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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanoesäurederivaten und insbeson- dere von neuen Prostanoesäurederivaten mit luteolytischerWirksamkeit. Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb besonders gut zur Empfängnisverhütung, als Wehenmittel oder zum Schwangerschaftsabbruohoder zur Regelung des Menstruationszyklus und können auch als blutdrucksenkende Mittel oder zur Behandlung i von Bronchospasmus sowie als Hemmstoffe für Blutplättchenaggregation oder Magensaftsekretion verwendet werden. Die neuen Verbindungen eignen sich auch als Samenzusatz zur künstlichen Befruchtung von Haus- tieren, wobei besonders bei der Befruchtung von Schweinen und Rindern die Erfolgsrate erhöht wird.
Die hier beschriebenen Verbindungen werden als Derivate des Prostans der folgenden Formel bezeichnet und wie folgt beziffert :
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanoesäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher Ri eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, R2 die Hydroxygruppe und R
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oder trans-Vinylengruppe, A2 eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe darstellen, entweder X eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls 1 oder 2 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, und Y Sauerstoff oder eine direkte Bindung bedeuten, oder X und Y je eine Direktbindung darstellen, R4 einen Thiazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-,
Pyrimidinyl-, Chi-
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durch 1 bis 4 Halogenatome oder Methyl- oder Methoxygruppen substituiert ist, bedeutet, und R5 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht.
Bevorzugte Substituenten Ri sind die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-oder n-Decyloxycarbonylgruppe.
Bevorzugte Substituenten X sind eine Methylen-, Äthylen- oder Trimethylengruppe, die gegebenenfalls 1 bis 2 Methylsubstituenten trägt, beispielsweise eine Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden- oder Trimethylengruppe.
Besonders bevorzugte Substituenten R4 sind 2-, 3-, 4- und 5-Indolyl-, 1-, 3-und7-Methylindol-5-yl-, 1, 2-Dimethylindol-5-yl-, 3-Chlorindol-5-yl-, 1-Indolinyl- und 1-Methylindolin-5-yl-reste, 2-, 3-und 4-Pyridyl-, 6-Methylpyrid-2-yl-, 2-, 4-und 6-Methylpyrid-3-yl-, 4,6-Dimethylpyrid-2-yl-, 2, 6-Dime-
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5-Dichlorpyrid-3-yl- undnolyl- und 1-Methyl-2-benzimidazolyl-reste, ein 6-Chlorpyridazin-3-yl-rest, 2-Methylthiazol-5-yl-, 1-Methylbenzothiazol-2-yl-, Benzofbjfuran-5-yl-, 2-Methylbenzo [b ]furan-5-yl-, Benzo [b] furan-7-yl- undBen- zo[b ]thien-4-yl-reste.
Oben zitierte Substituenten R4 sind vorzugsweise durch Chlor-, Brom- oder Jodatome sowie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome, u. zw. die Kohlenstoffatome 8,11, 12 und 15, wobei die Anordnung an drei dieser Kohlenstoffatome, nämlich 8,11 und 12, aus der allgemeinen Formel (I) hervorgeht. Die Kohlenstoffatome 2,3, 4,9 und 15 können ebenfalls asymmetrisch substituiert sein. Diese Verbindungen können daher in mindestens zwei optisch aktiven Formen vorliegen. Die Eigenschaften des Racemats können bei den optischen Isomeren vorhanden sein.
Die Erfindung bezieht sich daher auf die Herstellung sowohl der racemischen Form der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als auch jeder optisch aktiven Form sowie der beiden C-15 Epimeren.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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10 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt ; oder ein Salz dieser Verbindung der allgemeinen Formel (II), bei- spielsweise das Natrium- oder Silbersalz, mit einem Alkylhalogenid, das 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise einem Alkylbromid oder Alkyljodid, umsetzt.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann hergestellt werden, indem der bekannte Aldehyd (III) (Ac = Acetyl- oder 4-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (CHg 0) 2 PO. CH2 CO. XYE oder einem Phosphoran der allgemeinen Formel Ph3P : CH. CO. XYR4 umgesetzt wird unter Bildung eines Enons (IV). Das Enon (IV) wird mit Zink-borhydrid, Aluminium-tri-isopropoxyd oder Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxyd zu dem entsprechenden Enol (V) reduziert, und die Acyl- Schutzgruppe wird mit Kaliumcarbonat in Methanol abhydrolysiert unter Bildung des Diols (VI).
Das Diol (VI) wird als Bis- (tetrahydropyranyläther) (VII) geschützt, und der Lactonring wird mit Di-isobutyl- - aluminiumhydrid zu dem Lactol (VIII) reduziert, welches mit einem (4-Carboxybutyl) triphenylphospho- niumbromid in Gegenwart einer starken Base unter Bildung einer Carbonsäure (IX) umgesetzt wird, aus welcher die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen abhydrolysiert werden unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterials.
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Ac = Acetyl oder 4-Phenylbenzoyl.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in welcher Ai die Äthylengruppe bedeutet, karn in ähnlicher Weise durch Hydrierung der Carbonsäure (IX) hergestellt werden.
DasAusgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in welcher A2 die Äthylengruppe bedeutet, kann hergestellt werden, indem ein Enon (IV) in Gegenwart eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder mit NickelboridunterBildung eines gesättigten Ketons hydriert wird, und das oben beschriebene Verfahren wiederholt wird unter Verwendung des gesättigten Ketons an Stelle des Enons (IV).
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in welcher R2 und R gemeinsam die Oxogruppe bilden, kann aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in welcher R2 für die Hydroxygruppe und R für Wasserstoff stehen, durch Oxydation mit Jones Reagenz (Chromsäure in Aceton) oder Collins'Reagenz hergestellt werden.
Eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann erhalten werden, indem entweder das entsprechende Racemat gespalten oder die oben beschriebene Reaktionsfolge, ausgehend von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, beispielsweise einem optisch aktiven Aldehyd der Formel (XI) (Ac = Acetyl- oder p-Phenylbenzoyl) durchgeführt wird.
Wie bereits erwähnt, weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen pharmakologische Eigenschaften auf, die sich von jenen der natürlich vorkommenden Prostaglandine F o ; und E2 unterscheiden. So
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ist beispielsweise jedes C-15 Epimeres der 9oi, 11α,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetra- nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure als Luteolytikum mindestens 100mal wirksamer als Prostaglandin F, 2 besitzt jedoch nur weniger als 1/25 der Wirksamkeit des Prostagladins F2 α als Stimulans für die glatte Muskulatur.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. In allen Beispielen beziehen sich dieRF-Werte auf handelsübliche Silikagel-Platten der Firme Merck aus Darmstadt, und die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter Ultraviolett-Bestrahlung oder durch Besprühen der Platten mit einer Lösung von Ceriammoniumnitrat in Schwefelsäure ermittelt. Massen-
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h.derivate von Verbindungen, in welchen Bi eine Alkoxycarbonylgruppe ist.
Beispiel 1: Einer Lösung des mehr polaren C-15 Epimeren von 9α,11α,15-Trihydroxy-16-(indol- -5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoesäure (10 mg) in Äthanol (2 ml) von OOG wurde ein Überschuss einer Lösung aus Diazomethan in Äther beigemengt.
Nach 10 min wurden die Lösungsmittel verdampft und man erhielt ein einzelnes C-15 Epimeres von Methyl-9α,11α,15-trihydroxy-16-(indol-5-yl- oxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostandienoat, das durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, RF = 0, 35 (Äthylacetat). Das kernmagnetische Resonanzspektrum in Deuteriumaceton zeigte die folgenden charakteristischen Werte (6 Werte) :
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<tb>
<tb> 6, <SEP> 7-7, <SEP> 4 <SEP> 5H <SEP> aromatische <SEP> Protonen <SEP> und) <SEP> Ng <SEP>
<tb> 6, <SEP> 4 <SEP> 1H <SEP> Indol <SEP> C-3-Proton
<tb> 3, <SEP> 6 <SEP> 3H <SEP> Methylester
<tb>
Das Massenspektrum ergab M+ = 731, 3864 (berechnet für CHNO Si = 731,3889).
Das obige Verfahren wurde mit der entsprechenden Prostanoesäure als Ausgangsstoff wiederholt und man erhielt die folgenden Verbindungen :
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Epimeres vonMethyl-9a, lla, 15-trihydroxy-16- (indol-5-yloxy)-17, 18, 19, 20--tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, RF = 0, 46 (Äthylacetat).
Das kernmagnetische Spektrum war identisch mit dem des mehr polaren Epimeren gemäss obiger
Beschreibung. b) Methyl-16- (4, 6-dimethylpyrid-2-yloxy) -9 , 11 , 15-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-5-cis, 13- - trans-prostadienoat, RF = 0, 2 und 0, 3 (3% Essigsäure in Äthylacetat).
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Die alsAusgangsmaterial verwendete 9α,11α,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor- -5-eis, 13-trans-prostadiensäure kann wie folgt hergestellt werden :
Natriumhydrid (1, 4 g einer 57% Dispersion in Öl) wurde mit trockenem Pentan von Öl freigewaschen und dann in trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan (8 ml) in einer Argonatmosphäre suspendiert.
Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und langsam eine Lösung aus 5-Hydroxyindol (4,00 g) in trockenem 1, 2-Dimethoxy- äthan (24 ml) beigemengt. Nach Entfernung des Eisbades wurde 10 min weitergerührt. Es wurde langsam eine Lösung aus Äthylbromacetat (3,33 ml) in trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan (24 ml) beigemengt, 2 h weitergerührt, die Mischung dann filtriert und das Filtrat eingedampft, bis es trocken war.
Der Rückstand wurde zwischen Äther und 1N Natriumhydroxydlösung aufgeteilt, die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft ; man hatte Äthyl-5-indolyloxyacetat, Schmelzpunkt 74 bis 770C. n-Butyl-lithium (21,8 ml einer 2,29M Lösung in Hexan) wurde einer Lösung aus Dimethylmethylphosphonat (6,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -780C in einer Argonatmosphäre beigemengt. Nach 10 min wurde eine Lösung aus Äthyl-5-indolyloxyacetat (5, 5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise beigemengt und das Gemisch wurde 2 h bei -780C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2N Salzsäure gegossen und 5 min stark gerührt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druckverdampft wurden.
Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser aufgeschüttelt und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde an einer Kolonne aus Silikagel MFC (250 g) unter Verwendung von Methylendichlorid: Äthylacetat-Gemischen als Eluat chromatographiert;
man erhält Dimethyl- [2-oxo- - 3- (indol-5-yloxy)-propyl]-phosphonat in Form eines Öls, RF = 0, 3 (Äthylacetat).
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mit 2, 29M n-Butyl-lithium inHexan (176 pl) behandelt, worauf nach einigen Minuten eine Lösung aus Methyl- -7-[2ss-formyl-3α,5α-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1α-yl]-hept-5-cis-enoat (195 mg), ebenfalls in
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1, 2-Dimethoxyäthan (4 ml) beigemengt wurde. Nach 2 h wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung über Nacht beiRaumtemperatur gerührt.
Zur Einstellung des pH-Wertes auf etwa 6 wurden einige Tropfen Essigsäure und dann Wasser (200 jul) beigemengt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter Bildung eines viskosen Öls verdampft wurde. Dieses Öl wurde durch Dünnschichtehroma- tographie gereinigt, wobei zweimal mit Äther eluiert wurde, und man erhielt das Enon, Methyl-16- (indol- - 5-yloxy)-15-oxo-9α,11α-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18, 19, 20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, RF = 0, 37 (15% Äthylacetat in Toluol).
Das kernmagnetische resonanspektrum in Deuteriumchloroform zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (6 Werte) :
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<tb>
<tb> 3, <SEP> 53 <SEP> 3H <SEP> Singlett-COCHg
<tb> 4, <SEP> 72 <SEP> 2H <SEP> Singlett-CO. <SEP> CH <SEP> O-
<tb> 5, <SEP> 2 <SEP> -5, <SEP> 6 <SEP> 4H <SEP> Multiplett <SEP> cis-olefinische <SEP> Protonen, <SEP> CH. <SEP> OCO- <SEP>
<tb> 6, <SEP> 4 <SEP> 1H <SEP> Indol <SEP> C-3 <SEP> Protonen
<tb> 6, <SEP> 68 <SEP> 1H <SEP> Dublett <SEP> (J <SEP> = <SEP> 16Hz) <SEP> Hz)-CH=CH. <SEP> CO- <SEP>
<tb>
Das Enon (150 mg) wurde in trockenem Toluol (5, 0 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit einer 0,323M Lösung aus Di-isobornyloxyaluminiumisoproxyd in Toluol (1,16 ml, 2 Äquivalente) behandelt.
Nach 5 h wurde das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt und durch Kieselgur (Marke"Hyflo") filtriert, wobei der Filterkuchen mit Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man ein Zwischenprodukt, das durch Dünnschichtchromatographie mit 10% Äthylacetat
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Toluol als Eluat gereinigt wurde. Das Enol, Methyl-15-hydroxy-16- (indol-5-yloxy) -9 , ll -di- (4-phenyl-RF = 0, 16 (10% Äthylacetat in Toluol).
Methy l-15-hydroxy-16- (indol-5-yloxy) -9 , ll -di- (4-phenylbenzoyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-5-cis, 13- - trans-prostadienoat (128 mg) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 16 h in einem Gemisch aus Methanol (15 ml), Wasser (5 ml) und 1, 2- DimethoxYäthan (15 ml) mit Kaliumhydroxyd (400 mg) gerührt. Zur Einstellung des PH-Wertes der Lösung auf 6 wurde Eisessig zugesetzt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt und die wässerige Schicht wurde mit 2N Oxalsäure bis zu einem PH von 3 bis 4 angesäuert.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen, die kombinierten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen festen Rückstand aus 4-Phenylbenzoesäure und dengemischten C-15 Epimeren von 9α,11α,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19 20- -tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoesäure. Die gemischten Epimeren wurden durch Dünnschichtchromatographie mit 3% Essigsäure in Äthylacetat getrennt, RF = 0, 3 und 0, 45.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum in Deuterium-Aceton von jedem Epimeren zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (6 Werte) :
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<tb>
<tb> 6, <SEP> 7-7, <SEP> 4 <SEP> 4H <SEP> aromatische <SEP> Protonen
<tb> 6, <SEP> 35 <SEP> 1H <SEP> Proton <SEP> an <SEP> Indol <SEP> C-3
<tb>
Das Massenspektrum des mehr polaren Epimeren ergab W =717, 3662 (berechnet für CggHggNOSi= 717, 3734).
Das im oben beschriebenen Verfahren verwendete Aldehyd, Methyl-7- [2ss-formyl-3α,5α-di-(4-phenyl- benzoyloxy)-cyclopent-1α-yl]-hept-5-cis-enoat, kann wie folgt hergestellt werden :
4ss-Dimethoxymethyl-2,3, 3ass, 6ass-tetrahydro-5α-hydroxy-6ss-iodo-2-oxocyclopenteno[b]furan (4,0 g) in trockenem Toluol (40 ml) wurde unter Argon bis 800C mit Tri-n-butylzinnhydrid (6,6 g) 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde 30 min mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60 C, 100 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das restliche Ölan "Florisil" (Absorbens auf Magnesiumsilikatbasis) (50 g) chromatographiert.
Elution mit Gemischen aus 25% Äthylacetat in Toluol und schliesslich mit Äthylacetat erbrachte 4ss-Dimethoxymethyl-2, 3,3ass, 6ass-tetrahydro-5 -hy- droxy-2-oxocyclopenteno b] furan in Form eines Öls, RF =0, 3 (20% Aceton in Chloroform).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum in Deuteriumchloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6 Werte) :
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404ss-Dimethoxymethyl-2, 3,3ass, 6ass-tetrahydro-5 -hydroxy-2-oxocyclopenteno[b] furan (4, 01 g) wurde unter Argon in trockenem Toluol (30 ml) gerührt, und die erhaltene Lösung wurde mit einem Überschuss an frisch destilliertem 2, 3-Dihydropyran (17 ml) behandelt und anschliessend 2,0 ml einer 0, 1% Gew./Vol. Lösung aus Toluol-p-sulfonsäure in trockenem Tetrahydrofuran beigemengt. Nach 3/4 h wurde die Mischung mit Pyridin (0, 50 ml) behandelt und dann zwischen Äthylacetat (150 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (75 ml) aufgeteilt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und nach Verdampfung des Lösungsmittels hatte man ein unreines Lacton, 4ss-Dimethoxymethyl-2, 3,3ass,6ass-tetrahydro-2-oxo-5α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclo- penteno[b]furan, RF = 0, 70 (20% Aceton in Chloroform). Das unreine Lacton (6,2 g) wurde durch Einrühren in trockenes 1, 2-Dimethoxyäthan (120 ml) unter Argon bei etwa-60 C gelöst. [Chloroform-"Drikold" (Marke)-Kühlbad], worauf 1, 7M Di-isobutylaluminiumhydrid (11,2 ml) beigemengt wurden. Nach 30 min wurde Methanol (3 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur anwärmen gelassen und dann zwischen Äthylacetat (600 ml) und 1 : 1 gesättigte Salzlösung/Wasser (300 ml) aufgeteilt.
Das gesamte Gemisch wurde durch Kieselgur (Marke"Hyflo") filtriert und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde neuerlich mit Äthylacetat (300 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden zusammen mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und nach Verdampfung der Lösungsmit- tel erhielt man das rohe Lactol, 4ss-Dimethoxymethyl-2,3, 3ass, 6ass-tetrahydro-2-hydroxy-5 - (tetrahydro- pyran-2-yloxy) -cyclopenteno[b ]furan in Form eines Öls, RF = 0, 4 (20% Aceton in Chloroform).
Eine gerührte Lösung aus (4-Carboxybutyl) triphenylphosphoniumbromid (24, 8 g) in trockenem Dimethylsulfoxyd (DMSO, 50 ml) wurde langsam unter Argon undunter Kühlung ineinemEiswasserbadmit 2m Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (54,5 ml, 2,5 Äquivalente) behandelt, es bildete sich eine Lösung des entsprechenden Ylids. Das rohe Lactol (6,3 g) in trockenem DMSO (150 ml) wurde dann bei Raumtemperatur der Ylidlösung beigemengt. Das Gemisch wurde 11/4 h gerührt und dann Wasser (1 ml) beigemengt. Das DMSO wurde dann bei Hochvakuum bei einer Temperatur von höchstens 50 C verdampft. Das harzige Rückstand wurde zwischen Äther (4 x 225 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt.
Die wässerige Schicht wurde getrennt, mit 2N Oxalsäure bis zu einem PH von etwa 4 angesäuert und dann mit einem l : l-Gemisch aus Äther und Pentan (3 x 300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man die unreine Säure, 7-[2ss-Dimethoxymethyl-5α-hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1α-yl]- - hept-5-cis-enoesäure in Form eines Öls, das sich zur Verwendung in der nächsten Phase der Synthese eignete. Eine Probe wurde durch Chromatographie an Kieselerde (70 : 1) gereinigt, wobei das Produkt mit 2% Methanol in Toluol in Form eines Öls eluiert wurde, RF = 0, 4 (5% Methanol in Methylenchlorid).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum in Deuteriumchloroform zeigte die folgenden charakteristi-
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:-p-sulfonsäure (240 mg) verrührt. Die Lösung wurde dann zwischen Äthylacetat (300 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (60 ml) aufgeteilt und dann gesättigte Salzlösung (60 ml) hinzugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein rohes Ester-diol, Methyl-7- [2ss-dimethoxymethyl-3α,5α-dihydroxycyclopent-1α-yl]-hept-5-cis-enoat in
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:zoylchlorid (9, 2 g) behandelt, worauf das Gemisch 17 h gerührt wurde. Nach Beimengung von Wasser (0,8 ml) wurde 3 bis 4 h weitergerührt.
Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und zur Unter-
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stützung der azeotropen Entfernung des Pyridins wurde Toluol zugegeben. Der Rückstand wurde zwischen Toluol (300 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (150 ml) aufgeteilt. Das gesamte Gemisch wurde durch"Hyflo"filtriert und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Toluol (150 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden zusammengegeben, mit¯ Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und nach Verdampfen des Lösungsmittels blieb ein fester kristalliner Rückstand.
Dieser wurde mit Methanol (70 ml) sorgfältig verrieben, das Gemisch wurde filtriert und das Produkt mit mehr Methanol (3 x 10 ml) gewaschen ; man hatte das Dimethylacetal, Methyl-7-[2ss-di- methoxymethyl-3o !, 50"-di- (4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-lo"-yl]-hept-5-cis-enoat als weisser Feststoff, Schmelzpunkt 104, 5 bis 106, 5 C, RF = 0, 5 (5% Aceton in Toluol).
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und konzentrierter Salzsäure (10 ml), wurde unterArgon 10 min stark gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform (20 ml) extrahiert.
Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, nacheinander mit wässerigem gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Losungsmittel verdampft wurde. Nach Trocknung unter Hochvakuum kristallisierte der ölige Rückstand zu Methyl-7-[2ss- -formyl-3α,5α-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1α-yl]-hept-5-cis-enoat, RF = 0, 4 (5% Äthylacetat in To- luol).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum entsprach der erforderlichen Struktur und zeigte die folgenden Hauptsignale (6 Werte) :
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EMI7.5
Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 97 C erhielt man durch Verreiben des oben beschriebenen Produktes mit Äther.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung der entspre-
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chenden Prostadienoesäure als Ausgangsmaterial, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden :
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<tb>
<tb> Ri <SEP> XY <SEP> RF <SEP> Massenspektrum <SEP> c) <SEP>
<tb> Gef. <SEP> Ber.
<tb>
5- <SEP> Indoly <SEP> 1 <SEP> CH20 <SEP> 0, <SEP> 35, <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> a) <SEP> 731, <SEP> 3864 <SEP> 731, <SEP> 3889 <SEP>
<tb> 4-Pyridyl <SEP> CHO-621, <SEP> 3306 <SEP> 621, <SEP> 3337 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylpyrid-4-yl <SEP> CH2O <SEP> - <SEP> 649,3652 <SEP> 649,3650
<tb> Methoxypyrid-3-yl <SEP> CH2O <SEP> 0,27 <SEP> a) <SEP> 651,3430 <SEP> 651,3443
<tb> 5-Chlorpyrid-3-yl <SEP> CH20 <SEP> 0 <SEP> 36 <SEP> a) <SEP> 655,2954 <SEP> 655,2947
<tb> 2,5-Dichlorpyrid-3-yl <SEP> CH2O <SEP> 0,30 <SEP> a) <SEP> - <SEP> -
<tb> 6-Methoxypyrid-3-yl <SEP> - <SEP> 0,30 <SEP> a) <SEP> - <SEP> -
<tb> 1-Methylindolin-5-yl <SEP> CH2O <SEP> 0,3 <SEP> a) <SEP> 675,3785 <SEP> 675,3807
<tb> 2-Chlorpyrid-3-yl <SEP> CH2 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> a) <SEP> 655, <SEP> 2948 <SEP> 655, <SEP> 2947 <SEP>
<tb> 2-Methylthiazol-5-yl <SEP> CH2 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> b) <SEP> 611,
<SEP> 2919 <SEP> 611, <SEP> 2953 <SEP>
<tb>
a) in Äthylacetat b) in 10% Methanol in Methylendichlorid e) für das Trimethylsilylderivat
Die Prostanoesäure-Ausgangsmaterialien können wie im zweiten Teil des Beispiels 1 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 3: Eine Lösung von 10 mg Natrium-9α,11α,15-trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17, 18,19, 20- -tetranor-5-eis, 13-trans-prostadienoat in 0,5 cm Hexamethylphosphorsäure-triamid wird mit 10 III Me-
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: 1-Mischung-5-yloxy)-17, 18,19, 20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, RF = 0, 35 erhalten wird, welches auf Grund der Dünnschichtchromatographie und der NMR-Spektrometrie mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Material identisch ist.
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