NO763451L - - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av ll-dasoksy-13,14-dehydro-16-aryl-w-tetranorprostaglandiner.

Description

Foreliggende oppfinnelse Vedrører visse nye analoger av naturlig forekommende prostaglandiner, mellomprodukter

og fremgangsmåter for fremstillingen av disse, og vedrører spesielt nye ll~desoksy~13,14-déhydro-16-éryl-to-tetranorprostaglanr-diner av E2- og P2-seriene.

Prostaglandinene er C-20 umettede fettsyrer som har forskjellige fysologiské virkninger. Deres kjemi, sterokjemi, nomenklatur og anvendelse er inngåendeoomtalt i litteraturen og redegjort for belgisk patent 800.580 og også i søknad nr. 76.2154.

Blant hovedmålene ved fremstillingen av syntetiske farmasøytiske midler er fremstillingen av analoger av naturlige forekommende forbindelser som er meget selektive i deres fysiologiske virkning og som har øket virkningsvarighet. I serier av forbindelser slik som de naturlige forekommende prostaglandiner som har et ytterst bredt virkningsspektrum omfatter økningen av selektiviteten av enkelt forbindelse vanligvis forhøyelse av en fysiologisk virkning og reduksjon av de andre; Ved Økning av selektiviteten,

vil en, når det gjelder naturlige prostaglandiner, vente å lindre de alvorlige bivirkninger, særlig når det gjelder mage og tarm-systemet som man ofte observerer etter systemisk administrering av de naturlige prostaglandiner..

Por å oppnå øket selektivitet og virkningsvarighet

i prostaglandinserisne har mange forskere konsentrert seg om molekylmodifikasjon av de siste fem karbonatomer i sidekjeden med endestående metyl. En modifikasjon består i å fjerne én til fire karbonatoraer fra enden av den lavere sidekjeden pg avslutte kjeden med en aryl- eller heteroarylgruppa. Forbindelser av denne typen

er beskrevet for eksempel i belgisk patent nr. 802.231. 11-desoksy-analogene av de naturlige prostaglandiner er beskrevet for eksempel i nederlandsk patent nr. 16.804, belgisk patent nr. 766.521,

og Vest tysk Offentliggjørelsesskrift nr. 2.103.005.

13,14-dahydro-analøgene av d© naturlige forekommende PGE2-og PGPj-forbinåelser er kjente og deres totalsyntese etter veier som avskiller seg fra de som er beskrevet 1 det følgende er omtalt i (Prieid ét al., Annals, DJ.Y. Academy of Sciences, 180,

3S (1,971) og litteratursiefater angitt her) .

Vest tysk Offentligg^relsesskrift nr. 2.357.781 omtaler serier; av 13#14-acetylen~PGJ£~og PGP-an^togQr som har en trifiuoraetylgrttppe og også en alkyl- eller alkehylgruppe med

5-10 karbonatomeri 15-stilliagen. Dessuten mellomprodukter av strukturen

hvor R<*>og R° er fri eller foretret hydroksyl og Sn av og Z2 er hydrogen pg annen er halogen. Resten av den lavere sidekjeden tilsettes, ved metallisering av alkeaylforbindelsen og omsetning av den med et keton av strukturen Ct^ (C«©) Eg, hvor Rg er et alkyl- oller alkenylradikal med S-10 karbonatoiaex. U.S.-patentsøknad nr. 278.760 vedrører, slik so® fremgår av nederlandsk patentpublikasjoh nr. 73/05304, serier av prpstaglandiner av strukturen hvor Q blant annet er metylen, hydroksy-©lier tetrahydropyranyloksy-metylen; k er hydrogen eller alJcyl sted én til syv karbon-åtomer} A* er hydrogen eller alkyl med Sn til fire karbonatomer; h" er hydroksy, tetrahydropyranyloksy, alkoksyalkyloksy eller trialkylsiloksy, alle med én til syv karbonatomerf m er 6 eller 7?og n er ©t helt tall fra to til åtte. Disse forbindelser adskiller seg fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse både når det gjelder struktur og funksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har fire karbonatomer i den rette delen av den lavere kjeden som er avsluttet med en fenyl- eller naftylgruppej de tidligere kjente forbindelser har fra seks til tolv karbonatomer i en kjede avsluttet med nsetylgruppe. Forbindelsene ifølge fore-, liggende oppfinnelse er dessuten nyttige som hypotensive og antl-ulee midler, mens de tidligere kjente forbindelser anvendes ved behandling av ulkus og regulering av fruktbarhet. Ifølge foreliggende oppfinnelse skaffes tilveie optisk aktive forbindelser av strukturen

optiske antipoder pg racemiske blandinger derav. X og M er valgt fra gruppen som består av keto, H OH og H, . OK. Bindingen i 5-stilllngén er cis-dobbeltbinding. Q er valgt fra gruppen som består av tetrazpl-5-yl og -C-OÉ'. Ar er valgt fra gruppen som består av fenyl,. monosubstituert fenyl og a- og 3-naftyl. R<*>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med én til ti karbonatomer, aralky1 med syv til ni karbonatomer, eykloalkyl fra

tre til åtte karbonatomer, fenyl, monosubstituert fenyl og a- og B-naftyl.^J^é^f^ttenten på de monosubstituerte fenylgrupper er valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl og lavere alkoksy. Farmasøytisk aksepterbare salter av syrene er også omtalt.

De foretrukne strukturer er

hvor * linjen indikerer at hydroksylgruppen i 15-stillingen kan være tilknyttet enten 1 a- ellor 8-stillingen.

Blant mulige betydninger for R<*>er hydrogen og p-bifenyl foretrukne. Fenyl og S-naftyl er foretrukne betydninger

for Ar.. Av spesiell Interesse er 9-okso-ll-desoksy-15-hydroksy~16-fÆnyl-a>~tetranorprosta-c^ og p-bifenylesterer derav. Disse forbindelser er ytterst nyttige som anti-pertehsive midler som fremgår av deres evne til å senke systemisk blodtrykk. Denne virkningen ble opbservert på hunder.

r Forbindelsene Ifølge foreliggende oppfinnelse har også antlulkusvirkning. Denne virkningen observeres hos rotter som får orale doser i størrelsesordenen av 1,0 mg.

Det er også vist seg at forbindelsene av sturkturen

og optiske antipoder av racemiske blandinger derav,<hvor Z er valgt fra gruppen som består av keto> er verdifulle som mellomrpodukter for fremstillingen av prostaglandiner som har en acetylenbinding mellom C^3 og . Disse forbindelser er selvfølgelig også nyttige for fremstilling av mellomprodukter for de ovenfor nevnte 13,14-acetylen-prosta-glandlnér.. Det er også blitt funnet en fremgangsmåte for fremstilling av de. ovenfor nevnte mellomprodukter fra den kjente forbindelsen 2^- C 5a-hydr©ksy-20- (aldehydo) cyklopent-la-yl 3 eddiksyre,Y~lakton (eorey og Ravlndranathan, Tetrahydron Lett., 1971, 4753). Fremgangsmåten består i at man bringer karbontetrabromid i berøring med trifenylfosfin i et molforhold på ca. én til to i et reaksjonsinert løsningsmiddel Inntil reaksjonen får dannelsen av fosforan eller ylid hovedsakelig er avsluttet. y-laktone tilsettes deretter til reaksjonsblandingen for fremstillingen av den tilsvarende 2B-(2,2-dibromvinyl)forbindelsen. Denne overføres deretter til Y-hemiacetal etter kjent reduksjon med ét metallhydrid som ikke reduserer olifinbindingené. Blant nyttige hydrider er diisobutylalumlniumhydrid. Hemiacetalen over-føres deretter til y-metylacetal på vanlig måte og denne forbindelsen overføres til den tilsvarende 20-etynyl-forbindelsen ved å bringe den i forbindelse med en sterk base slik som n-butyllitium, t-butyllitium eller fenyllitium i reaksjons-inért løsningsmiddel ved en temperatur under ca. -69°C, og lar reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur og deretter stopper reaksjonen i vann. v Som vist i reaks jons skjema A er det første trinnet (1—^2) en kondensasjon av Wlttig-typen mellom det kjente aldehyd .1 (sml Gorey og Ravindranathan, se ovenfor og trifenyltribrom-metylfosfohiumbromid for fremstilling av 2(J-(2,2-dibromvinyl)-forblndelsen 2. I den vanlige Wltitg-reaksjonen fremstilles det

reaktive fosforran eller ylid ved omsetning av fosfoniumsaltet med en sterk base, slik som n-butyllitium, og aldehyde.tilsettes deretter til reaksjonsblandingen for fremstillingen av Wittig-konden-sasjonsproduktet. I dette tilfelle bringes imidlertid karbontetra-

bromid i berøring med omtrent det dobbelte antall mol av tri-fenyl£os£in i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som hovedsakelig vannfritt metylenklorid, i en inert atmosfære inntil omsetningen for fremstillingen av fosforan ér hovedsakelig avsluttet. Det anvendes reaksjonsinerte løsningsmidler og også atmosfærer som er hovedsakelige fri for uheldig virkninger på reaktanter og produkter under de anvendte betingelser. I dette tilfelle dannes fosforanet når overskudd av trifepyl-fosfin omsettes med fos-foniumsalt.

Reaksjonen forløper sos en redokmekanisme skjønt en' slik meka-nisme er Ikke nødvendig for fremgangsmåten. Aldehyde 1 tilsettes deretter<p>g blandingen omrøres Inntil reaksjonen for fremstillingen av 2- (5et-hydroksy-28- (2,2-dlbroravinyl) -cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton 2 i alt vesentlig er avsluttet. Produktet isoleres ved utfeining med et ikke-polart hydrokarbon løsningsmiddel. Slik som pentan eller petroleter. Denne uløselige fraksjon adskilles og bearbeides igjen med et polart løsniitgs-•< middel, slik som metylenklorid, etterfulgt av utf eining med et ikke-polårt løsningsmiddel©n rekke ganger. Produktet 2 isoleres ved fordampning av de kombinerte ikke-polare fraksjoner og det kan renses vad fast stoff-vaske-kromatografi på et adsorbsjons-middel, slik som silikagel.

(2-—^ 3) er en reduksjon av laktonet 2 til hemlacetal 3 ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, slik som diisobutylaiuminlumhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel. Denne reduksjonen gir en blanding av epimeccr som ikke behøver å oppløses» B-episaeren er vist. Lav©reduksjonstemperaturer er

foretrukne og -60 til -80°C er vainlige. Imidlertid kan høye temperaturer anvendes dersom det ikke finner sted overreduksjon. 3 renses deretter ved kolonnekrooratografi.

( 3—> 4) omfatter^ overføringen av hemiace tal 3 til metylaeétal 4. Dette oppnås ved å oppløse 3 i vanhfri metanol i nærvær av en katalysator slik som bortrifluorideterat. Produktet oppnås ved fordampning, fortynning med eter, ekstraksjon med saltløsning, tørking med et tørremiddel slik som natriumsulfat og til slutt en ytterligere fordampning.

(4—* 5) omfatter overføringen av 2,2-dibromvinyl-gruppen til en étynylgruppe. Dette oppnås ved å behandlé forbindelsen med minst to ekvivalenter av en sterk organo-metailisk base, slik som n-butyllitium eller fenyllitium, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som hovedsakelig vannfri tetrahydrofuran, inntil omsetningen er i alt vesentlig avsluttet. Lave temperaturer er foretrukne og ca. -60 til ca. -80°c er vanlig. Reaksjonen stoppes i vann. Det urensede produktet oppnås som i (3—ovenfor og det destilleres deretter, og man får det rensede produkt.

(5 —>6) omfatter at man bringer 5 i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som hovedsakelig vannfri tetrahydrofuran i en inert atmosfære i nsryær:av en stérk organometalllsk

base, slik som a-butyllitium, i berøring med et aldehyd av strukturen ArCH^GHO hvor Ar er valgt fra gruppen som består av fenyl, monosubstituert fenyl og <x- eller 8-naftyl.Monosubstitu-enten er valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl og lavere alkoksy. En ftr-gruppe som omfattes av foreliggende oppfinnelse kan anvendes. 5 og basen blandes langsomt ved ca. 0°C og avkjøles til ca. -60 til *-80°C før aldehyde tilsettes langsomt. Reaksjonsblandingen helles ned på vann og ekstraheres med eter. Eterefcstraktet tørkes og fordampes, og mari får det urensede produkts 6 som kan renses ved kromatografi på silikagel. Denne omsetningen gir en epirner

blanding av 3a- og 30-hydroksyforbindelsene. Bare a-epimeren er vist.... Gra ønsket kan blandingen oppløses på dette punkt ved høy-trykksvæskekr<q>æatografi som angitt nedenfor. Dersom blandingen oppløses og resten av syntesen utføres på en spesiell epimer, vil

;den resulterende prostaglandinanalogen ha den identiske konfigura-sjon i 15-stililngen.til epimeren i J> som ble anvendt, med mindre

hydroksygruppen oksyderes til en keto-gruppe.

(6—>7) krever forestring av 3-hydroksygruppen ved å bringe den i berøring med benzoylklorid i et reaksjons-inert-løsnlngsmiddel, slik som metylenklorid 1 nærvær av en base, slik søm pyridiii. Reaks jonsblandingen ©mrøres 1 en inert atmosfære, slik som tørr nitrogen inntil reaksjonen:i alt vesentlig avsluttet. Reaksjonsblandingen helles ned på vann og ekstraheres en rekke ganger med eter. Ekstraktene kombineres og vaskes med kald, fortynnet saltsyre, Étersjiktet tørkes deretter og fordampes og man får 7.

I (7-- 48), er det første trinnet overføringen av metylacetal7til hemlacetal. Dette oppnås ved å sol<y>olysere roetylaeétalet i et løsningsmiddel slik som 1:1 vann/tetrahydro<~furan i nærvær av en mineralsyre slik som saltsyre ved omgivelsetemperaturer. Hemiacetalet oppnås ved eterekstraksjon, tørking og

fordampning. Hemiacetalet overføres deretter til lakton ved oksydasjon med reagens som oksyderer hydroksylgruppene> men ikke «mettede karbon- kårbon-bindinger. Det foretrekkes vanligvis å anvende Jones' reagens (Fleser og Fleser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley (New Yofck, 1967) , pp. 142-143.). Produktet oppnås ved fortynning med vann, ekstraksjon med eter, tørking av ekstraktet og fordampning. Det urensede produktet kan renses ved

kolonnekromato<g>raf 1., og©an får det hovedsakelig rene 3~benzoyl-beskyttet y-lakton. Alternativt kan 3-benzoylbeskyttede y-iakton fremstilles direkte fra 7 ved innvirkning, av Jones* reagens.

Bensoksygruppen fjernes ved å solvolysere forbindelsen i hbved-. sakelig vannfri metanol i nærvær av hovedsakelig vannfritt karbo-nat, i en inert atmosfære ved omgivelsetemperaturer. Produktet B isoleres ved surgjøring av reaksjonsblandingen til pH på ca. 3 med saltsyre, fortynne med vann og ekstrahere méd eter. Etérekstrak-tet vaskes med saltløsning, tørkes med et tørremiddel, slik som natriurasulfat, og inndampes, og man får tarenset 8 som kan renses ved kolonnekromatograf i.

I (8 —i-)9) , omfatter det første trinnet beskyttelsen av 3-hydroksygruppen ved å bringe 8 i berøring med et lite molart overskudd av 2,3-dihydropyran i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som metylenklorid ved ca. 0°C i en inert atmosfære, 1 nærvær av tilsatt p-toluensulfonsyremonohydrat. Det urensede produkte oppnås ved å helle reaksjonsblandingen ned i eter, vasket med mettet natriumbikarbonat og deretter saltløsning, tørking og fordampning. Det urensede produkte overføres, deretter til ynemi-aeetal ved redukspn som angitt ovenfor med diisobutylaluminium-hydrld. Produkte isoleres deretter og renses ved kolonnekromatograf i som omtalt ovenfor. Por å overføre Y~hemiacetal til j>, bringes dét i berøring med et ylid. Ylide er fremstilt fra (4-karbonhydroksy-n-butyi)trifenylfosfoniumbromid med natriummetyl-sulfinylmetid i et molforhold på ca. én:to 1 et reaksjonslnert løsningsmiddel, slik som tørt dimetylsulfoksyd, i en inert atmosfære ved ca. 40°C. Til denne reaksjonsblandingen som inneholder ylid tilsettes langsomt y-hemiacétal. Etter ca. 1 time stoppes reaksjonen i isvann og. dekkes med et sjikt av etylacetat.. Løsningen ekstraheres deretter en rekke ganger med etylacetat og de kombinerte organiske ekstrakter vaskes med saltløsning, tørkes med natriumsulfat og fordampes til en fast rest som titueres med eter og filtreres» Filtratet konsentreres deretter, renses ved kolonnekromatograf! og fordampes, og man får 9. Tetrazolylanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av ylidet av (4-(2-tétrazol-5-yl)-butyljtrifepyl-fosfoniumbromid i

den ovenfor angitte omsetning. Som vist i reaksjonsskjema B, kan 9 overføres, til den tilsvarende 15a-hydroksy-PGE2-analog 12 ved først å oksydere 9<x-hydroksygruppen til en ketogruppe ved å behandle den med Jones *

reagens å isolere produktet som omtalt ovenfor. r9-oksa-15at-tetrahydropyran-2-yloksy-forbindelse hydrolyseres deretter til an 15a-hydroksyforbinde!se for eksempel ved å oppløse en 65:35 blanding av iseddikivann i en inert atmosfære og omrøring ved ca. væreIsetemperatur inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet. Blandingen fordampes deretter og kromatograferes.på silikagel, og man får hovedsakelig rent 12.

Som også vist i reaksjonsskjerna B, kan 9 overføres til den tilsvarende 15o-hydroksy-PGp2a 12.» Dette oppnås med is-eddik:vann-hydrolyse som omtalt i reaksjonsseriene (9.—>12) ovenfor. 12 kan overføres til den tilsvarende 15-keto-PGE2 11 ved å behandle den med minst ca. én ekvivalent Jones' æagens eller on annen reagens som oksyderer hydroksygrupper, men ikke dobbeltblndinger eller tredobbelt&indinger.. Alternativt kan 10 behandles med minst ca. 2 ekvivalenter av Jones<*>reagens og man får 11. 9—j 13 omfatter acylering av 9 1 9-stillingen med eddiksyreahhydrid og pyridin for fremstilling av et acetat mellomprodukt. Andre blokkerende grupperrkan anvendes forutsatt at gruppen ér stabilt overfor mild syrehydrolyse. Slike grupper omfatter alkahoyl med 2 til 9 karbonatomer, fenylalkanoyl med opptil 10 karbonatomer, benzoyl; toiyl.;

p-fenylbenzoyl eller a- eller 8-naftoyl. Pen beskyttende gruppen ved C^g fjernes deretter som omtalt ovenfor for fremstilling av et andre mellomprodukt. Neste trinn omfatter oksydasjon av Cl5-alkobolgruppen og man får et tredje mellomprodukt. Enhver reagens som er i stand til å oksydere hydroksylgruppene, men som ikke angriper dobbeltbindingene kan anvendes, imidlertid er Jones* reagens foretrukket. Det siste trinnet i denne sekvens omfatter transforestring av beskyttelsegruppen ved Cg. Dette utføres vanligvis ved behandling med vannfritt kallumkarbohat i et alkoholisk løsningsmiddel, slik som metanol, bg man får lS-ketoHF^B-analo<g>one ifølge foreliggende oppfinnelse. Fastsettelse av konfigurasjonen ved C^,. gjøres på basis av mobilitetene i tynnsjlktskromatografi av alkoholene 8 og C^g-epi-8. Det antas at den mindre polare (høyere R^) epimer har 15<i-hydroksy-konfigurasjon og den mere polare (lavere Rf) epiaer har 158-hydrbksy-konfigurasjonen. Blant egnede løs-nlngsmiddelsystemor er blandinger av eter eller etylacetat i benzen. Fastsettelsen av C^g-konfigurasjonen er basert på det en legger merke til ved syntesen av de naturlige prostaglandiner (Corey, et. al., J.Am. Chem. Soc., 93, 1491 (1971)). Fenyl og substituerte fenylesterer ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å bringe en prostansyr© i berøring med en egnet fenol i et reaksjonsinert løsnings-middel, slik som tørt metylenklorid, i nærvær av et kopllngs-middel slik som dicykloheksylkarbodiimid eller dietylkarbodiimid. Bnt-9-okso-ll-despksy-156-hydroksy-16-fenyl-tj>-tetranorprosta- cis-5-en-13-ynsyre kan for eksempel bringes i berøring med p-fenylfénol i tørt metylenklorid i narvar av dicykloheksylkarbodiimid for fremstilling av den tilsvarende ester. Alkyl-og fenalkylesterer ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å bringe en prostansyre i berøring med en egnet diazoalkan i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som eter .'- eller tetrahydrofuran. Alternativt kan esterne ifølge foreliggende oppfinnelse først fremstilles ved å bringe en prostansyre i berøring med pivaloylklorid 1 et reaksjonsinert løsnings-middel, slik som eter, i nærvær av én egnet base, slik som trietylamin, og deretter behandle det resulterende mellomprodukt med en egnet alkohol. Hår det i de foregående fremgangsmåter ér ønskelig med rensning ved kolonnekromatografi er egnede kromatografiske bærere nøytral ålumlniumoksyd og silikagel* Kromatografien ut- føres passende i et reaksjonsinert løsningsmiddel. Blik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksari,.som ytterligere illustreres i eksemplene. Rår det er ønsket med'høytrykks vaeskekromatogxafi er egnede barerer *Corasll% "Porasil", og "Lichrosorb" og dannedes inerte løsningsmidler slik som eter, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan. Det vil fremgå at de angitte formler angir optisk aktive forbindelser. Det er ment at begge de optiske antipoder for eksempel 8,12-nat og 8,12-ent, omfattes av de foregående formler og av kravene. De to optiske antipoder fremstilles lett etter de samme metoder ved bare å anvende det egnede optisk aktive forløperaldehyd. Det vil imidlertid være klart at de tilsvarende racemater vil ha verdifull biologisk virkning på grunn av sitt innhold av de ovenfor nevnte biologisk aktive optiske lsomerer, og det er ment at slike racemater også omfattes av de foregående formler. De racemiske blandinger fremstilles lett . etter de samme metoder som anvendes her for å syntetisere de optisk aktive typer, ved bare å anvende de tilsvarende racemiske forløpere istedenfor de optisk aktive utgangsmaterialer.

Tallrike in vivo og in vitro tester har vist at de nye prostaglandinanaloger har fysiologiske virkninger som er sammenlignbare med, men som er mere vevsselektive og har lengere virkning, enn det som utvises av det naturlige prostaglandiner (se ovenfor). Disse tester omfatter blant annet en test på virkningen på blodtrykk hos hunder, hemning av stress-fremkalt ulcerasjon hos rotter, virkningen på musediaoré, hemning av stimulert mavesyresekresjon hos rotter og hunder,

spasmogen virkning på Isolert marsvin og rotteuterus. Beskyttende virkning på hiataminfremkalt kronkospasme hos marsvin og antifruktbarhetsvirkning hos rotter og marsvin.

De fysiologiske responser som er observert i disse tester er nyttige for å bestemme anvendbarheten av for-søkssubstansen når det gjelder behandlingen av forskjellige naturlige og patologiske tilstander. Slike bestemte anvendelser omfatter: vasodilatorvirkning, antihypertensiv<tvirknlng, J; bronkodilatorvirkning, antiarytmisk virkning, hjertestimalerend,e virkning, antifruktbarhetsvirkning og antiulkus virkning.

En generell fordel ved ll~desoksy~prostaglandiner av E-seriene eri deres økede stabilitet sammenliknet med slik som PGE2. I tillegg har de nye ll-de3oksy~i6-aryl-6>~tetranorprosta-glandiner ifølge foreliggende oppfinnelse meget selektive virkningsprofiler sammenliknet med de tilsvarende naturlig fore-komne prostaglandiner, og viser i mange tilfeller lengere virk-nings varighet. De nye prostaglandinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse, srsrlig 16-fenylforbindelsene, har nyttig anti-hypertensiv virkning. Samtidig er andre fysiologiske virkninger markert redusert sammenliknet med PGE2»Særlig nyttig i denne forbindelse er 9-bkso-ll-desoksy-15-hydroksy-16-fenyl-tij-tetra-norprosta-cis^5-e'n-12-yn-syrer og p-bifenylesterer derav.

I tillegg viser disse forbindelser en høy grad av antiulkus virkning. 16-fenyl* og 6-naftyl-forbindelsene er særlig nyttige for behandling av peptisk ulkus. Farmakologisk akaepterbare salter av syren ifølge foreliggende oppfinnelse som er nyttige for de beskrevne formål ovenfor er de med farmakologisk aksepterbare metallkationer, ammonium, arainkationer eller kvarternære ammoniumkationer.

Spesielt foretrukne metallkationer er de som©r avledet fra alkaliraetaller, for eksempel litium, natrium og kalium og fra jordalkalimetaller, for eksempel magnesium og kalsium, skjønt katlonlske former av andre metaller, for eksempel aluminium, sink og jern, omfattes -av foreliggende oppfinnelse. Farmakologisk aksepterbare amlnkationer er de som er avledet fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er metylamin, dimetylaiain, trietylamin, etylamin, dibutylamin, triisopropylarain, H-metylheksylamin, decylamin, dode-cylamin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, dicykloheksyl-amln, benzylamin, dibenzylarain, a-^fényletylamin, 8-fenyletylamin, etylendiamln, dietylentrlamin og lignende alifatiske, cyklo-alifatiske og aralifatiské aminer som inneholder opptil og inp klusive ca. 18 karbonatomer, såvel som heterocykliske aminer, for

eksemepel piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, og lavere alkyIderivater derav, for eksempel l-metyipyrrolldin, 1,4-dime-tylpiperazin, 2rmetylpiperidin og liknende, såvel som aminer som inneholder vannløsliggjørende éller hydrofile grupper, for

eksempel mono-, di- og trletanolarain, etyldietanolarain, W-butyletanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etyl~l,3-propahdiol, 2-aaino-2-metyl~l-propanol, tris (hydroksyine tyl)-amlnometan, K-fenyletanoiarain>■ a-(p-tert-aaylfenyl)-dietp«olarain, galaktamin, H-xaetylglukarain, N-motylglukPsamin, eferdrin, fénylefrln, eplnefrin, prokain o.l.

Eksempler på egnede farmakologisk aksepterbare kvar temare aisBtoniumkationer er tetrametylammonium, tetra-etylammonium, benayltrlmetylammonliam, fenyltrietylammonium

og lignende.

De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes 1 en rekke farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner via en rekke veier, slik som.intravenøs, oral og topisk, og omfatter blant annet aerosol, intravaginal, intranasal,

16-feny1-w-tetranorprostaglandinanaloger og p~bifenylesterer derav ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som hypotensive midler, de kan administrere systemisk eller for-trinnsvis intravenøst ved et dosenivå på 0,01 ca. 1,0 mg/kg legemsvekt pr. dag.

16-aryl-w-tetranorpro3taglandinanal6ger ifølge foreliggende oppfinnelse og esterer derav er også nyttige anti-ulkusaidler. Por behandling av peptisk ulkus kan disse legemidler administreres oralt i form av kapsler eller tabletter

i doser på 0,01 - 1,0 mg/kg per dag.

Por fremstilling av doseformene ovenfor eller andre tallrike mulige former kan anvendes forskjellige reaksjonsinerte forbindingsmidler, ekscipienter eller b&rerer, slike substanser omfatter for eksempel vann, otartol, gelantiner, laktose, stivelse, roagnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumsgelé, kolesterol og andre kjente bærere for legemidler. Om ønsket kan disse farmasøytiske preparater inneholde ytterligere stoffer slik som preserveringsmldler, fuktemi&ler, stabiliseringsmidler og andre terapeutiske midler som slik antibiotika.

De følgende, ikke begrensende, eksempler illu-strerer oppfinnelsen. I disse eksempler er alle temperaturer angitt i grader celsius, alle smeltepunkter dg kokepunkter er

.ukorrigerte.

) •

Eksempel I )'■■''"

2- (5a-hydroksy-2B- (2, 2-dibroravinyl) cyklopent-la-yl) eddiksyre, Y- laktoa ( 2)

Til en løsning av 136 g (0,528 mol) trifenylfosfin 1 800 ral vannfritt metylenklorid ved 0° i en tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt til en porsjon løsning av 87,3 g

(0,264 mol) karbontetrabromid i 100 ml vannfritt metylenklorid.

Den resulterende klart orange løsningen ble omrørt i fem minutter. En løsning av 20,4 g (0,132 mol) 2-(5a-hydroksy-28~

(aldehydo) cyklopent-la-yl) -eddiksyre, Y~l«kton (1) i 100 ml vannfritt metylenklorid ble tilsatt i løpet av to minutter via en tilsetningstråkt. Etter omrøring i ytterligere 4 minutter bie reaksjonsblandingen fortynnet med £ liter pentan og filtrert for å fjerne, uløslig materiale. Den uløslige fraksjonen ble behandlet igjen med ytterligere cykler av metylenkloridekstrak-sjon og pentanutfeining for å fjerne alt oleflnprodukt. De kombinerte pentanfraksjoner ble fordampet, og man får 90 g

(>100%) urenset 2-(5a~hydroksy-28-(2,2-dibromvinyI)cyklopent-la-yl) eddiksyre, Y""i®&ton (2). Produktet ble renset ved kroma-.tografi på 700 g silikagel (Baker "Analyzed* reagens 60-200 mesh). Otbyttet av rent 2-(5a-hydroksy-20^(2,2-dibrcrayinyl)cyklopent-ia-yl) eddiksyre , Y-lakton (2) var 28,7 g (70%).

Det kjernemagne tiske resonans spek;trum (CDClg).

viste en dublett 6,405(1E) for vlnylhydrogen, ehbred singiett

ved 5,056(111) og multipletter ved 2,40-3,206 (4H) og 1,25-2,406(4H) for de resterende protoner. IR-spektret (CHC1-) viste én sterk absorpsjon ved 1770 cm . for Y-lakton-karbpnyl.

Eksempel II

2- r (5a-hydroksy-2$- (2,2-dibromvinyl) cyklopent-la-yl) acetalaldehyd, Y-heniacetal ( 3)

En løsning av 28,7 g (92,6 mmol) 2-(5a-hydroksy- 28-(2,2-dibromvinyl)-cyklopent-la-yl)eddiksyre,Y~lakton (2) i 700 ml tørr toluen ble avkjølt ved -78° 1 en tørr nitrogenatmosfære. Til dén avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 114 ml (92,6 mmol) 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorgahics)

med en slik hastighet at den innvendige temperaturen forble

under -66°. Etter 10 minutters omrøring ved -78°, ble reaksjonen

(

fortynnet med 2,5 liter eter, vasket med 50% natxiumkaliuratartrat-løsning (2 x 200 ral), tørket (mgS04) og konsentrert, og man får 28,1 g 2-(5a-hydroksy-2&-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl)acetalaldehyd,Y~hemiacetal (£).

Eksempel III

2-(5a-hydroksy-20-(2,2-dibromvinyl)cyklopent-la-yl)acetalaldehyd, Y- metylacetal ( 4) »

Til en løsning av 28g (90 mmol) 2-(5a-hydroksy-20-(2,2-dibromvinyl)-cyklopent-la-yl)acetalaldehyd,Y~hemiacetal ( i)

i 500 ml vannfri metanol i en tørr nltrogenatmosfære ved 25°

ble tilsatt 40 dråper bortrifluorideterat. Ettér omrøring i 25

minutter ble reaksjonen stoppet med 40 ml mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et volum på 75 ml, fortynnet med 1 liter eter. Etersjiktet ble vasket med saltløsning (2 x 100 ml), og tørket over Ha-,S04 og fordampet, og man får 30 g (>100%) urenset 2-(5a-hydroksy-28-(2,2-dibromvinyl)-cyklopent-la-yl)-acetalaldehyd,Y^-^tylacetal (4).

Eksempel IV.

2-(5a-hydroksy-28-etynyl-cyklopent-la-yl)acetaldehyd, Y^etyl-acetal ( 5)

En løsning av 30,0 g (92 mmol) 2-(5a-hydroksy-28-(2,2-dibromvinyl)-cyklopent-la-yl)acetalaldehyd, Y~"0©tylacetal

(_1) i 500 ml vannfri te tr ahy dr of ur an ble avkjølt til -78° inen tørr nltrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 92 ml (202 mmol).2,2M butyllitium (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den indre innvendige temperaturen forble under -60° (15 minutter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78° og 1 time ved 25°, deretter stoppet med 200 ml isvann og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte oter-ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (Naj60^°9fordampet, og man får 15,8 g urenset 2-(5a-hydroksy-20-etnyl-cyklopent-la-yl)acetaldehyd, Y"orotylacetal (5). Produktet ble

renset ved destillasjon, og man får 12,9 g (60% from ( 1)) ren 2-(5a-hydroksy-2B-etnyl-cyklopent- la-yl)acetaldehyd, Y-metylacetal (5), k.p. 55-65° ved 0,15 mm.

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CC14)

viste en dublett 4,856(111) for acetalproton, en dublett 3,166 (3S) for metoksyprotonor, en multiplett 4,30-4,786(1H) og en multiplett 1,30-3005 (9HT) for de resterende protoner. IR-spektret viste en sterk absorpsjon 3320 cm-'*' for acetylen.

E ks empel V

2-(5a-hydroksy-2 8-(3-hydroksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)-acetaldehyd, y- metylacetal ( 6) .

En løsning av 2,51 g (15,1 mmol) 2~(5a-hydroksy-28-etynyl-cykiopent- la-^Dacetaidehyd, y-metylacetal (5) i

125 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til 0° i en tørr nitrogenatmosf ære. Til den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt (i løpet av 10 minutter) 8,9 ml (22,7 mmol) ;2,2M butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics). Den resulterende gule løs-ningen ble omrørt ved 0° i 20 minutter og deretter avkjølt til

-78°. En løsning av 2,68 g (22,7 mmol) fenylacetaldehyd i 5 ml vannfri tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt ned en slik hastighet at den innvendige temperaturen forble under -66° (10

minutter). Etter omrøring i 1 time ved -78° ble reaksjonsblandingen heilt ned på vann, ekstrahert med eter, tørket (Ha2S04) og fordampet, og man får 5,7 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-hydroksy-4~

fenyl-i-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-metylacetal (6) som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 250 g silikagel (Baker "Analyaed" reagens 60^-200 mesh). Etter eluering av mindre, polare forurensninger fikk man produktet 3,0 g (70%).

Det kjernemagnetiske resonånsspektrum (CDClj)

viste en singlett ved 7,3G6(5H) for fenylprotoner, en dublett

ved 4,955(1H) for acetalproton, en singlett ved 3,326(3H) for metoksyprotoner, en dublett ved 2,946(2ff) for benssylprotoner en multiplett 4,29-4,906(2H) og en multiplett 3,20-1,206(8H) for d©resterende protoner. IR-spektret (CC1A) absorpsjon ved 3600 cm<-1>for hydroksyl.

. 6 er en epimer blanding av 3a- og 38-hydroksy- forbindelser som ikke ble oppløst. Syntesen ble ført videre med denne blanding slik at prostaglandinproduktene er blandinger åv 15a- og 156-hydroksy-epirøerer. 1 Andre 2-arylacetaldehyder (for eksempel se nedenfor) kan anvendes istedenfor fenylacetaldéhyd som anvendes ovenfor, og roan får de tilsvarende 2-C5a-hydroksy-28-hydroksy-4- aryl-l-butynyl)cyklopent-la-yllacétaldehyd, Y-røetacetalexv in-tolylacetaldehy<_>

o-tolylacetaldehyd

p-tolylacetaldehyd

v , p-difenylacetaldehyd

(a-naftyl)acetaldehyd (m-txifluormetylfenyi)acetaldehyd (p-trifluorraétylfenyl)acetaldehyd (o-fluorfényl)acetaldehyd

(m-fluorfenyl)acetaldehyd

(p-fluorfenyl)acetaldehyd

(m-klorf enyl)acetaldehyd

(p-broiafenyl) acetaldehyd

(p-raetoksyfenyl)acetaldehyd

(p-(t-butyl)fenyl)acetaldehyd

Eksempel VI

2-(5a-?hydroksy-20-<3-benzyloksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-ltt- yi) acetaldehyd» Y- ffletylacefeal ( 7)

Til en løsning av 3 g (10,5 mmol) 2-(5a-hydroksy-20-(3-hydr6ksy-4~fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl^ y-metylacétal (_5) i 32 ral vannfrltt metylenklorid som inneholder 21 rai pyridin ble tilsatt tii en porsjon 2,22 g (15,8 mmol) behzoylfclorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i en tørr nltrogenatmosfære 12 timer, ble deretter heilt ned på vann (150 ml) og ekstrahert med eter (2 x 500 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med kald, 10% vandig saltsyre for å fjerne pyridinen. Etersjiktet ble deretter tørket (Ha2S04) og fordampet, og man får 4,3 g urenaet 2-(5a-hydroksy-20-(3-ben_oyloksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd,

Y-metylåcetal (2). På liknende måte bie andre forbindelser 1 eksempel V overført til dé tilsvarende benzoyloksyderiyat.

Eksempel VII

2-(5o?hydroksy-2#-(3-benaoyloksy-4-fenyl-l-butynyi) cyklopent-la-yl) acetaldehyd, y- hemiacetal.

En løsning av 4,3 g urenset 2-(5a-hydroksy-20-(3- benzoyloksyfenyl-1-butynyl)cyklopent-la-yl)^

metylacetal (7) i Hiter vandig tetrahydrofuran (5.0/50 vann/ tetrahydrofuran) som inneholder 40 dråper konsentrert saltsyre ble osarørt ved værelsestemperatur i 96 timer, deretter ekstrahert med éter (2 x 500 ml). De kombinerté eterekstrakter ble fordampet for å fjerne størsteparten av tetrahydrofuran. Resten (100 ml) ble fortynnet med benzen, tørket (NajSO^) og

fordampet, og man får 4,3 g urenset 2-(5a-hydroksy- 26-(3-benzoyloksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-hemiacetal. Få liknende måte kan andre forbindelser i eksempel VI overføres til de tilsvarande Y-hemiacetaldérivater.

Eksempel VIII.

2-(5a-hydrok8yT28-(3-benzoyloksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl) eddiksyre, t- lakton.

En løsning av 4,3 g urenset 2-{5a-hydroksy-28-(3-benzoyloksy~4-fenyl-l-butynyl)-cyklopént-ia-yl)acetaldehyd, Y-hémiacetål i 200 rai aceton ble avkjølt til 0° i en tørr nitrogenatmosfaére. Til den avkjølte iøsningen ble dråpevis

tilsatt (1 løpet av 5 minutter) 3,9 ml (10,5 mmol) 2,67 M. Jones* reagens. Etter omrøring i 45 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (3 x 300 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (Ka2S04) og fordampet, og man får 4,4 g urenset 2-(Sa-hydroksy-26-{3-benzoyloksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklbpent-la-yl)eddiksyre,

Y-lakton. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på 250 g silikagel (Baker "Analyzed<*>reagens 60-200 raesh). Utbyttet av rent 2-(5a-hydroksy-2B-(3-benzoksy-4-fenyl-l-butynyl)-cyklopent-la-yl) eddiksyre, Y-lakton var 3,5 g (90% fra (6)).

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDC1>) viste én multiplett ved 7,68-7,106(8H) og multiplett ved 7,80-8,186(2H) for fenylprotoner, en dublett ved 3,146(2H) for banzylhydrogener en triplett ved 5,796(1H), en multiplett ved

5,00-4,665(1H) og en multiplett ved 2,98-1,4 4 6(8H) forde resterende protoner. IR-spektrét (CBC1-) viste absorpsjon ved 1720 cm og 1770 em for henholdsvis esteren og lak tonet.

På liknende måte ble andre forbindelser i eksempel VII overført til de tilsvarende Y-l-ktonderlvater.

Eksempel IX

2-(5o-hydroksy~26-(3-hydrokay-4-fenylr1-butynyl)cyklopent-la-yl) eddiksyre y Y"- laktoo ( 8) .

Til en løsning av 3,5 g (9,37 mmol) 2-(5a-hydroksy-2 8-(3-bensoyloksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-lo-yl)eddiksyre, y-l-kton i 70 ml vannfri metanol ble tilsatt

1,29 g vannfritt pulverisert kaliusakarbonat. Etter omrøring

ved værelsetemperatur i en tørr nltrogenatmosfære 1 2 timer ble reaksjonsblandingea avkjølt til 0° og surgjort til pH 3

med IM saltsyre. Etter omrøring i 10 minutter blereaksjons-blandingen fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med salt-løsning, tørket (MajSO^) og fordampet, og man får 3,6 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-hydroksy-4-f enyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)-eddiksyre, y-lakton (8). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på 125 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Utbytte av rent 2-(5a-hydroksy-20-(3-hydroksy-4-fényl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)eddiksyre,Y~la^t^n (f{) var

2,3 g (91%).

Det kjernemagnetisk© resonansspektrum (CDCl^) viste eh singlett ved 7,286(5H) for fenylprotoner en dublett ved 2,946 (211) for benaylprotoner, en multiplett ved.4,776(IK), en triplett ved 4,546(lH) og en multiplett ved 2,80-1.406(8H) de resterende protoner. IR-spektret (CHC1,) viste sterk absorpsjon ved 1770 cm for laktonkarbonyl og absorpsjon ved 3600 cm for hydroksyl.

På lignende måte kari andre forbindelser 1 eksempel VIII overføres til de tilsvarende hydroksy-Y-lakton-derivater.

Eksempel X.

2-£ 5a-hydroksy-2B-(3-{tetrahydropyran-2-yioksy}-4-fenyX~l-butynyl) cyklopent- la- yl3eddiksyre, Y- lakton.

Til en løsning av 2,3 g (8,52 mmol) 2-(5a-hydroksy-2&-(3-hydroksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton (8) i 70 ml vannfritt metylenklorid som inneholder 0,79 g (9,4mmol) 2,3-dihydropyran ved 0° i en tørr nltrogenatmosfære ble tilsatt 35 mg p-toluensulfonsyreaonohydrat. Etter omrøring i 40 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen heilt ned på eter C*rir> mi v . ^«r^^lrgen ble vasket TKe* nattet Tvxt Httr^^tirbi?;*,o±, -

( 1 x 50 ml)., deretter mettet saltløsning (1 x 30 ml), tørket

(Na2SO^) og konsentrert, ogiooan får 2,8 g urenset 2-[5a-hydroksy-28- (3~{tetrahydropyraja-2-yloksy}-4-f enyl-l-butynyl) cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel IX overføres til de tilsvarende tetrahydropyran-2-yloksy-y-lakton-derivatér.

Eksempel XI

2-{5d-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4rfenyl-1-butynyl) cyklopent- la- yl) acetaldehyd, y- hemlacetal..

; En løsning av 2,74 g (7,75 smol) 2-(5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yl6ksy}-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)eddiksyre 150 ml vannfritt toluen ble avkjølt til -78a 1 en tørr nltrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsningen ble

dråpevis tilsatt 10,7 ml (8,52 mmol) 20% dilsobutylaluminium-hydrid i n-heksan (Alfa Inorganlcs) med en slik.hastighet at temperaturen forble under -66° (i løpet av. 20 minutter). Etter ytterligere 45 minutters omrøring ved -78° ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (300 ml). Eterløsningen ble vasket-.setd 50% natriumkaliumtaxtratløsÉting (2 x 150 ml),, tørket (MgS©4) og konsentrert, og man får .3,0 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy>-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl) acetaldehyd, y-hemiacetal (12), som ble renset ved kolonnekromatograf! på 120 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens). Utbytt©av ren 2-(5a~hydroksy-20~(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-hemiacetal

var 2,03 g.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel X overføres til de tilsvarende tetrahydropyran-2-yloksy, y-hemiacetal-derivater.

Eksempel XII.

9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-(t>-tetranor-prosta- cis- 5- en- I3- yn- syre ( f ).

Til en løsning av 6,20 g (14 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl) trlfénylfosfoniumbroiB i 20 ml tørt d-metylsulfoksyd

i en tørr nitrogenatraosfære ble tilsatt 11,7 ml (26,6 mmol) av

en 2,27M løsning av natriummet<y>lst&finylmetid. Til denne røde ylid-løsningen ved 40° (oljebad) ble dråpevis tilsatt en løsning av

1,65 g (4,65 mmol) 2-(5ct-hydrok3y-2 -(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-fenyr-l-butynyl)cyklepent-la-yl) acetaldehyd, Y-hemiacetal i 15 ml tørt dimétylsulfoksyd i løpet av 10 minutter. Etter 45 minutter ved 40° ble reaksjonsblandingen heilt ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen (200 ml) ble dekket med etylacetat (200 ml)

og ble under kraftig omrøring surgjort til pEfv.3 med IN med vandig saltsyre, ben sur©løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x

100 mi) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning, tørket (EJa2S04) og fordampet til ett fast rest soia ble tri turart med eter og filtrert. Filtrate ble korisentrefct

og renset ved kolonnekromatograf1 på 250 g silikagel (Baker "Anaiy-ed" reagens 69-200 mesh). Etter fjernelsen av høye Rf-forurensnlnger fikk man 1,7 g 9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yioksy)-16-fenyl-w-tetrahor-prosta-cis-5-en-13-yn-syre (9) .

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDC1^) viste en singlett ved 7,346(SS) for fenylprotoner, en multiplett ved 5,65^5,256 (2H) for olefinprotoner, en dublett ved 3,036(2H) for benzylprotoner og én bred singlett ved 6,326(2H), multl-pletter véd 5,20-8,006(1H), 4,75-4,326(1H), 4,30—4,046(IB) og 3,80-1,206(2OB) forde resterende protoner.

På lignende måte kan andre forbindelser i eksempel _tl overføres til den tilsvarende 9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-aryl-to-tetranorprosta-cis-5-en-l3-yn-syre.

r Produktene i dette eksempel .{ 9} kan overføres

etter fremgangsmåten i eksemplene XXX-XXXIV til 15-keto-ll-desok3y-PGF2a-analoger ifølge oppfinnelsen. Dessuten kan produktet i dette eksempel (9) hydrolyserea etter fremgangsmåten

i eksempel XXVI til ll-desoksy-PCa?2a-analoger ifølge oppfinnelsen. ll-desoksy-P6P2o-analoger som er fremstilt på denne måten kan

overføres til de tilsvarende esterer Ifølge oppfinnelsen etter fremgangsmåter i eksemplene XV, XXVII og XXVIII.

Eksempel XIII

9-okso-15-(tetrahydropyran-2-yioksy)-16-fenyl-w-tetranor-Pg03ta- cis- 5- en- i3- yn- syre.

Til en løsning av 990 mg (2,25 mmol) 9o-hydroksy-15-tetrahydropyran^2-yloksy~16-fenyl-tu~tetranor-prosta-eis- 5-en-12-yn-syre (9) i 45 ml aceton ved -10° i en tørr nltrogenatmosfære ble tilsatt 0,91 ml (2,47 mmol) 2,67 M Jones' reagens. Etter 10 minutter ved -10° ble reaksjonsblandingen heilt ned på etylacetat (350 ml), vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og man får 933 mg urenset 9-okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-ti)-tetranor-pro3ta-cis-5-en-13-yn-syre.

På liknende nåte kan forbindelsene i eksempel XII overføres til de tilsvarende 9-oks<q->derivater.

Eksempel XIV

9-okso-15-hydrok3y-16-fenyl--)-tetranor-prosta-cis-15-en-13-yn- syre ( 12)..

En løsning av 933 mg (2,2 mmol) 9-okso-15-tetrahydropyran-2-ylok3y-16-fenyl-w-tetranor-prosta-cls-5-en-13-yn-syre i 50 ml av en 65:35 blanding av iseddik.vann ble orarørt under nitrogen ved 27° i tre dager, deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kromatografi på 65 g silikagel ("Mallinckrodt CC-7" 100-

200 mesh). Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 9-okso-15-hydroksy-16-fenyl-(D-tetranor-prosta-15-en-13-yn-syre ( 12) vekt 450 mg..

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDCl^) viste en singlett ved 7,306(5H) for fenylprotoner, en bred singlett ved 6,566(2H) for syren og hydroksyprotoner, en multiplett ved 5,55-5,236(2H) for olefinprotoner, en dublett ved 2,94 (2H)6for benaylprotoner, en triplett ved 4,596(1H), og en multiplett 2,80-1,306(14H) for de resterende protoner. IR-spektret (CHClj) viste absorpsjon ved 1700 cm"<*1>og 1730 cm"<1>

for henholdsvis karboksylsyren og keton.

På liknende måte kan forbindelser i eksempel XIII overføres til H-de3oksy-PGP2~analoger ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel XV

9-ok80-15-hydroksy-16-fenyl-_i-tetranor-prosta-cis-5-en-13-yn- syre, p- bifenylester.

Til en løsning av 106 mg (0,3 mmol) 9-okso-15-

i

hydroksy-16-fenyl-w-tetranor-prosta-cis,-5-en-13-yn-syre og

510 mg (3 mmol) p-bifenylalkohol i 30 ml metylenklorid ble tilsatt 93 mg (0,45 mmol) dicykloheksyl-kafbodiimid. Etter om-røring i 18 timer ved væreisetemperatur ble løsningen konsentrert vad rotasjonsfordampning og renset ved kolonnekromatograf! på silikagel (Baker "Analyzed" reagens). Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 9-okso-15-hydroksy-16-fenyl-<_>— tetranor-pro3ta-ci3-5-en-13-yn-syre, p-bifenylester.

På liknende måte kan forbindelsene i eksempelene XIV, XXV, XXVI, XXX og XXIV overføres til en ester hvor R<*>kan være fenyl, monosubstituert fenyl eller a- eller 8-naftyl. Monosubstituenten kan være fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

Eksempel XVI

2-(5o-hydroksy-28-(3-hydroksy-4-(6-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la- yl) acetaldehyd, y- metylacetal ( 6).

En løsning av 2,32 g (14 mmol) 2-(5a-hydroksy-28-etynyl-cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-metylacetal (5_) i 125 ml vannfritt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0° i en tørr nitrogen-atmosfsere. Til. den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt (i løpet av 10 minutter) 9,1 ml (21mmol) 2,2M butyllitium i n-heksan (alfa Inorganics). Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved 0° i 20 minutter og deretter avkjølt til -78°. En løsning av 3,6 g (21 mmol) naftylacetaldehyd i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt med en slik hastighet at den innvendige temperaturen forble under -66° (i løpet av 10 minutter). Etter omrøring i 1 time ved -78° ble reaksjonsblandingen helt ned på vann, ekstrahert med eter, tørket 6,2 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-hydroksy-4-(B-naftyl)-1-butynyl) cyklopent-la-yl)-acetaldehyd, y-metylacetal (6_) som ble renset ved kolonnekromatograf i på

300 g silikagel (Baker "Analyzed<*>reagens 60-200 mesh). Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man produktet,

2,53 g.

Det kjernemagnetlske resonansspektrum viste en multiplett ved 8;20-7,10a(7H) for naftylprotoner, en singlett ved 3,26ø(3H) for metoksyprotoner, en multiplett ved 5,09-4,28ø(3B), en dublett ved 3,40o(2H) og en multiplett ved 3,80-l,10o(8B) for de resterende protoner. IR-spektret (CHC1,) viste

absorpsjon ved 3600 cm*1 for hydroksyl.<1>

Eksempel XVII -

2-(5a-hydroksy-26T(3-benzoyloksy-4-(8-naftyl)-1-butynyl)-cyklopent- la- yl) acetaldehyd. y- metylacetal ( 7),.

Til en løsning av 2,75 g (8,2 mmol) 2-(5a-hydroksy-28- (3-hydroksy^4-r (8-naf tyl) -butynyl) cyklopent-la-yl) acetaldehyd, Y-metylacetal (6) i 24 al vannfritt metylenklorid som inneholder 16 ml pyridin ble tilsatt til én porsjon 1,72 g (12,3 mmoi) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved væreisetemperatur i en tørr nitrogenatmosføre i 2 timer, deretter helt ned pl vann (150 ml) og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). Oe kombinerte eterekstrakter ble vasket med kald, 10% vandig saltsyre for å

fjerne pyridin. Etersjiktét ble deretter tørket (Na2SG>4) og fordampet, og man får 2-(5a-hydrokay~26~(3-benzQyloksy-4~(8-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-métylacetal (7).

Eksempel XVIII

2-(5a-hydroksy-28-(3-benz -butynyl) cyklopent-l a- yl) acetaldehyd, y- hemlacetal.

En løsning av 4,1 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-benzoylbksy-4-(8-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-aetylacetal (J) i 1 1 vandig tetrahydrofuran (50/50

vann/tetrahydrofuran som inneholder 40 dråper konsentrert saltsyre ble omrørt ved væreisetemperatur natten over og ble deretter ekstrahert med eter (2 x 500 ral). Oe kombinerte eterekstrakter blé fordampet for å fjerne størsteparten av tetrahydrofuran. Resten (100 ml) ble fortynnet med benzen, tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 4,4 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-benzoyloksy-4-(8-haftyl)-1-butynyl)-cyklopent-la-frl)-acetaldehyd, y-hemiacetal.

Éksempal XIX

2- (5a-hydroksy-28-r (3-benzoyloksy-4- (8-naf tyl) -l-butynyl>cyklo-pent-la-yi) eddiksyre, y-lakton. ,,

En løsning av 4,4 g urenset 2-(5a-hydroksy-28^(3-benzoyloksy-4-(Ø-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, y-hemiacetal i 200 ml aceton ble avkjølt til 0° i en tørr nltro-genatmosfare. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt dråpevis (i løpet av 5 minutter) 37 ml (0,01 mmol) 2,€7 M Jones<*>reagens. Etter omrøring i 45 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200 ml) og ekstarrahert med eter (3 x 300 ml).

D©kombinerte eterekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 4,4 ,g urenset 2-(5a-hydroksy-20-(3-ben<_>oyloksy-4<->

(8-naftyl)^1-butynyl)cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton.

Produktet ble renset ved koionhekromatografi på 250 g silikagel

(Baker "Ånaiyaed*<1>reagens 60-200 raeoh). Utbytta av rent 2- (5a-bydroksy-28-(3-ben_oksy-4-nafty1-1-butynyl)cyklopent-la-yl)-eddiksyre, y-lakton var 3,90 g.

Det kjernemagnetlske resonansspektrum (CDC_3)

viste en multiplett ved 3,40-7,15ø(12B) for fenyl- og naftylprotoner, en triplett ved 6,00a(1H), en multiplett ved 4,91-4,64ø(lH), en multiplett ved 4,00-3,20a(2H) og en multiplett ved 3,80-l,40er(8B) for resterende protoner. IR-spektrét (CHC1,)

viste sterk absorpsjon ved 1770 cm og 1750 cm for henholdsvis iakton og ester.

Eksempel XX.

2-(5a-hydroksy-28-(3-hydroksy-4-(8-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la- yl) eddikayre, y- lakton ( 8)..

Tilden løsning av 3,09 g (6,8 mmol) 2-(5a-hydroksy-28-(3-ben_oyloksyr4-(8-naftyl)-l-butynyl)cyklopent-la-yl)-eddiksyre, y-lakton i 70 ml vannfri metanol ble tilsatt 0,94

g (6,8 mmol) vannfritt, pulverisert kallumkarbonat. Etter om-røring ved vaarelsetemperatur i en tørr nltrogenatmosfære 12 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0° og surgjort til pH^»3 med IK saltsyre. Etter omrøring 1 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket méd salt-løsning, tørket (Na2S04) og fordampet, og man får 3,0 g urenset 2-(5a-hydroksy-28-(3-hydroksy-4-(6-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl) eddiksyre, y-lakton (8). Produktet1ble renset ved kolonnekromatografi på 125 g silikagel (Baker "Analysed" reagens 60-200 mesh). Utbyttet av rent 2-(5a-hydroksy-2<g>~)t3-hydroksy-4-{B-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton (8j var 1,83 g.

IR-opektret (CHCl,) viste sterk absorpsjon ved 1770 cm -1 for laktonkarbonyl og absorpsjon ved 3600 cm -1 for hydroksyl.

Eksempel XXI.

2-[5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-(8-naftyl)-1-butynyl) cyklopent- la- yl ] eddiksyre, Y- lakton.

Til en løsningf?av 1,83 g (5,17 mmol) 2-(5a-hydroksy-2 8- (3-hydroksy-4- (8-naf ty l)~l-butynyl) cyklopent-la-yl) eddiksyre y-lakton (8) i 30 ml vannfritt metylenklorid som inneholder 0,70 ml (7,7 mmol) 2,3-dihydropyran ved 0° i tm tørr nltrogenatmosfære ble tilsatt 15 mg p-toluensulfonsyremonohydrat. Etter omrøring i 40 minutter ved 0°, ble reaksjonsblandingen helt ned pa eter (300 ml). Eterløsnlngen blé vasket med mettet natriumbikarbonat (1 x 40 ml), deretter mettet saltløsning (1 x 30 ml), tørket (Ha2SO>4) og konsentrert, og man får 2,15 g urenset 2-[5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-(8-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre Y-lakton.

Eksempel XXII

2-(5a-hydrokay-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-(8-naftyl)-1- butynyl) cyklopent- la- yl) acetaldehyd, Y-hemiacetal.

En løsning av 2,45 g (5,6 mmol) 2-[5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(8-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl ] eddiksyre i 40 ml vannfritt toluen ble avkjølt til -78°

i en tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble det dråpevis tilsatt 7,75 ml (6,2 mmol) 20% disobutyl-alumlnium-hydrid i n-heksan (alfa Inorganics) med en slik hastighet at temperaturen forble under -66° ( i løpet av 20 minutter). Etter ytterligere 45 minutters omrøring sed -78°ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (300 ml). Eterløsnlngen ble vasket med 50% natriumkaliumtartratløsning (2 x 150 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 2,5 g urenset 2-[5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-(Ø-naftyl)-1-butynyl)cyklopent-la-yl J acetaldehyd, Y-hemiacetal, som blo renset ved kolonnekromato-g»afi på 100 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens). Utbyttet av rent 2-[5a-hydroksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(8-naftyl)-1-butynyl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal9#<p>var 2,03 a.

Eksempel XXIII

9«-hydroksy-15- (tetrahydropyran-2 -yloksy) ^-16 -(8-naf tyl )-«-. tetranor- prosta- cis- 5- en- 13- yn- ayre ( ?).

Til en løsning av 6,13 g (13,8 mraol) 4-karbohy-droksy-n-butyl)trifenyl-fosfoniumbromid 1 35 ml tørt diraetyl-sulfoksyd i én tørr nitrogenatmosfasre ble tilsatt 12,8 ml

(26,2 mmol) av en 2,05 M løsning av natriurametylsulfinyl-metid. Til den røde ylidløsningen ved 40° (oljebad) ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,01 g (4,5 mmol) 2-(5o-hydrpksy-28-(3-{tetrahydropyran-2-yloksy}-4-(8-naftyl)-1-butynyl)-cyklopent-la-yl)acetaldehyd, Y-hemiacetat i 15 ml tørr dlmetyl-sulfoksyd i løpet av 10 minutter. Etter 45 minutter ved 40°

-.: ble reaksjonsblandingen helt ned på isvann. Den basiske; vandige ,. løsningen (200 ml) ble dekket med etylacetat (200 ml) og ble under kraftig omrøring surgjort til pH^3 med 1H vandig saltsyre. Den surgjorte løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet salt-løsning, tørket (Ma2S04) og fordampet til en fast rest som ble triturert med eter og filtrert. Filtratet,ble konsentrert og renset ved kolonnekromatograf! på 250 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh). Etter fjernelse av høye itf-forurensninger fikk iaan 1,7 g 9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16^(8,-naftyl) -©-tetranor-prosta-ci3~5-en-13-yn-syre (9).

Eksempel XXIV

9-(okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(8-naftyl)-tå-te tranor- prosta- cla- S- en- lS- yn- siire^

Til en løsning av 1;15 g (2,1 mmol) 9a-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(8-naftyl)-w-tetranor-prosta-vis-5-en-13-yn-syre (_♦)* i 25 ml aceton ved -10° i en tørr nitrogenataæosfære ble tilsatt 0,89 ml (2,4 mmol) 2,67 H Jones* reagens. Etter 10 minutter ved -10° ble reaksjonsblandingen helt ned på etylacetat (150 ml), vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Wa2S04) og konsentrert, og man får 1,16 mg urenset 9-oksa-15-.

(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(8-naftyl)-w-tetranor-prosta-cis-5-eh-13-yn-syre.

EksempelXXV

9-qkso-15-hydroksy-16- (8-naftyl) -M-tetranor-pros,ta-15-en-13-yn-syre ( 12)

En løsning av 480 mg 9-okso-15-(tetrahydropyran-2-ylqksy) -16-; (8-naftyl) -»-tetranor-pxosta-cis-5-en-13-yn-syre i 20 ml av en 65::35 blanding av iseddiksvann ble omrørt under nitrogen ved 27° natten over, deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensedé oljen ble renset ved kromatografl på 50 g silikagel ("Mallinckrodt CC^" 100-200 mesh). Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 9-okso-15-hydroksy-16- (8~naf tyl) -w-tetranpr~prosta-15-en-13-yn-syre

(12) vekt 124 mg.

Det kjérneraagnetiske resonansspektrunt (CDClj) viste en multiplett ved 8,20-7,19©(7B) for naftylprotoner, én singlett ved 6,66a(2H) for hydroksyl og syreprotoner, en multiplett ved 5,30a(2B), en singlett ved 3,80a(1H), en dublett ved 3,43a(2H)

og en multiplett ved 2,80-1,10a(14H) for de resterende protoner.

Eksempel XXVI; . 9a-hydroksy-15-hydroksy-16- (8*-naftyl)-ta-tetranor^prosta-cis-5- én- 13- yn- syre ( 10) _____ ■ ;

En løsning av 400 mg (0,817 mmol) 9a-h<y>droksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy-16-(8-naftyl)-w-tetranor-prosta-cis-5-en-13-yn-syre (9) i 20 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved:27° natten over, deretter konsentrert ved rotasjshsfprdaiapnlng. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på 35 g silikagel ("Mallinckrodt CC-7" 100-200 mesh). Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 9a-hydroksy-15-hydroksy-16- (8-naftyl) -ta-tetrahor-prosta-15-en-13-yn-syre (i0), vekt 148 mg.

På liknende måte kan forbindelsene i eksempel XXIII overføres til ll-deBoksy-PGF2<_-analoger ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel XXVII

9-okso-15~hydroksy~16-fenyl-»-tetranor-prosta-cis-5 yn-syre,metylester.

.TH en løsning av 106 mg (0,3 mmol) 9~okso-15-

hyaroksyr*16-fe^ i 20 ml eter tilsettes en eterløsning av diasametan fremstilt fra 100 mg (0,68 mmol) S-metyl-N^-nitro-ll-nitrd-soguanidin. Etter omrøring 1 5 minutter ved væreisetemperatur ble tilsatt eddiksyre for å ødelegge overskuddet av diazometan. Eterløsnlngen ble deretter vasket med natriumbikarbonat (lx 20 ml) vann (1x20 ml) og tørket (Ha2S04). Løsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og man får 9-okso-15-hydroksy-16-f enyl-tø-tetranor-prosta-cis-5-én-13-yn-syre, metylester.

'på liknende måte kan forbindelsene 1 eksemplene XIV, XXV, XXVI, XXX og XXXIV overføres til en ester hvor R1 kan være alkyl med 1-10 karbonatomer eller aralkyl med 7-9 karbonatomer.

Eksempel XXVIII

9-okso-15-hydroksy-16-fenyl-øt-tetranQr-prosta-cis-5-en-13-yn- syre, cykloheksylester.

Til én løsning av 65 mg 9-okso-15-hydroksy-16-fenyl-oj-tetranor-prosta-cis~5-en-13-yn-syre 13 ml metylen-. klorid ble tilsatt 21 mg trietyiarain. Sttofe S minutter ble tilsatt 25 mg pivaloylklorid og deretter omrørt i ytterligere 10 minutter. Det; ble tilsatt 0,2 ral porsjon av cykloheksanol og 0,3 inl pyridin og deretter omrørt ved væreisetemperatur i 2 timer. , Reaksjonsblandingen fortynnes deretter méd etylacetat og det organiske sjikt vaskes med vann, tørkes (MgSO^) og konsentreres.

Rensningen.av den urensede resten ved hjelp av silikagel-kromatografi gir, etter fjernelsen av mindre polare forurensninger, sluttproduktet.

. På liknende måte kan forbindelsene i eksemplene

XIV, XXV, XXVI, XXX og XXXIV overføres til en ester hvor R1

kan vare alkyl med 1-10 karbonatomer, aralkyl med 7-9 karbonatomer, fenyl, monosubstituert fenyl eller a- eller 8-naftyl. Monosubstituenten kan være fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

Eksempel XXIX

2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-9-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy) 16- fenyl- cls- 5- ti>- tetranor- prosten- 13- yn- syre.

Til en løsning av 2,42 g (5,16 mmol) 4-tetrazol-

5-yl) butyltrlfénylfosfonlumbromid i 20 sl tørt dimetylsulfoksyd

i en tørr nitrogenatmosf ære bl©tilsatt 4,2 ml av én 2,2 M løsning av natrimametylstiifinyi-metid i dimetylsulfoksyd. Til den røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 500 mg (1,3 mmol) 2-[5o-hydroksy-2S-{tetrabydropyran--2-yl6ksy}~4-"fenyl-l-butynyl) cyklopent-lo-yl 3 acetaldehyd, Y-hemiacetal 1 6 ml dime-tylsulf oksyd i løpet av 5 minutter. Etter ytterligere 1 times omrøring ved værelsesteraperatur ble reaksjonsblandingen helt

ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort til pH^3 og ekstrahert med etylacetat (3 x 75ml). Det organiske ekstraktet ble fordampet til en fast rest. penne faste resten ble triturert med etylacetat og filtratet konsentrert,09man får 2-deskarboksy-2-(tetraaol-5-yl)-9-hydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-«-tetranor-prosten-13-yh-syre som ble renset ved kolonnekromatograf1. Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man det Ønskede produkt.

På liknende måte kan forbindelsene i eksemplene XI og XXII overføres til de tilsvarende tetra2©l-5-yl-derivater.

Produktet i dette eksempel kah overføres til 11-desoksy- PGF2- og PGF2o~tetra3olanaloger ifølge foreliggende opp-finnélse etter fremgangsmåten i eksemplene XXIV - XXVI og

XXX - XXXIV.

Eksempel XXX

9 , 15- dioksb- 16- fenyl- tø- tetranor- prQsta- cls- 5- ®n- 13- yn- syre.

Til en løsning av 356 mg (1 mmol) 9a,I5~dihydroksy-16-fenyl-a>-tetranor-prosta-cls-5-en-13-yn-syré i 30 ml aceton, ved 10° i en tørr nltrogenatmosfære ble tilsatt 0,89 ml (2,4 mmol) 2,67 H Jones* reagens. Etter 10 minutter ved -10° ble reaksjonsblandingen helt ned på etylacetat (100 ml), vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Na^SO^) og konsentrert, og man får 360 mg urenset 9r15-diokso-16-fenyl-«9-tetranor-prosta-cis-5-en-13-yn-syre som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed1* reagens). Etter fjernelse av mindre polare forurensninger fikk man produktet. På liknende måte kan forbindelsene i éksemplane XIV, XV, XXV, XXVI, XXVII og XXVIII overføres til de tilsvarende ll-desoksy-15-keto-PGF2-analoger ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel XXXI

9a-acetoksy~15-r (t©trahydropyran-2-yloksy)-16-f enyl-w-tetranor-prosta-cis-5-én~13-yn-s<y>re.'

Til en løsning som inneholder 2 ml pyridin, 2 mi eddiksyreanhydrid og 10 ml metylenklorid tilsettes, i Sn porsjon, en løsning av 440 mg (1 mmol) 9a-hydroksy-15-(tetra-hydrppyran-2-yloksy)^-16-fenyl-»-tetranor-prosta-cls-5-en-13-yn-syre i 2 ml metylenklorid. Etter omrøring i 1 time ved væreisetemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter.

(100 ml). Etersjikte ble vasket med 1 W saltsyre (2 x 20 ml), vann (2 x 2 Oral), tørket (iiaso^), deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning, og man får 9a-acetoksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)rl6-fenyl-aj-tetranor-prosta-cls-5-en-13-ynTsyre som ble anvendt uten ytterligere rensning.

På liknende måte kan forbindelsene i eksemplene XII, XXIII og XXIX overføres til de tilsvarende acetoksyderir vater.. 4■

Eksempel XXXII

Sa-acetoksy-lS-hydroksy-lS-fényl-w-tetranor-prosta-cis-S-en-yn-syre..

En løsning av 500 mg (1,1 mmol) 9a-acet6ksy-15-(tetrahySbropyran-2-yloksy) -16-fenyl-«a-tetranor-prosta-cis-5-eh-13-yn-syre i 20 sl av en 65:35 blanding av iseddik:vann omrørt under nitrogen ved 27° nattes over, deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende oljen ble renset

ved kromatografi på 35 g silikagel (Baker "Analyzed" reagens)• Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man produktet 9a-acet©ksy-15-hydroksy^l6-fényl-t^tatranpr-proata-cis-5-en-13-yn-syre.

På liknende måte kan forbindelsene i eksempel

XXXI overføres til de tilsvarende hydroksyderivater.

Eksempel XXXIII

9o-acetoksy~15-okso-16-fenyl-w-tetranor-prosta-cis-5-en-13-

Til en løsning av 396 ag (1 mmol) 9a-acetoksy~15- hy5roksy~ie~£enyl~tø-t^ i 20 ml aceton ved -10° £ en tørr nitrogenatmosfære.bl<©>tilsatt 0,45 ml (1,2 mmol) 2,67 M Jones<*>reagens. Etter 10 minutter ved -10° ble reaksjonsblandingen helt ned på etylacetat (150 ml), vasket med vann (2 x ,50 ml), tørket (HajSO^) og konsentrert, og man får

urenset 9a-acetoksy-15-okso-16-f©nyl-«-tetran©r-pro8ta-eis-5~ en-13-yn-syre som ble anvendt uten ytterligere rensning.

På liknende måte kan forbindelsene i eksempel XXXII overføres til de tilsvarende okso-derivatér.

Eksempel XXXIV

9a-hydroksy-I5-okso-16-fenyi-«j>-tetæanor-p^^ •.- yn- syre. • ;•

En løsning av 300 mg (0,76 mmol) 9a-acetoksy-l5-okso-16-fényl-»-t©tranor-prosta--cis-5-en-13-yh--syre i .20 ml av en 50*50 blanding av metanol-vann som inneholder 900 mg natrium-hydroksyd omrøres ved væreisetemperatur i 5 timer. Løsningen nøytraliseres med 1 N saltsyre og konsentreres ved rotasjons-fordaapning, og man får urenset 9a-hydroksy-15-okso-16~yn-syre som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed<*>reagens). Etter eluering av mindre polare forurensninger fikk man det Ønskede produkt.

På liknende måte kan forbindelsene i eksempel XXXIII overføres til de tilsvarende ll-desok3y-15-keto-PGF2a-analoger Ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel XXXV

2- (5a-hydroksy-20- (3-berizoyloksy-4-f enyl-l-butynyl) cyklopent-la- yl ) eddiksyref y- lakton.

En løsning av 4,5 g 2-(5a-hydroksy-20-(3-benzoyl-pksy-4-fenyl-l-butynyl)cyklopent-la-yl)acetaldehyd, Y-røétyl-acetal (7) i 200 ml aceton ble avkjølt til 0° i en tørr nitrogenatmosf©ee. Til den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt { i løpet av 5 minutter) 4,8 ml 2,67 H Jones<*>reagens.. Etter omrøring i 1 time ved 0°, blo reaksjonen fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (5Ja2$04) og fordampet, og man får 4,3 g urenset .2-(5a-hydroksy-28M3-benzoyloksy-4-f enyl-l-butynyl)-cyklopent-la-yl)eddiksyre, Y-lakton. Produktet ble renset ved kroraatografi på 200 g silikagel (Baker "Ånalyzed<*>reagens 60-200 mesh). Utbyttet av rent 2-(Sa-bydroksy-28~(3-bens5oyIoksy-4-fenyl-1-butynyl)cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton var 3,7 g.

Det kjernemagnetisk©resonansspektrum (CDC1,) viste en multiplett ved 7,68-8,10 (8B) og en multiplett ved 7,80-8,18 (2H) for fenylprotoner, en dublett ved 3,14 (2H) for benzyl-hydrogener, ea triplett ved 5,79 (1H), en multiplett ved 5,00 - 4,66 (1H) og en multiplett ved 2,98-1,44 (8B) for de resterende , protoner. IR-spektret (CHC1-) viste sterk absorpsjon ved 1720

—1 -1

cm og 1770 cm for henholdsvis esteren og laktonet.

På liknende måte kan forbindelsene i éksempelene

VI og XVIII overføres til det tilsvarende y-lakton.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive ll-desokay-16-aryl-a>-tetranorprostaglandiner av formelen:

optiske antipoder og racemater derav, og farmasøytisk aksepter bare salter av syrene, hvor t ' ; X og m er valgt,fra gruppen som består av okso-a-hydroksy og S-hydroksyj , n Q er valgt fra gruppen som består av -C-OR1 pg tetrazol-5-ylf R' er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med én til ti karbonatomer, cykloalkyl med tre til åtte karbonatomer, fenyl, fenylalkyl med syv til ni karbonatomer og monosubstituert fenylj Ar er valgt fra gruppen som består av fenyl, ct~ naftyl, 3-naftyl og monosubstituert fenyl} og substituentene i de monosub stituerte fenylgruppene er valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl og lavere alkoksy; karakterisert v é d at man behandler en forbindelse av formelen:

optiske antipoder og racematerddérav, hvor Ar er som angitt ovenfor, Q' er -COOH eller tetrasol-5-yl; J?© r okso, a-hydroksy, 8-hydroksy, a-acyloksy eller B-acyloksy, acyloksygruppen er valgt fra alkanoyl med 2•- 9 karbonatomer, fenalkanoyl med opptil 10 karbonatomer, benzoyl, tolyl, p-fenylbenzoyl og a- og 0-naftyl, og J er

hvor R er en beskyttelsegruppe som kan fjernes ved hjelp av et mildt middel; méd et mildt middel og hvor M er okso, behandle med et oksydasjonsmiddel, under forutsetning av at når X er hydroksyl og M er okso, er P acyloksy og en fremstilt oksydert forbindelse transforestres for å splitte acyloksygruppen; og forestre eventuelt forbindelsene hvor Q* er -COOH; og fremstille eventuelt farmasøytisk eksepterbare salter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, fc a ra k t e r i-s e r t ved at Æfcfeydasjoh smidlet ér Jones' reagens.

3. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er 2-tetrahydropyranyl og det milde midlet er vandig eddiksyre.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, k arak te ri a ert v ed at R er dimetyl-t-butylsllyl og det milde midlet er tetraalkylammoniumfluorld.

5.. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at acylgruppen er acetyl,

6. Fremgangsmåte som angitt i hvilken «om helst av de foregående krav, karakterisert ved at Q er te traasol~5-yl.

7. Fremgangsmåte sem angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Q er -COOR*.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, k a r a k t e r i-s é r t v e d at R <*> er hydrogen eller p-bifenyl.

9. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Ar er fenyl eller 8-naftyl.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X er okso.

11. - Fremgangsmåte som angitt i krav ^ karakterisert ved at utgangsmateriale av formelen fremstilles fra ved at man t rekkefølge 1) underkaster forbindelsen en kondensa sjon av røittig-typen med trife <ny>l tribrommet <y> lfosfoniumbromid,

2) reduserer det fremstilte lakton tii hemiacetal, 3) overfører hemiacétalen til metylacetal, 4) overfører den fremstilte di-bromvinylgruppen i trinn 1 tii en etynylgruppe, 5) omsetter étynylgruppen med aldehyd av formelen ArCH^ CHQ i nsrvasr av en sterk organomatallisk base, 6) forestrer den fremstilte hydroksygruppen i trinn 5 med benzoylklorid, 7) overfører metylacetal-gruppen fremstilt i trinn 3 til hemiaeetal S fjerne benzoyl gruppen fremstilt 1 trinn £, 8) forestrer hydroksygruppen som er tilbake etter fjernelse av benzoylgruppen i trinn 7 med 2,3-dihydropyran og 9) overfører produktet til én forbindelse av formelen

12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formelen:

optiske antipoder og racemater derav:

karakterisert ved at man behandler en forbindelse av formel:

med en sterk base i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved lav temperatur.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisertyed at den sterke basen er en organblitiumforbindelse og den lave temperaturen er under -60°C.

14. Optisk aktiv forbindelse av strukturen

og optisk antipode og racemat derav hvor 2 <»> er