PL91169B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL91169B1 PL91169B1 PL1973166429A PL16642973A PL91169B1 PL 91169 B1 PL91169 B1 PL 91169B1 PL 1973166429 A PL1973166429 A PL 1973166429A PL 16642973 A PL16642973 A PL 16642973A PL 91169 B1 PL91169 B1 PL 91169B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- dioxy
- group
- cis
- Prior art date
Links
- -1 carboxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 93
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 15
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride Chemical compound C1C=CCC2C(=O)OC(=O)C21 KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- UFDHBDMSHIXOKF-UHFFFAOYSA-N tetrahydrophthalic acid Natural products OC(=O)C1=C(C(O)=O)CCCC1 UFDHBDMSHIXOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- ZNPUZMPUXAFKQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenoxy)-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 ZNPUZMPUXAFKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMQFLCUSWMWKH-UHFFFAOYSA-N 2-oxoheptylphosphonic acid Chemical compound CCCCCC(=O)CP(O)(O)=O ACMQFLCUSWMWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSBVSEWZFDHJNN-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CCCCC1=C(C=CC=C1)P(=O)([BrH]C1=CC=CC=C1)[BrH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)(O)CCCCC1=C(C=CC=C1)P(=O)([BrH]C1=CC=CC=C1)[BrH]C1=CC=CC=C1 DSBVSEWZFDHJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br Chemical compound OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDJAHJCGZTTHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCC1 UYDJAHJCGZTTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical class O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZHDQKLUCEYZMRR-UHFFFAOYSA-N tert-butylstannane Chemical compound C(C)(C)(C)[SnH3] ZHDQKLUCEYZMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia aldehydów stanowiacych zwiazki posrednie do syntezy prostaglandyn lub zwiazków prostaglandy- no-podobnych.Aldehydy wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku obejmuje wzór ogólny 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe karboksylowa, hydroksymetylowa lub alkoksykarbonylowa o nie wiecej niz 11 atomach wegla, A oznacza rodnik etylenowy lub cis-winy- lenowy, R2 i R3 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja grupe wodorotlenowa lub zabezpieczona gru¬ pe wodorotlenowa, albo R1 i R2 razem tworza grupe oksykarbonylowa, której atom tlenu jest zwiazany z atomem wegla w pozycji 9 a atom wegla jest zwiazany z atomem wegla w pozycji 2, przy czym aldehyd o wzorze 1 ewentualnie zawiera jeden podstawnik alkilowy o 1—4 atomach wegla przy weglu w pozycji 2, 3 lub 4, z tym zalozeniem, ze gdy R1 oznacza grupe metoksykarbonylowa i albo R2 oznacza grupe acetoksy a R3 oznacza grupe czterowodoropiranyl-2-oksy, albo R2 oznacza grupe , 4-fenylobenzoiloksy a R3 oznacza grupe acetoksy, wówczas A oznacza grupe cis-winylenowa.Odpowiednim znaczeniem R1 jako grupy alko- ksykarbonylowej jest grupa metoksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa lub n-decyloksykarbonylo- wa. Odpowiednim znaczeniem R2 lub R3, gdy oba niezaleznie wystepuja jako zabezpieczone grupy wodorotlenowe, jest grupa alkanoiloksy o 1—10 atomach wegla, np. grupa acetoksy, lub grupa aro- iloksy o nie wiecej niz 15 atomach wegla, np. grupa benzoiloksy, dowolnie podstawione, np. 4-fenylobenzoiloksy, 3,5-dwunitrobenzoiloksy lub czterowodoropiranyl-2-oksy.Przykladem podstawnika alkilowego w pozycji 2, 3 lub 4 jest grupa metylowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawieraja co naj¬ mniej cztery asymetryczne atomy wegla, to jest atomy 8, 9, 11 i 12, których konfiguracje podano we wzorze 1, oraz atomy 2, 3 i 4 moga byc pod¬ stawione asymetrycznie. Jest wiec oczywiste, ze zwiazki te moga wystepowac co najmniej w dwóch postaciach optycznie czynnych. Wynalazek obej¬ muje zatem wytwarzanie postaci racemicznej zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak i kazdej pos¬ taci optycznie czynnej, bedacej prekursorem uzy¬ tecznych, optycznie czynnych prostaglandyn lub prostaglandynopodobnych, przy czym postacie op¬ tycznie czynne otrzymuje sie znanymi metodami.Wyrózniajacymi sie zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: 7-[2|3-formylo-3«, 5a-dwu- (4-fenylobenzoiloksy) -cyklopentylo) -la- hepteno-5-cis-karboksylan metylu, 7-[2|3-formylo-3a, 5a-dwuhydroksycyklopentylo-la] hepteno-5-cis-kar- boksylan metylu, 7-[2|3-formylo-3a-hydroksy-5-a-(4- -fenylobenzoiloksy)-cyklopentylo-la]-heptanokarbo- ksylan metylu i 7-[2|3-formylo-3a-hydroksy-5a-(4- -fenylobenzoiloksy)-cyklopentylo-la]hepteno-5-cis- karboksylan metylu.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania aldehy- 911693 91169 4 dów o wzorze ogólnym 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, polega na tym, ze poddaje sie hydrolizie kwasowej acetal o ogólnym wzorze 2, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza dwie grupy alko- ksy, kazda o nie wiecej niz 5 atomach wegla, lub grupe alkilenodwuoksy o 2—6 atomach wegla, przy czym acetal o wzorze 2 ewentualnie zawiera jeden podstawnik alkilowy o 1—4 atomach wegia przy weglu w pozycji 2, 3 lub 4.Gdy X oznacza grupy alkoksy, sa to korzystnie grupy metoksy, a gdy oznacza grupe alkilenodwu¬ oksy, jest nia grupa etylenodwuoksy, trójmetyle- no-l,3-dwuoksy i 2,2-dwumetylotrójmetyleno-l,3- -dwuoksy.Proces hydrolizy prowadzi sie dogodnie, w ukla¬ dzie dwufazowym skladajacym sie ze stezonego kwasu solnego jako fazy wodnej i chloroformu zawierajacego 2% izopropanolu, jako niemieszal- nej fazy organicznej. Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac ze znanych zwiazków kilkcma sposobami, stosujac standardowe metody w chemii organicznej.Nizej podano przykladowo trzy rózne sposoby otrzymywania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2. 4(3-dwumetoksymetylo-2,3,3a(3, 6a|3-czterowodoro- -5a-hydroksy-6|3-jodo-2-ketacyklopentano [b] furan, stanowiacy zwiazek o wzorze 3, poddano reakcji z wodorkiem trójbutylocynowym otrzymujac poz¬ bawiony atom jodu lakton o wzorze 4. Grupe 5a- -hydroksylowa zabezpieczono jako eter czterowo- doropiranylowy-2 o wzorze 5 i lakton zredukowa¬ no do laktolu o wzorze 6 przy uzyciu wodorku dwuizobutyloglinowego, po czym otrzymany iak- tol poddano reakcji z bromkiem (4-karboksybuty- lo)-trójfenylofosfoniowym. Otrzymana pochodna cyklopentanolu o wzorze 7 w wyniku metanolizy tworzy ester metylowy z jednoczesna hydroliza eteru czterowodoropiranylowego dajac zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 (R1 = metoksykarbonylo, R2 = R3 = hydroksy, A = cis-winyleno).Ponadto obydwie grupy hydroksylowe opisane¬ go powyzej zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 moga byc zestryfikowane, dajac zwiazek o wzorze 2, w którym R1 = metoksykarbonylo, R2 = R3 = alkano- iloksy lub aryloiloksy, a takze grupa metoksykar- bonylowa moze byc zredukowana, np. wodorkiem litowoglinowym, do zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R1 = hydroksymetylo, R2 = R3 = hy¬ droksy, A .= cis-winyleno.Drugi sposób wytwarzania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym A oznacza rodnik cis-winy- lenowy polega na odjodowaniu zwiazku o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 4, jak opisano powyzej i redukcji odjodowanego laktonu do hydrokslak¬ tolu o wzorze 8. W wyniku reakcji otrzymanego hydroksylaktolu z bromkiem (4-karboksybutylo)- -trójfenylofesfonowym powstaje pochodna cyklo- pentadiolu o wzorze 9, to jest zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym A oznacza grupe cis-winy]eno- *wa, R2 i R3 oznaczaja grupy wodorotlenowe, a X oznacza dwie grupy metoksy.Ponadto metanoliza pochodnej cyklopentanodiolu o wzorze 9 prowadzi do estru metylowego o wzo¬ rze 2, w którym A oznacza grupe cis- winylenowa, R2 = R3 = hydroksyl, X oznacza dwie grupy meto^ ksy a R1 metoksykarbonyl. Ester ten po redukcji wodorkiem litowoglinowym daje zwiazek wyjscio¬ wy o wzorze 2, w którym A oznacza grupe cis- -winylenowa, R2 = R3 = hydroksyl, X oznacza dwie grupy metoksy a R1 oznacza grupe hydroksymety- lowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym A o- znacza rodnik etylenowy mozna otrzymac z po¬ chodnej cyklopentanolu o wzorze 7 przez estry- fikacje dwuazometanem do estru o wzorze 10, na¬ stepnie przeksztalcenie otrzymanego estru w po¬ chodna 5a-(4-fenylobenzoiloksy) o wzorze 11, hy¬ drolize grupy czterowodoropiranylowej do uzyska¬ nia hydroksy-zwiazku o wzorze 12, a nastepnie hydrogenolize do zadanego zwiazku o wzorze 2CR1 = karboksymetylo, R2 = 4-fenylobenzoiloksy, R3 ~- hydroksy i A =etyleno).W celu uproszczenia grupe czterowodoropirany- lowa-2 we wzorze 5, 6, 7, 10 i 11 oznaczono skrótem THP, a we wzorze 12 grupe 4-fenyloben- zoilowa jako PB.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 sluza do wytwarzania prostaglandyn i zwiazków prostaglandyno-podobnych oznaczajacych sie cen¬ nymi wlasnosciami leczniczymi. Tak wiec zwiazki o wzorze 13, w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, R4 oznacza grupe wodorotlenowa lub alka- noiloksy, R5 oznacza atom wodoru, Y i Z ozna¬ czaja grupy etylenowe lub trans-winylenowe, a R6 oznacza rodnik weglowodorowy, mozna wytwarzac ze zwiazku o wzorze 1 przez poddanie go reakcji ze zwiazkiem fosforowym o wzorze (alkil-0)2 PQCH2COR6 w obecnosci zasady lub ze zwiaz¬ kiem fosforanowym o wzorze ~ (C6H5)3P:CHCOR6 otrzymujac enon o wzorze 14. Otrzymany enon redukuje sie, np. borowodorkiem cynku, trójizo- propanolanem glinu lub dwuizóbornyloksypropa- nolanem glinu, uzyskujac prostaglandyne lub pro- staglandyno-podobna o wzorze 13.Wytwarzanie prostaglandyn i prostaglandyno-po¬ dobnych z aldehydów o wzorze 1 ma te przewage nad znanymi syntezami, ze lancuch boczny z wra¬ zliwa grupa R6 wprowadza sie w koncowym eta¬ pie syntezy. Poza tym dogodniejsze jest wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 13, w którym Z oznacza rodnik etylenowy, ze wzgledu na mozliwosc bez¬ posredniego redukowania grupy wodorotlenowej w lancuchu bocznym, podczas gdy w znanych meto¬ dach konieczne jest redukowanie selektywne wia¬ zania podwójnego 5-cis (lecz nie 13-trans). Wy¬ twarzanie tych zwiazków zilustrowano przykla¬ dami VI—XIII.Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nastepujace przyklady. Wartosci Rf odnosza sie do handlowych plytek z zelem krzemionkowym firmy Merck (Darmstadt). Plamy wykrywano na podstawie fluoroscencji w swietle ultrafioletowym, lub przez spryskanie roztworem azotanu cerowo- -amonowego w kwasie siarkowym.Przyklad I. 500 mg 7-[2(3-dwumetoksymetylo- -3a, 5a-dwu-(4-fenylobenzoiloksy)-cyklopenten-la- ylo] hept-5-cis-enokarboksylanu metylu mieszano energicznie w atmosferze argonu przez 10 minut 40 45 50 55 605 91169 6 w dwufazowym ukladzie skladajacym sie z ?0 ml 2% izopropanolu w chloroformie i 10 ml stezo¬ nego kwasu solnego. Warstwe chloroformowa od¬ dzielono a warstwe wodna ekstrahowano 20 ml chloroformu. Polaczone warstwy organiczne prze¬ myto kolejno 20 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i 10 ml nasyconego roz¬ tworu soli, suszono siarczanem magnezu odsaczono i odparowano rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc zakrystalizowala przy suszeniu w wysokiej prózni dajac 7-[.2p-formylo)-3a; 5a-dwu-)4-fenylobenzoilo- ksy(-cyklopent-la-ylo]hept-5-cis-enokarboksylan metylu, RF na plytkach GF 254 Mercka 0,4 (5°/o octanu etylu w toluenie).Widmo NMR w deuterochloroformie bylo zgodne z oczekiwana struktura i zawieralo nastepujace zasadnicze sygnaly (w wartosciach 5): 3,51 3H; singlet, ester metylowy. ,3—5,6 4H; multiplet,=CH-0-i protony ole- finowe. 7,8^8,0 2H; dublety, grupa o wzorze 15 8,0—8,2 2H; 7,22—7,73 14H, multiplet, reszta protonów aroma¬ tycznych ,01—10,14 1H; dublet, —CHO .Próbke o analitycznej czystosci i temperaturze topnienia 93—97°C otrzymano przez wytracenie eterem opisanego wyzej produktu, 7-[2|3-dwumetoksymetylo-3a, 5a-dwu-<4-fenyloben- zoiloksy) cyklopent-la-ylo]hept-5-cis-enokarboksy- lan metylu uzyty jako substrat w powyzszej syn¬ tezie mozna otrzymac w sposób nastepujacy 4.0 g 4|3-dwumetoksymetylo-2,3,3aB6a-tetrahydro- -5a-hydroksy-6|3-jodo-2-oksycykiopenteno [b] fura- nu (3) rozpuszczono w 40 ml suchego toluenu i mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 80°C z 6,6 g wodorku trój-n-butylocynowego przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc mieszano z 100 ml eteru naftowego w temperaturze wrzenia 40— 60°C, w ciagu 30 minut. Nastepnie rozpuszczalnik zdekantowano i pozostaly olej chromatografowano na 50 g krzemianu „Florisil" (znak firmowy) po¬ czatkowo roztworem 25% octanu etylu w toluenie.Wymywanie octanem etylu dalo oleisty 40-dwu- metoksymetylo-2,3,3a0, 6a(3, tetrahydro-5-a-hydro- ksy-2-ketocyklopenteno [b] furan, RF = 0,3 (20% acetonu w chloroformie).Widmo RMR w deuterochloroformie wykazywalo nastepujace charakterystyczne piki (wartosci 6): 3,40 i 3,42 6H, 2 singlety, grupy metoksylowe 4,04—4,36 1H, multiplet, proton 5)3 1H, dublet —CH(OCH3)2 1H, multiplet, proton 6af3 4.01 g 4 P-Dwumetoksymetylo-2,3,3aP, 6a (3-tetra- . hydro-5-hydroksy-2-ketocyklopentano[b]furanu (zwiazek o wzorze 4) rozpuszczono mieszajac w atmosferze argonu w 30 ml suchego toluenu a na¬ stepnie dodano 17 ml swiezo destylowanego dwu- hydropiranu i 2,0 ml 0,1% roztworu kwasu p-tolu- enosulfonowego w suchym tetrahydrofuranie. Po uplywie 3/4 godz. do mieszaniny dodano 0,50 ml pirydyny i rozdzielono miedzy 150 ml octanu ety- lu i 75 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 50 ml nasyconej solanki, suszono, siarczanem ma¬ gnezu, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac surowy lakton, 4|3-dwumetoksymetylo- -2,3,3a |3, 6a 0-tetrahydTO-2-keto-5a-(2-tetrahydro- pyranyloksy)-cyklopenteno[b] furan (zwiazek o wzorze 5) RF = 0,70 (20% acetonu w chloroformie). 6,2 g surowego laktonu o wzorze 5 rozpuszczono mieszajac w 120 ml suchego dwumetoksyetanu, w atmosferze argonu i w temperaturze okolo —60°C, na lazni chlodzacej chloroform — „Drikold" (znak firmowy), i dodano 11,2 ml 1,7% wodorku dwuizo- butyloglinowego. Pó 30 minutach dodano 3 ml me- tanolu i po ogrzaniu do temperatury pokojowej rozdzielono pomiedzy 600 ml octaniretylu i 300 ml mieszaniny nasyconej solanki i wody 1:1. Calosc mieszaniny przesaczono przez kiselgur „Hyflo" (znak firmowy) i rozdzielono fazy. Faze wodna ekstrahowano powtórnie 300 ml octanu etylu, po¬ laczone fazy organiczne przemyto 100 ml wody, suszono siarczanem magnezu i odparowano roz¬ puszczalnik, otrzymujac surowy laktol, 4|3-dwume- toksymetylo-2,3,3a |3, 6a P-tetrahydro-2-hydroksy- -5a-(2-tetrahydropiranyloksy)-cyklopentanon[b] fu¬ ran) zwiazek o wzorze 6) w postaci alej u* o RF = = 0,4 (20% acetonu w chloroformie).Do mieszanego w atmosferze argonu roztworu 24,8 g bromku (4-karboksybutyló)-trójfenyiófosfo- hiowego w 50 ml suchego dwumetylosulfotlenku (DMS0), dodano chlodzac woda z lodem 54,5 ml 2M metanosulfinylometylosodu w DMSO (2,5 rów¬ nowaznika) tworzac roztwór odpowiedniego ylidu.Nastepnie do roztworu ylidu dodano w temperatu-. rze pokojowej 6,3 g surowego laktolu o wzorze 6 w suchym DMSO. Roztwór mieszano 85 minut, dodano 1 ml wody i odparowano DMSO w wyso¬ kiej prózni nie przekraczajac 50°C. Gumowata po¬ zostalosc rozdzielono pomiedzy 4 x 225 ml eteru i 150 ml wody. Warstwe wodna oddzielono, zakwa¬ szono 2N kwasem szczawiowym do pH ok. 4 i eks¬ trahowano 3 x 300 ml mieszaniny eterpentan 1:1.Ekstrakty przemyto 150 ml nasyconej solanki, su¬ szono siarczanem magnezu, odsaczono i odparowa¬ no rozpuszczalnik otrzymujac surowy kwas 2|3- -dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-3a-(2-tetrahydro- piranyloksy)cyklopent-ia-ylohept-5-cisenokarbo- ksyIowy jako olej, nadajacy sie do uzycia w na¬ stepnym etapie syntezy. Próbe oczyszczono chro¬ matograficznie na silikazelu (70:1) eluujac oleisty produkt roztworem 2% metanolu w toluenie, Rf = 0,4 (5% metanolu w chlorku metylenu).Widmo NMR w deuterochloroformie wykazywalo 55 charakterystyczne piki (wartosci 8): 3,35, 6H, singlet, metoksy 3,3—3,65 1H, 3,68—4 0 1H, 4,0^l,19 2H, multiplety, = CH —O— 60 4,19—4,38 1H, ~ 4,6—4,8 1H, ,09—5,78 2H, multiplet, protony olefinowe 4,48, g surowego kwasu o wzorze 7 mieszano w 45 ml metanolu z 240 mg kwasu p-toluenosulfono- 65 wego w atmosferze argonu przez 2,75 godziny. 5091 169 8 Nastepnie roztwór podzielono pomiedzy 300 ml octanu etylu i 60 ml nasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu. Warstwe organiczna przemyto 60 ml nasyconej solanki, suszono siarczanem ma¬ gnezu, odsaczono i odparowano rozpuszczalnik otrzymujac surowy estrodiol, 7-[2|3-dwumetoksyme- tylo-3a, 5a-dwuhydroksycyklopent-la-ylo]-hept-5- -cis-enokarboksylan metylu jako olej o RF = 0,65 (10% metanolu w chlorku metylenu).Widmo NMR w deutcrochloroformie zawiera na¬ stepujace zasadnicze piki (wartosci 8):— 3,39 6H, singlet 3 grupy metylowe 3,64 3H, singlet 4,03—4,3 3H, multiplet, =CH —O— dublet =CH —OCH3)2 ,1—5,7 2H multiplet, protony olefinowe 3,3 g surowego estrodiolu rozpuszczono pod ar¬ gonem w suchej pirydynie, dodano 9,2 g chlorku p-fenylobenzoilowego i mieszano przez 17 godzin, nastepnie dodano 0,8 ml wody i mieszano dalsze 3 — 4 godzin. Mieszanine odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodajac toluen w celu azetro- powego usuniecia pirydyny. Pozostalosc podzielo¬ no miedzy 300 ml toluenu i 150 ml nasyconego kwasnego weglanu sodu, calosc przefiltrowano * przez „Hyflo" i oddzielono warstwe organiczna.Warstwe wodna ekstrahowano 150 ml toluenu, po¬ laczone warstwy organiczne przemyto 100 ml so¬ lanki, suszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymujac stala, krystaliczna pozostalosc, która dokladnie wymieszano z 70 ml metanolu, przesa¬ czono i przemyto 3 X 10 ml metanolu otrzymujac acetal dwumetylowy, 7H[2j3-dwumetoksymetylo-3a, 5a-dwu-(4-fenylobenzoiloksy)cyklopent-la] [ylo] hept-5-cis-enokarboksylan metylu jako biale cialo stale o temperaturze topnienia 104,5 — 106,5°C i RF = 0,5 (5% acetonu w toluenie).W widmie NMR w deuterochloroformie zaobser¬ wowano nastepujace charakterystyczne sygnaly (wartosci 8):— 3,41, 3H, singlet, metyl 3,47 3H, 3,52 3H „ „ 4,59—4,61 1H, dublet —CH (OCH3)2 ,17—5,70, 4H, multiplet 2 x —CH—O— i 2 pro¬ tony olefinowe 7,80—8,00, 2H, 8,00—8,20, 2H, dublety, grupa o wzorze 15.Analityczna próbka, trzykrotnie krystalizowana z etanolu miala temperature topnienia 105 — 107°C.Przyklad II. 90 mg acetalu dwumetylowego, 7-[2fl-dwumetoksymetylo-3a, 5a-dwuhydrocyklopent- -1 a-ylo]hept-5-cis-enokarboksylanu metylu mie¬ szano w atmosferze argonu z 4,5 ml 2% izopropa- nolu w chloroformie i 2,25 ml kwasu solnego roz¬ cienczonego 1:1, w ciagu 12 minut. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowa¬ no 5 ml chloroformu. Polaczone warstwy organicz¬ ne rozdzielono miedzy 5 ml octanu etylu i 4 ml nasyconego weglanu sodu. Warstwe organiczna oddzielono i przemyto 4 ml nasyconej solarifel, na¬ stepnie wysuszono i odparowano rozpuszczalnik.Otrzymano aldehyd stanowiacy 7-[2|3-formylo-3a, «-dwuhydroksy-cyklopent-la-ylo]hept-5-cis-eno- karboksylan metylu, RF = 0,2 Zasadnicze sygnaly widma MRJ w deuterochlo¬ roformie (wartosci 8):— 3,58, 3H, singlet, ester metylowy 4,12—4,30, 1H szeroki singlet 2x=CH—O— 4,30—4,55, 1H, szeroki singlet 5,2—5,6, 2H, multiplet, protony cis-olefinowe 9,78—9,83 1H, dublet, proton aldehydowy Acetal dwumetylowy uzyty jako zwiazek wyj¬ sciowy otrzymano w nastepujacy sposób. 500 mg acetalu, 7-[2fl-dwumetoksymetylo-3a, 5a-dwu-(4-fe- nylobenzoiloksy)cyklopent-l a-ylo]hept-5-cis-eno- karboksylanu metylu, otrzymanego jak opisano w przykladzie I, mieszano w temperaturze pokojo¬ wej w atmosferze argonu w ciagu 22 godzin z 7,0 ml bezwodnego metanolu 4,0 ml chlorku metylenu i 205 mg bezwodnego weglanu potasu (2 równowaz¬ niki). Otrzymana mieszanine zakwaszono do pH 3, dodajac 2 ml 2n kwasu solnego i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu: 1X20 ml, 1X10 ml.Warstwe organiczna oddzielono i przemyto kolejno 5 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i 5 ml solanki. Roztwór wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano surowy produkt, z które¬ go po chromatografii na 4,5 g „Florisilu" i eluo- waniu eterem otrzymano zadany zwiazek wyjscio- wy.Przyklad III. 400 mg 7-[2|3-dwumetoksyme- tylo-3a-hydroksy-5a-(4-fenylobenzoiloksy)-cyklo- hept-la-ylo]-heptano-karboksylanu metylu miesza¬ no energicznie w atmosferze argonu w dwufazo¬ wym ukladzie z 16 ml 2% izopropanolu w chloro¬ formie i 8 ml stezonego kwasu solnego. Mieszani¬ ne reakcyjna wlano do nadmiaru nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu i oddzielono warstwe organiczna. Roztwór wodny ekstrahowano 3 X 50 ml octanu etylu, polaczone ekstrakty organiczne prze¬ myto 50 ml solanki, wysuszono i odparowano.Otrzymano 7-[2fl-formylo-3a-hydroksy-5a-(4-fenylo- benzoiloksy)-cyklopent-la (-ylo]-heptanokarboksy- lan metylu jako bezbarwny olej o RF =0,2 (eter). 45 7-[2|3-dwumetoksymetylo-3a-hydroksy-5a-(4-feny- lobenzoiloksy)-cyklopent-la-ylo]-heptanokarboksy- lan metylu, stosowany jako substrat, otrzymano w nastepujacy sposób: 50 Do roztworu 4,9. g kwasu 7-[2|3-dwumetoksyme- tylo-5a-hydroksy-3a-(2-tetrahydropyranyloksy)-cy- klopent-la-ylo]-hept-5-cis-enokarboksylowego w 20 ml eteru dodano nadmiar roztworu dwuazometanu w eterze. Roztwór pozostawiono w temperaturze 55 pokojowej w ciagu 20 minut, po czym nadmiar dwuazometanu odpedzono w strumieniu argonu, a roztwór eterowy przemyto 5 ml nasyconego kwasnego weglanu sodu. Roztwór organiczny wy¬ suszono i odparowano do suchosci. Otrzymano 60 7-[2(3-dwumetoksymetylo-5«-hydroksy-3a-(2-tetra- hydropiranyloksy)-cyklopent-1 a-ylo]hept-5-cis-eno- karboksylan metylu jako olej o RF = 0,6 (5°/o me¬ tanolu w chlorku metylenu).Zasadnicze cechy widma MRJ w deuterochloro- 65 formie (w skali 8):— 50.91 169 9 6H, singlet, —CH(OCH3)2 3H, singlet, —COOCH3 1H, szeroki sisglet, —CH(OCH3)2 2H, multiplet, protony olefinowe 3,4 3,6 4,7 ,45 4,3 g 7-[2P-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-3M2- -tetrahydropiranyloksy)-cyklopent-l a-ylo]-hept-5- -cis-enokarboksylanu metylu rozpuszczono w atmo¬ sferze agronu w 50 ml bezwodnej pirydyny i do¬ dano 4,65 g chlorku p-fenylobenzoilowego, po czym mieszano 17. godzin. Nastepnie dodano 2,5 ml wody i kontynuowano mieszanie w ciagu 2 godzin. Mie¬ szanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodajac toluen w celu ulatwienia azeotropowego usuniecia pirydyny. Pozostalosc podzielono miedzy 300 ml toluenu i 150 ml nasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu. Calosc mieszaniny przefiltro- wano przez „Hyflo" i oddzielono warstwe orga¬ niczna. Warstwe wodna wyekstrahowano 150' ml toluenu, nastepnie polaczone warstwy organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu, przesaczono i odparowano.Otrzymano 7-[2|3-dwumetoksy-metylo-5a-(4-feny- lobenzoiloksy)-3a-(2-tetrahydropiranyloksy)-cyklo- pent-la-ylo]hept-5-cis-enokarboksylanu metylu ja¬ ko przezroczysty olej o RF = 0,8 (ester), którego widmo NMR w deuterochloroformie zawieralo na¬ stepujace sygnaly (wartosci 8): 3,42, 6H, dublet, —CHi(OCH3)2 3,6, 3H, singlet, —COOCH3 ,4, 2H, multiplet, protony olefinowe 7,2—8,2, 9H, multiplet, protony aromatyczne 6,49 g 7-[2|3-dwumetoksymetylo-5a-(4-fenyloben- zoiloksy)-3cH(2-tetrahydropiranyloksy)-cyklopent-l «-ylo]-hept-5-cis-enokarboksylanu metylu rozpusz¬ czono w 140 ml bezwodnego metanolu i mieszajac w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 9,4 ml 1% roztworu bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego w suchym czterowodorofu-, ranie. Po uplywie 2,5 godzin dodano 5 ml pirydyny i 40 ml toluenu, po czym rozpuszczalniki odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasnieto z 100 ml octanu etylu i 50 ml wody, oddzielona warstwe organiczna przemyto 2X30 ml nasyconego kwasnego weglanu sodu i 30 ml nasy¬ conej solanki, wysuszono i odparowano. Otrzyma¬ no 7-[2|3-dwumctoksymetylo-3a-hydroksy-5a-(4-fe- nylobenzoiloksy)-cyklopent-la-ylo]-hept-5-cis-eno- karboksylan metylu jako olej o Rf=0,4 (eter), M+ dla trój metylosililowej pochodnej =568, 2841 dla C32H44OlSi obliczono 568,2856.Roztwór I g 7-[2f3-dwumetoksymetylo-3a-hydro- ksy-5a-(4-fenylobenzoiloksy)-cyklopent-la-ylo]-hept- -5-cis-enokarboksylanu metylu w 40 ml octanu etylu mieszano w ciagu okolo 10 godzin w atmos¬ ferze wodoru w temperaturze pokojowej w obec¬ nosci 500 mg 5% palladu osadzonego na weglu.Katalizator odsaczono przez „Hyflo" i z przesaczu odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 7-[2|3-dwu- metoksymetylo-3a-hydroksy-5a-(4-fenylobenzoilo- ksy)-cyklopent-la-ylo]-heptanokarboksylanu metylu o RF = 0,4 (eter).Charakterystyczne sygnaly widma NMR w dwu- terochloroformie (wartosci 8):— 45 50 55 6H, dublet, —CH(OCH3)2 3H, singlet, —COQCH3 1H, multiplet, = CH • OH IM, dublet — CH(OCH3)2 1H, multiplet, = CH • OCO — 3,45 3,6, 4,3, 4,35 ,42 7,2—8,2 9H, multiplet, protony aromatyczne Przyklad IV. Powtórzono proces opisany w pierwszej czesci przykladu III, stosujac 7-[20-dwu- metoksymetylo-3o-hydroksy-5aH(4-fenylobenzoilo- ksy)-cyklppent-l«-ylo]-hept-5-cis-enokarboksylan metylu zamiast odpowiedniego heptanokarboksyla- nu. Otrzymano 7^[2P-formylo-3a-hydroksy-5a-(4-fe- nylo-benzoiloksy)-cyklopent-la-ylo]-hept-5-cis-eno- karboksylan metylu jako czysty olej o RF=0,2 (eter).Charakterystyczne piki widma NMR w deutero¬ chloroformie (wartosci 6): 3,55 3H, singlet, ester metylowy 3.6 1H, multiplet, = CH * OH 4,5 1H, multiplet, hydroksy ,3 3H, multiplet, = CH • OCO— i 'proto¬ ny transolefinowe 7,3—8,2 9H, multiplet, protony aromatyczne 9,9 1H, poszerzony singlet, proton aldehy¬ dowy Przyklad V. 322 mg laktonu kwasu 7-[2p- dwumetoksymetylo-3a-(3,5-dwunitrobenzoiloksy)-5- -a-hydroksycyklopent-la-ylo]hept-5-cis-enokarbo- ksylowego energicznie mieszano w atmosferze ar¬ gonu w mieszaninie 15 ml 2°/o izopropanplu w chloroformie i 7,5 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 18 minut w temperaturze pokojowej. Wars¬ twe wodna oddzielono i wyekstrahowano 15 ml chloroformu uprzednio przemytego woda. Polaczo¬ ne warstwy chloroformowe przemyto kolejno 15 ml nasyconego kwasnego weglanu sodu i 10 ml so¬ lanki, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano lakton kwasu 7-[3a-(3,5- -dwunitrobenzoiloksy)-2B-formylo-5a-hydroksycy- klopent-la-ylo]-hept-5-cis-enokarboksylowego jako olej o Rf= 0,5 (eter), który niezwlocznie uzyto do dalszej reakcji.Zasadnicze piki widma NMR w deuterochloro¬ formie) wartosci 8): 9.7 dublet, 1H, proton aldehydowy 8,9—9,1 multiplet, 3H, protony aromatyczne 4,9—5,9 multiplet, 4H, dwa = CH—O— i dwa protony olefinowe Lakton, który jest substancja wyjsciowa, mozna otrzymac* w nastepujacy sposób: Do roztworu 1,0 g kwasu 7-[20-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-5ct-(2- -tetrahydropiranyloksy)-cyklopent-la-ylo]-hept-5- -cis-enokarboksylowego w 10 ml suchej pirydyny dodano 1,13 g chlorku p-fenylobenzoilu w atmos¬ ferze suchego argonu. Chlorowodorek pirydyny wy¬ tracil sie prawie natychmiast i mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Na¬ stepnie dodano 0,5 ml wody i mieszano dalsze 2 godziny.Mieszanine odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, usuwajac resztki. pirydyny przez azeo- tropowa destylacje z toluenem. Pozostalosc wy¬ trzasnieto z 100 ml eteru i 50 ml nasyconego kwasnego weglanu sodu, mieszanine przesaczono przez „Hyflo", warstwe eterowa oddzielono, a war-91 169 11 12 stwe wodna powtórnie ekstrahowano eterem. Po¬ laczone warstwy organiczne przemyto 50 ml na¬ syconej solanki, wysuszono i odparowano. Otrzy¬ mano gumowata pozostalosc. Chromatografie po¬ zostalosci na 10 g „Florisilu" prowadzono' wymy¬ wajac poczatkowo toluenem a nastepnie roztworem % octanu etylu w toluenie, uzyskujac lakton kwasu 7-[2P-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-3ct-(2- -tetrahydropiranyloksy)-cyklopent-la-ylo]-hept-5- -cis-enokarboksylowego jako olej o Rr=0,64 i 0,71 (trzy rozwiniecia w chloroformie).Zasadnicze piki widma MRJ w deuterochloro- formie (wartosci 8): 3,35 szeroki singlet, 7H, metoksy i protony C—30 3,65-^,7 multiplet, 4H, —CH (OCH3)2 i protony C—2 i ,5—5,4 multiplet, 3H, =CH • OCO— i protony olefino- we Do roztworu 1,09 g w 17 ml bezwodnego metano¬ lu w atmosferze argonu i w temperaturze poko¬ jowej dodano 60 mg jednowodnego kwasu p-tolu- enosulfonowego i mieszano w ciagu 30 minut. Na¬ stepnie dodano 0,30 ml pirydyny i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, slady pirydyny usuwajac azeotropowo z toluenem. Po¬ zostalosc wytrzasnieto z 50 ml eteru i 10 ml so¬ lanki, warstwe organiczna oddzielono i Wysuszono, otrzymujac po odparowaniu surowy hydroksylak- ton kwasu 7-[2|3-dwumetoksymetylo-3a,5a-dwuhy- droksycyklopent-la-ylo]-hept-5-cis-enokarboksylor wego jako olej o RF = 0,38 (eter).Charakterystyczne piki widma MRJ w deutero- chloroformie (wartosci 6): 33? 3H, singlet protony metoksy 3,48 3H, singlet 3,9^4,2. 1H, multiplet, =CH—OH 4,26 2H, dublet —CH(OCH3)2 ,0—5,4 3H, multiplet, protony olefinowe i C—50 Do roztworu 198,4 mg hydroksylaktonu i 2 ml bezwodnej pirydyny mieszanego w atmosferze ar¬ gonu dodano 250 mg chlorku 3,5-dwunitrobenzoilu.Po uplywie 30 minut roztwór odparowano pod zjpnniejszonym cisnieniem, usuwajac resztki piry¬ dyny azeotropowo z toluenem. Pozostalosc rozdzie¬ lono pomiedzy 25 ml toluenu i 20 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, dwu¬ fazowa mieszanine przesaczono przez „Hyflo" i rozdzielono. Warstwe wodna ekstrahowano 15 ml toulenu, polaczone warstwy organiczne przemyto 8 ml solanki, wysuszono i odparowano rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano zadany zwiazek wyjsciowy, stanowiacy lakton kwa¬ su 7-[2B-dwumetoksymetylo-3a-(3,5-dwunitrobenzo- iloksy)-5a-hydroksy-cyklopent-la-ylo]-hept-5-cis- -enokarboksylowego, jako olej o Rf=0,7 (eter).Charakterystyczne piki widma MRJ w deute- rochloroformie {wartosci 8): 3,35 3H, singlet, protony metoksy 3,39 3H, singlet 4,37 1H, dublet, —CH(OCH3)2 ,0—5,6 4H, multiplet =CH—O— olefinowe 8,9—9,2 3H, multiplet, protony aromatyczne Przyklad VI. Do roztworu 119 mg 2-ketohe- ptylofosfonianu (1,5 równowaznika w dwumetoksy- etanie mieszanego w atmosferze argonu i schlo¬ dzonego w lazni chloroform- „Drikold", dodano 208 ml 2,2 M butylolitu w heksanie, a po kilku, minutach roztwór 225,7 mg 7-[2P-dwumetoksyme- tylo-3a,5a-dwu-(4-fenylobenzoiloksy)-cylkopent-la- -ylo]hept-5-cis-enokarboksyIanu metylu w 1,5 ml dwumetoksyetanu. Nastepnie usunieto laznie chlo¬ dzaca i po 2 godzinach dodano kilka kropli kwasu octowego i 200 ml wody, doprowadzajac do war¬ tosci pH okolo 6. Rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc podzielono pomiedzy 15 ml wody i oc¬ tan etylu 1X30 ml i 1X15 ml. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 10 ml wody, wysuszono siar¬ czanem magnezu, przesaczono i odparowano, otrzy¬ mujac lepki olej. Olej ten oczyszczano albo przez chromatografie na 2 g „Florisilu" eluujac 5*/o octa¬ nu etylu w toluenie, lub przez wylugowanie 10 ml metanolu, otrzymujac enon, 15-fceto-9a, lla-dwu- (4-fenylobenzoiloksy)-5-cis, 13-trans-prostadienokar- boksylan metylu, jako biala substancje stala ana¬ litycznej czystosci o temperaturze topnienia 75— 77°C i RF= 0,85 w eterze lub ok. 0,5 (5°/o octanu etylu w toluenie).W widmie NMR wystepuja charakterystyczne piki (wartosci 8): 0,73—1,01 3H, tryplet, —CH3 3,53 3H, singlet —COOCH3 ,2—5,6 4H, multiplet, protony cis olefinowe i =CH-0- 6,12—6,29 1H, dublet, =CH-CO- 6,70—7,03 1H, para dubletów, —CH=CH • CO— 7,86—8,02 2H, dublet, '8,02—8,23 2H, dublet grupa o wzorze 15 40 7,20—7,73 14H, multiplet, reszta protonów aro¬ matycznych Do 50 mg enonu mieszanego w 1 ml suchego toluenu w .atmosferze argonu, dodano w pokójo- 45 wej temperaturze 0,64 ml 0,323 M roztworu dwu- izobornyloksyizopropanolanu glinu w toluenie (trzy równowazniki). Po uplywie 75 minut mieszanine po¬ dzielono pomiedzy 0,5 ml wody i 1,0 ml octanu etylu, przefiltrowano przez „Hyflo" i dwukrotnie 50 przemyto osad 4 ml porcjami octanu etylu. War¬ stwe organiczna oddzielono, przemyto 4 ml. solanki, wysuszono siarczanem magnezu, przesaczono i od¬ parowano rozpuszczalnik, otrzymujac surowy ole¬ isty produkt, który chromagrafowano na 2 g „Flo- 55 risilu". Wymywanie 5—10% octanem etylu w tolu¬ enie dalo etanol jako 15-hydroksy-9a, lla-dwii-(4- -fenylobenzoiloksy)-5-cis-13-trans-prostadienokarbo- ksylan metylu, w postaci gestego oleju o Rr=0,l (5% octanu etylu w toluenie). 6o 34 mg surowego enolu mieszano w atmosferze argonu w 0,5 ml suchego metanolu i 0,2 ml ace¬ tonu z 13 mg bezwodnego weglanu potasu (dwa równowazniki) w ciagu 18 godzin. Mieszanine po¬ dzielono pomiedzy 10 ml eteru i 5 ml nasyconego 65 kwasnego weglanu sodu, warstwe organiczna od- \ 91169 13 dzielono, wyekstrahowano 3 mililitrami nasyconej solanki, wysuszono siarczanem magnezu i odsa¬ czono. Z pozostalosci po odparowaniu rozpuszczal¬ nika wydzielono estry metylowe C—15 epimerów racemicznych prcstaglendyn F2a na drodze prepa- ratywnej chromatografii cienkowarstwowej stosu¬ jac 3% lodowaty kwas octowy w octanie etylu.Kazdy z epimerów C^15 dawal identyczne z au¬ tentyczna próbka widma masowe i MRJ.Przyklad VII. Powtórzono proces opisany w przykladzie VI stosujac równowazna ilosc 2-keto- -3^(3-trójfluorometylofenoksy) propylofosfonianu dwumetylu zamiast 2-ketoheptylofosfonianu dwu- metylowego. Otrzymano enon, 15-keto-9a, lla-dwu- (4-fenylobenzoiloksy)-16-(3-trójfluorometylofeno- ksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadieno- karboksylan metylu, Rf= 0,85 (eter).Zasadnicze piki widma MRJ w deuterochloro- formie: (wartosci 6): 3,53 3H, singlet, ester metylowy 4,78 2H, singlet —CH2—O— ,2—5,6 4H, multiplet, =CH-O- i protony cis olefinpwe 6,44—6/70 1H, dublet =CHCO 7,8—7,98 2H, dublet grupa o wzorze 15 8,0—8,2 2H, dublet 6,9—7,7 19H, multiplet, protony C—13 i reszt aromatycznych, oraz enol, 15-hydroksy-9a, lla-dWu-(4-fenyloben- zoiloksy)-16n(3-trójfluorometylofenoksy)-17,18,19,20- -tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienokarboksylan metylu o Rf = 0,1 (5% octanu etylu w toluenie lub 0,8 (eter).Enol mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, w mieszaninie 4,0 ml metano¬ lu, 1,5 ml wody i 2,0 ml acetonu zawierajacej 112 mg wodorotlenku potasu (ok. 10 równowazni¬ ków) przez. 16 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozdzie¬ lono miedzy 12 ml wody i 3 X 10 ml eteru. War¬ stwe wodna oddzielono, przesaczono przez „Hyflo" i osad przemyto 2 ml wody. Przesacz zakwaszono 2N kwasem solnym do pH i wyekstrahowano 3 X 10 ml eteru.Polaczone ekstrakty eterowe przemyto 5 ml so¬ lanki, wysuszono siarczanem .magnezu, przesaczo¬ no i odparowano. Otrzymano stala pozostalosc skladajaca sie z kwasu 4-fenylobenzoesowego i mieszaniny C—15 epimerów kwasu 9a, lla,15-trój- hydroksy-16-(3-trójfluorometylofenoksy)-17,18,19,20- -tetranor-5-cis-, 13-transprostadienokarboksylowe- gri. Epimery oddzielono od kwasu 4-fenylobenzoe- sowego na kolumnie z silikazelem Merek 245 (50:1), eluujac 5% lodowatym kwasem octowym w octa¬ nie' etylu. Kazdy z epimerów byl identyczny z au¬ tentyczna próbka przy porównaniu w chromato¬ grafii cienkowarstwowej, Rf = 0,3 i 0,4 (3°/o lodo¬ waty kwas octowy w octanie etylu).Przyklad VIII. Roztwór 134 mg 2-ketohepty¬ lofosfonianu dwumetylu w 2 ml bezwodnego dwu- metoksyetanu oziebiono, mieszajac, w atmosferze jirgonu do temperatury —70°C, po czym dodano 234 ml 2,2 M butylolitu w heksanie. Po kilku mi- nutach dodano roztwór 47 mg 7-[2|3-formylo-3a, 5a- -dwuhydrbcyklopent- la-yló]hept-5-cis-enokarboksy- lanu metylu w 500 1 dwumetoksyetanii i usunieto laznie chlodzaca. Po uplywie 1,5 godzin dodano kii- ka kropli kwasu octowego doprowadzajac miesza¬ nine do pH 6, po czym odparowano rozpuszczalni¬ ki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ dzielono miedzy 15 ml eteru i 10 ml wody, warstwe wodna o pH 6 oddzielono i wyekstrahowano 10 ml io eteru. Polaczone warstwy eterowe przemyto 2X5 ml nasyconej solanki, wysuszono i odparowano.Oleista pozostalosc oczyszczono metoda preparatyw- nej chromatografii cienkowarstwowej, przy uzyciu octanu etylu. Otrzymano enon stanowiacy 9a, lla- -dwuhydroksy-15-keto-5-cis, 13-transrprostadieno- karboksylan metylu o RF = 0,6 (3% lodowatego kwasu octowego w octanie etylu).Zasadnicze sygnaly widma MRJ w deuterochlo- roformie (wartosci 6):— 0,78—1,01 3H, tryplet, metyl C—20 3,64 3H, tryplet, ester metylowy 3,85—4,4 2H, multiplet =CH-O- ,27—5,53 2H, multiplet, protony cis olefinowe 6,01—6,28 1H, dublet proton C—14 6,51—6,86 1H, 2 dublety, proton C—13 mg enonu rozpuszczono mieszajac w atmosfe¬ rze argonu w 400 1 suchego toluenu, dodano 254 ml 0,323 M roztworu dwuizobornyloksyizopropanolanu glinu i mieszano przez dalsze 24 godziny. Miesza¬ nine przerabiano w sposób 'opisany dla analogicz¬ nej reakcji w przykladzie VI, otrzymujac surowa mieszanine enoloestrów, która poddano hydrolizie w nastepujacy sposób, Surowy enol mieszano w roztworze 200 ml meta¬ nolu i 50 ml wody zawierajacym 10 mg wodoro¬ tlenku potasu. Po godzinie rozpuszczalniki odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc rozdzielono miedzy 2 ml wody i 2 ml octanu 40 etylu. Warstwe wodna oddzielono, przemyto 2 ml eteru, zakwaszono 2N kwasem solnym do wartosci pH 1 i wyekstrahowano 2 X 2 ml eteru. Polaczo¬ ne ekstrakty eterowe wysuszono i odparowano.Otrzymano mieszanine dwu C—15 epimerów pro- 45 staglandyn ¥&, identycznych z próbkami wedlug widma MRJ, masowego i chromatografii cienko¬ warstwowej.Przyklad IX. Do roztworu 104 mg (1,5 rów¬ nowaznika) 2^(4-metoksymetylofenylo)-2-ketofosfo- 50 nianu' dwumetylu w 3,0 ml czterowodorofuranu oziebionego w lazni chloroform „Drikold", dodano mieszajac w atmosferze argonu 148 ml 2,2 M roz¬ tworu butylolitu w heksanie, a po kilku minutach roztwór 157 mg z |3-dwumetoksymetylo-3a, 5a-dwu- 55 -(4-fenylobenzoiloksy)-cyklopent-la-ylohept-5-cis- -enokarboksylanu metylu w 2,0 ml czterowodoro- furanu. Usunieto laznie oziebiajaca i po uplywie 2 godzin dodano kilka kropli kwasu octowego i 200 ml wody, doprowadzajac roztwór do pH oko- 60 lo 6. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 15 ml wody i wyekstrahowano porcjami 30 ml i 15 ml octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, prze¬ myto 10 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu, 65 odsaczono i odparowano, otrzymujac gesty olej.15 91169 16 Produkt ten chromatografowano na 2 g „Florisilu" i przy eluowaniu roztworem 10% octanu etylu w toluenie otrzymano enon stanowiacy 15n(4-metok- symetylofenylo)-15-keto-9a, lla-dwu-(4-fenyloben- zoiloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,-13-trans-pro- stadienokarboksylan metylu jako olej oRf = 0,4 (20% octanu etylu w chlorku metylenu).Widmo MRJ w deuterochloroformie zawieralo nastepujace piki (wartosci 6): 3,35 3H, singlet, metoksy. 3,50 3H, singlet, —COOCH3 4,45 2H, singlet, -CH2OCH3 ,4—5,6 4H, multiplet, protony cis olefinowe i=CH-0- 6,12—7,1 1H, dublet, =CH-CO— 7,86—8,02 1h, dublet grupa o wzorze 15 8,02—8,23 2H, dublet 7,3—7,7 15H multiplet, reszta protonów aro¬ matycznych H CH=CH- CO- Do 110 mg 15-(4-metoksyfenylometylo)-15-keto-9a, lla-dwu-(4-fenylobenzoiloksy)-16,17,18,19,20-penta- nor-5-cis,13-trans-prostadienokarboksylanu metylu mieszanego w 5 ml suchego toluenu w temperatu¬ rze pokojowej i w atmosferze argonu, dodano 2 ml, 0,323 M roztworu dwuizobornyloksyizopropanolanu glinowego w toluenie. Po uplywie 1,25 godzin mie¬ szanine rozdzielono pomiedzy 0,5 ml wody i 1 ml octanu etylu, przesaczono przez „Hyflo" i przemy¬ to filtr 2 X 4 ml octanu etylu. Warstwe organicz¬ na oddzielono, przemyto 4 ml solanki, wysuszono siarczanem magnezu, odsaczono i odparowano roz¬ puszczalnik. Otrzymano surowy oleisty produkt, który poddano chromatografii na 2 g „Florisilu',, stosujac do wymywania 5—10% octan etylu i toluen. Otrzymano enol, stanowiacy 15-hydroksy^ -15-f4-metoksy-metylofenylo)-9a, 1 la-dwu-(4-fenylo- benzoiloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-trans- -prostadienokarboksylan metylu jako gesty olej o Rf = 0,4 (20% octanu etylu w chlorku metylenu). 69 mg surowego enolu mieszano w atmosferze argonu w roztworze 4 ml metanolu, 0,7 ml wody i 0,9 ml IN wodorotlenku potasu w ciagu 18 go¬ dzin. Mieszanine doprowadzono kwasem szczawio¬ wym do pH 5, wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto roztworem nasyconej solanki i wody 1:1 i odparowano rozpuszczalnik. Z pozo¬ stalosci wydzielono 2 epimery C—15 kwasu 9a, lla -trójhydroksy-15-(4-metoksymetylofenylo)-16,17, 18,19,20-pentanor-5-cis, 13-trans-prostadienokarbo- ksylowego przez chromatografie cienkowarstwowa w 3% kwasie octowym w octanie etylu. Rf = 0,3 i 0,4; m Widmo MRJ kazdego z epimerów w deuterowa- nym acetonie wykazalo nastepujace charakterys¬ tyczne piki (wó): 7,2—7,4 4H, aromatyczne ,1—5,6 5H, 4 protony olefinowe i CHOHCH=CH- 4,4 2H,-CH2OCH3 3,32 3H, —CH2OCH3 W widmie masowym znaleziono (M—CH3)+ = = 677,3493; dla pochodnej czterotrójmetylosililowej Cj5HM06Si4 obliczono ciezar czasteczkowy 677,3547.Przyklad X. 600 mg [2-keto-3-(5-indoliloksy) propylojfosfonianu dwumetylu (2,5 równowaznika) i 400 mg 7-[2P-formylo-3a-hydroksy-5a-(4-fenylo- benzoiloksy)-cyklopent-la-ylo]-heptanokarboksyla- nu metylu (1 równowaznik) zawieszono w miesza¬ ninie 20 ml toluenu i 4 ml Ill-rzed.-butanolu w atmosferze argonu. Do zawiesiny dodano 1,84 ml IM roztworu wodorotlenku sodu (2,3 równowazni¬ ka) i dwufazowa mieszanine energicznie mieszano w ciagu 3 godzin. Nastepnie wytrzasano mieszani¬ ne reakcyjna z 20 ml octanu etylu i 20 ml nasyco¬ nej solanki i oddzielono warstwe organiczna. War¬ stwe wodna ekstrahowano 2 X 20 ml octanu ety¬ lu, polaczone ekstrakty organiczne wysuszono i od- parowano rozpuszczalnik. Enon, stanowiacy lla-hy- droksy-16-(5-indoliloksy)-15-keto-9a-(4-fenylobenzo- iloksy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostaenokar- boksylan metylu, wydzielono metoda chromatogra¬ fii cienkowarstwowej. Zwiazek otrzymano w po- staci bezbarwnego oleju o RF = 0,3 (25% octanu etylu w toluenie). 150 mg enonu mieszano w 5 ml suchego toluenu w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej, po czym dodano 1,16 ml 0,323 M roztworu dwuizo- bornyloksyizopropanolanu glinu w toluenie (2 rów¬ nowazniki). Po uplywie 5 godzin mieszanine re¬ akcyjna wytrzasano z mieszanina wody i octanu etylu, przesaczono przez „Hyflo" i przesacz prze¬ myto octanem etylu. Warstwe organiczna oddzie- "° lono, przemyto solanka, wysuszono siarczanem ma¬ gnezu, przesaczono i odparowano. Otrzymany w ten sposób surowy produkt oczyszczono stosujac chromatografie cienkowarstwowa przy uzyciu 10% roztworu octanu etylu w toluenie.Enol, stanowiacy lla,15-dwuhydroksy-16-(5-indo- liloksy)-9a-(4-fenylobenzoiloksy)-17,18,19,20-tetra- nor-13-trans-prosta-enokarboksylan metylu otrzy¬ mano jako gesty olej o RF = 0,1 (25% octanu ety¬ lu w toluenie), którego widmo MRJ w dwutero- 40 chloroformie zawieralo nastepujace sygnaly (6): 3,6 3H, singlet, —COOCH3 4,0 2H, multiplet, —CH(OH) • CH20- 4,6 2H, multiplet, 2 x =CH-OH ,4 1H, multiplet,CHOCO— ,8 2H, multiplet, protony olefinowe 6,4 1H, szeroki singlet, indolowy proton C—3 6,8—8,2 14H, reszta protonów aromatycznych plus = N—H 50 ^ — 128 mg Enolu mieszano w temperaturze pokojo¬ wej w atmosferze argonu w mieszaninie 15 ml me¬ tanolu, 5 ml wody i 15 ml 1,2-dwumetoksyetanu z dodatkiem 400 mg wodorotlenku potasu, w ciagu 55 16 godzin. Nastepnie dodano lodowatego kwasu octowego doprowadzajac roztwór do pH 6, odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozdzielono miedzy wode i octan etylu, warstwe wodna zakwaszono 2N kwasem szczawiowym do 60 pH 3 — 4, oddzielono i przemyto octanem etylu.Polaczone roztwory octanu etylu przemyto solan¬ ka, wysuszono i odparowano. Otrzymano stala po¬ zostalosc kwasu 4-fenylobenzoesowego i mieszani¬ ne C—15 epimerycznych kwasów 9a, lla, 15-trój- 65 hydroksy-16-.(5-indoliloksy)-17,18,19,20-tetranor-13-17 91169 18 -trans-prostaenokarboksylowych o Rf = 0,3 i 0,4 w 3°/o kwasie octowym w octanie etylu.Widmo MRJ bardziej polarnego epimeru C—15 w deuterowanym octanie wykazywalo nastepujace charakterystyczne absorbcje (wartosci 8): 3,9 3H, multiplet, C—16 i 1 protonCH • OH 4.2 1H, multiplet, =CH-OH 4,45 1H, multiplet, .7 2H, multiplet, protony olefinowe 6,4 1H, singlet, indolowy proton C—3 6.8 1H, podwójny dublet J=9 i 3Hz, indo¬ lowy proton C—6 7,1 1H, dublet J=3Hz, indolowy proton 7.3 2H, multiplet, indolowe protony C—2 i C—7, M+ = 719,3924 dla C36H6S?N06Si4 obliczono 719,3890.Przyklad XI. 140 mg [3-(3-chlorofenoksy}-2- -ketopropylo]-fosfonianu dwumetylowego (1,5 rów¬ nowaznika) i 200 mg 7-[2p-formylo-3a,5a-dwu-(4- -fenylobenzoiloksy)-cyklopent-la-ylo]-hept-5-cis- -enokarboksylanu metylu rozpuszczono w 4 ml toluenu. Nastepnie dodano 0,413 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,3 równowaznika) i dwufazowy uklad mieszano energicznie w ciagu okolo 10 godzin. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, wysuszono, odparowano a po¬ zostalosc chromatografowano na 15 g „Florisilu" mieszanina eteru i toluenu. Otrzymano 16-(3-chlo- rofenoksy)-15-keto-9a, lla-dwu-(4-fenylobenzoilo- ksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadieno- karboksylan metylu o RF = 0,8 (eter).Ostatnia czesc przykladu X powtórzono, stosujac 16-(3-chlorofenoksy)-15-keto-9a, lla-dwu-(4-fenylo- benzoiloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-pro- stadienokarboksylanu metylu zamiast lla-hydro- ksy-16-(5-indoliloksy)-15-keto-9a-(4-fenylobenzoilo- ksy)-17,18,19,20-tetranor-13-transprostaenokarbo- ksylanu metylu. Otrzymano kolejno: enol w po¬ staci 16^(3-chlorofenoksy)-15-hydroksy-9a, lla-dwu- -(C-fenylobenzoiloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13- -trans-prostadienokarboksylanu metylu, RF = 0,4 (25% eteru naftowego w eterze), oraz mieszanine C—15 epimerów kwasu 9a, lla, 15-trójhydroksy-16- -(3-chlorofenoksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13- -trans-prostadienokarboksylowego, RF = 0,2 i 0,3. (3°/o kwas octowy w octanie etylu), która oczysz¬ czano chromatograficznie stosujac 3% roztwór kwasu octowego w octanie etylu.Widmo MRJ mieszaniny C—15 epimerów w de- uterochloroformie wykazywalo nastepujace charak¬ terystyczne cechy (wartosci 5):— 4,0 multiplet, 4H,-CH2-0- i =CH(OH) 4,4 multiplet, 1H, =GH(OH) ,0—5,8 multiplet, 8H, —OH i protony olefino¬ we 6,8—7,3 multiplet, 4H, protony aromatyczne.Przyklad XII. 307 mg laktonu kwasu 7-(3a- -(3,5-dwunitrobenzoiloksy)-2|3-formylo-5a-hydro- ksycyklopent-1 a-ylo)^hept-3-cis-anokarboksylowe- go rozpuszczono w 4 ml toluenu i mieszajac w atmosferze argonu, dodano 274 mg 2-keto-3-(3- -trójfluorometylofenoksy)-propylofosfonianu dwu- 40 50 55 60 metylowego, a nastepnie w jednej porcji 0,72 ml IM wodorotlenku sodu. Po uplywie 1,5 godziny do¬ dano dalsze 10 ml toluenu, warstwe organiczna oddzielono i przemyto 2 X 10 ml solanki, wysuszo¬ no i odparowano. Pozostaly olej chromatografowa¬ no na 6,0 g „Florisilu" wymywajac 5°/o roztworem etylu w toluenie. Otrzymano enon, stanowiacy 1,9- -lakton kwasu lla-(3,5-dwunitrobenzoiUoksy)-9-hy- droksy-15-keto-16-(3-trójfluorometylofenoksy)-17, 18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienokarbo- ksylowego jako gesty olej, Rf ~ 0,75 (eter).Charakterystyczne piki widma MRJ w deutero- chloroformie (wartosci 6): 8,8—9,1 multiplet, 3H, protony dwunitrobenzo- ilowe 6,25—6,5, dublet 1H, - CH=CH • CO 6,6—7,6 multiplet 3H,-CH=CH • CO- i grupa trójfluorometylofenoksy 4,9—5,6, multiplet, 4H, =CH—O— i cis-olefino- we protony 4,6, singlet,2H, -CH2-0- Do 232,4 mg rozpuszczonego w 6 ml suchego to¬ luenu w atmosferze argonu, dodano 2,44 ml 0,27 M dwuizobornyloksyizopropanolanu glinu (2 równo¬ wazniki) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine wytrzasa¬ no z 4 ml octanu etylu i 2 ml wody, saczono przez „Hyflo" i oddzielono warstwe organiczna. Warstwe wodna ponownie ekstrahowano 4 X 15 nil octanu etylu, polaczone warstwy organiczne przemyto ml solanki i wysuszono. Gumowata pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczono chro¬ matograficznie na 6,0 g „Florisilu", wymywajac mniej polarne zanieczyszczenia toluenem, nastep¬ nie eterem mieszanine epimerów enolu, stanowia¬ cego 1,9-laktonu kwasu lla-(3f,5-dwunitrobenzoilo- ksy)-9a,15-dwuhydroksy-16-(3-trójfluorometylofe- noksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadie- nokarboksylowego, jako zólta piane o RF = 0,70 w eterze.Charakterystyczne piki widma MRJ w deutero- chloroformie (wartosci 8): 8,9—9,2 dwunitrobenzo- 45 7,4—6,8 ,7—5,9 ,0—5,6 4,3^1,8 3,9—3,97, multiplet, 3H, protony ilowe multiplet, 4H, protony trójfluoromety¬ lofenoksy multiplet, 2H, protony trans-olefinowe multiplet, 4H,=CH -O— i protony cis- -olefinowe multiplet, lH,=CH-OH dublet, 2H, -CH2-0- 130 mg enolu mieszano z 30 mg drobno zmielo¬ nego bezwodnego weglanu potasu w 2,6 ml meta¬ nolu. Po uplywie 45 minut ciemnoczerwona mie¬ szanine doprowadzono do pH 4 dodajac rozcienczo¬ nego kwasu solnego i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 15 ml eteru, przemyto 5 ml roztworu kwasnego weglanu sodu i 5 ml solanki i wymyto 5 ml roztworu kwas-' nego weglanu sodu i 5 ml solanki i wysuszono. Po¬ zostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika oczysz¬ czono stosujac chromatografie cienkowarstwowa.Otrzymano mieszanine C—15 epimerów RF = 0,55 i 0,65 w octanie etylu 1,9-latonu kwasu 9a„ lla, 15- -trójhydroksy-16-(3-trójfluorometylofenoksy)-17,18,91169 19 20 19,2Q-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienokarboksy- lpwego.Charakterystyczne piki widma MRJ w deutero- chloroformie (wartosci 8): 7,0—7,8 multiplet, 4H, protony aromatyczne ,6—5,8 multiplet, 3H, =CH-0— i protony cis- -olefinowe 4,4—4,6 multiplet, 1H, =CH(OH) 3,8-4,2 multiplet, 3H,-0-CH2- i ^CH(OH) mg^ mieszaniny epimerów C—15 enololaktonu mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosfe¬ rze argonu w mieszaninie 3 ml metanolu, 3 ml acetonu i 3 ml wody z dodatkiem 0,225 ml IM wo¬ dorotlenku potasu, w ciagu 16 godzin. Mieszanine zobojetniono lodowatym kwasem octowym i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w 2 ml wody, za¬ kwaszono do pH 3 wodnym roztworem kwasu szczawiowego i ekstrahowano 4 X 5 ml mieszani¬ ny 1:1 octanu etylu i eteru. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto solanka, wysuszono siarcza¬ nem sodu przesaczono i odparowano. Otrzymano mieszanine C—15 epimerów kwasu 9a, lla, 15-trój- hydroksy-16-(3-trójfluorometylbfenoksy)-17,18,19,20- -tetranor-5-cis, 13-trans-próstadienokarboksylowe- go, RF = 0,3 i 0,4 (3% kwasu octowego w octanie etylu).Widmo MRJ w deuteroacetonie zawieralo naste¬ pujace charakterystyczne p: %vartosci 8): 3,8—4,6 multiplet, 5H,-0-CH2 =CH(OH ,2—5,65 multiplet, 2H, protony cis-olefinowe -5,65—5,8 multiplet, 2H, protony trans-ólefinowe 7,2—7,8 multiplet, 4H, protony aromatyczne.Przyklad XIII. 820 mg 2-ketoneptylofosfo- nianu dwumetylowego i 1 g 7-[2(3-fenylo-3a-hydro- ksy-5a- (4-fenylobenzoiloksy) -cyklopent-la-ylo]- -hept-5-cis-enokarboksylanu metylu zawieszono w 40. ml toluenu w atmosferze argonu. Nastepnie do¬ dano 3,9 ml IM roztworu wodorotlenku sodu i dwu¬ fazowy uklad mieszano energicznie w ciagu 16 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna wytrzasnieto z 20 ml octanu etylu i. 20 ml nasyconej solanki i oddzielono warstwe organiczna. Warstwe wodna wyekstraho¬ wano 2 X 40 ml octanu etylu, polaczone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano. Stosujac pre- paratywna chromatografie cienkowarstwowa, otrzy¬ mano enon, stanowiacy lla-hydroksy-15-keto-9a- -(4-fenylobenzoiloksy)-5-cis, 13-trans-prostadieno- karboksylan metylu jako bezbarwny olej o RF = = 0,8 (eter). M+ dla trójmetylosililowej pochodnej = 618,3366; dla C37li50O6Si wyliczono 618,3376.Do roztworu 770 mg enonu w 21 ml suchego to¬ luenu mieszanego w atmosferze argonu w tempe¬ raturze pokojowej, dodano 11 ml 0,323 M roztworu ' dwuizobornyloksyizopropanolanu glinu w toluenie (2,5 równowaznika). Po uplywie 16 godzin miesza¬ nine podzielono pomiedzy wode i octan etylu, prze¬ saczono przez „Hyflo" i przemyto octanem etylu.Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, Wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono stosujac chromatografie cienkowarst¬ wowa w eterze. Enol, stanowiacy lla, 15-dwuhy- droksy-9a-(4-fenylobenzoiloksy)-5-cis, 13-trans-pro- stadienokarboksylan metylu otrzymano jako olej 0 RF = 0,3 i 0,2 (eter); M+ dla pochodnej trójme- tyloaililowej = 692,3949, dla C40H60O6Si wyliczono 692,3929. Produkt zawieral mala ilosc odppwiednie- go estru izopropylowego.Do roztworu 605 mg epimerycznych dioli w 20 ml chlorku metylenu, w 0°C i w atmosferze azotu, do¬ dano porcjami 1,2 g swiezo destylowanego 2,3- -dwuhydropiranu a nastepnie 0,3 ml l°/o-owego roztworu kwasu p-toluenosulfonowegó w cztero- wodorofuranie. Po uplywie 10 minut dodano kilka kropli pirydyny, roztwór przemyto kolejno nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu i nasyco¬ na solanka, po czym wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano mieszanine C—15 epi¬ merycznych eterów dwutetrahydropiranylowych, 1 la, 15-dwu-(2-tetrahydropiranyloksy)-9a-(4-feny- lobenzoiloksy)-5-cis, 13-trans-prostadienókarboksy- lan metylu razem z mala iloscia estru izopropylo¬ wego, jako olej o RF = 0,8 (eter). 190 mg powyzszej mieszaniny rozpuszczono w 2 ml czystego acetonu, oziebiono do temperatury —25°C i dodano 0,118 ml odczynnika Jonesa (trój¬ tlenek chromu w acetonie). Roztwór mieszano w ciagu 15 minut i w temperaturze —10°C, dodano 3 krople izopropanolu, nastepnie octanu etyiu. Roz¬ twór przemyto nasycona solanka, wysuszono i od¬ parowano. Otrzymano mieszanine C—15 epimerów kwasu 9-keto-lla, 15-dwu-(2-tetrahydropiranylo- ksy)-5-cis, 13-trans-prostadienokarboksylowego, ja¬ ko olej o RF = 0,5 (56/o metanol z chlorku metyle¬ nu). 160 mg kwasu 9-keto-lla, 15-dwu(2-tetrahydro- piranyloksy)-5-cis, 13-trans-prostadienokarboksylo- wego mieszano w mieszaninie 1,3 ml kwasu octo¬ wego, 0,6 ml wody i 1 ml czterowodorofuranu w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalników skladala sie z epimerów C—15, racemicznych prostaglandyn R2 i spolimeryzowanego dwuhydropiranu. Mieszanine rozdzielono stosujac chromatografie cienkowarstwo¬ wa i 3% roztwór kwasu octowego w octanie etylu.Epimery C—15 byly identyczne z autentycznymi próbkami, co stwierdzono przezr porównanie widm MRJ. ~15 40 45 50 55 60 736 mg epimerycznych eterów dwutetrahydropi¬ ranylowych mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w mieszaninie 15 ml metano¬ lu, 15 ml wody, 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu i 10,7 ml IM roztworu wodorotlenku potasu w me¬ tanolu (10 równowazników), w ciagu 16 godzin.Roztwór zobojetniono lodowatym kwasem octowym i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasnieto z woda i mieszanina 1:1 eter/penten, po czym wyekstraho¬ wano 6 X 25 ml mieszaniny 1:1 eter : penten. Po¬ laczone warstwy organiczne przemyto solanka, wy¬ suszono i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ mano C—15 epimery kwasu 9a-hydroksy-lla, 15- -dwu(2-tetrahydropiranyloksy)-5-cis, 13-trans- pro- stadienokarboksylowego razem z mala iloscia kwa¬ su 4-fenylobenzoesowego.21 91 169 22 PL PL
Claims (16)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aldehydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe kar¬ boksylowa, hydroksymetylowa lub alkoksykarbo- nylowa o nie wiecej niz 11 atomach wegla, A ozna¬ cza grupe cis-winylenowa, a R2 i R3, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupy wodo¬ rotlenowe lub zabezpieczone grupy wodorotlenowe, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie kwaso¬ wej acetal o wzorze ogólnym 2, w którym R1, A, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza dwie grupy alkoksy, z których kazda zawiera 1—5 atomów wegla, albo grupe alkilenodwuoksy o 2—6 atomach wegla.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, A, R2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1, .a X oznacza dwie grupy metoksy albo grupe etyleno¬ dwuoksy, trójmetyleno-l,3-dwuoksy lub 2,2-dwu- metylotrójmetyleno-l,3-dwuoksy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w ukladzie dwufazowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze uklad dwufazowy sklada sie ze stezonego kwasu solnego jako fazy wodnej i 2% obj. izopropanolu w chloroformie jako nie mieszajacej sie fazy orga¬ nicznej.
5. Sposób wytwarzania nowych aldehydów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe kar¬ boksylowa, hydroksymetylowa, lub alkoksykarbo- nylowa o nie wiecej niz 11 atomach wegla, A ozna¬ cza grupe cis-winylenowa, a R2 i R3, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupy wodo¬ rotlenowe, oraz w pozycji 2, 3 lub 4 wystepuje podstawnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie hydrolizie kwasowej acetal o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza dwie grupy alkoksy, z których kazda zawiera 1 — 5 ato¬ mów wegla, albo grupe alkilenodwuoksy o 2 — 6 atomach wegla, oraz w pozycji 2, 3 lub 4 wyste¬ puje podstawnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, A, R2 i R3 maja znaczenia podane w zastrz. 5, oraz który w pozycji 2, 3 lub 4 jest podstawiony rodnikiem alkilowym o 1 — 4 atomach wegla a X oznacza dwie grupy metoksy albo gru¬ pe etylenodwuoksy, trójmetyleno-l,3-dwuoksy lub 2,2-dwumetylotrójmetyleno-l,3-dwuoksy.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w ukladzie dwufazowym.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze uklad dwufazowy sklada sie ze stezonego kwasu solnego jako fazy wodnej i 2% obj. izopropanolu w chloroformie jako nie mieszajacej sie fazy orga¬ nicznej.
9. Sposób wytwarzania nowych aldehydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa, hydroksymetylowa lub alkoksykar- bonylowa o nie wiecej niz 11 atomach wegla, A oznacza grupe etylenowa, R2 i R3, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupy wodorotle¬ nowe lub zabezpieczone grupy wodorotlenowe, oraz w pozycji 2, 3 lub 4 wystepuje podstawnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze pod- 5 daje sie hydrolizie acetal o wzorze ogólnym 2, w którym R1, A, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, X oznacza dwie grupy alkoksy, z których kazda zawiera 1—5 atomów wegla lub grupe alkilenodwuo¬ ksy o 2—6 atomach wegla, oraz w pozycji 2, 3 lub 4 wystepuje podstawnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, z wyjatkiem tych zwiazków o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metoksykarbonylowa i albo R2 oznacza grupe acetoksy a R3 grupe czte- rowodoropiranyl-2-oksy albo R2 oznacza grupe 4- -fenylobenzoiloksy a R3 oznacza grupe acetoksy.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, A, R2 i R3 maja znaczenia podane w zastrz. 9, oraz który w pozycji 2, 3 lub 4 jest podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, a X oznacza dwie grupy metoksy albo gru¬ pe etylenodwuoksy, trójmetyleno-l,3-dwuoksy lub 2,2-dwumetylotrójmetyleno-l,3-dwuoksy.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny' tym, ze hydrolize prowadzi sie w ukladzie dwufazowym.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako uklad dwufazowy stosuje sie: stezony kwas solny jako faze wodna i 2% obj. izopropanolu w chloroformie jako nie mieszajaca sie faze orga¬ niczna.
13. Sposób wytwarzania nowych aldehydów 0 wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe cis-winylenowa lub etylenowa, R1 i R2 razem two¬ rza grupe oksykarbonylowa, której atom tlenu jest zwiazany z atomem wegla w pozycji 9 a atom we¬ gla jest zwiazany z atomem wegla w pozycji 2, R3 oznacza grupe wodorotlenowa lub zabezpieczona grupe wodorotlenowa, przy czym zwiazki o wzorze 1 sa ewentualnie podstawione w pozycji 2, 3 lub 4 rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie hydrolizie acetal o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym A, R1, R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenia oraz który jest ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, a X oznacza dwie grupy alkoksy, z których kazda zawiera 1—5 atomów wegla, albo grupe al¬ kilenodwuoksy o 2—6 atomach wegla.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, R1, R2 i R3 maja znaczenia podane w zastrz. 13 oraz który w pozycji 2, 3 lub 4 jest ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla a X oznacza dwie grupy metoksy albo grupe etylenodwuoksy, trójmetyle- no-l,3-dwuoksy lub 2,2-dwumetylotrójmetyleno-1,3- -dwuoksy.
15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w ukladzie dwufazowym.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako uklad dwufazowy stosuje sie: stezony kwas solny jako faze wodna i 2% obj. izopropanolu w chloroformie jako nie mieszajaca sie faze orga¬ niczna. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6091169 WZÓR 1 CH=X WZÓR 2 O CWfOCH^ CHfOCH) HO HO ¦3'2 WZÓR A Y CH(OCH3)2 [ CH(0CH3)2 THP.Ó THPA WZÓR 5 WZÓR 6 HO COOH CH(OCM3)2 WZÓR 8 COOH HO CH(OCH3)2 WZÓR 9 HO. *C02CH3 CH(0CH7), THP.O 3'2 WZÓR 10 PBO. CH(OCH3)2 WZÓR 11 C02CH3 THP.O PBO^ C02CH3 WZÓR 12 R^R\.CH„.Z.(CHp)3R1 HO R Y.CH(OH)R WZÓR 13 CH2.Z(CH2)3R Errata W lamie 12, wiersz 3 od góry jest: olefinowe powinno byc: i protony olefinowe OZGraf. Lz. 658. Naklad 110 + 23 egz. Cena 10 zl WZ03 i5 PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5201072 | 1972-11-10 | ||
| GB203373*[A GB1432950A (en) | 1972-11-10 | 1973-01-15 | Cyclopentane aldehydes as chemical intermediates |
| GB3957873 | 1973-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL91169B1 true PL91169B1 (pl) | 1977-02-28 |
Family
ID=27253990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973166429A PL91169B1 (pl) | 1972-11-10 | 1973-11-09 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3935240A (pl) |
| JP (1) | JPS5029531A (pl) |
| AR (1) | AR198887A1 (pl) |
| CA (1) | CA1041525A (pl) |
| CH (1) | CH592037A5 (pl) |
| DD (1) | DD108968A5 (pl) |
| DE (1) | DE2356383A1 (pl) |
| ES (2) | ES420447A1 (pl) |
| FI (1) | FI63740C (pl) |
| FR (1) | FR2206303B1 (pl) |
| GB (1) | GB1432950A (pl) |
| NL (1) | NL7315302A (pl) |
| PL (1) | PL91169B1 (pl) |
| SE (1) | SE7608928L (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4100350A (en) * | 1973-04-12 | 1978-07-11 | Lilly Industries Ltd. | 3-Substituted propanoic acid derivatives |
| FR2310339A1 (fr) * | 1975-05-06 | 1976-12-03 | Anvar | Nouveaux procedes de synthese de derives de prostaglandines |
| USRE30053E (en) * | 1975-06-23 | 1979-07-24 | The Upjohn Company | PG-type, 1,9-lactones |
| US4091207A (en) * | 1976-04-22 | 1978-05-23 | Pfizer Inc. | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring |
| US4090019A (en) * | 1976-05-10 | 1978-05-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Geminal prostaglandin analogs |
| US4255355A (en) * | 1976-12-30 | 1981-03-10 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6-keto-PGE1 compounds |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4257980A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-13,14-dihydro-PG1 compounds |
| US4257981A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-PG2 compounds |
| US4257982A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-13,14-dihydro-PG2 compounds |
| US4257983A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19,20-didehydro-PG1 compounds |
| US4257979A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-PG compounds |
| US4251463A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-17 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-9-deoxy-9-methylene-5,6-didehydro-PGF1 compounds |
| US4251464A (en) * | 1979-07-05 | 1981-02-17 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-6-oxo-PGE1 compounds |
| US4255354A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-10 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-6-oxo-PGF1 compounds |
| US4256667A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-17 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4254058A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-03 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4542155A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydrofuranyl substituted prostaglandin analogs |
| US4931575A (en) * | 1987-03-13 | 1990-06-05 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Chiral glycerol derivatives |
| EP2454227B1 (en) * | 2009-07-13 | 2020-08-19 | Patheon API Services Inc. | Synthesis of prostanoids |
| US9115109B2 (en) * | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
| JP6488472B2 (ja) | 2013-09-30 | 2019-03-27 | パテオン エーピーアイ サービシーズ インコーポレイテッドＰａｔｈｅｏｎ Ａｐｉ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ． | メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2081398A1 (en) * | 1970-12-24 | 1971-12-03 | Sumitomo Chemical Co | Prostaglandin intermediates |
| BE792082A (fr) * | 1971-11-29 | 1973-05-29 | Sankyo Co | Procede de preparation de derives du 2-formylcyclopentane |
| US3887587A (en) * | 1972-04-17 | 1975-06-03 | Pfizer | Synthesis of prostaglandins of the one-series |
| GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
-
1973
- 1973-01-15 GB GB203373*[A patent/GB1432950A/en not_active Expired
- 1973-10-23 CA CA184,061A patent/CA1041525A/en not_active Expired
- 1973-10-26 US US05/410,090 patent/US3935240A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-11-07 FI FI3438/73A patent/FI63740C/fi active
- 1973-11-08 NL NL7315302A patent/NL7315302A/xx unknown
- 1973-11-09 DD DD174554A patent/DD108968A5/xx unknown
- 1973-11-09 AR AR250933A patent/AR198887A1/es active
- 1973-11-09 CH CH1573773A patent/CH592037A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-09 PL PL1973166429A patent/PL91169B1/pl unknown
- 1973-11-09 FR FR7339916A patent/FR2206303B1/fr not_active Expired
- 1973-11-10 ES ES420447A patent/ES420447A1/es not_active Expired
- 1973-11-10 JP JP48126692A patent/JPS5029531A/ja active Pending
- 1973-11-12 DE DE2356383A patent/DE2356383A1/de active Pending
-
1974
- 1974-03-04 ES ES423870A patent/ES423870A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-08-10 SE SE7608928A patent/SE7608928L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES420447A1 (es) | 1976-09-01 |
| FR2206303A1 (pl) | 1974-06-07 |
| US3935240A (en) | 1976-01-27 |
| GB1432950A (en) | 1976-04-22 |
| CH592037A5 (pl) | 1977-10-14 |
| FI63740C (fi) | 1983-08-10 |
| FI63740B (fi) | 1983-04-29 |
| AR198887A1 (es) | 1974-07-24 |
| DE2356383A1 (de) | 1974-05-30 |
| CA1041525A (en) | 1978-10-31 |
| DD108968A5 (pl) | 1974-10-12 |
| JPS5029531A (pl) | 1975-03-25 |
| ES423870A1 (es) | 1976-10-16 |
| NL7315302A (pl) | 1974-05-14 |
| SE7608928L (sv) | 1976-08-10 |
| FR2206303B1 (pl) | 1977-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL91169B1 (pl) | ||
| US4284646A (en) | Prostanoic acid derivatives and their preparation | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
| US3931206A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US3953502A (en) | Cyclopentane derivatives | |
| SU679134A3 (ru) | Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4321275A (en) | Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives | |
| HU193708B (en) | Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines | |
| US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
| US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
| US4154949A (en) | 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins | |
| US4004021A (en) | Cyclopentane derivatives | |
| EP0038131B1 (en) | Bicyclooctane compounds, their production, compositions containing them and their pharmaceutical use | |
| US4045465A (en) | Cyanoprostaglandins | |
| WO1987003582A1 (en) | Basic materials for the production of 9-beta-chlorprostaglandines | |
| US4115580A (en) | 3,4-Epoxy-cyclopenta-1,2-diyl prostanes | |
| US3872149A (en) | 9-Hydroxy prosta-5-cis, 11,13-trans-trienoic acids and derivatives thereof | |
| US3873598A (en) | 4,5,10,13 prostatetraenoic acid derivatives | |
| KR840000948B1 (ko) | PGI_2의 9-데옥시-9a-메틸렌 등배전자체의 제조방법 | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| US4039654A (en) | Prostanoic acid derivatives |