DE2559093C3 - 2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-Epimere - Google Patents
2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-EpimereInfo
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Description
/Z CH-Ar \
N- N
worin Ar den α- oder /J-Thienyl-, 5-Phenyl-x- oder
-jS-thienyl-, einen 5-NiedrigalkyI-*- oder -/J-thienyl-,
«- oder /3-Naphthyl-, den Tropyl-, Phenyl-, 3.4-Dimethoxyphenyl-,
3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-,
3,5-DimethylphenyIrest oder einen mono-substituierten Phenylrest, dessen Substituent
ein Brom-, Chlor- oder Fiuoratom oder eine Trifluormethyl-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder niedere
Alkoxygruppe ist, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, W eine Einfachbindung oder
cis-Doppelbindung darstellt, Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung bedeutet und M und Q
jeweils die Oxogruppe
OH
OH
OR1
oder
OR1 H
iiarstellen, wc in Ri einen Acylrest bedeutet, und
deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Magnesiumsalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Q die Oxogruppe oder
oder
OH
OH
bedeutet.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen bezeichneten 2-Descarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11 -desoxy-Q)-pentanorprostaglandine
der E- oder F-Reihe und deren Cis-Epimere und deren pharmazeutisch verträgliche
Salze.
Die Prostaglandine sind C-20-ungesättigte Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen zeigen.
So sind beispielsweise die Prostaglandine der E- und Α-Reihe wirksame Vasodilatoren (siehe Bergstrom
et al., Acta Physiol. Scand., 64: 332-33 [1965], und Bergstrom et al., Life Sei., 6: 449-455 [1967]). ferner
erniedrigen sie den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser Verabreichung
(Weeks und King, Federation Proc, 23: 327 [1964];
Bergstrom et al., 1965, loc.cit.; Carlson et al., Acta Med. Scand., 183: 423-430 [1968], und Carlson et al., Acta
Physiol. Scand, 75: 161-169 [1969]). Eine weitere physiologische Wirkung von PGEi und PGE2 ist
diejenige als Bronchiendilator (siehe Cuthbert, Brit. Med. J., 4: 723-726 [1969]).
Eine weitere physiologische Rolle spielen die natürlichen Prostaglandine in Verbindung mit dem
Forspflanzungszyklus. PGEj besitzt bekanntlich die Fähigkeit, die Wehen (siehe Karim et al, J. OBsteL
Gynaec. Brit. Cwlth, 77: 200-210 [1970]) oder einen therapeutischen Abort (siehe Bygdeman et al. Contraception,
4, 293 [ 1971 ]) einzuleiten und ist brauchbar zur
Steuerung der Empfängnisfähigkeit (siehe Karim, Contraception, 3, 171 [197I]). Für verschiedene
Prostaglandine der E- und F-Reihe als Mittel zur Einleitung der Wehen bei Säugetieren wurden Patente
erteilt (siehe BE-PS 7 54 158 und DE-PS 20 34641). ferner liegen Patente für PGEi, Fj und Fj als Mittel zur
Steuerung des Empfängniszyklus vor (ZA-PS 69/6089). Es wurde gezeigt, daß als Ergebnis der Verabreichung
von PGFjx Liiteolyse stattfinden kann (siehe Labh>etwar.
Nature, 230, 528 [1971]). und seither werden Prostaglandine zur Geburtenkontrolle eingesetzt in
einem Verfahren, in welchem eine Stimulierung der glatten Muskulatur nicht erforderlich ist
Weitere bekannte physiologische Wirkungen von PGEi sind die Inhibierung der Magensäuresekretion
(Shaw und Ramwell, Worchester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiiey, Hb8, S. 55-64) und der
Blutplättchenaggregation (Enimons et al, Brit Med, )2:
468-472 [1967]).
Es ist inz' ischen bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen in vivo nur kurze Zeit nach der Verabreichung
eines Prostaglandins anhalten. Als Grund für das rasche Aufhören der Wirkung ergab sich, daß die
natürlichen Prostaglandine rasch und wirkungsvoll durch ^-Oxydation der Carboxylgruppen-Seitenkette
und Oxydation der 15a-Hydroxylgruppe metabolisch desaktiviert werden (siehe Anggard et al, Acta Physiol.
Scand, 81, 39b [1971] und dortiger Literaturnachweis).
Es konnte gezeigt werden, daß bei Einführung einer 15-Alkylgruppe in die Prostaglandine die Wirkungsdauer
erhöht wird, möglicherweise durch Verhütung der Oxydation der C15-Hydroxylgruppc (Yankee und
Bundy, JACS, 94, 3651 [1972], Kirton und Forbes, Prostaglandins. I.319[I972]).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Analoge
der Prostaglandine darzj>,tellen, die den natürlichen
Verbindungen gleichwertige physiologische Wirkungen ausüben, deren Selektivität und Wirkungsdauer jedoch
erhöht ist. Die erhöhte Selektivität sollte die schweren Nebenwirkungen erleichtern, insbesondere Nebenwirkungen
auf Magen und Darm, die häufig bei systemischer Verabreichung der natürlichen Prostaglandine
beobachtet werden (siehe Lancet, 536,1971).
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen bezeichneten 2-Descarboxy-2-i/etrazol-5-yl]-l 1-desoxy-o)-pentanorprostaglandine
und deren C|-,-Epimere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze
gelöst.
Bevorzugte Salze sind die Mag:iesiumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem ein in 15-Stellung blockiertes
Prostaglandin der Forme!
NN
N N
(l!
ί Ar
OR,
worin R|, M, W, Z, R und Ar die im Anspruch I
angegebene Bedeutung besitzen und Ri den 2-Tetrahydropyranylrest
oder den Dimethyl-tert.-butylsilylrest
darstellt, hydrolysiert wird zu einem Produkt mit
Q =
OH
oder
OH
HO
H H
oder
OH
OH
N- N
NH
Z CH
/ . Ar
H OH
H OH
mit deren C,5-Epimeren und Magnesiumsalzen.
OH NN
λ ν W .-■ ^
Z CH
V-N
Z CH
Art
und deren C'15-Epimerc und Magnesiiimsalze.
OH
unter der Maßgabe, daß, wenn im Hydrolyseprodukt M in
die Ketogruppe darstellt, diese reduziert wird, falls M
sein soll, oder falls Q in Formel I eine Ketogruppe sein
soll, das Hydrolyseprodukt oxydiert wird, wobei M während der Oxydation bei der Herstellung solcher
Endprodukte geschützt wird, in welchen M Hydroxyl ist, ;w
worauf gegebenen/aus die 9- oder 15-Hydroxylgruppen
acyliert und gegebenenfalls die pharmazeutisch zulässigen Salze hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, außer den Acyl-Derivaten, können in die folgenden Gruppen _>">
aufgegliedert werden, worin jeweils R, Ar, W und Z die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen:
Ar
H OH
H OH
mit deren CI5-Epimeren und Magnesiumsalzen. »
N- N
| R I |
|
| I C |
|
| /w- | |
| Z | |
N - N
N H
Ar
und deren Magnesiumsalze. OH N--N
N -N
CH
Ar
und deren Magnesiumsalze.
N-N
N -N
CH
Ar
und deren Magnesiumsalze. Besonders b'jvor/iigl sind:
15-Keto-11 -deshydroxy- l6-(m-tolyl)-2 descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-(r)-tetranor-
prostaglandin-E:,
15-Keto-11 -deshydroxy-16-phenyl-2-(tetra-
zol-5-yl)-ω-tetranoΓprostaglandin-E2,
15-Keto-11 -deshydroxy-16-phenyl-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-cu-tetranor-
prostaglandin-Eo, 15-Keto-11 -deshydroxy-16-phenyl-2-descarboxy-2-(tetrazol'5-yl)-w-tetranor-
prostaglandin-Ei, 15-Keto-11 -deshydroxy-16-(m-tolyl)-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-di-
hydro-w-tetranorprostaglandin-E2, 15- Keto-11 -deshydroxy-16-(m-tolyl)-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-«-tetranor-
prostaglandin-F2„ 15-Keto-11 -deshydroxy-16-(m-tolyl)-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-w-
tetranorprostaglandin-F2„ -Deshydroxy-16-(5-phenyl-«-thienyl)-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-w-tetranor-
prostaglandin-E2, -Deshydroxy-16-(( - )-methyl)-16-phenyl-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-öj-tetranor-
prostaglandin-E2, - Deshydroxy-16-(( ± )-methyl)-16-phenyl-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-w-tetranor-
prostaglandin-E2,
(±)-ll-Deshydroxy-l6-(/i-naphthyl)-2-de5carb-
oxy-2-(tetrazol-5-yl)-m-tetranorprosla-
glandin-Ej,
(±)-15-Epi-11-deshydroxy-l6-(/?-naphthyl)-
(±)-15-Epi-11-deshydroxy-l6-(/?-naphthyl)-
2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-oi-tetranor-
prostaglandin-Ei,
1 l-Deshydroxy-lö-phenyl^-descarboxy^-fte-
1 l-Deshydroxy-lö-phenyl^-descarboxy^-fte-
trazol-5-yl)-o)-tetranor-
prostaglandin-Eo und
1 l-Deshydroxy-16-(m-tolyl)-2-descarboxy-
1 l-Deshydroxy-16-(m-tolyl)-2-descarboxy-
2-(tetrazol-5-yI)-o>-tetranorprosta-
glandin-Ei und deren Magnesiumsalze.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Schemata A bis F
erläutert.
Gemäß Schema A besteht die erste Stufe
(1 -*2) in einer Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd j_ (Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Lett, 1971, 4753) und dem entsprechenden 3-Ketophosphonat unter Bildung des Enons 2. Das Ketophosphonat wird gewöhnlich durch Kondensation des entsprechenden Carbonsäureesters mit einem Dialkylphosphonat gebildet. Typischerweise wird der angestrebte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat hergestellt.
(1 -*2) in einer Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd j_ (Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Lett, 1971, 4753) und dem entsprechenden 3-Ketophosphonat unter Bildung des Enons 2. Das Ketophosphonat wird gewöhnlich durch Kondensation des entsprechenden Carbonsäureesters mit einem Dialkylphosphonat gebildet. Typischerweise wird der angestrebte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat hergestellt.
OH
ΟΧ ■ '
/■. Ar
H OR1
9
H OR1
9
Das Enon 2 wird dann mit Zinkborhydrid oder einem
sterisch gehinderten Alkylborhydrid wie Lithiumtriäthylborhydrid zum Enol 3 reduziert. Die Reduktion
ergibt ein Gemisch von Epimeren, die beide als Substrate für weitere Reaktionen verwendet werden
können. Das Enol 3 wird verwendet zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga mit einer «-Hydroxylgruppe am
C|5- Das Epimere von 3 liefert Prostaglandin-Analoga
mit einer ^-Hydroxylgruppe am C15. Außerdem können
Gemische der Cis-Epimeren zur Herstellung der 15-Keto-prostaglandin-analoga eingesetzt werden. Die
bei der Hydrid-Reduktion entstandenen Epimeren können durch Säulenchromatographie, präparative
Dünnschichtenchromatographie oder präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie getrennt werden.
Bei der Reduktionsreaktion verwendet man gewöhnlich als Lösungsmittel Äther wie Tetrahydrofuran
oder 1,2-Dimethoxyäthan.
Das Enon 2 kann auch katalytisch mit Wasserstoff zum Keton 6 reduziert werden, das seinerseits ein
geeignetes Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-prostaglandintetrazol-Analoga
ist. Diese Reduktion kann mit einem homogenen Katalysator, wie z. B. tris-Triphenylphosphinrhodiumchlorid
oder mit einem heterogenen Katalysatorsystem wie Platin, Palladium oder Rhodium
erfolgen. Die Stufe, in welcher die Reduktion erfolgt ist nicht kritisch, wie später noch zu sehen ist.
Cas Enon 2 kann auch mit Borhydridion in einer Stufe
zum Alkohol 7 reduziert werden oder man kann das Enol 3 unter vorstehenden Bedingungen katalytisch
reduzieren unter Bildung des Alkohols 7.
Die Reaktion (3 -»4) besteht im Schutz der freien
Hydroxylgruppen mit einer Säure-labilen Schutzgruppe. Geeignet sind beliebige, hinreichend Säure-labile
Gruppen, am üblichsten sind jedoch der Tetrahydropyranyl- oder Dimeihyl-tert.-butylsilylrest, dit in das
Molekül eingeführt werden durch Behandlung mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator, gewöhnlich
p-Toluolsulfonsäure in wasserfreiem Medium, oder mit
Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und Imidazol.
Die Reaktion (4 — 5) bcv.eht in der Reduktion des Lactons 4 zum Hemiacetal 5 unler Verwendline eine«;
geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel. Man bevorzugt niedrige Reaktionstemperaturen, und üblich
sjnd Temperaturen von -60 bis - 70' C. Falls keine Überreduktion stattfindet, können auch höhere Temperaturen
verwendet werden. Das Produkt 5 wird gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.
Wie aus Schema A ersichtlich, können die Verbindun-
Schema B
gen 4 und 5 auf vorstehend beschriebene Weise katalytisch zu den Verbindungen 8 und 9 reduziert
werden.
Die Umwandlung (6 — 9) folgt der bereits beschriebenen Umwandlung von (2 — 5).
Die restliche Synthese der erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga zeigt Schema B.
C) -
Il
N N
Ar
II IJ
R1
Ar
H O
R1
R1
N N
OH
N N
N N
N N
N - N
Ar
IO
OH
| H | O | i N |
H | N — N |
| R1 | N | |||
| R | ||||
| H | Ar OH |
|||
Ar H OH
13
H OH
14
Ar H OH
N -■ N
NN
OH H
Ν —Ν
N-N
/ Ar H
{5 —» 10) ist eine Wittig-Kondensation, bei der das
Hemiacetal 5 mit 4-(Tetrazol-5-yl)butyltriphenylphosphoniumbromid (22) in Dimethylsulfoxid in Gegenwart
von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird.
Die Verbindung 10 wird dann, wie vorstehend angegeben, gereinigt. Die Umwandlung von 10— 11 ist
eine Säure-katalysierte Hydrolyse der Schutzgruppe.
M=>n kann jede beliebige Säure verwenden, die keine
Zerstörung des Moleküls während der Entfernung der
Schutzgruppe hervorruft. Meistens verwendet man 65%ige wäßrige Essigsäure. Die Dimethyl-tcrt.-butylsilyl-Schutzgruppe
kann durch Einwirkung eines Tetraalkylammoniumfluorids in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran entfern' werden. Das Produkt wird,
wie vorstehend erläutert, gereinigt.
Die Verbindung Il ist ein 1 I-Desoxy-1 !-substituiert-(i)-pentanorprostaglandin
der F),-Reihe. Die Prostaglandintetrazol-Analoga
der Ei-Reihe gcmüß vorliegender Rrfindung (13) werden aus dem Zwischenprodukt 10
hergestellt, das man mit einem beliebigen, zur
Oxydation von Hydroxylgruppen befähigten Reagens, das Doppelbindungen nicht angreift, oxydieren kann.
Gewöhnlich wird |ones-Reagens bevorzugt. Das Produkt wird, wie vorstehend angegeben, gereinigt, wobei
man das Zwischenprodukt ^2 erhält. Das Zwischenprodukt
12 kann in die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga der Ei-Reihe (1.3) in gleicher Weise wie für die
Verbindungen (1.0-· IJ) beschrieben, überführt werden.
Ferner kann man ein Zwischenprodukt 12 mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch aus dem Zwischenprodukt
]_5 und dessen CVEpimeren reduzieren, wobei das Gemisch durch Säulenchromatographie,
präparative Dünnschichtenchromatographie oder präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie zerlegt
werden kann und man die Verbindungen nach den an (10— 11) abgehandelten Methoden in erfindiingsgemäße
Prostaglandintetrazol-Analrga der F2,- und
F'y-Reihe überführen kann. Ferner kann man die Verbindung L3 mit Natriumborhydrid direkt zu
erfindungsgemäßen F_>,- und Fvj-Prostaglandintetrazol-Analoga
reduzieren. Dieses Epimerengemisch kann, wie am Beispiel der Verbindung 15 gezeigt, zerlegt werden,
wobei man reines PGF2, und PGFii erhält.
Die verschiedenen reduzierten Krostaglandintetrazol-Analoga
gemäß vorliegender Erfindung, d. h. Prostaglandine der l-,0- und 13.14-Dihydro-Reihen, werden
wie aus Schema C ersichtlich hergestellt.
| Schema C | IOO | — | /f | H | i | H | I | H | / | Ar | Ar | H | H | / | N | N | Il | N | ! | OH | O | O | --r''' | R | ί | OH | j | R | / | Ar | 1 | Ar | R | H | T | H | / | Ar | \ N |
| M | R1 = | / | OR1 | OR, | H | T | I | W | I | ι | ι | 1 | /\ |
i
i |
[ | H OR, | j | ί | I | I | H OR, | ! | |||||||||||||||||
| R | OH | N | ^x / | N | H | /'■' | \ / /■ | / x^ | ι | ι | N | N | N | ||||||||||||||||||||||||||
| /■ | M = | H, TH P oder | N | ί | 1 | / . | N | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| / . | O | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| = O | N-- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 20 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| / | ■y ν | 15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| R | N | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| I | i | 6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 16 | / \ Ar |
(CH3J2 | N / |
M | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| OR, | N-- | Il | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| oder | N | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| M | / | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| !I | N | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| \ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| R | !I | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 17 | ! | N | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| /\, | / | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| M | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ι | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| /\ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
II
Das Zwischenprodukt 6 kann nach den am Beispiel (2->
10) erläuterten Stufen in die Verbindung J9 überführt werden. Die Verbindung Jj) wird dann analog
ΙΟ-* I 5 in die Verbindung 20 überführt. Die Verbindung
20 kann katalytisch auf vorstehend beschriebene Weise zu Jj8 reduziert werden (Ri = THP oder
(CH])^SiC(CH)))), die ihrerseits das Vorprodukt für die
erfindungsgemäßen Prostaglandintehazol-Analoga der O-Reiheist.
Die Reaktion (16 -· 17) ist eine selektive katalytische
Hydrierung der 5,6-cis-Doppelbindung bei niedriger Temperatur mit Katalysatoren der vorstehend beschriebenen
Art. Besonders bevorzugt wird bei dieser Reduktion Palladium auf Kohle als Katalysator bei einer
Reaktionstemperatur von -200C. Die Verbindung 17
(R1 = THP oder (CHi)2SiC(CH))J) ist nicht nur ein
Vorprodukt der erfindungsgemäßen Prostaglandintetrazol-Analoga der I-Reihe, sondern auch der 0-Reihe,
da J7_ nach vorstehenden Methoden (4— 8) zu 18
reduziert werden kann. Ebenso kann man io nach dem gleichen Verfahren zu Jj5 reduzieren. Die Entfernung
der Schutzgruppen erfolgt wie oben beschrieben, und aus de:n Verbindungen J_7j 18. 19 und 20, worin Ri =
THP oder (CH)J2SiC(CHj)3, erhält man auf diese Weise
die erfindungsgemäßen Prostaglandintetrazole der l-,0- und I3,l4-Dihydro2-Reihen. Die Herstellung der Prostaglandine
der E- und F-Reihe der I-, 0- oder 13,14-Dihydro2-Gruppe aus J6.17, JJJ, J9 und 20 folgt der
vorstehend beschriebenen Umwandlung 10 -♦ 11,12,13,
J4 und JjS.
Die 15-substitniert-(i)-Pentanorprostaglandintetrazol-Analoga
der Ei-, F\ß- und Fu-Reihe können direkt aus den entsprechenden Prostaglandin-Analogas der 2-Reihen
erhalten werden, indem man zunächst die Hydroxylgruppen durch Einführung von Dimethylisopropylsilylgruppen
schützt, die cis-Doppelbindung selektiv reduziert und die Schutzgruppen entfernt.
Die Reduktion erfolgt gewöhnlich wie vorstehend am Beispiel J6 -♦ J_7 diskutiert, und die Entfernung der
Schutzgruppen erfolgt, indem man die reduzierte geschützte Verbindung 10 Minuten oder bis zur im
wesentlichen beendeten Reaktion mit einem S : !-Gemisch
aus Essigsäure und Wasser in Berührung bringt.
Die 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-1 I-desoxy-15-substituiert(r)-pentanorprostaglandin-Analoga
der I-Serie können auch durch eine Synthese genü!}
Schema D hergestellt werden. In der ersten Stufe der Herstellung dieser Prostaglandin-Analoga wird das
2-^jtX-i iyui'öXy-2^-ucnzyiOXyiVrcu'iy icyciG-t-liX-ylJ-acetaldehyd-y-hemiacetal
mit dem Dinatriumsalz von 4-(Tetrazol-5-yl)-butyltriphenylphosphoniumbromid
(22) umgesetzt (siehe 5 —10). Dieses
Tetrazol-haltige Zwischenprodukt kann nach den aus den folgenden Beispielen im einzelnen ersichtlichen
Verfahren umgewandelt werden.
Gemäß Schema D wird das Hemiacetal 2_1_ mit dem
Reagens 22 zur Verbindung 23 umgesetzt.
Schema D
OH
O—/
O—/
N-N
+ 03P-CH-CH2CH2CH2
21
22
N-N
Ν —Ν
Ν —Ν
17
24
Bei der Reaktion 23—24 wird die Verbindung 23 mit Acetanhydrid und Pyridin zum Acetat-Zwischenprodukt
umgesetzt. Auch andere Schutzgruppen können verwendet werden, unter der Voraussetzung, daß sie
gegenüber einer Hydrierung und milden sauren Hydrolyse beständig sind. Zu derartigen Gruppen
gehören Alkanoylreste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen,
Phenalkanoylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der
Benzoylrest Toluylrest, p-Phenylbenzoylrest oder a.-
oder 0-NaphthoyIrest Der geschützte Benzyläther liefert bei der Reduktion mit Wasserstoff und
Palladium/Kohle in einem entsprechenden Lösungsmittel, welches einen geeigneten Säurekatalysator enthält,
wobei Äthanol und Essigsäure oder Äthylacetat und Salzsäure besonders bevorzugt werden, eine Hydroxylverbindung,
deren Oxydation mit Coliins-Reagens den Aldehyd 24 ergibt
Bei der Reaktion 24 -► J_7 wird die Verbindung 24 mit
dem Natriumsalz des entsprechenden 3-Ketophosphonats unter den Bedingungen der Reaktion J.— 2
umgesetzt, wobei man ein Enon erhält, dessen Reduktion mit einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid
wie Lithiumtriäthylborhydrid oder Zinkborhydrid sin Enol ergibt Die Hydroxylgruppe wird dann durch
Behandlung mit Dihydropyran und Bildung eines Tetrahydropyranyläthers geschützt Man kann auch
ndeij Schutzgruppen verwenden, vorausgesetzt, daß
e gegen milde basische Hydrolyse beständig sind und urch milde saure Hydrolyse leicht entfernt werden
önnen. Zu diesen Gruppen gehören der Tetrahydrofu-/I- und der Dimethyl-t-butylsilylrest. Die geschlitzte
erbindiing wird dann mit wäßrigem Natriumhydrid in erührung gebracht, wobei man die Verbindung 17
rhält. Die Umwandlung von YJ_ in die erfindungsgemä-
Schcma E
N N
Ar
OH
M =
H OH
Ben 2-Descarboxy-2-(tetrazoi-5-yl)-l 1-desoxy-15-substituiert-o)-pentanorprostaglandine
der I-Reihe erfolgt nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die erfindungsgemäßen 2-Descarboxy-2-(tetr;izol-5-yl)-l
1-desoxy-l5-keto-15-substituiert-o)-peritanorprostaglandine
können, wie aus Schema F e-, sichtlich,
hergestellt werden.
N- N
N - N
N N
N N
Ar
N-N
Ar
Die Reaktion 25 -» 26 besteht in der Oxydation der
ilkoholischen Gruppen von 25. Man kann jedes beliebige Reagens, das zur Oxydation von Hydroxylgruppen
befähigt ist und Doppelbindungen nicht ingreift, verwenden, doch wird Jones Reagens gewöhnich
bevorzugt. Die erfindungsgemäßen 15-Keto-prostajlandin-E-Analoga
der 13,14-Dihydro2.i und o-Reihe
können aus den Verbindungen 27. 29 und 3h wie am
Beispiel 25 — 26 beschrieben, hergestellt werden.
Schema F faßt die Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l 1-desoxy-15-keto-15-substituiert-w-pentanorprostaglandin-F,-
und -Fj-Analoga zusammen.
N-N
Ar
| R I |
) | H | / | N-I | Ar | M | M | [I | Ar | H | / | N | — N | |
| I | ΛΑ | Il | I! | |||||||||||
| M | ν—r | Λ x | N | |||||||||||
| h ;| |
M | — N | ||||||||||||
| /\ | ||||||||||||||
| •y\/ | ||||||||||||||
| R [ |
||||||||||||||
OR1
40
R1 = THP oder (CH,)2SiC(CH,),
HO H H OH
M= X oder
Die Reaktion 33—34 umfaßt die Acylierung von 33 mit Acetanhydrid und Pyridin unter Bildung des Acetats.
Auch andere Schutzgruppen können verwendet werden, falls sie gegen milde saure Hydrolyse beständig
sind. Zu diesen Gruppen gehören Alkanoylreste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenalkanoylreste mit bis zu
IO Kohlenstoffatomen, der Benzoyl-, Toluyl-, p-Phenylbenzoyl- oder λ- oder jS-Naphthoylrest. Die Schutzgruppe
am Ci5 wird dann, wie beschrieben, entfernt,
wobei man ein zweites Zwischenprodukt erhält. Die nächste Stufe besteht in der Oxydation der alkoholischen
Gruppe am C15 und führt zu einem dritten
Zwischenprodukt. Hier kann man jedes beliebige, Hydroxygruppen-oxydierende und Doppelbindungen
nicht angreifende Reagens verwenden, doch wird gewöhnlich Jones-Reagens bevorzugt. Die letzte Stufe
besteht in der Umesterung der Schutzgruppe am C9.
Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich durch Behandlung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem
alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, wobei man die erfindungsgemäßen 15-Keto-F2,- oder -F^-
Analoga erhält. Die erfindungsgemäßen 15-Keto-pro-
130 252/228
staglandin-Fx- oder -F^-Analoga der 13,14-Dihydroi. ι
und o-Reihen können aus den Verbindungen 35, 37 und 39, wie für 33 -► 34 beschrieben, hergestellt werden. Es
ist zu beachten, daß die Stereochemie der Hydroxylgruppe am Cu bei der Herstellung sämtlicher 15-K.eto-Verbindungen
gemäß vorliegender Erfindung unerheblich ist. 15/?-Verbindungen, 15a-Verbindungen und
Epimerengemische liefern jeweils das gleiche 15-K.eto-Analoge.
Wird in obigen Verfahren eine Reinigung durch ι ο
Säulenchromatographie angestrebt, so sind geeignete chromatographische Träger neutrale Tonerde und
Silicagel, wobei Silicagel von 0,25 bis 0,074 mm Teilchengröße im allgemeinen bevorzugt wird. Man
Chromatographien zweckmäßig in reaktionsinerten Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform,
Methylenchlorid, Cyclohexan oder η-Hexan, wie auch aus den Beispielen ersichtlich. Will man eine
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie durchführen, so bestehen geeignete Träger aus »Corasil«, »Porasil«
oder »Lichrosorb«, die man mit inerten Lösungsmitteln wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan
oder η-Hexan verwendet
Die erfindungsgemäßen Magnesiumsalze werden aus den Prostaglandin-Analoga auf folgende Weise hergestallt:
Das Prostaglandintetrazol wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst und bei einer
Temperatur von -780C mit Magnesiummethylat in
Methanol in Berührung gebracht, bis die Umsetzung beendet ist (typischerweise 5 Minuten), worauf man das jo
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt und flüchtige Komponenten des Gemisches im
Vakuum entfernt. Beim Verreiben des resultierenden Feststoffes mit ..ther erhält man das gewünschte
Magnesiumsalz als weißen Feststoff. j?
Diese Verbindungen sind besonders vorteilhaft, nicht nur wegen ihrer therapeutischen Wirkung, sondern auch
deshalb, weil ihre hohe Kristallinität eine leichte Reinigung und einfache Formulierung zu Medikamenten
ermöglicht.
Die vorstehenden Formeln zeigen, wie zu sehen, optisch aktive Verbindungen. Obgleich nur ein optischer
Antipode gezeigt wird, sollen von vorstehenden Formeln und den folgenden Ansprüchen beide optische
Antipoden (d. h. ent und nat) umfaßt werden. Selbstverständlich zeigen auch die entsprechenden Razemate
wertvolle biologische Wirkung, und auch diese Razemate sollen unter obige Formeln und die folgenden
Ansprüche fallen. Die razemischen Gemische werden nach den gleichen Methoden wie die optisch aktiven
Verbindungen hergestellt, indem man lediglich anstelle optisch aktiver (d. h. ent und nat) Ausgangsmaterialien
die entsprechenden razemischen Vorprodukte verwendet. Ferner wird in vorstehenden Formeln, falls R ein
Methylrest ist, ein zusätzliches chirales Zentrum gebildet. Sowohl die R- als auch die S(+ und — )-Form
und die razemischen Formen an diesem Zentrum werden von obigen Formeln und den folgenden
Ansprüchen umfaßt
In zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests konnte gezeigt werden, daß die neuen Prostaglandin-Analoga
physiologische Wirkungen von größerer Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer besitzen als die natürlichen
Prostaglandine.
Die erfindungsgemäßen 2-Descarboxy-2-(tetrazoi-5-yl)-11
-desoxy-15-substituiert-G)-pent?.norprostaglandine
und ihre Magnesiumsalze besitzen hochselektive Wirkungsprofile im Vergleich zu den natürlich vorkommenden
Prostaglandinen, und häufig ist 'ύ-° Wirkungsdauer
langer.
Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga zu zeigen, wurden sie im
Hinblick auf die folgenden Wirkungen mit verwandten und aus der DE-OS 22 42 239 bzw. der US-PS 38 83 513
bekannten Verbindungen und mit PGE2 verglichen:
1) spasmogene in vitro-Wirkung auf den Meerschweinchenuterus
— ein Test auf abortive Wirksamkeit;
2) Schutz von Meerschweinchen gegen eine toxische Aerosoldosis an Histamin durch Aerosolverabreichung
der Verbindung — ein Test auf bronchodilatorische Wirksamkeit;
3) blutdrucksenkende Wirkung durch i.v. Verabreichung der Verbindung an anästhesierte Hunde —
ein Test auf blutdrucksenkende Wirksamkeit;
4) Auslösen von Diarrhöe in Mäusen (i.v.) — ein Test auf eine übliche Nebenwirkung von Prostaglandinen
auf den Magendarmkanal und
5) Wirkung gegen Geschwürbildung in Ratten (p.o.), die durch Streß ausgelöst wird — ein Test für
Wirksamkeit gegen Ceschwürbildung.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen I bis III zusammengestellt. Dabei zeigt Tabelle
1 die Wirksamkeiten der Vergleichsverbindungen, während die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen
Verbindungen je nach überlegener blutdrucksenkender Wirksamkeit oder Wirksamkeit gegen Geschwürbildung
in den Tabellen II und III zusammengestellt wurden. Alle angegebenen Wirksamkeiten sind relativ
auf die Wirkung von PGE2 bezogen.
Ta'jelle I
Bezeichnung
Nr. der Spasmn- Broncho- lllutdruck- Diarrhöe W. gegen Struklurrormel
Ver- gene W. dilatn- senkende auslösende Geschwürbindung
rischc W. W. W. bildung
(a( (b) (C) (d) (e)
2-I)escarboxy-2-(telra-
/ol-5-yll-PCif·:,
(Vergleichsverbindung)
U)O
75-85
0.8 ''.g
kurze
Dauer
N-N
ί Il
N-N
Il
Fortsetzung
| Bezeichnung | Nr. der | Spasmo- | Broncho- | Blutdruck | Diarrhöe | VV. gegen | Strukluriorniel |
| Ver | gcnc W. | dilalo- | senkende | auslösende | Geüchwür- | ||
| bindung | rische W. | W. | W. | hildung | |||
| ta) | (b) | (el | Id) | (e) |
2-Descarboxy-2-uelrazol-5-yl
)-l 6.1 b-dimeihyl-PGE,
(Vergleichsverbindung)
(Vergleichsverbindung)
180
76
4,0 -ig 2000
lange
Dauer Λ,
HO
OH
N — N
; Ii
N-N
I
K
K
2-Descarboxy-2-(U;i a-
zol-5-yD-PGE,,
(Vergleichsverbindung)
75-85
0,08 ;ig
kurze
Dauer HO
OH
2-Dcscarboxy-2-(lelra-
zol-5-yl)-PGF2„
(Vcrgltichsverbindung)
0,8
4,0 \iz kurze
Dauer OH
HO
(a, Relative Stärke (PGE2/PGFj„ = 100) derspasmogenen Wirkung auf den isolierten Mcerschwcinchenuterus.
(b) Angenäherter prozentualer Schulz durch äquimolarc Aerosoldosis (entsprechend 100 ;ig/ml PGE2).
(C) Schwellenwert (in :ig/kg i.v.) der blutdrucksenkenden Wirkung beim Hund.
<d) Relative Stärke (PGE2 = 100) der Auslösung der Diarrhöe in Mäusen.
(e) Wirkung gegen Geschwürbildung in Ratten p.o. in Dosen von 2 x 0,5 mg (A = wirksam, I = unwirksam).
A. Blutdrucksenkende Wirksamkeit
Ν —Ν
N-N
OH
Die in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellten Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Dosen von 0,04 bis 4 μg/kg Körpergewicht
i.v. bei Hunden lange andauernde blutdrucksenkende Wirksamkeiten ergeben. Da die blutdrucksenkende
Wirksamkeit von PGE2 nur vorübergehend andauert und die erfindungsgemäßen Verbindungen
darüber hinaus geringere abortive, bronchodilatorische und Diarrhöe auslösende Wirksamkeiten als PGE2
aufweisen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl wirksamere als auch selektivere blutdrucksenkende
Mittel als PGE2.
Eine der üblichen Klassen handelsüblicher blutdrucksenkender Mittel stellt die Klasse der 0-Adrenoreceptorblocker
dar, wie z. B. Propranolol (I -Isopropylamino-3-(l'-naphthyloxy)-propan-2-ol).
Diese Klasse von Mitteln kann jedoch bekanntlich bei asthma-empfindlichen
Patienten Asthmaanfälle auslösen, so daß die Verabreichung von jS-Receptorblockern an Asthmatiker kontraindiziert
ist. Im Gegensatz dazu weisen die erfiiidungsgemäßen Verbindungen eine beachtliche
bronchodilatorische Wirksamkeit auf. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur für den
asthmatischen, einen zu hohen Blutdruck aufweisenden Patienten indiziert, sondern können tatsächlich gleichzeitig
eine gewisse günstige bronchodilatorische Wirkung ausüben.
Während bei Verabreichung von Prostaglandinen an Menschen gewöhnlich begrenzte Nebenwirkungen, wie
Diarrhöe, beobachtet werden, stellt die akute Lethalität bei Tieren (oder Menschen) kein Problem dar. In
Übereinstimmung mit dieser bekannten Tatsache wurden durch Verabreichung der Verbindung Nr. 10 an
Mäuse in einer Dosis von 3 mg/kg i.v. keine Todesfälle verursacht. Daraus ergibt sich für die erfindungsgemäßen
Verbindungen aus blutdrucksenkender Wirksamkeit und der Lethalität LDo ein therapeutischer Index
von > 750 bis 75 000.
21
22
He7eichnung
| Nr. der | Spasmo- | Broncho- | Blutdruck | Diarrhöe | W. gegen | Strukturformel |
| Ver | gene W. | dilalo- | senkende | auslosende | Geschwür | |
| bindung | riscl-.c W. | W. | W. | bildung |
(C)
Id)
2-Descarboxy-2-t .ütra
zol-5-yi)-l 1-desoxy-Ih-phenyl-w-tetranor-PGE2
0.1 ug
lange
Dauer
OM
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l
1-desoxy-16-(-f-)-meihyl-ln-phenyl-M-tetranor-PGEi
59
0,04 ;tg
lange
Dauer
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yD-ll-desoxy-16-phenyl-M-tctranor-PGE0
<0,I
59
0,1 Mg
lange
Dauer
OH
10
A--
OH
2-Dcfcarboxy-2-(tetraiol-5-yl)-l
I-dcsoxy-13. 14-dihydrii-l 6-phenyl-(./-lclranor-PCJE,
17
0.04 Mg
lange
Dauer
OH
Rac. 2-Descarboxy-2-((clra/.ol-5-yl)- l6-phcnyl-ll-dcsoxyf'i-tetranor-PGEu
21
34
0,04 ;;.g
lange
Dauer
2-Descarboxy-2-(lctra-/■(il-5-yD-l 6-phenyllfi-(-)-Hiethyl-l
I-desoxy-(.i-letranor-POE,
2-Dcsc:irhoxy-2-(tctra-/ol-5-yD-lfi-phenyl-
Ui-! -)-mcthyl-l 1-desoxy-I
S-cpi-fii-lclrannr-PCill;
<0,l
59
50
0.04 ;/.g
lange
Dauer
0.4 Mg
lange
Dauer
V\/V^
OH
N-N
23
24
Libelle Il (I nrlsel/ungi
Dc/cichnung
Nr der Sp.iMUo- Drnnehn- Hluldruek- Diarrhöe W. gegen Slruklurlormel
Sei- gene W, tlil.it·'- senkende auslösende Cieschwür-
bjndung nsehe W W W bildung
(al Ibi (el IdI (el
2-15csc;irh(j\>-2-( lctrii-/ol-5-)l)-lft-phcnyl-
IM-H-mclhyl-l l-dcsnx\-
f.i-Ielr;inor-l*(i(;M
langt.' Π.liier
N — N NN
I I -tlesnx> -i.»-(elr.tntir-
lange Dauer
\ S
OH
! l-deMixy-15-eiii-i.
lelr.incir-l'dl ·
1.(1 ig
lange
Dauer
V \ VN
OH
( II;
2-ΙΗ·Μ-.ΙΓΓ1ιΐΧ>-2-(ΙιΜΓ.Ι
/i)l-5->lt-l(i-4.V5-(linieil
phen> I)-M -desnw -t .-I
jlnunor --I1CiI
(1.4 :,i!
lange
Dauer
NN
NN
I i-lM I^-hιchcη>
11-
IH, I ■
Ί. I
4.(1 ig
lange
Dauer
OH
(II,
H
NN
NN
~TC!h>lr*hen\li-l
■ --telranor-Pi il
lange Dauer
N — N
N --N
OH
| I. | ihell | e Il ll nrl>el/uiii!l | Nr. der | Spasiim- | »ro | ικΊιη- | Blutdruck | Diarrhöe | W. geilen | Strukturen!! | öl |
| M | e/eu | . h π uim | Ver | gene W. | ilil.i | In- | senkende | auslösende | (ieschu ür- | ||
| bindung | rise | Ii e W. | W. | VV. | hiklung | ||||||
| IaI | lh) | IC) | Id) | (el | |||||||
2-l\'sL-.irbox>-2-(lelr.t-
/C -1 - >
- \ ' I-I6-I p-ilunr-
phenill-l l-(leMH>-i.itelrannr- l'(i|-.,
(I.I ix
Dauer
' in)
OM ./"-
/nl-5-v.ll-lh-lp-llunrphem 11-1 I -dositxy-1 s-epi
4.11 νμ
Lingo
Dauer
r Yoi
OM \/"\
Il
!
ν — ^^
ν — ^^
' N — N
I
Il
Il
Ν—Ν
Il
Il
N - N
I-
2-(ittra/(il-5->li-
I6-|/Miaphlh}l)-
11 -tlCNf ixy-'·. iclnirmr-
I'tii·:.
4.0 ;,g
lange
Dauer
Il
.'-' -s r. , N-N
(±1 N-N
OM
(al Relative Stärke (P(ii:.;/P(il:;u - I(X)ι der spaimogenen Wirkung auf den isolierten Meerschweinchenulerus
(bl Angenäherter prozentualer Schutz durch atiuimolare Aerosoldosis (entsprechend 100 v.g/ml PCiIi.)
(el Schwellenwert (in vg/kg i.v.) der blutdrucksenkenden Wirkung beim Hund.
(d) Relative Stärke (PGi;, = 100) der Auslösung der Diarrhöe in Mäusen.
(el Wirkung gegen Geschwürbildung in Ratten pn. in Dosen von 2 x 0.5 mg (A - wirksam. I unwirksam).
B. Wirksamkeit gegen Geschwürbildung
Die in der nachstehenden Tabelle II! zusammengestellten
Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,2 bis 1,0 mg/kg oral
wirksam gegen Geschwürbildung sind. Da PGE2 in diesem Test bei einer Dosis von 3 mg/kg p.o. unwirksam
ist und die erfindungsgemäßen Vet bindungen darüber hinaus geringere abortive, bronchodilatorische, blutdrucksenkende
und Diarrhöe auslösende Wirksamkeiten als PGE2 aufweisen, sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen sowohl wirksamere als auch selektivere Mittel gegen Geschwürbildung als PGE2.
Das handelsübliche Mittel gegen Geschwürbildung, Carbenoxolon, ist in dem auf die erfindungsgemäßen
Verbindungen angewandten Test zur Bestimmung der Geschwürbiidung in Ratten erst wirksam in einer Dosis
von 60 mg/kg Lp. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher 60- bis 300mal wirksamer als dieses
Standardmittel gegen Geschwürbildung. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
Nr. 11, 16 und 20 der Tabellen in Dosen von 50 μg/kg
oral beim Hund eine Wirksamkeit gegen Magensäuresekretion auf, während Carbenoxolon keine derartige
Hemmung der Magensäuresekretion bewirkt Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher gegen-
60
65 über Carbenoxolon nicht nur vielfach wirksamere Mittel gegen Geschwürbildung, sondern besitzen noch eine
zusätzliche günstige Wirksamkeit für die Behandlung von Magengeschwüren, nämlich die Hemmung der
Magensäuresekretion.
Während bei Verabreichung von Prostaglandin an
Menschen gewöhnlich begrenzte Nebenwirkungen, wie Diarrhöe, beobachtet werden, stellt die akute Lethalität
bei Tieren (oder Menschen) kein Problem dar. In Übereinstimmung mit dieser bekannten Tatsache
wurden durch Verabreichung der Verbindung Nr. 11 an Mäuse oder Ratten in einer Dosis von 10 mg/kg i.v.
keine Todesfälle verursacht. Daraus ergibt sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen aus oraler Wirksamkeit
gegen Geschwürbildung und Lv. Lethalität LDo ein therapeutischer Index von
>10 bis 50 und aus oraler Wirksamkeit gegen Magensäuresekretion und i.v. Lethalität LDo ein therapeutischer Index von
> 200. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß bei
i.v. Verabreichung eher Lethalität eintritt als bei oraler Verabreichung, so daß ein auf oraler Lethalität
basierender therapeutischer Index wesentlich höher liegen müßte.
27
libelle
Bezeichnung
| Nr. der | Spasmn- | Brnncbo- | Blutdruck | Dia | rrhöe | W. ÜCgC'tl | Stnik tu rlornicl |
| Ver | gcne W | dilatn- | senkende | 1IUS | lösende | Geschwür- | |
| bindung | rische W. | W. | W | bildung |
(b)
Id)
2-l)esc;irb()xy-2-(tc!fii-Aol-5-yl)-l
I -desoxy-15-kelo-lii-phcnyl-
».i-lelrannr-l'Cilii,
2-I)escarbiixy-2-(lclni-/ol-5-yll-l
l-dc'ioxy-
/ol-5-yli-l 1 -desoxyl5-keto-ln-phenyl-(K-
tetr;inor-l'(il:->
14
.18
Il
N — N
θ)
CM,
2-Descarb(>xy-2-(telr;i-
;r>l-5-yl)-l 1-desoxy-15-epi-16-phenyl-i/*-
letranor-PCiF-i,
Enl^-Descarboxy-2-(letrazol-5-yl)-
1 l-desoxy-15-keto-16-phenyl-M-telranor-
PGE1,
i-Descarboxy^-delra-
?ol-5-yl)-l 1-desoxy-13
14-dihydr(i-i6-phcnyl· fi-telranor-PCjF.,
Ent^-Descarboxy- !9
2-Oetrazol-5-yl)-lo-phenyl-IS-cpi-
11-desoxy-fi.'-tetranor-PGE1,
1.0 -ig
kurze
Dauer
OH
■20·
0.04 Lg
iange
Dauer
OH
29
30
iOiOich η ιιημ
Nr. der Spasnio· Broncho- Blutdruck- Diarrhöe W. gegen Strukturformel
Ver- gene W. dilato- senkende auslösende (icschwür-
hindung rische W. W. W. bildung
IbI
(c)
Id)
KacJ-Descarhoxy-2-(telra/ol-5-yD-16-phenyl-l.vketn-I l-des-(uy-i'j-ielranor-I1CiF:,,
20
2-l)CiC!irhnxy-2-(iclra- 24
/nl-J-yll-lfi-phenyll6-(
t l-niclhyl-l l-dcsoxyl.'-cpi-w-tctranor-PCiK;
3 S
kutvc D.'uer
2-l5cM.-arho\>-2-(lclra- 31
•20 >g
C)H
2-l)csciirboxy-2-(lclni-
«)l-5-yl)-l6-(m-lnlyl)-I l-desoxy-15-kcto-M-letranor-P(il:. ^
28
28
211 :- μ
CM,
2-Ocscarhoxy-2-(tcira- 21
/ii!-5-y I)-16-( m-lolyl)-
PCiR.
2-l)escarboxy-2-(lclra- 30 /ol-5-yll-lMp-chlorphcnyl)-l l-dcsoxy-ir»-
lelranor-PCil.-
•:il «μ
0.1 -if
kur/c Dauer
■-V
NN
OH
phcnyl)-15-cpi-l 1-ilcsnxyf-i-tctranor-PCi|{-
2-nescarboxy-2-(tctr;i- 32 /ol-5-U)-I6-(m-tolyh-I l-dcsiix\-l>-kcli>-13.14-dih\dro-w-letranor-
N-N
3!
Tabelle III (Fortsetzungl
Bezeichnung
Nr. der Spasmo-Vergene W.
bindung
(a)
Bronchodilalorische
W.
Ib)
Blutdrucksenkende W.
(el
Diarrhöe
auslösende
W.
(d)
W. gegen
Geschwürbildung
Geschwürbildung
(e)
Strukturformel
2-Descarboxy-2-< telra-
zol-S-yI)-I6-<m-toly!)-
ll-deiOxy-IS-kelo
I3,14-di-hydro-<rf-teiranor-
2-Debcarboxy-2-{<.f".razol-5-yD-16-(
m-tolyl)-I l-desoxy-15-keio-(.Melranor-PGE,,
33
>20 :
OH
34
19
>20 ;
Rac^-Descarboxy-2-(tctrazol-5-yl)-16-t/f-ruphlhyD-I
l-dcsoxy-15-epi-(.!-lclranor-PGE,
13
20 -
2-Descarboxy-2-(tetra-/ol-5-yll-IM5-phcnyl-2-lhienyl)-l
l-dcsoxyf.Mclr;inor-PC!Ki
i.o ;ig
kurze Dauer
(Ml
l.i) Relative Starke (PCili;/P(il ■„. 100) der sp.ismngcnen Wirkung .Hilden isolierten Mcerschweinchenulcruv
(h". Angenäherter prozentualer Schutz durch ;iqiiimnlare Acrosdldosis (entsprechend 100 -»g/ml PCiI'').
'el -Schwellenwert (in /e/kg i.\.) der blittdrucksenkendcn Wirkung beim Hund.
(ill Kchititc Stiirkc (l'(il ■ KiOi dci Ausliisiiiii: der Di.irrliiic in Mausen
(el Wirkung gegen (icschuürhtldiing in R.illcn ρ n. in Dn-cn iimi 2 ■· 0.5 πιμ ι \ uirks.im. I un»irks.imi
Die Ester der vorliegenden Prostaglandin-Analoga, die an Cq und/oder Cn acyliert sind, werden leicht aus
der entsprechenden Stammvcrbindung durch Acylierung hergestellt, wobei man gewöhnlich als Acylicrungsmittel
ein Carbonsäiireanhydrid oder Carbonsäiirechlorid
verwendet. Die entsprechenden Acylgruppen sind niedere Alkanoyl-, Ben/oyl- und substituierte
Benzoylrcstc. deren Substitucnt iius Halogen. Trifluormethyl,
niederem Alkoxy. Phenyl oder tormyl besteht.
Diese Kstcr besitzen die Wirkung de Prostiiglanditi-Analogcn.ausdem
sie dargestellt sind.
Die Prostaglandin-Analoga mit einer ,Mlvdroxvlgruppe
am Cr, und einem Ci -,niedrig- Alkylrest sind in
ihrer Wirkung den !'.pillieren ähnlich. In einigen I'allen
jedoch übersteigt die Selekliviiiii dieser Verbindungen.
beispielsweise die Antigeschwürwirkung des 15-epi-16-m-Tolyl-PGE2-Analogen.
die der epimcren Verbindungen. Pharmakologisch zulässige Salze für obige Zwecke
sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationcn, dem Ammonium- oder Aminkationen oder
quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationcn sind diejenigen der Alkalimetalle. /. ß. Lithium. Natrium und
Kalium, und der Erdalkalimetalle. /. H. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle, wie
z. n. Aluminium. Zink und Kiscn. in den Rahmen der
Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationcn leiten sich
von primären, sekundären oder tertiären Aminen nb.
Beispiele geeigneter Amine sind das Methylamin.
130 252/228
Dimethylamin, Triethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin,
Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, tvPhenyläthylamin,
J?-Phenyläthylamin, Äthyiendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische
oder araliphatische Amine mit bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner
heterocyclische Amine, wie z. B. Piperidin, Morpholin,
Pyrrolidin, Piperazin und deren nieder-Alkylderivate, z.B. 1-Methylpyrrolydin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin
und dergleichen, ferner wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende
Amine, wie z. B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-lbutanol,
2-Amino-2-äthyI-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
Tris(hydroxymethyl)aminoäthan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin,
Galactamin, N-Methylglucamin, N-Mtthylglucosamin,
Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-,
Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet werden, die die Verbindung selbst oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthalten. Sie
können auf gleiche Weise wie die natürlichen Prostaglandine auf verschiedenen Wegen verabreicht werden,
z. B. intravenös, oral oder topisch, auch als Aerosole, inrravaginal, intrar .sal und dergleichen.
Zur Erzeugung einer Bronchienerweiterung oder zur Erhöhung der Wirkung auf die Nase ist eine geeignete
Dosierungsform eine wäßrig-äthanolische Lösung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11 -desoxy-16-Ar-substituiert-ü)-tetranor-PGEi
oder -PGE2, die als Aerosol unter Verwendung von Fluorkohlenwasserstoffen als
Treibmittel in einer Menge von etwa 3 bis 500 μg/Dosis
verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen 16-Ar-substituierten-td-Tetranorprostaglandin-Analoga
der Eo- und 13,14-Dihydro-E2-
oder -F^-Reihen sind als hypotensive Mittel brauchbar. Zur Behandlung von Überdruck werden
diese Mittel zweckmäßig in Dosen von etwa 0,5 bis 10μg/kg intravenös injiziert oder vorzugsweise in
Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht.
Die erfindungsgemäßen 15-Keto-l6-Ar-substituiert-ω-tetranorprostaglandin-Analoga
oder 15-epi-16-Arsubstituiert-w-tetranorprostaglandin-E-Analoga
sind als Mittel gegen Geschwürbildung brauchbar. Zur Behandlung von Magengeschwüren werden diese
Verbindungen in Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht.
Zur Herstellung der obigen Dosierungsformen oder beliebiger anderer möglicher Formen kann man
verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger verwenden. Zu diesen
Substanzen gehören z. B. Wasser, Äthanol, Gelatine. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle,
Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglycole, Petroleumgel, Cholesterin und andere bekannte Träger für
Medikamente. Falls erwünscht, können die pharmazeutischen Zubereitungen Hilfssubslanzen wie Konservierungsmittel,
Netzmittel, Stabilisatoren oder andere Therapeutika, wie ζ. Β. Antibiotika, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert.
2a-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-
3/?-{3a-hydroxy-4-phenyl-trans-1 -buten-1 ->
I)-
cyclopentanon (13a)
|0 A. 2-Oxo-3-phenylpropylphosphonsäuredimethyIester
Eine Lösung von 6,2 g (50 Millimol) Methylphosphonsäuredimethylester
in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockener Stickstoffatmesphäre auf — 78°C
abgekühlt. Zur Phosphonatlösung werden unter Rühren 21 ml einer 237-molaren Lösung von n-Butyllithium in
Hexan im Verlauf von 18 Min. derart zugetropft, daß die
Reaktionstemperatur nie oberhalb —65° C ansteigt. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei — "3eC werden
7,5 g (50,0 Millimol) Phenylessigsäuremethylester mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -700C bleibt (20 Min.). Nach
3'/2 Std. b:i -78°C läßt man das Reaktionsgemisch sich
auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 6 ml Essigsäure neutralisiert, und das .Gemisch wird durch
Rotationsvei Jampfung zu einem weißen Gel eingeengt.
Das gelartige Material wird in 75 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird dreimal mit je 100 ml
Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser rückgewaschen, über
jo Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Wasserstrahlpumpe
zu einem Rohrückstand eingeengt und destilliert, wobei man 3,5 g (29%) 2-Oxo-3-phenylpropyiphosphonsäuredimethylester,
Kpo.i = 134 -135° C, erhält.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigt ein bei 3,7 ό
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigt ein bei 3,7 ό
j-, zentriertes Dublett (J = 11,5 cps, 6H) für
Il
(CH3O)-P-
4(1 —
ein bei 3,37 ό (2H) zentriertes Triplett für
CH3-O-CH2-CH2, ein Singulett bei 3,28 0 (3H) für
CH3-O-CH2-, ein bei 3,14 ο zentriertes Dublett
4-, (J = 23 cps, 2H) für
0 O
Il Il
-C-CH2-P-
-,o ein Singulett bei 3,9 <5 (2H) für
Il
-CH2-C-
und ein breites Singulett bei 7,2 ό (6H) für C6Hs -.
und ein breites Singulett bei 7,2 ό (6H) für C6Hs -.
B. 2-[5*- Hydroxy-20-(3-oxo-4-phenyl-trans-
1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 «-yljessigsäurebo
y-lacton (2a)
Methode a
6,93 g (28,6 Millimol) 2-Oxo-3-phenylpropylphosphonsäuredimethylester
in 420 ml wasserfreiem Tetrah> hydrofuran werden mit 1,21 g (28,6 Millimol) 57%igem
Natriumhydrid in trockener Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach einstündigam Rühren
wird das bekannte 2-[5i%-Hydroxy-2/?-formylcyclopent-
15
20
JO
la-yl]essigsäure-y-Iacton (1) in 50 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 95 Min. wird das Reaktionsgemisch mit 4,2 ml Eisessig abgeschreckt,
filtriert, eingeengt und mit 250 ml Äthylacetat vereinigt Dann wird nacheinander zweimal mit 100 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 150 ml Wasser,
einmal mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei man 2^1 g 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-oxo-4-phenyl-trans-l-buten-l-ylj-cyclopent-la-yljessigsäure-}'-lacton
(2a) als Feststoff nach einer Säulenchromatographie (Silicagel, Baker, Teilchengröße 0,25 bis 0,074 mm)
erhält; F. 52 bis 560C,[«]? = + 35,0° (C = 0,8, CHCI3).
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein Dublett von
Dubletts zentriert bei 6,80 ό (IH, J = 7,16 cps), ein bei 6,27 ο zentriertes Dublett (IH, J= 16 cps) für die
olefinischen Protonen, ein breites Singulett bei 7,26 <5
(5H) für
C'V. ι
ein Singulett bei 3,82 δ (2H) für
O
O
und Multiplelts bei 4,78 bis 5,18 δ (IH) und 1,2 bis 2,8
<5 (8H) für die restlichen Protonen.
Methode b
Zu einer Lösung von 633 g (28,6 Millimol) 2-Oxo-3-phenylpropylphosphonsäuridimetaylester
in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan von 0"C werden 28 ml einer
1,0-molaren Lösung von n-Butyi: ihium in Hexan js
zugegeben. Die Lösung wird 5 Min. gerührt, dann werden 3,85 g (25 Millimol) des Aldehyds J[ zugesetzt.
Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Std. gerührt dann durch Zusatz von Eisessig
abgeschreckt Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die
organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Reinigen des Rohprodukts
durch Säulenchromatographie erhält man das 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-l-yl)-cyclopent-1
a-yljessigsäure-y-lacton (2a).
C.2-[5<x-Hydroxy-2/?-(3«-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yl)-cyclopent-1 a-y IJessigsäu re-
y-lacton (3a) und
2-[5«-Hydroxy-2/?-(3/Miydroxy-4-phenyl-trans-
1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]essigsäure-
y-lacton (epi 3a)
Zu einer Lösung von 2,5 g (9,25 Millimol) 2-[5<%-Hydroxy-2j?-(3-oxo-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yl)cyclopent-1«-yl]essigsäure-y-lacton
(2) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in trockener Stickstoffatmosphäre bei -78°C 9,25ml einer 1,0-molaren Lithiumtriäthylborhydridlösung
zugetropft Nach '^ständigem Rühren bei -78° C werden 20 ml Essigsäure/Wasser (40:60)
zugegeben. Sobald das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hat, werden 40 ml Wasser zugesetzt, und
das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird zweimal mit 5 ml Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels Wasserstrahlpumpe eingeengt. Das
50 resultierende öl wird durch Säulenchromatographie an
Silicagel (Baker »Analyzed« Reagent, Teilchengröße 0,25 bis 0,074 mm) mit Cyclohexan und Äther als
Eluierungsmitteln gereinigt Nach dem Eluieren weniger polarer Verunreinigungen erhält man eine Fraktion,
enthaltend 365 mg 2-[5a-Hydroxy-2/?-(3«-hydroxy-4-phenyl-trans-l-buten-l-yljcyclopent-la-yljessigsäure-ylacton
(3a), eine 578-mg-Fraktion aus Gemisch 3a und Epi-3a und schließlich 489 mg 2-[5a-Hydroxy 7ß-{3ßhydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-yl)cyclopen t-1 <x-yl]essigsäure-y-Iacton
(epi 3a).
Die optische Drehung betrug für 3a [α]ν = + 6,623° (C = 1,0, CHCl3)
und für Epi-3a
[*]>; = + 24,305° (C = 1,69, CHCl3).
und für Epi-3a
[*]>; = + 24,305° (C = 1,69, CHCl3).
Die Produkte dieser Stufe (3a und Epi-3a) können ferner nach dem Verfahren von Beispiel 5D in 7a und
Epi-7a überführt werden, d.h. in zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-13,14-dihydro-16-phenyl-11
-desoxy-fo-tetranorprostaglandine-E* -F^, und -Fm geeignete Zwischenprodukte.
D.2-[5«-Hydroxy-2/?-(3«-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-4-phenyl-trans-1-buten-l-yl)cyclopent-
l«-yl]essigsäure-y-lacton (4a)
Zu einer Lösung von 805 mg (2,96 Millimol) 2-[5«-Hydroxy-20-(3i*rhydroxy-4-pheny)-trans-l-butenl-yljcyclopent-la-yljessigsäure-y-lacton
(3a) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,835 ml 2,3-Dihydropyran
werden bei 00C in trockener Stickstoffatmosphäre 353 mg p-ToIuolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt.
Nach 3minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther vereinigt, dann wird die
Ätherlösung zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt wobei man 1,2 g (>100%) rohes 2-[5«-Hydroxy-2jJ-(3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yl)cyc!opent-1 *-yl]essigsäure-y-lacton
(4a) erhält.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigt eine mittlere
Absorption bei 975 cm-' für die trans-Doppelbindung und eine starke Absorption bei 1770 cm-' für das
Lacton-carbonyl.
E.2-[5a-Hydroxy-2jS-(3«-dimethyl-tert-butylsilyloxy^-phenyl-trans-i-buten-i-yljcyclopent-
l«-y!]essigsäure-y-lacton (4a)
Eine Lösung von 548 mg (2,0 Millimol) 2-[5«-Hydroxy-20-(3«-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yl)cyclopent la-yljessigsäure-y-lacton (3_a) und 375 mg (2,5
Millimol) Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und 340 mg
(5,0 Millimol) Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid wird 18 Std. auf 35° C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt, und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert Die organischen Extrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das gewünschte
2-[5a-Hydroxy-2/?-(3«-dimethyl-tert.-butylsilyloxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yljcyclopent-la-yrjessigsäure-ylacton
(4a) erhält
F. 2-[5«-Hydroxy-2j9-(3*-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-4-phenyl-trans-1 -buten-1 -yl)cyclopent-
1 «-yljacetaldehyd-y-hemiacetal (5a)
Eine Lösung von 1,1 g(2,96 Millimol) 2-[5«-Hydroxy-20-(3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-1
-buten- l-yljcyclopent-lÄ-ylJessigsäure-y-lacton (4a) in
15 ml trockenen Toluols wird in trockener Stickstoffatmosphäre
auf -78CC abgekühlt. Zu dieser abgekühlten
Lösung werden 4,05 ml 20% Düsobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß
die Innentemperatur niemals auf mehr als —65°C ^,
ansteigt (15 Min.). Nach weiterem halbstündigem Rühren bei — 78°C wild wasserfreies Methanol
zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhört, dann wird das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen
gelasser- Sodann wird das Gemisch mit 150 ml in Äther vereinigt, zweimal mit je 50 ml 50%iger
Natriumkaliumtartratlösung, einmal mit 75 ml Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man nach Säulenchromatographie
883 mg 2-[5a-Hydroxy-2/?-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-pheny!-trans-1
-buten-1 -yljcyclopent-1 yljacetaldehyd-y-hemiacetal
(5a) erhält.
G.5tt-Hydroxy-2/?-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl]-la-[6-(
tetrazol-5-yl)-cis-2-hexan-1 -yl]cyclopentan (IQa)
2(1
Zu einer Lösung von 4,6 g (9,8 Miilimo!) [4-(Tetrazol-5-yl)-n-butyl]triphenylphosphoniumbromid
in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstoffatmosphäre 9,8 ml (19,6 Millimol) einer 2-mo- r>
Iaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylid-Lösung
wird eine Lösung von 883 mg (2.46 Millimol)
2-[5«-Hydroxy-2/?-(3oc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-1-buten-1-yljcyclopent-1«-yl]ac;taldehydj»
y-hemiacetal (5a) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid
im Verlauf von 20 Min. zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser, Äthylacetat (150 ml) und 20 ml 1,0 η-Salzsäure gegossen. Die saure Lösung wird r,
zweimal mit 75 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit
je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem festen Rückstand eingeengt. Der ad
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker »Analyzed« Reagent. 0,25 bis 0.074 mm)
unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmitte! gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen
mit hohem Rr-Wert erhält man 576 mg r, 5rt-Hydroxy-20-[3(X-(tetrahydropyranyloxy)-4-phenyl-
yl]-c>clopentan (IQa).
Das Produkt dieser Stufe ([Oa) kann gemäß Stufe I hydrolysiert werden, wobei man das 2-Descarboxy-2- -,n
(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-16-phenyl-o}-tetranor-PG F.?v
(Ua) erhält. Dieses Produkt _H_a kann gemäß den Beispielen 2 und 3 hydriert werden, wobei man die
entsprechenden PGFu- und PG F<u-Analogen erhält.
H. 2rt-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexcn-1 -yl]-
3/?-[3A-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-
1-buten-1-y^cyclopentanon (12a)
Zu einer in Stickstoffatmosphäre auf — 10°C abgekühlten
Lösung von 576 mg (1,24 Millimol) der wi
Verbindung 10a in 20 ml Aceton werden 0.56 ml (1,48
Millimol) Jones-Reagens zugclropfl. Nach 15 Min. bei
-100C werden 0,4 ml 2-Propanol zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wird weitere 5 Min. gerührt, dann mit 150 ml Äthylacctal vereinigt, zweimal mil 50 ml Wasser b>
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 566 mg des gewünschten 2v[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hcxcn-ρ
ylJ-J/f-f Ja-(IcIrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yljcyclopentanon (l_2a)
erhalten werden, das ohne Reinigung weiterverwendei wird.
Bei der Reduktion der Verbindung |2a nach dem
Verfahren von Beispiel 2 und anschließender Hydrolyse gemäß Beispiel 1, Stufe I, erhält man die Verbindungen
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11 -desoxy-1 ö-phenyl-ω-tetranor-PGFix
und -
1.2a-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-
3/?-(3*-hydroxy-4-phenyl-trans-l-buten-1-yl)-
cyclopentanon (13a)
Eine Lösung von 566 mg der Verbindung \2a in 5,6 ml
eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird unter Stickstoff bei 25° C 18 Std. gerührt und dann durch
Rotationsverdampfung eingeengt. Das resultierende rohe Öl wird durch Säulenchromatographie an Silicagel
(Baker, 0,25 bis 0,074 mm) unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel
gereinigt Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen erhält man die .^artige Verbindung
13a in einer Menge von 89 mg. Dns ί R-Spektrurn
(CHCI3) zeigt eine starke Absorption bei 1730 cm-' für
das Cyclopentanoncarbonyl und eine mittlere Absorption bei 973 cm"1 für die trans-Doppelbindung. Die
spezifische Drehung (C = 0,89, CHCI3) wurde bei drei Wellenlängen ermittelt:
[α] ■ = 20,8°,[«]/·; = 73,5°,[α]i" = 239,9°.
[α] ■ = 20,8°,[«]/·; = 73,5°,[α]i" = 239,9°.
5a-Hydroxy-2/?-[3(x-hydroxy-4-phenylbut-1 -yl]-1
a-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]cyclopentan und 5ß- Hy droxy-2j3-[3a-hydroxy-4-phenylbui-1 -yl]-l«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1-yl]cyclopentan
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 100 mg 2a-[6-(Tetrazo!-5-yl)-hex-1-yl]-30-[3*-hydroxy-4-phenylbut-1-yl]cyclopentanon
in 10 ml Methanol wird eine gekühlte Lösung von 300 mg Natriumboriiydric! in 35 ml
Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5° C 30 Min. gerührt, dann werden 2 ml Wasser zugegeben.
Ndch Entfernung des Methanols durch Rotationsverdampfung
wird die wäßrige Phase mit Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger Salzsäure auf pH 3
angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte
werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie führt zum gewünschten
5A-Hydroxy-2/?-[3(X-hydroxy-4-phcnylbut-1 yl]-1rt-[6-(tetrazol-5-yl)hcx-l-yl]cyclopentan
und 5,9-Hy-
droxy-2j3-f 3a-hydroxv-4-phcnylbut-1 -yl]-1 iv[6-(letrazol-5-yl)hex-l-yl]cyclopcntan.
2*-[6-(Tetrazol-5-yl)-hcx-1-yl]-3j3-[3ft-hydroxy-4-phenylbut-1
-yljcyclopentanon
Ein Gemisch aus 500 mg 2ix-[6-(Tetrazol-yl)-cis-2-hcxen-1
-yi]-3j3-[3ix-hydroxy-4-phcnyl-trans-1 -buten-1 yljcyclopcnlanon
und 50 mg 10% Palladium'Kohle in 50 ml Äthylacetat wird unter I Atmosphäre Wasserstoff
3 Std. gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird eingeengt, wobei man nach Reinigung durch
Säulcnchromatogi aphic das 2r\-[6-(Tctra/ol-5-;/l)-hcx-
1 -yl]-3/i-[3 f\-hyclr()xy-4-phenyll)ut-1 -yljcyclopciitanon
erhält.
2,v[6-(Tetrazol-5 yl)-hex-1 -ylJ-3/J-[3;\-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yljcyclopentanon
Eine Lösung von 46 mg 2rv[6-(Tetrazol-yl)-cis-2-hexen-1
-yl]-3/?-[3ivhydroxy-4-phenyl-trans-1 -buten-1 yljcyclopentanon
in 5 ml trockenen Äthers wird mit 448 mg (3,6 Millimol) Dimethyl-isopropylchlorsilan und
360 mg (3,6 Millimol) Triäthylamin bei 25"C 48 Std. behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf OC
abgekühlt und mit Methanol versetzt, und die resultierende Lösung wird dreimal mit je 2 ml Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand (67 mg) eingeengt. Der Rohriickstand
wird in 6 ml Methanol aufgenommen und mit 30 mg 5% Palladium/Kohle versetzt, die resultierende Aufschlämmung
wird 4 Std. bei -22'C hydriert (Tetrachlorkohlenstoff/Trockeneis).
Nach Filtration durch »Supercell« und Eindunsten wird das Hydrierungsprodukt mit 2 ml
tssigsäure/Wasser (3:1) 10 Mm. lang hydrolysiert,
dann wird mit 20 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei man nach .Säulenchromatographie das
2^-[6-(Tetrazol-5-yl)hex-1-vl]-3/}-[3vhydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yljcyclopentanon erhält.
5.\-Acctoxy-2/f-(3-oxo-4-phenyl-trans-1 -buten-1-yl)-
1 :\-[6-(tetrazol-5-yl)-he\-1 -yljcyclopentan
A. 2-[2/}-Benzyloxymethyl-5\-hydroxycycloperit-
I vvljacetaldehvd-v-hemiacetal (21)
Zu einer auf -78" C abgekühlten Lösung von 10.0 g (40,5 Millimol) des bekannten 2-[2^-Benzyloxymethyl-5.\-hydroxycyclopent-l
\-vl]essigsäure-"-lactons in
100 ml Toluol werden unter Stickstoff 55.5 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in
Hexan zugegeben. Die Lösung wird 40 Min. gerührt und dann in der Kälte durch Zutropfen von Methanol bis
zum Aufhören der Gasentwicklung abgeschreckt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen und eingeengt. Das resultierende Öl wird in heißem Methanol aufgeschlämmt. die Aufschlämmung
wird filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Beim Reinigen des Rohproduktes durch
Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Benzo! und Äthylacetat als Eluierungsmittel
erhält man das gewünschte 2-[2/j-Benzyloxyme-
thyl-5A-hydrox\cyclopent-l vsljacetaldehyd-v-hemiacetal
(21a) als viskoses Öl in einer Menge von 8.91 g (86% Ausbeute).
B. 5A-Hydroxy-2^-benzyloxymethyl-l.\-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1
-yljcyclopentan (23a)
Zu einer Lösung von Ϊ i.7 g (25.0 Millimol) [4-(Tetrazol-5-yl)-butyIJtriphenylphosphoniumbromid
in 25 ml Dimethylsulfoxid werden 27 ml einer 1.81-molaren
Lösung von Natriummethylsuifinylmethid in Dimethylsulfoxid
zugetropft. Zu der resultierenden roten Ylid-Lösung wird eine Lösung von 2.48 g (10.0 Millimol)
2-[2^-Benzyloxymethyl-5^-hydroxycyclopent-lA-yl]
acetaldehyd-y-hemiacetal (2J.a) in 20 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach P /:stündigem Rühren unter Stickstoff bei Raum'emperatur wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wird mit einem 2 : 1-Gemisch aus Äthylacetat und Äther extrahiert und dann mit Äthylaceta überschichtet, mit 10°/oiger wäßriger Salzsäure auf pH angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinig ten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewascher ί über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet un< eingeengt. Das Rohprodukt wird in Äthylacetat gelös und kristallisieren gelassen. Beim Einengen des Filtrat erhält man das gewünschte 5«-Hydroxy-2/3-benzyloxy methyl-1 «-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yljcyclopen-K) tan (23a) in einer Menge von 5.32 g. Es wird ohne Reinigung weiterverwendet.
acetaldehyd-y-hemiacetal (2J.a) in 20 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach P /:stündigem Rühren unter Stickstoff bei Raum'emperatur wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wird mit einem 2 : 1-Gemisch aus Äthylacetat und Äther extrahiert und dann mit Äthylaceta überschichtet, mit 10°/oiger wäßriger Salzsäure auf pH angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinig ten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewascher ί über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet un< eingeengt. Das Rohprodukt wird in Äthylacetat gelös und kristallisieren gelassen. Beim Einengen des Filtrat erhält man das gewünschte 5«-Hydroxy-2/3-benzyloxy methyl-1 «-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yljcyclopen-K) tan (23a) in einer Menge von 5.32 g. Es wird ohne Reinigung weiterverwendet.
C. 5A-Acetoxy-2/i-benzyloxymethyl- I \-[6(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1
-yljcyclopentan
π Ein Gemisch aus 5.32 g (10,0 Millimol) des rohet
Alkohols gemäß Stufe B. 30.0 ml Pyridin und 4.43 m (46.8 Millimol) Acetanhydrid wird unter Stickstoff be
50°C 5'/2 Std. gerührt. Dann wird das Gemisch in 200 m
kalte 6 η-Salzsäure gegossen, und die wäßrige Phase
.ή wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischer
Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natri umchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magne
siumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Reinigen de Rohproduktes durch Silicagel-Chromatographie tinte
r, Verwendung von Gemischen aus Benzol und Äthylace
tat als Eluierungsmittel erhält man das gewünscht 5!vAcetoxy-2,-?-benzyloxymethyI-] v[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l
-yljcyclopentan in einer Menge von 2.78 j (70% Ausbeute).
D. 5\-Acetoxy-2/9-hydroxymethyl-lA-[6-(tetrazol-5-yl)-he--1
-yljcyclope.-.tan
Ein heterogenes Gemisch aus 2.38 g (5.97 Millimol des chromatographierten Benzyläthers gemäß Stufe C
r. 500 mg 10% Palladium/Kohle und 24 ml eines 20:1 Gemisches aus absolutem Äthanol und Eisessig wird be
Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstof 19 Std. gerührt. Dann wird das Gemisch durch »Celite
545« filtriert, und das Filtrat wird eingeengt und be vermindertem Druck mit Toluol azeotropiert. wöbe
man 1.74 g (94% Ausbeute) 5\-Acetoxy-2/?-hydroxy
methyl-1 \-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-l-yljcyclopentan er
hält, das aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert wird; F
65.5 bis 66 C.
E. 5\-Acetoxy-2/j-formyl-l v[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1
-yljcyclopentan (24a)
Zu einer Lösung von 3.88 ml (48.0 Millimol) Pyridin ir
58 ml Methylenchlorid, die auf 10 bis 15=C abgekühl
-,o wird, werden unter Rühren in Stickstoffatmosphär
portionsweise im Verlauf von 30 Min. 2.40 g (24.( Millimol) Chromtrioxid zugesetzt. Die dunkel-bur
gunderrote Lösung wird auf Raumtemperatur erwär men gelassen und dann auf 0" C abgekühlt. Zu der kalten
,ϊ Lösung wird eine Lösung von 930 mg (3.0 Millimol) de
Alkohols gemäß Stufe D in 9.0 ml Methylenchloric zugegeben, wobei sich ein dichter schwarzer Nieder
schlag bildet. Die Suspension wird in der Kälte 45 Min gerührt, dann werden 8.30 g (60.0 Millimol) feinvermah
hi lenes Natriumbisulfit-monohydrat zugesetzt. Nach
lOminütigem Rühren werden 7.22 g (60.0 Millimol wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt. Nach Sminüti
gern Rühren wird die dunkle Suspension durch ein Kissen aus »Celite« filtriert, das Filtrat wird mi
ρ, Methylenchlorid gewaschen und dann eingeengt. Die
Reinigung des Rohproduktes durch Siücagel-Chroma
tographie unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluierungsmitte
ergibt das gewünschte 5ivAcetoxy-2/i-formyl-l?v[6-(tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]eyclopentan
(24a) als farbloses Öi in einer Menge von 633 mg (69,0% Ausbeute).
F. 5i\-Acetc xy-2/?-(3-oxo-4-phenyl-trans-1 -buten-
! -yl)-! i-[6-(tetrazo!-5-yl)-hex-1 -yl]cyclopentan
! -yl)-! i-[6-(tetrazo!-5-yl)-hex-1 -yl]cyclopentan
Zu einer Suspension von 260 mg (6.18 Millimol) einer
57,0%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in id ml Tetrahydrofuran werden 1.58 g (6.18 Millimol)
des bekannten 2-Oxo-3-phenyl-propylphosphonsäure- in
methylesters zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Min. gerührt, wobei ein
gelber Niederschlag entsteht. Zu der Suspension wird eine Lösung von 6.33 mg (2.06 Millimol) des Aldehyds
gemäß Stufe E in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die ι j
Lösung wird 50 Min. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von Eisessig bis zum
pH 5 abgeschreckt, worauf eingeengt wird. Das resultierende Gemisch wird in Äthylacetat gelöst, mit
Wassei uiiu gesäiiigiei Nail iuiiiciiiui luiöSuiig gewä- _'o
sehen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Reinigen des Rohproduktes durch
trockene Säulenchromatographie (SiNcagel) erhält man 533 mg (61% Ausbeute) 5*-Acetoxy-2,3-(3-oxo-4-phenyl-trans-!-buten-l-yl)-l*-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]oy-2;
clopentan als farbloses Öl.
5«-Acetoxy-20-(3«-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yl)-1 <*-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]- "'
cyclopentan
Zu einer auf -78° C abgekühlten Lösung von 849 mg (2,0 Millimol) des 'Znons gemäß Beispiel 5F in 20 ml
Tetrahydrofuran werden 4,0 ml (4,0 Millimol) einer r,
1,0-molaren Lösung von Lithiumtriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird '/j Std.
bei — 78°C unter Stickstoff gerührt und dann durch Zusatz von 10 ml 40%iger wäßriger Essigsäure
abgeschreckt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 4» Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Toluol azeotropiert. Beim
Reinigen des Rohproduktes an Silicagel erhält man das 5«-Acetoxy-20-(3«-hydroxy-4-phenyl-trans-1 -buten-1 yl)-1»-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]cyclopentan
und das 5<%-Acetoxy-2/?-(30-hydroxy-4-phenyl-trans-1 -buten-1 yl)-1
<%-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yljcyclupentan.
Das 5<%-Acetoxy-2/?-(3/?-hydroxy-4-phenyl-trans-1 -
buten-1 -yl)-1 *-[6-(tetrazol-5-yi)-hex-1 -yljcyclopentan
kann nach den Verfahren der Beispiele 7 und 8 in I1-Deshydroxy-15-epi-2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-PGEi
und-PGFi, überführt werden.
5ac-Hydroxy-2/?-{3«-hydroxy-4-phenyl-trans-
1 -buten-! -yl)-1 ac-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]-
cyclopentan (17a)
60
Eine Losung von 424 mg (1,00 Millimol) des Alkohols gemäß Beispiel 6, 3,OmI (3,0 Millimol) wäßriger
l,On-Natriumhydroxidlösung, 3,0 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml absolutem Methanol wird 2'/2 Std. unter
Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt Dann wird die Lösung mit 3,0 ml 1,0 η-Salzsäure angesäuert und mit
Äthylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Beim Reinigen des Rohproduktes durch Silicagel-Chromatographie erhält man das
gewünschte 5<v Hydroxy -2/?-(3λ- hydroxy -4- phenylt
ra ns-1 -buten-1 -y I)-1 v[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]cyclopentan.
l(X-[6-(Tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]-2/3-(31i-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yl)-cyclopentanon
A.5«-Acetoxy-2/'?-(3(\-(tetrahydropyraii-2-yloxy)-
4-phenyl-trans-l -buten-1 -yl)-1 v[6-(tetrazol-
5-yl)-hex-1 -yljcyclopentan
Eine Lösung von 250 mg des Alkohols gemäß Beispiel 6. 0,250 ml Dihydropyran, 2,5 ml Methylenchlorid und
2,5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird bei
Raumtemperatur unter Stickstoff 15 Min. gerührt. Dann
tVifu uäs ixcäKiiönSgcmiSCfi mit /ititCT Vcruüüm, mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titeiverbindung
erhält.
B. 5A-Hyd'-oxy-2^-(3it-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
4-phenyl-trans-l-buten-l-yl)-l(\-[6-(tetrazol-
5-yl)-hex-1 -yljcyclopentan
Eine homogene Lösung aus 22! mg (0,436 Millimol) des rohen Tetrahydropyranyläthers gemäß Stufe A,
1,30 ml (1,30 Millimol) einer wäßrigen l,0 n-Natriumhydroxidlösung,
1,3 ml Methanol und 1,3 ml Tetrahydrofuran wird über Nach bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1,30 ml (1,30 Millimol) wäßriger 1,0 η-Salzsäure abgeschreckt
und mit Äthylacetat verdünnt Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiu.nsulfat getrocknet
und eingeengt. Beim Reinigen des Rohproduktes durch Silicagel-Chromatographie erhält man die Titelverbindung.
C. li*-[6-(Tetrazol-5-yn-hcx-l-y!]-2;S-(3«-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-1 -buten-1 -yl)-
cyclopentanon
Zu einer auf -230C gekühlten Lösung von 178 mg
(0,371 Millimol) des Alkohols gemäß Stufe B in 4,0 ml
Aceton werden unter Stickstoff 0,163 ml (0,408 Millimol) Jones-Reagens zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird
in der Kälte 15 Min. gerührt und dann mit 0,163 ml Isopropylalkohol abgestoppt. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Min. in der Kälte gerührt und danach mit
Äthylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei man das l«-[6-(TetrazoI-5-yl)-hex-1
-yl]-2/?-(3a-tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-l
-buten-1-yl)cyclopentanon erhält, das ohne Reinigung weiterverwendet wird.
D. 1 oc-[6-(Tetrazol-5-yI)-hex-1 -yl]-2j9-(3*-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yljcyclopentanon
Eine homogene Lösung von 0,190 g des rohen Tetrahydropyranyläthers gemäß Stufe C in 2,0 ml eines
65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 12 Std. gerührt, dann
eingeengt und mit Toluol azeotrop destilliert Beim Reinigen des Rohproduktes durch Silicagel-Chromatographie
erhält man das la-[6-(Tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]-2j3-(3«-hydroxy-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -y!)cyclopentanon.
2<\-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-ylj-3/}-(3-oxo-4-(m-tolyl)-trans-1
buten-1 -yl)-
cyclopentanon
Zu einer auf - IO°C abgekühlten Lösung von 394 mg
(1 Millimol) 2«-[C-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yl]-30-Pß-hydroxy^-im-tolylJ-trans-i-buten-l-ylJcyclopentanon
in 20 ml Aceton werden 0,52 ml (1,1 Millimol)
Jones-Reagens unter Sticks'off zugetropft. Nach 3 Min. bei -100C werden 0,3 ml 2-Propanol zugegeben, und
das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Athylacetat vereinigt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 400 mg eines Rohproduktes erhält. Dieses wird durch
Säulenchromatographie gereinigt, wobei 300 mg der Titelverbindung gewonnen werden.
Beispie1 10
A. 5rt-Acetoxy-2/}-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-tolyl)-trans-l
-buten- l-ylj-l«-[6-(tetrazol-yl)-cis-2-hexen-1
-yljcyclopentan
Eine Lösung von 300 mg (0,62 Millimol) 5λ-Hydroxy-2jS-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-tolyl)-trans-1
buten-1 -yl]-1 *-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yljcyclopentan
in 1,9 ml Pyidin, die 0,28 ml Acetanhydrid enthält, wird bei 500C in trockener Stickstoffatmosphäre
5 Std. gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10 ml eiskalte 6 η-Salzsäure gegossen. Die wäßrige
Phase wird viermal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 306 mg der Titelverbindung erhalten
werden.
B. 5a-Acetoxy-20-[3a-hydroxy-4-(m-tolyl)-trans-
I -buten-1 -yl]-1 <x-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l
-yljcyclopentan
Eine Lösung von 306 mg 5«-Acetoxy-2/J-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-tolyl)-trans-1
-buten-1 -yljcyclopentan in 5 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und
Wasser wird 18 Std. bei 25'C unter Stickstoff gerührt, dann auf dem Rotationsverdampfer eingeengt. Das
resultierende Rohöl wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker, 0,25 bis 0,074 mm) mit Methylenchlorid
und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen
erhält man 85 mg der Titelverbindung. Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorptionen
bei 1720 cm-' für das Estercarbonyl und eine breite Absorption bei 3550 cm -' für die Hydroxylgruppe.
5<%-Acetoxy-20-{3-oxo-4-(m-tolyl)-trans-
1 -buten-1 -ylj-1 <x-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-
3-hexen-1 -yljcyclopentan
Zu einer auf — 100C abgekühlten Lösung von 85 mg
(0,2 Millimol) 5<%-Acetoxy-20-[3a-hydroxy-4-(m-tolyI)-trans-1
-buten-1 -yl]-1 <x-[6-{tetrazol-5-yI)-cis-2-hexen-1 yljcyclopentan
in 1$ ml Aceton werden unter Stickstoff 73 y\ Jones-Reagens zugetropft Nach 3 Min. bei - 10° C
wird 1 Tropfen 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Athylacetat vereinigt,
zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 80fc:g der
Titelverbindung erhält Das IR-Spektrum in Chloroform
zeigt eine starke Absorption bei 1710 cm ' für das Estercarbonyl und Absorptionen bei 1675, 1650 und
1605 cm -' für das Enoncarbonyl.
·"> B e i s ρ i e 1 12
5(vHydroxy-2/?-[3-oxo-4-(m-tolyl)-trans-
I -buten-1 -ylj-1 «-[6-(tetrazol-5-yI)-cis-
2-hexen-1 -yljcyclopentan
κι Eine Lösung von 80 mg(0,18Millimol)5iX-Acetoxy-2/i-[3-oxo-4-(m-tolyl)-lrans-1
-buten-1 -ylj-1 «-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yljcyclopentan
in 2 ml Tetrahydrofuran, die 0,6 ml wäßrige 1,0 n-Natriumhydroxidlösung
und 1,5 ml Methanol enthält, wird 8 Std. in trockener
η Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
durch Rotationsverdampfung eingeengt und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt,
wobei man mit Methylenchlorid und Athylacetat eluiert. Nach dem Eluieren der weniger polaren
m Verunreinigungen werden iSmg der Titeiverbindung
erhalten. Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorptionen bei 1700 und 1600 cm ' für das Enon und
eine breite Absorption bei 3550 cm-' für die Hydroxylgruppe.
Beispiel 13
2ft-[6-(Tetrazo,-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-3j3-[3-oxo-4-(m-tolyl)-but-1
-yl]-cyclopentanon
j0 A. 2-[5«-Hydro:<y-20-(3-(l,3-dioxolan)-
4-(m-tolyl)-but-1 -yl)cyclopent-1 a-yljessigsäure-y-lacton
Eine Lösung von 2,83 g (9,9 Millimol) 2-[5<x-Hydroxy-2/?-(3-oxo-4-(m-tolyl)-but-1
-yl)cyclopent-1 «-ylj-essig-
i, säure-y-lacton, 6,2g (100 Millimol) Äthylenglycol und
100 mg p-Toluolsulionsäure in 30 ml Benzol wird unter
azeotroper Entfernung des Wassers (Dean-Stark-Falle) am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet and eingeengt,
wobei man 3,2 g der Titelverbindung als öl erhält. Das IR-Spektrum in Chloroform ijigt eine
starke Absorption bei 1765 cm -'.
4. B. 2-[5*-Hydroxy-2j?-(3-(13-dioxolan)-
4-(m-tolyl)-but-1 -yljcyclopent-1 a-yljacetaldehyd-y-hemiacetal
*
Eine Losung von 3,2 g (9,7 Millimol) 2-[5a-Hydroxy-2/?-(3-(
1,3-dioxolan)-4-(m-tolyl)-but-1 -yl)cyclopent-1 etylJ-essigsäure-jMacton
in 150 m! trockenen Toluols wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78° C abgekühlt.
Zu dieser gekühlten Lösung werden 1334 ml 20% Diisobutyialuminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die
ίί Innentemperatur nie auf mehr als —65° C ansteigt
(15 Min.). Nach weiteren 30 Min. bei -78°C wird das Reaktionsgemisch auf Äther gegossen, mit gesättigter
Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man nach
Säulenchromatographie 3,0 g der Titelverbindung erhält
C.5«-Hydroxy-20-[3-(l,3-dioxolan)-4(m-tolyl)-but-1
-yl]-1 a-[6-{tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yljcyclopentan
Zu einer Lösung von 1631 g (36 Miüimo!) [4-(Tetrazol-5-yl)-n-butylJtriphenyIphosphoniumbromid
in
100 ml trockenen Dimethylsulfoxids werden in trocke-
ner Stickstoffatmosphäre 32,6 ml (68 Millimol) einer 2-molaren Lösung von Natriuriimethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylid-Lösung wird eine Lösung von 3,0 g (9 Millimol)
2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-(l,3-dioxolan)-4-(m-tolyl)-but-1-yljcyclopent-la-yliacetaldehyd-y-hemiacetal
in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und Äthylacetat gegossen. Das
Gemisch wird unter kräftigem Rühren mit I η-Salzsäure in angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äthylacetat
extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden zu einem festen Rückstand eingeengt. Der
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker »Analyzed« Reagent. 0,25 bis 0,074 mm)
gereinigt, wobei als Eluierungsmittel Benzol und Äthylacetat verwendet werden. Nach der Entfernung
von Verunreinigungen von höherem Rt-Wert erhält man 450 mg der Titelverbindung.
D. 2--[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexenl yl]-30-(3-(1.3-dioxolan)-4-(m-tolyl)-but-
1 -yl]cyclopentanon
Zu einer auf - 100C abgekühlten Lösung von 420 mg r>
(0,95 Millimol) 5«-Hydroxy-2/3-(3-(l.3dioxolan)-4-(mtolyl)-but-1-yl]-l(X-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-yl]cyclopentan
werden unter Stickstoff 0.4 ml (1,0 Millimol) Jones-Reagens zugetropft. Nach 15 Min. bei -IOC
wird I Tropfen 2-Propane' zugegeben, und das in
Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 400 ml der Titelvcrbindimg
erhält, die ohne Reinigung weiterverwendet wird.
E. 2«-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hcxen-1 -yl]-3/?-[3-oxo-4-(m-tolyl)-bui-l-yl]cyclopenianon
Eine Lösung von 400 mg 2r*-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yl]-3/3-[3-(U-dioxolan)-4-(m-tolyl)but-'l-yl]c.v-.,„
clopentanon in 5 ml eines 65 :35-Gemisches ;ms Eisessig und Wasser wird 18 Std. unter Stickstoff bei
25°C gerührt, dann auf dem Rotationsverdampfer
eingeengt. Das resultierende Rohöl wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Mallincrodt CC-7) mit r,
Methylenchlorid und Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Ven nreinigungen
erhält man 100 mg Produkt. Das IR-Spektrum
dieser Verbindung zeigt starke Absorptionen bei 1730 und 1700 cm 'für die Carbonylgruppen.
Beispiel 14
2ft-[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2 hexen-1 -yl]-
3/?-[3<x-hydroxy-4-phenyl-trans-1 -buten-
1 -yljcyclopentanon
Ein Gemisch aus 494 mg (1,0 Millimol) 2<v[6-(Tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-yl]-3^-f3a-(dimethyl-tert.-butylsi-Iyloxy)-4-phenyl-trans-1
-buten-1 -yljcyclopentanon und
522 mg (2,0 Millimol) Tetra-n-butylammoniiimfluorid in
5 ml Tetrahydrofuran wird 5 Min. bei 00C und 30 Min. bei 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser
verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung erhäli.
Beispiel 15
5i\-Hydroxy-2/)-[3«-(tctrahydropyran-2-yloxy)-
4-phenyl-trans-l-buten-I-yl]-1«-[6-(tetrazol-
5-yl)-hex-1 -yljcyclopcntan
Eine Lösung von 250 mg des Produktes gemäß Beispiel IG in 2,5 ml Methanol, enthaltend 25 mg 5%
Palladium/Kohle, wird auf -200C abgekühlt und 3 Std.
unter I Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird eingeengt, wobei
man das rohe 5<\-Hydroxy-2/?-[3a-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-4-phenyl-trans-l-buten-1-yl]-l«-[6-(tetrazol-5-yl)hex-l-yl]cyclopentan
erhält, das ohne Reinigung weiterverwendet wird.
Das Produkt dieses Beispiels kann gemäß Beispiel 10
hydrolysiert werden, wobei man nach chromatographischer Reinigung das 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16-phenyl-1
l-desoxy-dj-tctranor-PGFi, erhält. Ferner
kann man das Produkt des obigen Beispiels nach den Verfahren von Beispiel IH und I in 2-Descarbr\y-2-(te-
trazol-5-yl)-16-phenyl-11 -desoxy-o)-tetranoi - PG E:
überführen.
Weitere Verbindungen
O
O
X χ W
N-- -N
N = N
H
H
Ar
T H
IR/cm
| m-Methylphenyl | ff-OI I | Il | D | D |
| m-Methylphenyl | Ji-OW | II | D | D |
| o-Biphenyl | ff-OI! | Il | η | η |
| o-Biphenvl | Ii-OW | il | D | D |
3550 (breit). 1740. 970
3550 (breit). 1740.970
3550 (breit). 1740. 970
3550 (breit). 1740. 970
Fortsetzung
48
IR/cnT
5-Phenyl-2-thienyl a-OH H
5-Phenyl-2-thieny! >OH H
jS-Naphthyl a-OH H
_0-Naphthyl jS-OH H
p-Chlorphenyl a-OH H
p-Chlorpheny! >OH H
p-t-Buty I phenyl a-OH Η
p-t-Butylphenyl ./J-OH H
Phenyl a-OH (+)Me
Phenyl >OH (+)Me
Phenyl a-OH (-)Me
Phenyl jS-OH (-)Me
*) D = cis-Doppelbindung.
S = Einfachbindung.
**) D = Irans-Doppelbindung.
S = Einfachbindung.
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 'breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit).
3550 (breit),
3550 'breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit),
3550 (breit).
1740,970 1740,970 1740, 970 1740, 970 1740, 970 1740, 970 1740.970
1740,970 1740,970 1740.970 1740,970 1740.970
Beispiel 16
Zu einer auf —78° C abgekühlten Lösung von 1,68 g
(4,40 Millimol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9.15-diketo-16-phenyl-ii)-tetranorprostansäure
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in trockener Stickstoffatmosphäre
7,04 ml (3.52 Millimol) einer 03-molaren
Lösung von Natriummethylat in Methanol zugetropft. Nach fünfminütigem Rühren bei -78°C läßt man das
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die flüchtigen Anteile werden auf dem Rotationsverdampfer
entfernt, und das resultierende Öl wird mit Äther verrieben, wobei man einen weißen Feststofl
jo erhält. Dieser wird sorgfältig mit Äther gewaschen und
im Vakuum getrocknet, wobei 1.60 g des Magnesiumsalzcs
erhalten werden.
Die anderen Magnesiumsalze der erfindungsgemäßer Prostaglandin-Analoga der E- und F-Reihen werden aul
r> gleiche Weise gebildet.
Nach dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellte Salze:
N = N
nat-slereochem.
racemisch
ent-stcrcochcm.
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
11.(M)II
Einfachb. Einfachb. F.infachb. Poppelb. Doppelb. Rinfiichb.
Kinfiichb. l-'infachb.
Doppelb. F.infachh. Doppelb.
Einfachb.
Einfachb.
EinTachb.
Doppelb.
Einfachb.
Einfachb.
Einfachb.
Einfachb.
Doppelb.
Einfachb.
Doppelb.
Einfachb.
EinTachb.
Doppelb.
Einfachb.
Einfachb.
Einfachb.
Einfachb.
Doppelb.
Einfachb.
Doppelb.
Der Schmelzpunkt Ι.ιμ bei ,ill diesen Salzen oberhalb 250 ( (unter /etselzung).
| Phenyl | M |
| Phenyl | M |
| Phenyl | M |
| m -ToIy I | Il |
| m-Tolyl | Il |
| m-Tolyl | Il |
| P-ToIyI | Il |
| Phenyl | Il |
| Phenyl | Mc |
| Phenyl | Me |
| p-Biphenyl | Il |
| 130 252/228 |
50
Ζ«)
Ir/cm"
jS-Naphthyl
1740, 1700, 1680, 1620, 970
*) D = cis-Doppelbindung, S = Einfachbindung. **) D = trans-Doppelbindung, S = Einfachbindung.
Claims (1)
1. 2-Descarboxy-2-[tetrazol-5-yl-l l-desoxy-ω-pentanorprostaglandine
der E- oder F-Reihe und deren Ci,-Epimere mit der allgemeinen Formel:
Il
N -N
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752559093 DE2559093C3 (de) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | 2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-Epimere |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752559093 DE2559093C3 (de) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | 2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-Epimere |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2559093A1 DE2559093A1 (de) | 1977-07-14 |
| DE2559093B2 DE2559093B2 (de) | 1980-12-04 |
| DE2559093C3 true DE2559093C3 (de) | 1981-12-24 |
Family
ID=5965851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752559093 Expired DE2559093C3 (de) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | 2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-Epimere |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2559093C3 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK523378A (da) * | 1978-01-16 | 1979-07-17 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(tetrazol-5-yl) prostaglandin-carboxamider eller salte deraf |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788209A (fr) * | 1971-09-01 | 1973-02-28 | Pfizer | Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles |
-
1975
- 1975-12-30 DE DE19752559093 patent/DE2559093C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2559093A1 (de) | 1977-07-14 |
| DE2559093B2 (de) | 1980-12-04 |
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|---|---|---|---|
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |