AT367759B

AT367759B - Verfahren zur herstellung neuer 1,3-oxathiolanyl- bzw. 1,3-oxathianylcyclopentanderivate

Info

Publication number: AT367759B
Application number: AT106879A
Authority: AT
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-04-22
Filing date: 1979-02-12
Publication date: 1982-07-26
Also published as: ATA106879A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Oxathiolanyl- bzw.

1, 3-0xathianylcyclopentanderivate, die zur Herstellung bestimmter Prostaglandinanaloga verwendet werden.

Die Prostaglandine sind C-20-ungesättigte Fettsäuren, welche verschiedene physiologische Wirkungen besitzen.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Oxathiolanyl- bzw. 1, 3-0xathianylcyclopentanderivate der allgemeinen Formel
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deren optischen Antipoden oder deren racemischen Gemischen, worin
R Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yloxy oder Dimethyl-tert. butylsilyloxy ist ; und
Q Tetrazol-5-yl,
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und m 2 oder 3 ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
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deren optische Antipoden oder deren Racemate mit dem Ylid einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin 0 Phenyl bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von-30 bis 800C umsetzt.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird als Ausgangsverbindung das Ylid der Verbindung der allgemeinen Formel

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eingesetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der optisch aktiven Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
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und deren optischen Antipoden oder racemischen Gemischen hievon, worin
R und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendbar. Das Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindungen besteht darin, dass man eine aktive Verbindung (VI) mit Quecksilber (II)-chlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 80 C in Gegenwart von Calciumcarbonat umsetzt.

Die Erfindung wird in der Folge im einzelnen unter Hinweis auf das Reaktionsschema beschrieben, welches das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenverbindungen erläutert.

Das folgende Reaktionsschema A zeigt die Stufen, welche zur Herstellung der Hemithioacetal- - Schlüssel zwischenprodukte gemäss der Formel (VI) führen. In diesem Schema haben die Symbole R und Q die oben angegebenen Bedeutungen.

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Schema A
Das im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Ausgangsprodukt gemäss Formel (V) im Reaktionsschema A wird durch Reduktion des Lactons (IV) mit Diisobutylaluminiumhydrid erhalten. Diese Reduktion kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem man das Lacton (IV) bei niedriger Temperatur, beispielsweise -75DC, in trockenem Toluol mit einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan in Berührung bringt. Solange keine Überreduktion stattfindet, können auch höhere Reaktionstemperaturen angewendet werden. Das Diisobutylaluminiumhydrid wird dem vorgekühlten Gemisch des Lactons (IV) in Toluol während einer Zeitperiode von etwa 20 bis 30 min hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird sodann weitere 30 min lang gerührt und sodann durch tropfenweisen Zusatz von Methanol abgeschreckt.

Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt wird abgetrennt. Das Produkt kann durch Säulen-

chromatographie auf Silicagel gereinigt werden.

Das Lacton (IV) wird aus dem Lacton (III) durch Schutz der Hydroxylgruppe desselben mit einer geeigneten säurelabilen Schutzgruppe hergestellt. Typische solche Schutzgruppen sind Tetrahydropyran-2-yloxy oder Dimethyl-tert. butylsiloxy. Es kann jede beliebige, ausreichend säurelabile Gruppe verwendet werden, die zweckmässigste ist jedoch Tetrahydropyranyl, welche in das Molekül mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator in einem wasserfreien Medium einverleibt werden kann. Lacton (III) wird mit frisch destilliertem Dihydropyran in trockenem Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 5DC in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, in Berührung gebracht. Es können auch andere nichtwässerige Säurekatalysatoren verwendet werden.

Das Reaktionsgemisch wird so lange gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist, was bei einer Reaktionstemperatur von 0 C gewöhnlich nach 1 oder 2 h der Fall ist, wonach das Produkt abgetrennt wird. Das Lacton (III) wird aus dem Parabiphenylester (II) hergestellt, indem man den genannten Parabiphenylester mit einem heterogenen Gemisch von wasserfreiem Kaliumcarbonat und absolutem Methanol in Berührung bringt. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von annähernd 24 h durchgeführt. Der Parabiphenylester (II) wird aus dem bekannten Aldehyd (I) durch Behandlung desselben mit 2-Mercaptoäthanol in Methylenchlorid bei niederer Temperatur, wie beispielsweise 0 C, unter Stickstoff in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, wie Bortrifluoridätherat, hergestellt.

Die Reaktionszeit beträgt annähernd 10 bis 30 min. Die resultierende Lösung wird sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h lang gerührt. Hierauf wird das Produkt abgetrennt.

Eine andere geeignete Hemithioacetal-Schutzgruppe für die Aldehydfunktion kann gebildet werden, indem man 3-Mercaptopropanol an statt 2-Mercaptoäthanol in der obigen Reaktion einsetzt. In diesem Falle ist die Schutzgruppe ein sechsgliedriges Hemiacetal und nicht ein fünfgliedriges, wie in Formel (II) gezeigt.

Bei der Herstellung des Hemithioacetals der Formel (VI) wird die gewünschte Ylid-Reaktionskomponente aus dem in Dimethylsulfoxyd gelösten Phosphoniumsalz hergestellt, indem man die Lösung mit einer Lösung von Natriummethylsulfonylmethylid in Dimethylsulfoxyd in einem Molverhältnis von etwa 2 : 1 (Anion : Salz) versetzt. Hierauf wird zur Bildung der Endprodukte das Lactol der Formel (V) (in Dimethylsulfoxyd gelöst) zur wie oben hergestellten Ylidlösung hinzugefügt und das Reaktionsgemisch gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist.

Die Reaktionszeiten schwanken in Abhängigkeit vom gewählten Phosphoniumsalz, typische Reaktionszeiten liegen zwischen 1 und 16 h. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Wasser gegossen und das Produkt unter Anwendung an sich bekannter Methoden isoliert. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von-30 bis 800C durchgeführt werden, die am meisten angewendete Reaktionstemperatur liegt bei Raumtemperatur. Die Wahl des Phosphoniumsalzes wird durch die
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B.thansulfonylaminocarbonyl steht, wird 4-Methansulfonylaminocarbonyl-n-butyltriphenylphosphonium- bromid verwendet.

Zur Herstellung der 11-Desoxyanaloga der Prostaglandine wird das Hemithioacetal-Zwischenprodukt der Formel (VI), worin R für Wasserstoff steht, aus dem bekannten Lacton (III') nach der im vorerwähnten Schema A aufgezeigten Methode im Zuge des im folgenden Schema B gezeigten Reaktionsablaufes hergestellt :

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:anyl)-cyclopent-1]-yl-essigsäure-&gamma;-Lacton (23,5 g, 0, 057 Mol) absolutem Methanol (230 ml) und feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (3, 95 g, 0, 028 Mol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 100 ml eingeengt und in Eis gekühlt.

Zur gekühlten Lösung wurde 0, 1 n HCl tropfenweise hinzugefügt, um die Lösung auf ein PH von 3 zu bringen, die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert. Die wässerige Schicht wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) ausgezogen. Nach Trocknen der vereinigten organischen Schichten mit wasserfreiem Na2 SO, und Eindampfen wurde die Titelverbindung erhalten (12, 6 g, Ausbeute 96%).

IR (CHCI3) = 1770 cm-' (Lactoncarbonyl)
3420 cm-', breite Absorption (-OH) C) 2- [ 3 a - (Tetrahydropyran-2-yloxy) -5 a -hydroxy-2 ss - (1, 3-oxathiolanyl) -cyclopent-1a -yl] -essig- säure-y-Lacton (IV)
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5a-Dihydroxy-2ss- (1, 3-oxathiolanyl) -cyclopent--la-yl]-essigsäure-y-Lacton (2, 5 g, 10,9 mMol) und frisch destilliertem Dihydropyran (1, 47 ml, 16,3 mMol) in trockenem Methylenchlorid (25 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (250 mg, 1, 31 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1, 5 h bei 0'gerührt und sodann mit Äther (60 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Die Einengung unter Vakuum ergab die Titelverbindung (3, 4 g, Ausbeute 100%) als Öl.

IR (CHCIs) = 1770 cm-' (Lactoncarbonyl)
D) 2-[3&alpha;-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-5&alpha;-hydroxy-2ss-(1,3-oxathiolanyl)-cyclopent-1&alpha;-yl]-acetal- dehyd-y-Hemiacetal (V)
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Toluol (50 ml) wurde während 25 min mit einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (14, 9 ml, 12,0 mMol) versetzt. Nach weiteren 30 min wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise durch Zusatz von Methanol abgeschreckt und auf Raumtemperatur warm werden gelassen. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äther (200 ml) verdünnt.

Die organische Lösung wurde mit einer 50%igen Natriumkaliumtartratlösung (3x) und gesättigter Salzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Na2 SO, getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (3, 1 g, Ausbeute 95%) als Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf 90 g Baker-Silicagel (0, 074 bis 0, 25 mm) unter Verwendung von Benzol- -Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (2, 9 g) erhalten wurde.
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Das Produkt dieses Beispieles kann mit einem Phosphoran der Formel
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worin
Q für Tetrazol-5-yl,
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steht, worin
R"'Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,

nach der unter E) beschriebenen Arbeitsweise behandelt werden.

Das Produkt aus dieser Reaktion kann nach der Arbeitsweise gemäss der AT-PS Nr. 355738 in die E,-undF.,-Frostaglandine übergeführt werden.

E) N-Methansulfonyl-7- [2 ss- (l, 3-oxathiolan-2-yl)-3 a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxycyclo- pent-la-yl]-cis-5-Heptenamid (VI)
Eine Lösung von 27, 0 g (52, 0 mMol) (4-Methansulfonylaminocarbonyl-n-butyl) -triphenylphospho- niumbromid in 46 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise mit 49, 3 ml (98,6 Mol) einer 2, 0 molaren Lösung Natriummethylsulfonylmethylid in Dimethylsulfoxyd versetzt. Die resultierende rote Lösung wird während 15 min zu einer Lösung von 6, 6 g (20,8 Mol) des unter D) hergestellten Hemiacetals in 63 ml Dimethylsulfoxyd hinzugefügt. Nach weiterem 2 h langen Rühren wird das Reaktionsgemisch auf in 600 ml Eiswasser geschüttet. Die kalte wässerige Schicht wird mit Äthylacetat abgedeckt und mit 10%iger Salzsäure auf PH - 3 angesäuert.

Die angesäuerte wässerige Schicht wird weiter mit Äthylacetat (2 x 200 ml) ausgezogen und die vereinigten organischen Aus- züge. werden mit Wasser und sodann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen erhält man das Rohprodukt, welches
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IR (CHCIa) = 1720 cm-' (Sulfonamid).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Oxathiolanyl- bzw. 1, 3-0xathianylcyclopentanderivate der allgemeinen Formel EMI7.2 deren optischen Antipoden oder deren racemischen Gemischen, worin R Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yloxy oder Dimethyl-tert. butylsilyloxy ist ;

und Q Tetrazol-5-yl, EMI7.3 darstellt, worin Rit 1 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist, und m 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 deren optische Antipoden oder deren Racemate mit dem Ylid einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 worin 0 Phenyl bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von-30 bis 80 C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung das Ylid der Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 einsetzt.