aktiviert worden sind. Demgemäß kontrollieren diese Verbindungen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Zu­ ständen wie etwa bronchialer Bronchitis, Bronchiektasie, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden die­ se Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen ver­ abreicht, beispielsweise oral in der Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in der Form von Supposi­ torien, parenteral, subcutan oder Intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung bevorzugt ist in Notfallsituationen; durch Inhalation in der Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsvorrichtungen; oder durch Einblasung in der Form von Pulvern. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1-bis 4mal täglich an­ gewandt, wobei die exakte Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten und von der Frequenz und dem Wege der Verabreichung. Für die oben an­ gegebene Verwendung können diese CBA-Analoga vorteilhafter­ weise mit anderen anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie etwa sympathomimetischen Mitteln (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin, etc.); Xanthin-Derivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Predniso­ lon).

Diese Verbindungen werden wirksam verabreicht an menschliche Asthma-Patienten durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation. Für die Verabreichung auf dem oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Vernebelungsvorrich­ tungen oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung ist es von Vor­ teil, den unmittelbaren aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung bereitzustellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil an Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichts­ teile der Gesamtlösung. Gewöhnliche herkömmliche Zusatz­ stoffe können verwendet werden, um diese Lösungen zu stabi­ lisieren oder um ein isotonisches Medium zu schaffen, bei­ spielsweise können Natriumchlorid, Natriumzitrat, Zitronen­ säure, Natriumbisulfid und ähnliches verwendet werden. Die Bereitstellung einer selbsttreibenden Dosierungseinheit für die Verabreichung des aktiven Bestandteiles in Aerosolform, geeignet für die Inhalationstherapie der Zusammensetzung, kann den aktiven Bestandteil, suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie etwa einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan) zusammen mit einem co-Lösungs­ mittel, wie etwa Ethanol, Duftstoffmaterialien und Stabili­ satoren umfassen. Geeignete Mittel zur Anwendung der Aero­ sol-Inhalationstherapie-Technik sind beispielsweise vollum­ fänglich beschrieben in der US-PS 38 68 691.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -COOR₁, werden die neuen so beschriebenen CBA-Analoga verwendet für die weiter oben beschriebenen Zwecke in der Form der freien Säure, in der Form der Ester oder in der Form von pharmakologisch an­ nehmbaren Salzen. Wenn die Esterform verwendet wird, ist der Ester irgend einer von denen, welche der obenstehenden Definition von R₁ entsprechen. Wie auch immer, ist es be­ vorzugt, daß der Ester eine Alkylgruppe ist mit 1 bis ein­ schließlich 12 Kohlenstoffatomen. Von den Alkyl-Estern sind der Methyl- und der Ethyl-Ester speziell bevorzugt we­ gen der optimalen Absorption der Verbindung durch den Körper oder durch das Experimentier-Tier-System; gerade Ketten von Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl sind speziell be­ vorzugt für die verlängerte Wirksamkeit.

Pharmkologisch annehmbare Salze von den neuen Prostaglandin-Analoga dieser Erfindung für die oben be­ schriebenen Zwecke sind jene mit pharmakologisch annehmba­ ren Metallkationen, Ammoniak, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Speziell bevorzugte Metallkationen sind jene, welche von den Alkalimetallen abgeleitet sind, z. B. Lithium, Natrium und Kalium, und jene, welche von den Erdalkalimetallen abgeleitet sind, z. B. Magnesium und Kalzium, und ebenso jene kationischen Formen von weiteren Metallen, z. B. Aluminium, Zink und Eisen, welche ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung fallen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind jene, welche abgeleitet sind von primären, sekundären und tertiären Aminen. Beispiele von geeigneten Aminen sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triiso­ propylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenylethylamin, β-Phenylethyl­ amin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Adamantylamin und die ähnlichen aliphatischen, cycloaliphatischen, aralipha­ tischen Amine, welche bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie auch die heterocyclischen Amine, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkyl-Derivate davon, z. B. 1-Methylpi­ peridin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methyl­ pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin und 2-Methylpiperidin, wie auch Amine, welche wasserlösliche oder hydro­ phile Gruppen enthalten, z. B. Mono-, Di- und Tri-Ethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-buta­ nol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-pro­ panol, tris(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methyl­ glycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epin­ ephrin und Procain. Weitere wertvolle Aminsalze der basischen Aminosäuresalze sind beispielsweise Lysin und Arginin.

Beispiele von geeigneten pharmakologisch annehmba­ ren quaternären Ammonium-Kationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium und Phenyltriethyl­ ammonium.

Zur Erreichung der optimalen Kombination an biolo­ gischer Wirkungsspezifität, Leistungsfähigkeit und Dauer der Aktivität, werden gewisse Verbindungen innerhalb dem Bereich dieser Erfindung bevorzugt.

Wenn die C-12-Seitenkette den Rest -C _m H_2m -CH₃ enthält, so wird vorgezogen, daß m 3, 4 oder 5 bedeutet, am meisten bevorzugt ist 3. Wenn m 5 bedeutet, sind mehr gerade Ketten-Isomere-Formeln bevorzugt, speziell Methyl-substituiertes Butyl. Ferner ist es bevorzugt, daß, wenn R₇ aromatisch ist, R₇ die Bedeutung hat von Phenoxy, Phenyl oder Benzyl, einschließlich substituierter Formen davon. Für diese Verbindungen, worin R₇ ein substituiertes Phenoxy oder Phenylalkyl ist, ist es bevorzugt, daß nur einer oder zwei Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor oder Trifluormethyl. Ferner ist es für jene Verbindungen, worin R₇ aromatisch ist, bevorzugt, daß R₃ und R₄ beide Wasserstoff bedeuten.

Speziell bevorzugt sind jene Verbindungen, welche zwei oder mehr der obigen Vorzüge befriedigen. Weiter sind die obigen Vorzüge ausdrücklich dazu bestimmt, die bevor­ zugten Verbindungen innerhalb des Bereiches von jeder generi­ schen Formel der neuen CBA Analoga zu beschreiben, welche hierin offenbart werden.

In den die Herstellung von CBA-Analoga erläuternden Formelschemata A-F haben die Symbole L₁, M₁, R₇, R₈, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄, R₂₈, X₁, Y₁ und Z₄ die angegebene Bedeutung. M₆ ist α-OR₁₀ : b-R₅ oder α-R₅ : β-OR₁₀, worin R₅ Wasserstoff oder Methyl ist und R₁₀ bedeutet eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe. R₁₈ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR₁₀ oder -CH₂OR₁₀, worin R₁₀ eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe bedeutet. R₂₇ ist gleich wie R₇, ausgenommen, daß der Rest -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ die Bedeutung hat von -(CH₂)₂-CH(OR₁₀)-CH₃.

Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von R₁₀ sind irgendwelche Gruppen, welche ein Hydroxywasserstoff ersetzen und weder angegriffen werden noch reaktiv sind mit den Reagenzien, welche hierin zu den Transformationen an einer Hydroxygruppe verwendet werden. Die Schutzgruppen werden anschließend ersetzt mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Herstellung der Prostaglandin-artigen Verbindungen. Verschiedene solche Schutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt, z. B. Tetrahydropyranyl und sub­ stituiertes Tetrahydropyranyl. Man vergleiche beispielsweise E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences of Chemical Research, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wurden, umfassen:

• (a) Tetrahydropyranyl;
• (b) Tetrahydrofuranyl;
• (c) eine Gruppe der Formel -C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄), worin R₁₁ die Bedeutung hat von Alkyl von einem bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis ein­ schließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem bis drei Alkylresten mit eins bis ein­ schließlich vier Kohlenstoffatomen,
  R₁₂ und R₁₃ haben die Bedeutung von Alkyl von einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit ein, zwei oder drei Alkylresten mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen sind zu -(CH₂) _a - oder wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen worden sind zu -(CH₂) _b -O- (CH₂) _c , worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Maßgabe, daß R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sein können, und
  R₁₄ hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Phe­ nyl; und
• (d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R₂₈, wie er hierin im folgenden noch beschrieben wird.

Wenn die Schutzgruppe R₁₀ die Bedeutung hat von Tetrahydropyranyl, so wird hierin das Tetrahydropyranyl- Ether-Derivat von irgendwelchen Hydroxyteilen der CBA-arti­ gen Zwischenprodukte erhalten durch Reaktion der Hydroxy- enthaltenden Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem iner­ ten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, in der Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, wie etwa p-Toluolsul­ fonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird verwendet in einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis 100fachen stöchiometrischen Menge. Die Reaktion ist normalerweise beendet in weniger als einer Stunde bei einer Temperatur von 20-50°C.

Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird 2,3-Dihydrofuran verwendet, wie es in obigem Abschnitt be­ schrieben ist, an Stelle von 2,3-Dihydropyran.

Wenn die Schutzgruppe einen Rest der Formel -C(OR₁₁) (R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄) bedeutet, worin R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ weiter oben definiert sind, wird ein Vinylether oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindungen ver­ wendet, z. B. 1-Cyclohexen-1-yl-methyl-ether oder 5,6-Di­ hydro-4-methoxy-2H-pyran. Siehe beispielsweise C. B. Reese, et al., J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie jene für das oben genannte Dihydropyran.

R₂₈ hat die Bedeutung einer Silylschutzgruppe der Formel -Si(G₁)₃. In einigen Fällen sind solche Silylie­ rungen allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem Molekül silylieren, währenddem in anderen Fällen sie selek­ tiv sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen si­ lylieren und wenigstens eine weitere Hydroxylgruppe unbe­ rührt bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen die Silylgruppen innerhalb des Bereiches von -Si(G₁)₃: Trimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylsilyl, t-Butyl­ dimethylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug auf den Rest R₁ sind Beispiele von Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl. Beispiele von Aralkyl sind Benzyl, Phenethyl, α-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl und 2-(α-Naphthyl)ehtyl. Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor-2-methylphe­ nyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Diese Silylgruppen sind im Stand der Technik be­ kannt. Siehe beispielsweise Pierce " Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Ill. (1968). Wenn mit den silylierten Produkten in den folgenden Ab­ schnitten beabsichtigt ist, sie einer chromatographischen Reinigung zu unterwerfen, dann soll die Verwendung von Silylgruppen vermieden werden, von denen bekannt ist, daß sie bei der Chromatographie unstabil sind (z. B. Trimethyl­ silyl). Ferner, wenn Silylgruppen selektiv eingeführt werden sollen, werden Silylierungsmittel verwendet, welche leicht erhältlich sind und dafür bekannt sind, daß sie bei der selektiven Silylierung verwendet werden können. Bei­ spielsweise werden t-Butyldimethylsilyl-Gruppen verwendet, wenn eine selektive Einführung erforderlich ist. Ferner, wenn Silylgruppen selektiv hydrolysiert werden in der Ge­ genwart von Schutzgruppen entsprechend dem Rest R₁₀ doer Acylschutzgruppen, werden Silylgruppen verwendet, welche leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist, daß sie leicht hydrolysierbar sind mit Tetra-n-butylammonium-fluorid. Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist t-Btuyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z. B. Trime­ thylsilyl) nicht verwendet werden, wenn eine selektive Ein­ führung und/oder Hydrolyse erforderlich ist.

Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest R₁₀ defi­ niert sind, werden andererseits entfernt durch milde, saure Hydrolyse. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlor­ wasserstoffsäure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essig­ säure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wäßriger Zitronensäure oder wäßriger Phosphorsäure in Tetrahydro­ furan bei Temperaturen unterhalb 55°C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe erreicht.

Mit Bezug auf Formelschema A ist die Verbindung der Formel CLXXI im Stand der Technik bekannt oder kann mittels Verfahren hergestellt werden, welche im Stand der Technik bekannt sind. Vergleiche beispielsweise die US-PS 41 81 789. Diese Verbindung wird geeigneterweise umgewandelt in die entsprechende Methylenverbindung der Formel CLXXII und in die Hydroxymethylverbindung der Formel CLXXIII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Solche Verfahren sind speziell und vorzüglich beschrieben in den US-PS 40 12 467 und 40 60 534.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXIII wird anschließend in das Mesylat der Formel CLXXIV übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch die Reaktion mit Methansulfonyl­ chlorid in einer tertiären Amin-Base. Alternativ lassen sich andere sulfonierte Derivate, z. B. die Tosylate herstellen.

Anschließend wird das Mesylat (oder andere Sulfonate) der Formel CLXXIV selektiv hydrolysiert, um die Phenol­ derivate der Formel CLXXV zu ergeben. Eine selektive Hydro­ lyse der R₂₈ Silylethergruppen in der Gegenwart von geschützten R₁₈ oder M₆ Hydroxylgruppen wird erreicht mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z. B. durch die Ver­ wendung von Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind und weiter oben beschrieben sind. Das Phenolderivat der Formel CLXXV wird anschließend cyclisiert, um die Verbindungen der Formel CLXXVI zu ergeben. Die Cyclisation erfolgt am geeignetsten durch Behandlung der Verbindung der Formel XVI mit Base bei erhöhten Temperaturen. Beispielsweise werden n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid geeigneterweise verwendet bei Rückflußtemperaturen in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Glyme.

Die cyclisierte Verbindung der Formel CLXXVI wird an­ schließend in die Verbindung der Formel CLXXXVII umgewandelt durch ω-Carboxyalkylierung. Dabei werden Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B. Verfahren zur Herstellung von 3,7-inter-Phenylen-PGF _α -Verbindungen und ent­ sprechende phenolische Zwischenprodukte. Beispielsweise erfolgt die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVII durch die Reaktion der Verbindung der Formel CLXXVI mit Natriumhydrid und dem Alkyl-brom-alkanoat, entsprechend der in das Molekül einzuführenden Gruppe -Z₄-COOR₁. Anschließend wird die Ver­ bindung der Formel CLXXVIII hergestellt durch Entfernung der Schutzgruppen, z. B. durch Hydrolyse unter milden, saueren Bedingungen für die Schutzgruppen, gefolgt von der Umwand­ lung in verschiedene andere C-1-Derivate mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

Formelschema B stellt ein Verfahren zur Verfügung, wobei weitere CBA-Analoga der Formel XI hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Im spe­ ziellen werden Verbindungen der Formel XI hergestellt, wo­ rin wenigstens einer der Reste R₂₀, R₂₁, R₂₃ oder R₂₄ nicht Wasserstoff bedeutet. In Übereinstimmung mit Formelschema B wird die Verbindung der Formel CLXXXI, vergleiche dazu die obige Diskussion betreffend Formelschema A, oxidiert in den entsprechenden Aldehyd der Formel CLXXXII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagenz in dieser Oxidation verwendet. Betreffend der Überführung des einen C-9-Stereoisomeren der Formel CLXXXIII in das andere Stereoisomere sei auf das Verfahren in Formelschema C verwiesen.

Anschließend wird der Aldehyd der Formel CLXXXII in das entsprechende Phenolderivat der Formel CLXXXIII hydro­ lysiert mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXV aus der Verbindung der Formel CLXXIV in Formelschema A.

Anschließend wird die Cyclisation der Verbindung der Formel CLXXXIII in die entsprechende Verbindung der For­ mel CLXXXIV erreicht mittels Erhitzen auf Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungmittel des Phenoxid-Anions der Verbindung der Formel CLXXXIII. Als Referenz vergleiche man beispielsweise Casiraghi, G., et al., J. C. S. Perkin I, 2027 (1979). Die C-9-Isomeren der Verbindung der Formel CLXXXIV werden geeignet getrennt mittels herkömmlicher Tech­ niken, z. B. Säulenchromatographie. Anschließend wird die Verbindung der Formel CLXXXIV in die Verbindung der Formel CLXXXV umgewandelt mittels Verfahren, welche in Formelschema A beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVII aus der Verbindung der Formel CLXXVI. Dieser Alkohol wird anschließend oxidiert in das entsprechende Keton der Formel CLXXXVI (z. B. mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXXII aus der Verbindung der Formel CLXXXI) oder dieser Alkohol wird dehydratisiert, um die Verbindung der Formel CLXXXVOOO zu ergeben. Solche Dehydra­ tisierungen erfolgen mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, und umfassen zuerst die Herstellung des entsprechenden Mesylates aus der Verbindung der Formel CLXXXV, gefolgt von der Behandlung mit einer Base.

Anschließend werden die Verbindungen der Formeln CLXXXVI oder CLXXXVIII in die Verbindungen der Formel CLXXXVII bzw. CLXXIX umgewandelt mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

Schlußendlich wird die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXXIX dehydriert, um die Verbindung der For­ mel CXC zu ergeben, und zwar mittels herkömmlichen Mitteln, z. B. durch katalytische Dehydrierung (Palladium auf Kohlekata­ lysator) oder durch Behandlung mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon).

In Formelschema C wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei die C-9-epimeren Formen der Verbindungen er­ halten werden, welche gemäß Formelschema A hergestellt worden sind. Mit Bezug auf Formelschema C wird der Aldehyd der Formel CXCI, hergestellt wie die Verbindung der Formel CLXXXII in Formelschema B, isomerisiert durch Behandlung unter mil­ den, basischen Bedingungen (z. B. unter Verwendung einer or­ ganischen Base wie etwa 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]-undec-7-en in einem organischen Lösungsmittel [z. B. Methylenchlorid]). Danach wird dieser 9β-Aldehyd reduziert zum entsprechenden Alkohol der Formel CXCIII durch Behandlung mit einem geeig­ neten Reduktionsmittel, wie etwa einem Borhydrid-Reduktions­ mittel (z. B. Natrium-, Lithium- oder Kalium-borhydrid). An­ schließend wird der so hergestellte Alkohol der Formel CXCIII in die entsprechenden 9β-CBA-Analoga übergeführt mit­ tels Verfahren, welche in Formelschema A beschrieben sind, zum Beispiel mittels der Umwandlung der Verbindung der For­ mel CLXXIII in die Verbindung der Formel CLXXVIII.

Gegebenenfalls werden die verschiedenen CBA-Analoga der Formel XI (deren Herstellung in den Formelschemata A, B und C erläutert wurde) nach dem Verfahren gemäß Formelschema D erhalten. Das Verfahren von Formelschema D verwendet das Aus­ gangsmaterial der Formel CCI, welches in Formelschema A be­ schrieben ist, und welches anschließend in die Verbindung der Formel CCII übergeführt wird, hergestellt in Übereinstimmung mit Verfahren, welche beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVIII aus der Verbindung der Formel CLXXI in Formelschema A, der Verbindungen der Formeln CLXXXVII, CLXXXIX und CXC aus der Verbindung der Formel CLXXXI in For­ melschema B und den Verbindungen der Formel CXCIV aus der Verbindung der Formel CXCI in Formelschema C. Die so herge­ stellte Verbindung der Formel CCII wird anschließend in die Verbindungen der Formel CCIII umgewandelt (z. B. gemäß For­ melschema A, Teil IV, der US-PS 41 07 427).

Formelschema E zeigt ein bevorzugtes Verfahren, wo­ bei die 9-Desoxo-2′,9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3- inter-phenylen)-PGE₁-Verbindungen der Formel CCXIII herge­ stellt werden. In Übereinstimmung mit Formelschema E wird die Verbindung der Formel CCXI, hergestellt wie die Verbindung der Formel CLXXXIII in Formelschema B, mit einem Methyl- Grignard-Reagenz behandelt, Methyl-Magnesium-bromid, und wird auf Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungs­ mittel (z. B. Glyme) erwärmt.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CCXII wird anschließend in das Produkt der Formel CCXIII umgewandelt mittels dem Verfahren, welches in Formelschema A für die Her­ stellung des Produktes der Formel CLXXVIII aus dem Phenol- Zwischenprodukt der Formel CLXXVI beschrieben ist.

In Formelschema F wird ein geeignetes Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei Verbindungen der Formel XI, worin Y₁ die Bedeutung hat von trans-CH=CH-, die Verbindung der Formel CCXXI aus Formelschema F, umgewandelt werden in die entsprechenden Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel CCXXII. Diese Umwandlung wird erreicht durch eine Ozonolyse mittels Verfahren, welche gewöhnlich im Stand der Technik bekannt sind.

Das Zwischenprodukt der Formel CCXXII wird anschließend geeigneterweise in verschiedene Produkte der Formel XI umgewandelt (die Verbindung der Formel CCXXIII in Formel­ schema F) mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z. B. durch Reaktion der Verbindung der Formel CCXXII mit dem geeigneten Wittig-Reagenz, gefolgt von der Reduktion und der Hydrolyse. Entsprechend dem Verfahren, welches im Formelschema F beschrieben ist, werden die C-12- Seitenketten in verschiedenen Verbindungen der Formel CCXXI geeigneterweise modifiziert durch die Aldehyd-Zwischenpro­ dukte der Formel CCXXII. Wie weiter oben diskutiert, führen die hierin beschriebenen Verfahren zu mehreren Carbonsäuren (X₁ bedeutet -COOR₁ und R₁ bedeutet Wasserstoff) oder Estern oder primären Alkoholen (X₁ bedeutet -CH₂OH).

Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine Säure gewünscht wird, werden Verseifungsverfahren ver­ wendet, wie sie im Stand der Technik bekannt sind für PGF- artige Verbindungen.

Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, wird die Ver­ esterung vorteilhafterweise ausgeführt durch Interaktion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. Wenn bei­ spielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Diazoethan, Diazo­ butan und 1-Diazo-2-ethylhexan und Diazodecan, ergibt bei­ spielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhexyl- und Decyl­ ester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazo­ methan den Cyclohexyl- und Benzyl-ester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, mit dem Säure-Reaktanten, vorzugsweise im glei­ chen oder in einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, mischt. Nachdem die Veresterungsreaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester wird gereinigt, falls dies gewünscht ist, mittels herkömm­ lichen Verfahren, vorzugsweise durch Chromatographie. Es wird vorgezogen, daß der Kontakt des Säurereaktanten mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger ist als notwendig, um die gewünschte Veresterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekül-Ver­ änderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind im Stand der Technik bekannt oder können hergestellt werden mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Vol. 8, Seiten 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-, Cycloal­ kyl- oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure- Verbindungen umfaßt die Transformation der freien Säure in das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-iodid. Bei­ spiele von geeigneten Iodiden sind Methyl-iodid, Ehtyl-iodid, Butyl-iodid, Isobutyl-iodid, tert-Butyl-iodid, Cyclopropyl- iodid, Cyclopentyl-iodid, Benzyl-iodid und Phenethyl-iodid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, hergestellt mit den erfindungsgemäßen Verfahren, in der Form der freien Säuren, werden in die pharmakologisch annehmbaren Salze übergeführt mittels Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base; Beispiele davon entsprechen den Kationen und Aminen, welche hierin weiter oben aufgeführt sind. Diese Umwandlungen werden ausgeführt mittels einer Vielzahl von Verfahren, von welchen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie im all­ gemeinen nützlich sind für die Herstellung von anorganischen Salzen, z. B. Metall- oder Ammonium-Salzen. Die Wahl des Ver­ fahrens hängt teilweise von den Löslichkeitscharakteristi­ ken des speziellen herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es gewöhnlich geeignet, eine erfin­ dungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, welches eine stöchio­ metrische Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonates enthält, entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz. Zum Beispiel ergibt die Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Na­ triumsalzes. Durch die Verdampfung des Wassers oder durch die Hinzugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels von mäßiger Polarität, z. B. ein niederer Alkanol oder ein niederes Alkanon, wird das feste anorganische Salz erhalten, falls diese Form erwünscht wird.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfin­ dungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele des ersteren Lösungsmittels sind Ethanol, Aceton und Ethylacetat. Beispiele des letzteren Lösungsmittels sind Diethylether und Benzol. Wenigstens eine stöchiometrische Menge des Amins, entsprechend dem gewünschten Kation, wird anschließend zu dieser Lösung hinzugefügt. Wenn das resultierende Salz nicht ausfällt, wird dieses gewöhnlich in fester Form erhalten mittels Verdampfung. Wenn das Amin relativ flüch­ tig ist, kann irgendein Überschuß leicht entfernt werden mittels Verdampfung. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von den weniger flüchtigen Aminen zu verwenden.

Salze, worin das Kation ein quaternäres Ammonium ist, werden erhalten, indem man eine erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden qua­ ternären Ammoniumhydroxides in wäßriger Lösung mischt, gefolgt von der Verdampfung des Wassers.

Die vorliegende Erfindung wird noch umfassender ver­ standen durch die Handhabung der folgenden Beispiele:

Beispiel 1 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF_{1 α} (Formel XI: X₁ ist COOH, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R₂₄ bedeuten alle Wasserstoff, Z₄ ist -CH₂-, R₂₂ ist β-Wasserstoff, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH : β-H, L₁ ist α-H : β-H und R₇ ist n-Butyl) und der entsprechende Methylester (X₁ bedeutet -COOCH₃) Vergleiche Formelschema A

A. Eine Lösung von Methyl-phenyl-N-methyl-sulfoxi­ min (3,39 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde abwechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und tropfenweise während 7 Min. mit 2,8 M Methyl-magnesium-chlorid (7,16 ml) ver­ setzt. Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. und anschließend bei einer Tem­ peratur von 0°C während 15 Min. gerührt. Das Reaktionsgut wurde abgekühlt auf eine Temperatur von -78°C und mit einer Lösung aus 3-Oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,5-inter-m-phenylen- PGE₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropy­ ranyl-ether) (6,05 g), einer Verbindung der Formel CLXXI, in trockenem Tetrahydrofuran 35 ml) versetzt. Das resul­ tierende Gemisch wurde während 1,75 Stunden gerührt, während­ dem die Temperatur von -78°C auf 0°C angehoben wurde, und man rührte anschließend während 1 Stunde bei einer Tempe­ ratur von 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend verdünnt mit Kochsalzlösung (170 ml) und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschließend nacheinander mit Kochsalzlösung (170 ml), 0,5 M wäßrigem Kaliumbisulfat (170 ml), gesättigtem, wäßrigem Natrium­ bicarbonat (170 ml) und Kochsalzlösung (170 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt zu einem gelben Öl (8,0 g), nämlich 9-[(N-Methyl)-phenyl­ sulfoximinmethyl]-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m- phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis- (tetrahydropyranylether). Eine entgaste Lösung von 9-[(N- Methyl)-phenylsulfoximinmethyl]-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor- 3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilylether)- 11,15-bis(tetrahydropyranylether) (8,0 g) in Tetrahydrofu­ ran (150 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 50% Essigsäure/Wasser (45 ml) behandelt und anschließend unmittelbar mit Aluminiumamalgam unter Stickstoff ver­ setzt. (Das Aluminiumamalgam wurde hergestellt aus 8,0 g Aluminium mit einer Maschengröße von 20, welches mit 170 ml Diethylether und 340 ml Methanol gewaschen wurde, und 8,03 g Quecksilberchlorid in 275 ml Wasser, 170 ml Methanol und 170 ml Diethylether.)

Die resultierende, schwarze Suspension wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Reaktionstemperatur von 0°C auf 15°C langsam angehoben wurde und anschließend auf 0°C abgesenkt wurde, mit Ethylacetat (210 ml) ver­ setzt und während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde fil­ triert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen.

Das kombinierte Filtrat wurde anschließend mit Kochsalz­ lösung (300 ml), 0,5 M wäßrigem Kaliumbisulfat (300 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Koch­ salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt, der rohen Verbindung der Formel CLXXII (6,03 g), nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa- 1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyl­ dimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das rohe Produkt wurde vereint mit jenem Produkt aus einer wiederholten Herstellung, wobei man 10,1 g des Produktes der Formel CLXXII erhielt, welche an Kieselgel chromato­ graphiert wurden, wobei mit 5% Ethylacetat in Skellysolve B (Gemisch isomerer Hexane) eluiert wurde, um 6,93 g an 9-Deso­ xy-9-methylen-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen- PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydro­ pyranyl-ether) zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,52-5,12 und 6,53-7,30 δ. Infrarot-Absorptionsban­ den wurden beobachtet bei 1600 und 1655 cm^-1. Kieselgel DC. R_f=0,39 in 10% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9-methylen-3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyl­ dimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), das Reaktionsprodukt aus Teil A, (1,33 g) in trockenem Tetra­ hydrofuran (70 ml) wurde abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und unter Stickstoff mit 0,5 M 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (14 ml) tropfenweise während 5 Min. versetzt. Die farblose Lösung wurde während 4,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C gerührt und mit 30% Wasserstoffperoxid (6 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von 3 N Kaliumhydroxid (6 ml). Die resultierende Suspension wurde während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während 75 Min. unter Er­ wärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben, mit Kochsalzlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethyl­ acetat (600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (6 ml) gewaschen, getrocknet, fil­ triert und zum Produkt der Formel CLXXIII eingeengt, einem farblosen Öl (3,3 g), nämlich 9-Desoxy-9α-(hydroxymethyl)- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether). Das rohe Produkt der Formel CLXXIII wurde an Kiesel­ gel (300 g) chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,26 g 9-Desoxy- 9α-(hydroxymethyl)-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m- phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(te­ trahydropyranyl-ether) als ein farbloses Öl. NMR-Absorp­ tionen wurden beobachtet bei 4,73, 5,12-5,70, 6,52-7,23 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3480 und 1670 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,21 in 35% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9α-hydroxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (2,01 g), das Reaktionsprodukt aus Teil B, in trockenem Methylenchlorid (45 ml) wurde auf eine Temperatur von -5°C unter Stickstoff abgekühlt und mit Triethylamin (0,72 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Methan-sulfonyl­ chlorid (0,76 ml). Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von -5°C während 5 Min. und anschließend während 75 Min. unter Erwärmung auf umgebende Temperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wurde auf Eis geleert und das resul­ tierende Gemisch wurde während einigen Minuten umgerührt und anschließend in einen Scheidetrichter gegeben und ver­ teilt zwischen Diethylether und Kochsalzlösung. Die Schicht­ ten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (400 ml gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Produkt der Formel CLXXIV eingeengt, einem farblosen Öl (2,69 g), nämlich 9-Desoxy-9α-mesyl-oxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Dieses Produkt (2,69 g) wurde an Kieselgel (185 g) chroma­ tographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,99 g 9-Desoxy-9α-mesyloxy­ methyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁- 3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 2,95, 4,70, 5,20-5,70 und 6,52-7,22 δ. Kieselgel DC.R_f=0,30 35% Ethyl­ acetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9α-mesyloxy­ methyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁- 3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether) (0,971 g), das Redaktionsprodukt aus Teil C, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,75 M Tetrabutyl­ ammonium-fluorid (2,6 ml) versetzt. Die resultierende bern­ steinfarbige Lösung wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5°C gerührt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde an­ schließend mit 0,5 M wäßrigem Ammoniumchlorid (150 ml), gesättigt, wäßrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Koch­ salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,82 g des Produktes der Formel CLXXV zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl-3-oxa-1,2,4,5, 6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether). Eine Infrarot-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 3330 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,37 in 50% Ethyl­ acetat in Hexan.

E. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9α-mesyloxy­ methyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁- 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,82 g), das Reaktions­ produkt aus Teil D, wurde auf eine Temperatur von -40°C unter Argon abgekühlt und mit 57% Natriumhydrid (0,67 g) versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 40 Min. bei einer Temperatur von -40°C und danach während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Die Suspension wurde während weiteren 20 Min. gerührt, während­ dem auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und anschließend wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgut wurde anschließend auf eine Temperatur von 10°C abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) ver­ dünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethyl­ acetatextrakte wurden anschließend mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,72 g des rohen Produktes der Formel CLXXVI zu ergeben. Das rohe Produkt wurde an Kieselgel (175 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,49 g 9-Desoxy-9α-methano-3-oxa-1,2,4, 5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-11,15-bis (tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,77, 5,32-6,03 und 6,52-7,22 δ. Infrarot-Absorp­ tionsbanden wurden beobachtet bei 3340 und 1670 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,56 in 35% Ethylacetat in Hexan.

F. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-2′,9α-methano- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen-PGF₁- 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,47 g), das Reaktions­ produkt aus Teil E, in trockenem Glyme (15 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit Methyl-brom-acetat (0,26 ml) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe einer 57% Natriumhydridsuspension (0,136 g). Anschließend an ein heftiges Aufbrausen wurde ein weißer Niederschlag gebildet. Die resultierende Suspension wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5°C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magne­ siumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schwachgelben Öl (0,62 g) eingeengt, einer Verbindung der Formel CLXXVII, nämlich 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′, 3′-interphenylen)-PGF₁-methylester-11,15-bis(tetrahydro­ pyranyl-ether). Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1765 und 1740 cm^-1.

G. Eine Lösung von 9-Desoxy-2′,9a-methano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-interphenylen)-PGF₁-methyl- ester-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,62 g), das Reaktions­ produkt aus Teil F, in Essigsäure (15 ml), Wasser (7,5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei einer Temperatur von 45°C unter Stickstoff während 2,75 Stunden zur Reaktion gebracht, abgekühlt und mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert, und die organischen Ex­ trakte wurden mit Kochsalzlösung (400 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die Ethylacetatextrakte wurden an­ schließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,44 g eines schwachgelben Öles zu ergeben.

Dieses rohe Produkt wurde an Kieselgel (60 g) chro­ matographiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,37 g eines Produktes, wel­ ches kristallisiert wurde, und welches 0,216 g des Titel­ produktes ergab, nämlich 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-methyl-ester. Der Schmelzbereich betrug 82-84°C. NMR-Absorptionen wurden be­ obachtet bei 3,77, 4,62, 5,42-5,63 und 6,53-7,25 δ. Infra­ rot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520, 3400 und 1735 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,30 in 35% Aceton in Methy­ lenchlorid.

H. Eine Lösung von 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-methyl-ester (0,15 g), das Reaktionsprodukt aus Teil G, in 5% Kaliumhydroxid in 9 : 1 Methanol-Wasser (5,5 ml) wurde bei einer Temperatur von 0°C unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde sofort trüb und ein Niederschlag bildete sich innerhalb von 5 Min. Das Reaktionsgut wurde anschließend während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlö­ sung (90 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (180 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde anschließend mit Kochsalzlösung (270 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen wachsigen Halbfestkörper (0,131 g) zu ergeben, welcher kristallisiert wurde und 0,105 g des Titelproduktes ergab, nämlich 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁. Der Schmelz­ bereich betrug 131-133°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,68, 5,48-5,72, 6,68-7,22 δ. Infrarot-Absorptions­ banden wurden beobachtet bei 3460, 3280, 1735, 1720 und 1700 cm^-1.

I. Die Dosis, mit welcher die Titelverbindungen verabreicht werden sollte, um ihren Effekt zu erzielen, hauptsächlich zur Verhinderung der Blutplättchenaggregierung oder zur Blutdrucksenkung, variiert entsprechend der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, welche studiert wird. Bei oraler Verabreichung zeigen die Verbindungen einen er­ wünschten Effekt im Menschen bei einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 50 mg/kg oral, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg. Die Verbindungen 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5, 6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-methyl-ester, einer Ratte oral verabreicht in einer Dosis von 1 mg/kg, senkte den Blutdruck um 58,5 mbar. Nach 52 Min. war der Blut­ druck immer noch um 18,6 mbar tiefer. Intravenöse Dosierungen für den gewünschten Effekt betragen von etwa 1 bis etwa 500 ng/kg/Min. beim Menschen, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 100 ng/kg/Min.

Beispiel 2 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)16,16-difluor- PGF₁ (Formel XI: X₁ ist COOH, L₁ ist α-Fluor : β-Fluor, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R₂₄ bedeuten alle Wasserstoffe, Z⁴ ist -CH₂-, R₂₂ ist β-Wasserstoff, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH : β-H, L₁ ist α-H : β-H und R₇ ist n-Butyl) und der entsprechende Methylester (X₁ bedeutet -COOCH₃) Vergleiche Formelschema A

A. Diethyl-ether (55 ml) Tri-n-butylphosphin (2,28 g) und Kupferiodid (2,13 g) wurden vereint unter Rühren und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült bei einer Temperatur von 25°C wäh­ rend 1 Stunde. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und wurde hierin als Lösung 32-I bezeichnet. Anschließend wurden 60 ml was­ serfreier Diethyl-ether und 6,47 g m-Brom-phenol-t-butyldi­ methylsilyl-ether vereint und die resultierende Lösung wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und auf eine Temperatur von -78°C gekühlt. Nach dem Abkühlen wurde das resultierende Gemisch mit 44,16 ml einer 1,02 M- Lösung von 6-Butyllithium in n-Pentan behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde anschließend bei einer Temperatur von -78°C während 1 Stunde gerührt und hierin im folgenden als Lösung 2-II bezeichnet. Die Lösung 2-II wurde an­ schließend unter Rühren während 15 Min. zur Lösung 2-I unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Lösung änderte die Farbe von klar, nach gelb, nach orangebraun, nach braun. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. gerührt und als Lösung 2-III bezeichnet. Anschließend wurden 4α-Hydroxy- 3β-(4′,4′-difluor-3′α-hydroxy-trans-1′-octenyl)-2-methylen- cyclopentanon-4,3′-bis(tetrahydropyran-2-yl-ether), 4 g, Beispiel 25 der US-PS 41 81 798, und 38 ml wasserfreier trockener Ethylether vereint unter Rühren und das resul­ tierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und anschließend auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde hierin als Lösung 2-IV bezeichnet. Die Lösung 2-IV wurde an­ schließend zur Lösung 2-III unter heftigem Rühren während 25 Min. bei einer Temperatur von -78°C unter einer Stick­ stoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde an­ schließend bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. gerührt und danach zur 100 ml 8% Eisessig in Diethylether (-40°C) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstoff­ atmosphäre gegeben. Das resultierende Gemisch wurde an­ schließend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit wäßrigem Kaliumbicarbonat in Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Ethyl­ acetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 5,56 g der reinen Verbindung der Formel CLXXI: 16,16-Difluor-3-oxa- 1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGE₁-3-(t-butyldime­ thylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yl-ether). NMR- Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,18, 3,1-5,0, 5,67, 6,52-6,88 und 6,88-7,2 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1600, 1585, 1490, 1275, 1260, 1200, 1155, 1125, 1075, 1035, 1025, 975, 840 und 780 cm^-1. Silicagel DC.R_f=0,36 und 0,41 in 25% Ethylacetat in Skelly­ solve B. Kieselgel DC.R_f=0,5 in 5% Aceton in Methylenchlo­ rid.

B. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, wurden 3,74 g des Reaktionsproduktes aus Teil A dieses Bei­ spiels in 2,98 g des Produktes der Formel CLXXII über­ geführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor- PGF₁-3-(t-butylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,17, 0,97, 1,0-3,2, 3,2-4,4, 4,4-5,0, 5,3-6,0 und 6,4-7,3 δ. Infrarot- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1655, 1605, 1585, 1485, 1275, 1260, 1200, 1144, 1125, 1080, 1025, 970, 870 und 780 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,31 und 0,36 in 10% Ethyl­ acetat in Hexan.

C. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, wurden 2,83 g des Reaktionsproduktes aus Teil B von diesem Beispiel in 2,5 g des Produktes der Formel CLXXIII überge­ führt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9α-(hydroxyme­ thyl)-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-3-(butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetra­ hydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-3,0, 3,0-4,5, 4,5-5,0, 5,3-5,9 und 6,4-7,3 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 1670, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1160, 1135, 1125, 1075, 1025, 975, 840 und 780 cm^-1. Kieselgel DC.R_f= 0,28 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil C von diesem Beispiel (2,29 g) in 1,83 g des Produktes der Formel CLXXIV überge­ führt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxyme­ thyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(te­ trahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-2,85, 2,95, 3,11-4,5, 4,5-5,0, 5,2-5,9 und 6,5-7,4 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2930, 2860, 1605, 1590, 1490, 1465, 1440, 1360, 1275, 1200, 1175, 1120, 1025, 975 und 840 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,28 in 30% Ethylacetat und Hexan.

E. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil D, wurden 1,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in 1,6 g des Produktes der Formel CLXXV über­ geführt, einem gelben Öl, nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxyme­ thyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Kieselgel DC.R_f=0,34 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).

F. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil E, wurden 1,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in 0,83 g des Produktes der Formel CLXXVI überge­ führt, einem weißen Schaum, nämlich 9-Desoxy-2′,9α-methano- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-16,16- difluor-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorp­ tionen wurden beobachtet bei 0,95, 1,05-2,95, 3,5-5,0, 5,3- 6,0 und 6,5-7,2 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 1670, 1615, 1590, 1465, 1280, 1200, 1120, 1070 und 975 cm^-1. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 534, 451, 446, 402 und 348. Kieselgel DC.R_f=0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3) und R_f=0,40 in Aceton und Methylenchlorid (1 : 19).

G. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil F, wurden 0,80 g des Reaktionsproduktes aus Teil F von diesem Beispiel in 1,06 g des Produktes der Formel CLXXVII über­ geführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-2′,9α-methano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-methyl-ester-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Kieselgel DC.R_f=0,44 in 5% Aceton und Methylenchlorid.

H. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil G, wurden 1,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil G von diesem Beispiel in 0,62 g des kristallinen Methylester-Titelpro­ duktes übergeführt, ein weißer Festkörper der Formel CLXXVIII. Die Umkristallisation aus Hexan in Diethylether ergab ein Material mit einem Schmelzbereich von 93-95°C. NMR-Absorp­ tionen wurden beobachtet bei 0,95, 1,10-2,90, 2,90-4,8, 5,4- 5,8 und 6,4-7,3 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3560, 3400, 1765, 1750, 1735, 1720, 1675, 1605, 1585, 1270, 1215, 1205, 1120, 1105, 1080, 1010, 970 und 770 cm^-1. Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 582, 2997. Kieselgel DC.R_f=0,35 in Hexan und Ethylacetat (1 : 4).

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H von diesem Beispiel (0,25 g) in das Carbonsäure-Titelprodukt (158 mg) übergeführt, einen kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 128-130°C. NMR-Absorptionen (COCl₃) wurden beobachtet bei 0,9, 1,3-3,0, 3,0-4,6, 4,68, 4,8-5,5, 6,5-6,9, 5,5-5,9 und 6,6-7,3 δ. In­ frarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3570, 3480, 3370, 3220, 2800, 1740, 1720, 1605, 1585, 1235, 1210, 1125, 1105, 1080, 1000 und 970 cm^-1. Das Massenspektrum für das tris-Trimethylsilyl-Derivat zeigte einen Hochauflösungs- Peak bei 640, 3232. Kieselgel DC.R_f=0,18 im A-IX-Lösungs­ mittelsystem.

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel CLXXVIII in der Form der freien Säure oder in der Form der Ester hergestellt aus den entsprechenden Reaktanten der Formel CLXXI.

Die Verbindungen der Formel CLXXVIII, worin Y₁ ungesättigt ist, (trans- oder cis-CH=CH-), werden in die entsprechenden Verbindungen der Formel CLXXVIII überge­ führt, worin Y gesättigt ist (-CH₂CH₂), mittels Hydrierung, wie im folgenden ausgeführt wird:

Beispiel 3 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-13,14-dihydro- PGF₁ (Formel XI: X₁ ist COOH, Y₁ ist -CH₂- CH₂-, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R₂₄ sind alle Wasserstoff, Z₄ ist -CH₂-, R₂₂ ist β-Wasserstoff, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH : β-H, L₁ ist α-H : β-H und R₇ ist n-Butyl) und der ent­ sprechende Methylester (X₁ ist -COOCH₃)

A. Eine Lösung des Methylester-Titelproduktes aus Beispiel 1 (0,341 g) in Ethylacetat (35 ml) wurde bei um­ gebender Temperatur mit 5% Palladium auf Kohle hydriert unter atmosphärischem Druck. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 70 Min. unter einer Wasserstoff­ aufnahme von 20 ml (atmosphärischer Druck) gerührt. Die re­ sultierende Suspension wurde anschließend durch Diatomeen­ erde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um ein farbloses Öl zu erge­ ben, welches an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man er­ hielt 0,306 g des Titelproduktes (Methylester), ein farb­ loses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,9, 1,07-1,23, 3,3-4,03, 3,77, 4,62, 6,52-7,27 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 2855, 1760, 1740, 1605, 1585, 1467, 1435, 1275, 1205, 1120, 1080, 1025 und 775 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,54 in Ethyl­ acetat.

B. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H, wurde das Titelprodukt aus Teil A von diesem Beispiel (0,177 g) in 0,23 g des Titelproduktes (freie Säure) über­ geführt, und ergab einen Festkörper. Die Umkristallisation aus Ethylacetat in Hexan ergab 0,096 g eines Produktes mit einem Schmelzbereich von 121-123°C. Das Massenspektrum der tris-Trimethylsilyl-Derivate zeigte einen Hochauflösungs- Peak bei 606, 3553 und weitere Peaks bei 591-535, 516, 427, 426, 275, 274, 173 und 157. Kieselgel DC.R_f=0,27 in A-IX- Lösungsmittelsystem.

Beispiel 4 9-Desoxy-2′,9β-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁ (Formel XI: X₁ ist COOH, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R₂₄ sind alle Wasserstoff, Z₄ ist -CH₂-, R₂₂ ist α-Wasserstoff, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH : b-H, L₁ ist α-H : β-H und R₇ ist n-Butyl) und der entsprechende Methylester (X₁ ist -COOCH₃) Vergleiche Formelschemata B und C

A. Eine Lösung von 0,82 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 1, Teil B, in 16 ml Methylenchlorid wurde bei umgebender Temperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit Diatomeenerde und 26 ml Collins-Reagenz versetzt, welches hergestellt wurde aus 2,5 ml Pyridin und 1,55 g Chromtrioxyd in 50 ml Methylenchlorid. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 35 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre ge­ rührt und durch 30 g Kieselgel filtriert, wobei mit 150 ml Ethylacetat eluiert wurde. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 0,90 g eines schwach gelben Öles. Die Chroma­ tographie an 85 g Kieselgel, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, ergab 0,644 g des reinen Alde­ hyds der Formel CLXXXII, ein farbloses Öl, nämlich 9-Desoxy- 9α-formyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen- PGE₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ethe-r). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,88, 0,98, 1,13-3,08, 3,23-4,35, 4,73, 5,25-5,75, 6,57- 7,37 und 9,88δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2730, 1720, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1075, 1035, 1030, 1020, 975 und 840 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,47 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).

B. Eine entgaste Lösung von 1,5 g des Reaktionspro­ duktes aus Teil A und 0,36 ml 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec- 7-en in 150 ml Methylenchlorid wurde während 40 Stunden bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre ge­ rührt, mit 100 ml eiskaltem 0,15 M wäßrigem Kaliumbisulfat, 100 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,5 g des Produktes der Formel CXCII als ein gelbes Öl zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9β-formyl-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7- inter-Phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis (tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,18, 0,89, 0,98, 1,1-3,2, 3,2-4,4, 4,68, 5,2-5,8, 6,58-7,4 und 9,22 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wur­ den beobachtet bei 1725, 1600, 1585, 1485, 1440, 1275, 1260, 1200, 1160, 1130, 1075, 1035, 1020, 975, 870 und 840 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,24 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).

C. Eine Lösung von 1,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 40 ml Methanol wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre während mehrerer Minuten mit 400 mg Natriumhydrid versetzt, wobei während 20 Min. bei einer Temperatur von 20°C gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschließend zu einer kalten Lösung aus 200 ml Kochsalzlösung und 32 ml 0,1 M wäßrigem Kaliumsulfat gegeben, mit 600 ml Ethylacetat extrahiert, mit 200 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicar­ bonat in 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck einge­ engt und an 200 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,37 g des Produktes der Formel CLCIII als ein farbloses Öl, nämlich 9-Desoxy-9β-hydroxymethyl-3-oxa-1,2,4,5,6- pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl- ether)-11,15-(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,17, 0,88, 0,99, 1,1-3,0, 3,0-4,35, 4,7, 5,25-5,85 und 6,5-7,4 δ. Infrarot-Absorptions­ banden wurden beobachtet bei 3460, 1665, 1605, 1685, 1490, 1275, 1260, 1200, 1160, 1135, 1115, 1075, 1020, 1005, 975, 840 und 780 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,20 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 1,32 g des Reaktions­ produktes aus Teil B in 0,47 ml Triethylamin und 30 ml Methylenchlorid wurde bei einer Temperatur von 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt, während 5 Min. bei einer Temperatur von 0°C ge­ rührt, auf eine Temperatur von 20°C während 90 Min. erwärmt, in 50 g Eis gegeben, mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 450 ml Diethylether extrahiert, mit 150 ml Kochsalzlö­ sung und 300 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben, und durch 70 g Silicagel filtriert, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,47 g des Mesylates, entsprechend dem Ausgangsmaterial, z. B. das 9β Analoge der Formel CLXXIV: Kieselgel DC.R_f=0,23 in 30% Ethylacetat in Hexan.

E. Eine entgaste Lösung von 1,47 g des Reaktions­ produktes aus Teil D und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 3,9 ml 0,45 M Tetra-n-butylammonium-fluorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde anschließend bei einer Temperatur von 0°C während 4 Stunden gerührt, mit weiteren 0,5 ml Tetra-n-butylammonium-fluorid versetzt, während 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 450 ml Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit 150 ml 0,5 M wäßrigem Ammonium­ chlorid, 300 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natrium­ sulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,3 g eines gelben Öles zu ergeben, das Phenol, entsprechend dem Ausgangsmaterial, z. B. das 9β-Isomere der Verbin­ dung der Formel CLXXV. Kieselgel DC.R_f=0,11 in 35% Ethyl­ acetat in Hexan.

F. Eine entgaste Lösung von 1,3 g des Reaktionspro­ duktes aus Teil E in 75 ml trockenem Glyme bei einer Tempe­ ratur von -40°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 90 mg 57% Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt, bei Temperaturen von -40 bis -30°C während 40 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 0°C während 15 Min. gerührt, bei um­ gebender Temperatur während 15 Min. gerührt, erwärmt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf umgebende Temperatur abgekühlt, zu 200 ml eiskaltem Glyme hinzugegeben, mit 450 ml Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. und an 175 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,61 g des 9β-Isomeren entsprechend der Verbindung der Formel CLXXVI als ein viskoses Öl. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-3,1, 3,1-4,4, 4,75, 5,33-6,16 und 6,5-7,2 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 1665, 1610, 1585, 1500, 1465, 1135, 1110, 1075, 1020 und 980 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,26 in 25% Ethylace­ tat in Hexan und R_f=0,23 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

G. Eine Lösung von 0,50 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 28 ml Methyl-bromacetat in 16 ml trockenem Glykoldimethylether bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde mit 0,14 g einer 57% Mineralöldispersion von Natriumhydrid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit 200 ml kalter Kochsalzlösung abgeschreckt. mit 460 ml Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,68 g eines Öles, das 9β-Isomere entsprechend der Verbindung der Formel CLXXVII, zu ergeben.

H. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil G (0,68 g) in 5 ml Tetrahydrofuran, 7,5 ml Wasser und 15 ml Essigsäure wurde während 2,5 Stunden auf eine Temperatur von 45°C erwärmt, abgekühlt, mit 200 ml Kochsalzlösung ver­ dünnt, mit 400 ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml Koch­ salzlösung gewaschen, mit 200 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben, welches an 75 g Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit 30% Hexan in Ethylacetat bis 100% Ethylacetat eluiert wurde, und man er­ hielt 0,32 g des Titel-Methylesters als einen weißen Schaum. Die Kristallisation aus warmem Diethylether in Hexan ergab 0,23 g des reinen Esterproduktes als einen weißen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 85-87°C. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-2,9, 2,9-4,5, 4,61, 5,4-5,6 und 6,38-7,34 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520, 3420, 1735, 1720, 1605, 1580, 1300, 1240, 1210, 1110, 1085, 1050, 1010, 970, 760, 720 und 710 cm^-1. Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 546, 3182. Kieselgel DC.R_f=0,14 in 30% Ethylacetat in Hexan.

I. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H, wurde das Titelprodukt aus Teil H (158 mg) in die titel­ freie Säure (129 mg übergeführt, und man erhielt einen weißen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 150-154°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-3,5, 3,85- 4,35, 4,70, 5,09-5,9 und 6,5-7,3 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3380, 2640, 2560, 1730, 1605, 1580, 1260, 1230, 1115, 1050, 1025, 970 und 770 cm^-1.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XI hergestellt, worin R₂₂ die Bedeutung hat von α-Wasserstoff. Ferner wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 die verschiedenen 9β- Methano Isomere von Beispiel 4 und die entsprechenden Ver­ bindungen der Formel XI, worin Y₁ die Bedeutung hat von cis- oder trans-CH=CH-, zu den entsprechenden 13,14-Dihydro- PGF₁-Verbindungen hydriert.

Beispiel 5 9-Desoxo-2′,9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGE₁ (Formel XI: X₁ ist COOH, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R₂₄ sind alle Wasserstoff, Z₄ ist -CH₂-, R₂₁ und R₂₂ bilden zusammen­ genommen eine Valenzbindung, R₈ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, M₁ ist α-OH : β-H, L₁ ist α-H : β-H und R₇ ist n-Butyl) und der entsprechende Methylester (X₁ ist -COOCH₃) Vergleiche Formelschema E

A. Eine entgaste Lösung des Reaktionsproduktes aus Beispiel 4, Teil A, (1,68 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und un­ ter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,75 M Tetrabutylammonium­ fluorid (4,37 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend bei einer Temperatur von 0°C während 2 Stunden gerührt, mit Kochsalzlösung (300 ml) verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,3 g eines Öles zu ergeben. Das Öl wurde an Kieselgel (160 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,21 g der Verbindung der Formel CCXI, nämlich 9-Desoxo-9a- formyl-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGE₁-11,15- bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,88, 1,13-3,15, 3,27-4,47, 4,71, 6,10, 6,53-7,41, 9,27 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3345, 2930, 2860, 2720, 1735, 1715, 1605, 1595, 1585, 1485, 1450, 1370, 1350, 1255, 1235 und 970 cm^-1. Kieselgel DC.R_f=0,12 in 25% Ethylacetat und Hexan und R_f= 0,39 in 50% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 0,28 g des Reaktions­ produktes aus Teil A in 33 ml Glyme wurde auf eine Temperatur von -40°C unter Argon abgekühlt und mit 2,95 N Methyl­ magnesium-chlorid in Tetrahydrofuran (0,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur 33543 00070 552 001000280000000200012000285913343200040 0002003153474 00004 33424von -40°C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 0°C wäh­ rend 15 Min. gerührt, auf umgebende Temperatur aufgewärmt, am Rückfluß während 115 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt, abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (150 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert, mit Kochsalz­ lösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,31 g eines Öles zu ergeben, und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,16 g der Verbindung der Formel CCXII, nämlich 9-Desoxo-2′,9-metheno-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7- (1′,3′-inter-phenylen)-PGE₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Molekular-Peak bei 568 und weitere Peaks bei 466, 382, 364, 314, 297, 267, 255, 243, 230, 270, 153 und 85. Kieselgel DC.R_f=0,25 in 25% Ethylacetat in Hexan und R_f=0,58 in 50% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil C (0,16 g) in trockenem Glyme (5 ml) wurde auf eine Tempera­ tur von -5°C abgekühlt und mit Methylbromacetat (0,04 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend mit 50% Natriumhydriddispersion in Mineralöl (0,16 g) behandelt. Ein Niederschlag bildete sich innerhalb von 5 Min. und die resultierende Suspension wurde während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C ge­ rührt, mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt, mit Ethylace­ tat (240 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewa­ schen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, einge­ engt zu einem braunen Rückstand, welcher sich beim Abkühlen verfestigte, und an 25 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,136 g der bis(Tetrahydropyranyl-ether)- Verbindung der Formel CCXIII: 9-Desoxy-2′,9-metheno-3-oxa- 4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter-phenylen)-PGE₁-methyl-ester- 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Der Schmelzbereich be­ trug 81-83°C. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 366, 384, 364, 279, 247, 230, 215, 149 und 85. Kieselgel DC.R_f= 0,45 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

D. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil C (0,12 g in Tetrahydrofuran (1 ml), Wasser (2 ml) und Essig­ säure (4 ml) wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,25 Stunden erwärmt, abge­ kühlt und verteilt zwischen Kochsalzlösung (100 ml) in Ethylacetat (90 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (160 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden anschließend nacheinander mit Kochsalzlösung (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fil­ triert, eingeengt, um 0,97 g eines Festkörpers zu ergeben, und an 30 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 85% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,083 g des weißen, kristallinen Titelproduktes der Formel CCXIII in der Form des Methylesters. Die Umkristallisation aus Diethyl­ ether in Hexan ergab 0,056 g des reinen Methylester-Titel­ produktes. Der Schmelzbereich betrug 96-98°C. NMR-Absorp­ tionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,94, 3,86, 3,92-4,28, 4,72, 5,58-5,86 und 6,62-7,18 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420, 1765, 1665, 1600, 1575, 1465, 1440, 1275, 1215, 1190, 1105, 1085, 970 und 770 cm^-1. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ein Mole­ kularion bei 554 und weitere Peaks bei 454, 383, 365, 364, 230, 229, 225. Kieselgel DC.R_f=0,41 in Ethylacetat.

E. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil D (0,19 g) in 76 mg des kristallinen Titelproduktes in der Form der freien Säure übergeführt. Der Schmelzbereich betrug 150-152°C. NMR-Ab­ sorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,91, 1,2-3,48, 3,88-4,15,4,70 5,62-4,66 und 6,63-7,11 δ. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflö­ sungs-Peak-bei 602,3251 und weitere Peaks bei 512, 422, 287, 225, 174 und 173. Kieselgel DC.R_f=0,23 im A-IX-Lösungsmittel­ system(Gemisch aus Ethylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Trimethyl­ pentan und Wasser im Verhältnis 9 : 2 : 5 : 10).

Beispiel 6 9-Desoxy-2′, 9α-methano-3-oxa-4,5,6,13,14,15, 16,17,18,19,20-undecanor-3,7-(1′,3′-inter- phenylen)-12-formyl-PGF₁-methyl-ester (For­ mel CCXXII: X₁ ist -COOCH₃, Z₄ ist -CH₂-, R₂₀, R₂₁, R₂₃ und R₂₄ sind Wasserstoff, R₂₂ be­ deutet β-Wasserstoff und R₁₈ hat die Bedeu­ tung von Tetrahydropyran-2-yl-oxy) Vergleiche Formelschema F

Ozon wurde durch eine Lösung von 0,72 g des Reak­ tionsproduktes aus Beispiel 1, Teil F, in 50 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von -78°C während 5 Min. hin­ durchgeblasen. Danach wurde Sauerstoff durch die resultierende Lösung während 5 Min. hindurchgeblasen und die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach 16stündigem Stehen bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoff­ atmosphäre und während 2 bis ½ Stunde bei umgebender Temperatur wurde die Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und an 175 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 367 mg des Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 1,0-3,0, 3,1-4,5, 3,63, 6,45-7,34 und 9,77 δ. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 388 und 304. Kieselgel DC.R_f = 0,19 und 0,22 in 25% und 30% Ethylacetat in Hexan.

Beispiel 7 9-Desoxy-2′, 9α-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF-₁ (Formel XI: X₁, Z₄, R₈, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, Y₁, M₁ und L₁ sind in Beispiel 1 definiert und R₇ hat die Bedeutung von n-Pentyl) sein Methylester (Z₁ hat die Bedeutung von -COOCH₃), sein 15-Epimer (M₁ ist α-H:β-OH) und der 15-epimere Methylester (M₁ ist α-H:β-OH und Z₁ ist -COOCH₃) Vergleiche Formelschema F

A. Eine Suspension von 56 mg einer 57% Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 4 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von 286 mg Dimethyl-2-octylphosphonat in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt, während 5 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, während 1 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit einer Lösung aus 0,39 g des Titelproduktes aus Beispiel 36 und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 2 bis ½ Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, zu einer Lösung aus 40 ml Ethylacetat, welche einige Tropfen an Essigsäure enthielt, hinzugegeben, mit 120 ml Ethylacetat extrahiert, mit 30 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem Öl eingeengt, und an 60 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,42 g eines farblosen Öles, nämlich 9,15-Didesoxy-15-keto- 2′,9-methano-20-methyl-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)- PGF₁-methyl-ester-11-tetrahydropyranyl-ether. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,89, 1,05-3,0, 3,5-4,37, 4,62 und 5,97-7,30 δ. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 414, 396, 323, 311 und 301. Kieselgel DC.R_f = 0,26 in 25% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 42 mg Natriumborhydrid und 4 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von -30°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 391 mg des Titelreaktionsproduktes aus Teil A in 0,3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol versetzt, während 1 bis ½ Stunde bei einer Temperatur von -30°C gerührt, durch vorsichtige Hinzugabe von 0,2 ml Eisessig abgeschreckt, mit 70 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 210 ml Ethylacetat extrahiert, mit 70 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,42 g eines farblosen Öls zu ergeben, und an 60 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 40% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,36 g eines Epimerengemisches der C-15-Alkohole. Kieselgel DC.R_f=0,20 in 40% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus obigem Teil B in 3 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 9 ml Essigsäure wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,5 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 300 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl eingeengt und an 60 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wurde, und man erhielt 96 mg 9-Desoxy- 2′,9α-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1,3-inter- phenylen)-15-epi-PGF₁-methyl-ester als ein farbloses Öl und 159 mg 9-Desoxy-2′,9α-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1,3-inter-phenylen)-PGF₁-methyl-ester als einen weißen Festkörper. Die Umkristallisation der 15α-Hydroxy- Verbindung aus warmem Hexan in Diethylether ergab 140 mg eines weißen Festkörpers. Der Schmelzbereich betrug 79-82°C.

Für den Titelprodukt-Methylester wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,92, 1,08-3,0, 3,38-4,5, 4,64, 5,33-5,70 und 6,5-7,4δ. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3375. Kieselgel DC.R_f=0,19 in 20% Ethylacetat in Methylenchlorid und R_f=0,31 in 20% Hexan in Ethylacetat. Für die 15-epi- Verbindung wurden NMR-Absorptionen (CDCl₃) beobachtet bei 0,89, 1,07-3,0, 3,7-4,33, 4,63, 5,5-5,8 und 6,55-7,37δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 1765, 1750, 1735, 1605, 1585, 1470, 1440, 1205, 1120, 1080, 970 und 770 cm^-1. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560, 3385. Kieselgel DC.R_f=0,35 in 20% Aceton und Methylenchlorid und R_f= 0,45 in 20% Hexan und Ethylacetat.

D. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H, wurde das 15_α-Hydroxy-Titelprodukt aus Teil C (94 mg) in das 9-Desoxy-2′,9α-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1,3-inter-phenylen)-PGF₁ übergeführt, die freie Säure des Titelproduktes, ein weißer Festkörper, 81 mg. Der Schmelzbereich betrug 144-146°C. NMR-Absorptionen (CD₃COCD₃) wurden beobachtet bei 0,8, 1,05-2,9, 3,2-4,4, 4,65, 5,38- 5,56 und 6,6-7,2δ. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl- Derivates zeigte ein Hochauflösungs-Peak bei 618,3576. Kieselgel DC.R_f=0,14 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

E. Ferner wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H, das 15-epi-Titelprodukt aus Teil C (93 mg) in das 9-Desoxy-2′,9α-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1,3-inter-phenylen)-15-epi-PGF₁ übergeführt, ein weißer Festkörper , 72 mg. Der Schmelzbereich betrug 105-108°C. NMR-Absorptionen (CD₃COCD₃) wurden beobachtet bei 0,90, 1,05-2,9, 3,2-4,3, 4,71, 5,0-5,84 und 6,5-7,34δ. Kieselgel DC.R_f=0,19 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäß den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wurden die C-12-Seitenketten entsprechend dem Verfahren von Formelschema F für alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XI substituiert.

So wurden entsprechend den weiter oben beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen hergestellt:

(5E)-9β-Methyl-CBA₂-Verbindungen,
(5Z)-9β-Methyl-CBA₂-Verbindungen,
(5E)-5-Fluor-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
(5Z)-5-Fluor-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
(5E)-5-Fluor-CBA₂-Verbindungen,
(5Z)-5-Fluor-CBA₂-Verbindungen,
(5E)-9β-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂- Verbindungen,
(5Z)-9β-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂- Verbindungen,
(5E)-9β-Methyl-1,5-inter-o-phenylen-2,3,4-trinor- CBA₂-Verbindungen,
(5E)-9b-Methyl-1,5-inter-o-phenylen-3,4,5-trinor- CBA₂-Verbindungen,
(5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-Verbindungen,
(5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA₂-Verbindungen,
(5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-Verbindungen,
(5Z)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5E)-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5Z)-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
2,2,5-Trifluor-(5E)-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
2,2,5-Trifluor-(5Z)-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
2,2,5-Trifluor-(5E)-CBA₂-Verbindungen,
2,2,5-Trifluor-(5Z)-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5E)-9β-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4- dinor-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5Z)-9β-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4- dinor-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5E)-9β-methyl-1,5-inter-o-phenylen-2,3,4- trinor-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5E)-9β-methyl-1,5-inter-o-phenylen-3,4,5- trinor-CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5E)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂- Verbindungen,
2,2-Difluor-(5Z)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA₂- Verbindungen,
2,2-Difluor-(5E)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor- CBA₂-Verbindungen,
2,2-Difluor-(5Z)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor- CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5Z)-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-5-fluor-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5Z)-5-fluor-9β-methyl-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-5-fluor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5Z)-5-fluor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-9β-methyl-2,5-inter-o-phenylen- 3,4-dinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5Z)-9β-methyl-2,5-inter-o- phenylen-3,4-dinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-9β-methyl-1,5-inter-o- phenylen-2,3,4-trinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-9β-methyl-1,5-inter-o- phenylen-3,4,5-trinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-2,5-inter-o-phenylen-3,4- dinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5Z)-2,5-inter-o-phenylen-3,4- dinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5E)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4- trinor-CBA₂-Verbindungen,
trans-2,3-Didehydro-(5Z)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4- trinor-CBA₂-Verbindungen,
9-Desoxy-2′,9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′- inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen,
9-Desoxy-2′,9β-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′- inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen,
9-Desoxo-2′,9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(1′,3′- inter-phenylen)7,8-didehydro-PGE₁-Verbindungen,
9-Desoxo-2′,9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(1′,3′- inter-phenylen)-PGE₁-Verbindungen,
6a-Oxo-9-desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen,
6a-Oxo-9-desoxy-2′,9β-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7- (1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen,
6aα-Hydroxy-9-desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen,
6aα-Hydroxy-9-desoxy-2′,9b-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen,
6aβ-Hydroxy-9-desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen und
6aβ-Hydroxy-9-desoxy-2′,9β-methano-3-oxa-4,5,6- trinor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-Verbindungen

in der Form der freien Säure oder in der Form der Methylester, welche die folgenden Seitenketten-Substituenten aufweisen:

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-;
17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-;
16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-;
17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-;
16-Methyl-;
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
17,20-Dimethyl-;
16-Fluor-;
15-Methyl-16-fluor-;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
13,14-Didehydro-;
15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13,14-didehydro-;
17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-13,14-didehydro-;
16-Methyl-13,14-didehydro-;
15,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-Fluor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-16-fluor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- didehydro -;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehyhydro-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14,didehydro-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14,didehydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14,didehydro-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
13,14-Dihydro-;
15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13,14-dihydro-;
17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-13,14-dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
15,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
17,20-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16-fluor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di- hydro-;
13-cis-;
15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13-cis-;
17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;
15-Methyl-13-cis-;
16-Methyl-13-cis-;
15,16-Dimethyl-13-cis-;
16,16-Dimethyl-13-cis-;
17,20-Dimethyl-13-cis-;
16-Fluor-13-cis-;
15-Methyl-16-fluor-13-cis-;
16,16-Difluor-13-cis-;
15-Methyl-16,16-difluor-13-cis-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetra-13-cis-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13-cis-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; und
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-.

Beispiel 8

Im folgenden wurden

• a) die blutdrucksenkende Aktivität,
• b) die Blutplättchenaggregationsinhibierung und
• c) die Aktivität auf die glatte Muskulatur

einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Verbindung gemäß der DE-OS 29 04 655 verglichen. Bei letzterer Verbindung handelt es sich um ein stabiles Prostacyclin- Analoges einer "früheren Generation".

Die Vergleichsverbindung besitzt folgende Formel:

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt folgende Formel:

a) Als Versuchstier diente eine mit Pentobarbital betäubte und mit Atropin und Pentolinium behandelte Ratte (die verabreichten Mittel blockieren ein ersatzweises Ansprechen des autonomen Nervensystems). Der Blutdruck wurde in der mit einer Kanüle versehenen Halsschlagader gemessen. Die betreffenden Verbindungen wurden intravenös als Lösung oder (durch Ultraschallbehandlung erhaltene) Emulsion verabreicht. Ferner wurde in zwei Dosen PGE₁ verabreicht. Es wurde nach einer Dosis der Testverbindung gesucht, auf die das Versuchstier ein Ansprechverhalten zeigte, das zwischen Standardansprechverhaltensweisen liegt oder in etwa einer der Standardsprechverhaltensweisen gleich ist.

Genauigkeit und Empfindlichkeit: Die Bewertung besitzt eine Standardabweichung von grob 0,6 Bewertungseinheit, bezogen auf die Testergebnisse bei dem Rattenblutdrucksenkungstest. Bewertungen von 5 oder weniger und 9 oder mehr unterscheiden sich - grob bei dem 5%Spiegel - signifikant von PGE₁. Wenn die Bewertungen der beiden Testverbindungen sich um zwei oder mehr unterscheiden, sind sie - grob bei dem 5%Spiegel - statistisch verschieden.

Bewertungssystem

b) Blutgewinnung und -trennung: Humanblut wurde aus einer Antekubitalvene in 3,8% Natriumcitrat (Endcitratkonzentration: 0,38%) entnommen. Das Blut wurde in Kunststoffzentrifugenröhrchen gegossen und 10 min lang bei 200 × g zentrifugiert. Nach Abtrennung des plättchenreichen Plasmas (PRP) wurde dieses vor dem Test 30 min lang stehengelassen.

Behandlung und Lösung der Verbindung: Prostacyclin-Na- Salze wurden direkt in 25 mM Tris-HCl-Puffer eines pH- Werts von 8,4 bis zu einer Konzentration von 1 mg/ml aufgelöst. Die Prostacyclinester und sämtliche sonstige Prostaglandine wurden in einem Lösungsgemisch aus 95% Ethanol und 5% H₂O bis zu einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst. In sämtlichen Fällen wurde anschließend mit 25 mM Tris-HCl eines pH-Werts von 8,4 verdünnt.

Inkubation der Testverbindungen: Sämtliche Verbindungen wurden 2 min lang bei 37°C unter konstantem Rühren (1100 U/min) in PRP vorinkubiert, bevor irgendeine aggregationsfördernde Substanz zugesetzt wurde.

Test bezüglich einer Inhibierung der Blutplättchenaggregation: Es wurde eine Dosis/Ansprech-Kurve für ADP aufgestellt. Danach wurde die Minimaldosis ADP, die eine maximale irreversible Aggregation hervorruft, ermittelt (in der Regel 3-8 µm).

Die Testverbindungen wurden auf eine Endkonzentration von 1 ng/µl verdünnt. Dies erfolgte durch Verdünnen von 10 µl einer 1-mg/ml-Lösung mit 25 mM Tris-HCl-Puffer eines pH-Werts von 8,4 auf 10,0 ml. Die Lösungen wurden immer auf Eis aufbewahrt.

Die Testverbindungen wurden bis zum Erhalt einer ID₅₀ getestet. Der erhaltene Wert wird als ID₅₀ in µg/ml angegeben.

Bewertungssystem

c) Es wurde in vitro die Kontraktion eines isolierten glatten Dickdarmmuskels einer Wüstenmaus bei zwei PGE₁-Konzentrationen getestet. Insbesondere wurde dabei diejenige Konzentration der Testverbindung ermittelt und bewertet, bei der ein Ansprechen zwischen den beiden Konzentrationen oder nahe einer derselben festzustellen ist.

Genauigkeit und Empfindlichkeit: Die Bewertung besitzt eine Standardabweichung von grob 1,1 Bewertungseinheiten, bezogen auf einen Vergleich der Versuchsergebnisse mit den Wüstenmausdickdarmtestergebnissen. Bewertungen von 5 oder weniger oder 9 oder mehr unterscheiden sich - grob bei dem 0,05 Spiegel - signifikant von PGE₁. Wenn die Bewertungen der Testverbindungen sich um 3 oder mehr unterscheiden, sind sie - grob bei dem 0,05 Spiegel - statistisch unterschiedlich.

Bewertungssystem

Bewertungen bei a), b) und c)

Die Bewertung bei der Blutdruckaktivität reicht von 0-8, wobei 8 als am stärksten aktiv anzusehen ist. Die Bewertung bei der Blutplättchenaggregation reicht von 2-13, wobei 13 als am aktivsten anzusehen ist. Die Aktivität auf die glatte Muskulatur wird mit 0-8 bewertet, wobei 8 als am meisten aktiv anzusehen ist.

Bewertung bei den Tests

Die tabellarische Zusammenstellung zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel XI bei allenfalls geringfügiger Beeinträchtigung der Aktivität der glatten Muskulatur eine wirksame Blutdrucksenkung herbeizuführen vermögen.

Formeln

Formelschema A

Formelschema B

Formelschema C

Formelschema D

Formelschema E

Formelschema F

Claims (9)

1. Carbacyclin-Analoga der allgemeinen Formel XI: worin
L₁ bedeutet α-R₃ : β-R₄, α-R₄ : β-R₃, oder ein Gemisch von α-R₃ : β-R₄ und α-R₄ : β-R₃, wobei R₃ und R₄ die Bedeutung Wasserstoff, Methyl oder Fluor haben und gleich oder verschieden sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und
R⁴ nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
M₁ bedeutet α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH, wobei R₅ die Bedeutung Wasserstoff oder Methyl hat;
R₇ bedeutet

• (1) -C _m H_2m -CH₃, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet,
• (2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)- Alkoxy, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann Phenoxy oder ein substituiertes Phenoxy bedeutet, wenn R₃ und R₄ die Bedeutung Wasserstoff oder Methyl haben und gleich oder verschieden sind,
• (3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert durch 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung als Alkyl haben,
• (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃,
• (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃, oder
• (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂;

worin -C(L₁)-R₇ zusammengenommen die Bedeutung

• (1) (C₄-C₇)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C₁-C₅)Alkyl;
• (2) 2-(2-Furyl)ethyl,
• (3) 2-(3-Thienyl)ethoxy, oder
• (4) 3-Thienyloxymethyl hat;
  • (1) R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄ alle Wasserstoff bedeuten, und R₂₂ entweder α-Wasserstoff oder β-Wasserstoff bedeutet oder
  • (2) R₂₀ bedeutet Wasserstoff, R₂₁ und R₂₂ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbildung zwischen C-9 und C-6a, und R₂₃ und R₂₄ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-7 und C-8 oder bedeuten beide Wasserstoff,

X₁ bedeutet -COOR₁, worin R₁ bedeutet

• (a) Wasserstoff,
• (b) (C₁-C₁₂)-Alkyl,
• (c) (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl,
• (d) (C₇-C₁₂)-Aralkyl oder
• (e) ein pharmakologisch annehmbares Kation;

Y₁ bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂Ch₂ oder -C≡C-;
Z₄ bedeutet -CH₂- oder -(CH₂)-CF₂;
R₈ bedeutet Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff.

2. 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′- interphenylen)-PGF₁-methylester.

3. 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′- interphenylen)-PGF₁.

4. 9-Desoxy-16,16-difluor-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-interphenylen)-PGF₁ oder dessen Methylester.

5. 9-Desoxy-13,14-dihydro-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor- 3,7-(1′,3′-interphenylen)-PGF₁ oder dessen Methylester.

6. 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′- interphenylen)-PGF₁ oder dessen Methylester.