PL112539B1 - Process for preparing novel derivatives of 11-desoxy-16-aryl-omega-tetranorprostaglandine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fl^dezoksy-16-arylo-ct)-te- tranorprostaglandyny, które sa nowymi analogami naturalnie wystepujacych prostaglandyn, a zwla¬ szcza nowych ll-dezoksy-il3yl4Hdehyid!ro-<16-arylo-co- -tetranorprosta@landyn z serii E2 i F2.Prostagllaindyny sa to nienasycone kwasy tlu¬ szczowe o 20 atomach wegla w czasteczce, które wykazuja róznorodne dzialanie fizjologiczne. Zna¬ ne, wystepujace w przyrodzie prostaglandyny sa pochodnymi kwasu próstanowego o wzorze struk¬ turalnym 1. Na rysunku wzoru 1 podano ko¬ lejnosc numeracji pozycji w czasteczce [Bergistrom i inn., Pharmacol. (Rev. 20, i {19S8) oraz biblio¬ grafia cytowana w tej publikacji]. Systematyczna nazwa kwasu prositanowego brzmi kwas 6-(/2^- -oktylo/Krytóopent-l«-ylo]-hek«sanoka«rboikisylowy.Odpowiadajace wzorowi 1 prostagttaindyny to PGA2 o strukturze przedstawionej wzorem 2, PGB2 o strukturze przedstawionej wzorem 3, PGE2 o strufctunze przedstawionej wzorem 4, PGF2« o strukturze przedstawianej wzorem 5, oraz FGFtft o strukturze przedistawionej wzorem 6.Prostaglandyny BGh PGEj, PGFi«, PGFj# PGAX i PGBi maja taika sama strukture jak odpowied¬ ni zwiazek PG2, z wyjatkiem tych, w których miedzy piatym i szóstym atomem wegla wy¬ stepuje pojedyncze zamiast wiajzania podfwójine- 10 15 go. Na przyklad PGAj ma strukture okreslona wzorem 7.Zwiazki PG© nie posiadaja podwójnego wia¬ zania w lancuchach bocznych, na przyklad PGE© ma strukture prizedistaiwiona wzorem 8.Linia przerywana laczaca pierscien cytoloipenita- nu z grupa dotyczy podsitawników w konfigura¬ cji a, to jeist znajdujacych sie ponizej plaszczyz¬ ny pierscienia cyklopemtanu. Pogrubiona linia la¬ czaca pierscien cyklopentanu z grupa wiskazuje na podstawnik w konfiguracji fi, to jest znaj- d-ujacy sie powyzej plaszczyzny pierscienia cy- klopemtanu.Grupa hydroksylowa wystepujaca w powyz¬ szych wizorach w lancuchu bocznym przy ato¬ mie wegila 15 znajduje sie w konfiguracji S [Nture, 212, 38 (1966) dyskusja o stereochemii prostaglandyn].Czasteczki znanych prosttaglandyn posiadaja kil¬ ka centrów asymetrii i moga wystepowac w po¬ staci racemaitu nieczynnego optycznie, a takze w dwóch postaciach enancjorneryciznych ozyrmych optycznie, to jest w postaci lewo- i prawo-iskret- nych. Jak to przedstawiono w podanych poprzed- dnio wzorach, kazda struktura reprezentuje o- kreslona optyaana postac prostaglandyny, która mozna otrzymac z pewnych tkanek sisaków, np. z owczych gruczolów pecharzytkowatych, pluca swtimi, osocza nasienia ludzMego albo na drodze 112 539s liz 53$ i tomiast zwiazki znane sa skuteczne w leczeniu wrzodów i regulacji plodnosci.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, optycznie czyninyah pochodnych 11- 5 Tdezoksy-16-^arylo-wHtetrano^prostaglandyny o wzo¬ rze 15, icih antypodów optycznych i mieszanin racemicznych. We wzorze 15, X i M oznaczaja grupe ketonowa, grupe CHhyfdrokisylowa ó wzo¬ rze 16 lub grupe ^-hydroksylowa b wzorze 17, przy czym wiaaanie przy atomie wegla w po¬ zycji 5 jest podwójnym wiazaniem cos, Q oz- naciza grupe tetrazoilowa-^ luib grupe o wzorze IB, w którymi R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cyikloalikilowa o 4—8 atoniach wegla lub grupe p^dwufenyilowa a Ar we wzorze 15 oznacza grupe fenylowa lub jff-naftylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wizoirze 19, jego antypody optycznej lub mieszaniny racemiicznej, w lotÓTym to wzo¬ rze Ar ma wyzej podane znaczenie, Q' ozna¬ cza grupe —COOH lub grupe tertirazoililowa-5, X' oznacza grupe ketonowa, grupe a-hydroksylowa o wzorze 16, grupe /Miyidrotosyllowa o wzorze 17, 25 grupe a-acyiloksyJowa lub /f^acyfloksyilowa, przy czym grupa acyiloksyiowa jest grupa alkanoilowa o 2—9 atomach wegla,, grupa fenyloadkanoilowa zawierajaca do 10 atomów wegla, grupa ben- zoilowa, toliloiwa, p-tfenylobenzoMowa albo a- lub /f-naftylowa, M* oznacza girupe o wzorze 20 lub grupe o wzorze 21, w których to wzorach THP oznacza grupe tetrahydropiranyiowa-i2, reakcji z kwasnym reagentem jezeli we wzorze 15 ma oz¬ naczac grupe o wzorze 16 lub grupe o wzorze 17 i ewentualnie otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniajacyim, jezeli we wzo¬ rach 15 M i X maja oznaczac grupy keltonowe lub jezeli M ma oznaczac grupe ketonowa, a jezeli M we wzorze 15 ma oznaczac grupe ke¬ tonowa a X grupe hydiroksylowa, to reakcji pod¬ daje sie ochroniony zwiazek o wzorze 19, w którym a jest podczas utleniania grupa acylo- ksyilowa, która hydroliizuje sie nastepnie zasada.Otrzymany zwiazek o wzonze 15, w którym Q 45 oznacza grupe —OOOH ewentualnie poddaje sie estryfikacjti.Korzystnymi zwiazkami objetymi wzorem 15 sa zwiazki o wzorach 22 i 23, w których fali- ata linia wskazuje, ze grupa hydroksylowa w pozycji 15 moze byc przylaczona w pozycji a albo fi.Sposród podstawników R' we wzorze 15 ko¬ rzystny jest atom wodoru i grupa p-dwufeny- Iowa, a grupa fenylowa i grupa /?-nafityilowa sa korzystne jako Ar w tyim wzorze.Specjalnie interesujace sa kwasy 9Hketo-ill-dezo- ksy-15-hy|droksy-(l6-fenydo-a)-tetranorpiostan^5-cis- -yn-lfl-owe i ich estry p^dwufenylowe. Zwiazki w te sa ndezwylkle pozyteczne jako srodki przeciw- nadcisnieniowe, o czym swiadczy ich zdolnosc do obnizania systemicznego cisnienia krwi. Dzia- lanie to zaobserwowano u psów. redukcji grupy karbonylowej i/lub podwójnego wiazania tych prostaglandyn (artykul Bergstrom'a i innych cytowany powyzej). Lustrzane odbicie lub antypody optyczne kazdej z- przedstawionych struktur sa innymi enancjomerami danej prosta- glandyny. Na przyklad dla PGFja (ent-PGF^) jest struktura przedstawiona wzorem 9.Racemiozna postac prostaiglandyny zawiera rów¬ na liczbe wlasciwych stereoizomerów i ich od¬ bic lustrzanych. W przypadku racematu prosta- glandyny, symbole „rac" albo „dl" poprzedzaja nazwe prostaglandyny. Do przedstawienia race¬ matu konieczne sa dwie struktury, na przyklad struktura dl-PG^a jest wlasciwie ekwiimodarna mieszanina PGF2 i ent^PGF^.Terminy PGEi, PGE2, PGFi« oznaczaja stereo- izomery o dokladnie tej samej konfiiguracji, jaka posiadaja odpowiednie prostaglandyny znajduja¬ ce sie w tkankach ssaków. W antypodzie opty¬ cznej absolutna konfiguracja wszystkich wymie¬ nionych powyzej centrów asymetrii jest odwró¬ cona. W epimerze odwrócona jest konfiguracja jednego lub kilku, ale nie wszystkich centrów.Na przyklad, rzeczywista konfiguracja grupy hy¬ droksylowej przy atomie wegla 15 jest konfi¬ guracja R i przedstawiona jest wzorem 10.W opisie patentowym RFN nr 2 357 731 opisano serie analogów 13,14-acetyilenowych PGE i PGF posiadajacych grupe trójfluorometylowa i grupe alkilowa lub alkenylowa o 5—tlO atomach wegla w pozycji 15. Budowe zwiazków posrednich przed¬ stawiaja wzory 11 i 12. We wzorach tych R' i R" oznaczaja wolne lub w postaci eterowej grupy hydiroksyilowe, jeden z podstawników Zi i Z2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom chlo¬ rowca. Dla zrównowazenia dolnego lancucha pro- stagilandyny przylacza sie do niego alkinyl i pod¬ daje sie go reakcji z ketonem o strukturze przed¬ stawionej wzorem 13, w którym R$ oznacza gru¬ pe alkilowa lub alkenylowa o 5—10 atomach wegla.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 278 760, opisano znane z holenderskiego opisu patentowego nr 73/05304 serie prostaglandyn o strukturze przedstawionej wzorem 14. We wzo¬ rze 14 Q oznacza miedzy innymi grupe mety¬ lenowa, hydroksylowa albo tetrahydropiiranyloksy- metyilenowa, A' oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A" oznacza grupe hydroksylowa, tetrahydropriranyloksylowa, alkoksyalkiloksyilowa luib trójalikiioksydowa o 1—7 atomach wegla, m równe jest liczbie 6 lub 7, a n oznacza liczbe calkowita 2-^8.Znane zwiazki róznia sie od zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku zarówno struktura jak i dzialaniem, poniewaz zwiazki o- tnzyimane sposobem wedlug wynalazku posiadaja 4 atomy wegla w prostej czesci dolnego lan¬ cucha, który jest zakonczony grupa fenylowa al¬ bo naftylowa, a znane zwiazki maja 6—12 ato¬ mów wegla w lancuchu zakonczonym grupa me¬ tylowa. Ponadto, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa uzytecznymi srodkami ob¬ nizajacymi cisnienie i przecswwrizodowynii, na- Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja takze dzialanie przeciw tworzeniu 10 15 20 25 30 35 40 45 50. 55112 539 sie wrzodów. Efekft ten byl obserwowany na szczurach, otrzymujacych w ciagu godziiny daw¬ ke 1 milijgiraima zwiazku.Stwierdizoino takze, ze zwiazki o strukturze przedstawionej wzorami 24 i 25 a taikze ich an¬ typody optyczne i mieszaniny racemficzne tych zwiazków, iw których Z oznacza grupe ketono¬ wa lub grupe o wzorze 16, 17, 26 lulb 27 sa cen¬ ne jako zwiazki posrednie, stosowane do Otrzy¬ mywania prastaglandyn posiadajacych wiazanie acetylenowe miedzy 13 i 14 atomem wejgla. Zwia¬ zki te sa oczywiscie takze uzyteczne do otrzy¬ mywania zwiazków wyjsciowych, z których o- trzymuje sie 13,14^acetyllenoprosltaiglanidyny. Zwia¬ zki wyjisciowe o wzorach 24 i 25 otrzymuje sie ze znanego zwiazku y-laktamu kwasu 2-05a-hy- dToksy-2|/?-/ai]dehyd(]X^ (Gorey i Ravmdranathan, TtefrahedTon LeUt., 1971, 4753).Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat na rysunku. Jak to pokazano na schemacie, zwiazek o wzorze 28 mozna przeksztalcic w odpowiedni analog lSanhydroksy PGE2 o wzorze 30 przez u- tlenienie grupy do^hydroksy do grupy ketono¬ wej za pomoca reagenta Jonesa i wydzielenie produktu. Stosuje sie reagent, który utlenia gru¬ py wodorotlenowe, a nde dziala na wiazania nie¬ nasycone, czyli reagent Jones'a (Fieser i Eieser, Reagents for Organie Syjsthesis, Wiley, New York, 1967, staxmy 142—443).Produkt otrzymuje sie rozcienczajac miesza¬ nine reakcyjna woda, nastepnie prowadzac eks¬ trakcje eterem, suszac ekstrakt i odparowujac.Zwiazek 9-keto-15a-tetrahydixpdirany'loksylowy-2 hydrolizuje sie do zwiazku o wzorze 15a-hy|dro- ksy, np. przez rozpuszczanie go w mieszaninie lodowatego kwasu octowego i wody, w stosun¬ ku 65:36, w atmosferze obojetnego gazu, pod¬ czas mieszania w temperaturze pokojowej, az do momentu calkowitego przereagowamia.Mieszanine odparowuje sie i oczyszcza meto¬ da chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym otrzymujac w ten sposób czysty zwia¬ zek o wizonze 30.Jak równiez pokazano na schemacie zwiazek o wzorze 28 mozna przeksztalcic* w odpowiednia 15a-hydroksy PGF2«, o wzorze 29. Jest to zwia¬ zane z hydroliza prowadzona w roztworze lodo¬ watego kwasu octowego i wody, opisana w po¬ wyzej. * Zwiazek o wzorze 30 moze byc przeksztalcony w odpowiednia 15 keto-PGE2 o wzorze 31 w wyniku dzialania co najmniej jednego równo¬ waznika reagenta Jones'a albo innego reagenta, kt6ry utlenia grupy wodorotlenowe a nie dziala na wiazamia podwójne i poltrójne. Alternatywnie, zwiazek o wzorze 29 mozna przeksztalcic w zwia¬ zek o wzorze 31 przez uzycie do reakcji dwóch równowazników reagenta Jones'a.Przejscie ze zwiazku o wzorze 28 do zwiazku o wzorze 32 wymaga acylowamia pozycji 9 bez¬ wodnikiem octowym i pirydyna, azeby otrzymac posrednia pochodna octowa. Inne grupy bdokuja- 55 odporne na lagodna hydroDize kwasowa. Do grup tych zaMcza sie alkanoil o liczbie atomów we¬ gla 2—0, fenyiloailkanoil o liczbie atomów wejgla do 10, benzoil, tóaiil, p-tfenyloibenzoil, a- lub /?- -naftoli. Grupe zabezpieczajaca pozycje 15 usu¬ wa sie, jak to opisano powyzej, azeby otrzy¬ mac dcugi zwiazek posredni. Azeby otrzymac trzeci zwiazek posredni nalezy uitilenic grupe al¬ koholowa w pozycji wegla 15.Kazdy reagent utleniajacy grupy wodorotleno¬ we, a mlie atakujacy podwójnych wiazan moze byc zastosowany do tego celu, jakkolwiek ko¬ rzystnie jest stosowac reagent Jones'a. Ostatni etap w tym postepowaniu polega na transestery- fikacji grupy ochronnej przy 9 atomie wegla w czasteczce. Dokonuje sie tego zwykle przez dzia¬ lanie bezwodnym weglanem potasu, rozpuszczo-' nym w alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, co daje lG^keto F^? analogi otrzymanego zwiazku.Estry fenylowe i podistawione estry fenylowe otrzymuje sie przez kontaktowanie kwasu pro- stanowego z odpowiednim fenolem w obojejtnym rozpuszczalniku, takim jak suchy chlorek me¬ tylenu, w obecnosci czynnika sprzegajacego, ta¬ kiego jak dwucyMoheksyiokarbendwutimid lub dwuetyk)kaiibondwuimJd. Na przyklad, kwas ent- -9Hketonll^ezoksy^5/?-hydTokBy-16^enyao-^^tetra- norprosten^5-cis-ym-l!3^owy kontaktuje sie z fe- nyitafenodem w suchym chlorku metylenu i w obecnosci dwucykloheksyflokaribodwuimidu w celu otrzymania odpowiedniego estru.Estry alkilowe i fenyloalkikwe mozna otrzy-- mac przez kontaktowanie kwasu prostanowego z odpowiednim dwuazoalkanem w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak eter allbo ozterowodoro- furan. Alternatywnie, estry mozna otrzymac naj¬ pierw przez kontaktowanie kwasu prostanowego z chlorkiem piwaloilu w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak.eter i w obecnosci odpowiedniej zasady, takiej jak trójetydanoamina i nastepnie dzialanie na otrzymany zwiazek przejsciowy od¬ powiednim alkoholem.W powyzszym postepowaniu, jezeli stosuje sie oczyszczanie zwiazku metoda ohromatogirafii ko¬ lumnowej, odpowiednimi wypelniaczami sa obo¬ jetny tlenek glinowy i zel krzemionkowy. Chro¬ matografie prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak eter, octan etylu, benzen, chloroform, chlorek metylenu, cykloheksan i n- -heksan. W przypadkach, kiedy pozadana jest wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa, wlas¬ ciwymi wypelniaczami sa corasil, porasil i li- chrosorb z obojetnymi rozpuszczalnikami, takimi jak eter, chloroform, chlorek metylenu, cyklo¬ heksan i n-hekisan.W licznych badaniach ki vivo i in vitro wy¬ kazano, ze nowe analogi prostagdandynowe po¬ siadaja porównywalne dzialania fizjologiczne, lecz sa bardziej selektywne w stosunku do tkanki i wykazuja dluzsze dzialanie nóz to, które wyka¬ zuja naturalne prostaglandyny. Badania te obej¬ mowaly miedzy innymi, badanie wplywu na cis- ce moga byc takze uzyte, pod warunkiem, ze sa W nienie krwi psa, hamowanie owrzodzenia powo-r112539 dowanego stresami u szczurów, dzialanie na my¬ sia biegunke, hamowanie zwiekszonego wydzie¬ lania kwasów zoladkowych u szczurów i psów, spaznnogeniczny wplyw na oddzielona macice swin¬ ki morskiej i szczura, efekt zabezpieczajacy przed bTonchospazmeim wywolanym u swinki morskiej przez htistaimtine oraz dzialanie przeciw zaplod¬ nieniu u szczurów i swinek moralach.Obserwowane w tych badaniach dzialania fiz¬ jologiczne sa uzyteczne do ofare&enia przydat¬ nosci badanych substancji do leczenia w róz¬ nych przypadkach naturalnych i patologicznych.Na potwierdzone dzjalariie skladaja sde: rozsze¬ rzanie naczyn krwionosnych, rozszerzanie oskrzeli, dzialanie przeciwarytniiczne, pobudzanie serca, dzialanie przediw zaplodnienia i przecifwwirzodo- we. Ogólna zaleta ll^azoksy^prostaglandyny serid E w porównaniiu do PGE2 podega na ich wiekszej 10 Z badania oznaczonego w kolumnie a wynika, ze nastepuje znaczne zmniejszenie wplywu na miesnie gladkie macicy swinki morskiej i na badane in vivp miesnie gladkie pluc. Odjpowied- nie wartosci wynosza 9^/t i l*/# w porównaniu z PGEa. Oznacza to, ze badane zwiazki wywie¬ raja wzglednie maly wplyw na tkanki mdesni gladkich.Z danych zawartych w koluimniie e wynika, ze w zestawieniu z nieznaczna aktywnoscia wobec miesni gladkich zwiazek 16^na£tyilo (2) jest se¬ lektywnym srodkiem przeciwwrzodowym.To samo dotyczy zwiazku 16-fenylo (1) w za¬ kresie jego aiWtywnosci przeciw nadcisnieniu, o- kresJonej w koilumnie, której towarzyiszy nikla aktywnosc wobec miesni gladkich. Jak z tego wynika zwiazek <1) jest selektylwnym srodkiem przeciwnadciAntoruowym.Nazwa zwiazku Kwas Wceto-lSa-hydroksyHia- sftoy(lo-c^etranoTpro!atenH5-cis- -yn-13^owy Kracemat) Kwas 9-ke(to-.l)5aHhydrbkisy-16- ^*4etrano^ -5-cis-yn^l3^owy Postac olej olej Tablica *~~"J| 1 2 a 9 1 b nie chroniony nie chroniony c 0,01 20 d A e 11 20 uwagi' -. „ a) Wzgledna moc b) Wyrazona w przyblizeniu procentowa ochrona uzyskana przy podaniu równomolowej dawki w aerozolu (do 100 lig/ml PGEj) (PGB, - 100»/O, c) Wartosc progowa (w'pg/kg podawana donaczyniowo obnitania cisnienia krwi u psa PGEj - 0,1 pg/kg), d) Aktywnosc przeclwwrzodowa u szczurów przy podawaniu doustnym w dawkach 2 X 0,5 mg (A ¦» aktywny; I — nieaktywny), e) Wzgledna moc (moc X czas trwania, PGEj - 100) hamowania Wydzielania sie soku zoladkowego u szczurów. stabilnosci. W dodatku, na nowe ll^dezx)ksy-16- -airyk)-ci)^teiranioarprosta^landyny otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku majia wyzsze profile selek¬ tywnego dzialania w porównaniu do odpowiednich, naturalnie wystepujacych prostaglandyn, a w wie¬ lu przypadkach wykazuja takie dluzsze dziala¬ nie. Nowe analogi prostaglandyny otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, a szczególnie zwiaz¬ ki 16^fenylowe, dzialaja przeciw nadcisnieniai. Jed¬ noczesnie inne oddzialywania fizjologicane sa zna¬ cznie obnizone w porównaniu z FGF2.Szczególnie uzyteczne pod tym wzgledem sa kwasy 9HkeJto-ll-dezoksy-15^hydroksy-16-fenylo-G- -tetranorprosten^-cis-yn-13-owe i ich estry p-dwu- fenylowe. Dodatkowo, zwiazki te wykasuja zna¬ czne dzialanie prizecdrwiwrzodowe. Zwiajzjki 16-fe¬ nylo i ^-naftylo sa szczególnie uzyteczne w le¬ czeniu wrzodów w ukladzie trawienia.Dane zestawione w tablicy ilustruja aktyw-* nosc biologiczna zwiazków 16-fenyUo i 16-naitylo- -13, 14^denydro-PGE2. 45 Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc uzywane w postaci róznorod¬ nych preparatów zawierajacych zwiazek albo je¬ go farmakologicznie dopuszczalna pochodna i mo¬ zna je podawac w taki sam sposób jak natural¬ ne prostaglandyny wieloma dTogami: dozylnie, do- uistnie i miejscowo, w (postaci aerozolu, do po¬ chwy, do nosa ifitd.Analogi l«-fenyl)o-G-tetranorp^^ i ich estry pHdwUifenyloiwe sa uzyteczne jako srodki obnizajace cisnienie. Moima je podawac syste¬ matycznie, korzystnie dozylnie, w ilosci 0,01—1,0 miligrama na kilogram ciala dziennie.Analogi 16-arylo-Gh4etranonprostaglandyn otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku i ibh estry sa takze uzyteczne ajko srodki antywittodowe. Do leczenia wrzodów przewodu trawiennego, srodki te moga byc podawane w postaci kapsulek albo tabletek w dawce 0,01—4,0 rmMgrama na kilo¬ gram ciala dziennie.Azeby otrzymac którakolwiek z podanych wy-I Ul SM 10 zej postaci tych srodków ozy Jakas inma po¬ stac sposród wielu, mozna stosowac róznorodne obojetna rozpufczczaflniki, rozczynniki i nosniki.Do tych substancji zalicza sie nip. woda, alko¬ hol etylowy, zelatyna, laktoza, skrobia, steary- a mian magnezu, talk, oleje roslrinne, alkohol benzy¬ lowy, kleje, glikole polialkiilenowe, wazeliny, cho¬ lesterol i teine znane nosnM srodków leczntiozych.W razie potrzeby kompozycje farmaceutyczne mo¬ ga zawierac substancje pomocnicze, takie jak 10 srodki konserwujace, srodki zwilzajace, stabili¬ zujace d inne srodki teraipeutyczne, np. anty¬ biotyki.Przyklad I. Kwas 94telto-.li5-yitetraihydirojpi- ranyl-2^kBy/-16^enytto-caHtatranor^o^en^5HdU-yTi-- w -13-owy Do roztworu o temperaturze -^H)°C zawieraja¬ cego 990 miligramów (2,25 milimola) kwasu fta^iy- droksy-15^terbrahyda-opiranyU2-okisy-16Hfeny]o-€(- -tetranorprostenH5-c1s-yl«13KrwegO (wtzór 28) roz¬ puszczonego w 45 mUlEtrach acetonu dodaje sie 0,91 mAlriilttra (2,47 milimola) 2,67 molowego rea¬ genta Jones'a.Po pozostawieniu przez 10 minut w temperatu¬ rze —<10°C, reagenty wilewa ade do 350 Tnfflilttrów octanu etyki, nastepnie przecnywa dwukrotnie 50 mililitrami wody, suiszy Na2S04 i zatejza, otrizymu- jac w ten sposób 933 miligramów surowego kwasu 9^eto^l5MetraliydTop1ffa0yft-2^ok»sy/-'16^fenylo-ct)- -teiraiKrprosten^5-cis-yn-l3-owego.Przyklad II. Kwas 9-kerto-15-hydiroksy-16-fe- nylo-cc-tetranarprosteai-6-cQB-yn-13-owego (wzór 30).Roztwór zawierajacy 933 miligramów (2,2 mili¬ mola) kwasu 9-^eto-15-te'tTahydropiranyl-2-oksy- -16-fenyk)H»«tetrainorprojateffi^-cis-^Hl3-owego rozpuszczonego w 50 mdlidiitraoh mieozantiny lodo¬ watego kwasu octowego i wody w stosunku 05:35, miesza sie w atmosferze azotu, w temperaturze 27°C w ciagu 3 dni/ zatejzajac powstaly w ten spo¬ sób produkt.Otrzymany surowy olej oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na 05 graniach zelu krzemionkowego o uzdarnieniu 100—000 metan (Mal- ldnokrodt CC-7). Po wymychi mniej polarnych za- m nieczyszczen otrzymuje sie kwas 9Hketo-«15-hydro- ksy-16-fe7iyQo-«Htetranorj3roeten-l!5-yii-.13-owegó (wzór 30).Widmo NMR otrzymanego produktu w CDC13 wykazuje singlet 7,30 (5H) dla protonów fenylo- 10 wych, szeroka singlet 6,56 (2H) dla kwasnych i wodorotlenkowych protonów, dublet 2,94 d (2H) dla protonów benzylowych, triiple* 4,59 S (1H) i multiplet 2,80 — 1,30 d (14H) dfla pozostalych pro¬ tonów. Widmo w podczerwieni produktu rozpusz- m czonego w CHOlj wykazuje pasmo absorpcji przy dlugosci fald 1700 om-1 i 1730 om-1, odpowiednio dla kwasu karboksylowego i ketonu.W podobny sposób, zwiazki z przykladu I moz¬ na przeksztalcic w anadogi llHdezotey-PGF2. •• Ptzyklad III. Ester p-dwufenyUowy kwasu 9^keto^l5-hydroksy-^16Hfenyk)-a-ite4iranorprosten-5- -cis-yn-13-owego' Do roztworu zawierajacego 106 miligramów (0,3 milimola) kwasu 9-ketOHl5Hhydroksy-16-fenylo-aj* • -tetfanorproaten-6-cis-yn-l3-owego rozpuszczonego w 510 miligramach (3 mUimole) alkoholu p-dwufe- nylowego i 30 milliiUitrach chlorku metylenu dodaje sie 93 msfliigramów (0,45 mffliimofla) dwucykloheksy- lokarbodwudimidu. Po mieszaniu w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej roztwór zateza sie * oczyszcza metoda chromatografii na zeflu krzemion¬ kowym (Baker Analyzed Reagent).Po usunieciu mniej polarnych zanieczyszczen podczas chromatografii, otrzymuje sie czysty ester p-dwufenylowy kwasu 9^keto-.15Hhydroksy-16-fe- nylo-ca^tranorprosten-6-cis-yin-»13-owego.W podobny sposób, zwiazki z przykladów II, III, V, VII i X moga byc przeksztalcone w ester, w którym jednym rodnikiem R' moze byc p-dwufe- ny\.Pr«zyklad IV. Kwas 9a-hydroksy-15-/tetrahy- dropiranyl^^ksy/^16-/^-naftylo/-<»-tetranorpro- sten-5-cte-yn«<13-owy (wzór 28).Do roztworu zawierajacego 6,13 grama (13,8 ml- Mmoli) bromku 44tarbohydroksy*nHbutyl-trójfeny- lofosfoniowego rozpuszczonego w 95 mililfitrach su¬ chego dwumetylosudifotdenku, dodaje sie w aitmos- ferie suchego azotu 12,8 mrlilftra (26,2 mMiimoM) 2,05 molowego roztworu metydotsuLfinyilometylloso- du.' Bo czerwonego roztworu ogrzanego do tempera¬ tury 40°C, wkrapla sie pnzez ponad 10 minut 2,01 grama (4,5 milimola) rocrtrworu skladajacego sie z y-pólacetalu aldehydu 2H?5«-hy*oksy-h20-/3-{ia'-te- trahyldropkanyJ^cksy}-4^ lo/cyfdopent-la-yJo]octowego rozpuszczonego w 15 mildlftrach suchego dwumetyGo^uitotlenku. Po 45 minutach ogrzewania w temperaturze 40°C reagen¬ ty wsiewa sie do wody z lodem. Podstawowy roz¬ twór w ilosci 200 miililftrów zalewa sie 2000 mili¬ litrami octanu etylu i nastepnie tsiLme mieszajac, zakwasza sile In roztworem kwasu solnego do war¬ tosci pH 3. Kwasny roztwór poddaje sie dwu¬ krotnie ekstrakcji porcjami po 100 mlliilitrów oc¬ tanu etyflu.Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasycona solanka, suszy Na^SC^ i odiparowiije do suchej pozostalosci, która filtruje sie po roztarciu z eterem. Zatezony ffftrat oczyszcza sie metoda chromatografia' na zeflu kraemtioiifcowym (260 gra¬ mów) o uciarnteniu 23—78 oczek na jeden cm biezacy (60—200 mesh) (Baker Analyzed Reagent).Po usunieciu zanieczyszczen otrzymuje sie 1,7 gra¬ ma czystego tytulowego kwasu (wzór 26).Przyklad V. Kwas 9-keto-<15-/tetrahydro|)lira- nyl-2-oksy/-d6-/^-naifltylo/H»-tetranoTprosten-5-cis- -yn-d3«

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. - 1. Sposób wyftwarzania nowych, optycznie czyn¬ nych pochodnych ll^dezoksy-ie^rylo-iw-tetranor- prostanglandyny o wzorze 15, itóh antypodów op¬ tycznych i mieszanin racemiaznych, w któryim to wizorze X i M oznaczaja grupe ketonowa, grupe cwhydiroksyllowa o wzorze 16 lub grupe ^-hydro¬ ksylowa o wzorze 17, Q oznacza grupe terazoilo- wa-5 lub grupe o wzorze 18, w któryim R' oznacza atom wodoru, grupe allkriilowa o 1—4 atomach we¬ gla, cykloalkilowa o 4-^8 atomach wegla lub gru¬ pe p^dwuifenyiowa a Ar oznacza grupe fenylowa lub /f-maftytlowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 19, jego antypode lub mieszanine racemicz- na, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, Q' oznacza grupe —COOH lub grupe tetrazoilowa- -5, X' oznacza grupe ketonowa, grupe ^hydroksy¬ lowa o wzorze 16, grupe ^-hydroksylowa o wzorze 17, grupe a-acyloksyflowa lub /?-acyflokisyllowa, przy czym grupa acyioksydowa jest grupa alkanoilowa o 2—0 atomach, wejgla, grupa fenyttoalkanoilowa zawierajaca do 10 atomów wejgla, grupa benzoilo- wa, tolilowa, p-ienylobenzoilowa albo a- lulb fi- -naftytowa a M' oznacza gruipe o wzorze 20 lub grupe o wzorze 21, w których to wzorach THP o- znaoza gruipe tetrahydropiranylowa^2, poddaje sie reakcjii z kwasnym reagentem ...jezeli M we wzo¬ rze 15 ma oznaczac grupe o wzorze. 16 lub grupe o wzorze 17 i ewentualnie otrzymany zwiazek pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem Utleniajacym jezeli we wzorze 15 M i X maja oznaczac grupy keto¬ nowe lulb jezeli M ma oznaczac grupe ketonowa a X grupe hydroksylowa* to reakcji poddaje sie ochroniony zwiazek o wzorze 19, w którym X' jest podczas utleniania grupa acyloksylowa, któ¬ ra hydirolizuje sie nastepnie zasada, po czym o- trzymany zwiazek o wzorze 15, w którym Q ozna¬ cza grupe —COOH ewentualnie poddaje sie estry- fikacji.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie reagent Jo¬ nes^.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako kwasny reagent stosuje sie kufes octowy.112 539 y^iW°°H WZQr f COOH H CH Wzor 2 COOH tócv- J COOH MJr 4 COOH H0 H QH Wzor 5 COOH Wzór 6 HOH COOH H OH "nr 7 L-^^^COOH HO A PL