SU900806A3 - Способ получени производных простагландина - Google Patents

Способ получени производных простагландина Download PDF

Info

Publication number
SU900806A3
SU900806A3 SU772502098A SU2502098A SU900806A3 SU 900806 A3 SU900806 A3 SU 900806A3 SU 772502098 A SU772502098 A SU 772502098A SU 2502098 A SU2502098 A SU 2502098A SU 900806 A3 SU900806 A3 SU 900806A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydroxy
gamma
acetal
solution
cyclopent
Prior art date
Application number
SU772502098A
Other languages
English (en)
Inventor
Фредерик Эгглер Джеймс
Сингх Биндра Джасджит
Эрнст Гесс Ханс-Юрген
Original Assignee
Пфайзер Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU900806A3 publication Critical patent/SU900806A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых промежуточных соединений используемых в получении новых синтетических аналогов природных простагландинов. Известен способ получени  производных простагландина формулы I где Аг - фенил, at-нафтил или f -наф тил, Х-оксо, Л-окси или о(.-ацетокси, Q-COOH или тетразол-5-ил, а М-группа где R - тетрагидропиранил. Использование простагландинов реакций конденсации Виттига позвол ет получать новые промежуточные соединени  формулы I, используемые при по- 25 лучении с1+нтетических аналогов природных простагландинов, обладающих фармакологической активностью 1 . 11ель изобретени  - расширение класса аналогов природных простагландинов , обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель достигаетс  согласно способу, заключающемус  в том, что соединение общей формулы О о: подвергают конденсации Витти га с Йромистым трифенилтрибромметилфосфонием при температуре от -60°С до +35°С в инертном растворителе желательно безводном хлористом метилене с последующим восстановлением полученного лактона обычно с помощью гидрида диизобутилалюмини  до полуацетал , превращением полуацетал  е метилацеталь с использованием кислоты Льюиса обычно эфирата трехфтористого бора в безводном метаноле, превращение имещейс  дибромвинильной группы 8 этинильную группу путем обработки литиевым органическим основанием обычно таким как н-бутиллитий или фениллитий в растворителе обычно тетрагидрофуране при температуре от до -80°С, взаимодействием этинильной группы с альдегидом формулы ArCHjCHO, где Аг имеет вышеуказанное значение в присутствии сильного металлоорганического основани  обычно н-бутиллити , этерификации имекедейс  3-оксигруппы с помощью бензоилхлорида, превращением мети ацетальнсй группы в полуацеталь, как ггравило, путем гидролиза в присутствии минеральной кислоты и отщеплением бензоильной группы, взаимодействием полученного полуацетал  с имидом, полученным иэ 1 -карбокси-н-бути трифенилфосфоний бромида и метилсульфинилметилида натри  с использованием дл  защиты имеющихс  оксигрупп защитных тетрагидропиран-2-илокси-групп с последующим их сн тием, после чего целевой продукт ийдел ют известным методом .
Пример 1. (,-окси-2(2, 2-Дибрамвинил) циклопент-«(-ил уксусна  кислота гамма-лактон.
К раствору 138 г (0,528 ) трифенилфосфина в 800 мл безводного хлористого метилена при в атиюсфере азота дс авл ют в виде одной порции раствор 87,3 г(о,2б моль) тетрабромистого углерода в 100 мл безводного хлористого метилена. Полученный  рко-оранжевый раствор перемешивают в течение 5 мин. Раствор 20,4 г (0,132 моль) 2- 5й1-окси-2 -циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона в 100 мл безводного хлористого метилена затем добавл ют в течение 2 мин через воронку. После дополнительного перемешивани  в течение 4 мин реакционную смесь разбавл ют п тью литрами пентана и фильтруют дл  удалени  нерастворимого вещества. Нерастворимую фракцию подвергают экстракции хлористым метиленом и осаждению пентана с целью удалени  всех олефиновых продуктов. Объединенные пентановые фракции упаривают , в результате чего получают 90 г сыроГ1 (2,2-дибpoмвинил ) циклопент-Ы-ил уксус- ной кислоты, гамма-лактона. Продукт подвергают хроматографической очистке на 700 г силикагел  (Банер Дпат tysed реагент 60-200 меш). Выход чистой 2- 5с -окси-2 -(2,2-дибромвинил )-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты , гамма-лактона составл л 28,7 г (70%).
Пример 2. 2-|;5 -окси 2 -(2,2-Дмбромвинил циклопент-Ы-иг ацетальдегид, гамма-полуацеталь
Раствор 28,7 г (92,6 ммоль) 2- «L-окси-2 - (2,2-дибромвинил)-ииклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамналактоиа е 7US мл сухого толуола охлаждйют до в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавл ют по капл м 11 мл
(92,6 ммоль) 20 гидрида диизобутипал1с ни  в нормальном гексане (ф14рмы Алъфа Инорганикс) с такой скоростью, что температура реакционной массы оставалась нижа .
После 15 перемешивани  при - 78 С реакционную массу разбавл ют 2,5 л серного , промывают 5в%-ным (}встао(хж натрийкали тартрата (2 раза по 206 м ) сушат сульфатом магни  и концентрируют с получением
28,1 г 2- 5 -окси-2(2,2-дибромвииил) циклопе«т-Ы-ил| эцетальдегида, гамма-полуацетал .
Примерз. 2 f-5dL-oKcn-2/l- 2,2-Дибромвимил циклопент-и-ил аг етальдегид, гвмма-метилацеталь.
К раствору аВ г (90 ммоль) 2- 5 -окси-2 (2,2-дмбро«ви 1л)-циилопент-W-ил ацетальдегида, rai-wa-полуацетал  в 500 «л безводного метилового спирта в атмосфере сухого азота при добавл ют (О капель эфирата трехфтористого бора. После перемешивани  в течение 25 мин реакцию прекращают добавлением kG мл насыщенного раствора бикарбоната натри  в воде.
Реакционную массу упаривают до 75 мл, разбавл ют 1 л серного эфира. Эфирный слой промывают рассолом (дважды по 100 мл), сушат над сульфатом натри  и упаривают, в результате чего получают 30 г сырого 2 -окси-2 - (2,2.-дибромвинид) циклопент- Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацетал . Tl р и м е р , Синтез 2-fSot-OKCH -2р-Этинилииклопент- 1о1-ил ацеталь дегида, гамма-метилацетал . В атмосфере сухого азота охлаждают до -7В° раствор 30,0 г (92 ммоль 2- 5о{-окси 2 - (2,2-дибромвинил)-циклопент-1о (.-ил ацетальдегида, гаммаметилацетал  в 500 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному охлажденкому раствору по капл м добавл ют 92 мл (202 ммоль) 2,2 М бутил лити  (альфа Инорганикс) с такой скоростью, что температура смеси оставалась ниже (в течение , 15 мин).Реакционную массу перемешива ют в течение двух часов при -убС и в течение одного часа при , пос ле чего реакцию прерывают добавлением 200 МП лед ной воды, и смесь экстрагируют cefJHMM эфиром (дважды по 300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натри  и упаривают с получением tStS г сырого 2- 5о1 окси-2 -этинилциклопеит-Ы-илЗ ацетальдегида , гамма-метилацетал . Продукт подвергают очистке путем перегонки, в результате чего получают 12,9 г чистого 2- {5 Х -окси-2р-этинил-циклопент-1 А-ил ацетальдегида, гамма-метил ацетал  с течкой кипени  при 55-65 при 0,15 мм рт.ст. Пример 5. 2- 5о{-окси-2Д-(3-окси- -Фенил-1-бутинил ) циклопент-1 -ил ацетальдеги);, гамма-метилацеталь . 8 атмосфере сухого азота охлаждают до pacTBOD 2.51 г (15,1ммоль 2- 5 o« cи-2 -этинил-циклoпeнт- Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталй в 125 мл безводного тетрагидрофурана . К этому охлажденному раствору добавл ют по капл м в течение примерно to мин 8,9 мл (22,7 ммоль)«2,2 М бутиллити  в нормальном гексане (альфа Инорганикс). Полученный желтый раствор перемешивают при в течение 20 мин с последующим охлаждением до . Затем добавл ют по капл м раствор 2,68 г (22,7 моль) фенилацетальдегида в 5 мл безводного тетрагидрофурана , причем добавл ют с такой скоростью , при которой температура реакционной массы оставалась ниже -66 С (в течение 10 мин). После перемешивани  в течение одного часа при -78 реакционную массу выливают в воду, экстрагируют серным эфиром, сушат над сульфатом натри  г упаривают с получением 5,7 г сырого (.-окси-2 - (3 окси- -фенил-1-бутинил)-циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацетал , который очищают на хроматографической колонке на 250 г силикагел  (Бейкер Аналайзед реагент 60-200 меш.). После элюировани  менее пол рных примесей получают продукт 3,0 г 170). Целевой продукт представл ет собой эпимерную смесь За1-и 3 -оксисоединений , котсдаые не расщепл ютс . В последующем синтез ведут с использованием этой смеси, в результате чего простагландиновые продукты представл ют собой смеси 5о1 и 15Д -оксиэпимеров. Пример 6. 2- 5 -окси-2 ( 3-6еизоилокси- -фенил- 1-бутинил) циклопент-loi-ил ацетальдегид, гамма-метилацеталь . К раствору 3 г (10,5 ммоль) 2- 5| -окси-2 - (З-окси-4-фенил- 1-бутинил ) -циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацетал  в 32 мл безводного хлористого метилена, содержащему 21 мл пиридина, добавл ют одной порцией 2,22 г (15,8 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов, затем выливают ее в 150 мл воды и экстрагируют дважда по 500 мл. серным эфиром. Объединенные эфирные экстракты промиваюг холодной 10%-ной водной сол ной кислотой с целью удалени  пиридина . Эфирный слой затем сушат над сульфатом натри  и упаривают с получением «,3 г сырого 2- 5о1 окси-2/ - (3 бензоилокси- -фенил- 1-бутинил ) циклопент-Ы-ил ацетальдегида , гамма-метилацетал . Аналогичным способом могут быть преврфцены другие соединени  примера 5 в соответствующие бензоилоксипроизводные . Пример 7. Синтез 2- 5а(.-окси-2 - (3-бензоилокси-4-фенил- 1-бутинил-циклопент- 1о1.-ил1 ацетальдегида, гамма-полуацетал . Раствор ,3 г сырого .окси-2 - (3-бензоилоксифенил-1-бутинил)циклопент-1«1 (--ил1 ацетальдегида, гамма-метилацетал  в 1 л водного тетрагидрофурана (смесь 1:1), содержащей ДО капель концентрированной сол ной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 96 ч, а затем экстрагируют серным эфиром дважды по 500 мл, Объединзнные эфирные экстракты упаривают дл  удалени  основной массы тетрагидрофурана. Остаток (100 мл) разбавл ют бензолом, сушат над сульфатом натри  и упаривают с получением k, 3 сырого 2- 5; -OKCM-2|i- ( 3 бенсОилокси- -фенил- 1-бутинил )-циклопент-Ы-ил ацетальдегида , у-полуацетал .
Пример 8. Синтез 2- 5«1-окси-2 -{3 бензоилокси-4-фенил-1-6утинил )цикпопент-1в1-ил1 уксусной кислотьь у-лактона.
В атмосфере сухого азота охлаждают до раствор ,3 г сырого 2- 5с1-окси-2р- (3-бензои окси- -фенил-1-бутинил )циклопент- Ы-ил ацетальдегида , f-полуацетал  в 1100 мл
.ацетона. К охлажденному раствору по капл м в течение -5 «ин добавл ют 3,9 мл (10,5 ммоль) 2,67 м реагента Джонса. После пе{эемешиеани  в течение мин при реакционную смесь разбавл ют водой (200 мл) и экстрагируют серным эфиром трижды по 300 мл. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натри  и упаривают с получением , г сырой 2- 5 s -oKCK-2p- (3-бензоилокси- -фенил- 1-бутини )-цикпопент-1сС-ил| уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт очищают на хроматографической колонке на 250 г силикаге   (фирмы Бейкер Аналайзид реагент 60200 меш.). Выход чистой 2-(5о окси 2 -(З-бензокси- -фен /1Л-1-бутинил )-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты гамма-лактона составл   J,S г (90% от теор.).
Пример 9- Синтез (.-окси-2 - (З-окси -фенил- 1-бутинил)-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лэктона,
К раствору 3«5 г ( ммоль) 2-|5с1-окси-2р- (З-бензои окси-f -фенил-1 бутинил)-циклопент- 1«(-ил уксусной кислоты, гамма- актона в 70 мл беззодного метилового спирта добавл ют 1,29 г безводного порошкообразного карбоната кали . После перемешивани  смеси при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в -течение двух часов реакционную массу охлаждают до , подкисл ют до рН 3 однонорма ьной сол ной кислотой. После перемешивани  в течение 10 мин реакционную смесь разбавл ют 150 мл
воды и дважды экстрагируют 300 м  порци ми серного эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом , сушат сульфатом натри  и упариаают с получением 3,6 г сырой 2- 5с--окси-2 f- (З-окси-А-фенил- 1-бутинил )-циклопента-Ы-ил уксусной кислоты , гамма-лактона. Продукт очищают на хроматографимеской колонке на 125 г силикагел  (фирмы Вейкер Аналайзед реагент 60-200 меш.). Выход чистой 2- 5 Aoкcи-2(3-oкcи-if-фенил- 1-бутинил) -циклопента- leL-ил уксусной кислоты, гамма-лактона составл л 2,3 г (91%).
Пример 10. Синтез 2- 5ot OKси-2р- (3 /тетрагидропиран-2-илокси/ «-фенил- 1-бутимил)-циклопент- Ы-ил} уксусной кислоты, у-лактона.
К раствору 2,3 г {8,52 ммоль) 2- 5а -окси-2р-(3 окси-2-фенил-1-бутинил )-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты , гамма-лактона в 70 мл безводного хлористого метилена, содержащему 0,79 г (9. ммоль) 2,З-ДИГИДРОПИрана , при в атмосфере сухого азота добавлено 35 мг моногидрата пара-толуолсу ьфокислоты. После перемешивани  в течение kQ мин при реакционную смесь выливают в 300 мл серного эфира. Эфирный раствор про- мьшают насыщенным раствором бикарбоната натри  (Тх50 мл) затем насыщенным рассолом (1x30 мл), сушат сульфатом натри  и концентрируют с получением 2,8 г сырой 2- 5 1--окси-2 - (3 /тетрагидропиран-2-илокси/- -фенил- 1-бутилин) -циклопент- 1о(.-и  уксусной кислоты, гамма- актона.
П р и м а р П. Синтез 2-Г5о.-окси-2 -/3 тетрагийропиран-2-и окси)-фени - I-бутини )цик опент-Ы-и  ацетальдегида , гамма-по уацета  .
В атмосфере сухого азота охлаждают до -78 С раствор 2,7 г (7,75 ммо ь 2-Г5(-окси-2 - З-тетрагидропиран-2-илокси- -фенил- 1-бутини )-цик опент-W-ил уксусной кислоты в 50 мл безводного толуола. К этому охлажденному раствору добавл ют по капл м 10,7 мл (8,52 ммоль) 20 гидрида диизобутилалюмини  в нтексане (фирмы альфа Инорганикс , причем добавление осуществл ют с такой скоростью, что температура не поднималась выше (в течение 20 мин). После дополнитегГьного перемешивани  при -78°С в течение 990 45 мин реакционную смесь разбавл ют серным эфиром (300 мл). Эфирный раствор промывают раствором натрийкалийтартрата (дважды по 150 мл), сушат сульфатом магни  и концентрируют с получением г сырого 2- 15« окси-2 К 3 /тетрагидропиран-2-илокси/- |-фенил- 1-бутинил) -циклопент-1с4}-ил ацетальдегида, гамма-полуацетал , который подвергают очиеткз на хроматографической колонке на 120 г силикагел  (фирмы Бакер Аналайзед Реагент). Выход чистого 2- 5о1-окси-2 -(3 /тетрагидро пиран-2-илркси/- -фенил- 1-бутинил)-циклопент-lot-ил ацетальдегида, гам ма-полу ацетал  составл л 2,03 г. Пример 12. Синтез 9 А окси-15 (тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-тетранорпроста-цис-5 ен-13 -иновой кислоты. К раствору 6,20 г (1t ммоль) бромистого («-карбокси-н-бутил) трифенилфосфоний а 20 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавл ют П,7 мл (2б,6 ммоль) 2,27М раствора натрийметилтионилметида. К этому красному илидовому раствору пр kO°C (в масл ной бане) по капл м добавлен раствор 1,65 г С,65 ммоль) 2- 5«1-окси-2р- (3-тетрагидропиран-2-илокси/- -фенил- 1-бутинил)-циклопент-о (-ил ацетальдегида, гамма-полуацетал  в 15 мл сухого диметилсульфоксида в течение периода времени 10 мин. Через kS мин выдержки при реакционную массу выливают в лед ную воду. Щелочной водный раствор (200 ми) покрывают этилацетатом (200 мп) и тщательно перемешивают пр этом довод  рН до примерно 3 добавлением однонормальной водной сол ной кислоты. Кислый раствор экстрагируют дважды по 100 мл этилацетатом и объе диненные органические экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натри  и упаривают до получени  твердого остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют . Фильтрат концентрируют и очищают на хроматографической колонке на 250 г силикагел  (Бейкер Аналайзид Реагент 60-200 меш). После удалени  примесей с высоким R было получено 1,7 г 9«1 окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси )-16 фенил-тетранорпроста-цис-5 ен-13-иновой кислоты. Пример 13- Синтез 2-|5а(-окси-2 - |3-окси- (-нафтил)- 1-{5утинил циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гама-метилацетап . Раствор 2,32 г (lA ммоль) 2- 5ct-oкcи-2p-этинил-циклoneнт- 1о(.-ил ацетальдегида, гамма-метилацетал  в 125 мл безводного тетрагидрофурана хлаждают до нул  градусов в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору по капл м в течение 10 мин добавл ют 9,1 мл (21 ммоль) 2,2 м бутиллити  в н-гексане (альфа Инорганикс). Полученный желтый раствор перемешивают в течение 20 мин при , а затем охлаждают до . Раствор 3,6 г (21 ммоль) нафтилацетальдегида в 15 мп безводного тетрагидрофурана добавл ют по капл м с такой скоростью, что температура все врек№ остаетс  ниже -66°С (в течение 10 мин). После перемешивани  в течение часа при -78°С реакционную массу выливают в воду, экстрагируют серным эфиром, сушат сульфатом натри  и упаривают, в результате чего получают 6,2 г сырого 2-15 -окси-2 -/-3-окси- - (-нафтил)-1-бутииил/-циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацетал , который очищают на хроматографической колонке на 300 г силикагел  (Бейкер Аналайзед реагент 60200 меш). После элюировани  менее пол рных примесей получают 2,53 г продукта. Пример Н. Синтез 2- 5dL-OKСИ-2Д- (3-бензоилокси- -нафтил-1-бутинил )-циклопент- 1)1-ил1 ацетальдегида« гамма-метилацетал . К раствору 2,75 г (8,2 ммоль) 2- Г5 1 окси-2р/3-окси-( -нафтил) -бутинил/-циклопент-1е (1-ил ацетальдегида , гамма-метилацетал  в 2 мл безводного хлористого метилена, содержащего 16 мл пиридина, добавл ют одной порцией 1,72 г (12,3 ммоль) хлористого бенапэила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов, 3ateM вливают в воду (150 мл) и дважды экстрагируют простым эфиром (по 300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают холодной водной сол ной кислотой с целью удалени  пиридина. Эфирный слой затем сушат сульфатом натри  и упаривают с получением t, 1 сырого (.-окси-2$-/3-бензоил-4- (Д-нафтил)- 1-бутинил/-циклопент- 1«1-ил ацетальдегида, гамма-метилацетал . 9 Пример 15. (-окси-2 -/3-бензоилокси- -{р-нафтил )бутинил/ /цикпопент-1л-ил ацетальдегида, гамма -полу аце т ал  . Раствор ,1 г сырого -окси-2 -/3 бензоилокси-4{р-нафтил )-1 -бутинил/ци(попент-Ы-ил1 ацетальдегида , гамма-матилацетал  в одномлитре водного тетрагидрофурана, содержащего 4(J капель концентрированной сол ной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем экстрагируют простым эфиром (дважды по 500 мп). Объединенные эфирные экстракты упаривают с целью удалени  основной массы тетрагидрофурана . Остаток (100 мп) разбав л ют бензолом, сушат сульфатом натри  и упаривают с целью получени  ,4 сырого 2- 5а1-окси-2р- -бензоилок (-нафтил)-1-бутинил/-циклопент -и-ил ацетальдеп  а, гамма-полуаиетал о Пример 16, Синтез 2 -2 -бензоипокси- -(-нафтил)-1-6утинил/циклопент-Ы-ил уксусной кисло ты, гамма-лактона. 8 атмосфере сухого азота охлаждают до раствор t,k г сырого 2- 5А-окси-2 -/3-бензоилокси- -ft -наф тил)-1-бутинил/ци«попент- с(-ил1 ацетальдегида , гамма-полуацетал  в . 208 мл ацетона. К этому охлажденному раствору по капл м в течение 5 мин добавл ют 37 мл 2,67 М реагента Джон са. После перемешивани  а течение kS мин при реакционную массу раз бавл ют водой (200 мл) и трижды экст рагируют серным эфиром (по 300 мл каждый раз). Объединедаые эфирные эк стракты сушат над сульфатом натри  . и упаривают с получением , г сырО -0 2- 5«{-окси-2 -/3-бензоилокси- -Э -нафтил -1-бутинил/-цик опеь г-1а ил уксусной кислоты,гамма-лактона. Продукт очищают хроматографическм на колонке с 250 г силикагел  ( Аналайзед Реагент 60-200 меш). Выход чистой 2-Г5о(.-окси-2 -/3-безоилокси-} -нафтил- 1-бутинил/-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона составл л г. Пример 17.Синтез -окси-2 -/3-окси- -(р-нафтил)-1-бути иил/-циклапент-loi-ил уксусной кислоты , гамма-лактона, К раствору 3,09 г (6,8 ммоль) )1-окси-2 -3 бензоилокси-(4- (-нафтил ) - 1-бутинил/-ци лопент- 1о(.-ил1 уксусной KMcnoTfcj, гамма-лактона в 70 мл безводного метилового спирта добавлено 0,9 г {6,8 ммоль) безводного порошкообразного бикарбоната кали . После перемешивани  в атмосфере сухого азота в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу охлаждают до О С и подкисл ют до рН примерно 3 1н сол ной кислоты . После перемешивани  в течение 10 мин реакционную массу разбавл ют 150 мл воды и дважды экстрагируют серным эфиром {по 300 мл каждый раз). Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом натри  и упаривают с получением 3.0 г сырой 2-15« окси-2р-/3-окси- -(Э .нафтил)- 1-бутинил/-циклопент- Ы-ил} уксусной кислоты, гамма-лактона . Продукт очищают хроматографически на колонке со 125 силикагел  (Бейкер Аналайзед. Реагент 60203 меш). 8 результате было получено 1,83 чистой 2- 5 -ot CM-2p-/3-oKси- - (Э-нафтил)-1-6утинил/-циклопент-1с (-ип уксусной кислоты, гаммалактона . Пример 18. Синтез 2- 5сС-окси-2А-/3 (тетрагидропираи-2-илоксм)- .)- (р-иафтил)- 1 бутинил/-циклопент 1 -ил1 уксусной кислоты, гамма-лактона . К раствору 1,83 г (5.t7 ммоль) 2- 5в1-окси-2 -/3-окси- 1-(-нафтил)-1-бутинил/-цикпопент-W уксусной кислоты, гамма-лактона а 30 мл безводного хлористого метилена, содержащему 0,7 МП ( ммоль) 2,3 дигидропирана , добаапено 15 мг моногидрата гтара-толуолсулы$юки слоты гдаи в атмосфере сухого азота. После перемешивани  в течение 40 мин при реакционную массу выливают Q 300 «п серного эфира. Эф 4рный раствор про№)ва)ОТ насыщенным бикарбонатом натри  ( мл) и концентрируют с получением 2,15 г сырой 2- 5о1-окси-2р-/3- (тетрагидропиран-2-иж кси )(Э-нафтил)-1-бутинил/-циклопент-1 А-ил} уксусной кислоты, гамма- а ктона. Пример 1$. Синтез 2- Sf -oKси-2 -3 тетрагидропиран-2-илокси (-нафтил)-1-бутинил/-циклопент- -ил -ацетальдегида, гамма-полуацетал , Раствор 2,5 г5,6 (ммоль) .-окси-2 -/3 (тетрагидропиран-2-илокси )(-нафтил)-1-бутинил/-цикло13 .90 пент-Ы-ил уксусной кислоты в UO МП безводного толуола охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавл ют по капл м мл (6,2 ммоль) 20% гидрида диизобутилал1омини  в н-гексане (альфа Инорганекс) причем скорость добавлени  устанавливаетс  такой, чтобы температура среды оставалась ниже (в течение 20 мин). no-yie догюлнительного перемешивани  S течение Л5 мин при реакционную массу раэбаап ют 300 МП серного эфир. Эфирный раствор промывают дважды 50%-ным раст- вором натрийка ийтартрэта (flo 159 мл каждый раз) сушат над сульфатом магни  и концентрируют с получением 2,5 г сырого 2- 5« -окси-2 -/3 тетрагидропираи-2-и окси/- -{ -нвфтил )-1 -бутинил/-ци пспент-W-ил вцетапьдегида , гамма-полуацетал , который очищают на хроматографической колонке с 100 г силикагел  (Бейкер Аналаизед Реагент). Было тгалумено 2,03 г чистого 2-Г5 1-ока4-2р-/3- (тетрагидропиран-2-илокси) ( -йаф тил)-1-бутинил/-иикпопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-полуацетал . Пример 20. Синтез 9в(.-окси-15 (тетрагидропиран-2-илокси)-1б (р-нафтид)-У-тетранор-проста-цис-5-ен-13 имо8ой кислоты. к раствору 6, ТЗ г (13.8 ммоль) бромистого -карбокси-н-бутил-трифе1Ф1ЛФОСФОНИЯ в 35 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавл ют 12,8 W1 (2б,2 ммоль) 2,05М раствсфа натрийметилтионилметида. К этому KpacHOjk илидовому раствору при tOC в масл ной бане по капл м добавл ют раствор .2,01 г (,5 ммолц) 2- {5ril-OKCH-2 -/3- (тетрагидропиран-2-илокси ) (-нaфтил)-1-бyти мл/-циклo пент-1в(-ил1 ацетальдегида, гамма-полуацетал  в 15 мл сухого диметилсуль фоксида причем добавление ведут в течение 10 . После выдержки при в течение S мин реакционную массу выпивают в лед ную воду. (Делоч ной водный раствор (200 мл) покрывают 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, и при тщательном перемешива нии подкисл ют до рН примерно 3 одно нормальной сол ной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (дважды по 100 мл) и объединенные органические экстракы промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом натри  и упаривают . до получени  твердого остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют . .Фильтрат концентрируют и очищают хроматографически на ко.понке 250 г силикагел  (Бейкер Аналаизед реагент 60-200 меш) после удалени  примесей с высоким собирают 1,7 г Зв1-окси-15 /тетрагидропиран-2-илокси/ /-/1б-/ -нафтил/-иЬтетранорпроста-иис-5-ен-13 иновой кислоты. Пример 21. Синтез 2-Дезкарбокси-2-/тетразол-5-ил/-9 {Ж и-15 -/тетрагидропиран-2-илокси/-Тб-фенил-цис-5- й-тетранор-простен-13-ИНО80Й кислоты. К раствору 2, г (5.16 ммоль) бро «1стого -(тетразол-5 ил) бутилтрифенилфосфони  е 20 мл безводного диметилсульфоксида добавл ют а атмосфере сухого азота ,2 мп 2,2 М раствора натрийметилтионилметида в димети сульфоксиде . К раствору красно- го илида по капл м добавл ют раствор 500 мг (1,3 ммоль) гамма-по уацетапй 2- |5 -окси-2 -/3-(тетрагидропиран-2-илокси )-«-фенил- 1-бутинил/-циклопент-Ы-ил ) ацетальдегида в 6 мл диметилсульфоксида в течение п ти ми- нут. После дополнительного перемешивани  в течение одного часа при комнатной темперьатуре реакцириную масЪу былиеают в лед ную воду. ЩелочнсЛ водный раствор подкисл ют до рН примерно 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (трижда по 75 мл). Органические экстракты упаривают до получени  твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этиловым спиртом, и фильтрат концентрируют, что дает 2-дезкарбокси-2/тетразол-5-ил/-9-окси-15-/тетрагидропиран-2-илокси/-16 фенил-цис-5- («/-тетранор-простен- 13-иновую кислоту, которую очищают на хроматографической колонке. После элюировани  менее пол рных примесей собирают целевой продукт. Пример 22. Синтез 2- 5« -окси-2Д-/3-бензсилокси- -феиил- 1-бутинил/ци1 лопент-1оО-ил J уксусной кислоты гамма-лактона. PatTBOp 1,5 г гамма-метилацетал  2- 5 -окси-2 -/3-бензоил-окси- -фе

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных простагландина формулы I где Аг-фенил,-нафтил или /1-нафтил, Х-оксо, -окси, или -ацетокси, Q-COOH или тетразол*5~ил, а М-группа где R-тетрагидропиранил, о т л и чающим с я тем, что соединение общей формулы подвергают конденсации Виттига с бромистым трифенилбромметилфосфонием при температуре от -6О°С до +35°C в инертном растворителе с последующим восстановлением полученного лактона до полуацеталя, превращением.полуацеталя в метилацетапь с использованием кислоты Льюиса в безводном метаноле, превращением имеющейся дибромвинильной группы в этинильную группу путем обработки литьевым органическим основанием в растворителе при от -60 до -80°C, взаимодействием этинильной группы с альдегидом формулы АгСН2СНО, где Аг имеет вышеуказанное значение в присутствии сильного металлоорганического основания, этерификации имеющейся 3-оксигруппы с помощью бензоилхлорида, превращением метилацетальной группы в полуацеталь и отщеплением бензоильной группы, взаимодействием полученного полуацеталя с имидом, полученным из 14-карбокси-н-бутил-трифенилфосфоний бромида и метилсульфинилметилида натрия с использованием для защиты имеющихся оксигрупп защитных тетрагидропиран-2-илокси-групп с последующим их снятием, после чего полученный целевой продукт выделяют.
SU772502098A 1975-10-21 1977-07-14 Способ получени производных простагландина SU900806A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/624,486 US3984400A (en) 1975-10-21 1975-10-21 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU900806A3 true SU900806A3 (ru) 1982-01-23

Family

ID=24502191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762414464A SU727139A3 (ru) 1975-10-21 1976-10-21 Способ получени оптически активных 11-дезокси-16-арил- тетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей
SU772502098A SU900806A3 (ru) 1975-10-21 1977-07-14 Способ получени производных простагландина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762414464A SU727139A3 (ru) 1975-10-21 1976-10-21 Способ получени оптически активных 11-дезокси-16-арил- тетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей

Country Status (30)

Country Link
US (1) US3984400A (ru)
JP (2) JPS5251353A (ru)
AR (1) AR213831A1 (ru)
AT (1) AT360673B (ru)
BE (1) BE847447A (ru)
BG (1) BG31070A3 (ru)
CA (1) CA1092103A (ru)
CH (1) CH619930A5 (ru)
CS (2) CS191321B2 (ru)
DD (1) DD128590A5 (ru)
DE (1) DE2646878A1 (ru)
DK (1) DK472976A (ru)
ES (1) ES452538A1 (ru)
FI (1) FI762990A (ru)
GB (1) GB1520958A (ru)
GR (1) GR63621B (ru)
HU (1) HU175022B (ru)
IE (1) IE44016B1 (ru)
IL (1) IL50657A (ru)
LU (1) LU76045A1 (ru)
NL (1) NL163780C (ru)
NO (1) NO763451L (ru)
NZ (1) NZ182297A (ru)
PH (1) PH11472A (ru)
PL (1) PL112539B1 (ru)
PT (1) PT65727B (ru)
RO (1) RO71900A (ru)
SE (1) SE7610995L (ru)
SU (2) SU727139A3 (ru)
ZA (1) ZA766204B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4365077A (en) * 1975-06-23 1982-12-21 Pfizer Inc. 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins
ZA77160B (en) * 1976-02-13 1977-11-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
US4140721A (en) * 1976-07-26 1979-02-20 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-17-phenyl-PGA, PGD and PGE compounds
US4058564A (en) * 1976-07-26 1977-11-15 The Upjohn Company Aliphatic 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PG compounds
US4177346A (en) * 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
JPS6210843Y2 (ru) * 1981-01-23 1987-03-14
JPS59190734U (ja) * 1983-06-06 1984-12-18 庄田商事株式会社 薄板用連続送り装置
US4576962A (en) * 1983-10-19 1986-03-18 The Procter & Gamble Company Prostaglandin analogues
US4780251A (en) * 1984-07-27 1988-10-25 Hoffman-La Roche Inc. Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
US4883614A (en) * 1984-07-27 1989-11-28 Hoffman-La Roche Inc. Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
JP2014522878A (ja) 2011-08-12 2014-09-08 アセンディス ファーマ エー／エス プロスタサイクリンの徐放組成物
US10544915B2 (en) * 2017-04-27 2020-01-28 Valeo North America, Inc. Vehicle lamp assembly having an improved heat sink with light shield

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840573A (en) * 1970-12-21 1974-10-08 Searle & Co 2-(3-hydroxy-3-optionally alkylated-1-alkynyl)-3-hydroxy-5-oxygenated cyclopent-1-enealkanoic acids,optical isomers thereof and esters corresponding
US3932389A (en) * 1974-12-11 1976-01-13 Pfizer Inc. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
NZ182297A (en) 1978-09-25
ATA785876A (de) 1980-06-15
SE7610995L (sv) 1977-04-22
PH11472A (en) 1978-02-01
NL7611660A (nl) 1977-04-25
IL50657A (en) 1980-05-30
SU727139A3 (ru) 1980-04-05
CA1092103A (en) 1980-12-23
LU76045A1 (ru) 1977-05-31
DE2646878A1 (de) 1977-05-05
GB1520958A (en) 1978-08-09
AT360673B (de) 1981-01-26
NL163780B (nl) 1980-05-16
AR213831A1 (es) 1979-03-30
IE44016L (en) 1977-04-21
ZA766204B (en) 1977-09-28
HU175022B (hu) 1980-04-28
CS191343B2 (en) 1979-06-29
JPS5531153B2 (ru) 1980-08-15
PT65727B (en) 1978-04-18
DD128590A5 (de) 1977-11-30
GR63621B (en) 1979-11-27
NO763451L (ru) 1977-04-22
PL193183A1 (pl) 1978-03-28
ES452538A1 (es) 1977-11-01
AU1873776A (en) 1978-02-16
CH619930A5 (ru) 1980-10-31
IE44016B1 (en) 1981-07-29
BE847447A (fr) 1977-04-20
RO71900A (ro) 1981-05-30
NL163780C (nl) 1980-10-15
PT65727A (en) 1976-11-01
FI762990A (ru) 1977-04-22
PL112539B1 (en) 1980-10-31
US3984400A (en) 1976-10-05
DK472976A (da) 1977-04-22
BG31070A3 (en) 1981-10-15
IL50657A0 (en) 1976-12-31
CS191321B2 (en) 1979-06-29
JPS5490168A (en) 1979-07-17
JPS5251353A (en) 1977-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU900806A3 (ru) Способ получени производных простагландина
US4434101A (en) Inhibitors of SRS-synthesis
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
US4076732A (en) Derivatives of α-(6-carboxyhexyl) furfuryl alcohol
US4198430A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis
CA1103663A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
US4133817A (en) 11-Oxa-prostaglandin analogs
Berens et al. The First Stereoselective Synthesis of Racemic. beta.-Multistriatin: A Pheromone Component of the European Elm Bark Beetle Scolytus multistriatus (Marsh.)
CA1076569A (en) Prostaglandin analogues
CA1098126A (en) Process for the preparation of 9,11,15-trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandins and new prost-5-en-13-ynoic acid derivatives
JPS5921864B2 (ja) フルオロプロスタグランジン及びその製造法
US4425359A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
US4021425A (en) Process for producing enone intermediates
US4122093A (en) Process for preparing a lactone
EP0247202B1 (en) Isocarbacyclin derivatives and process for their preparation
US4214099A (en) Intermediates for synthesis of precursors for prostaglandins
CA1053669A (en) Intermediate cyclopentane derivatives
US4390707A (en) Bis-thioalkylfurans useful as cyclopentenone prostaglandin intermediates
EP0136589B1 (en) 12, 16-difluoroprostaglandin f2 alpha compounds
US4707555A (en) Prostaglandin intermediates
US5220034A (en) Protected derivatives of the enone of spectinomycin
US4558140A (en) Cyclopenta[b]furan-2-ones
KR0171410B1 (ko) 10-(2-프로피닐)에스트르-4-엔-3,17-디온의 제조방법
US4699996A (en) 12,16-Difluoroprostaglandin F2 α compounds