DE2646878A1 - 11-desoxy-acetylen-aryl-prostaglandine sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

BEIL, WOLFF Ä BEIL ^ 15. Okt. 1976

ADELONSTRAGKE 58

6230 FRANKFURT AM MAIN 80

Unsere Nr- 20 730 Ba/La/Ha

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

ll-Desoxy-acetylen-aryl-prostaglandine sowie Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Analoge der natürlich vorkommenden Prostaglandine, durch Synthese erhaltene Zwischenprodukte sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere neue ll-Desoxy-13₉l^-dehydrol6-aryl-u/-tetranorprostaglandine der E_- und F_?-Serien.

Die Prostaglandine stellen ungesättigte (^„-Fettsäuren dar, die verschiedene physiologische Wirkungen aufweisen. Ihre Chemie, Stereochemie, Nomenklatur und Anwendungen sind umfassend in der Literatur diskutiert und in BE-PS 800 sowie in der DT-PA 2 626 888 der Anmelderin kritisiert worden.

Ein Ziel der Synthese pharmazeutischer Mittel ist u.a. die Entwicklung von Analogen natürlich vorkommender Verbindungen,

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■die in ihrer physiologischen Aktivität eine hohe Selektivität aufweisen und eine verlängerte Wirkungsdauer haben. Bei einer Reihe von Verbindungen, wie den natürlich vorkommenden Prostaglandinen, die ein außerordentlich breites Aktivitätsspektrum aufweisen, ist mit der Erhöhung der Selektivität einer einzelnen Verbindung gewöhnlich die Steigerung eines physiologischen Effektes und die Reduktion der anderen verbunden. Durch Erhöhung der Selektivität wäre bei den natürlichen Prostaglandinen eine Verringerung der starken Nebenwirkungen zu erwarten, insbesondere der gastrointestinalen Effekte, die häufig nach Applikation natürlicher Prostaglandine beobachtet worden sind.

Um erhöhte Selektivität und Wirkungsdauer in der Prostaglandinreihe zu erreichen, haben sich viele Forscher auf die molekulare Modifikation der letzten 5 Kohlenstoffatome der mit einer Methylgruppe beendeten Seitenkette konzentriert. Eine Modifikation besteht darin, daß 1 bis 4 Kohlenstoffatome aus dem Ende der kürzeren Seitenlette entfernt und die Kette mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe beendet wurden. Verbindungen dieses Typs sind z.B. in BE-PS 802 231 beschrieben. Die 11-Desoxy-Analogen der natürlichen Prostaglandine sind z.B. in der holländischen Patentveröffentlichung Nr. 16 804, der BE-PS 766 521 und der DT-OS 2 103 beschrieben.

Die 13,14-Dehydro-Analoge des natürlich vorkommenden Prostaglandins E_ und Prostaglandins Fp sind bekannt, ihre Totalsynthese ist in Fried et al., Annals, N.Y. Academy .of Sciences, ißO, 38, (1971) sowie den darin angegebenen Referenzen beschrieben.

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In der DT-OS 2 357 781 ist eine Reihe von 13,14-Acetylen-Analogen von Prostaglandinen E und Prostaglandinen F, die eine Trifluormethylgruppe und außerdem eine Ct-- bis C_1Q-Alkyl- oder -Alkenylgruppe in der 15-Stellung aufweisen, beschrieben, sowie Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln

in denenR* und R" freie oder verätherte Hydroxylgruppen bedeuten und einer der beiden Substituenten Z₁. und Z« Wasserstoff und der andere Halogen ist. Zur Einfügung des Restes in die kürzere Seitenkette wird zunächst die Alkinylgruppe metallisiert und dann mit einem Keton der allgemeinen Formel

CF₃(C=O)R₆

in der Rg eine C^- bis C₁₀-Alkyl- oder -Alkenylgruppe ist, umgesetzt.

Aus der ÜS-PA 278 76Ο sind, wie aus der holländischen Patent-Veröffentlichung 73/05304 hervorgeht, eine Reihe von Prostaglandinen der allgemeinen Formel

(CH₂)J_nCOOA A¹

-C-(CH₂J_nCH₃ A"

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in der Q u.a. Methylen, Hydroxy- oder Tetrahydropyranyloxymethylen, A Wasserstoff oder C.- bis C„-Alkyl, A^f Wasserstoff oder C₁- bis C^-Alkyl, A" Wasserstoff, Tetrahydropyranyloxy, Alkoxyalkyloxy oder Trialkylsiloxy, die alle 1 bis 7 Kohlenstoffatome haben, m 6 oder 7 und η eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeuten, bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der vorliegenden Erfindung sowohl in der Struktur als auch in der Punktion. Die Verbindungen der Erfindung weisen 4 Kohlenstoffatome in dem geraden Teil der kürzeren Kette, die durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe beendet wird, auf, während die vorbekannten Verbindungen 6 bis 12 Kohlenstoffatome in einer Kette haben, die von einer Methylgruppe beendet wird. Außerdem weisen die Verbindungen der Erfindung hypotonische und Anti-Ulcus-Wirkung auf, während die vorbekannten Verbindungen zur Ulcus-Behandlung und Regelung der Pertilität verwendet worden sind.

Die Erfindung betrifft optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-Ar

sowie deren optische Antipoden und racemische Mischungen, worin X und M Keto

H OH sowie H OH

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bedeuten_s wobei die Bindung in der 5-Stellung eine cis-Doppelbindung ist, Q Tetrazol-S^yl und

IT

-C-OR¹

Ar Phenyl, monosubstituiertes Phenyl sowie &- und ß-Naphthyl, R¹ Wasserstoff;, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, monosubstituiertes Phenyl oder Ct-und ß-Naphthyl bedeuten, wobei die monosubstituierten Phenyle als Substituent Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, niederes Alkyl und niederes Alkoxy enthalten. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Säuren sind auch beschrieben.

Die bevorzugten Verbindungen sind

CH₂-Ar

in denen die Wellenlinien anzeigen, daß sich die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung entweder in der cd,- oder ß-Stellung befindet.

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Von den möglichen Substituenten für R¹ wird Wasserstoff
und p-Biphenyl der Vorzug gegeben, Phenyl und ß-Naphthyl
werden als Ar bevorzugt.

Von besonderem Interesse sind die 9-Oxo-ll-desoxy-15-hydroxyl6-phenyl-U/-tetranorprosta-cis-5-en-13-ynoic-säuren sowie ihre p-Biphenyles_ter. Diese Verbindungen stellen sehr wertvolle anti-hypertonische Mittel dar, was durch ihre Fähigkeit den systemischen Blutdruck zu senken, bewiesen wird. Diese Wirkung wurde bei Hunden beobachtet.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen auch Anti-Ulcus-Wirkung. Dieser Effekt wurde bei Ratten beobachtet, denen orale Dosen in der Größenordnung von 1,0 mg gegeben wurden.

Es wurde auch gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen
Formeln

und

sowie deren optische Antipoden und racemische Mischungen, in denen Z Keto,

H OH , H OH, H, CO H oder H^CO H

bedeuten, wertvolle Zwischenprodukte für die synthetische Herstellung von Prostaglandxnen mit einer Acetylenbindung

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zwischen C^, und C.J, darstellen. Diese Verbindungen eignen sich auch zur Herstellung von Precursoren der weiter oben erwähnten 13,14-Acetylen-Prostaglandine.

Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Zwischenprodukte aus der vorbekannten Verbindung 2-/5ot-Hydroxy-2ß-(aldehydo)-cyclopent-l4-yl7-essigsäure, v-Lacton (Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 1971, 4753) gefunden worden. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung von Tetrabromkohlenstoff mit Triphenylphosphin in nahezu dem molaren Verhältnis von 1:2 in einem inerten Lösungsmittel, bis die Reaktion zur Bildung des Phosphorans oder Ylids praktisch beendet ist. Sodann wird das ^-Lacton zur Reaktionsmischung gegeben, wobei sich die entsprechende 2ß-(2,2-Dibromvinyl)-Verbindung bildet, die dann durch die bekannte Reduktion mit Metallhydrid, das olefinische Bindungen nicht reduziert, in das ^-Hemiacetal übergeführt wird. Von den Hydriden ist das Diisobutylaluminiumhydrid gut geeignet. Danach wird das Hemiacetal in an sich bekannter Weise in das ^-Methylacetal übergeführt, das seinerseits in die entsprechende 2ß-Äthinylverbindung umgewandelt wird, indem man es mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, t-Butyllithium oder Phenyllithium in inertem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb von etwa -60°C behandelt, sodann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen läßt und dann die Mischung in Wasser abkühlt.

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Reaktxonssche.na A

CH₂-Ar

ι in der Q' -COOH ist

oder

\ 709818/1131

^ Il

\n~-n

Wie das ReaktIonsschema A zeigt, stellt die erste Stufe (1—*2) eine Kondensation vom Typ der Wlttlg-Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd _1 (vgl. Corey und Ravindranathan_s loc. cit) und Trlphenyltribrommethylphosphoniumbromid dar_s wobei sich die 2ß-( 2 ,,2-DibronivInyl)-Verbindung 2 bildet ο Bei der üblichen Wittig-Reaktion wird das reaktionsfähige Phosphoran oder YlId durch Reaktion des Phosphoniumsalzes mit einer starken Base., wie n-Butyllithium., gebildet und dann der Aldehyd zu der Reaktionsmischung gegeben, um das Wlttlg-Kondensationsprodukt zu bilden= Gemäß Erfindung wird jedoch Tetrabromkohlenstoff mit nahezu der doppelten Molanzahl von Tripheny!phosphin In einem inerten Lösungsmittel _s wie praktisch wasserfreiem Methylenchlorid, unter inerter Atmosphäre so lange umgesetzt, bis die Bildung des Phosphorans praktisch vollständig Ist« Unter inerten Lösungsmitteln und Atmosphäreisind solche zu verstehen,, die auf Reaktanten und Produkten unter den angewandten Verfahrensbedingungen keine nachteiligen Wirkungen ausüben. Gemäß Erfindung wird das Phosphoran bei der Reaktion von überschüssigem Triphenylphosphin mit dem Phosphoniumsalz gebildet« Hier Ist vermutlich ein Redox-Mechanismus wirksam, obgleich ein solcher Mechanismus für einen einwandfreien Verfahrensablauf nicht notwendig ist. Sodann wird der Aldehyd I₁ zugefügt und die Mischung so lange gerührt₉ bis die Reaktion zur Bildung von 2~/5öL-=Hydroxy-2ß~(2_s2-dIbromphenyl)-cyclopent-ld-yl7-essigsäure₃ ^-Lacton 2_ praktisch beendet ist. Das Produkt wird durch Fällung mit einem nicht-polaren Kohlenwasserstoffs wie Pentan oder Petroläther, isoliert_s der Niederschlag abgetrennt und zur weiteren Aufarbeitung mehrere Male mit einem polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, behandelt und mit einem nicht-polaren Lösungsmittel gefällt. Zur Isolierung des Produktes 2 werden die vereinigten nicht-polaren Fraktionen verdampft. Die Reinigung

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- ae -

kann mittels Fest-Flüssig-Chromatographie an einem Adsorptionsmittel, wie Siliciumdioxidgel, erfolgen.

(2.—*3) betrifft eine Reduktion des Lactons j? zu dem Hemiacetal _3 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Bei der Reaktion wird eine Mischung von Epimeren erhalten, die nicht zerlegt werden muß. Das ß-Epimer ist dargestellt. Niedere Reduktionstemperaturen werden bevorzugt, -60 bis -80°C sind üblich. Es können jedoch höhere Temperaturen angewandt werden, wenn keine Überreduktion eintritt. 3, wird durch Säulenchromatographie gereinigt.

(_3—M.) umfaßt die Umwandlung des Hemiacetals 3, in das Methylacetal j\_. Dies wird dadurch erreicht, daß man j5 in wasserfreiem Methanol in Gegenwart eines Katalysators, wie Bortrifluoridätherat, löst. Die Isolierung des Produktes erfolgt durch Verdampfen, Verdünnen mit Äther, Extraktion mit Salzlösung, Trocknen mit einem Trockenmittel, wie Natriumsulfat, und schließlich erneutes Verdampfen.

(^—=»3) umfaßt die Umwandlung der 2,2-Dibromvinylgruppe in eine Äthinylgruppe. Dies wird dadurch erreicht, daß man die Verbindung mit mindestens 2 Äquivalenten einer starken organometallischen Base, wie n-Butyllithium oder Phenyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie praktisch wasserfreiem Tetrahydrofuran, behandelt, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Niedere Temperaturen werden bevorzugt und etwa -60 bis etwa -80 C sind üblich. Die Reaktionsmischung wird in Wasser abgekühlt. Das Rohprodukt wird in der (J5—^_-JO beschriebenen Weise isoliert und dann destilliert, wobei man das Reinprodukt erhält.

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) umfaßt die Behandlung von 5, in inerten Lösungsmittel wie praktisch wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter inerter Atmosphäre in Gegenwart einer starken organometallischen Base, wie n-Butyllithium_s mit einem Aldehyd der Formel ArCH₂CHO₅ in der Ar Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethylp Phenyl., niederes Alkyl oder niederes Alkoxymonosubstituiertes Phenyl sowie $,- oder ß-Naphthyl bedeutet. Es können alle Ar-Gruppen, die in den Bereich der Erfindung fallen₉ hier angewandt werden, jj und die Base werden langsam bei etwa 0⁰C gemischt und auf etwa -60 bis etwa -80 C gekühlt_s bevor der Aldehyd langsam zugesetzt wird ο Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet und verdampft, wobei man das Rohprodukt (5 erhält, das durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt werden kann. Bei dieser Reaktion bildet sich eine epimere Mischung der 3d- und 3ß-Hydroxyverbindungen, von denen nur das oC-Epimer gezeigt ist. Falls gewünscht kann die Mischung an diesem Punkt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie zerlegt werden,, wie weiter unten beschrieben ist. Wird die Mischung zerlegt und die restliche Synthese mit einem bestimmten Epimer durchgeführt, weist das als Endprodukt erhaltene Prostaglandin dieselbe Konfiguration in der 15-Stellung wie das verwendete Epimer ja auf, sofern nicht die Hydroxygruppe zu einer Ketogruppe oxidiert wird.

(6_—-*7) betrifft die Veresterung der 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit Benzoylchlorid in inertem· Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin. Die Reaktionsmischung wird unter inerter Atmosphäre, wie trockenem Stickstoff, gerührt, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, verschiedene Male mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte

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/5

vereinigt und mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen. Sodann wird die Ätherschicht getrocknet und abgedampft, wobei man ]_ erhält.

In (7_—s-_8) betrifft die erste Stufe die Umwandlung des Methylacetals 7, in das Hemiacetal. Dies wird durch Solvolysierung des Methylacetals in einem Lösungsmittel, wie 1:1 Wasser/Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, bei Raumtemperaturen erreicht. Das Hemiacetal wird durch Ätherextraktion, Trocknen und Abdampfen isoliert und durch Oxidation mit einem Reagens, das nur Hydroxylgruppen aber nicht Kohlenstoffdoppelbindungen oxidiert, in das Lacton übergeführt. Hierfür wird Jones¹ Reagens (Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, New York, 1967» S. 142 - 143) der Vorzug gegeben. Die Isolierung des Produktes erfolgt durch Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit Äther, Trocknen des Extraktes und Verdampfen. Das Rohprodukt kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden, wobei praktisch reines durch 3-Benzoyl geschütztes k-Lacton erhalten wird. Man kann aber auch das durch 3-Benzoyl geschützte v^-Lacton unmittelbar aus 7. mit Hilfe des Jones'-Reagens herstellen. Die Benzoxygruppe wird durch Solvolysierung der Verbindung in praktisch wasserfreiem Methanol in Gegenwart von praktisch wasserfreiem Kaliumcarbonat unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur entfernt und das Produkt j3 isoliert, indem man die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von etwa 3 mit Salzsäure ansäuert, mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, den Ätherextrakt mit Salzlösung wäscht, mit Trocknungsmittel, wie Natriumsulfat, trocknet und zur Trockne eindampft, wobei man rohes 8! erhält, das durch Säulenchromatographie gereinigt werden kann.

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In (_8—5-9) umfaßt die erste Stufe den Schutz der 3-Hydroxygruppe, indem man §_ mit einem leichten molaren Überschuß an 2,3-Dihydropyran in inertem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei etwa 0 C unter inerter Atmosphäre in Gegenwart von zugesetztem p-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt. Zur Isolierung des Rohproduktes wird die Reaktionsmischung in Äther gegossen, zunächst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann in das y-Hemiacetal durch die weiter oben beschriebene Reduktion mit Diisobuty!aluminiumhydrid übergeführt. Danach wird das Produkt isoliert und durch Säulenchromatographie in der weiter oben beschriebenen Weise gereinigt. Um das ^-Hemiacetal in 9, üb er zuführ en, wird es mit einem Ylid behandelt. Das Ylid wird aus (^-Carbohydroxy-n-butylJ-triphenylphosphoniumbromid mit Natriummethylsulfinylmethid im molaren Verhältnis von etwa 1:2 in inertem Lösungsmittel, wie trockenem DimethyIsulfoxid, unter inerter Atmosphäre bei etwa 40 C gebildet» Dieser, das Ylid enthaltenden Reaktionsmischung wird dann das ^-Hemiacetal langsam zugesetzt. Nach ettfa 1 Stunde wird die Reaktion in Eiswasser gekühlt und mit einer Essigesterschicht bedeckt. Sodann wird die Lösung verschiedene Male mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, der mit Äther verrieben und filtriert wird. Das Piltrat wird dann konzentriert, durch Säulenchromatographie gereinigt und abgedampft, wobei man 9, erhält. Die Tetrazolylanaloge der Verbindungen der Erfindung werden erhalten, wenn man das Ylid des /4-(2-Tetrazol-5-yD-butyl/-triphenyl-phosphoniumbromid in der weiter oben beschriebenen Reaktion einsetzt.

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Reaktionsschema B

OH

X> CH₂Ar

OH

12

11

in der Q* -COOH öder ^N-N i_st

CH-Ar

13

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Wie Re akt ions schema B zeigt, kann 9, in das entsprechende 15ä-Hydroxy-PGE_-Analoge 12 übergeführt werden, indem man zunächst die 9<i-Hy droxyrHälf te durch Behandlung mit Jones-Reagens zu einer Ketogruppe oxidiert und das so erhaltene Produkt in der weiter oben angegebenen Weise isoliert. Diese 9-Oxa-15d-tetrahydropyran-2-yloxy-verbindung wird dann zu einer 15ct-Hydroxyverbindung hydrolysiert, z.B. durch Lösen in einer 65:35 Mischung von Eisessig:Wasser unter inerter Atmosphäre und Rühren bei etwa Raumtemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Die Mischung wird dann verdampft und an Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei man praktisch reines Y2_ erhält.

Reakt ions schema B ist ferner zu entnehmen, daß 9. in das entsprechende 15(X.-Hydroxy-PGPp> 10 übergeführt werden kann. Dies wird durch die Eisessig/Wasser-Hydrolyse,, die in der Reaktionsreihe (9^—^12) weiter oben beschrieben ist, erreicht.

12 kann in das entsprechende 15-Keto-PGE₀ 11 durch Behandlung mit mindestens etwa 1 Äquivalent Jones-Reagens oder einem anderen Reagens, das nur die Hydroxygruppen, aber nicht Doppel- oder Dreifachbindungen oxidiert, übergeführt werden. 10 kann aber auch mit mindestens 2 Äquivalenten von Jones Reagens behandelt werden, wobei man I₁I erhält.

(9 —■»■ 13) umfaßt die Acylierung von 9. an der 9-Stellung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Bildung eines Acetat-Zwischenproduktes. Es können auch andere Schutzgruppen benutzt werden, vorausgesetzt die Gruppe ist milder saurer Hydrolyse gegenüber beständig. Einige Beispiele für solche Gruppen sind: Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenalkanoyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Tolyl, p-Phenylbenzoyl oder 4j~ oder ß-Naphtoy.l. Die Schutzgruppe an C,_r wird dann in der weiter oben beschriebenen Weise entfernt_s

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wobei man ein zweites Zwischenprodukt erhält. Die nächste Stufe umfaßt die Oxidation der C.j.-Alkoholhälfte, wobei man ein drittes Zwischenprodukt erhält. Hierfür können alle Reagentien benutzt werden, die die Hydroxylgruppe oxidieren_J ohne die Doppelbindungen anzugreifen, jedoch Jones-Reagens wird gewöhnlich bevorzugt. Die letzte Stufe dieser Folge umfaßt die Umesterung der Schutzgruppe an C_q.

Dies wird gewöhnlich mit wasserfreiem Calciumcarbonat im alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, durchgeführt, wobei man die 15-Keto-FJä-Analoge der Verbindungen der Erfindung erhält.

Die Festlegung der Konfiguration an C.,- erfolgt auf der Basis der Bexieglichkeiten bei der Dünnschicht Chromatographie der Alkohole 8 und C.,_-Epi-8. Es wird angenommen, daß das weniger polare (höheres R_f) Epimer die 15 &■ -Hydroxy-Konfiguration und das stärker polare (niedrigeres R_) Epimer die I5ß-Hydroxy-Konfiguration hat. Unter den geeigneten Lösungsmittelsystemen befinden sich Mischungen von Äther oder Essigester in Benzol. Die Festlegung der C^j-~Konfiguration basiert auf den Beobachtungen bei der Synthese der natürlichen Prostaglandine (Corey, et al., J. Am. Chem. Soc, 93, 1491,(1971)).

Zur Herstellung der Phenyl- und substituierten Phenyl-Ester der Verbindungen der Erfindung wird eine Prostanoic-säure mit einem geeigneten Phenol in inertem Lösungsmittel, wie trockenem Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kupplungsvermittlers, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diäthylcarbodiimid, behandelt. So kann z.B. ent-9-Oxo-ll-desoxy-15ßhydroxy-l6-phenyl-V-tetranorprosta-cis-5-en-13-yneoic-säure mit p-Phenylphenol in trockenem Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid behandelt werden, wobei sich

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der entsprechende Ester bildet. Zur Herstellung der Alkyl- und Phenalkylester der Verbindungen der Erfindung kann eine Prostanoic-säure mit einem geeigneten Diazoalkan in inertem Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, behandelt werden. Man kann aber auch zur Herstellung der Ester der Verbindungen der Erfindung zunächst eine Prostanoic-säure mit Pivalinsäurechlorid in inerten Lösungsmittel, wie Äther, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triäthylamin, in Berührung bringen und dann das so erhaltene Zwischenprodukt mit einem geeigneten Alkohol behandeln.

In den weiter oben beschriebenen Verfahren, in denen die Reinigung durch Säulenchromatographie durchgeführt wird, umfassen die geeigneten chromatographischen Träger neutrale Tonerde und Siliciumdioxidgel. Die Chromatographie xfird zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Essigester, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan sowie n-Hexan durchgeführt, was in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht ist. Wird Reinigung durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gewünscht, können geeignete Träger, einschließlich "Corasil", "Porasil" sowie "Lichrosorb" mit inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan sowie η-Hexan verwendet werden.

Die weiter oben angegebenen Formeln stellen optisch aktive Verbindungen dar. Es ist darauf hinzuweisen, daß von den weiter oben angegebenen Formeln und den Ansprüchen beide optische Antipoden, z.B* 8,12-nat und 8,12-ent,umfaßt werden. Die beiden optischen Antipoden lassen sich in einfacher Weise durch die gleichen Methoden herstellen, in denen lediglich der geeignete optisch aktive Precursor-Aldehyd verwendet wird. Es ist jedoch einleuchtend, daß die entsprechenden Racemate wertvolle biologische Aktivität aufgrund ihres Ge-

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haltes an den weiter oben erwähnten biologisch aktiven · optischen Isomeren aufweisen, und diese Racemate werden ebenfalls von den Formeln weiter oben und den Ansprüchen umfaßt. Die racemischen Mischungen werden durch die gleichen Methoden, wie sie zur Synthese der optisch aktiven Species benutzt worden sind, hergestellt, indem lediglich die optisch aktiven Ausgangsmaterialien durch die entsprechenden racemischen Precursoren ersetzt werden.

In zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde gezeigt, daß die neuen Prostaglandinanaloge vergleichbare physiologische Aktivitäten aufweisen, jedoch sehr viel stärker gewebeselektiv sind und eine längere VJirkungsdauer als die natürlichen Prostaglandine haben (vgl. oben). Diese Tests umfassen u.a. einen Test bezüglich der Wirkung auf den Blutdruck bei Hunden, Inhibition der Streßinduzierten Geschwürbildung bei Ratten, Wirkung auf Mäusediarrhoe, Inhibition stimulierter Magensäuresekretion bei Ratten und Hunden, kraj^ferzeugende Wirkung am isolierten Meerschweinchen- und Rattenuterus, Schutzwirkung bei Histamin-induzierten BronchjDspasmen bei Meerschweinchen sowie Antifertilitätsaktivität bei Ratten und Meerschweinchen.

Die in diesem Test beobachteten physiologischen Reaktionen dienen dazu, die Brauchbarkeit der Testsubstanzen zur Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände zu bestimmen. Derartige Brauchbarkeiten umfassen: vasodilatorische Aktivität, antihypertonische Aktivität, bronch^odilatorische Aktivität, Antiarrythmie-Aktivität, herzstimulierende Aktivität, Antifertilitäts-Aktivität sowie Antiulcus-Aktivität.

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Ein Vorteil, den die Il-Desoxy-Prostaglandine der E-Reihe besitzen, besteht im allgemeinen in ihrer gegenüber PGE~ erhöhten Stabilität. Zusätzlich dazu besitzen die neuen ll-Desoxy-16-aryl-ti.-tetranorprostaglandine der Erfindung verglichen mit den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandinen - hochselektive Aktivitätsprofile und in vielen Fällen längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandinanaloge der Erfindung, insbesondere die 16-Phenylverbindungen, weisen sehr wertvolle antihypertonische Aktivität auf. Gleichzeitig sind andere physiologische Aktivitäten verglichen mit PGE„ - merklich zurückgedrängt. Besonders wertvoll sind in dieser Hinsicht die 9-Oxo-ll-desoxy-15-hydroxy-l6-phenyl-i,/-tetranorprosta-cis-5-en-13-yn_oic-säuren sowie ihre p-Biphenylester. Außerdem weisen diese Verbindung/ in hohem Grade Anti-Ulcus-Aktivität auf. die l6-Phenyl- und die ß-Naphthyl-Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren.

Pharmakologisch verträgliche Salze der Säuren der Erfindung, die sich für die weiter oben angegebenen Zwecke eignen, sind solche mit pharmakologisch verträglichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quarternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche, die sich von den Alkalimetallen ableiten, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie solche, die sich von den Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium und Calcium, ableiten, obgleich kationische Formen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, ebenfalls unter die Erfindung fallen.

Pharmakologisch verträgliche Aminkationen sind solche, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen herleiten. Einige Beispiele für geeignete Amine sind: Methy1-

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amin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutyiamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, ^-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthy1-amin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin sowie analoge aliphatische_s cycloaliphatische oder araliphatische Amine, die . bis zu etwa 18 Kohlenstoffatome einschließlich enthalten, ebenso wie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedere Alkylderivate, wie 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen j ebenso wie Amine, die Wasser-solubilisierende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol₉ Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methy!glucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin. Procain und dergleichen.

Einige Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quarternäre Ammoniumkationen sind: Tetramethylammqjnium, Tetraäthylairanonium, Benzyltrimethylammpnium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

Die neuen Verbindungen können in einer Vielfalt von pharmazeutischen Präparaten, die die Verbindung als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten, angewendet werden. Sie können in der gleichen Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen, z.B. intravenös, oral und lokal, einschließlich Aerosol, intravaginal sowie intranasal u.a. angewandt werden.

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Die l6-Phenyl-it/-tetranorprostaglandin-Analoge und deren p-Bipheny!ester der Erfindung stellen wertvolle hypotonische Mittel dar. Sie können systemisch oder vorzugsweise intravenös in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 1,0 · mg/kg Körpergewicht pro Tag appliziert werden.

Die l6-Aryl-ti/-tetranorprostaglandin-Analoge der Erfindung und ihre Ester stellen ebenso wertvolle Anti-Ulcus-Mittel dar. Zur Behandlung von Magengeschwüren können diese Drogen oral in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosen von etwa 0,01 bis etwa I₃O mg/kg pro Tag appliziert werden.

Zur Herstellung einer der obengenannten Dosierungsformen oder irgendeiner der zahlreichen anderen möglichen Formen können zahlreiche inerte Verdünnungsmittel, Excipientien oder Träger benutzt werden. Solche Substanzen umfassen z.B. Wasser, Äthanol, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Pflanzengummi (gums), Polyalkylenglycole, Vaseline, Cholesterin sowie andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente. Gewünscht enf alls können diese pharmazeutischen Kompositionen Hilfssubstanzen, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere Therapeutika, wie Antibiotika, enthalten.

Durch die nachfolgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert werden. Hieraus sind jedoch keine Beschränkungen herzuleiten. Die in den Beispielen angegebenen Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.

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Beispiel I

2-.^5cC-Hydroxy-2ß-( 2,2-dibromviny l)-cy clopent-laC-y 17-essigsäure, V/-Lacton {2)

Zu einer Lösung von 138 g (0,528 Mol) Triphenylphosphin in 800 ml wasserfreiem Methylenchlorid von 0⁰C unter trockener Stickstoffatmosphäre gab man in einer Portion eine Lösung von 87,3 g (0,264 Mol) Tetrabromkohlenstoff in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Die erhaltene leuchtend orangenfarbige Lösung wurde 5 Minuten gerührt. Sodann gab man eine Lösung von 20,4 g (0,132 Mol) 2-Z'5o6-Hydroxy-2ß-(aldehydo)-cyclopent-lct-yl7-essigsäure, ^-Lacton (_1) in ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 2 Minuten über einen Zugabetrichter zu. Nach weiteren 4 Minuten Rühren verdünnte man die Reaktionsmischung mit 5 1 Pentan und filtrierte den unlöslichen Niederschlag ab. Der unlösliche Niederschlag wurde durch zusätzliche Zyklen von Methylenchloridextraktion und Pentanfällung aufgearbeitet, um das gesamte olefinische Produkt zu entfernen. Die vereinigten Pentanfraktionen wurden verdampft, wobei man 90 g (;>100 %) rohes 2->f5<jCrHydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-cyclopent-l<)L-yl7-essigsäure, ^-Lacton (£0 erhielt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an 700 g Siliciumdioxidgelj^ Baker "Analyzed" reagent 60 - 200 Maschen (0,25 - 0,074 mm Maschenweite)) gereinigt. Man erhielt so 28,7 g (70 % d. Th.) reines 2~f%/-Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-cyclopent-loc~yl7~essigsäure, ^■-Lacton.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) wies ein Doublet 6,40 <S(1H) für den Vinyl-Wasserstoff, ein breites Singletfc bei 5,Ο5ό'(1Η) und Multiple^ bei 2,40 - 3,20 £(4H) und 1,25 - 2,40 6 (4H) für die restlichen Protonenauf. Das IR (CHCl,)-Spektrum zeigte

—1 eine starke Absorption bei 1.770 cm für das ^ -Lactoncarbonyl.

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Beispiel II

2-Z5o6-Hydroxy-2ß- (2,2-dibromvinyl) -eye lopent-loL-y l7-acet aldehyd, /-Hemiacetal O)

Eine Lösung von 28,7 g (92,6 mMol) 2-Z5vU-Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-cyclopent-loL-yl?-essigsäure, ,V-Lacton (2) in 700 ml trockenem Toluol wurde unter trockener Stickstoffatmosphäre auf -78°C gekühlt. Dieser gekühlten Lösung tropfte man 114 ml (92,6 mMol) 20 #iges Diisobuty!aluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit solcher Geschwindigkeit zu, daß die Innentemperatur unterhalb von -66⁰C blieb. Nach Minuten Rühren bei -78 C wurde die Reaktionsmischung mit 2,5 1 Äther verdünnt, mit 50 #iger Natrium-Kalium-Tartratlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^.) und konzentriert, wobei man 28,1 g 2-ZT5<£-Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl )-cyclopent-loL-yl7-acetaldehyd, V-Hemiacetal O) erhielt.

Beispiel III

2-Z.5<£--Hydroxy-2ß-( 2,2-dibromvinyl) -cyclopent-lcL-ylJ-acetaldehyd, y'-Methylacetal (JO

Zu einer Lösung von 28 g (90 mMol) 2-£5oC-Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-cyclopent-loC-yl2-acetaldehyd, ^-Hemiacetal O in 500 ml wasserfreiem Methanol unter trockener Stickstoff atmosphäre bei 25°C gab man 40 Tropfen Bortrifluoridätherat. Nach 25 Minuten Rühren kühlte man die Reaktionsmischung mit 40 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat lösung, dampfte die Reaktionsmischung auf ein Volumen von 75 ml ein, verdünnte mit 1 1 Äther, wusch die Ätherschicht mit Salzlösung (2 χ 100 ml), trocknete über NapSO^ und

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dampfte ein, wobei man 30 g (^ 100 %) rohes 2-/.1>α-Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-cyclopent-ldt-yl/-acetaldehyd, y"-Methylacetal (_4) erhielt.

Beispiel IV

2-(5<A,-Hydroxy-2ß-äthinyl-cyclopent-lce-yl) -acetaldehyd, Y -Methylacetal (5.)

Eine Lösung von 30,0 g (92 mMol) 2-/5<jü-Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-eye lopent-loG-yl7-acetaldehyd, γ-Methylacetal (4_) in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78⁰C unter trockenem Stickstoff gekühlt. Dieser gekühlten Lösung tropfte man 92 ml (202 mMol) 2,2 M Butyllithium (Alfa Inorganics) mit solcher Geschwindigkeit (15 Minuten) zu, daß die Innentemperatur unterhalb von -6O⁰C blieb. Die Reaktionsmischung rührte man 2 Stunden bei -78⁰C und 1 Stunde bei 25 C, kühlte sie dann mit 200 ml Eiswasser ab und extrahierte mit Äther (2 χ 300 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wusch man mit Salzlösung, trocknete sie (Na₂SO₁.) und dampfte zur Trockne ein, wobei man 15,8 g rohes 2-(5cC-Hydroxy-2ß-äthinyl-cyclopent-loc-yl)-acetaldehyd, V-Methylacetal (5) erhielt. Das Produkt gab nach Reinigung durch Destillation 12,9 g (60 % von (I)) reines 2-(5<£rHydroxy-2ßäthinyl-cyclopent-loL-yl)-acetaldehyd, ^-Methylacetal (5,), ^KP0,15 mm ⁵⁵ - ⁶⁵°^C-

Das NMR-Spektrum (CCl₄) wies ein Doublet 4,85 £(IH) für das Acetalproton, ein Doublet 3_sl6<£ (3H) für die Methoxyprotonen, ein MuItiplett 4,30 - 4,78 <f (IH) und ein Multiplett 1,30 3,00 £ (9H) für die restlichen Protonen auf. Das IR-(CCl₁₁)-Spektrum zeigte eine starke Absorption bei 3.320 cm für das Acetylen.

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Beispiel V

2-,£5öC-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-Ioi-yl7-acetaldehyd, K-Methylacetal (6)

Eine Lösung von 2,51 g (15,1 mMol) 2-(5tl-Hydroxy-2ß-äthinyl~ cyelopent-lcl-yl)-acetaldehyd, ^-Methy!acetal (5) in 125 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 0 C unter trockenem Stickstoff gekühlt. Dieser gekühlten Lösung tropfte man (über 10 Minuten) 8,9 ml (22,7 mMol) 2,2 M Butyllithium in n-Hexan (Alfa Inorganics) zu, rührte die erhaltene gelbe Lösung Minuten bei 0⁰C und kühlte sie dann auf -78⁰C. Sodann tropfte man eine Lösung von 2,68 g (22,7 mMol) Pheny!acetaldehyd in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit (10 Minuten)/, daß die Innentemperatur unterhalb von •^66 C blieb. Nach einer Stunde weiterem Rühren bei -78⁰C goß man die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahierte mit Äther, trocknete (Na₂SO₂,) und dampfte zur Trockne ein, wobei man 5,7 g rohes 2-£5d.-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenyl-lbutinyl)-cyclopent-lcil-yl7-acetaldehyd, ^-Methylacetal (fr) erhielt, das durch Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel (Baker "ANalyzed" Reagent 60 - 200 Maschen = 0,25 0,074 mm Maschenweite) gereinigt wurde. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurden 3₉0 g (70 %) des Produktes erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Single^ bei 7,30 S(5H) für die Phenylprotonen, ein Doublet bei 4,95<6~(1H) für das Acetalproton, ein Singletb bei 3,32ώ (3H) für die Methoxyprotonen, ein Doublet bei 2,945 (2H) für die Benzylprotonen, ein Multiplettbei 4,29 - 4,90 £ (2H) und ein Multipletb bei 3,20 - 1,20ά (8H) für die restlichen Protonen. Das IR-(CCl₂.)-

—1 Spektrum hatte eine Absorption bei 3·6θΟ cm für das Hydroxyl.

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6^ stellt eine epimere Mischung von 3cL - und 3ß-Hydroxyverbindungen dar, die nicht zerlegt wurde. Die Synthese wurde mit dieser Mischung fortgesetzt, so daß die Prostaglandin-Produkte Mischungen von 15.1- und 15ß-Hydroxyepimerensind.

Der weiter oben benutzte Pheny!acetaldehyd kann durch weitere 2-Arylacetaldehyde ersetzt werden, um die entsprechenden 2-£5iC-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-aryl-l-butinyl)-cyclopent-lnl-yl7-acetaldehyd, /-Methylacetale herzustellen. Einige Beispiele hierfür sind:

m-Tolylacetaldehyd, o-Tolylacet_jaldehyd, p-Toly!acetaldehyd, p-Dipheny!acetaldehyd, O^-Naphthyl)-acetaldehyd, (m-Trifluormethylphenyl)-acetaldehyd, (p-Trifluormethylphenyl)-acetaldehyd, (o-Pluorphenyl)-acetaldehyd, (m-Fluorphenyl)-acetaldehyd, (p-Pluorphenyl)-acetaldehyd, (m-Chlorphenyl)-acetaldehyd, (p-Bromphenyl)-acetaldehyd, (p-Methoxyphenyl)-acetaldehyd, /p-(t-Butyl)-pheny17-acetaldehyd.

Beispiel VI

2-Z5'£-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-iTL-yl/-acetaldehyd, ^-Methylacetal (J)

Zu einer Lösung von 3g (10,5 mMol) 2-Z^-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-^-phenyl-l-butinyli-cyclopent-^x-ylJ-acetaldehyd, y-Methylacetal (6^) in 32 ml wasserfreiem Methylenchlorid, das 21 ml Pyridin enthielt, gab man in einer Portion 2,22 g (15,8 mMol) Benzoylchlorid, rührte die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff 2 Stunden, goß sie dann auf Wasser (150 ml) und extrahierte sie mit Äther (2 χ 500 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wusch man mit kalter 10 /Siger wässriger Salzsäure, um das Pyridin zu

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entfernen, trocknete dann die Ätherschicht (NapSOj.) und dampfte sie zur Trockne ein, wobei man 4,3 g rohes 2-/5*,-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-lcC-ylj-acetaldehyd, y-Methylacetal (7.) erhielt.

In analoger Weise können die anderen Verbindungen des Beispiels V in die entsprechenden Benzoyloxy-Derivate übergeführt werden.

Beispiel VII

2-£5°^Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-ⁱ}-phenyl-l-butinyl)-cyclopentld-y12-acetaldehyd, j/-Hemiacetal

Eine Lösung von 4,3 g rohem 2-/5c£-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxyphenyl-l-butinylJ-cyclopent-loL-yOj-acetaldehyd, ^-Methylacetal (7.) in 1 1 wässrigem Tetrahydrofuran (50/50 Wasser/Tetrahydrofuran), die 40 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthielt, rührte man 96 Stunden bei Raumtemperatur, extrahierte sie dann mit Äther (2 χ 500 ml) und dampfte die vereinigten Ätherextrakte ab, um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Den Rückstand (100 ml) verdünnte man mit Benzol, trocknete ihn (NapSOj.) und dampfte ab, wobei man 4,3 g rohes 2-£5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-lbutinyl)-cyclopent-l^.-yl7-acetaldehyd, i/-Hemiacetal erhielt.

In analoger Weise können die übrigen Verbindungen des Beispiels IV in die entsprechenden !/-Hemiacetal-Derivate übergeführt werden.

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Beispiel VIII

2-/"5^/>£-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyelopent-lcL-yl7-essigsäure, ^-Lacton

Eine Lösung von 4,3 g rohem 2~/-1xX.-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4~phenyl-l-butinyl)-cyclopent-lot-yüJ-acetaldehyd, v-'-Hemiacetal in 200 ml Aceton wurde unter trockenem Stickstoff auf 0⁰C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung tropfte man ( über 5 Minuten) 3,9 ml (10,5 mMol) 2,67 M Jones Reagens zu. Nach 45 Minuten Rühren bei 0 C verdünnte man die Reaktionsmischung mit Wasser (200 ml), extrahierte sie mit Äther (3 x 300 ml), trocknete die vereinigten Ätherextrakte (Na₂SOj.) und dampfte sie ein, wobei man 4,4 g rohes 2-C5i~ Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-l^- yl7-essigsäure, y-Lacton erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 - 200 Maschen « 0,25 - 0,074 mm Maschenweite) gereinigt. Die Ausbeute an reinem 2-Z*5&-Hydroxy-2ß- (3-benzßxy-4-phenyl-l-butinyl) -cyclopent-lcl-yl? essigsäure, ^-Lacton betrug 3,5 g (90 % von {§)).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein MultipleUb bei 7,68 bis 7,1O£(8H) und ein Multiplett bei 7,80 - 8,18 £(2H) für die Phenylprotonen, ein Doublet bei 3₉l4<S*(2H) für die Benzylwasserstoffe, ein Tripletfcbei 5₉79<5(1H), ein Multipletb bei 5,00 - 4,66<T(1H) und ein Multiplett bei 2,98 - 1,44 ti (8H) für die übrigen Protonen. Das IR-(CHCl,)-Spektrum zeigte eine

-1 -1

starke Absorption bei 1.720 cm und 1.770 cm für den Ester bzw. das Lacton.

In analoger Weise können die anderen Verbindungen des Beispiels VII in die entpsrechenden /-Lactonderivate übergeführt werden.

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Beispiel IX

2-/5o£-Hydroxy-2ß- (3-hydroxy-4-phenyl-l-butiny 1) -cyclopent-Ioi.-yl7-essigsäure, ^-Lacton (8)

Zu einer Lösung von 3,5 g (9,37 mMol) 2-Z5o£-Hydroxy-2ß-(3-benzoy loxy-4-phenyl-l-butiny 1) -cyclopent-lot-y 17-essigsäure, y-Lacton in 70 ml wasserfreiem Methanol gab man 1,29 g wasserfreies pulverförmiges Kaliumcarbonat, kühlte die Reaktionsmischung nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff auf 0°C ab und säuerte mit In Salzsäure auf pH 3 an. Nach 10 Minuten Rühren verdünnte man die Reaktionsmischung mit Wasser (150 ml), extrahierte sie mit Äther (2 χ 300 ml), wusch die vereinigten Ätherextrakte mit Salzlösung, trocknete sie (Na-SOj.) und dampfte ab, wobei man 3,6 g rohes 2-/f5:X--Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-lil-y!lj-essigsäure, ^-Lacton (J3) erhielt. Das Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie auf 125 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 6θ 200 Maschen = 0,25 - 0,074 mm Maschenweite). Die Ausbeute an reinem 2-Z"5^--Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-ld-yl7-essigsäure, u-Lacton (8>) betrug 2,3 g (91 %).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Singled bei 7,28 £(5H) für die Phenylprotonen, ein Doublet bei 2,94S(2H) für die Benzylprotonen, ein MultipleiJb bei 4,77 6 (IH), ein Triple* bei 4,54 <£ (IH) und ein Multiple«; bei 2,80 - l,4o6(8H) für die übrigen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte starke

-1

Absorption bei 1.770 cm für das Lactoncarbonyl und Absorption bei 3·600 cm" für das Hydroxyl.

In analoger Weise können die übrigen Verbindungen des Beispiels VIII in die entsprechenden Hydroxy-^-lacton-Derivate übergeführt werden.

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Beispiel X

2-Z3o6-Hydroxy-2ß- (3-{^tetrahy^dr°Py^ran~²~y^--^l-^oxy} -4-pheny1-1-butinyl)-cyclopent-l-Ä-yl7-essigsäure, V'-Lacton

Zu einer Lösung von 2,3g (8,52 mMol) 2-/"5i£-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-^-phenyl-l-butinylJ-cyclopent-loC-ylZ-essigsäure, ^"-Lacton (J5) in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid, das 0,79 g (9,^ mMol) 2,3-Dihydropyran enthielt, gab man bei 0⁰C unter trockenem Stickstoff 35 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, rührte ^O Minuten bei 0 C, goß die Reaktionsmischung auf Äther (300 ml), wusch die Ätherlösung zunächst mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 χ 50 ml), danach mit gesättigter Salzlösung (1 χ 30 ml), trocknete (Na_?S0^) und engte sie ein, wobei man 2,8 g rohes 2-/5c(,-Hydroxy-2ß-(3-£tetrahydropyran-2-yloxyj-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-lot-yl7-essigsäure, y-Lacton erhielt.

In analoger Weise können die anderen Verbindungen des Beispiels IX in die entsprechenden Tetrahydropyran-2-yloxy-ylacton-Derivate übergeführt werden.

Beispiel XI

2-Z3oC-Hydroxy-2ß-( 3-{tetrahydropyran-2-yloxyj -4-phenyl-lbutinyl)-cyclopent-l«(.-yl7-acetaldehyd,^' -Hemiacetal

Eine Lösung von 2,7¹J g (7_S75 mMol) 2-/5oC-Hydroxy-2ß-(3- £tetrahydropyran-2-yloxy} -4-phenyl-l-butinyl) -cyclopent-lcöyl?-essigsäure, in 50 ml wasserfreiem Toluol kühlte man unter trockenem Stickstoff auf -78⁰C, tropfte dieser gekühlten Lösung 10,7 ml (8,52 mMol) 20 iSiges Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit solcher

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Geschwindigkeit (20 Minuten)zu, daß die Temperatur unterhalb von -66°C blieb. Nach 45 Minuten weiterem Rühren bei -78⁰C verdünnte man die Reaktionsmischung mit Äther (300 ml), wusch die Ätherlösung mit 50 %iger Natrium-Kalium-Tartratlösung (2 χ 150 ml), trocknete (MgSOj.) und konzentrierte, wobei man 3>0 g rohes 2-,TS=^-Hy droxy-2ß-( 3-{t etrahydropyran-2-yloxyj-4-phenyl-l-butinyl 5-cyclopent-loü-ylj?-acetaldehyd, ^-Hemiacetal (12) erhielt, das durch Säulenchromatographie auf 120 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt wurde. Die Ausbeute an reinem 2-/5oC-Hydroxy-2ß-(3- £tetrahydropyran-2-yloxy}-ⁱ}-phenyl-l-butinyl)-gyclopent-l£.- yl7-acetaldehyd,tf -Hemiacetal betrug 2,03 g.

In analoger Weise können die übrigen Verbindungen des Beispiels X in die entsprechenden Tetrahydropyran-2-yloxy-^- hemiacetal-Derivate übergeführt werden.

Beispiel XII

9ot-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenylHy'-tetranorprosta-cis-5-en-13-yn_l>Lpicsäure (9.)

Zu einer Lösung von 6,20 g (14 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)· trxphenylphosphoniumbromid in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid gab man unter trockenem Stickstoff 11,7 ml (26,6 mMol) einer 2,27 M Lösung von Natriummethylsulfinylmethid zu. Dieser roten Ylidlösung tropfte man bei 40°C (ölbad) eine Lösung von 1,65 g (4,65 mMol) 2-/5öC-Hydroxy-2ß-(3- £tetrahydropyran-2-yloxy|-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-lC-yl7-acetaldehyd, y-Hemiacetal in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid innerhalb von 10 Minuten zu. Nach 45 Minuten bei 40 C goß man die Reaktionsmischung in Eiswasser, bedeckte die basische wässrige Lösung (200 ml) mit Essigester (200 ml) und säuerte unter heftigem Rühren mit In wässriger Salzsäure auf etwa pH 3 an.

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Die saure Lösung extrahierte man mit Essigester (2 χ 100 cnr), wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Salzlösung, trocknete (MapSOj.) und dampfte zur Trockene ein, wobei man einen festen Rückstand erhielt, den man mit Äther verrieb und filtrierte. Das so erhaltene Piltrat wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 - 200 Maschen = 0,25 0,07¹J nun Maschenweite) reinigte. Nach Entfernung von hohen R^-Verunreinigungen erhielt man 1,7 g 9ct-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-li/-tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure (9.).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Singletfc bei 7,34 <? (5H) für die Phenylprotonen, ein Multiplett bei 5,65 - 5,25c? (2H) für die olefinischen Protonen, einDoublet bei 3,03S (2H) für die Benzylprotonen und ein breites Singlet bei 6,32<S (2H), Multipletts bei 5,20 - 5,00 S (IH), 4,75 - 4,32 c? (IH), 4,30 - 4,048 (IH) und 3,80 - 1,208 (20H) für die übrigen Protonen.

In analoger Weise können die übrigen Verbindungen des Beispiels XI in die entsprechenden 9<x-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-aryl -W -tetranorprosta-cis-S-en-^-ynoicsäuren übergeführt werden.

Die Verbindungen dieses Beispiels (£) können durch die Verfahren der Beispiele XXX - XXXIV in die 15-Keto-ll-desoxy-PGPp -Analoge der Erfindung übergeführt werden. Außerdem können die Produkte dieses Beispiels (9.) durch das Verfahren des Beispiels XXVI zu den ll-Desoxy-PGF_2a-Analogen der Erfindung hydrolysiert werden. Die auf diese Weise erhaltenen ll-Desoxy-PGF_2a-Analoge können ihrerseits durch die Verfahren der Beispiele XV, XXVII und XXVIII in die entsprechenden Ester umgewandelt werden.

Beispiel XIII

9-0x0-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-UJ-tetranorprosta cis-5~en-13~ynoicsäure

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Zu einer Lösung von 990 mg (2,25 mMol) 9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran^-yloxy-lö-phenyl-fj-tetranor-prosta-cis-5~en-13-ynoicsäure (_£) in 45 crrr Aceton gab man unter trocknem Stickstoff bei -10⁰C 0,91 cm³ (2,47 mMol) 2,67 M Jones' Reagens, goß die Reaktionsmischung nach 10 Minuten bei -10⁰C auf Essigester (350 cm^), wusch sie mit V/asser (2 χ 50 cra^), trocknete (Na₂SOu) und engte ein, wobei man 933 mg rohe 9-0x0-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-io -tetranorprosta-cis-5-en-13~ynoicsäure erhielt. In analoger Weise können die Verbindungen des Beispiels XII in die entsprechenden 9-Oxo-Derivate umgewandelt werden.

Beispiel XIV

-6J-tetranor-prosta-cis-15~en-13~

ynoicsäure (12)

Eine Lösung von 933 mg (2,2 mMol) g-
2-yloxy-l6-phenyl-ü) -tetranor-prosta-cis~5-en-13~ynoicsäure in 50 cm^ einer 65:35 Mischung von EisessigrWasser rührte man unter Stickstoff 3 Tage bei 27°C und konzentrierte sie dann durch Rotationsverdampfung. Das erhaltene rohe Öl reinigte man durch Chromatographie an 65 g Siliciumdioxidgel (Mallinckrodt CC-7 100-200 Maschen = 0,149 - 0,074 mm Maschen weite). Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man 450 mg 9~°xo~15-hydroxy-l6-phenyl-ω-tetranorprosta-15-en-13-ynoicsäure {12).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Singlett bei 7,30 <£ (5H) für die Pheny!protonen, ein breites Singlett bei 6,56S (2H) für die Säure- und Hydroxy-Protonen, ein Multipletfc bei 5a55 - 5j23<S (2H) für die olefinischen Protonen, ein Doublet bei 2,94 <J (2H) für die benzylischen Protonen, ein Triplett bei 4,59S (IH) und ein Multiple«: 2,80 - 1,30 £ (14H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCl_x) wies Absorption bei 1700 ei
Keton auf.

-1 -1

bei 1700 cm und 1730 cm für die Carbonsäure bzw. das

In analoger V/eise können die Verbindungen des Beispiels XIII

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in die 11-Desoxy-PGFp-Analoge der Erfindung umgewandelt werden.

Beispiel XV

9-Qxo~15-hydroxy-l6-phenyl-£j -tetranor-prosta-cis-S-en-^- ynoicsäure-p-bipheny!ester

Zu einer Lösung von 106 mg (0,3 mMol) 9-Oxo-15-hydroxy-l6-phenyl-£J -tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure und 510 mg (3 mMol) p-Biphenylalkohol in 30 cm^ Methylenchlorid gab man 93 mg (0,45 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung durch Rotationsverdampfung konzentriert und durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhält man den 9-Oxo-15-hydroxy-l6-phenyl-4J-tetranor-prosta-cis-5~en-13~ ynoicsäure-p-biphenylester.

In analoger Weise können die Verbindungen der Beispiele XIV, XXV, XXVI, XXX und XXIV in einen Ester umgewandelt werden, in denen R¹ Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl oder α- oder ß-Naphthyl ist.

Beispiel XVI

2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-£ß-naphthyl}-1-butiny1)-cyclopent-loi-yll-acetaldehyd, γ -methy!acetal (6) Eine Lösung von 2,32 g (14 mMol) 2-(5o-Hydroxy-2ß-äthinyleyclopent-la-yl)-acetaldehyd, ηΓ-methylacetal (jj) in 125 cm^ wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter trockenem Stickstoff auf 0⁰C gekühlt, dieser gekühlten Lösung (über 10 Minuten) wurden 9»1 cnr (21 mMol) 2,2M Butyllithium in n-Hexan (Alfa Inorganics) zugetropft, die erhaltene gelbe Lösung 20 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf -78⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 3,6 g (21 mMol) Naphthy!acetaldehyd in 15 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man mit solcher Geschwindigkeit (über 10 Minuten) zu, daß die Innentemperatur

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unterhalb von-66⁰C blieb. Nach 1 Stunde Rühren bei -78⁰C goß man die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahierte mit Äther, trocknete (Na„SO^) und dampfte ein, wobei man 6,2 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-[ß-naphthyl}-l-butinyl)-cyclopent-la-yl]-acetaldehyd,γ-methylacetal (6) erhielt,· das durch Säulenchromatographie an 300 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 - 200 Maschen = 0,25 - 0,074 mm Maschenweite) gereinigt wurde. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man 2,53 g Endprodukt.

Das NMR-Spektrum zeigte ein Multiplett bei 8,20 - 7,10 er(7H) für die Naphthylprotonen, ein Singlett bei 3,26<r(3H) für die Methoxyprotonen, ein Multiplett bei 5,09 bis 4,28 öOH), ein Doublet bei 3,^0 <sr (2K) und ein Multiplett bei 3,80 - 1,10 er (8H) für die übrigen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCl_x) zeigte

— 1
Absorption und 36ΟΟ cm für das Hydroxyl.

Beispiel XVII

2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-£ß-naphthyll-l-butinyI)-cyclopent-la-ylü-acetaldehyd,γ-methylacetal (j)

Zu einer Lösung von 2,75 g (8,2 mMol) 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-{"ß-naphthyl}-butinylj-cyclopent-la-ylj-acetaldehyd, Y-methylacetal (G) in 24 cm wasserfreiem Methylenchlorid, das 16 cnr Pyridin enthielt, gab man in einer Portion 1,72 g (12,3 mMol) Benzoy!chlorid, rührte die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff 2 Stunden, goß sie dann auf V/asser (150 cm ), extrahierte mit Äther (2 χ 300 cm^), wusch die vereinigten Ätherextrakte mit kalter 10 #iger wäßriger Salzsäure, um das Pyridin zu entfernen, trocknete die Ätherschicht (Na„S0^) und dampfte ab, wobei man 4,1 g rohes 2-[5ct-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-.4-{ß-naphthylj-lbutinyD-cyclopent-la-yll-acetaldehyd, γ-methylacetal (7_) erhielt.

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Beispiel XVIII

2-[5α-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-fß-naphthyl?-butinyl)-cyclopent-la-ylj-acetaldehyd, *y—hemiacetal Eine Lösung von 4,1 g rohes 2-[5cc-Hydroxy-2ß-(3~benzoyloxy-4-{ß-naphthylj-l-butinyD-cyclopent-la-yll-acetaldehyd,γ -methylacetal (J) in 1 Liter wäßrigem Tetrahydrofuran (5Ο/5Ο Wasser/Tetrahydrofuran), die 40 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther extrahiert (2 χ 500 cmr). Die vereinigten Ätherextrakte dampfte man ab, um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Der Rückstand (100 enr) wurde mit Benzol verdünnt, getrocknet (Na_?SOj,) und eingedampft, wobei man 4,4 g roheä2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-fß-naphthylJ -l-butinyD-eyclopent-la-yiü-acetaldehyd, γ -hemiacetal erhielt.

Beispiel XIX

2-[5^a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-fß-naphthyl?-l-butinyl)-cyclopent-la-y!!-essigsäure, χ -lacton Eine Lösung von 4,4 g rohem 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-{ß-naphthyl} -l-butinylJ-cyclopent-la-yll-acetaldehydjT hemiacetal in 200 cm^ Aceton wurde unter trockenem Stickstoff auf 0°C gekühlt, dieser gekühlten Lösung 37 cnr (0,01 mMol) 2,67 M Jones¹ Reagens zugetropft (über 5 Minuten), nach 45 Minuten Rühren bei 0⁰C die Reaktionsmischung mit Wasser (200 cmO verdünnt und mit Äther (3 x 300 cm^) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (^2SOj₁) und abgedampft, wobei man 4,4 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3~ benzoyloxy-4-{ß-naphthyl}-l-butinyl)-cyclopent-la-yl3-essigsäure,χ-lacton erhielt. Das Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 - 200 Maschen = 0,25 - 0,074 mm Maschenweite). Die Ausbeute an reinem 2-[5<x-Hydroxy-2ß-(3-benzoyioxy-4-£ß-naphthylj-l-butinyl)-cyclopent-ia-yl]-essigsäure,γ-lacton betrug 3,90 g.

Das NMR-Spektrum (CDCl-,) zeigte ein Multiplettbei 3>^0 7,15 er (12H) für die Phenyl- und.Naphthyl-Protonen, ein

Triplett bei 6,00 tf(IH), ein Multiplett bei 4,91 - 4,64σ(ΐΗ), ein Multiplett bei 4,00 - 3,20 er (2H) und ein Multiplett bei 3,80 - l,4O<r(8H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCl ) hatte eine starke Absorption bei 1770 cm

-1
und 1750 cm für die Lactone bzw. Ester.

Beispiel XX

2-r5^a-Hydroxy-2ß-(3~hydroxy-4- £ß-naphthyl} -1-butjnyl)-cyclopent-ltx-ylJ-essigsäure, γ -lacton (S)

Zu einer Lösung von 3,09 g (6,8 mMol) 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-fß-naphthyl/-l-butinyl)-cyclopent-ia-yi3-essigsäure,γ-lacton in 70 cm^ wasserfreiem Methanol gab man 0,94 g (6,8 mMol) wasserfreies pulverförmiges Kaliumcarbonat. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff kühlte man die Reaktionsmischung auf 0°C ab, säuerte sie mit In Salzsäure auf etwa pH 3 an, verdünnte sie nach 10 Minuten Rühren mit Wasser (I50 cnr) und extrahierte sie mit Äther (2 χ 300 cm^). Die vereinigten Ätherextrakte wusch man mit Salzlösung, trocknete sie (Na₂SO₁^) und dampfte ein, wobei man 3,0 g rohes 2-[5a-Kydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-£ß-naphthylj-1-butinyl)-cyclppent-la-yl]-essigsäure, Ύ~ lacton (J3) erhielt. Das Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie an 125 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 -200 Maschen = 0,25 - 0,074 mm Maschenweite). Die Ausbeute an reinem 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-fß-naphthyl}-1-buti nyl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure, <ylacton (S) betrug 1,83 g·

Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte starke Absorption bei I77O cm

— 1 für das Lactoncarbonyl und Absorption bei 36ΟΟ cm für das Hydroxyl.

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Beispiel XXI

2-[5Q--Hydroxy-2ß-(3-ftetrahydropyran-2-yloxy}-4-£ß-naphthyl} - 1-butinyD-cyelopent-ia-yll-essigsäure, γ -lacton Zu einer Lösung von 1,83 g (5,17 mMol) 2-[5^a~Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-{ß-naphthy]J -1-butinyl)-eyelopent-la-yl]-essigsäure, γ-lacton (8^) in 30 cm^ wasserfreiem Methylenchlorid, das 0,70 cm-⁵ (7,7 mMol) 2,3-Dihydropyran enthielt, gab man bei 0⁰C unter trockenem Stickstoff 15 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu, rührte 40 Minuten bei 0⁰C, goß dann die Reaktionsmischung auf Äther (300 cirr), wusch die Ätherlösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 χ 40 cnr ) und danach mit gesättigter Salzlösung (1 χ 30 cm^), trocknete (Na₂SO^) und konzentrierte, wobei man 2,15 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2ß-( J>-[tetrahydropyran-2-yloxy} -4-£ß-naphthyl}-lbutinyl)-cyclopent-la-ylJ-essigsäure,Ύ-lacton erhielt.

Beispiel XXII

2-C5o--Hydroxy-2ß-(3-£tetrahydropyran-2-yloxy}-4-{ß-naphthyifl-butinyD-cyclopent-ia-ylB-acetaldehyd, γ -hemiacetal Eine Lösung von 2,45 g (5>6 mMol) 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-[tetrahydropyran-2-yloxy] -4-[^ß-naphthyl}-1-butinyl)-cyclopent-la-yl3-essigsäure in 40 cnr wasserfreiem Toluol kühlte man unter trockenem Stickstoff auf -78⁰C, tropfte dieser gekühlten Lösung 7,75 cnr> (6,2 mMol) 20 #iges Diisobuty!aluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit solcher Geschwindigkeit (über 20 Minuten) zu, daß die Temperatur unterhalb von -66⁰C blieb. Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei -78⁰C verdünnte man die Reaktionsmischung mit Äther (300 cm-⁵), wusch die Äther lösung mit 50 $iger Natrium-Kalium-Tartratlösung (2 χ 150 cnr>), trocknete (MgSO₁₄) und dampfte ab, wobei man 2,5 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3~ {tetrahydropyran-2-yloxyj -4-£ß-naphthyl} -1-butinyl)-cyclopent-la-yl]-acetaldehyd,Ύ-hemiacetal erhielt, das durch Säulenchromatographie an 100 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt wurde. Die Ausbeute

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an reinem 2-[5^a-Hydroxy-2ß-(3-£tetrahydropyran-2-yloxyJ-4-£ß-naphthylj-l-butinyl)-cyclopent-la-yl]-acetaldehyd₃ <y-hemiacetal betrug 2,03 g.

Beispiel XXIII

9(X-HyUrOXy-15- (tetrahydropyran-2-yloxy )-l6-(ß-naphthyl)-d; -tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure

Zu einer Lösung von 6,13 g (13,3 mMol) (4-Carbohydroxy-nbutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid in 35 cm^ trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter trockenem Stickstoff 12,8 cnr (26j2 mMol) einer 2,05 M Lösung von Natriummethylsulfinylmethid gegeben. Dieser roten Ylidlösung tropfte man bei 40°C (Ölbad) eine Lösung von 2,01 g (4,5 mMol) 2-[5a_THydroxy-2ß-(3-£tetrahydropyran-2-yloxyJ-4-{ß-naphthylj-l-butinyl)-cyclopent-la-yl]-acetaldehyd,γ-hemiacetal in 15 cm^ trockenem Dimethylsulfoxid innerhalb von 10 Minuten zu. Nach 45 Minuten bei 40 C wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, die basische wäßrige Lösung (200 cm⁵) mit Es'sigester (200 cnr) bedeckt und unter heftigem Rühren auf etwa pH 3 mit In wäßriger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung extrahierte man mit Essigester (2 χ 100 cm^), die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit gesättigter Salzlösung, trocknete sie (NapSO^) und dampfte ab, wobei man einen festen Rückstand erhielt, den man mit Äther verrieb und filtrierte. Das Filtrat engte man ein und reinigte es durch Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 - 200 Maschen = 0,25 - 0,074 mm Maschenweite). Nach Entfernung der hohen R_f Verunreinigungen erhielt man 1,7 g 9a-Hydroxy-15~(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(ß-naphthyl)-W -tetranor-prosta-cis-5-en-13~ynoicsäure

Beispiel XXIY

9-Oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(ß-naphthyI)-QJ -tetranor prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure

Zu einer Lösung von 1,15 g (2,1 mMol) 9oc-Hydroxy-15-

7 0 9 8 18/1131

(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(ß-naphthyl)-U)-tetranor-prostacis-5-en-13^-ynoicsäure (9.) in 25 cm·⁵ Aceton gab man bei -10°C unter trockenem Stickstoff 0,89 cm^ (2,4 mMol) 2,67 M Jones' Reagens, goß nach 10 Minuten bei -10⁰C die Reaktionsmischung auf Essigester (150 cnr), wusch mit V/asser (2 χ 50 cm^), trocknete (Na₂SOj,) und konzentrierte, wobei man 1,16 mg rohes 9-Oxo— 15~(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(ß-naphthyl)-£<J tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure erhielt.

Beispiel XXV

9-Oxo-15-hydroxy-l6-(ß-naphthyl)- ω -tetranor-prosta-15-en-13-ynoicsäure (12)

Eine Lösung von 480 mg 9~Oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(ß-naphthyl)-w -tetranor-prosta-cis-5-en-13~ynoicsäure in 20 cm einer 65:35 Mischung von Eisessig:Wasser rührte man unter Stickstoff bei 27°C über Nacht und konzentrierte dann durch Rotationsverdampfung. Das erhaltene rohe öl reinigte man durch Chromatographie an 50 g Siliciumdioxidgel (Mallinckrodt CC-7 100 - 200 Maschen = 0,149 -0,074 mm Maschenweite). Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man 124 mg 9-Oxo-15-hydroxy-l6-(ß-naphthyl)-(W -tetranor-prosta-15-en-13-ynoicsäure

Das NMR-Spektrum (CDCl ) zeigte ein Multiplett bei 8,20 -

für die Naphthylprotonen, ein Singlettbei 6,66 σ (2H) für die Hydroxyl- und Säureprotonen, ein Multiplett bei 5,3Οσ(2Η), ein Singlettbei 3_a8O<r(lH), ein Doublet bei 3,43 σ" (2H) und ein Multiplett bei 2,80 - l,10<r(l4H) für die restlichen Protonen.

Beispiel XXVI

9Q.-Hydroxy-15-hydroxy-l6-(ß-naphthyl)-&J -tetranor-prosta-cis-5~en-13-ynoicsäure (10)

Eine Lösung von 400 mg (0,817 mMol) 9a-Hydroxy-15~

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(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(ß-naphthyl)-k> -tetranor-prostacis-5~en-13~ynoicsäure (9.) in 20 cm einer 65:35 Mischung von Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 27°C über Nacht gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das erhaltene Öl reinigte man durch Chromatographie an 35 g Siliciumdioxidgel (Mallinckrodt CC-7 100 - 200 Maschen = 0,149 - 0,074 mm Maschenweite). Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man 148 mg 9o—Hydroxy-15-hydroxy-l6-(ß-naphthyl)-W -tetranor-prosta-15-en-13-ynoicsäure (10).

In analoger V/eise können die Verbindungen des Beispiels XXIII in die 11-Desoxy PGF_2a~Analoge der Erfindung umgewandelt werden.

Beispiel XXVII

9-Oxo-15-hydroxy-l6-phenyl-&j -tetranor-prosta-cis-S-en-^- ynoicsäure-methylester

Zu einer Lösung von 106 mg (0,3 mMol) 9-Oxo-15~hydroxy-l6-phenyl-^J-tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure in 20 cnr Äther gab man eine ätherische Lösung von Diazomethan,entwickelt aus 100 mg (0,68 mMol) W-Methyl-N¹-nitro-N-nitrosoguanidin. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gab man Essigsäure zu₃ um überschüssiges Diazomethan zu zerstören. Die Ätherlösung wusch man dann mit Natriumbicarbonat (Ix 20 cm·⁵), Wasser (1 χ 20 cnr) und trocknete sie (Na₂SOjL). Sodann konzentrierte man die Lösung durch Rotationsverdampfung, wobei man den 9-Oxo-15-hydroxy-l6-phenyl-<!J -tetranor-prostacis-5-en-13-ynoicsäure-methylester erhielt.

In analoger Weise können die Verbindungen der Beispiele XIV, XXV_S XXVI, XXX und XXXIV in einen Ester übergeführt werden, in dem R ein C₁ - C -Alkyl oder C-C -Aralkyl ist.

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Beispiel XXVIII

9-Oxo-15~hydroxy-l6-pheriyl- OJ -tetranor-prosta-eis-5~en-13-ynoicsäure-cyclohexylester

Zu einer Lösung von 65 mg 9~Oxo-15-hydroxy-l6-phenyl-k' tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure in 3 cm Methylenchlorid gab man 21 mg Triäthylamin und nach 5 Minuten 25 mg Pivalinchlorid, wonach man weitere 10 Minuten rührte. Sodann gab man eine 0,2 cm Portion Cyclohexanol und 0,3 cnr Pyridin zu, rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnte, dann die Reaktionsmischung mit Essigester, wusch die organische Schicht mit Wasser, trocknete sie (MgSO^) und konzentrierte sie. Nach Reinigung des rohen Rückstands durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel erhielt man nach Entfernung der weinger polaren Verunreinigungen das gewünschte Endprodukt.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Beispiele XIV, XXV, XXVI, XXX und XXXIV in einen Ester übergeführt werden, in dem R ein C^ - C₁₀-Alkyl₍ein C₇ - C_g-Aralkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituxertes Phenyl oder α- oder ß-Naphthyl sein kann.

Beispiel XXIX

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5~yl)~9"hydroxy-15~(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-k> -tetranor-prosten-13-ynoicsäure Zu einer Lösung von 2,42 g (5,16 mMol) 4-(Tetrazol-5~yl)-butyltriphenylphosphoniumbromid in 20 cm trockenem Dimethylsulfoxid unter trockenem Stickstoff gab man 4,2 cm einer 2,2 M Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid. Der roten Ylidlösung tropfte man eine Lösung von 500 mg (1,3 mMol) 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-£tetrahydropyran-2-yloxyj -M-phenyl-l-butinylJ-cyclopent-la-ylD-acetaldehyd,χ-hemiacetal in 6 cnr Dimethylsulfoxid innerhalb von 5 Minuten zu. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur goß man die Reaktionsmischung in Eiswasser, säuerte die basische wäßrige Lösung auf etwa pH 3 an und extrahierte mit

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Essigester (3 χ 75 cnr). Die organischen Extrakte dampfte man zu einem festen Rückstand ein, den man mit Essigester verrieb. Bei Konzentration des Piltrats erhielt man 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9~hydroxy-15~(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-eis-5-Cü-tetrarior-prosten-13-ynoicsäure, die durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Nach Elution der weniger polaren. Verunreinigungen erhielt man das gewünschte Produkt.

In analoger Weise können die Verbindungen der Beispiele XI und XXII in die entsprechenden Tetrazol-5-yl-Derivate übergeführt werdenν

Das Produkt dieses Beispiels kann in die 11-Desoxy-PGFp- und PGFpQ-Tetrazol-Analoge der Erfindung mittels der Verfahren der Beispiele XXIV - XXVI und XXX - XXXIV übergeführt werden.

Beispiel XXX

9 , 15~Dioxo-l6-phenyl-tu -tetranor-prosta-eis-5-en-13~ynoicsäure Zu einer Lösung von 356 mg (1 mMol) SoOjlS W -tetranor-prosta-cis-S-en-^-ynoicsäure in 30 cm Aceton gab man bei 10°C unter trockenem Stickstoff 0,89 cm·⁵ (2,4 mMol) 2,67 M Jones¹ Reagens. Nach 10 Minuten bei -10⁰C goß man die Reaktionsmischung auf Essigester (100 cm-⁵), wusch mit Wasser (2 χ 50 cm ), trocknete (NapSOj.) und engte ein, wobei man 36Ο mg rohes 9,15-Dioxo-l6-phenyl-W -tetranor-prosta-cis-5-en-13-ynoicsäure erhielt, die durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt wurde. Nach Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man das gewünschte Endprodukt.

In analoger Weise können die Verbindungen der Beispiele XIV, XV, XXV, XXVI, XXVII und XXVIII in die entsprechenden ll-Desoxy-15-keto-PGFp-Analoge der Erfindung übergeführt werden.

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26A6878

Beispiel XXXI

9a-Acetoxy-*15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenyl- ω -tetranorprosta-cis-5-en-13~ynoicsäure

Zu einer Lösung, die 2 cm-⁵ Pyridin, 2 cm-⁵ Essigsäureanhydrid und 10 cm-⁵ Methylen enthielt, gab man in einer Portion eine Lösung von 440 mg (1 mMol) 9^a-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl- VJ -tetranor-prosta-cis-5-en-13~ynoicsäure in 2 cm-⁵ Methylenchlorid. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur verdünnte man die Reaktionsmischung mit Äther (100 cm-⁵), wusch die Ätherlösung mit In Salzsäure (2 χ 20 cm-⁵), Wasser (2 χ 20 em·⁵), trocknete (Na₂SO₂.) und konzentrierte sie dann durch Rotationsverdampfung, wobei man die 9&-Acetoxy- 15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-W -tetranor-prostacis-5-en-13~ynoicsäure erhielt, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

In analoger Weise können die Verbindungen der Beispiele XII, XXIII und XXIX in die entsprechenden Acetoxy-Derivate übergeführt werden.

Beispiel XXXII

9tx-Acetoxy-15~hydroxy-l6-phenyl-üJ -tetranor-prosta-cis-S-en-^- ynoicsäure

Eine Lösung von 500 mg (1,1 mMol) 9cx-Acetoxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenyl-ω-tetranor-prosta-cis-5-en-13~ ynoicsäure in 20 cm-⁵ 65:35 Mischung von Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 27°C über Nacht gerührt und dann durch Rotationsverdampfen konzentriert. Das so erhaltene öl wurde durch Chromatographie an 35 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man das gewünschte Endprodukt:

9a—Acetoxy-15-hydroxy-l6-phenyl-& -tetranor-prosta-cis-5-en-13~ynoicsäure.

In analoger Weise können die Verbindungen des Beispiels XXXI in die entsprechenden Hydroxy-Derivate übergeführt werden.

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Beispiel XXXIII

gg-Acetoxy-lS-oxo-lS-phenyl- U -tetranor-prosta-cis^-en-^- ynoicsäure

Zu einer Lösung von 396 mg Cl mMol) 9^a~Acetoxy-15~hydroxyl6-phenyl-W-tetranor-prosta-cis-S-en-^-ynoicsäure in 20 cm Aceton gab man bei -10⁰C unter trockenem Stickstoff 0,45 cm^ (1,2 mMol) 2,67 M Jones' Reagens zu, goß nach 10 Minuten bei -10⁰C die Reaktionsmischung auf Essigester (150 cm^), wusch mit Wasser (2 χ 50 cm^), trocknete (NapSOn) und konzentrierte, wobei man rohe 9a-Acetoxy-15-oxo-l6-phenyl-o> -tetranor-prosta cis-5-en-13~ynoicsäure erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

In analoger Weise können die Verbindungen des Beispiels XXXII in die entsprechenden Oxo-Derivate umgewandelt werden.

Beispiel XXXIV

- U -tetranor-prosta-cis-5~en-13"

ynoicsäure

Eine Lösung von 300 mg (0,76 mMol) 9^a-Acetoxy-15-oxo-l6-phenyl-iü-tetranor-prosta-cis-S-en-lS-ynoicsäure in 20 cm einer 50:50 Mischung von Methanol-Wasser, die 900 mg Natriumhydroxid enthielt, wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann neutralisierte man die Lösung mit In Salzsäure und engte sie durch Rotationsverdampfen ein, wobei man die rohe 9a-Hydroxy-15-oxo-l6-ynoicsäure erhielt, die durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt wurde. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man das gewünschte Produkt.

In analgoer Weise können die Verbindungen des Beispiels XXXIII in die entsprechenden 11-Deso:
Erfindung umgewandelt werden.

in die entsprechenden ll-Desoxy-15-keto-PGF_2a-Analoge der

70981 8/1131

"if- 26A6878

Beispiel XXXV

2-r5^a~Hydroxy-2ß-(3~benzoyloxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-Icx-yl3-essigsäure , γ-lacton

Eine Lösung von 4,5 g 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyll-butinyl)-cyclopent-la-yl!-acetaldehyd,T-methylacetal (J) in 200 cm^ Aceton wurde unter trockenem Stickstoff auf O⁰C gekühlt und dieser kalten Lösung (über 5 Minuten) 4,0 cm^ 2,67 M Jones¹ Reagens zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei O⁰C verdünnte man die Reaktionsmischung mit Wasser (200 citk), extrahierte mit Äther (3 x 200 cnr), trocknete die vereinigten Ätherextrakte (Na₂SO₁.) und dampfte zur Trockene ein, wobei man 4,3 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-lbutinyl)-cyclopent-la-yi]-essigsäure,γ-lacton erhielt, das man durch Chromatographie an 200 g Siliciumdioxidgel (Baker "Analyzed" Reagent 60 - 200 Maschen = 0,25 - 0,074 mm Maschenweite) reinigte. Die Ausbeute an reinem 2-[5a-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenyl-l-butinyl)-cyclopent-la-ylD-essigsaure, Ύ-lacton betrug 3,7 g·

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Multipleit bei 7,68 7,10 <f (8H) und ein Multiple* bei 7,80 - 8,18 S (2H) für die Phenylprotonen, ein Doublet bei 3,14 <? (2H) für die Benzylwasserstoffe, ein Triplett bei 5,79 <f(lH), ein Multipletfc bei 5,00 - 4,66 ei (IH) und ein Multiple* bei 2,98 - 1,44 (S (8H) für die übrigen Protonen. Die IR-Spektren (CHCl-,) zeigten starke Absorptio
bzw. das Lacton.

p (

-1 -1

starke Absorption bei 1720 cm und 1770 cm für den Ester

In analoger Weise können die Verbindungen der Beispiele VI und XVIII in die entsprechenden γ -Lactone übergeführt werden

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Claims (9)

1. 2046878

   Patentansprüche:

   ^! 1./Opti

   Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel: X

   deren optische Antipoden, Racemate sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze der Säuren, worin X und M-Keto,!^ OH und/oder HQ^ H,

   Il

   Q=-C-OR' oder Tetrazol-5-yl,

   R'=Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen oder monosubstituiertes , Phenyl,

   Ar=Phenyl, a-Naphthyl, ß-Naphthyl, oder monosubstituiertes Phenyl bedeuten, wobei die monosubstituierten Phenyle als Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy enthalten.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Q Tetrazol-5-yl bedeutet.

   P,
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Q -C-OR' bedeutet.
4. 4. Verbindung gemäß Anspruch 3» in der R¹ Wasserstoff bedeutet.
5. 5. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der R¹ p-ßiphenyl bedeutet.
6. 6. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Ar Phenyl bedeutet.
7. 7· Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Ar ß-Naphthyl bedeutet.

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8. 8. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der X Keto bedeutet.

   9-. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 11-Desoxyl6-aryl-(5J-tetranorprostaglandinen der allgemeinen Formel

   deren optischen Antipoden und Racematen, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze der Säuren, worin X und M = Oxo, α-Hydroxy und/oder ß-Hydroxy,

   Q = -C-OR¹ oder Tetrazol-5-yl,

   R¹ = Wasserstoff, Alkyl mit 1- 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 ~ 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 ~ 9 Kohlenstoffatomen oder monosubstituiertes Phenyl,

   Ar = Phenyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeuten, wobei die monosubstituierten Phenyle als Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
   P .

   CH₂Ar

   deren optische Antipoden oder Racemate, worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, Q' = -COOH oder Tetrazol-5-yl,

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   P = Oxo, α-Hydroxy, ß-Hydroxy, α-Acyloxy oder ß-Acyloxy, bedeutet, worin die Acyloxygruppe ein Alkanoyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, Phenalkanoyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Tol^yl, p-Phenylbenzoyl sowie α- oder ß-Naphthyl sein kann, und I 0_K2 (H.

   J= . \._T oder ! ^v^..^ bedeutet, i vi ! \JK

   worin

   R eine Schutzgruppe ist, die durch ein mildes Reagent entfernt werden kann,

   mit einem milden Reagens behandelt, und wenn M Oxo ist, mit einem Oxidationsmittel behandelt, vorausgesetzt; dass P Acyloxy ist wenn X Hydroxyl und M Oxo ist, und die gebildete oxidierte Verbindung umgeestert wird.um , die Acyloxygruppe abzuspalten , und gewünschtenfalls die Verbindungen, in denen Q'-COOH ist, verestert und gewünschtenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze bildet.

   10. Verfahren nach Anspruch 9j dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Jones' Reagens verwendet wird.

   11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet,

   2 daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der R 2-Tetrahydropyranyl ist, und als mildes Reagens wäßrige Essigsäure verwendet.

   12. Verfahren nach Ansprüchen 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet,

   2 daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der R Dimethylt-butylsilyl ist, und als mildes Reagens Tetraalkylammoniumfluorid verwendet.

   13. Verfahren nach Ansprüchen 9, 10, 11 oder 12,.dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der die Acy!gruppe eine Acetylgruppe ist.

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   l4. Verfahren nach Ansprüchen 9» 1O₅ 11» 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der Q Tetrazol-5-yl ist.

   15· Verfahren nach Ansprüchen 9»10, 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der Q -COOR' ist.

   16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der FH Wasserstoff oder p-Biphenyl ist.

   17- Verfahren nach Ansprüchen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 1.5 oder l6, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der Ar Phenyl oder ß-Naphthyl ist.

   18. Verfahren nach Ansprüchen 9» 10, 11, 12, 13» 14, 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung II ausgeht, in der X Oxo ist.

   19· Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel

   Z'

   deren optische Antipoden und Racemate, V7orin Z· 'H3CO H oder H OCH-a ist,

   20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel i

   deren optische Antipoden und Racemate, worin Z^f H₃CO H oder H OCH₃ ist,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   : 0-4

   mit einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur behandelt.

   21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base eine Organolithiumverbindung verwendet, und die niedrige Temperatur unterhalb von etwa -60⁰C liegt.

   22. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition, die ein optisch aktives ll-Desoxy-16-aryltetranorprostaglandin gemäß Anspruch 1, deren optische Antipoden oder Racemate enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindung mittels in der Prostaglandin-Chemie benutzten chemischen Methoden herstellt, auf einen pharmazeutischen Standard reinigt und, sofern notwendig, mit einem Träger und/oder Hilfsstoffen kombiniert.

   23· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel . ρ

   CH₂Ar

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   die Verbindung der Formel

   ο—9

   nache inander

   1) einer Kondensation vom Wittig-Typ mit Triphenyl-tribrommethyl-phosphoniumbromid unterwirft,

   2) das so gebildete Lacton zum Hemiacetal reduziert,

   3) das Hemiacetal in das Methylacetal überführt,

   4) die in Stufe 1 gebildete Dibromvinylgruppe in eine Äthinylgruppe überführt,

   5) die Äthinylgruppe mit einem Aldehyd der Formel ArCH₂CHO in Gegenwart einer starken organometallischen Base umsetzt,

   6) die in Stufe 5 gebildete Hydroxygruppe mit Benzoylchlorid verestert,

   7) die in Stufe 3 gebildeten Methylacetalgruppen in das Hemiacetal umwandelt und die in Stufe 6 gebildete . Benzoylgruppe entfernt,

   8) die nach der Entfernung der Benzoylgruppe in Stufe verbliebene Hydroxygruppe mit 2,3-Dihydropyran verestert und
9. 9) das Produkt in eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   überführt.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, N.Y., V.St.A,

   Dr.H.fir.Beil Rechtsanwalt

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