DE2356383A1 - Chemische zwischenprodukte, die sich zur herstellung von prostaglandinen und prostaglandinartigen verbindungen eignen - Google Patents
Chemische zwischenprodukte, die sich zur herstellung von prostaglandinen und prostaglandinartigen verbindungen eignenInfo
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Description
"Chemische Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen-Verbindungen eig
nen
Prioritäten: 10. November 1972, 15-Januar 1973 und
15. August 1973 - GROSSBRITANNIEN
Die Erfindung bezieht sichVauf chemische Zwischenprodukte
und insbesondere auf chemische Zwischenprodukte, die sich für die Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen
Verbindungen eignen.
So werden also geraäss der Erfindung als chemische Zwischen-
409822/1Ϊ8Β
produkte Aldehyde der Formel
1
vorgeschlagen, worin R für ein Carboxy— oder Hydroxyraethy!radikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder cis-
vorgeschlagen, worin R für ein Carboxy— oder Hydroxyraethy!radikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder cis-
- 2 3
Vinylenradikal steht und. R und R , welche gleich oder verschieden
sein können, für Hydroxyradikale oder geschützte
1 2 Hydroxyradikale stehen, oder R und R gemeinsam ein Oxycarbony!radikal
bilden, in welchem ein Sauerstoffatom an
das Kohlenstoffatom 9 gebunden ist und des Kohlenstoffatom
an das Kohlenstoffatom 2 gebunden ist, wobei die Verbindung O oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen am
Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 trägt, mit der Einschränkung,
dass, wenn R für ein Methoxycarbonylradikal steht und ent-
2 3
weder R fur ein Acetoxyradikal und- R .fur ein T'etrahydropyrän-2-yloxyradikal
oder R für ein 4—Fhenylbenzoyloxyradikal und Sr fur ein Acetoxyradikal steht,Ά fur ein
Vinylenradikal steht.
Ein geeigneter Viert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal. Ein ge-
2 3
eigneter Wert für R oder R , wenn sie beide für ein geschütztes
Hydroxyradikal stehen, ist beispielsweise ein
Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, wie z.B.
ein Acetoxyradikal; ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Benzoyloxyradikal, das gegebenenfalls
substituiert ist, wie z.B. ein M—Phenylbenzoyloxy-
oder 3,5-Dinitrobenzoyloxyradikal; oder ein Tetrahydropyranyl]
9 8 2 2 / 1185
2-yloxyradikal.
Ein geeigneter Alkylsubstituent am .Kohlenstoff atom 2, 3
oder 4- ist beispielsweise das Methylradikal.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindungen der Formel I mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten,
nämlich die Kohlenstoffetone 8, 9, 11 und 12, deren Konfigurationen
in der Formel I angegeben sind, und dass das Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 auch asymmetrisch substituiert
sein kann, so dass es klar ist, dass diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung sich sowohl auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I als
auch auf alle optisch aktiven Formen bezieht, welche Vorläufer für eine brauchbare, optisch aktive, Prostaglandinverbindung
oder prostaglandinartige Verbindung sind, .wobei
es Sache allgemeinen Wissens ist, wie die optisch aktiven Formen erhalten werden können.
Die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind 7-Z2^-Formyl-3o(,5c\-di-(4--phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1(X-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester,
7-Z2ß-Forrayl-3c<, 3o(-dihydroxycyclopent-ift-yl/—hept-5-cis-ensäure-methylester
j 7-/2ß-Formyl-30(-hyaroxy-5cf-(4-- phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1iX-yl7-heptansäure-inethylester,
7-/2ß-Formyl-3c(-hydroxy-5o(-(A~phenylbenzoyloxy)-cyclopent-y1o(-yl7-hept-5-cis-ensäure-.
ir.ethylester und 7-/5o<-(3,5~I'ini'trobenzoyloxy)-2ß-formyl-50(-hydroxycyclopent—Ί(Χ—yl7—hept-5-cis-ensäure-lscton.
Gemäss der Erfindung wird- weiterhin ein Verfahren für die
Herstellung der chemischen Zwischenprodukte der Formel I vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man
ein Acetal der Formel
409822/1185
II
worin A, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und X für zwei Älkoxyradikale mit jeweils bis zu 5
Kohlenstoffatomen, beispielsweise Kethoxyradikale, oder ein
Alkylendioxyradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
ein Äthylendioxy-, Trimethylen-1 ,3-clioxy- oder 2,2-Dimethyltrimethylen-1,5-dioxyradikal
steht, einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Die Hydrolyse wird zweckmässig in einem Zweiphasensystem
ausgeführt, welches konzentrierte Salzsäure als wässrige Phase und 2 ^igres (Volumen) Isopropanol in Chloroform als
unmischbore organische Phase enthält. Das Ausgangsmaterial der Formel II kann aus bekannten Verbindungen nach verschiedenen
Wegen hergestellt werden, wobei Standardverfahren der organischen Chemie verwendet werden. Z.B. sollen
lediglich drei alternative Herstellungen der Ausgangsmaterialien II beschrieben v/erden.'
4-ß-Dimethoxymethyl-2,3 , 3aß, 6a ß-tetrahydro—5ö(-hyd:i?oxy—6ß-Jodo-2-oxocyclopenteno-/b7-furan
(III) wird mit Tributylzinn-hydrid umgesetzt, wobei das dekodierte.Lacton IV erhalten
wird. Die 5-^-Hydroxygruppe wird als Tetrahydropyran-2-yläther
V geschützt, d8S Lacton wird zum Lactol VI redu-·
ziert, wobei Di-isobutyl-aluminium-hydrid verwendet wird,
und das Lactol wird mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
umgesetzt, wobei das CyclopentanoIderivat VII erhalten
wird, welches bei Methanolyce einen Methylester unter
. 409822/1185
gleichzeitiger Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppe
bildet, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II erhalten
wird (R
Vinylen).
1 2 3
wird (R - Methoxycarbonyl, R = R^ = Hydroxy, A = cis-
Zusatzlich können die beiden Hydroxygruppen des oben beschriebenen
Ausgangsmaterials II, verestert werden, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II (R = Methoxycarbonyl,
R = R^ = Alkanoyloxy oder Aroyloxy) erhalten wird, oder
die Methoxycarbonylgruppe kann reduziert v/erden, beispielsweise
mit Lithium-aluminium-hydrid, wobei ein Ausgangs-
1 "23
material-· der Formel II (R = Hydroxymethyl, R=R =
Hydroxy, A = cis-Vinylen) erhalten wird.
Ein alternatives Verfahren für die Herstellung der Ausgangsmaterialien
II, worin A für cis-Vinylen steht, aus dem Cyclopentenofuran III umfasst die Decodierung zu IV,
wie oben beschrieben, und die Reduktion des dekodierten Lactons zum Hydroxy-lactol VIII. Umsetzung dieses Hydroxylactols
mit (/l~Carboxybutyl)-triphenylphosphonxumbromid
ergibt ein Cyclopentandiolderivat IXf d.h. ein Ausgangs-
2 3 material II, worin A für cis-Vmylen.steht, R und R fur
Hydroxy stehen und X für zwei Methoxyradikale steht.
Weiterhin ergibt Methanolyse des Cyclopentandiolderivats
IX einen Methylester (II, A = cis-Vinylen, R - 'S? =
Hydroxy, X = zwei Methoxyradikale und R = Methoxycarbonyl), Weiterhin ergibt Reduktion des Methylesters, beispielsweise
mit Lithium-aluminium-hydrid, ein Ausgangsmaterial II (A = cis-Vinylen, R = R^ = Hydroxy, X = zwei Methoxyradikale
und R = Hydroxymethyl).
Ausgangsiaaterialien der Formel Hj worin A für das Äthylenradikal steht, können aus dem Cyclopentanolderivat VII
hergestellt werden durch Veresterung zu Methylester X mit
409822/1185
HO ' III
CH(OCH3)2
■ HO-
IV
THP. O
OH
THP. O
VI
HO
THP. O
VII
COOH
II
THP= Tetrahydropyran-2-yl.
ORIGINAL
AO9822/1185
OH
HO
CH(OCH
HO,
HO
VIII
CH(OCH3)2
IX -COOH
ORIGINAL IMSPECTED
A09 8-22/1185
Diazomethan, Umwandlung in die 5fc-(4-Phenylbenzoyloxy)-verbindung
XI und Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals
zurHydroxyverbindung XII, welche zum gewünschten Ausgangs
1 2
material II hydriert wird (R = Methoxycarbonyl, R =
^"-Phenylbenzoyloxy, B? = Hydroxy-und A = Äthylen).
H0\
VII
THP. 0
CO2CH3
CO2CH,
PB = 4-Phenylbenzoyl.
Gemäss der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
eines Prostaglandins oder einer prostaglandinartigen
Verbindung der Formel
409822/1 185
CH9.Z. (
Y. CH(OH)R6
XIII
vorgeschlagen, worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R für ein Eydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasser-»
stoffatom steht, T für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal
steht, Z für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht und
R für folgendes steht: ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkylradikal mit 4 bis-10 Kohlenstoffatomen; ein Radikal
17 1
der Formel -A „OR , worin A für ein Alkylenradikal mit 1
7 bis 9 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Alkylradikal
mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, mit der Einschränkung,
1 7
dass A und E' zusammen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome
ρ ο p
enthalten; ein Radikal der Formel -A R , worin A für eine direkte Bindung oder ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
steht und R für ein Arylradikal steht, das unsbustituiert ist oder das durch Halogenatome, Nitroradikale,
Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkylradikale
mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale
(worin jedes Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist) substituiert ist; ein Radikal der Formel
3 4 9 3
-A .A .R , worin A^ für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinylradikal oder ein Alkyliminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoff-
-A .A .R , worin A^ für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinylradikal oder ein Alkyliminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoff-
9
atomen steht und R für ein Aryl-, Benzyl- oder Furfurylradikal steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy-, Nitro- oder Phenylradikale, Halogenatome, Alkyl-,
atomen steht und R für ein Aryl-, Benzyl- oder Furfurylradikal steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy-, Nitro- oder Phenylradikale, Halogenatome, Alkyl-,
4098227 118a
Alkenyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy— oder Acyl—
aminoradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale
(v/orin jedes Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist) substituiert ist; oder ein Radikal der Formel
-A .A .R , worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt,
A-7 für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinyl-,
Sulfonyl-, Imino- oder Alkyliminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder eine direkte Bindung steht, oder AJ
und A jeweils für eine direkte Bindung stehen und R für ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 1 oder 2
5- oder 6-gliedrigen Ringen steht, welches in einem Ring
nur 1 oder 2 nicht-benachbarte Stickstoffatome aufweist
und welches gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylradikale oder
Halogenatome als Substituenten trägt; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als.
Substituenten in der Trimethylengruppe enthält; wobei für solche' Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal
steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Salze davon eingeschlossen sind; welches dadurch ausgeführt wird, dass
man_eine Verbindung der Formel I mit einem Phosphonat der
11 f)
Formel (R O)2PO.CH2COR in Gegenwart einer starken Base
oder mit einem Phosphoran der-Formel Ph'^P: CH. COR , worin
fi 11
R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein
Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, v/obei ein Enon erhalten wird, das, beispielsweise mit Zink—
borohydrid, Aluminium-tri-isopropoxid oder Di-isobornyloxy-·
aluminium-isopropoxid zu einem Prostaglandin oder einer
prostaglandinartigen Verbindung der Formel XIII reduziert wird.
Gemäss der Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer
erfindungsgemässen Verbindung der Formel I als Zwischenprodukt für die Herstellung eines Prostaglandins oder einer
prostaglandinartigen Verbindung der Formel XIII, worin R 5
und R^ gemeinsam das Oxoradikal bilden und R , Z, Y und R
409822/1185
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorgeschlagen,
welches dadurch ausgeführt wird, dass man einen Aldehyd der Formel I, worin R für ein ; iiyaroxyradikal, beispielsweise
das 4-Phenylbenzoyloxyradikal, steht und R für ein
Hydroxyradikal steht, mit einem Phosphonat oder einem
Phosphoran gemäss obiger Vorschrift umsetzt, wobei ein
Enon erhalten wird, das in eine prostaglandinartige Ver-
Il
bindung der Formel XIII, worin R für ein geschütztes Hydroxyradikal steht und R-7 für ein Wasserstoff atom steht,
reduziert wird,- Dann wird diese Verbindung XIII mit 2,3-Dihydropyran
in den entsprechenden Bis-(tetrahydropyranylether)
umgesetzt, wird das 4—Phenylbenzoyloxyradikal in
ein Hydroxyradikal hydrolysiert, wird die Hydroxyverbindung, beispielsweise mit Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz zur
entsprechenden 9-Oxoverbindung oxidiert und wird der
Tetrahydropyranyläther hydrolysiert, wobei eine prostaglandinartige
Verbindung der Formel XIII erhalten wird, worin R und R^ das Oxoradikal bilden.
Das oben erwähnte Enon ist selbst eine neue Verbindung und
stellt ausserdem ein wertvolles Zwischenprodukt dar. So wird also-gemäss der Erfindung weiterhin ein Enon der Formel
CH2.ZCCH2)jVT
XIV
vorgeschlagen, worin R , R , R , R und Z die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung O oder 1 AIky!radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als-Substituent
a'n; der Trimethylengruppe aufweist. .
409822/1185
12 3
Geeignete Werte für R , R und Br sind die oben angegebenen.
Spezielle erfindungsgemässe Enone sind 15-Oxo-9(X,11o(-di-(4—phenylbenzoyloxy)-5-cisT13-trans-prost3&iensäure-methylester,
15-Oxo-9ö(,110f-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16-(3-trifluoromethylphen9xy)-i7,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-
prostadiensäure-methylester, 90f,110f-Dihydroxy-i5-oxo-5-'
eis,13-trans-prostadiensäure—methylester, if?—(4--Methoxy—
methylphenyl)-15-oxo-9(Y,1i0f-di-(4-phenylbeii2oyloxy)-16,17,Ί8,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester,
11o(-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-i5-oxo-90f-(zlphenylbenzoyloxy)-i7,18,19,20-tetranor-1.3-tr3ns-prosten-·
säure-methylester ,11Of-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-90(-hydroxy-15-oxo-16-(5-ti-ifluoxOmethylphenoxy)-17,18,i9,20-tetranor-5-cis,13-trahs-prostadiensäure-1,9<X-lacton
und 11<X-Hydroxy-15-oxo-90(-(^-PhBHy
lbenzoylGxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Verbindungen XIV in der gleichen Weise wie die Verbindungen I in optisch aktiven
Formen existieren können und dass sich die Erfindung sowohl auf das Räcemat als auch auf jede optisch aktive Form,
insbesondere das linksdrehende Isomer, bezieht, welche Vorläufer für Prostaglandine der natürlich vorkommenden
Reihe sind.
Gemäss der Erfindung wird ausserdem ein Verfahren für die
Herstellung eines Enons der Formel XIV vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man einen Aldehyd der
12 3
Formel I, worin A, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen mit einen Phosphonat der Formel
(R 0)pP0.CHpC0R6 oder einem Phosphoran der Formel
6 6 11
FtuPrCH.COR , worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
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Die Verwendung einer Verbindung der Formel I "bei der
Synthese von Prostaglandinen oder prostaglandinartigen Verbindungen
ergibt gegenüber den normalen Synthesen insofern Vorteile, als die Seitenkette, welche R enthält, in der
letzten Stufe hinzugefügt wird. Die vorliegende Erfindung eignet sich somit besonders für die Herstellung von
prostaglandinartigen Verbindungen, in denen R für Säuren, für das Di-isobutyl-alüminium-hydrid oder für Wittig-Reagenzie
empfindlich ist, Vielehe bei der normalen Synthese Reagenzien
darstellen, die verwendet werden, nachdem die Gruppe
R in das Molekül eingeführt worden ist. Die vorliegende Erfindung eignet sich auch besonders für die Herstellung
von Prostaglandinen oder prostaglandinartigen Verbindungen der 1 -Reihe, d.h. von Verbindungen der Formel XIII, worin
Z für das Äthylenradikal steht,, und zwar ,insofern, als die
Doppelbindung in der Carboxylseitenkette direkt reduziert werden- kann,, wogegen bei der normalen Synthese eine selektive
Reduktion nötig ist, um die 5-cis-Doppelbindung aber
nicht die 13-trans-Doppelbindung zu reduzieren. ·
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In den gesamten Beispielen beziehen sich die Rp-Werte
auf Silikagelplatten, die von der Firma Merck in
Darmstadt -geliefert werden. Die Flecken wurden entweder
durch Fluoreszenz unter UV-Strahlung oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in
Schwefelsäure ermittelt.
500 mg 7-/^2ß-Dimethoxymethyl-5iY,50i-di-(4-phenylbenzoyloxy)
cyclopent-1o(~yj[7-hept-5-cis-ensäure-methylester wurden
heftig unter Argon 10 Minuten in einem Zweiphasensystem
gerührt, das aus 20 ml 2 tigern Isopropanol in Chloroform
und 10 ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Chloroform schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde
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mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die o2"gamisciieEL Schichten
wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit 20 al wässriger gesättigter ITatriumbicarbonatlösung und 10 el gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft
wurde. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Trocknen
unter Hochvakuum, wobei 7-^2ß-Formyl—50(,51^HaX-(4—phenyl—
benzoyloxy ) -cyclopent-1 o(-yJL7-nep t-^-cis-ensäure-metiiyles ter
erhalten wurde. Hp auf Merck-Silikagel-GE-25*-PIatten betrug
0,4 (5 % Äthylacetat in Toluol). Das IMH-Spektrum in
Deuteriochlorofonn stimmte mit der geforderten Struktur
überein und zeigte die folgenden Eauptsignale (6-Werte):
Singlet, Methylester
Multiplet, ^CH-O- und olefinische Protonen.
Doublets, ^y
| 3,51, | 5 | ,6, | 4h, |
| 5,5 - | 8 | ,0, | 2H |
| 7,8 - | 8 | ,2, | 2H |
| 8,0 - | |||
7,22-7,73, 14-H, Hultiplet, Rest von aroraatischen Protonen
10,01-10,14, 1H, Doublet, -CHO
Eine analytische Probe, Fp 93 bis 97°C, wurde durch Triturierung
des obigen Produkts mit Äther erhalten.
Der im Ausgangsmaterial verwendete 7-Z^ß—^DiMethoxymethy1—
3of, 50(-di-(4—phenylbenzoyloxy) -cyclopent-iof-yl/hept^-cisensäure—methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
4,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro—5o(-hydroxy-6ß-jodo-2-oxocyclopenteno-/b7-furan
(III) in 40 ml trockenem
Toluol wurden unter Argon bei 8O°C mit 6,6 g Tri—n—butyl—
zinn-hydrid 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Petroläther (Ip 40 bis 600C) 30
Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, und
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das ■ zurückbleibende öl .wurde auf 50 g "Florisil"-Silika
("Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen) chromatographiert.
Elution mit Gemischen, die 25 % Äthylacetat in
Toluol enthielten, und abschliessend mit Äthylacetat ergab
4ß-Dimethoxyme thy 1-2,3, 3aß, 6aß-tetr3hydro-5o(-hydroxy-2-oxocyclopenteno-/b7—furan
als Öl. R™ = 0,3 (20 % Aceton
in Chloroform). Das HMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (ό.-Werte) :
3,40 und 3,42, 6H, 2 Singlets, Methoxy - 4,36
1H, Multiplet, 5ß~Proton
1H, Doublet, -CH(OMe)2
* 1H,· , Multiplet, 6aß-Proton
4,01 g 4ß-Dimethoxymethyl-2V3,3aß,6aß-'tetrahydro-5ö(-hydroxy-2-oxocyclopenteno-/b7-furan
(IV) wurden unter- Argon in 30 ml
trockenem Toluol gerührtr und die erhaltene Lösung wurde
mit einem Überschuss (17 ml) frisch destilliertem Dihydropyran
behandelt, worauf sich eine Behandlung mit 2,0 ml einer 0,1 #igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in
trockenem Tetrahydrofuran anschloss. Nach 3/4 Stunde wurde das Gemisch mit 0,50 ml Pyridin behandelt und dann zwischen
150 ml Äthylacetat und 75 ml gesättigtem Natriumbicarbonat
verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 50
ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungs-'
mittel abgedampft wurde, wobei ein rohes Lacton, 4ß-Dimethoxy-methy
1-2,3,3aß,6aß-te trahydro-2-oxo-5o(-( tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopenteno-/b7-furan
(V), erhalten wurde. Rp = 0,70 (2© % Aceton in Chloroform). 6,2 g des
rohen Lactons (V) wurden unter Rühren in 120 ml trockenem
Dirnethoxyäthan unter-Argon bei ungefähr -600C aufgelöst
(Chloroform-Drikold-Kühlbad ("Drikold" ist ein eingetragenes
Warenzeichen))-. Dann wurden 11,2 al 1,7 1 Di-isobutylaluminiurn-hydrid
zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 3 ml
Methanol zugesetzt, .wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
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erwärmen gelassen, und wurde das erwärmte Gemisch zwischen
600 ml Äthylacetat und 300 ml eines 1:1-Gemischs 8us gesättigter Kochsalzlösung und Wasser verteilt. Das ganze
Gemisch wurde durch 'Hyflo-Kieselgur ("Hyflo" ist ein eingetragenes
Warenzeichen) filtriert, und die beiden Phasen wurden getrennt- Die wässrige Phase wurde mit 300 ml
Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei das rohe Lactol (VI), 4ß-Dimethoxymethyl
,2,3,3aß, 6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5o(-( tetrahydro-.pyran-2-yloxy)-cyclopentenö-/b7-fur8n,
als öl erhalten wurde. Rp « 0,4 (20 % Aceton in Chloroform).
Eine gerührte Lösung von 24,8 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO)
wurde langsam unter Argon und unter Kühlen in einem Eiswasserbad
mit 5^,5 ml 2 m Methansulfinylmethyl-natrium
(2,5 Äquivalente) in DMSO behandelt, wobei eine Lösung des entsprechenden Ylids erhalten wurde. 6,3 g des rohen Lactols
(Vl) in 150 ml trockenem DMSO wurden dann zur Ylidlösung
bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 1 1/4 Stunden gerührt und dann wurde 1 ml Wasser zugesetzt. Das DMSO
wurde dann bei Hochvakuum bei einer Temperatur nicht über 500C abgedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde zwischen
4 χ 225 ml Äther und I50 ml Wasser verteilt. Die wässrige
Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf annähernd pH 4 angesäuert und dann 3 x mit jeweils 300 ml eines 1:1-Gemischs
aus Äther und Pentan extrahiert. Die Extrakte wurde mit I50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die rohe Säure (VII),
2ß-Dimethoxymethyl-5&-hydroxy-3(X-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-iy-ylhept-5-cis-ensäure,
als Öl erhalten wurde, welches sich für die Verwendung in der nächsten Stufe der
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Synthese eignete. .Eine Probe, wurde durch. Chromatographie
auf Silika (70:1) gereinigt, wobei die Elution des Produkts mit 2 % Methanol in Toluol ein Öl ergab. R^.= 0,4 (5 %
Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum in.Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen
(J-Werte): - .
3,35, .6H,-. Singlet, Methoxy ■
Mu1tip1e ts,
> CH-O-
| 3,3 | - 3,65, | IH, |
| 3,68 | - 4,0, | IH, |
| 4,00 | - 4,19, | 2H, |
| 4,19 | - 4,38, | 1H, |
| 4,6 | - 4,8, | 1H, |
| 5,09 | - 5,78, | 2H, |
Multiplet, olefinische Protonen
4,48 g der rohen Säure (VII) in 45 ml Methanol wurden unter
Argon bei Raumtemperatur mit 240 ml Toluol-p-sulfonsäUre
2 3/4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen 300 · ml Äthylacetat und 60 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und anschliessend 60 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriertt - und das Lösungsmittel wurde abgedampft, ·
wobei ein rohes Esterdiol, 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-3aj5iX~*v
dihydroxycyclopent-1 c(-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, .
als Öl zurückblieb. R5, = 0,65 (10 % Methanol in Methylen- chlorid).
Das NMR-Spektrum in Deuteriochlöroform zeigte
die folgenden Häuptspitzen (6-V/erte) :
3,39, 6H, Singlet, J ' 3 Methylgruppen '
3,64, 3H, Singlet, ) . . -
4,03 -'4,3, 3H-,.'Λ
Multiplet, .>CH-O-
Doublet, NCH(OMe)2 . . ;
5,1 - 5,7, 2H, Multiplet,. olefinische Protonen
3,3 g des rohen Esterdiols wurden in 50 -ml trockenem Pyridin
unter Argon aufgelöst und mit 9,2 g p-Phenylbenzoylchlorid
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behandelt, und das Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Dann
wurden 0,8 ml Wasser eingeführt, und das Rühren wurde 3 bis
4 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und dann wurde Toluol zugegeben, um die
azeotrope Entfernung des Pyridins zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 300 ml Toluol und 150 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlosung verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch ."HyfIo" filtriert, und die organische
Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit
150 ml Toluol extrahiert, und die organischen Extrakte
wurden vereinigt, mit 10Ό ml Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein fester kristalliner
Rückstand zurückblieb. Dieser wurde sorgfältig mit 70 ml Methanol trituriert, das Gemisch wurde filtriert,
und das Produkt wurde noch 3 x mit 10 ml Methanol gewaschen, wobei das Dime thy !acetal, 7-/^ß-Dimethoxymethyl--3C>(,5ö(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1(y-yj.7-heOt-5-cis—ensäuremethylester,
als weisser Feststoff erhalten wurde. Fp 104,5
bis 106,50C RF = 0,5 (5 # Aceton in Toluol). Das NMR-Spektrum
in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (6-Werte): '
3,^1, 3H, Singlet 5 . -
3,47, 3H1- Singlet |, Methyle
3,52, 3H, - Singlet )
4,59 - 4,61, 1H, Doublet, ^CH(OMe)2
4,59 - 4,61, 1H, Doublet, ^CH(OMe)2
5,17 - 5,70, 4H, Multiplet, 2 χ >CH-O- und 2 olefinische
Protonen
. . H ' ' 7,80 - 8,00, 2H, · \
8,00 - 8,20, 2H, 1 Doublet>
QC0.0-
Eine· analytische Probe, die 3 x aus Äthanol umkristallisiert
worden war, besass einen Fp von 105 bis 107°C.
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Eine Lösung von 119 mg 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester
(1,5 Äquivalente) in 2,0 ml Dimethoxyäthan wurden unter Argon gerührt und in einem Chloroform/Drikold-Bad
gekühlt und mit 208 ul '2,2 τη Butyl-lit hi um in Hexan behandelt,
worauf sich nach wenigen Minuten eine Behandlung mit einer Lösung von 225,7 mg 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3ö(,5iX-äi-(4—phenylpenzoyloxy)-cyclopent-10t-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester
in 1,5 ml Dimethoxyäthan anschloss. Das Kühlbad
wurde dann weggenommen und nach 2 Stunden wurden einige
Tropfen Essigsäure und dann 200 ul Wasser zugegeben, um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 15 ml!Wasser und 1 χ JO ml und 1 χ 15 ml
Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt., mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über.Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, worauf dann das Lösungsmittel
abgedampft wurde und ein viskoses Öl erhalten wurde.
Das öl wurde entweder durch Chromatographie auf 2 g Florisil unter Elution mit 5 % Äthylacetat in Toluol oder
durch Triturierung mit 10 ml Methanol gereinigt, wobei das Enon, 15-0x0-9(^,11(X-di-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester,
als weisser Feststoff mit analytischer Reinheit erhalten wurde. Fp 75 bis 77,5°C.
R1, = 0,85 (Äther) oder ungefähr 0,5 (5 % Äthylacetat in
Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuterioch'loroform zeigte die folgenden Hauptspitzeh (<$-Werte):
0,73 - 1,01, 3H, Triplet,
3,53, . 3H, Singlet, -COOCH3 " ' '
5,2 - 5,6, 4-H, Multiplet, olefinische eis-Protonen und
)CH-O-
6,12 - 6,29, 1H, Doublet, =CH.CO-6,70
- 7,03, 1H, Doubletpaar, -CH=CH.CO-
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- 20 -
7,86 - 8,02, 2H, Doublet ) 8,02 - 8,23, 2H, Doublet
7,20 - 7,73, 14H, Multiplet, Rest von aromatischen Protonen
50 mg des Enons wurden in 1,0 ml trockenem Toluol unter
Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit einer 0,323 m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid in 0,64- ml
Toluol (3 Äquivalente) behandelt. Nach 1 1/4- Stunden wurde das Gemisch zwischen 0,5 ml Wasser und 1,0 ml Äthylacetat
verteilt und durch Hyflo filtriert. Das Filterkissen wurde dann 2 χ mit 4- ml Äthylacetet gewaschen. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit 4- ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das
Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes öliges
Produkt zurückblieb, welches auf 2 g Florisil chromatography ert wurde. Elution mit 5 bis 10 # Äthylacetat in
Toluol ergab das Enol, 15-Hydroxy-9oC,Ho(-di-(4--phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
als viskoses Öl. R^1 = 0,1 (5 # Äthylacetat in Toluol).
34- mg des rohen Enols wurden unter Argon in einem Gemisch
aus 0,5 ml-trockenem Methanol und 0,2 ml Aceton mit 13 mg
wasserfreiem Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 10 ml Äther und 5 ml
gesättigter Katriumbicarbonatlösung verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 3 ml gesättigter Kochsalzlösung
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein
Rückstand erhalten wurde, aus welchem die beiden C-I5-Epimeren
der racemischen Prostaglandin-FgCHiiethylester
durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 3 %- Eisessig in Äthylacetat abgetrennt wurden.
Jedes C-15-Epimer war gemäss NMR und Massenspektrum mit·
authentischem Material identisch.
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Beispiel 3 ..".·.
Das Verfahren von' Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei eine
äquivalente Menge 2-Qxo-3-(3-trifluoromethylphenoxy)-propyr-phosphonsäure-dimethylester
anstelle von 2-0xoheptylphosphonsäure-dimethylester verwendet wurde. Dabei
wurden erhalten:"
Das Enon, /l5-rOx.o-90(,i'iflC-di-(4i-pheiiylbenz-oylöxy>-16-(5--trifluoromethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester,
R-™ = 0,85 (Äther). Die Hauptspritzen
in NMR-Spektrum. in Deuteriochloroformlösung
(c$-Werte) waren:
3,53, - 3H, Singlet, Methylester .
^,78, 2H, . Singlet,- -CH2-O- .
5,2— 5,6, 4H, Multiplet, )CH-O- und olefinische eis-
• . - Protonen
6,44- - 6,70, 1H, Doublet, =CH.CQ-7,8-7,98,
2H, Doublet ■)
) 8,0 - 8,2, 2H, Doublet )
6,9 - 7,7, Ί9Η, Multiplet, Rest von'aromatischen und
. . C-13-Prötonen.
Das Enol,. 15-Hydroxy-90(,11(X-di-(4-phenylbenzoyloxy)^/l6-3-.
trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans—
prostadiensäure-methy!ester, R-™ = 0,1 (5 %■ Äthylacetat
in Toluol) oder 0,8 (Äther). * '
Das Enol wurde bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch
aus 4,0 mlMethanol, 1,5 ml Wasser und 2,0 ml Aceton
mit 112 mg Kaliumhydroxid (annähernd 10 Äquivalente) .16
Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
Druck eingedampft, und der Rückstand wurde
zwischen 12 ml Wasser- und 3 x 10 ml Äther verteilt. Die
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wässrige Schicht wurde abgetrennt und durch Hyflo filtriert,
worauf dann das Filterkissen mit 2 ,ml Wasser gewaschen wurde, Das Filtrat wurde mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert
und mit J χ 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden mit 5 ml Kochsalzlösung gev/aschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein fester Rückstand
zurückblieb, der aus 4—Phenylbenzoesäure und einem' Genisch
der C-15-Epimeren von 90C,1iC<,15-Trihydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,2G-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
bestand. Die Epimeren wurden von der 4-Phenylbenzoesäure
auf einer Merck-Silikagel-245-Kolonne (50:1)
unter Elution mit 5 # Essigsäure in Äthylacetat getrennt.
Jedes Epimer war gemäss einer Dünnschichtchromatographie
mit authentischem Material identisch. R^, = 0,3 und 0,4
(3 % Eisessig in Äthylacetat).
90 mg des Dimethylacetals, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-30C,50(-dihydroxycyclopent-1(y-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester,
wurden unter Argon in einem Gemisch aus 4,5 ml 2 % Isopropanol
in Chloroform und 2,25 ml 1:1 wässriger Salzsäure
12 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 5 ml Chloroform
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit 5 ml Äthylacetat und 4 ml gesättigter
Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit 4 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft,
wobei der Aldehyd, 7-Z2ß-Formyl-3Ci,50(-dihydroxycyclopent-i0f-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester,
erhalten wurde. Rp = 0,2 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte): .
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3,58, 3H, Singlet, Methylester
4,12 - 4*30, ΊΗ, breites Singlet )
-■■-. ) 2 χ )CH-0-
4,30 - 4,55, 1Η, breites Singlet ) 5,2 - 5»6, 2H!j Multiplet, olefinische. cis-Protonen
9,78 - 9,83, IH, Doublet, Aldehydproton
Das als Ausgangsmaterial' verwendete Dimethylacetal wurde
wie folgt hergestellt:
500 mg des Acetals, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-30f,5a(-di--(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-10(-yl7-b-ept-5-cis-ensäuremethylester,
(hergestellt gemäss dem letzten Teil von Beispiel 1), wurden bei Raumtemperatur unter Argon 22 Stunden
in einem Gemisch aus 7,0 ml trockenem Methanol und 4 ml
Methylerichlorid mit 205 mg pulverisiertem wasserfreien
Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) gerührt. Das Gemisch wurde
dann mit ~2 ml 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert und Λ χ
mit 20 ml und 1 χ mit 10 ml Äthyl8cetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufeinanderfolgend
mit 5 inl gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 5 ml
Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, und
das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das nach Chromatographie auf 4,5 g Florisil,
wobei mit Äther eluiert wurde, das gewünschte Ausgangsma— terial erhalten wurde.
Eine Lösung von 134 mg 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester
in 2,0 ml trockenem Dimethoxyäthan wurde unter Argon
gerührt und auf -700C abgekühlt, und dann wurden 234 ul
einer Lösung von 2,2 m Butyl-lithium in Hexan zugegeben.
Nach wenigen Minuten wurde das Phosphonatanion mit einer Lösung von 47 mg 7-Z^ß-"Formyl-30i,50(-cl-itLyä-roxycyclopent-10cyl/-hept-5-cis-ensäure-methylester
in 50Ό ul Dimethoxyäthan
behandelt, und das Kühlbad wurde hierauf entfernt. Nach
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1 1/2 Stunden wurden einige Tropfen Essigsäure zugegeben, um den pH auf 6 einzustellen, worauf dann die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand. wurde mit 15 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt, und die
wässrige Schicht (pH 6) wurde abgetrennt und mit 10 ml Äther extrahiert.. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit
2 χ 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein -öl erhalten
wurde, das durch präparat!ve Dünnschichtchromatographie
(entwickelt in Äthylacetat) gereinigt v/urde, wobei
das Enon, 90^^0(-Dihydroxy-15-oxo-5-cis,13-trans--prostadiensäure-methylester,
erhalten wurde. R™ = 0,6 (3 % Eisessig
in Äthylacetat)- Das NME-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden Hauptspitzen (6-Werte):
0,78-1,01, 3H, Triplet, C-20-Methyl
3,64-, ' 3H, Triplet, Methylester
3,35 - 4-,4-, 2H, Mulitplet, )CH-O-
5,27 - 5»53j 2H, Multiplet, olefinische cis-Protonen
6,01 - 6,28, 1H, Doublet, C-14-Proton
6,51 - 6,86, 1H, 2 x Doublets, C-13-Proton
10 mg des Enons wurden in 4-00 ul trockenem.Toluol durch
Rühren unter Argon aufgelöst. Dann wurden 254- ul einer 0,323 m Lösung von Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid
zugegeben, und das Rühren wurde 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch v/urde dann in der Weise aufgearbeitet, wie es für
die analoge Reaktion in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei ein rohes Gemisch der Enolester erhalten v/urde, das direkt
wie folgt hydrolysiert wurde:
Das rohe Enol wurde in 200 ul Methanol und 50 ul Wasser,
welches 10 mg Kaliumhydroxid enthielt, gerührt. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand wurde zwischen 2 ml Wasser und 2 ml
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Äthylacetat verteilt. Di.e wässrige Schicht wurde abgetrennt,
mit 2 ml Äther gewaschen, mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert
und 2 χ mit 2 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde, der die
beiden C-I5-Epimeren von Prostaglandin-Fo^- enthielt. Sie
waren gemäs-s einer Dünnschichtchromatographie, gemäss NMR
und gemäss Massenspektroskopie mit einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 6 .'
4-00 mg 7-Z^ß-Dimethoxymethyl-3o(-hydroxy-50(-(^-phenylbenzoyl-.
ί oxy)-cyclopent-1ö6-yjl7-heptansäure-methylester wurden heftig
unter Argon während 10 Minuten in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 16 ml 2 °/>
Isopropänol in Chloroform und 8 ml kpnzentrierter Salzsäure bestand. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde in einen Überschuss von gesättigtem Bicrarbonat
geschüttet, und die organische Schicht wurde abgetrennt.
Die wässrige Lösung wurde 3 x mit 50 ml Äthylacetat extrahiert,
und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft
, wobei. 7-/2B-Formyl-3c(-hydroxy-5oC-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent—Ic^-yl^-hept
ansäure-me thy lest er als klares
Öl erhalten, wurde. R^ = .0,2 (Äther).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete
7 -/2 ß-Dime tho xyme t hy 1- 30(-hydr oxy.- 5(X- ( 4—ρ heny Ib en ζ ο yloxy ) cyclopent-ioi-yiy-b-eptansäure-methylester
kann wie folgt erhalten v/erden:
Zu einer; Lösung von 4,9 g 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-5o(-hydroxy-30(-(
tetrahydropyran-2-yloxy) -cye:Mpent-1c^-yl7_hept-5-cisen
säure in 20 ml Äther wurde--ein Überschuss einer Lösung von
Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Überschuss des Diazo'methans in einem
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Argonstrom abgedampft, und die Ätherlösung wurde mit 5
gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wobei 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5o(-hydroxy-3D(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1c(-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester
als klares Öl erhalten wurde. Rj1 = 0,6 (5 % Methanol in
Methylendichlörid). Das NMR-Spektrura in Deuteriochloroform zeigte
die folgenden Merkmale (6-Werte):
3,4, 6H, Singlet, ^
3.6, 3H, Singlet, -COOCH,
4.7, 1H, breites Singlet, -CH(OCH;,) ^
5,45, 2H,' Muitiplet, ■ olefinische Protonen
4,3 g 7-22ß-DimethoxymethyI-5#-hydroxy-3^-(tetrahydropyran-·
2-yloxy)-cyclopent-1of-yX7-hept-5-cis-ensäure-methylester
wurden in 50 ml trockenem Pyridin unter Argon aufgelöst und
mit 4,65 S p-Phenylbenzoylchlorid behandelt, und das Gemisch
wurde 17 Stunden gerührt. Dann wurden 2,5 ml Wasser eingeführt,
und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und Toluol
wurde zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridine
zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 3qO ml Toluol
und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt.
Das ganze Gemisch wurde durch Hyflo filtriert, und die organische
Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol extrahiert, und die organischen Extrakte
wurden vereinigt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei 7-^ß-DimethoxymGthyl-5Y-(4-phenylbenzoyloxy)-3i\-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1oC-yJ.7-hept-5-cis-ensäure-methylester
als klares Öl erhalten wurde. R51 = 0,8 (Äther). Das NMR-Spektrum in
Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (6-Werte):
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3,42, 6H, Doublet, -CH(OGH5)2 " . " -
3,6, 3H,■ Singlet, -COOCH3
5,4-, 2H, MuI tip let, olefinische Protonen
7,2 - 8,2, 9H, Kultiplet, aromatische Protonen
Eine Lösung von 6,4-9 g 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5o(-(4--phenylbenzoyloxy)-3ö(-(
te trahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-ioC-yl7-hept-5-cis-ensäure-inethylester
in 14-0 ml trockenem Methanol wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit 9,4- ml
einer 1 #igen Lösung von wasserfreier fDoluol-p-sulfonsäure
in trockenem Tetrahydrofuran 2,5 Stunden gerührt. 5 ml
Pyridin und 4-0 ml Toluol wurden zugegeben, und die Lösungsmittel
wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der
wurde ..
Rückstand/zwischen 100 ml Athylacetat und 50 ml Wasser t '
verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit 2 χ 50 ml gesättigter Natriurabicarbonatlösung
und dann mit JO ml gesättigter Kochsalslösung gewaschen
und getrocknet, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wurde. Hierbei wurde 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-30(-hydroxy-5ö(-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1
<X-y_j7-hept-5-cis-ensäure-methylester
als klares Öl erhalten. Rp = 0,4-(Ather);
M+ (für das Trimethylsilylderivat) = 568,284-1
(berechnet für C52H44O7Si = 568,2856).
Eine Lösung von 1 g 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-3c<-hydroxy-5of-(4—
phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o^-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester
in 4-0 ml Äthylecetat wurde über- Nacht in einer
Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Raumdruck in Gegenwart von 5OO mg 5 ^igem Palladium-auf-Holzkohle gerührt.
Der Katalysator wurde durch Filtration durch Hyflo entfernt, und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft,
wobei der gewünschte 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-30(-hydroxy-5o(-(4—
phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o{-yl7-heptansäure-me-thyl-
-ester erhalten wurde. R„ = 0,4- (Äther). Das NMR-Spektrura
in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen
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Signale (<£-Werte):
6H, Doublet, -CH(OCH3)2
3,6, 3H, Singlet, -COOCH5
4,3, IH, Multiplet, )CH.OH
4,35, ■1H, Doublet, -GH(OGH7)2 5,4-2, 1H, Multiplet, ^CH.OCO-
4,3, IH, Multiplet, )CH.OH
4,35, ■1H, Doublet, -GH(OGH7)2 5,4-2, 1H, Multiplet, ^CH.OCO-
7,2-8,2, 9H, Multiplet, aromatische Protonen.
Das im ersten Teil von Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle des entsprechenden Ileptansäure-methylestors
7-/2ß-Dimethoxymethyl-3o(-hydroxy-5of-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o(-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester
verwendet wurde. Dabei wurde 7—/^ß-l^onnyl-^iY-hydroxy-5iX-(/J—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-10f-yj7-hept-5-cis-ensäure-methylester
als klares Öl erhalten. R™ = -0,2 (Äther). Das FMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die
folgenden charakteristischen Spitzen (<$—Werte):
3,55, Singlet, 3H, Methylester 3,5, Multiplet, 1H, ^CH.OH
4,5, Multiplet, 1H, Hydroxy
4,5, Multiplet, 1H, Hydroxy
5,3, Multiplet, 3H, )CH.OCO- und olefinische trans-
Protonen
7,3 - 8,2, Multiplet, 9H, aromatische Protonen 9,9, breites Singlet, 1H, Aldehydproton
322 mg 7-Z2ß-Dim'ethoxymethyl-3c^-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-5o(-hydroxycyclopent-iOC-yl'7-hept-5—cis-ensäure—Iac
ton wurden heftig unter Argon in einem Gemisch aus I5 ml 2 tigern (Volumen)
Isopropanol in Chloroform und 7,5 ml konzentrierter Salzsäure 18 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige
Schicht wurde abgetrennt und mit I5 ml Chloroform, dan
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mit Wasser gewaschen worden war, extrahiert. "Die. mit den
Waschflüssigkeiten vereinigte Chloroformschicht wurde
aufeinanderfolgend mit15 ml wässriger gesättigter Natrium—
bicarbonatlösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abgedampft,, wobei 7^Ζ3#-(3,5-Dinitrohenzoyloxy)^fifo rmyl^DH^äroxycyclopent-ICX-yjl^—hept^-cis-ensäure-lacton
als Öl erhalten wurde, das ohne Verzögerung in einer weiteren Reaktion verwendet wurde. Rn, = 0,5 (Äther). Die Haupt-
£ lösung
NMR-Spitsen in einem mit einer Deuteriochloroform' erhaltenen
Spektrum waren (ä.-Werte):
9,7, Doublet,· 1H,1 " Aldehydproton
8,9 - 9,"I, Multiplet, ' 5"H» aromatische Protonen
4,9 - 5,9, Multiplet, 4-H, zwei ·)CH-O- und zwei olef-
finisch'e Protonen
Das Lactonausgangsmaterial kann wie' folgt erhalten werden:
Eine Lösung von T1O g 7-/5ß-Diniethoxymethyl-5;/~hydroxy-3<*-
(tetrahydropyran-2-ylöxy)-cycloperit-'10(-yi7-hept-5-cisensäure
in 10 ml trockenem Pyridin wurde mit 1,13 g P-Phenylbenzoylchlorid
unter einer trockenen Argonatmosphäre '
behandelt. Pyridinhydrochlorid fiel nahezu-augenblicklich
aus, und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurden 0,5 ml Wassei zugegeben, und das Rühren
wurde 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und die letzten Spuren Pyridin
wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Äther und 50 ml gesättigter
wässriger NätriumbicarbjDnatlösung verteilt, das
Gemisch wurde "durch Hyflo filtriert, und die Ätherschicht
wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde wieder mit Äther extrahiert." Die organischen Schichten wurden vereinigt,
mit 50 ml gesättigter Kbch.s8lzlösung gewaschen und
getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei
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ein Gummi zurückblieb« Chromatographie des Gummis auf 10 g
. Florisil unter Elution mit Toluol und dann mit 10 # (V/V)
Äthylacetat in Toluol ergab 7-Z2ß-Dimethoxyraethyl-5cx'-hydroxy-3c^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-iC/-yi7-hept-
5-cis-ensäure-lacton als öl. E„ = 0,64- und 0,71 (3 Läufe
in Chloroform). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden Hauptspitzen (6-Werte):
3,35» breites Singlet, 7H, Methoxy- und C-3ß-Protonen
3,65 - 4,7, Multiplet," 4-H, -CH(0CH5)p und Tetrahydropyran-
C-Z- und C-6-Protonen
5,0 - 5,4, Multiplet, 3.H, ·
>CH.OCO- und olefinische
- Protonen
Eine Lösung von 1,09 S des Lactons in 17 ml trockenem
Methanol wurde "unter Argon bei Raumtemperatur mit 60 mg
Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat behandelt. Das Gemisch
wurde 30 Minuten-gerührt und mit 0,3° nil Pyridin behandelt,
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die letzten Pyridinspuren durch azeotrope
Destillation mit Toluol entfernt wurden. Der Ruckstand wurde zwischen 50 ml Äther und 10 ml Kochsalzlösung verteilt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt.und getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei das rohe Hydröxy-Lacton, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3w, 5c^-dihydroxycyclopent-1J(-yl7-hept-5-cis-ensäure-lacton,
als Öl erhalten wurde. R = 0,33 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (cS-V/erte) :
3,32, 3H, Singlet )
) Methoxyprotonen 3,48, 3H, Singlet )
3,9-4,2, 7IH, ■ Multiplet, )CH-OH
4,26,y 2H} Doublet, -CH(OCH5)2
5,0 - 5,4, 3H, Multiplet, C-5ß- und olefinische Protonen.
Eine Lösung von 198,4 mg des Hydroxy-lactons in 2 ml trocke-
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nein Pyridin wurde unter Argon1 gerührt und mit 250 mg 3,5-Dinitrobenzoylchlorid
behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei die letzten Spuren Pyridin durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt'
wurden. Der Rückstand wurde zwischen 25- ml Toluol und 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, '
das Zweiphasengemisch wurde durch Hyflo filtriert,· und die
Toluolschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 15 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen
Schichten wurden mit 8 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck eingedampft, -wobei das gewünschte
Lactonausgangsmaterial, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3G(--(
3,5-<ünitrobenzoyloxy)-5C(-hydroxycyclopent-1oi'-yl7-hept-5-cis-ensäure-lacton
als Öl erhalten wurde. R™ = 0,7 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden
charakteristischen Spitzen (6-Werte):
3,35, 3H, Singlet, )
) Methoxyprotonen
3,39, 3H, Singlet, )
4,37, 1H, Doublet, -GH(OCH5)2 ·
5,0 - 5,6, 4-H, Multiplet, ^CH-O- und Olefinische Protonen
8,9 - 9,2, 3H, Multiplet, aromatische Protonen.
Eine Lösung von 104 mg (1,5 Äquivalente) 2-(4-Me'thoxymethylphenyl)-2-oxo-phosphonsäure-dimethylester
in 3,0 nl Tetrahydrofuran wurde unter Argon gerührt und in einem Chloroform/Drikold-Bad
abgekühlt und mit 148 pl 2,2 m Butyllithium
in ^exan behandelt, worauf sich nach einigen Minuten
eine Behandlung mit einer Lösung von 157 mg 2ß-Ditnethoxymethyl-3o(,5o(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o(-ylhept-5-cis-ensäure-methylester
in 2,0 ml Tetrahydrofuran anschloss. Das Kühlbad wurde dann weggenommen, und nach 2 Stunden wurden
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einige Tropfen Essigsäure und dann 200 ul Wasser zugegeben,
um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde zwischen 15 ml Wasser und 1 χ 30 ml Äthylacetat
und 1 χ 15 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf 2 g
KLorisil unter Elution mit 10 % Äthylacetat in Toluol gereinigt,
wobei das Enon, 15-(4-Methoxymethylphenyl)-i5-oxo-9o(,1iD<rdi-(4~
phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
als Öl erhalten wurde. R^ = 0,4 (20 % Äthylacetat in Methylendichlorid).
Das ITMR-Spektruin in Deuteriochloroform zeigte die folgenden
Hauptspitzen (6-V/erte):
| 3,35, | 3H, | Smglet, Methoxy | OCH3 |
| 3,50, | 3H, | Singlet, -COOCH, | Multiplet, |
| 4,45, | 2H, | -CH2 | Doublet, |
| 5,4 - | 5,6, | 4H, | Doublet, ) |
| 6,12 - | 7,1, | 1H, | Doublet ; |
| 7,86 - | 8,02, | 2H, | Multiplet, |
| 8,02 - | 8,23, | 2H, | |
| 7,3 - | 7,7, | 15H, |
olefinische cis-Protonen und )CH-O-
=CH.CO-
Rest von aromatischen Protonen + -CH=CH.CO-
110 mg 15-(4-Methoxymethylphenyl)-i5-oxo-9^,11C(-di-(4-phenylbenzoyloxy)—16,17,18,19-20-pentanor-5-cis,13—transprostadiensäure-methylester
wurden in 5,0 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 2,0 ml einer
0,323 m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid in
Toluol behandelt. Räch 1 1/4 Stunden wurde das Gemisch zwischen 0,5 ml Wasser und 1,0 ml Äthylecetat verteilt und
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durch Hyflo filtriert, worauf dann das Filterkissen mit
2 χ 4- ml Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit 4- ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde.eingedampft, wobei ein rohes öliges Produkt
erhalten wurde, das auf 2 g Florisil chromatographiert
wurde. Elution mit 5 t»is 10 % Äthylacetat in Toluol-ergab,
das Enol, 15-Hydroxy-1$-(4-methoxymethylphenyl)-9o(,1ylO(-di-(
4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanör-5-ci s,13-transprostadiensäure-methylester,
als viskoses Öl. Rj, = 0,4-(20
% Äthylacetat in Methylendichlorid). .
69 mg des rohen Enols wurden unter Argon in einem Gemisch
aus 4- ml Methanol, 0,7 ml Wasser und 0,9 ml η Kaliümhydroxid
18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert und mit Äthylacetat extra-.
hiert. Die Extrakte wurden mit 1:1 gesättigter Kochsalzlösung/Wasser gewaschen und getrocknet» Abdampfen des
Lösungsmittels ergab einen Rückstand, aus dem die.beiden
C-15-Epimeren von 90(,110(,i5-Trihydroxy-15-(4-methoxymethyl-•phenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
durch Dünnschichtchromatographie'getrennt wurden, wobei 3 % Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde. R™ =
0,3 und 0,4·. Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in
deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
7,2-7,4-, 4-H, aromatisch '
5,1 - 5,6, 5H, 4- olefinische Protonen und -CH(OH).CH=CH-
4-,4-, 2H, -CH2.0Me ■ . ■ . '
5,32, 3H-, -CH2. OMe
Das Massenspektrumi·■ zeigte (Mi-CH,)"1* = 677,34-93. Berechnet
für C^Hg^OgSi^ = 677,354-7 (für das Tetra-trimethylsilylderivat).
-''""."
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Beispiel 10 ' ,
600 mg j/?-Oxo-3-(indol-5-yloxy)-propyl7-phosphonsäuredimethylester
(2,5 Äquivalente) und 400 mg■7-Z2ß-5Ormyl~
3o(-hydroxy-5D(-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1tf-yll7-heptansäure-methylester
(1 Äquivalent) wurden unter Argon in einem Gemisch aus 20 ml Toluol und 4 ml t-Butanol suspendiert.
Dann wurden 1,84 ml einer wässrigen 1 m Natriumhydroxidlösung (2,3 Äquivalente) zugegeben, und das Zweiphasengemisch
wurde 3 Stunden heftig gerührt. Das Reaktions— gemisch wurde mit 20 ml Äthylacetat und 20 ml gesättigter
Kochsalzlösung geschüttelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 20 ml
Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde
abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab
das En on-, 1iQf-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-15-oxo-90(-(4-phenylbenzoyloxy)-17,13,19,20-tetranor-1
J-tr a ns-prosfcensäure-methylester,
als klares Öl. R^1 = 0,3 (25 % Äthylacetat
in Toluol).
150 mg des Enons wurden in 5»O ml trockenem Toluol unter
Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 1,16 ml einer 0,323 ra Lösung von Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid in
Toluol (2 Äquivalente) behandelt. Nach-5 Stunden wurde das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und durch
Hyflo filtriert, wobei- das Filterkissen mit Äthylacetat
gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung über Magnesiumsulfat gewaschen und
filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Produkt zurückblieb, das durch Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in toluol als Eluiermittel gereinigt wurde. Das Enol,
110(, 15-Dihydroxy-16-( indol-5-yloxy)—9CX-(4-phenylbenzoyloxy) 17
»18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure-methyles ter,
wurde als viskoses Öl erhalten. Rj, =0,1 (25 % Äthylacetat
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| 3,6, | 5H, |
| 4,0, | 2H, |
| 4,6, | 2H, |
| 5,4, | 1H, |
| 5,8, | 2H1 |
| 6,4, | 1H, |
| 6,8 - | 8,2, |
in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte
die folgenden Merkmale (6-Werte):
Singlet, -COOCEU
Multiplet, -CH(OH)-CH2O-
Multiplet, 2 χ ' )CH.OH
Multiplet, )CH.OCO-
Multiplet, olefinische Protonen
breites Singlet, Indol-C-3-Proton
14H, Rest der aromatischen Protonen plus >N-H
128 mg des Enols wurden bei Raumtemperatur unter Argon in
einem Gemisch aus 15'ml Methanol, 5 tnl Wasser und 15 ml
1,2-Dimethoxyäthan mit 400 mg Kaliumhydroxid 16 Stunden lang
gerührt. Dann wurde Eisessig zugegeben, um de-n pH der Lösung
a.uf 6 einzustellen, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand ward©
zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 η Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert.
Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat
gewaschen.» die vereinigten Athylacetatlösungen wurden mit
Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein fester Rückstand zurücl:- blie'o, der aus 4-Pheny!benzoesäure und den gemischten C-15-Epimeren
9^110^,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,1 C,19,20-ts.tranor-15~trans-prostensäure
bestand. Rj, = 0,3 und 0,45 (3 % Essigsäure in Äthylacetat).
Des IiMR-Spektrura des polareren C-15-Epimers in deuterierton:
Ac-icon zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionc
5H, Hultiplet,. C-16- und 1 ^CH.OH-Protonen
"'Π, Muitiplet, )
) )CH.QH '"H, i'. „ciplet, )
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5.7, 2H1 Multiplet, olefinische Protonen
6,4, 1H, Singlet, Indol-C-3-Proton
6.8, 1H, doppeltes Doublet (j=9 und 3Hz), Indol-C-6-Proton
7,1, 1H, Doublet (J= 3Hz), Indol-C-4-Proton
7,3, 2H, Multiplet, Indol-C-2- und -C-7-Protonen
M+ = 719,3924 (berechnet für C76H65NO6Si4 = 719,3890).
140 mg /3-(3-Chlorophenoxy)-2-oxopropyl7-phosphonsäuredimethylester
(1,5 Äquivalente) und 200 mg 7-/2ß-Formyl-3
#, 5o(-di-(4-phenylbenzoyloxy) -eye lopent-1 #-yl7-hep t-5-cisensäure-methylester
wurden in 4 ml Toluol aufgelöst. Dann wurden 0,413 ml einer wässrigen 1 m Natriumhydroxidlösung
(1,3 Äquivalente) zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde heftig über Nacht gerührt. Die organische Phase
wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getroclmet,
und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf I5 g Florisil chromatographiert, wobei
ein Äther/Toluol-Gemisch verwendet wurde, um 16-(3-Chlorophenoxy)-i5-oxo-90f,11<X-di-(4-phenoxybenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
zu eluieren. R™ = 0,8 (Äther).
Der letztere Teil von Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei 16-(3-Chlorophenoxy)-15-oxo-9<X,110(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
anstelle von 11o(-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-1 5-oxo-9(X-(4-phenylbenzoyloxy) T17,18,19,20-te tranor-13-trans-prostensäure-methylester
verwendet wurde. Dsbei wurde aufeinanderfolgend erhalten:
Das Enol, 16-(3-Chlorophenoxy)-i5-hydroxy-9o(,110(-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester.
R^ = 0,4 (25 % Petroläther
in Äther).
409822/ 1 185
Ein Gemisch der C-15-Epimeren von
( 3-c'hlorophenoxy) -17 y.1 8,19,20-tetranor-5-cis ,13-transprostadiensäure-.-R-™
= 0,2 und 0,3 (3 # Essigsäure in Äthyl
acetat;). Letzteres wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 3% Essigsäure in Äthylacetat gereinigt.
Das NMR-Spektrum des Geraischs der C-15-Epimeren
in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale ((5-Werte):
4,0, Multiplet, 4H, -CH2-O- und )CH(OH)
4,4, Multiplet, 1H, ^CH(OH) -
5,0 - 5,8r Multiplet, 8E,^ -OH und olefinische Protonen
6,8 - 7,3j Multiplet, 4H, aromatische Protonen.
Beispiel 12 ' :
307 mg 7-/3c<-(3,5-Dinitrobenzoyloxy-)-2ß-formyl-50(-hydroxycyclopent-1C(-yl7-hept—5-cis-ensäure-lacton
wurden in .4 ml Toluol aufgelöst. Die Lösung wurde unter Argon gerührt,
und dann wurden 274 mg 2-Oxo-3-(3-trifluoromethy!phenoxy)-propylphosphonsäure-dimethylester
und schliesslich 0,72 ml einer 1 m Natriumhydroxidlösung zugegeben, und zwar beide
auf einmal. Nach 1 1/2 Stunden wurden 1Ό ml Toluol zugesetzt,
die organische Schicht wurde abgetrennt, 2 x mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das auf 6,0 g Florisil chromatographiert und mit 5 % (V/V)
Äthylacetat in Toluol eluiert wurde. Dabei wurde das Enon 11Ot-( 3,5-Dini trobenzoyloxy) -9oc-hydroxy-15-oxo-16-( 3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-1,90^-IaCtOn
als viskoses Öl erhalten. R^1 =
0,75 (Äther). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<$—Werte):
8,8 - 9,1, Multiplet, 3H, Dinitrobenzoylprotonen
6,25, 6,5, Doublet, 1H, -CH:CH.CO-
40 98 22/1185
6,6 - 7,6, Multiplet, 5H, -CHrCH.CO- und Trifluoro-
methylphenoxyprotonen
^CH-O- und olefinische cis-Protonen
4,9-5,6, Multiplet, 4H, 4,6, Singlet, 2H, -CH2-O-
232,4 mg des Enons wurden in 6 ml trockenem Toluol unter
Argon aufgelöst, mit 2,44 ml 0,27 m Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid
(2 Äquivalente) behandelt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde zwischen 4 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser verteilt und durch Hyflo filtriert, worauf die organische
Schicht abgetrennt wurde-. Die wässrige Schicht wurde dann erneut mit 4 χ 15 rol Äthylacetat extrahiert, die vereinigten
organischen Schichten wurden mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,,
wobei ein Gummi zurückblieb, der durch Chromatographie auf 6,0 g Florisil gereinigt wurde. Die Elution
erfolgte zunächst mit Toluol, um weniger polare Verunreinigungen zu entfernen, und abschliessend mit Äther, um
das Gemisch der Epimeren des Enols, 11o(-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-9c(,15-dihydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,
19520-tetranor-5-cis ,13-trans-prostadiensäure-1,9c(-lacton,
als gelber Schaum zu erholten. R-™ = 0,70 (Äther). Das UHR—
Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden
charakteristischen Spitzen (6-Werte):
8,9- 9,2, Multiplet, 3H,
7,4, - 6,8, Kultiplet, 4H,
5,7, - 5,9,
5,0 - 5,6,
5,0 - 5,6,
r-iultiplet, 2H, Multiplet, 4H,
4,3 - 4,8, Multiplet, 1H, 5,9 - 3,97, Doublet, 2H1
Dinitrobenzoylprotonen
Trifluoromethylphenoxyprotonen
olefinische trans-Protonen
^.CH.0- und olefinische cis-Protonen
)CH(OH) -CH2-O-
409822/ 1 185
130 mg des Enols wurden mit JO mg fein gemahlenem wasser-,
freien Kaliumcarbonat in 2,0 ml Methanol gerührt. Nach Minuten wurde das dunkel purpur gefärbte Gemisch mit verdünnter
Salzsäure auf pH 4 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in
15 ral Äther aufgelöst, und die Lösung wurde mit 5 ml Natriurabicarbonatlösung
und dann mit 5 ml Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Dabei wurde ein Gemisch
der C-15-Epimeren (Rp = 0,55, 0,65 in Äthylacetat) des
Enollactons, 9#,11(X,15-TrihydroXy-16-(3-trifluoi*omethylphenoxy)-i7,i8,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-1,90(-lacton,
als Öl erhalten. Das NHR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen
Spitzen (6-Werte): -
7,0 - 7,8, Multiplet, 4H,- aromatische Protonen
5,6 - 5,8, Multiplet, 3H, . /CH.O- und olefinische cis-
Protonen
4,4 - 4,6, Multiplet, 1H, )CH(OH) 3,8-4,2^ Multiplet, 3H, -0-CH2- und }CH(OH)
10 mg des Gemischs der C-15-Epimeren des Enollactons wurden
bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 3 ml Methanol, 3 ml Aceton und 3 ml Wasser gerührt» 0,225 ml
1 m Kaliumhydroxid wurde zugegeben, und die Lösung wurde
16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Eisessig neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Wasser aufgelöst, mit wässriger gesättigter Oxalsäure auf pH 3 eingestellt
und 4 χ. mit je 5 ml eines Gemischs aus 1 Teil
Äthylacetat und 1 Teil Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch der C-15-
409822/118-5
Epimeren von 9ö(,1iO(,15-Trihydroxy-16-(3-triiluoromethylphenoxy)-17,''8,19,20-tetranor-5-cis,'13-trans-prostaaiensäure
erhalten wurde. R^ = 0,3 und 0,4 (3 % Eisessig in
Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Deuterioaceton zeigte die
folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
3,8 - 4,6, Multiple!-, 5H, -0-CH2- und
5,2 - 5»65, Multiplet, 2H, olefinische cis-Pi-otqnen
5,65 - 5,8, Hultiplet, 2H, olefinische trans-Protonen
7,2, - 7,8, Multiplet, 4H, aromatische Protonen.
820 rag 2-Oxoheptylphosphonsäure-dimethylester und 1 g 7-/2ß-Formyl-3o(-hydroxy-5c(-(4-phenylbenzo^yloxy)-cyclo'pent-1<Y-yI7-hept-5-cis-ensäure-methylester
wurden unter Argon in 40 nil Toluol suspendiert. 3,9 ml einer wässrigen 1 m
Ilatriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das Zweiphasengemisch
wurde heftig 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 20 ml Äthylacetat.und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, und die organische Schicht
wurde dann abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 40 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab
das Enon, 11<X-Hydroxy-15-oxo-9o(-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
als klares Öl. R-p = 0,8 (Äther). M^ für das TrimethylsiIy!derivat =
618,3366. Berechnet für C37H50O6Si = 618,3376.
770 mg des Enons wurden in 21 ml trockenem Toluol unter
Argon bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 11 ml einer 0,323 π Lösung von Di-isobornyloxy-aluminiuni-isopropoxid
(2,5 Äquivalente) in Toluol behandelt. Nach 16 Stunden wurde das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt
und durch Hyflo filtriert, worauf dann das Filterkissen mit
Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde
409822/1185
abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde"abgedampft, wobei ein Rohprodukt' zurückblieb, das
durch Dünnsehichtchrömatographie unter Verwendung von
Äther als Eluiermittel gereinigt wurde. Das Enol, 11o(,15-Dihydroxy-9o(-(4—phenylbenzoyloxy)-5-cis
,i^-trans-prostadiensäure-methylester,
wurde als Öl erhalten. R^, = 0,3
und 0,2 (Äther)'. £P für das Trimethylsilyldexavat ■=
692,394-9. Berechnet für C^0H60O6Si2 = 692,3929. Es wurde
weiterhin eine kleine Menge des entsprechenden Isopropylesters erhalten.
Zu einer Lösung von 605 mg der epimeren Diole in 20 ml
Methylendichlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre
bei O0G aufeinanderfolgend 1j2 g umdestilliertes 2,3-Dihydropyran
und. dann 0,3 ml einer 1 #igen Lösung von
Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Pyridin zugesetzt, und die
Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel erga.b ein Ge- .
misch der'C-15-epiraeren Bis-(tetrahydropyranylether),
1iO(,15-Bis-(tetrahydropyran-2yloxy)-9x-(4~phenylbenzoyl— "
oxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, zusammen mit einer kleinen Menge des entsprechenden Isopropylesters
als Öl. R5, = 0,8 (Äther). . ·
736 mg der epimeren Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) wurden
bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 15 ml
Methanol, 15 ml Wasser und 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan mit
10,7 nil einer 1 m Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol
(10 Äquivalente) 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde Eisessig zugegeben, um den pH der Lösung'auf 7 einzustellen,
und die Lösungsmittel wurden unter verminder1 tem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde zwischen Wasser und einem 1:1-Gemisch aus.Äther und Pentan verteilt und 6 χ mit 25 ml
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eines 1:1-Gemischs aus Äther und Pentan extrahiert. Die
■vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde
abgedampft, wobei die gemischten C-15-Epimeren von 9CK1-Hydroxy-11#,15-bis-(
te trahydropyran-2-yloxy)-5-013-/13-trans-prostadiensäure
zusammen mit einer kleinen Menge 4—Phenylbenzoesäure erhalten.wurden. . . ■ ,
190 mg des obigen Gemischs wurden in 2 ml reinem Aceton
aufgelöst und auf -25° C abgekühlt. Dann wurden 0,118 ml Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben, und die
Lösung wurde I5 Minuten gerührt, währenddessen die Temperatur
-1O0C erreichte. Dann wurden 3 Tropfen Isopropanol zugegeben, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat anschloss,
Die Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei die gemischten C-15-Epimeren/ 5-OxO-H(X,15-bis-.
(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
als Öl erhalten wurden. R™ = 0,5 (5 % Methanol in Methylenchlorid).
Eine Lösung von 160 mg 9-Oxo-1iO(,15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5-nis,13-trans-prostadiensäure
in. einem Gemisch, aus 1,3 ml Essigsäure, 0,6 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran"
wurde 2 Stunden bei 400C gerührt. Die Lösungsmittel wurden .abgedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der
aus den gemischten C-15-Epimeren von racemischem Prostaglandin-Ξρ
und polymerisiertem Dihydropyran bestand. Das -Gemisch aus C-15-Epimeren und polymerisiertem Material
wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 3 c/° Eisessig in Athylacetat als Eluiermittel getrennt.
Die C-15-Spimeren waren gemäss einer NMR-Spektroskopie
mit einem authentischen Material identisch.
Patentansprüche: 409 822/1185
Claims (8)
- PATENTANSPRÜCHE:
Mtl./ Aldehyde der Formelworin R für ein Carb.oxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal"mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht2 3
und R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Eydroxyradikale oder geschützte Hydroxyradikale stehen12
oder R und R gemeinsam ein Oxycarbonylradikal bilden, in welchem ein Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom 9 und das Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom 2 gebunden ist, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 enthält, mit der Einschränkung, dass, wenn R für ein2
Methoxycarbonylradikal und R für ein Acet'oxyradikal und R-^ für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal steht oder R für ein 4-Phenylbenzoyloxyradikal und R für ein Acetoxyradikal steht,-A. für ein cis-Vinylenradikal steht. - 2. Aldehyde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn R und/oder R^ für ein geschütztes Hydroxyradikal steht, dieses Hydroxyradikal ein Alkanoxyloxyradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal ist.409822/ 1 185
- 3·' Aldehyde nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass· R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal steht,2 A für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht, E undR , welche gleich oder verschieden sein können, fur Hydroxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, 4-Phenylbenzoyloxy-, 3,5-Dinitrobenzoyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxyradikal1 2stehen, oder R und R. gemeinsam für ein Oxycarbonylradikal nach Anspruch 1 stehen, wobei der Alkylsubstituent, der an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4- anwesend sein, kann, ein Methylradikal ist.
- 4-, Aldehyde nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet^·, dass es sich um die folgenden Verbindungen handelt: 7-Z2ß-IOrmyl-3o(,5o{-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclo-pent-iQf-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, 7-Z2ß-F°rmyl-3O(, 5c(-<ühydrox'ycyclopen.t-1o(-yl7-hept-5-cis-ensäure-methylester, 7-/5ß-Formyl-30i-hydroxy-5ö(-(zl-phenylbenzoyloxy)-cyclopen-(;-1 C^-yi7-heptansäure-methylester, 7-Z§ß-Formyl-5o(-hydroxy-5C(-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1o(-yl7-hept-5-cis-ensäuremethylester oder 7-Z5o(-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-2ß-formyl-5o(-hydroxycyclopent-1oi-yl7-hept-5-cis-ensäure-lacton.
- 5. Aldehyde n8ch einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine racemische Form aufweisen*
- 6. Aldehyde nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, dass sie optisch aktiv sind und einen Vorläufer für eine pharmazeutisch oder Veterinär brauchbare, optisch aktive Prostaglandinverbindung oder prostaglandinartige Verbindung sind.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Aldehyde nsch einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal der Formel409822/118IICH=Xί?worin A, R , R und R die oben in den Ansprüchen 1 bis angegebenen Bedeutungen besitzen und X für zwei Alkoxyradikale mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder ein AIkylendioxyradika1 mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der sauren Hydrolyse unterwirft.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial X für- zwei Methoxyradikale oder ein Äthylendioxy-, Trimethylen-1,3,-dioxy- oder 2,2-Dimethyltrimethylen-1,3-dioxyradikal steht.9· Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem Zweiphasensystem ausgeführt wird» " : .· Verfahren nach Anspruch 9? dadurch gekennzeichnet, dass das Zweiphasensystem aus konzentrierter Salzsäure als wässrige Phase und aus 2 $igem (Volumen) Isoprop.anol in Chloroform als unmischbare· organische Phase besteht.ed nospräche 1 bis 6 als Zwischenprodukt eines J^ostaglajidin£--e&er~eTner prostaglandinartigen Ver409822/118
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