SU679134A3 - Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей - Google Patents

Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей

Info

Publication number
SU679134A3
SU679134A3 SU762375573A SU2375573A SU679134A3 SU 679134 A3 SU679134 A3 SU 679134A3 SU 762375573 A SU762375573 A SU 762375573A SU 2375573 A SU2375573 A SU 2375573A SU 679134 A3 SU679134 A3 SU 679134A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydroxy
trans
solution
acid
cis
Prior art date
Application number
SU762375573A
Other languages
English (en)
Inventor
Сингх Биндра Джасджит (Индия)
Кен Шааф Томас (Сша)
Фредерик Эгглер Джеймс (Сша)
Росс Джонсон Майкл (Сша)
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU679134A3 publication Critical patent/SU679134A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных простагландинов/ а именно 11-дезокси-16-арилокси-ш-тетранорпростагландинов общей формулы Т г - оАг или их солей, где X и М выбраны из группы, содержащей ргщикалы и оксо; VI - одинарна  или цис-двойна  св зь а Z - одинарна  св зь, транс-двойна  св зь или тройна  св зь при условии , что, если Z - тройна  св зь то У - цис-двойна . св зь; У имеет значени , выбранные из группы, вклю . чающей 5-тетразолил, радикал формулы COOR, где значени  R выбраны из группы, содержащей водород, С.-С.,д-алкил, С.у-С,-аралкил, .-циклоалкил, оС-нафтил, 1Ь-нафтил, фенилили монозамещенный фенил, где заместител ми  вл ютс  фтор, хлор, бром, трифторметил, низший алкил, низша  алкоксигруппа и фенил, и радикал формулы CONHR, где R -бензоил или С -С -аЛкилсульфонил; Аг имеет значени , выбранные из группы, содержащей J5 -нафтил, толил, незамещенный или монозамещенный фенил , где заместител ми  вл ютс  фтор, хлор, бром, трифторметил, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - расширение ассортимента производных простагландинов , обладающих биологической активностью . Цель достигаетс  описываемьм способом , заключающимс  в том, что соединение ойдей формулы Где Y, W; Z и Аг имеют указанные выiie значени ;
Q - рг1ди1{ал формулы
,ОКг,-«
/или
НОЕг
Р - радикал формулы
OKs ,Н
/ или
И ОТ,
или оксигруппа, где Rj- 2-тетрагидропиранил , Rg - водород,
обрабатывают водной уксусной кис лотой с образованием соединени  формулы (1) и при желании окисл ют продукт до или после гидролиза дл  превращени  М и X в оксо, после чего целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде солей известными методами.
Пример 1. Диметил-2-оксо-З- (м-толилокси)-пропилфосфонат.
Раствор 69,4 г (0555 моль) диметилметилфосфоната в 800 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору фосфоната прикапывают 230 мл 2,4 М раствора н-бутиллити  в гексане (марки Альфа йнорганикс ) в течение 75 -мин с такой скоростью , чтобй температура реакции не
превышала -65°С,
После дополнительного выдерживани  реакционной смеси в течение 5 мин при к ней быстро (в течение 5 мин) добавл ют 50 г (0,277 моль) метил-2-м-толилоксиацетата , Вьщержав реакционную массу при -78С 3,5 ч ее температуру постепенно довод т до температуры окружающей среды, затем массу нейтрализуют 50 м уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образовани  белого гел . Желатиноподобньгй материал обрабатывают 17.5 мл воды, водную фазу экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа , соединенные органические экстракты снова промывают (50 мл воды ) , высушивают, концентрируют до сырогб остатка и отгон ют (т.кип.159164°С/0 ,15 мм рт.ст.) с получением 40 г диметил-2-оксо-3-(м-толилоксипропилфосфоната .
ЙМР-спектр (CDCCg) показывает дублет , центрированный при 3,75«Г(,Л 11,5 спз, 6Н) дл  СН-О - Р() -, синглет при 4,70(f (2Н) дл  C HgО-СН2-СО- , дублет, центрированный при 3,(Э 23 спз, |2H) дл  -C-(O)-CH2-Pf синглет при 2,30t5(3H) цл  метила и мультиплет при 6,87 ,5 (Г (4Н) дл  ароматических протонов
Аналогично можно получить р д 2-оксо-3- (арилокси)-пропилфосфонатов, у которых любое из вышеуказанных зна ченйй Аг  вл етс  замещенный арил.
{Например, Аг может иметь следукадие значени : (п-фенил)-фенил, фенил, п-толил, (п-трифторметил)-фенил,оС-нафтил , |6-нафтил, (п-метокси)-фенил , о-фторфенил, п-хлорфенил, (м-фенил)-фенил, (м-этил)-фенил, м-бромфенил , о-толил, (о-трифторметил )-фенил, п-бромфенил, о-хлорфенил п-этоксифенил, п-фторфенил, п-этилфенил , о-метоксифенил, м-метоксифенил , м фторфенил, п-иэопропилфенил, п-бутилфенил, (м-трифторметил)-фенил м-хлорфенил, о-бромфенил, (п-изопропокси )-фенил.
Пример 2. 3-Лактон-2- 5сС-окси-2р- (З-оксо-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил ) -циклопент-1оЬ-ил -уксусной кислоты,
Раствор 8,05 г (31 моль) диметил-2-ОКСО-4- (м-толилокси)-пропилфосфоната в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают 1,1 г (28,6 ммоль) гидрида натри  (марки Альфа Инорганикс) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После перемешивани  в течение 50 мин добавл ют по капл м раствор 4 г (26 ммоль) -лактова 2- (5о1-окси-2р -формилциклопент-1о6-ил) -уксусной кислоты (Г) в 25 мл сухого тетрагидрофурана в течение более 10 мин. Через 30 мин реакцию прекращают , добавл   6 мл лед ной уксусной кислоты, затем реакционную смесь разбавл ют зфиром и промывают дважды по 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , дважды по 100 мл воды и однократно 100 мл насыщенного рассола, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Получают 4,6 г целевого J -лактона в виде масла после очистки хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер, 60-200 меш),
ИК-спектр продукта показывает полосы поглощени  при 1775 (сильна ), 1715 (сильна ), 1675 (средн  ) и 1630 (средн  ), свойственные карбонильным группам, и при 970 см (трандвойна  св зь),
Аналогичным образом диметил-2-оксо-3- (арилокси)-пропилфосфонаты примера 1 могут вступать в реакцию с соответствующим у-лактоном с образованием соответствующих 2р -замещенных продуктов конденсации Виттига,
Пример 3. -Пактон 2- 5oL-окси-2 Ь- (3(1-окси-4-м-талилокси-транс-1-бутен-1-ил )-циклопент-ьЬил -уксусной кислоты.
К раствору 4,6 г (15,3 ммоль)з -лактона 2- 5с1.-окси-2 3- (З-оксо-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил -уксусной кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана , охлажденного до -78°С, в атмосфере, сухого азота добавл ют по капл м 16,8 мл (16 ммоль) триэтилборогидрида лити  (Эладирих) в течение более 15 мин. Затем реакцию прекраюают добавлением 10 мл водной уксусной кислоты- и температуру реакционной смеси постепенно довод т до комнатной. Далее реакционную массу концентрируют в роторном испарителе, обрабатывают эфиром и промывают дважды по 100 мл воды и дважды по 100 мл рассола. После сушки сульфатом натри  и концентрировани  полученное масло очищают хроматографией на колонке , заполненной силикагелем (марки Бэкер Энелайзд) с применением эфира в качестве элюента.
После элюировани  менее пол рных примесей собирают фракцию, содержащую 1,5 г -дг-лактона (.-окси-2| - (ЗсС-окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил ) -циклопент-1оС-ил -уксусной кислоты, фракцию весом 400 мг, представл ющую собой 3- и эпи-3 и, наконец , фракцию, содержащую 1,7 г -лактона ЭПИ--3-2- 5сС-окси-2 - (3| -окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил )-цик лопент-1с(.-ил -уксусной кислоты.
НК-спектр (CHCfg) показывает сильное поглощение, свойственное карбонилу , при 1770 поглощение при 970 см (транс-двойна  св зь).
Аналогично другие соединени  примера 2 можно восстанавливать до эпимерной смеси 3-оксисоединений, которую можно раздел ть с помощью хроматографии на колонке.
Пример 4. ЗГ-Лактон 2- 5с7С-окси-2р (Зс(.-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил -ци кл опент - 1оС--ил -у к су сн ой ки ел оты.
К раствору 1,5 г (4,9 ммоль)ЗГ -лактона 2- 5о -окси-2 Ь-(ЗсС-окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил )-циклопент-1с )1-ил -уксусной кислоты в 45 мл безводного дихлорметана и 0,94 мл 2,3-дигидропирана при 0°С в
атмосфере сухого азота добавл ют 15 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты . После перемешивани  в течение 30 мин реакционную смесь разбавл ют 100 МП эфира и эфирный раствор про tt rвaют 15 мл насыщенного раствора би карбоната натри , а затем 25 мл насыценного рассола, высушивают сульфатом магни ) и концентрируют до получени  2 г неочищенного у-лактона 2- 5сз1-окси-2 -(Зс1-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил )-циклопент-1о1-ил -уксусной кислоты ,
ИК-спектр (СНСЕд) показывает сред нее поглощение при 970 см дл  транс-двойной св зи при 1770 см дл  лактонного карбонила.
Аналогично Ь-оксигруппа других соединений примера 3 может вступать в реакцию с 2,3-дигидропираном.
Пример 5. 7 Полуацеталь 2-15d-OKCH-2 - (Зо1-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил ) -циклопент-1сА.-ил -ацетальдегиаа .
Раствор 2,0 г (4,95 ммоль) --лактона 2- 5 Х-окси-2рг- (ЗсС-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-бутен-1-ил ) -циклопент-1с{уил -уксусной кислоты в 50 мл сухого толуола охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору добавл ют по капл м 6,8 мл 20%-ного гидрида диизобутилалюмини  в гексане (марки Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе не превышала -65с (20 мин). Послеперемешивани  в течение еще 45 мин при -78 С добавл ют безводный метанол до прекращени  выделени  газа и температуру реакционной смеси постепенно довод т до комнатной. Реакционную массу соедин ют со 100 мл эфира, промывают 50%-ным раствором двойного тартрата натри  и кали  (4 X 20 мл), высушивают сульфатом натри  и концентрируют до получени  2,2 г неочищенного ; -полуацетап  2- 5оС-окси-2|3- (Зс(-тетрагидропиран-2-ИЛОКСИ-4- .М-ТОЛИЛОКСИ -транс-1-бутен-1-ил ) -циклопент-1сзС-ил -ацетальдегида . Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем ( марки Бэкер Энелайзд), элюируют эфиром и этилацетатом и получают 1,7 г чистого целевого продукта. Последний представл ет собой эпимерную смесь у-полуацеталей , где гидроксильна  группа полуацетал  имеет либо cL -, либо -конфигурацию .
Аналогично -лактоны примера 4 можно превращать в Т-полуацетали.
Пример 6. 9оС-Окси-1 5о(.-(тетрагидропиран-2-илокси )-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиенова  кислота.
К раствору 2,28 г (5,16 моль) бромистого (4-карбокси-н-бутил)-трифе-нилфосфони  в 20 мл диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота прилизают 4,25 мл (9,8 ммоль) 2,3 М раствора метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде. К полученному
раствору красного цвета добавл ют по капл м раствор 500 мг (1,29 ммапь) З-полуацетал  2- 5с(.-окси-2|г-( ЗЛ-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил )-циклопент-lct-ил - ацетальдеги да в 1 мл сухого
диметилсульфоксида в течение более 10 мин. После перемешивани  при комнатной температуре в течение еще 1 ч реакционную смесь вь ливают в воду. Щелочной водный раствор промывают дважды этилацетатом (30 NUI) и подкисл ют до рН 3 10%-ной сол ной Кислотой . Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3x40 мл) и соединенные органические экстракты промывают 20 мл воды, высушивают сульфатом натри  и упаривают до твердого остатка. Последний растирают с этилацетатом и фильтрат концентрируют до.получе|ни  1,5 г неочищенной 9о6-окси-15с« - (тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-« -тетранорпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке с применением хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюировани  менее пол рных примесей собирают 388 мг чистого продукта.
ИК-спектр (СНС) показывает большую полосу при 1720 см (карбонильна  группа).
Аналогично вышеописанный исходный продукт может контактировать с бромистым 4-тетразал-5-ил)-н-бутил и 4-Ы-эамещенный карбоксамидо-н-бутил -трифенилфосфонием с образованием соответствующих тетразолов и N-замещенных карбоксамидов.
Пример 7. 9-Оксо-15с6-(тетрагидропиран-2-илокси}-ib-м-толилокси-цис-5-транс-13-ог -тетранорпрос1 адиенова  кислота.
К раствору 388 мг (0,825 ммоль) 9с(гокси-15сС- (тетрагидропиран 2-илокси )-1б-м-толилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростащиеновой кислоты в 25 мл химически чистого ацетона, охлажденному до в атмосфере азота , прикапывают 0,34 мл (0,9 ммоль) реактива Джонса. Через 3 мин при добавл ют 2 капли 2-пропанола, реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соедин ют с 75 мл этилацетата, затем промывают смесь водой (3 х 20 мл), высушивают сульфатом натри  и концентрируют с получением 400 мг неочищенной 9-OKco-l5ci- (тетрагидропиран-2-илокси )-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты , которую используют без последующей очистки.
Аналогично получают соответствующие 9-оксосоединени  превращением других соединений примера 6.
Пример 8 о 9-Оксо-15оС-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиенова  кислота.
Раствор 400 мг (0,95 ммоль) неочищенный 9-оксо-15(зС-(тетрагидропиран-2-илокси )-1б-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ои -тетранорпростадиеновой кислоты в ЗОмп смеси (65:35) лед ной уксусной кислоты с водой перемептвают в атмосфере азота при 25°С в течение 18 ч, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7, 100200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюировани  менее пол рных примесей собирают 97мг масл нистой 9-оксо-15о(.-окси-1б-м-тапилокси-цис-5-транс-13-оВ-тетранорпростадиеновой кислоты
ИК-спектр (СНСе) показывает карбонильное поглощение при 1740 см дл  кетона, при 1710 см дл  кислоты и полосу при 970 транс-двойной св зи.
Аналогичным образом тетрагидропи5 ран-2-ильную группу можно удал ть из других соединений примера 7 с образованием соответствующих 15с гоксисоединений .
Продукт, полученный по вышеуказан0 ной методике, можно восстанавливать по способу, описанному в примере 20, с получением после очистки хроматографией на колонке соответствующих соединений ПГФгр.
5Пример 9. 9б1,15oC-Диoкcи-16-м-тoлилoкcи-циc-5-тpaнc-13-t тeтpaнopпpocтaдиeнoвa  кислота.
Смесь 150 мг (0,32 ммоль) 9оС-окси -15ct-(тетрагидропиран-2-илокси) -16Q -м-т олилокси-цис-5-транс-13-tSJ-тетранорп ростадиеновой кислоты в 10 мл смеси (65:35) лед ной уксусной кислоты с водой переманивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч, а
. затем концентрируют в роторном испарителе . Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7, 100-200 мои), с применением этилацетата в качестве элюента . После элюировани  менее пол рных примесей собирают целевую кислоту .
Аналогично соединени  примера 6 можно превращать в соответствующие
5 1 Боб-ок си соединени .
Пример 10. 9-Оксо-15о(гокси-16 -м-т олил окси-Ш.-т етр ан орпр ост ан ова  кислота.
Смесь 198 мг (0,38 ммоль) 9-оксо0 -15сЬ-окси16-м-толилокси-цис-5-транс-13-4 )1 -тетранорпростадиеновой кислоты, 20.мг 5%-ного палладированного угл -в 20 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение
5 3 ч при кo « aтнoй температуре. Затем смесь фильтруют и концентрируют с получением целевой 9-оксо-15оС-окси-16-м-толилокси-Ш-тетранорпростановой кислоты.
Аналогично другие соединени  ПГЕ,.
примера 8 и соединени ПГсГ примера 9 можно восстанавливать до получени  сбответствующих соединений nrEJj и ПГФо.
5Пример 11. 2-Дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9о1-окси-15оС- (тетрагидропиран-2-илокси )-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-ф-гетранорпростадиенова  кислота.
п К раствору 2,42 г (5,16 ммоль) бромистого 4-(тетразол-5-ил)-бутилтрифенилфосфони  в 20 мл сухого димехилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 4,25 мл 2,2 М раствора метилсульфинилметида натри  в диметилсульфоксиде. К полученному раствору красного цвета добавл ют покапл м раствор ЬОО мг (1/3 ммоль) У-полуацетал  2- 5оС-окси-2П -( Зоб-тетрагидропиран-2-илокси ) -4-м-тапи окси -тран с-1 -бут ен -1 -ил -ци кл опент -1 (1-ил -ацет альдегид а в б мл димети сульфоксида в течение более 5 мин. После переманивани  в течение еше 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в лед ную во ду. Основной водный раствор подкисл ют до рН примерно 3 и экстрагирую этилащетатом (3 х 75 мл). Органичес кие экстракты упаривают до твердого остатка. Последни-й растирают с этил ацетатом и фильтрат концентрируют д получени  1,5 г неочищенной 2-дезкарбокси-2- (тетраэол-5-ил) -9оС.-окси-15о ( {тетрагидропиран- 2 -илокси) -16 -м-талилокси-цис-5-транс-13- (ЛУ-тетра норпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке с применением в качестве элюентных ра створителей хлороформа и этилацетата . После элюировани  .менее пол рных примесей собирают 450 мг чистого целевого продукта. ИК-спектр (СНСе,) показывает пог лощение при 970 (дл  транс-дво ной св зи) . Пример 12. 2-Дезкарбокси-2 - (тетразол-5-ил) -9-оксо-15оС- (тетрагидропиран-2-илокси )-16-м-талилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиенова  кислота. К раствору 450 мг (0,905 ммоль) 2-дезкарбокси-2- (тетразо1Л-5-ил) -9-оксо-15 тетрагидропиран-2-илокси)-1б-м-толилокси-цис-5-транс-13-СО-тетранорпростадиеновой кислоты в 75 мл химически чистого ацетона,охлажденному до -10°С в атмосфере азо та, приливают 0,37 мл (1 ммоль) реа тива Джонса. После выдержки в течение 3 мин при добавл ют 3 кап ли 2-пропанола и реакционную массу перемешивают -еще 5 мин, в течение к торых ее соедин ют со 125 мл этилацетата , промывают водой (3 х 30 мп высущивают (сульфатом натри ) и кон центрируют до получени  430 мг не|очищенной 2-дезкарбокси-2-(тетразол -5-ил) -9-оксо-15сХл- (тетрагидропиран-2-илокси ) -16-М-ТОЛИЛОКСИ-ЦИС-5-транс-13- А -тетранорпростадиеновой кислоты, котора  не требует дальней шей очистки. Пример 13. 2-Дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15с.-окси-16-м-талилокси-циG-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиенова  кислота. Раствор 420 мг (0,85 ммоль) неоч щенной 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил ) -9-оксо-15с1- (тетрагидропиран-2-илокси )-1б-м-толилокси-цис-5-транс -13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мл смеси (.65:35) лед ной ук сусной кислоты с водой перемоиивают в атмосфере азота при в течени , 18 ч, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7,100-200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюировани  менее пол рных примесей собирают 206 мг- масл нистой 2-дезкарбокси-2-,(тетразол-5-ил ) -9-оксо-15с.-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13ЧА )-тетранорпростадиеновой кислоты. ИК-спектр (СНСе) имеет полосу при 1738 см (поглощение за счет карбонила) и при 970 (транс-двойна  св зь). Пример 14. 2-Дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15о(,-окси-16-м-толилокси-ш-тетранорпростанова  кислота. Смесь 205 мг (0,5 ммоль) 2-дезкарбокси-2- (тетразал-5-ил) -9-оксо-15 Х-окси-цис-5-транс-13-16-м-талилокси-ОО-тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5%-ного паллади  на угле в 30 мл метанола перемаиивгиот в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают и концентрируют с получением целевой 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5 -ил) -9 -оксо-15оС-ок си -16 -м-т олил окси-Ш-тетранорпростановой кислоты. Пример 15. 9,15 -Диокси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиенова  кислота. К раствору 96 мг (С,4 ммоль) 9-оксо-15-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 20 мл химически чистого ацетона, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, прикапывают 0,15 мл (0,4 ммоль) реактив.а Джонса. После выдержки в течение 3 мин при -10 С добавл ют 2 капли 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соедин ют с 50 мл этилацетата, промывают водой (2 X 20 мл), высущивают (сульфатом натри ) и концентрируют с получением целевой 9,15-диоксо-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-а -тетран орпростадиеновой кислоты. Аналогично другие соединени  примера 8 можно восстанавливать с получ .ением соответствующих кетосоединений . Пример 16. 9,15 -Диоксо-16-м-т олил окси-и -тетранорпростанова  кислота. Смесь 100 мг 9,15-ДИОКСО-16-М-толил окси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5%-ного паллади  на угле в 30 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре . Смесь фильтруют и концентрируют, получа  целевую 9,15-диоксо-16-м-толилокси-Ш-тетранорпростановую кислоту . Аналогичным образом соединени  примера 15 можно- восстанавливать до соответствующих соединений 15-кето-ПГЕ . Пример 17. 2-Деэкарбокси-2- (тетразал-5-ил)-9,15-диоксо-1б-м-толилокси-цис-5 .-транс-13-ии-тетра норпростадиенова  кислота. К раствору 102 t-ir (0,25 ммоль) 2 -дезкар6окси-2-(тетраэол-5-ил)-9-ок со-15оС-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13чи-тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мл химически чистого ацетона, охлажденному в атмосфере азота, добавл ют по капл м 0,10 мл (0,28 ммоль) реактива Джонс Через 3 мин при добавл ют 1 каплю 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соедин ют с 50 мл этилацетата, промывают водой (2 х X 20 мл), высушивают (сульфатом нат ри ) и концентрируют до получени  100 мг неочищенной 2-дезкарбокси-2-4тетразол-5-ил )-9,15-диоксо-1б-м-т опилок си-цис-5-транс-13-и)-тетранорпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэке Энелайзд) и элюируют эфиром, получа  70 мг чистого продукта. ИК-спектр (CHCEj) показывает пог лощение при 1740 см(насыщенный кетон ) и при 1700,1680,1640 см(етон) Пример 19. -з--Лактон 2- 5о1.-окси-2 - (ЭоС-окси-4-м-тапилоксибут-1-ил ) -циклопент-1о1-ил -уксусной кислоты. Смесь 3,4 г (12,5 ммоль) -лакто на 2- 5сС-окси-2(J-(ЗоС-окси-4-м-толил окси -транс-1 -бутей -1 -ил) -: ци клопент -lci-ил -уксусной кислоты, 370 мг 10%-ного паллади  на угле в 55 мл этилацетата перемешивеиот в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и упаривают, получа  2,9 г -у-лакто на 2-15оС-окси-2 Ь- ( Зс --окси-4-м толил оксибут-1-ил) -циклопент-1сб-ил -уксу ной кислоты, т.пл, 60,5-62,, Аналогичным образом можно также восстанавливать другие соединени  примера 3. Пример 20. 9-Окси-15с1-(тет рагидропиран-2-илокси) -16-м-талилок си-цис-5-транс-13-111-тетранор простадиенова  кислота. К раствору 227 мг (0,5 ммоль) 9 -OKCo-l5dt- (тетрагидропиран-2-илокси -16-М-ТОЛИЛОКСИ-ЦИС-5 -транс-13-а)-тетранорпростадиеновой кислоты, ох лажденному до -78 С, добавл ют по капл м 1 мл 1,0 н, раствора триэтил борогидрида лити  в тетрагидрофуране . Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего реакцию прекраща ют при -78С, добавл  . 1 мл смеси (9:1) воды с уксусной кислотой. Тем пературу смеси довод т до комнатной а затем концентрируют. Остаток разбавл ют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают (сульфатом натри ) и концентрируют, получа  целевую 9-окси-15оС-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илокси )-16-м-талилокси-цис-5-транс-OLi-тетранорпростадиеновую кислоту. Аналогичным образом другие соединени  примера 7 можно восстанавливать до соответствующих соединений ПГФ2. Полученный целевой продукт можно подвергать гидролизу по методике, описанной в примере 8, получа  соответствующие соединени  ПТФ ПГФ2р Пример 21. N-Метансульфонил-9 ,15-диоксо-16-(м-толилокси)-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиенамид . К раствору 30 мг 9,15-диоксо-1б- (м-толилокси) -цис-5-транс-13-1У-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мл сухого тетрагидрофурана добавл ют 85 мкл триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 5 мин, а затем добавл ют к нему 20 мг N-метансульфонилизоцианата . Далее раствор перемешивают в течение ночи, а затем нейтрализуют уксусной кислотой. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетата с хлороформом в качестве элюентов приводит к получению 15 мг целевого Ы-метансульфонил-9,15-дисксо-16- (м-толилокси)-цис-5-транс-13-Ц тетранорпростадиенамида в виде в зкого масла. ИК-спектр (СНСвд) показывает карбонильные поглощени  при 1740 дл  кетойа,при. 1715 см дл  сульфонимида и при 1700 и 1625 см дл  енона. Аналогично любую из вышеуказанных 9,15-диоксо-простагландиновых кислот можно превращать в соответствующие амиды. Пример 22. (энт)-п-Бифенил-9-оксо-15оС-окси-16-фенокси-цис-5-транс-1ЗЧЛЬтетранорпростадиеноат , К смеси 365 мг (1,02 ммоль) 9-оксо-15с (.-окси-15-фенокси-цис-5-транс-1341 -тетранорпростадиеновой кислоты и 2,07 т п-фенилфенола в 40 мл сухого дихлорметана добавл ют 11,7мп 0,1 н. раствора l-(3-димeтилaминoпpoпил )-о -3-этилкарбодиимида в дихлорэтане . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем концентрируют . Твердый остаток очищают на силикагеле (марки Бэкер Энелайзд 60200 меш) с помощью хроматографии с применением в качестве элюанта смести хлороформа с бензолом. После удалени  менее пол рных примесей собирают 200 мг твердого (энт)-п-бифенил-9-оксо 15о6-окси-16-фенокси-цис-5-транс-1З-иьпентанорпростадиеноата , т.пл, 68-70°С.
П р и 1 е р 23, акт он ,-окси-2/3- (2 , 2-ди6ромвинил) -циклопент-и1--ил -уксусной кислоты.
К раствору 138 г (0,528 моль) трифенилфосфина в безводном дихлорметане при 0°С в атмосфере сухого азота добавл ют в один прием раствор 87,3 г (0,264 моль) четырехбромистого углерода в 100 мл беэвопного дихлорметана .Полученный раствор  ркооранжевого цвета перемешивают в течение 5 мин. Затем в течение более 2 мин через делительную воронку добавл ют раствор 20,4 г (0,132 моль) у-лактона 2-{5оС-окси-2| -формилциклопент-1оС-ил1-уксусной кислоты в 100мл безводного дихлорметана.После перемешивани  в течение еще 4 мин реакционную смесь разбавл ют 5 л пентана и фильтруют дл  удалени  нерастворимой фракции. Последнюю повторно обрабатывают дополнительными количествами экстракций дихлорметана и осаждают пентаном дл  удалени  всех олефиновых продуктов. Соединенные пентановые фракции упаривают, получа  90 г (более 100%) неочищенного JT-л акт он а 2- 5oC-OKCH-2fV (2 ,2-ди бромвинил ) -циклопент-1сС-ил -уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографией на 700 г силикагел  (марки Бэкер Энелайзд, 60-200 меш). Выход чистого J-лактона (Лгокси-2 (2 , 2 - ди бромви н ил) -ци кл one нт - 1оС-и л -у к сусной кислоты 28,7 г (70%).
ЯМР-спектр (СДСЕз) показывает дублет при 6,40d(lH) дн  винилового водорода, широкий синглет при 5,05О (1Н) мультиплеты при 2,40-3, 20 сУ (4Н) и l,25-2, (4Н) дл  остальных протонов. .ИК-спектр (СЯСЕ) имеет интенсивное поглощение при 1770 см дл  карбони аJr-лактона.
Пример 24. J-Полуацеталь 2- 5с1-окси-2 JJ- (2 ,2-дибромвинил) -циклопент-1с (,-ил -ацетальдегида.
Раствор 28,7 г (92,6 ммоль) 7 -лактона .-окси-2 (Ь-(2,2-дибромвинил) -циклопент-1оС-ил -уксусной кислоты в 700 мл сухого толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота.К охлажденному раствору приливают 114 мл (92,6 ммоль) 20%-ного гидрида диизобутилсшюмини  в н-гексане (марки Альфа Инорганикс) по капл м с такой скоростью, чтобы температура в реакторе составл ла ниже . После перемешивани  в течение 10 мин при -78°С реакционную смесь разбавл ют 2,5 л эфира, промывают 50%-ным растворс и двойного тартрата натри  кали  (2 X 2X30 мл) , высушивают (сульфатом магни ) и концентрируют до получени  28,1 г -пол у ацет ал   2- 5сС-окси-2 V (2 , 2-дибромвинил) -цикл .опент-1сзС-ил -ацетальдегида.
Пример 25. у-Метилапоталь 2-(5сХ.-окси-2 }V( 2, 2-дибромвинил) -циклопент-1оС-ил J -ацетальдегида.
К раствору 28 г (90 ммоль) Полуацетал  2- 5с6-окси-2 (2 , 2-Д 1бромвинил ) -цикпопент-1оС-ил -ацетальдегида
5 в SOO мл безводного метанола в атмосфере сухого азота при 25 С добавл ют 40 капель эфирата трехфтористого бора. После перемешивани  в течение 25 мин реакцию прекращают, до0 бавл   40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Реакционную смесь упаривают до объема 75 мл и разбавл ют 1 л эфира. Эфирный слой прО1 1вают рассолом (2 х 100 мл) , вы сушивают над сульфатом натри  и упаривают , получа  30 г (более 100%) неочищенного - -метилацетап  2- 5оС-окси-2 fV- (2 ,2 -дибромвинил) -циклопент -icL-нл -ацет альдегида.
Пример 26. у-Метилацеталь
2-(5оС-окси-2| -этинилциклопент-1 х-ил) -ацетсшьдегида .
Раствор 30,0 г (92 ммоль) Метилацетал  (.-окси-2-(2 ,2-дибромвинил ) -циклопент-1оС-ил -ацетальдегида в 500 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору прикапывают 92 мл (202 ммоль) 2,2 Н раствсфа бутиллити  (марки
0 Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе была ниже -60°с (15 мин). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С и 1 ч при , а затем реак5 цию прекращают, добавл   200 j-ui лед ной воды,, и реакционную смесь экстрагируют эфиром (2 X 300 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают рассолом, высушивают сульфатом нат0 ри  и упаривают.
Получают 15,8 г неочищенного -метилацетал  .-окси-2jVэтинилциклопент-1сз1-ил -ацетальдегида.
Продукт очищают перегонкой и по5 лучают 12,9 г (60%) мистого-д-метилацетсш  .-окси-2р)-этилциклопент-1сС-ил -ацеталъдегида , т. кип. 55- : . 65°С при О,15 мин.
ЯМР-спектр (ССВ) показывает дубQ лет при 4,85(1Н) дл  ащетального протока, дублет при 3,16d(3H) дл  метоксильных протонов, мультиплет при 4,30-4,78 о (1Я) и мультиплет при 1,30-3,00(Г (9Н) дл  остальных прото , нов. ИК-спектр (ССе) показывает интенсивное поглощение при 3320 см дл  ацетилена.
Пример 27. jp-Метилацеталь 2- 5о1-окси-2р - (3-окси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1с ил -ацеталь - дегида.
Раствор 2,35 г (14,6 ммоль) -метилацетал  ,-окси-2-этинилциклоneHT-loL-ил -ацетальдегида в 115 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до в атмосфере сухого азота.
Гкохлажденному раствору приливают по капл м (в течение более 10 мин) 10 мл (22 ммоль) 2,2 М. раствора н-бутиллити  в н-гексане (марки АльфаИнорганикс ) . Полученный желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем охлаждают до -78С, Далее прикапывают раствор 2,98 г (22 ммоль) феноксиацетальдегида в 10 мл безводного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура в реакторе была ниже .(в течение более 10 мин). После перемешивани  в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Получают 5,8 г неочищенного Т-метилацетал  2- 5oL-окси-2- (3-окси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1сС-ил -ацетальдегида который.очищают хроматографией на колонке, заполненной 120 г силикагел  (марки Бэкер ЭнеЛайзд, 60200 меш). После элюировани  менее пол рных примесей собирают 2,4 г (55%) продукта.
ЯМР-спектр (СДСб) показывает
мультиплет при 7,44-6,64 (5Л) дл  фенильных протонов, дублет при 4,93 J(IH) дл  ацетального протона, синглет 3,25(f (ЗН) дл  метоксильных протонов и мультиплеты при 4,81-1 4,56d(2H), 4,20-3,84 (2Л) и 3,911 ,15( (9Н) дл  остальных протонов. ИК-спектр (CHCCj) показывает поглощение при 3600 см (гидроксил) ,
Пример 28.no методике,описаной в примере 27,получают целый р д
-мет и л ацет ала и 2- 5ос-окси-2 -( -окси-4-арилокси-1-бутинил)-циклопе-1-ил )-ацетальдегидов, у которых любое из вышеуказанных значений Аг может быть арильным заместителем. Яапример , Аг может иметь следующие значени : (п-фенил)-фенил, м-толил, п-толил, (п-трифторметил)-фенил, оС-нафтил, PJ -нафтил, (п-метокси)-фенил , о-фторфенил, п-хлорфёнил, (м-фенил)-фенил, (м-этил)-фенил, м-бромфенил , о-толил, (о-трифторметил )-фенил, п-бромфенил, о-хлорфенил/ (п-этоксифенил, п-фторфенил, (п-этил)-фенил, (о-метокси)-фенил, (м-метокси)-фенил, м-фторфенил, (п-изопропил )-фенил, (п-бутил)-фенил, (м-трифторметил)-фенил, м-хлорфенил о-бромфенил, (п-изопропокси)-фенил.
Эти соединени  можно превращать в аналоги простагландина так же, ка это показано в предыдущем примере.
Пример 29. 5-Метилацеталь 2- 5с -окси-2 (3-бензоилокси-4-феноси-1-бутинил ) -циклопент-1о1.-ил -ацет альдегида.
К раствору 2,4 г (8 ммоль) Т-метилацетал  2- 5с1-окси-2|Ь-(3-окси-2-3-окси-4-фенокси-1-бутинил )-циклоneHT-lot-ил -ацетальдегида в 24 Мп
|безводного дихлррметана, содержащего 16 мл пиридина, добавл ют в один прием 1,67 г (12 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 2ч а затем выливают в 150 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 300 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают холодной 10%-ной сол ной кислотой дл  удалени  пиридина.
Затем эфирный слой высушивают сульфатом натри  и упаривают. Получают 4,0 г неочищенного j-метилацетал  2- 5о -окси-2р-(З-бензилокси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1оС-ил -ацетальдегида .
Пример 30. J-Полуацеталь 2- 5оС-окси-2 - (3-бенэс илокси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1с6-ил -ацетальдегида .
Раствор 4,0 г неочищенного у-метил Ещетал  2- 5сС-окси-2 |V- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил )-циклопент-loL-ил -ацетальдегида в 1 л водного тетрагидрофурана (при соотнсшении вода: тетрагидрофуран 50:50), содержащий 40 капель концентрированной сол ной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 96ч а затем экстрагируют эфиром (2 х X 500 мл). Соединенные эфирные экстракты упаривают дл  удалени  влаги из тетрагидрофурана. Остаток (100мл разбавл ют бензолом, высушивают сульфатом натри  и упаривают, получа  3,5 г неочищенного 3 пол у ацет ал   2- 5 1окси-2 r- (З-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил )-ацетальдегида.
Пример 31. ЗГ-Лактон 2- 5сС-окси-2 jV- (З-бензоилокси-4-фенокси.-1-бутинил ) -циклопент-1о1.-ил -уксусной КИСЛ.ОТЫ.
Раствор 3,5 г (8,95 ммоль) неочищенного З-полусЩетал  .-окси-2fb- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1«1.-ил1 -ацетальдегида в 150 МП ацетона охлаждают до 0°С в атмосфере сухого азота. К полученного охлажденному раствору добавл ют по капл м в течение более 5 мин 3,64 мл. (9,8 ммоль) раствора реактива Джонса, После переманивани  в течение 45 мин при реакционную смесь разбавл ют 200 мл воды и экстрагируют эфиром (2 X 300 мл) . Соединенные эфирные экстракты высушивают сульфатом натри  и упаривают, получа  3,6 г неочищенного ЗГ-лактона 2- .15о -окси-2р -3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1а1-ил -уксусной кислоты. Проду| т очищают хроматографией на колонке, заполненной 100 г силикагел  (марки Бэкер Энелайзд , 60-200 меш). Выход чистого
З-лактона 2- 5о1-окси-2р-(3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил )-циклопент-1с г-ил -уксусной кислоты 2,53г (81%) . ЯМР-спектр (СДСе) показывает мультиплет при 8, 38-7 , 93сГ {2Н) и мультиплет при 7 ,65-6 , 77 сГ (8Н) дл  фенильных протонов, триплет при 5,93cf (IH), мультиплет при 5,084 ,80 (1Н), дублет при 4,32 сР(2Л) и мультиплет при 3,04-1,56 (8Л) дл  остальных протонов. ИК-спектр . (СНСбэ) имеет интенсивное поглощени при 1720 и 1770 дл  сложного эфира и лактона соответственно. Пример 32. ТГ-Лактон -окси-2р-(3-окси-4-фенокси-1-бутинил )-циклопент-1с гил -уксусной кислоты . К раствору 2,53 г (6,5 ммоль) 2- 5сС-окси-2 (Ь- (З-бензоилокси-4-фено си-1-бутинил) -циклопент-1сзС-ил -уксу ной кислоты в 50 мл безводного метанола добавл ют 895 мг безводного порошкообразного карбоната кали . После перемешивани  смеси при комнатной температуре в атмосфере сухо го азота в течение, 2 ч ее охле ждают до и подкисл ют до рН 3 сол ной кислотой. Перемешав реакционную мас су в течение 10 мин, ее разбавл ют 100 МП воды и экстрагируют эфиром (2 X 150 мл). Соединенные эфирные слои промывают рассолом, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Получ ют 3,6 г неочищенногоЗ лактона 2 5с(,-окси-2|Ь- (3-окси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1оЬ-ил -уксусной ки лоты. Продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной 80 г сил кагел  (марки Бэкер Энелвйзд, 600-. 200 меш) . Выход чистого -у-лактона 2- 5с(.-окси-2 Ъ- (3-окси-4-фенокси--1-бутинил ) -циклопент-1о(,-ил -уксусной кислоты 1,5 г (81%) . ЯМР-спектр (СДСе) показывает мультиплет при 7,54-6 75 cf (5Я) дл  фенильных протонов, мультиплет при 5,04-4, 49 ( (2Н) , мультиплет при 3,87-3,60 сГ (1Н) и мультиплет при 2,96-1,50 cf (8Я) дл  остальных прото нов. ИК-спектр (CHCCj) имеет интенсивное поглощение при 1750 см дл  лактонового карбонила и при 3600 см дл  гидроксила. Пример 33. у-Пактон -окси-2р 3-(тетрагидропиран-2-илок си)-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1 (1-ил -уксусной кислоты. К раствору 1,5 г (5,25 ммоль) (Г-лактона 2- 5о1-окси-2(- (З-окси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-loL-ил -уксусной кислоты в 30 мл безводного дихлорметана, содержащего 0,72 мл (7,9 ммоль) 2,3-дигидропира на, при 0°С в атмосфере сухого азота добавл ют 35 мг моногидрида п-толуолсульфокислоты . После перемеш вани  в течение 40 мин при реакционную смесь выливают в ЗОС мл эфира. Эфирный раствор про1 авают насыщенным рассолом (1 х 25 мл), вы 1сушивают сульфатом натри  и концент рируют до получени  1,96 г неочищенного J -лактона (.-окси-2 5-( 3-тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси-1-бутинил ) -циклопент-1с(.-ил -уксусной кислоты. Пример 34. J -Полуацеталь 2- 5о1-окси-2 (V 3- (тетрагидропиран-2-илокси )-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1с -ил -ацетальдегида. Раствор 1,96 г (5,3 ммоль) р-лактона 2- 5о1-окси-2р - (3-тетрагидропиран-2-илокси )-4-фенокси-1-бутинил)-циклопент-1о1-ил -уксусной кислоты в 30 мл безводного толуола охлаждают до -78с в атмосфере сухого азота . К охлажденному раствору добавл ют по капл м 7,4 мл (5,9 ммаль) 20%-ного гидрида диизобутилалюмини  в н-гексане (Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура была ниже (Б течение более 20 мин). После дополнительного перемешивани  в течение 45 мин при -78с реакционную смесь разбавл ют 300 мл эфира,- Эфирный раствор промывают 50%-ным водным раствором двойного тартрата натри  и кали  (2 х X 100 мл), высушивают сульфатом магни  и концентрируют до получени  3,0 г неочищенного-)-полуащетал  2- 5с1гокси-2 3- (тетрагидропиран-2-илокси )-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1оС-ил -ацетальдегида , который подвергают очистке хроматографией на колонке на 120 г силикагел  (марки Бэкер Энелайзд). Выход чистого 7 -полуацетал  2- 5с1-окси-2 -( з- (тетрагидропиран-2-илокси )-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1о(гил -ацетальдегида 1,55 г. Пример 35. 9о -Окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси )-16-фенокси-С1 -тетранорпроста-цис-5-ен-13-инова  кислота. К раствору 5,55 г (12,5 ммоль) бромистого (4-карбокси-н-бутил)-трифенилфосфони  в 30 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере азота добавл ют 11,7 мл (23,9 ммоль) раствора метилсульфинилметида натри . К полученному раствору илида красного цвета при 70°С (масл на  бан ) прика пывают раствор 1,55 г (4,17 ммоль) -полуацетал  (гОкси-2 (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенокси-1-бути-нил -цикл-опент-1с6-ил -ацетальдегида в 20 мл сухого диметилсульфоксида в течение более 5 мин. Через 50 мин при 40 С реакционную смесь выливают в лед ную воду. К 200 мл основного водного раствора осторожно приливают 200 мл этилацетата и -при тщательном перема ивании смесь подкисл ют до рН 3 1 н. раствором сол ной кисло гы. Раствор кислого характера экстрагируют этилацетатом (2 X 100 мл), соединенные органические экстракты промывают насыщенным рассолом, высушивают сул-ьфат;ом натри  и упаривают до твердого остатка, который растирают с эфиром и отфильт ровывают . Фильтрат концентрируют и очищёцот хроматографией на колонке, заполненной 129 г силикагел  (марки Бэкер Энелайэд, 60-200 мад) . После удалени  примесей с высоким значением RI собирают 1,26 г 9о(гОкси-15- (тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенок си-ау-тетранорпроста-цис-5-ен-13-ино вой кислоты. Аналогично продукт примера 34 мо жет вступать в реакцию с соответствующими бромидами 4-(тетразал-5-ил) -бутил- и 4-(Ы-заме1ценный карбоксами до-н-бутил)-трифенилфосфони  с обра зованием l-N-замещенного карбоксами до- и. 4-(тетразал-5-ил) аналогов вышеуказанного целевого соединени . Прим ер 36. 9-Оксо-15-(тетраги др опир аи -2 -ил ок си) -16 - фен ок си -и -тетранорпроста-цис-5-ен-13-инова кислота. К раствору 850 мг (1,86 ммопь) 9о1-оксиг15-.(тетрагидропиран-2-илокси )-16-фенокси-Ш-тетранорпроста-цис -5-ен-14-иновой кислоты в 30 мл аце тона при -10°С в атмосфере сухого азота добавл ют 0,75 мл (2,04 ммоль реактива Джонса. Через 10 кин при реакционную массу выливают в 350 МП зтилдцетата, промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом натри  и концентрируют. Получают 940 мг неочищенной 9-оксо-15-(теТрагидропиран-2-илокси-16-фенокси-Ш-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты, Пример 37. 9-ОКСО-15-ОКСИ-16-фенокси-Ш-тетранор-цис-5-ен-13-инова  кислота. Раствор 940 мг 9-оксо-15-(тетрагидропиран-2-илокси ) -16-фeнoкcи- в -тeтpaнopпpocтa-циc-5-eн-13-инoв6й кислоты в 25 мл смеси (65:35) лед ной уксусной кислоты с водой переме шивают в атмосфере азота при 27°С в течение ночи, а, затем концентрируют упариванием в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на 50 г силикагел  (марки Маллинкродт СС-7,100-200 меш) После элюировани  менее пол рных при месей.собирают 570 мг 9-оксо-15-окси -16 -фенокви-ОЬ-тётранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты. ЯМР-спектр показывает мультиплет при 8,00-6,85cf (7Н) дл  фенила, протонов кислоты и гидроксила, широкий синглет при 5,50cf (2Я) дл  олефиновых протонов, триплет при 4,95d (1Я дуплет при 4,15(Г(2Я) и мультиплет при 3,00-1,19 с (14Н) дл  остальных протонов. ИК-спектр (СЯСв) показывает интенсивное поглощение при 1708 см дл  карбоновой кислоты,при 1735 см дл  кетона и при 3600 см дл  гидроксила. Пример 38. 9сХ;гОкси-15-окси-16-фенокси-и -тетранор-цис-5-ен-13-инова  кислота. Раствор 400 мг 9сх;-окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси ) -16-фенокси-а -тетранор-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 25 мл смеси (65:35) лед ной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, а затем концентрируют в роторном испарителе . Полученное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной 30 г силикагел  (марки Маллинкродт ) СС-7, 100-200 меш). После элюировани  менее пол рных примесей собирают 206 мг 9о6-окси-15-окси-16-фенокси-СУ-тетранор-цис-5-ен -13-иновой кислоты. ЯМР-спектр (СДСРд) показывает мультиплет при 7,60-7,69 сГ(5Н) дл  фенильных протонов, широкий синглет при 5,52сГ(5Я) дл  протонов олефинов , гидроксила и кислоты, мультиплет при 5,00-4 ,60 сГ (1Н) , мультиплет при 4,33-3,20 (ЗН) и мультиплет при 2,85-1,11 с/ (14Н) дл  остальных протонов . Пример 39. 9-nKco-l5ot-oKCH-16- (м-хпорфенокси) -13-транс-ОУ-тетранорпростанова  кислота. Раствор 58 мг 9-оксо-15оС-окси-16- (м-хлорфенокси)-5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 6 мл безводного эфира обрабатывают 448 мг (3,6 ммоль) диметилизопропилхлорсилана и 36,0 мг (3,6 ммоль) триэтиламина при 25°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавл ют к ней метанол и полученный раствор прогнивают водой, высушивают безводным сульфатом магни  и концентрируют, остаток раствор ют в 6 мл метанола, к раствору добавл ют 30 мг 5%-ного паллади  на угле и полученный шлам гидрируют в течение 4 ч при -22С. После фильтровани  (целит) и концентрировани  фильтрата продукт подвергают гидролизу в 2 мл смеси (65:35) уксусной кислоты с водой в течение 10 мин, разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом . Соединенные органические экстРакты промывают рассолом, высушивают безводным сульфатом магни  и концентрируют . Получают 9-оксо-15с1-окси-16-(м-хлорфенокси )-13-транс-ш-тетранорпростановой кислоты (после очистки хроматографией с применением силикагел ) . Пример 40. Фенилэтил-9оС, .-диокси-16-фенокси-5-цис-13-трансЧШ-тетранорпросТадиеноат . К раствору 31 мг 9сЪ lSclL-диoкcи-16-фeнoкcи-5-циc-13-тpaнc- tЬтeтpaнорпростадиеновой кислоты в 5 мл эфира добавл ют по капл м желтый раствор 1-диазо-2-фенилэтана (получен|ный окислением фенилэтилгидразина)
до желтого окрашивани , сохран ющегос  в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка неочищенного остатка на силикагеле приводит к папучению фенилэтил-9сС, 15с1-диокси-16-фенокси-5-цис-13-транс Ч« тетранорпростадиеноат а.
Пример 41. Додецил-9-оксо-15оС-окси-16- (п-фторфенокси) -5-цис-13-транс-аьтетранорпростадиеноат .
К раствору 31 мг 9-оксо-15с(--окси-16- (п-фторфенокси)-5-цис-13-транс-щ-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мл эфира добавл ют по капл м желтый раствор диазодекана (полученного окислением додецил гидразин а) до желтого окрашивани , сохран ющегос  в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка хроматографией на силикагеле неочищенного остатка приводит к получению додецил-9-оксо-15с6-окси-16- (п-фторфенокси) -г-5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеноата .
Пример 42. Метил-9-оксО -15(Л.-окси-16- (м-трифторметил) -5-цис-13-транC-OU-Tетранорпростадиеноат .
К раствору 75 мл 9-оксо-15с1-о-сси-16- (м-трифторметилфенокси)-5-цис-13-транс-а -тетранорпростадиеновой кислоты в 10 МП эфира прикапывают желтый раствор диаэометана в эфире (полученйый из Ы-метил-Ы-нитро-N-нитрозогуанидина ) до желтого окрашивани , не исчезающего в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка хроматографией на силикагеле неочищенного остатка приводит к получению метил-9-оксо-15с гокси-16- (м-трифторметил)-5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеноата .
Пример 43. Циклооктил-9-оксо-15-окси-16- (р-нафтокси)-5-циc-13-тpaн с Ч4 -тетран орпрост ади ен оат.
К раствору 130 мг 9-оксо-15-окси-16- (р -нафтокси) -5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 7 сухого дихлорметана добавл ют
0 33 мг (0,33 ммоль) триэтиламина. Смесь переманивают в течение 5 мин, а затем к ней добавл ют 36 мг (0,33 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты. Раствор перемеши5 вают в течени.е 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем прибавл ют 192 мг (1,5 ммапь) циклооктилового спирта и 225 мкл пиридина Смесь перемешивают при ком0 натной температуре в течение еще 2,0 ч, а затем ее разбавл ют этилацетатом . Разбаапенный раствор промывают дважды водой .и один, раз насыщенным рассолом, высушивают безводным
5 сульфатом магни  и концентрируют. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле приводит к по-, лучению циклооктил-9-оксо-15-окси-16- (Ь-нафтокси) -5-цис-13-трансЧ -тетра0 норпростадиеноата.
В нижеследующей таблице приведены дополнительные соединени  формулы (I) и данные их спектрального анализа .
Таблица
1735(карбонилы )f 960 (трансдвойна  св зь)
1730, 1710 (карбонилы), 965 (трансдвойна  св зь)
7,55-6,30(м)-ароматическа  и транс-двойна  св зи
5,60-5,20{м)-цис-двойна  св зь I 4,68(S)- COCH2Х§
Структурна  формула соединени 
Продолжение таблици
Данные спектрального анаНазвание лиза
(OWH$02 H3
оЧО
ЯМР-спектр,
ИК-сйектр (СНСе) ,см
(сгсе)
7,50-6,77(м)-ароматика
5,65-5,20(м)-цис-двойна 
св зь
4,25-4,0(м)-СНгО/Оу
3,12(5; - , CONHSO2CH,j
1725,1705 - (карбонилы) 970(трансдвойна  св зь)
(Энт)-11-дезокси-16-фенокси- О-тетранор-15-эпи-13 ,14-дигидро-ПГЕ п-би фенил о вый. сложный эфир
11-Дезокси-16-фенокси-Ш-тетpaHOp-nrEj (Энт)-11-лезокси-1б-фенокси-01ьтетранор-15-ЭПИ-ПГЕ2
,
oWo
Ы-Бензоил-11-дезокси-16- (м-метилфенокси ) 41 -тетранор-15-кето-nPEg карбокса1730 , 1715 (карбонилы) 970(трансдвойна  св зь
7,20-6,35 (м) ароматика 5,83-5,59 (м)-транс-двойна  св зь 5,50-5,15 (м) цис-двойна  св зь 2,31 (S) -СНо, ЯН$02(Нзэокси-16-феноксиМН$02СНз
н ОгСдИз
-&02-(
Определение не в хлороформе. N-Метансульфонил -11-дезокси-16-фенокси-Ш-тетра нор-ПГЕ/,карбоксамид 15-Эпи-Ы-метансульфонил-11-де-44 -тетранор ПГЕ, карбоксамид
7,50-6,65 (м) 4,00 (м) - СНОН4 ,00 (м) - СН,03 ,25 (S)
7,53-6,80 (м)
5,78 (t)-TpaHC-олефин
4,57 (м) -СНОН4 ,00 (м) -CHj,04 ,80 (S) ,
1,35 (t)-SO,
7,60-6,80 (м)
5,82 (t)-транс- о
олефин
4,62 (м) - СНОН4 ,00 (м) - СН203 ,60(3) -SO СН(СН.)2
l,45{d)-S02CH(CH)
8,00-6,70 (м)
5,75 (t.)-TpaHcолефин ,
4,50 (м) - СИОН
3,95 (м) - СН О- .
9,25 (S)-NH
8,10-6,80 (м)
5 ,80 (t)-TpaHcолефин

Claims (1)

  1. 4 ,50 (м)-СНОН3 ,95 (м) - СИ О9 ,20 (S) - NH 7,55-б,70(м) ароматика 5,82- (t)транс-олефин 4,55 (м)-СНПН4 ,00 (N5) ,28 (5)-50„Ме 7,52-6,80 (м) 5,80 (м)транс-ол 4,55 (м)- СНОН4 ,00 (м) - СН,О3 ,28 (S)-SO Me . / , -rY. f.: ffffff ,/ Формула изобретени  Способ получени  И-дезокси--1 б-арилокси-ОУ-тетранорпростагландинов общей формулы X W - -5
    или их солей,
    где X и М выбраны из группы, содержащей радикалы
    Н т и
    оксо;
    ч/
    W - одинарна  или цис-двойна  св зь, а 2 - одинарна  св зь, трансдвойна  св зь или тройна  св зь, при условий, что,если Z - тройна  св зь то W-цис-двойна  св зь;
    У имеет значени , выбранные из группы, включающей 5-тетразолил, раД1« а  формулы - COOR , где значени  R выбраны из группы, содержащей водород , С -С р-алкил , ,-аралкил , С -Сд-циклоалкил, oL-нафтил, |3-нафтил , фенил и монозамещенный фенил, где заместител ми  вл ютс  фтор, хлор, бром, трифторметил, низший алкил, низша  алкоксигруппа и фенил, и радикал формулы CONHR , где R -бензоил или С -Сц -алкилсульфонил ;
    Аг имеет значени , выбранные из группы, содержащей fi-нафтил, топил, незамещенный или монозамещенный фенил , где заместител ми  вл ютс  фтор, хлор, бром, трифторметил, о т679134 л че
    где У, W, Z и Аг имеют указанные выше значени ;
    Q - радикал формулы
    ,н
    или V
    XOR
    OR,
    Р-радикал формулы
    OR:
    Н
    OR
    или оксигруппа, где R,- 2-тетрагидропиранил , Rg - водород,
    обрабатывают водной уксусной кислотой с образованием соединени  формулы (1) и при желании окисл ют продукт до или после гидролиза дл  превращени  М и X в оксо с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.
    Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
    l.Totqe San-fchesis о Prostap-EandinsF. and Eg as the Naturoeey Occuring- Forms , E.3.Core,T1iomois K.Sc1iaa,W.Huber,U s-KoeBEiier .Neca hA.weinshenl er,a..Soc., 92, 397. (1970) . и чающийс  тем, что соединие общей формулы
SU762375573A 1975-06-23 1976-06-22 Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей SU679134A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58938675A 1975-06-23 1975-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU679134A3 true SU679134A3 (ru) 1979-08-05

Family

ID=24357789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762375573A SU679134A3 (ru) 1975-06-23 1976-06-22 Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4157341A (ru)
JP (2) JPS523040A (ru)
AR (1) AR218224A1 (ru)
AT (1) AT361140B (ru)
BE (1) BE843236A (ru)
BG (1) BG27355A3 (ru)
CH (1) CH619691A5 (ru)
CS (1) CS191310B2 (ru)
DD (1) DD130036A5 (ru)
DE (1) DE2626888C2 (ru)
DK (1) DK273376A (ru)
EG (1) EG12413A (ru)
ES (1) ES449096A1 (ru)
FI (1) FI761810A (ru)
FR (1) FR2316924A1 (ru)
GB (1) GB1557482A (ru)
GR (1) GR60047B (ru)
HU (1) HU179275B (ru)
IE (1) IE43462B1 (ru)
IL (1) IL49788A0 (ru)
IN (1) IN145123B (ru)
LU (1) LU75224A1 (ru)
NL (1) NL7606825A (ru)
NO (1) NO147750C (ru)
NZ (1) NZ181150A (ru)
PL (1) PL117820B1 (ru)
PT (1) PT65255B (ru)
SE (2) SE7605959L (ru)
SU (1) SU679134A3 (ru)
YU (1) YU147976A (ru)
ZA (1) ZA763689B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2629834A1 (de) * 1976-06-30 1978-01-12 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DK523378A (da) * 1978-01-16 1979-07-17 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af n-(tetrazol-5-yl) prostaglandin-carboxamider eller salte deraf
US4455421A (en) * 1979-02-22 1984-06-19 Pfizer Inc. 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins
DE2967236D1 (de) * 1979-07-17 1984-10-31 Pfizer N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides
JPS5930963A (ja) * 1982-08-16 1984-02-18 センカ株式会社 殺菌性繊維
JPS60122444U (ja) * 1984-01-30 1985-08-17 トステム株式会社 サイデイングの施工構造
JPS61274043A (ja) * 1985-05-28 1986-12-04 元旦ビユーティ工業株式会社 外装壁の補修方法
US5234954A (en) * 1989-07-27 1993-08-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds
JPH0573141U (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 株式会社チューオー 改修工事における外壁下地部材
WO2003030912A1 (en) * 2001-08-31 2003-04-17 Sucampo Ag Prostaglandin analogs as chloride channel opener
US7183310B2 (en) 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
DK1960353T3 (da) 2005-11-03 2014-05-26 Allergan Inc Prostaglandiner og analoger som midler til sænkning af intraokulært tryk

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2508995A1 (de) * 1975-03-01 1976-09-09 Merck Patent Gmbh Prostansaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
LU75224A1 (ru) 1977-03-15
DE2626888C2 (de) 1982-05-06
YU147976A (en) 1982-06-30
NO762154L (ru) 1976-12-27
AU1510976A (en) 1978-01-05
DE2626888A1 (de) 1977-04-07
ATA457076A (de) 1980-07-15
EG12413A (en) 1979-03-31
JPS5829759A (ja) 1983-02-22
BE843236A (fr) 1976-12-22
FR2316924B1 (ru) 1981-03-06
PT65255A (en) 1976-07-01
GR60047B (en) 1978-04-01
US4157341A (en) 1979-06-05
IE43462B1 (en) 1981-03-11
NO147750B (no) 1983-02-28
ES449096A1 (es) 1977-07-01
NZ181150A (en) 1978-07-28
GB1557482A (en) 1979-12-12
JPS5754506B2 (ru) 1982-11-18
SE7605959L (sv) 1976-12-24
CS191310B2 (en) 1979-06-29
AT361140B (de) 1981-02-25
IE43462L (en) 1976-12-23
NO147750C (no) 1983-06-08
SE8100410L (sv) 1981-01-23
FI761810A (ru) 1976-12-24
DD130036A5 (de) 1978-03-01
JPS523040A (en) 1977-01-11
AR218224A1 (es) 1980-05-30
PL117820B1 (en) 1981-08-31
BG27355A3 (en) 1979-10-12
IL49788A0 (en) 1976-08-31
FR2316924A1 (fr) 1977-02-04
IN145123B (ru) 1978-08-26
NL7606825A (nl) 1976-12-27
DK273376A (da) 1976-12-24
HU179275B (en) 1982-09-28
CH619691A5 (ru) 1980-10-15
ZA763689B (en) 1978-02-22
PT65255B (en) 1977-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU679134A3 (ru) Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
CA1079725A (en) Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture
US3935240A (en) Cyclopentylheptenoic acids and derivatives
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
HU182725B (en) Process for producing dihydric-prostacyclin-derivatives
US4152527A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
SU893130A3 (ru) Способ получени простагландинов или их эпимеров с15 или с9 и с15 эпимеров
SU648088A3 (ru) Способ получени производных простановой кислоты
Corey et al. A biogenetic approach to the synthesis of a prostanoid precursor.
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
CA1041495A (en) Process for preparing a 15-substituted-w-pentanorprostaglandins
SU900806A3 (ru) Способ получени производных простагландина
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
IE45773B1 (en) 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds
CA1092102A (en) 11-oxo-prostaglandin derivatives and processes for their manufacture
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
US4095036A (en) 8β,12α,15β-PGF2 β Compounds
US4069387A (en) 16-Chloro-substituted prostaglandins and derivatives thereof
EP0362816B1 (en) Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof
CA1076569A (en) Prostaglandin analogues
US3987085A (en) 8β,11β,12α-PGF2.sub.α compounds
US4045465A (en) Cyanoprostaglandins
NO754195L (ru)
US3980642A (en) 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins