DE2356383A1 - Chemische zwischenprodukte, die sich zur herstellung von prostaglandinen und prostaglandinartigen verbindungen eignen - Google Patents

Chemische zwischenprodukte, die sich zur herstellung von prostaglandinen und prostaglandinartigen verbindungen eignen

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DE2356383A1
DE2356383A1 DE2356383A DE2356383A DE2356383A1 DE 2356383 A1 DE2356383 A1 DE 2356383A1 DE 2356383 A DE2356383 A DE 2356383A DE 2356383 A DE2356383 A DE 2356383A DE 2356383 A1 DE2356383 A1 DE 2356383A1
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Keith Blakeney Mallion
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Description

"Chemische Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen-Verbindungen eig
nen
Prioritäten: 10. November 1972, 15-Januar 1973 und 15. August 1973 - GROSSBRITANNIEN
Die Erfindung bezieht sichVauf chemische Zwischenprodukte und insbesondere auf chemische Zwischenprodukte, die sich für die Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen eignen.
So werden also geraäss der Erfindung als chemische Zwischen-
409822/1Ϊ8Β
produkte Aldehyde der Formel
1
vorgeschlagen, worin R für ein Carboxy— oder Hydroxyraethy!radikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder cis-
- 2 3
Vinylenradikal steht und. R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Hydroxyradikale oder geschützte
1 2 Hydroxyradikale stehen, oder R und R gemeinsam ein Oxycarbony!radikal bilden, in welchem ein Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom 9 gebunden ist und des Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom 2 gebunden ist, wobei die Verbindung O oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 trägt, mit der Einschränkung, dass, wenn R für ein Methoxycarbonylradikal steht und ent-
2 3
weder R fur ein Acetoxyradikal und- R .fur ein T'etrahydropyrän-2-yloxyradikal oder R für ein 4—Fhenylbenzoyloxyradikal und Sr fur ein Acetoxyradikal steht,Ά fur ein Vinylenradikal steht.
Ein geeigneter Viert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal. Ein ge-
2 3
eigneter Wert für R oder R , wenn sie beide für ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, ist beispielsweise ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Acetoxyradikal; ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Benzoyloxyradikal, das gegebenenfalls substituiert ist, wie z.B. ein M—Phenylbenzoyloxy- oder 3,5-Dinitrobenzoyloxyradikal; oder ein Tetrahydropyranyl] 9 8 2 2 / 1185
2-yloxyradikal.
Ein geeigneter Alkylsubstituent am .Kohlenstoff atom 2, 3 oder 4- ist beispielsweise das Methylradikal.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindungen der Formel I mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoffetone 8, 9, 11 und 12, deren Konfigurationen in der Formel I angegeben sind, und dass das Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 auch asymmetrisch substituiert sein kann, so dass es klar ist, dass diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung sich sowohl auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I als auch auf alle optisch aktiven Formen bezieht, welche Vorläufer für eine brauchbare, optisch aktive, Prostaglandinverbindung oder prostaglandinartige Verbindung sind, .wobei es Sache allgemeinen Wissens ist, wie die optisch aktiven Formen erhalten werden können.
Die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind 7-Z2^-Formyl-3o(,5c\-di-(4--phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1(X-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, 7-Z2ß-Forrayl-3c<, 3o(-dihydroxycyclopent-ift-yl/—hept-5-cis-ensäure-methylester j 7-/2ß-Formyl-30(-hyaroxy-5cf-(4-- phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1iX-yl7-heptansäure-inethylester, 7-/2ß-Formyl-3c(-hydroxy-5o(-(A~phenylbenzoyloxy)-cyclopent-y1o(-yl7-hept-5-cis-ensäure-. ir.ethylester und 7-/5o<-(3,5~I'ini'trobenzoyloxy)-2ß-formyl-50(-hydroxycyclopent—Ί(Χ—yl7—hept-5-cis-ensäure-lscton.
Gemäss der Erfindung wird- weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der chemischen Zwischenprodukte der Formel I vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man ein Acetal der Formel
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II
worin A, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für zwei Älkoxyradikale mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Kethoxyradikale, oder ein Alkylendioxyradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Äthylendioxy-, Trimethylen-1 ,3-clioxy- oder 2,2-Dimethyltrimethylen-1,5-dioxyradikal steht, einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Die Hydrolyse wird zweckmässig in einem Zweiphasensystem ausgeführt, welches konzentrierte Salzsäure als wässrige Phase und 2 ^igres (Volumen) Isopropanol in Chloroform als unmischbore organische Phase enthält. Das Ausgangsmaterial der Formel II kann aus bekannten Verbindungen nach verschiedenen Wegen hergestellt werden, wobei Standardverfahren der organischen Chemie verwendet werden. Z.B. sollen lediglich drei alternative Herstellungen der Ausgangsmaterialien II beschrieben v/erden.'
4-ß-Dimethoxymethyl-2,3 , 3aß, 6a ß-tetrahydro—5ö(-hyd:i?oxy—6ß-Jodo-2-oxocyclopenteno-/b7-furan (III) wird mit Tributylzinn-hydrid umgesetzt, wobei das dekodierte.Lacton IV erhalten wird. Die 5-^-Hydroxygruppe wird als Tetrahydropyran-2-yläther V geschützt, d8S Lacton wird zum Lactol VI redu-· ziert, wobei Di-isobutyl-aluminium-hydrid verwendet wird, und das Lactol wird mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei das CyclopentanoIderivat VII erhalten wird, welches bei Methanolyce einen Methylester unter
. 409822/1185
gleichzeitiger Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppe bildet, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II erhalten
wird (R
Vinylen).
1 2 3
wird (R - Methoxycarbonyl, R = R^ = Hydroxy, A = cis-
Zusatzlich können die beiden Hydroxygruppen des oben beschriebenen Ausgangsmaterials II, verestert werden, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II (R = Methoxycarbonyl, R = R^ = Alkanoyloxy oder Aroyloxy) erhalten wird, oder die Methoxycarbonylgruppe kann reduziert v/erden, beispielsweise mit Lithium-aluminium-hydrid, wobei ein Ausgangs-
1 "23
material-· der Formel II (R = Hydroxymethyl, R=R = Hydroxy, A = cis-Vinylen) erhalten wird.
Ein alternatives Verfahren für die Herstellung der Ausgangsmaterialien II, worin A für cis-Vinylen steht, aus dem Cyclopentenofuran III umfasst die Decodierung zu IV, wie oben beschrieben, und die Reduktion des dekodierten Lactons zum Hydroxy-lactol VIII. Umsetzung dieses Hydroxylactols mit (/l~Carboxybutyl)-triphenylphosphonxumbromid ergibt ein Cyclopentandiolderivat IXf d.h. ein Ausgangs-
2 3 material II, worin A für cis-Vmylen.steht, R und R fur Hydroxy stehen und X für zwei Methoxyradikale steht.
Weiterhin ergibt Methanolyse des Cyclopentandiolderivats IX einen Methylester (II, A = cis-Vinylen, R - 'S? = Hydroxy, X = zwei Methoxyradikale und R = Methoxycarbonyl), Weiterhin ergibt Reduktion des Methylesters, beispielsweise mit Lithium-aluminium-hydrid, ein Ausgangsmaterial II (A = cis-Vinylen, R = R^ = Hydroxy, X = zwei Methoxyradikale und R = Hydroxymethyl).
Ausgangsiaaterialien der Formel Hj worin A für das Äthylenradikal steht, können aus dem Cyclopentanolderivat VII hergestellt werden durch Veresterung zu Methylester X mit
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HO ' III
CH(OCH3)2
■ HO-
IV
THP. O
OH
THP. O
VI
HO
THP. O
VII COOH
II
THP= Tetrahydropyran-2-yl. ORIGINAL
AO9822/1185
OH
HO
CH(OCH
HO,
HO
VIII
CH(OCH3)2
IX -COOH
ORIGINAL IMSPECTED
A09 8-22/1185
Diazomethan, Umwandlung in die 5fc-(4-Phenylbenzoyloxy)-verbindung XI und Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals zurHydroxyverbindung XII, welche zum gewünschten Ausgangs
1 2
material II hydriert wird (R = Methoxycarbonyl, R = ^"-Phenylbenzoyloxy, B? = Hydroxy-und A = Äthylen).
H0\
VII
THP. 0
CO2CH3
CO2CH,
PB = 4-Phenylbenzoyl.
Gemäss der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins oder einer prostaglandinartigen Verbindung der Formel
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CH9.Z. (
Y. CH(OH)R6
XIII
vorgeschlagen, worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt, R für ein Eydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasser-» stoffatom steht, T für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, Z für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht und R für folgendes steht: ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkylradikal mit 4 bis-10 Kohlenstoffatomen; ein Radikal
17 1
der Formel -A „OR , worin A für ein Alkylenradikal mit 1
7 bis 9 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, mit der Einschränkung,
1 7
dass A und E' zusammen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome
ρ ο p
enthalten; ein Radikal der Formel -A R , worin A für eine direkte Bindung oder ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Arylradikal steht, das unsbustituiert ist oder das durch Halogenatome, Nitroradikale, Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale (worin jedes Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist) substituiert ist; ein Radikal der Formel
3 4 9 3
-A .A .R , worin A^ für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinylradikal oder ein Alkyliminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoff-
9
atomen steht und R für ein Aryl-, Benzyl- oder Furfurylradikal steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy-, Nitro- oder Phenylradikale, Halogenatome, Alkyl-,
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Alkenyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy— oder Acyl— aminoradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale (v/orin jedes Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist) substituiert ist; oder ein Radikal der Formel -A .A .R , worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt, A-7 für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder Alkyliminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine direkte Bindung steht, oder AJ und A jeweils für eine direkte Bindung stehen und R für ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 1 oder 2 5- oder 6-gliedrigen Ringen steht, welches in einem Ring nur 1 oder 2 nicht-benachbarte Stickstoffatome aufweist und welches gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylradikale oder Halogenatome als Substituenten trägt; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als. Substituenten in der Trimethylengruppe enthält; wobei für solche' Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Salze davon eingeschlossen sind; welches dadurch ausgeführt wird, dass man_eine Verbindung der Formel I mit einem Phosphonat der
11 f)
Formel (R O)2PO.CH2COR in Gegenwart einer starken Base oder mit einem Phosphoran der-Formel Ph'^P: CH. COR , worin
fi 11
R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, v/obei ein Enon erhalten wird, das, beispielsweise mit Zink— borohydrid, Aluminium-tri-isopropoxid oder Di-isobornyloxy-· aluminium-isopropoxid zu einem Prostaglandin oder einer prostaglandinartigen Verbindung der Formel XIII reduziert wird.
Gemäss der Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I als Zwischenprodukt für die Herstellung eines Prostaglandins oder einer prostaglandinartigen Verbindung der Formel XIII, worin R 5
und R^ gemeinsam das Oxoradikal bilden und R , Z, Y und R
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die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man einen Aldehyd der Formel I, worin R für ein ; iiyaroxyradikal, beispielsweise das 4-Phenylbenzoyloxyradikal, steht und R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Phosphonat oder einem Phosphoran gemäss obiger Vorschrift umsetzt, wobei ein Enon erhalten wird, das in eine prostaglandinartige Ver-
Il
bindung der Formel XIII, worin R für ein geschütztes Hydroxyradikal steht und R-7 für ein Wasserstoff atom steht, reduziert wird,- Dann wird diese Verbindung XIII mit 2,3-Dihydropyran in den entsprechenden Bis-(tetrahydropyranylether) umgesetzt, wird das 4—Phenylbenzoyloxyradikal in ein Hydroxyradikal hydrolysiert, wird die Hydroxyverbindung, beispielsweise mit Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz zur entsprechenden 9-Oxoverbindung oxidiert und wird der Tetrahydropyranyläther hydrolysiert, wobei eine prostaglandinartige Verbindung der Formel XIII erhalten wird, worin R und R^ das Oxoradikal bilden.
Das oben erwähnte Enon ist selbst eine neue Verbindung und stellt ausserdem ein wertvolles Zwischenprodukt dar. So wird also-gemäss der Erfindung weiterhin ein Enon der Formel
CH2.ZCCH2)jVT
XIV
vorgeschlagen, worin R , R , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung O oder 1 AIky!radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als-Substituent a'n; der Trimethylengruppe aufweist. .
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12 3
Geeignete Werte für R , R und Br sind die oben angegebenen.
Spezielle erfindungsgemässe Enone sind 15-Oxo-9(X,11o(-di-(4—phenylbenzoyloxy)-5-cisT13-trans-prost3&iensäure-methylester, 15-Oxo-9ö(,110f-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16-(3-trifluoromethylphen9xy)-i7,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans- prostadiensäure-methylester, 90f,110f-Dihydroxy-i5-oxo-5-' eis,13-trans-prostadiensäure—methylester, if?—(4--Methoxy— methylphenyl)-15-oxo-9(Y,1i0f-di-(4-phenylbeii2oyloxy)-16,17,Ί8,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester, 11o(-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-i5-oxo-90f-(zlphenylbenzoyloxy)-i7,18,19,20-tetranor-1.3-tr3ns-prosten-· säure-methylester ,11Of-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-90(-hydroxy-15-oxo-16-(5-ti-ifluoxOmethylphenoxy)-17,18,i9,20-tetranor-5-cis,13-trahs-prostadiensäure-1,9<X-lacton und 11<X-Hydroxy-15-oxo-90(-(^-PhBHy lbenzoylGxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Verbindungen XIV in der gleichen Weise wie die Verbindungen I in optisch aktiven Formen existieren können und dass sich die Erfindung sowohl auf das Räcemat als auch auf jede optisch aktive Form, insbesondere das linksdrehende Isomer, bezieht, welche Vorläufer für Prostaglandine der natürlich vorkommenden Reihe sind.
Gemäss der Erfindung wird ausserdem ein Verfahren für die Herstellung eines Enons der Formel XIV vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man einen Aldehyd der
12 3
Formel I, worin A, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einen Phosphonat der Formel
(R 0)pP0.CHpC0R6 oder einem Phosphoran der Formel
6 6 11
FtuPrCH.COR , worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
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Die Verwendung einer Verbindung der Formel I "bei der Synthese von Prostaglandinen oder prostaglandinartigen Verbindungen ergibt gegenüber den normalen Synthesen insofern Vorteile, als die Seitenkette, welche R enthält, in der letzten Stufe hinzugefügt wird. Die vorliegende Erfindung eignet sich somit besonders für die Herstellung von prostaglandinartigen Verbindungen, in denen R für Säuren, für das Di-isobutyl-alüminium-hydrid oder für Wittig-Reagenzie empfindlich ist, Vielehe bei der normalen Synthese Reagenzien darstellen, die verwendet werden, nachdem die Gruppe R in das Molekül eingeführt worden ist. Die vorliegende Erfindung eignet sich auch besonders für die Herstellung von Prostaglandinen oder prostaglandinartigen Verbindungen der 1 -Reihe, d.h. von Verbindungen der Formel XIII, worin Z für das Äthylenradikal steht,, und zwar ,insofern, als die Doppelbindung in der Carboxylseitenkette direkt reduziert werden- kann,, wogegen bei der normalen Synthese eine selektive Reduktion nötig ist, um die 5-cis-Doppelbindung aber nicht die 13-trans-Doppelbindung zu reduzieren. ·
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den gesamten Beispielen beziehen sich die Rp-Werte auf Silikagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt -geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter UV-Strahlung oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in Schwefelsäure ermittelt.
Beispiel 1
500 mg 7-/^2ß-Dimethoxymethyl-5iY,50i-di-(4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-1o(~yj[7-hept-5-cis-ensäure-methylester wurden heftig unter Argon 10 Minuten in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 20 ml 2 tigern Isopropanol in Chloroform und 10 ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Chloroform schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde
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mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die o2"gamisciieEL Schichten wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit 20 al wässriger gesättigter ITatriumbicarbonatlösung und 10 el gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Trocknen unter Hochvakuum, wobei 7-^2ß-Formyl—50(,51^HaX-(4—phenyl— benzoyloxy ) -cyclopent-1 o(-yJL7-nep t-^-cis-ensäure-metiiyles ter erhalten wurde. Hp auf Merck-Silikagel-GE-25*-PIatten betrug 0,4 (5 % Äthylacetat in Toluol). Das IMH-Spektrum in Deuteriochlorofonn stimmte mit der geforderten Struktur überein und zeigte die folgenden Eauptsignale (6-Werte):
Singlet, Methylester
Multiplet, ^CH-O- und olefinische Protonen.
Doublets, ^y
3,51, 5 ,6, 4h,
5,5 - 8 ,0, 2H
7,8 - 8 ,2, 2H
8,0 -
7,22-7,73, 14-H, Hultiplet, Rest von aroraatischen Protonen 10,01-10,14, 1H, Doublet, -CHO
Eine analytische Probe, Fp 93 bis 97°C, wurde durch Triturierung des obigen Produkts mit Äther erhalten.
Der im Ausgangsmaterial verwendete 7-Z^ß—^DiMethoxymethy1— 3of, 50(-di-(4—phenylbenzoyloxy) -cyclopent-iof-yl/hept^-cisensäure—methylester kann wie folgt hergestellt werden:
4,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro—5o(-hydroxy-6ß-jodo-2-oxocyclopenteno-/b7-furan (III) in 40 ml trockenem Toluol wurden unter Argon bei 8O°C mit 6,6 g Tri—n—butyl— zinn-hydrid 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Petroläther (Ip 40 bis 600C) 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, und
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das ■ zurückbleibende öl .wurde auf 50 g "Florisil"-Silika ("Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen) chromatographiert. Elution mit Gemischen, die 25 % Äthylacetat in Toluol enthielten, und abschliessend mit Äthylacetat ergab 4ß-Dimethoxyme thy 1-2,3, 3aß, 6aß-tetr3hydro-5o(-hydroxy-2-oxocyclopenteno-/b7—furan als Öl. R™ = 0,3 (20 % Aceton in Chloroform). Das HMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (ό.-Werte) :
3,40 und 3,42, 6H, 2 Singlets, Methoxy - 4,36
1H, Multiplet, 5ß~Proton 1H, Doublet, -CH(OMe)2 * 1H,· , Multiplet, 6aß-Proton
4,01 g 4ß-Dimethoxymethyl-2V3,3aß,6aß-'tetrahydro-5ö(-hydroxy-2-oxocyclopenteno-/b7-furan (IV) wurden unter- Argon in 30 ml trockenem Toluol gerührtr und die erhaltene Lösung wurde mit einem Überschuss (17 ml) frisch destilliertem Dihydropyran behandelt, worauf sich eine Behandlung mit 2,0 ml einer 0,1 #igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in trockenem Tetrahydrofuran anschloss. Nach 3/4 Stunde wurde das Gemisch mit 0,50 ml Pyridin behandelt und dann zwischen 150 ml Äthylacetat und 75 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungs-' mittel abgedampft wurde, wobei ein rohes Lacton, 4ß-Dimethoxy-methy 1-2,3,3aß,6aß-te trahydro-2-oxo-5o(-( tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopenteno-/b7-furan (V), erhalten wurde. Rp = 0,70 (2© % Aceton in Chloroform). 6,2 g des rohen Lactons (V) wurden unter Rühren in 120 ml trockenem Dirnethoxyäthan unter-Argon bei ungefähr -600C aufgelöst (Chloroform-Drikold-Kühlbad ("Drikold" ist ein eingetragenes Warenzeichen))-. Dann wurden 11,2 al 1,7 1 Di-isobutylaluminiurn-hydrid zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 3 ml Methanol zugesetzt, .wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
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erwärmen gelassen, und wurde das erwärmte Gemisch zwischen 600 ml Äthylacetat und 300 ml eines 1:1-Gemischs 8us gesättigter Kochsalzlösung und Wasser verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch 'Hyflo-Kieselgur ("Hyflo" ist ein eingetragenes Warenzeichen) filtriert, und die beiden Phasen wurden getrennt- Die wässrige Phase wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei das rohe Lactol (VI), 4ß-Dimethoxymethyl ,2,3,3aß, 6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5o(-( tetrahydro-.pyran-2-yloxy)-cyclopentenö-/b7-fur8n, als öl erhalten wurde. Rp « 0,4 (20 % Aceton in Chloroform).
Eine gerührte Lösung von 24,8 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde langsam unter Argon und unter Kühlen in einem Eiswasserbad mit 5^,5 ml 2 m Methansulfinylmethyl-natrium (2,5 Äquivalente) in DMSO behandelt, wobei eine Lösung des entsprechenden Ylids erhalten wurde. 6,3 g des rohen Lactols (Vl) in 150 ml trockenem DMSO wurden dann zur Ylidlösung bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 1 1/4 Stunden gerührt und dann wurde 1 ml Wasser zugesetzt. Das DMSO wurde dann bei Hochvakuum bei einer Temperatur nicht über 500C abgedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde zwischen 4 χ 225 ml Äther und I50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf annähernd pH 4 angesäuert und dann 3 x mit jeweils 300 ml eines 1:1-Gemischs aus Äther und Pentan extrahiert. Die Extrakte wurde mit I50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die rohe Säure (VII), 2ß-Dimethoxymethyl-5&-hydroxy-3(X-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-iy-ylhept-5-cis-ensäure, als Öl erhalten wurde, welches sich für die Verwendung in der nächsten Stufe der
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Synthese eignete. .Eine Probe, wurde durch. Chromatographie auf Silika (70:1) gereinigt, wobei die Elution des Produkts mit 2 % Methanol in Toluol ein Öl ergab. R^.= 0,4 (5 % Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum in.Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (J-Werte): - .
3,35, .6H,-. Singlet, Methoxy ■
Mu1tip1e ts, > CH-O-
3,3 - 3,65, IH,
3,68 - 4,0, IH,
4,00 - 4,19, 2H,
4,19 - 4,38, 1H,
4,6 - 4,8, 1H,
5,09 - 5,78, 2H,
Multiplet, olefinische Protonen
4,48 g der rohen Säure (VII) in 45 ml Methanol wurden unter Argon bei Raumtemperatur mit 240 ml Toluol-p-sulfonsäUre 2 3/4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen 300 · ml Äthylacetat und 60 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend 60 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriertt - und das Lösungsmittel wurde abgedampft, · wobei ein rohes Esterdiol, 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-3aj5iX~*v dihydroxycyclopent-1 c(-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, . als Öl zurückblieb. R5, = 0,65 (10 % Methanol in Methylen- chlorid). Das NMR-Spektrum in Deuteriochlöroform zeigte die folgenden Häuptspitzen (6-V/erte) :
3,39, 6H, Singlet, J ' 3 Methylgruppen '
3,64, 3H, Singlet, ) . . -
4,03 -'4,3, 3H-,.'Λ
Multiplet, .>CH-O-
Doublet, NCH(OMe)2 . . ; 5,1 - 5,7, 2H, Multiplet,. olefinische Protonen
3,3 g des rohen Esterdiols wurden in 50 -ml trockenem Pyridin unter Argon aufgelöst und mit 9,2 g p-Phenylbenzoylchlorid
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behandelt, und das Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Dann wurden 0,8 ml Wasser eingeführt, und das Rühren wurde 3 bis 4 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und dann wurde Toluol zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridins zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 300 ml Toluol und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlosung verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch ."HyfIo" filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 10Ό ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein fester kristalliner Rückstand zurückblieb. Dieser wurde sorgfältig mit 70 ml Methanol trituriert, das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde noch 3 x mit 10 ml Methanol gewaschen, wobei das Dime thy !acetal, 7-/^ß-Dimethoxymethyl--3C>(,5ö(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1(y-yj.7-heOt-5-cis—ensäuremethylester, als weisser Feststoff erhalten wurde. Fp 104,5 bis 106,50C RF = 0,5 (5 # Aceton in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (6-Werte): '
3,^1, 3H, Singlet 5 . -
3,47, 3H1- Singlet |, Methyle
3,52, 3H, - Singlet )
4,59 - 4,61, 1H, Doublet, ^CH(OMe)2
5,17 - 5,70, 4H, Multiplet, 2 χ >CH-O- und 2 olefinische Protonen
. . H ' ' 7,80 - 8,00, 2H, · \
8,00 - 8,20, 2H, 1 Doublet> QC0.0-
Eine· analytische Probe, die 3 x aus Äthanol umkristallisiert worden war, besass einen Fp von 105 bis 107°C.
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Beispiel 2
Eine Lösung von 119 mg 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester (1,5 Äquivalente) in 2,0 ml Dimethoxyäthan wurden unter Argon gerührt und in einem Chloroform/Drikold-Bad gekühlt und mit 208 ul '2,2 τη Butyl-lit hi um in Hexan behandelt, worauf sich nach wenigen Minuten eine Behandlung mit einer Lösung von 225,7 mg 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3ö(,5iX-äi-(4—phenylpenzoyloxy)-cyclopent-10t-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester in 1,5 ml Dimethoxyäthan anschloss. Das Kühlbad wurde dann weggenommen und nach 2 Stunden wurden einige Tropfen Essigsäure und dann 200 ul Wasser zugegeben, um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 15 ml!Wasser und 1 χ JO ml und 1 χ 15 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt., mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über.Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde und ein viskoses Öl erhalten wurde. Das öl wurde entweder durch Chromatographie auf 2 g Florisil unter Elution mit 5 % Äthylacetat in Toluol oder durch Triturierung mit 10 ml Methanol gereinigt, wobei das Enon, 15-0x0-9(^,11(X-di-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester, als weisser Feststoff mit analytischer Reinheit erhalten wurde. Fp 75 bis 77,5°C. R1, = 0,85 (Äther) oder ungefähr 0,5 (5 % Äthylacetat in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuterioch'loroform zeigte die folgenden Hauptspitzeh (<$-Werte):
0,73 - 1,01, 3H, Triplet,
3,53, . 3H, Singlet, -COOCH3 " ' '
5,2 - 5,6, 4-H, Multiplet, olefinische eis-Protonen und
)CH-O-
6,12 - 6,29, 1H, Doublet, =CH.CO-6,70 - 7,03, 1H, Doubletpaar, -CH=CH.CO-
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- 20 -
7,86 - 8,02, 2H, Doublet ) 8,02 - 8,23, 2H, Doublet
7,20 - 7,73, 14H, Multiplet, Rest von aromatischen Protonen
50 mg des Enons wurden in 1,0 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit einer 0,323 m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid in 0,64- ml Toluol (3 Äquivalente) behandelt. Nach 1 1/4- Stunden wurde das Gemisch zwischen 0,5 ml Wasser und 1,0 ml Äthylacetat verteilt und durch Hyflo filtriert. Das Filterkissen wurde dann 2 χ mit 4- ml Äthylacetet gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 4- ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, welches auf 2 g Florisil chromatography ert wurde. Elution mit 5 bis 10 # Äthylacetat in Toluol ergab das Enol, 15-Hydroxy-9oC,Ho(-di-(4--phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, als viskoses Öl. R^1 = 0,1 (5 # Äthylacetat in Toluol).
34- mg des rohen Enols wurden unter Argon in einem Gemisch aus 0,5 ml-trockenem Methanol und 0,2 ml Aceton mit 13 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 10 ml Äther und 5 ml gesättigter Katriumbicarbonatlösung verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 3 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, aus welchem die beiden C-I5-Epimeren der racemischen Prostaglandin-FgCHiiethylester durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 3 %- Eisessig in Äthylacetat abgetrennt wurden. Jedes C-15-Epimer war gemäss NMR und Massenspektrum mit· authentischem Material identisch.
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Beispiel 3 ..".·.
Das Verfahren von' Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-Qxo-3-(3-trifluoromethylphenoxy)-propyr-phosphonsäure-dimethylester anstelle von 2-0xoheptylphosphonsäure-dimethylester verwendet wurde. Dabei wurden erhalten:"
Das Enon, /l5-rOx.o-90(,i'iflC-di-(4i-pheiiylbenz-oylöxy>-16-(5--trifluoromethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester, R-™ = 0,85 (Äther). Die Hauptspritzen in NMR-Spektrum. in Deuteriochloroformlösung (c$-Werte) waren:
3,53, - 3H, Singlet, Methylester .
^,78, 2H, . Singlet,- -CH2-O- .
5,2— 5,6, 4H, Multiplet, )CH-O- und olefinische eis-
• . - Protonen
6,44- - 6,70, 1H, Doublet, =CH.CQ-7,8-7,98, 2H, Doublet ■)
) 8,0 - 8,2, 2H, Doublet )
6,9 - 7,7, Ί9Η, Multiplet, Rest von'aromatischen und
. . C-13-Prötonen.
Das Enol,. 15-Hydroxy-90(,11(X-di-(4-phenylbenzoyloxy)^/l6-3-. trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans— prostadiensäure-methy!ester, R-™ = 0,1 (5 %■ Äthylacetat in Toluol) oder 0,8 (Äther). * '
Das Enol wurde bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 4,0 mlMethanol, 1,5 ml Wasser und 2,0 ml Aceton mit 112 mg Kaliumhydroxid (annähernd 10 Äquivalente) .16 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 12 ml Wasser- und 3 x 10 ml Äther verteilt. Die
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wässrige Schicht wurde abgetrennt und durch Hyflo filtriert, worauf dann das Filterkissen mit 2 ,ml Wasser gewaschen wurde, Das Filtrat wurde mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit J χ 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 5 ml Kochsalzlösung gev/aschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein fester Rückstand zurückblieb, der aus 4—Phenylbenzoesäure und einem' Genisch der C-15-Epimeren von 90C,1iC<,15-Trihydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,2G-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure bestand. Die Epimeren wurden von der 4-Phenylbenzoesäure auf einer Merck-Silikagel-245-Kolonne (50:1) unter Elution mit 5 # Essigsäure in Äthylacetat getrennt. Jedes Epimer war gemäss einer Dünnschichtchromatographie mit authentischem Material identisch. R^, = 0,3 und 0,4 (3 % Eisessig in Äthylacetat).
Beispiel 4
90 mg des Dimethylacetals, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-30C,50(-dihydroxycyclopent-1(y-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, wurden unter Argon in einem Gemisch aus 4,5 ml 2 % Isopropanol in Chloroform und 2,25 ml 1:1 wässriger Salzsäure 12 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit 5 ml Äthylacetat und 4 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 4 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei der Aldehyd, 7-Z2ß-Formyl-3Ci,50(-dihydroxycyclopent-i0f-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, erhalten wurde. Rp = 0,2 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte): .
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3,58, 3H, Singlet, Methylester
4,12 - 4*30, ΊΗ, breites Singlet ) -■■-. ) 2 χ )CH-0-
4,30 - 4,55, 1Η, breites Singlet ) 5,2 - 5»6, 2H!j Multiplet, olefinische. cis-Protonen 9,78 - 9,83, IH, Doublet, Aldehydproton
Das als Ausgangsmaterial' verwendete Dimethylacetal wurde wie folgt hergestellt:
500 mg des Acetals, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-30f,5a(-di--(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-10(-yl7-b-ept-5-cis-ensäuremethylester, (hergestellt gemäss dem letzten Teil von Beispiel 1), wurden bei Raumtemperatur unter Argon 22 Stunden in einem Gemisch aus 7,0 ml trockenem Methanol und 4 ml Methylerichlorid mit 205 mg pulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) gerührt. Das Gemisch wurde dann mit ~2 ml 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert und Λ χ mit 20 ml und 1 χ mit 10 ml Äthyl8cetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufeinanderfolgend mit 5 inl gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das nach Chromatographie auf 4,5 g Florisil, wobei mit Äther eluiert wurde, das gewünschte Ausgangsma— terial erhalten wurde.
Beispiel 5
Eine Lösung von 134 mg 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester in 2,0 ml trockenem Dimethoxyäthan wurde unter Argon gerührt und auf -700C abgekühlt, und dann wurden 234 ul einer Lösung von 2,2 m Butyl-lithium in Hexan zugegeben. Nach wenigen Minuten wurde das Phosphonatanion mit einer Lösung von 47 mg 7-Z^ß-"Formyl-30i,50(-cl-itLyä-roxycyclopent-10cyl/-hept-5-cis-ensäure-methylester in 50Ό ul Dimethoxyäthan behandelt, und das Kühlbad wurde hierauf entfernt. Nach
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1 1/2 Stunden wurden einige Tropfen Essigsäure zugegeben, um den pH auf 6 einzustellen, worauf dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand. wurde mit 15 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt, und die wässrige Schicht (pH 6) wurde abgetrennt und mit 10 ml Äther extrahiert.. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit
2 χ 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein -öl erhalten wurde, das durch präparat!ve Dünnschichtchromatographie (entwickelt in Äthylacetat) gereinigt v/urde, wobei das Enon, 90^^0(-Dihydroxy-15-oxo-5-cis,13-trans--prostadiensäure-methylester, erhalten wurde. R™ = 0,6 (3 % Eisessig in Äthylacetat)- Das NME-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (6-Werte):
0,78-1,01, 3H, Triplet, C-20-Methyl
3,64-, ' 3H, Triplet, Methylester
3,35 - 4-,4-, 2H, Mulitplet, )CH-O-
5,27 - 5»53j 2H, Multiplet, olefinische cis-Protonen
6,01 - 6,28, 1H, Doublet, C-14-Proton
6,51 - 6,86, 1H, 2 x Doublets, C-13-Proton
10 mg des Enons wurden in 4-00 ul trockenem.Toluol durch Rühren unter Argon aufgelöst. Dann wurden 254- ul einer 0,323 m Lösung von Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid zugegeben, und das Rühren wurde 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch v/urde dann in der Weise aufgearbeitet, wie es für die analoge Reaktion in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei ein rohes Gemisch der Enolester erhalten v/urde, das direkt wie folgt hydrolysiert wurde:
Das rohe Enol wurde in 200 ul Methanol und 50 ul Wasser, welches 10 mg Kaliumhydroxid enthielt, gerührt. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde zwischen 2 ml Wasser und 2 ml
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Äthylacetat verteilt. Di.e wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 ml Äther gewaschen, mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 2 χ mit 2 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde, der die beiden C-I5-Epimeren von Prostaglandin-Fo^- enthielt. Sie waren gemäs-s einer Dünnschichtchromatographie, gemäss NMR und gemäss Massenspektroskopie mit einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 6 .'
4-00 mg 7-Z^ß-Dimethoxymethyl-3o(-hydroxy-50(-(^-phenylbenzoyl-. ί oxy)-cyclopent-1ö6-yjl7-heptansäure-methylester wurden heftig unter Argon während 10 Minuten in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 16 ml 2 °/> Isopropänol in Chloroform und 8 ml kpnzentrierter Salzsäure bestand. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde in einen Überschuss von gesättigtem Bicrarbonat geschüttet, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde 3 x mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft , wobei. 7-/2B-Formyl-3c(-hydroxy-5oC-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent—Ic^-yl^-hept ansäure-me thy lest er als klares Öl erhalten, wurde. R^ = .0,2 (Äther).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 7 -/2 ß-Dime tho xyme t hy 1- 30(-hydr oxy.- 5(X- ( 4—ρ heny Ib en ζ ο yloxy ) cyclopent-ioi-yiy-b-eptansäure-methylester kann wie folgt erhalten v/erden:
Zu einer; Lösung von 4,9 g 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-5o(-hydroxy-30(-( tetrahydropyran-2-yloxy) -cye:Mpent-1c^-yl7_hept-5-cisen säure in 20 ml Äther wurde--ein Überschuss einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Überschuss des Diazo'methans in einem
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Argonstrom abgedampft, und die Ätherlösung wurde mit 5 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5o(-hydroxy-3D(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1c(-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester als klares Öl erhalten wurde. Rj1 = 0,6 (5 % Methanol in Methylendichlörid). Das NMR-Spektrura in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (6-Werte):
3,4, 6H, Singlet, ^
3.6, 3H, Singlet, -COOCH,
4.7, 1H, breites Singlet, -CH(OCH;,) ^ 5,45, 2H,' Muitiplet, ■ olefinische Protonen
4,3 g 7-22ß-DimethoxymethyI-5#-hydroxy-3^-(tetrahydropyran-· 2-yloxy)-cyclopent-1of-yX7-hept-5-cis-ensäure-methylester wurden in 50 ml trockenem Pyridin unter Argon aufgelöst und mit 4,65 S p-Phenylbenzoylchlorid behandelt, und das Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Dann wurden 2,5 ml Wasser eingeführt, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und Toluol wurde zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridine zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 3qO ml Toluol und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch Hyflo filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 7-^ß-DimethoxymGthyl-5Y-(4-phenylbenzoyloxy)-3i\-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1oC-yJ.7-hept-5-cis-ensäure-methylester als klares Öl erhalten wurde. R51 = 0,8 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (6-Werte):
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3,42, 6H, Doublet, -CH(OGH5)2 " . " -
3,6, 3H,■ Singlet, -COOCH3
5,4-, 2H, MuI tip let, olefinische Protonen
7,2 - 8,2, 9H, Kultiplet, aromatische Protonen
Eine Lösung von 6,4-9 g 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5o(-(4--phenylbenzoyloxy)-3ö(-( te trahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-ioC-yl7-hept-5-cis-ensäure-inethylester in 14-0 ml trockenem Methanol wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit 9,4- ml einer 1 #igen Lösung von wasserfreier fDoluol-p-sulfonsäure in trockenem Tetrahydrofuran 2,5 Stunden gerührt. 5 ml Pyridin und 4-0 ml Toluol wurden zugegeben, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der
wurde ..
Rückstand/zwischen 100 ml Athylacetat und 50 ml Wasser t ' verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit 2 χ 50 ml gesättigter Natriurabicarbonatlösung und dann mit JO ml gesättigter Kochsalslösung gewaschen und getrocknet, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde. Hierbei wurde 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-30(-hydroxy-5ö(-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1 <X-y_j7-hept-5-cis-ensäure-methylester als klares Öl erhalten. Rp = 0,4-(Ather); M+ (für das Trimethylsilylderivat) = 568,284-1 (berechnet für C52H44O7Si = 568,2856).
Eine Lösung von 1 g 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-3c<-hydroxy-5of-(4— phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o^-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester in 4-0 ml Äthylecetat wurde über- Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Raumdruck in Gegenwart von 5OO mg 5 ^igem Palladium-auf-Holzkohle gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Hyflo entfernt, und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft, wobei der gewünschte 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-30(-hydroxy-5o(-(4— phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o{-yl7-heptansäure-me-thyl- -ester erhalten wurde. R„ = 0,4- (Äther). Das NMR-Spektrura in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen
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Signale (<£-Werte):
6H, Doublet, -CH(OCH3)2 3,6, 3H, Singlet, -COOCH5
4,3, IH, Multiplet, )CH.OH
4,35, ■1H, Doublet, -GH(OGH7)2 5,4-2, 1H, Multiplet, ^CH.OCO-
7,2-8,2, 9H, Multiplet, aromatische Protonen.
Beispiel 7
Das im ersten Teil von Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle des entsprechenden Ileptansäure-methylestors 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3o(-hydroxy-5of-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o(-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester verwendet wurde. Dabei wurde 7—/^ß-l^onnyl-^iY-hydroxy-5iX-(/J—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-10f-yj7-hept-5-cis-ensäure-methylester als klares Öl erhalten. R™ = -0,2 (Äther). Das FMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<$—Werte):
3,55, Singlet, 3H, Methylester 3,5, Multiplet, 1H, ^CH.OH
4,5, Multiplet, 1H, Hydroxy
5,3, Multiplet, 3H, )CH.OCO- und olefinische trans-
Protonen
7,3 - 8,2, Multiplet, 9H, aromatische Protonen 9,9, breites Singlet, 1H, Aldehydproton
Beispiel 8
322 mg 7-Z2ß-Dim'ethoxymethyl-3c^-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-5o(-hydroxycyclopent-iOC-yl'7-hept-5—cis-ensäure—Iac ton wurden heftig unter Argon in einem Gemisch aus I5 ml 2 tigern (Volumen) Isopropanol in Chloroform und 7,5 ml konzentrierter Salzsäure 18 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit I5 ml Chloroform, dan
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mit Wasser gewaschen worden war, extrahiert. "Die. mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Chloroformschicht wurde aufeinanderfolgend mit15 ml wässriger gesättigter Natrium— bicarbonatlösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft,, wobei 7^Ζ3#-(3,5-Dinitrohenzoyloxy)^fifo rmyl^DH^äroxycyclopent-ICX-yjl^—hept^-cis-ensäure-lacton als Öl erhalten wurde, das ohne Verzögerung in einer weiteren Reaktion verwendet wurde. Rn, = 0,5 (Äther). Die Haupt-
£ lösung
NMR-Spitsen in einem mit einer Deuteriochloroform' erhaltenen Spektrum waren (ä.-Werte):
9,7, Doublet,· 1H,1 " Aldehydproton 8,9 - 9,"I, Multiplet, ' 5"H» aromatische Protonen 4,9 - 5,9, Multiplet, 4-H, zwei ·)CH-O- und zwei olef-
finisch'e Protonen
Das Lactonausgangsmaterial kann wie' folgt erhalten werden:
Eine Lösung von T1O g 7-/5ß-Diniethoxymethyl-5;/~hydroxy-3<*- (tetrahydropyran-2-ylöxy)-cycloperit-'10(-yi7-hept-5-cisensäure in 10 ml trockenem Pyridin wurde mit 1,13 g P-Phenylbenzoylchlorid unter einer trockenen Argonatmosphäre ' behandelt. Pyridinhydrochlorid fiel nahezu-augenblicklich aus, und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,5 ml Wassei zugegeben, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und die letzten Spuren Pyridin wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Äther und 50 ml gesättigter wässriger NätriumbicarbjDnatlösung verteilt, das Gemisch wurde "durch Hyflo filtriert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde wieder mit Äther extrahiert." Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 50 ml gesättigter Kbch.s8lzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei
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ein Gummi zurückblieb« Chromatographie des Gummis auf 10 g . Florisil unter Elution mit Toluol und dann mit 10 # (V/V) Äthylacetat in Toluol ergab 7-Z2ß-Dimethoxyraethyl-5cx'-hydroxy-3c^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-iC/-yi7-hept- 5-cis-ensäure-lacton als öl. E„ = 0,64- und 0,71 (3 Läufe in Chloroform). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (6-Werte):
3,35» breites Singlet, 7H, Methoxy- und C-3ß-Protonen 3,65 - 4,7, Multiplet," 4-H, -CH(0CH5)p und Tetrahydropyran-
C-Z- und C-6-Protonen
5,0 - 5,4, Multiplet, 3.H, · >CH.OCO- und olefinische
- Protonen
Eine Lösung von 1,09 S des Lactons in 17 ml trockenem Methanol wurde "unter Argon bei Raumtemperatur mit 60 mg Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten-gerührt und mit 0,3° nil Pyridin behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die letzten Pyridinspuren durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt wurden. Der Ruckstand wurde zwischen 50 ml Äther und 10 ml Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt.und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei das rohe Hydröxy-Lacton, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3w, 5c^-dihydroxycyclopent-1J(-yl7-hept-5-cis-ensäure-lacton, als Öl erhalten wurde. R = 0,33 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (cS-V/erte) :
3,32, 3H, Singlet )
) Methoxyprotonen 3,48, 3H, Singlet )
3,9-4,2, 7IH, ■ Multiplet, )CH-OH 4,26,y 2H} Doublet, -CH(OCH5)2 5,0 - 5,4, 3H, Multiplet, C-5ß- und olefinische Protonen.
Eine Lösung von 198,4 mg des Hydroxy-lactons in 2 ml trocke-
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nein Pyridin wurde unter Argon1 gerührt und mit 250 mg 3,5-Dinitrobenzoylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die letzten Spuren Pyridin durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt' wurden. Der Rückstand wurde zwischen 25- ml Toluol und 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, ' das Zweiphasengemisch wurde durch Hyflo filtriert,· und die Toluolschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 15 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 8 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, -wobei das gewünschte Lactonausgangsmaterial, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3G(--( 3,5-<ünitrobenzoyloxy)-5C(-hydroxycyclopent-1oi'-yl7-hept-5-cis-ensäure-lacton als Öl erhalten wurde. R™ = 0,7 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
3,35, 3H, Singlet, )
) Methoxyprotonen 3,39, 3H, Singlet, )
4,37, 1H, Doublet, -GH(OCH5)2 ·
5,0 - 5,6, 4-H, Multiplet, ^CH-O- und Olefinische Protonen 8,9 - 9,2, 3H, Multiplet, aromatische Protonen.
Beispiel .9
Eine Lösung von 104 mg (1,5 Äquivalente) 2-(4-Me'thoxymethylphenyl)-2-oxo-phosphonsäure-dimethylester in 3,0 nl Tetrahydrofuran wurde unter Argon gerührt und in einem Chloroform/Drikold-Bad abgekühlt und mit 148 pl 2,2 m Butyllithium in ^exan behandelt, worauf sich nach einigen Minuten eine Behandlung mit einer Lösung von 157 mg 2ß-Ditnethoxymethyl-3o(,5o(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o(-ylhept-5-cis-ensäure-methylester in 2,0 ml Tetrahydrofuran anschloss. Das Kühlbad wurde dann weggenommen, und nach 2 Stunden wurden
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einige Tropfen Essigsäure und dann 200 ul Wasser zugegeben, um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 15 ml Wasser und 1 χ 30 ml Äthylacetat und 1 χ 15 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf 2 g KLorisil unter Elution mit 10 % Äthylacetat in Toluol gereinigt, wobei das Enon, 15-(4-Methoxymethylphenyl)-i5-oxo-9o(,1iD<rdi-(4~ phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, als Öl erhalten wurde. R^ = 0,4 (20 % Äthylacetat in Methylendichlorid). Das ITMR-Spektruin in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (6-V/erte):
3,35, 3H, Smglet, Methoxy OCH3
3,50, 3H, Singlet, -COOCH, Multiplet,
4,45, 2H, -CH2 Doublet,
5,4 - 5,6, 4H, Doublet, )
6,12 - 7,1, 1H, Doublet ;
7,86 - 8,02, 2H, Multiplet,
8,02 - 8,23, 2H,
7,3 - 7,7, 15H,
olefinische cis-Protonen und )CH-O-
=CH.CO-
Rest von aromatischen Protonen + -CH=CH.CO-
110 mg 15-(4-Methoxymethylphenyl)-i5-oxo-9^,11C(-di-(4-phenylbenzoyloxy)—16,17,18,19-20-pentanor-5-cis,13—transprostadiensäure-methylester wurden in 5,0 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 2,0 ml einer 0,323 m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid in Toluol behandelt. Räch 1 1/4 Stunden wurde das Gemisch zwischen 0,5 ml Wasser und 1,0 ml Äthylecetat verteilt und
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durch Hyflo filtriert, worauf dann das Filterkissen mit 2 χ 4- ml Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 4- ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde.eingedampft, wobei ein rohes öliges Produkt erhalten wurde, das auf 2 g Florisil chromatographiert wurde. Elution mit 5 t»is 10 % Äthylacetat in Toluol-ergab, das Enol, 15-Hydroxy-1$-(4-methoxymethylphenyl)-9o(,1ylO(-di-( 4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanör-5-ci s,13-transprostadiensäure-methylester, als viskoses Öl. Rj, = 0,4-(20 % Äthylacetat in Methylendichlorid). .
69 mg des rohen Enols wurden unter Argon in einem Gemisch aus 4- ml Methanol, 0,7 ml Wasser und 0,9 ml η Kaliümhydroxid 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert und mit Äthylacetat extra-. hiert. Die Extrakte wurden mit 1:1 gesättigter Kochsalzlösung/Wasser gewaschen und getrocknet» Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, aus dem die.beiden C-15-Epimeren von 90(,110(,i5-Trihydroxy-15-(4-methoxymethyl-•phenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure durch Dünnschichtchromatographie'getrennt wurden, wobei 3 % Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde. R™ = 0,3 und 0,4·. Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
7,2-7,4-, 4-H, aromatisch '
5,1 - 5,6, 5H, 4- olefinische Protonen und -CH(OH).CH=CH-
4-,4-, 2H, -CH2.0Me ■ . ■ . '
5,32, 3H-, -CH2. OMe
Das Massenspektrumi·■ zeigte (Mi-CH,)"1* = 677,34-93. Berechnet für C^Hg^OgSi^ = 677,354-7 (für das Tetra-trimethylsilylderivat). -''""."
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Beispiel 10 ' ,
600 mg j/?-Oxo-3-(indol-5-yloxy)-propyl7-phosphonsäuredimethylester (2,5 Äquivalente) und 400 mg■7-Z2ß-5Ormyl~ 3o(-hydroxy-5D(-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1tf-yll7-heptansäure-methylester (1 Äquivalent) wurden unter Argon in einem Gemisch aus 20 ml Toluol und 4 ml t-Butanol suspendiert. Dann wurden 1,84 ml einer wässrigen 1 m Natriumhydroxidlösung (2,3 Äquivalente) zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde 3 Stunden heftig gerührt. Das Reaktions— gemisch wurde mit 20 ml Äthylacetat und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 20 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab das En on-, 1iQf-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-15-oxo-90(-(4-phenylbenzoyloxy)-17,13,19,20-tetranor-1 J-tr a ns-prosfcensäure-methylester, als klares Öl. R^1 = 0,3 (25 % Äthylacetat in Toluol).
150 mg des Enons wurden in 5»O ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 1,16 ml einer 0,323 ra Lösung von Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol (2 Äquivalente) behandelt. Nach-5 Stunden wurde das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und durch Hyflo filtriert, wobei- das Filterkissen mit Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung über Magnesiumsulfat gewaschen und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Produkt zurückblieb, das durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in toluol als Eluiermittel gereinigt wurde. Das Enol, 110(, 15-Dihydroxy-16-( indol-5-yloxy)—9CX-(4-phenylbenzoyloxy) 17 »18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure-methyles ter, wurde als viskoses Öl erhalten. Rj, =0,1 (25 % Äthylacetat
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3,6, 5H,
4,0, 2H,
4,6, 2H,
5,4, 1H,
5,8, 2H1
6,4, 1H,
6,8 - 8,2,
in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (6-Werte):
Singlet, -COOCEU
Multiplet, -CH(OH)-CH2O-
Multiplet, 2 χ ' )CH.OH
Multiplet, )CH.OCO-
Multiplet, olefinische Protonen
breites Singlet, Indol-C-3-Proton
14H, Rest der aromatischen Protonen plus >N-H
128 mg des Enols wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 15'ml Methanol, 5 tnl Wasser und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan mit 400 mg Kaliumhydroxid 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde Eisessig zugegeben, um de-n pH der Lösung a.uf 6 einzustellen, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand ward© zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 η Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen.» die vereinigten Athylacetatlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein fester Rückstand zurücl:- blie'o, der aus 4-Pheny!benzoesäure und den gemischten C-15-Epimeren 9^110^,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,1 C,19,20-ts.tranor-15~trans-prostensäure bestand. Rj, = 0,3 und 0,45 (3 % Essigsäure in Äthylacetat).
Des IiMR-Spektrura des polareren C-15-Epimers in deuterierton: Ac-icon zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionc
5H, Hultiplet,. C-16- und 1 ^CH.OH-Protonen "'Π, Muitiplet, )
) )CH.QH '"H, i'. „ciplet, )
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5.7, 2H1 Multiplet, olefinische Protonen 6,4, 1H, Singlet, Indol-C-3-Proton
6.8, 1H, doppeltes Doublet (j=9 und 3Hz), Indol-C-6-Proton 7,1, 1H, Doublet (J= 3Hz), Indol-C-4-Proton
7,3, 2H, Multiplet, Indol-C-2- und -C-7-Protonen
M+ = 719,3924 (berechnet für C76H65NO6Si4 = 719,3890).
Beispiel 11
140 mg /3-(3-Chlorophenoxy)-2-oxopropyl7-phosphonsäuredimethylester (1,5 Äquivalente) und 200 mg 7-/2ß-Formyl-3 #, 5o(-di-(4-phenylbenzoyloxy) -eye lopent-1 #-yl7-hep t-5-cisensäure-methylester wurden in 4 ml Toluol aufgelöst. Dann wurden 0,413 ml einer wässrigen 1 m Natriumhydroxidlösung (1,3 Äquivalente) zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde heftig über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getroclmet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf I5 g Florisil chromatographiert, wobei ein Äther/Toluol-Gemisch verwendet wurde, um 16-(3-Chlorophenoxy)-i5-oxo-90f,11<X-di-(4-phenoxybenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester zu eluieren. R™ = 0,8 (Äther).
Der letztere Teil von Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei 16-(3-Chlorophenoxy)-15-oxo-9<X,110(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester anstelle von 11o(-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-1 5-oxo-9(X-(4-phenylbenzoyloxy) T17,18,19,20-te tranor-13-trans-prostensäure-methylester verwendet wurde. Dsbei wurde aufeinanderfolgend erhalten:
Das Enol, 16-(3-Chlorophenoxy)-i5-hydroxy-9o(,110(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester. R^ = 0,4 (25 % Petroläther in Äther).
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Ein Gemisch der C-15-Epimeren von ( 3-c'hlorophenoxy) -17 y.1 8,19,20-tetranor-5-cis ,13-transprostadiensäure-.-R-™ = 0,2 und 0,3 (3 # Essigsäure in Äthyl acetat;). Letzteres wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 3% Essigsäure in Äthylacetat gereinigt. Das NMR-Spektrum des Geraischs der C-15-Epimeren in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale ((5-Werte):
4,0, Multiplet, 4H, -CH2-O- und )CH(OH)
4,4, Multiplet, 1H, ^CH(OH) -
5,0 - 5,8r Multiplet, 8E,^ -OH und olefinische Protonen 6,8 - 7,3j Multiplet, 4H, aromatische Protonen.
Beispiel 12 ' :
307 mg 7-/3c<-(3,5-Dinitrobenzoyloxy-)-2ß-formyl-50(-hydroxycyclopent-1C(-yl7-hept—5-cis-ensäure-lacton wurden in .4 ml Toluol aufgelöst. Die Lösung wurde unter Argon gerührt, und dann wurden 274 mg 2-Oxo-3-(3-trifluoromethy!phenoxy)-propylphosphonsäure-dimethylester und schliesslich 0,72 ml einer 1 m Natriumhydroxidlösung zugegeben, und zwar beide auf einmal. Nach 1 1/2 Stunden wurden 1Ό ml Toluol zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt, 2 x mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das auf 6,0 g Florisil chromatographiert und mit 5 % (V/V) Äthylacetat in Toluol eluiert wurde. Dabei wurde das Enon 11Ot-( 3,5-Dini trobenzoyloxy) -9oc-hydroxy-15-oxo-16-( 3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-1,90^-IaCtOn als viskoses Öl erhalten. R^1 = 0,75 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<$—Werte):
8,8 - 9,1, Multiplet, 3H, Dinitrobenzoylprotonen 6,25, 6,5, Doublet, 1H, -CH:CH.CO-
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6,6 - 7,6, Multiplet, 5H, -CHrCH.CO- und Trifluoro-
methylphenoxyprotonen
^CH-O- und olefinische cis-Protonen
4,9-5,6, Multiplet, 4H, 4,6, Singlet, 2H, -CH2-O-
232,4 mg des Enons wurden in 6 ml trockenem Toluol unter Argon aufgelöst, mit 2,44 ml 0,27 m Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid (2 Äquivalente) behandelt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 4 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser verteilt und durch Hyflo filtriert, worauf die organische Schicht abgetrennt wurde-. Die wässrige Schicht wurde dann erneut mit 4 χ 15 rol Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,, wobei ein Gummi zurückblieb, der durch Chromatographie auf 6,0 g Florisil gereinigt wurde. Die Elution erfolgte zunächst mit Toluol, um weniger polare Verunreinigungen zu entfernen, und abschliessend mit Äther, um das Gemisch der Epimeren des Enols, 11o(-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-9c(,15-dihydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18, 19520-tetranor-5-cis ,13-trans-prostadiensäure-1,9c(-lacton, als gelber Schaum zu erholten. R-™ = 0,70 (Äther). Das UHR— Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
8,9- 9,2, Multiplet, 3H, 7,4, - 6,8, Kultiplet, 4H,
5,7, - 5,9,
5,0 - 5,6,
r-iultiplet, 2H, Multiplet, 4H,
4,3 - 4,8, Multiplet, 1H, 5,9 - 3,97, Doublet, 2H1
Dinitrobenzoylprotonen
Trifluoromethylphenoxyprotonen
olefinische trans-Protonen
^.CH.0- und olefinische cis-Protonen
)CH(OH) -CH2-O-
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130 mg des Enols wurden mit JO mg fein gemahlenem wasser-, freien Kaliumcarbonat in 2,0 ml Methanol gerührt. Nach Minuten wurde das dunkel purpur gefärbte Gemisch mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in
15 ral Äther aufgelöst, und die Lösung wurde mit 5 ml Natriurabicarbonatlösung und dann mit 5 ml Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Dabei wurde ein Gemisch der C-15-Epimeren (Rp = 0,55, 0,65 in Äthylacetat) des Enollactons, 9#,11(X,15-TrihydroXy-16-(3-trifluoi*omethylphenoxy)-i7,i8,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-1,90(-lacton, als Öl erhalten. Das NHR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte): -
7,0 - 7,8, Multiplet, 4H,- aromatische Protonen 5,6 - 5,8, Multiplet, 3H, . /CH.O- und olefinische cis-
Protonen
4,4 - 4,6, Multiplet, 1H, )CH(OH) 3,8-4,2^ Multiplet, 3H, -0-CH2- und }CH(OH)
10 mg des Gemischs der C-15-Epimeren des Enollactons wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 3 ml Methanol, 3 ml Aceton und 3 ml Wasser gerührt» 0,225 ml 1 m Kaliumhydroxid wurde zugegeben, und die Lösung wurde
16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Eisessig neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Wasser aufgelöst, mit wässriger gesättigter Oxalsäure auf pH 3 eingestellt und 4 χ. mit je 5 ml eines Gemischs aus 1 Teil Äthylacetat und 1 Teil Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch der C-15-
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Epimeren von 9ö(,1iO(,15-Trihydroxy-16-(3-triiluoromethylphenoxy)-17,''8,19,20-tetranor-5-cis,'13-trans-prostaaiensäure erhalten wurde. R^ = 0,3 und 0,4 (3 % Eisessig in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Deuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
3,8 - 4,6, Multiple!-, 5H, -0-CH2- und
5,2 - 5»65, Multiplet, 2H, olefinische cis-Pi-otqnen
5,65 - 5,8, Hultiplet, 2H, olefinische trans-Protonen
7,2, - 7,8, Multiplet, 4H, aromatische Protonen.
Beispiel 13
820 rag 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester und 1 g 7-/2ß-Formyl-3o(-hydroxy-5c(-(4-phenylbenzo^yloxy)-cyclo'pent-1<Y-yI7-hept-5-cis-ensäure-methylester wurden unter Argon in 40 nil Toluol suspendiert. 3,9 ml einer wässrigen 1 m Ilatriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde heftig 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Äthylacetat.und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, und die organische Schicht wurde dann abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 40 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab das Enon, 11<X-Hydroxy-15-oxo-9o(-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, als klares Öl. R-p = 0,8 (Äther). M^ für das TrimethylsiIy!derivat = 618,3366. Berechnet für C37H50O6Si = 618,3376.
770 mg des Enons wurden in 21 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 11 ml einer 0,323 π Lösung von Di-isobornyloxy-aluminiuni-isopropoxid (2,5 Äquivalente) in Toluol behandelt. Nach 16 Stunden wurde das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und durch Hyflo filtriert, worauf dann das Filterkissen mit Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde
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abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde"abgedampft, wobei ein Rohprodukt' zurückblieb, das durch Dünnsehichtchrömatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt wurde. Das Enol, 11o(,15-Dihydroxy-9o(-(4—phenylbenzoyloxy)-5-cis ,i^-trans-prostadiensäure-methylester, wurde als Öl erhalten. R^, = 0,3 und 0,2 (Äther)'. £P für das Trimethylsilyldexavat ■= 692,394-9. Berechnet für C^0H60O6Si2 = 692,3929. Es wurde weiterhin eine kleine Menge des entsprechenden Isopropylesters erhalten.
Zu einer Lösung von 605 mg der epimeren Diole in 20 ml Methylendichlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei O0G aufeinanderfolgend 1j2 g umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und. dann 0,3 ml einer 1 #igen Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Pyridin zugesetzt, und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel erga.b ein Ge- . misch der'C-15-epiraeren Bis-(tetrahydropyranylether), 1iO(,15-Bis-(tetrahydropyran-2yloxy)-9x-(4~phenylbenzoyl— " oxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, zusammen mit einer kleinen Menge des entsprechenden Isopropylesters als Öl. R5, = 0,8 (Äther). . ·
736 mg der epimeren Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 15 ml Methanol, 15 ml Wasser und 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan mit 10,7 nil einer 1 m Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (10 Äquivalente) 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde Eisessig zugegeben, um den pH der Lösung'auf 7 einzustellen, und die Lösungsmittel wurden unter verminder1 tem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und einem 1:1-Gemisch aus.Äther und Pentan verteilt und 6 χ mit 25 ml
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eines 1:1-Gemischs aus Äther und Pentan extrahiert. Die ■vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die gemischten C-15-Epimeren von 9CK1-Hydroxy-11#,15-bis-( te trahydropyran-2-yloxy)-5-013-/13-trans-prostadiensäure zusammen mit einer kleinen Menge 4—Phenylbenzoesäure erhalten.wurden. . . ■ ,
190 mg des obigen Gemischs wurden in 2 ml reinem Aceton aufgelöst und auf -25° C abgekühlt. Dann wurden 0,118 ml Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben, und die Lösung wurde I5 Minuten gerührt, währenddessen die Temperatur -1O0C erreichte. Dann wurden 3 Tropfen Isopropanol zugegeben, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat anschloss, Die Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die gemischten C-15-Epimeren/ 5-OxO-H(X,15-bis-. (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Öl erhalten wurden. R™ = 0,5 (5 % Methanol in Methylenchlorid).
Eine Lösung von 160 mg 9-Oxo-1iO(,15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5-nis,13-trans-prostadiensäure in. einem Gemisch, aus 1,3 ml Essigsäure, 0,6 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran" wurde 2 Stunden bei 400C gerührt. Die Lösungsmittel wurden .abgedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der aus den gemischten C-15-Epimeren von racemischem Prostaglandin-Ξρ und polymerisiertem Dihydropyran bestand. Das -Gemisch aus C-15-Epimeren und polymerisiertem Material wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 3 c/° Eisessig in Athylacetat als Eluiermittel getrennt. Die C-15-Spimeren waren gemäss einer NMR-Spektroskopie mit einem authentischen Material identisch.
Patentansprüche: 409 822/1185

Claims (8)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Mtl./ Aldehyde der Formel
    worin R für ein Carb.oxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal"mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht
    2 3
    und R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Eydroxyradikale oder geschützte Hydroxyradikale stehen
    12
    oder R und R gemeinsam ein Oxycarbonylradikal bilden, in welchem ein Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom 9 und das Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom 2 gebunden ist, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 enthält, mit der Einschränkung, dass, wenn R für ein
    2
    Methoxycarbonylradikal und R für ein Acet'oxyradikal und R-^ für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal steht oder R für ein 4-Phenylbenzoyloxyradikal und R für ein Acetoxyradikal steht,-A. für ein cis-Vinylenradikal steht.
  2. 2. Aldehyde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn R und/oder R^ für ein geschütztes Hydroxyradikal steht, dieses Hydroxyradikal ein Alkanoxyloxyradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal ist.
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  3. 3·' Aldehyde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass· R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal steht,
    2 A für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht, E und
    R , welche gleich oder verschieden sein können, fur Hydroxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, 4-Phenylbenzoyloxy-, 3,5-Dinitrobenzoyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxyradikal
    1 2
    stehen, oder R und R. gemeinsam für ein Oxycarbonylradikal nach Anspruch 1 stehen, wobei der Alkylsubstituent, der an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4- anwesend sein, kann, ein Methylradikal ist.
  4. 4-, Aldehyde nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet^·, dass es sich um die folgenden Verbindungen handelt: 7-Z2ß-IOrmyl-3o(,5o{-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclo-pent-iQf-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, 7-Z2ß-F°rmyl-3O(, 5c(-<ühydrox'ycyclopen.t-1o(-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, 7-/5ß-Formyl-30i-hydroxy-5ö(-(zl-phenylbenzoyloxy)-cyclopen-(;-1 C^-yi7-heptansäure-methylester, 7-Z§ß-Formyl-5o(-hydroxy-5C(-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o(-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester oder 7-Z5o(-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-2ß-formyl-5o(-hydroxycyclopent-1oi-yl7-hept-5-cis-ensäure-lacton.
  5. 5. Aldehyde n8ch einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine racemische Form aufweisen*
  6. 6. Aldehyde nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, dass sie optisch aktiv sind und einen Vorläufer für eine pharmazeutisch oder Veterinär brauchbare, optisch aktive Prostaglandinverbindung oder prostaglandinartige Verbindung sind.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Aldehyde nsch einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal der Formel
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    II
    CH=X
    ί?
    worin A, R , R und R die oben in den Ansprüchen 1 bis angegebenen Bedeutungen besitzen und X für zwei Alkoxyradikale mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder ein AIkylendioxyradika1 mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der sauren Hydrolyse unterwirft.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial X für- zwei Methoxyradikale oder ein Äthylendioxy-, Trimethylen-1,3,-dioxy- oder 2,2-Dimethyltrimethylen-1,3-dioxyradikal steht.
    9· Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem Zweiphasensystem ausgeführt wird» " : .
    · Verfahren nach Anspruch 9? dadurch gekennzeichnet, dass das Zweiphasensystem aus konzentrierter Salzsäure als wässrige Phase und aus 2 $igem (Volumen) Isoprop.anol in Chloroform als unmischbare· organische Phase besteht.
    e
    d no
    spräche 1 bis 6 als Zwischenprodukt eines J^ostaglajidin£--e&er~eTner prostaglandinartigen Ver
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