DE2829331A1 - Neue prostaglandinderivate - Google Patents

Neue prostaglandinderivate

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DE2829331A1
DE2829331A1 DE19782829331 DE2829331A DE2829331A1 DE 2829331 A1 DE2829331 A1 DE 2829331A1 DE 19782829331 DE19782829331 DE 19782829331 DE 2829331 A DE2829331 A DE 2829331A DE 2829331 A1 DE2829331 A1 DE 2829331A1
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DE
Germany
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hydrogen
nat
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acid
hydroxy
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DE19782829331
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George William Holland
Perry Rosen
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

Dr*Franz Lederer Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer
München 80
Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947
RAN 4303/7
F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Neue Prostaglandinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate der Formel I
χ Y
mL ^CH2-CH-C
CI
/^^CH-CH—C
^1 I 1
ff
-(CH2I3-CH3
1 2
worin R Wasserstoff oder Niederalkyl; R
3 2 3
Hydroxy} R Wasserstoffj oder R und R zu-
4
s aminen Oxo; R Wasserstoff oder Nieder alkyl;
R Fluor/ Niederalkyl oder Trifluormethyl;
6
R Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R
„ /1C c ,Q 809884/0835
Grn/16.6.78
8 7 8
Wassers toff ·τ R Hydroxy- oder R und R zusammen Oxoj A und B7 und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung bedeuten ·τ mit der Be-
2 3
5 dingung, dass R und R zusammen Oxo dar-
7 8
stellen, wenn R und R zusammen Oxo sind;
und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen,wenn R Wasserstoff istj und mit der dritten Bedingung, dass X 10 und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R und R gleichzeitig Wasserstoff sindj
deren Enantiomere und Racemate.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel I und neue Zwischenprodukte, die in diesem Prozess auftreten. Weiterhin betrifft die Erfindung neue pharmazeutische Präparate,die Prostaglandinderivate der Formel I enthalten.
Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "Niederalkancarbonsäure" bezieht sich auf Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und
25 Essigsäure. Der Ausdruck Halogen oder Halo bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen als Racemate hergestellt werden. Diese Racemate können an geeigneter Stelle bei der Herstellung nach an sich bekannten Methoden gespalten werden, wobei dann als Folgeprodukte die entsprechenden, optisch reinen Enantiomeren erhalten werden. Andererseits können die optisch aktiven Enantiomeren der Formel I aus optisch aktiven Verbindungen der Formel II,
35 hergestellt werden.
809884/0835
"V 2929331
In den Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie (1I ) einen Substituenten der sich in Beta-Stellung (oberhalb der Molekülebene) befindet, eine unterbrochene Linie (/////) bezeichnet einen Substituenten in Alpha-Stellung (unterhalb der Molekülebene). Die Darstellung einer bestimmten Strukturformel wurde aus Gründen der Einfachheit gewählt und ist so. zu verstehen, dass sie auch Enantiomere und Racemate einschliesst.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet sowohl einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl oder Tolyl die unsubstituiert oder auch in einer oder mehreren Stellungen mit Alkylendioxy, Halogen, Nitro, oder Niederalkoxy substituiert sein können, als auch mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Azulyl, die mit einer oder mehreren 4er vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck Aryl, Niederalkyl bezeichnet Gruppen worin Aryl und Niederalkyl wie oben definiert sind, insbesonr dere Benzyl.
Der Ausdruck "hydrolysierbare Ester oder Aethergruppe" bezeichnet eine beliebige Ester- oder Aethergruppe, die durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann. Beispiel für solche Estergruppen sind die, in denen der Acylrest sich von einer Niederalkansäure, einer
809884/0835 ORIGINAL INSPECTED
1* 2529331
Arylniederalkansäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder Niederalkandisäure ableitet. Solche Estergruppen können aus Säureanhydriden und Säurehalogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, gebildet werden, wobei die Niederalkancarbonsäureanhydride, zum Beispiel Acetanhydrid und Capronsäureanhydridj Aryl-niederalkansäureanhydride zum Beispiel Benzosäureanhydrid, Niederalkandisäureanhydride, zum Beispiel Bernsteinsäureanhydrid, und Chlorameisensäureester, zum Beispiel Trichloraethylchlorameisensäureester bevorzugt sind. Eine besonders geeignete Aetherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranylether oder der 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranylaether. Andere solche Aether sind Arylmethylaether,wie Benzyl, Benzhydryl oder Tritylather, oder α-Niederalkoxyniederalkyläther, zum Beispiel Methoxymethyl oder Allyläther oder Trialkylsilyläther wie Trimethylsilylaether oder Dimethyl-tert.-silyläther.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I kann durch die Formel IA
L—CH-(CHo)3-COOR4
CH2-CH2-CH—C—(C H 2) 3—C H3
20 worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohleristoffbindung darstellen,wenn R Wasserstoff ist, dargestellt werden.
25 Eine andere, besonders interessierende Gruppe
80988W0B35
von Verbindungen der Formel I hat die Formel IB
Vl ^CH
CH-CH-CO
I Ϊ
H—(CH2J3-CQOR4
RS —C—(CH2^3-CH3
R6
worin R1, R4, R5, R6, A, B, X und Y die obige Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formeln I werden erfindungsgemäs^ dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Formel II
2 Γ R ίΐ«·..Χ m%%^
XY
CH-C H—(
CH2-CH2-CH—0—(C H 2) 3—C H3
A J,6
ο
worin R eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydro-
lyse der Schutzgruppe R unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoff bindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxo-
809884/0835
gruppe oxidiert; oder
fa) die Hydroxygruppe(n) in einer Verbindung der Formel III
H <CH2)3—COpi
-CH—0—(C H 2) 3—C H3 OH R6
worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben,
oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Ver-
2 3 7 8 bindung der Formel I,worin R und R bzw. R und R
Oxo darsteIlen,oxidiert.
9 Die Hydrolyse der geschützten Hydroxygruppe R kann durch konventionelle Aether- und Esterhydrolysemethoden durchgeführt werden.
Saure wässrige Hydrolyse kann verwendet werden, wenn die Hydroxygruppe durch eine Aetherbindung geschützt ist. Zu den bevorzugten Methoden der Aetherhydrolyse gehört die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer wässrigen anorganischen Säure. Andererseits kann, wenn
R eine Estergruppe enthält, die Hydroxygruppe durch Behandlung mit einer Base in wässrigem Medium regeneriert werden.Jede konventionelle Methode der Esterhydrolyse kann bei dieser Umwandlung verwendet werden. Unter den bevorzugten Basen ist wässriges Natriumhydroxid zu nennen.
Basische Hydrolyse führt auch zu einer Spaltung der Ester-
4 gruppe in einer Verbindung der Formel II, in der R Niederalkyl ist, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält,
4
in der R Wasserstoff ist. Wenn eine Verbindung der Formel
4
I mit R = Alkyl hergestellt werden soll, sollte eine
809884/0835
Aetherschutzgruppe R , wie Tetrahydropyranyloxy verwendet werden.
Die Hydrierung einer durch X und Y dargestellten
C-C-Bindung im Anschluss an die Hydrolyse von R in einer Verbindung der Formel II kann durch jede konventionelle Hydriermethode,wie katalytische Hydrierung,bewerkstelligt werden.
Zu den bevorzugten Hydriermethoden gehört die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Platinoxyden. Jeder konventionelle Hydrierkatalysator kann hierbei Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen sind gleichfalls die für gewöhnliche Hydrier- - reaktionen.
Die Oxidation von Hydroxygruppen im Anschluss an die
q
Hydrolyse von R in einer Verbindung der Formel II und die Oxidation von Hydroxygruppen in einer Verbindung der Formel III können durch konventionlle Oxidationsmittel durchgeführt werden,die eine Hydröxygruppe zur Ketogruppe oxidieren. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Chromat-Oxidationsmittel wie Chromtrioxid. Als Reaktionsbedingungen kommen die für diese Oxidationsreaktionen üblichen Bedingungen in Betracht.
Je nachdem,welche besondere Form der Verbindung der Formel I gewünscht wird, wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung II oder III verwendet die entweder ein Racemat ist oder in optisch aktiver Form vorliegt.
Die Ausgangsverbindung der Formel II und III können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
8 0 9884/0835
RS
(CH2^3-CH3
H=CH—CH—C—(CH2I3—°H3
fi1
OH
Vl
HO
IV
R5
H=CH—C H—C—(CH2I3-C H3
B*
H—CH—C
RS
H2-CH2-CH-C—(CH2)3—C H3 OH R6 VII
J {
2-CH—C—(CH2I3-C H3
As ie VIII
\ ^CH2-CH=CH- (CH2J3-0004
>CH=CH CH—C—(CH2I3-CH3
A9 R6 Xl
H=CH-CH—C
r9 r
6 XII
lg^^^^rf n^^j
H-(CH2J3-COOR4
H=CH-KJH—C—(CH2>3—CH3
80988A/0835
OH '
Xz^CH2-CH9-CH-C—(CH2J3-CH3
2-CH—C A9 &
IX
^vCH2-CH=C H-(CH2^3-C-" °4 RS
12IH
IH-C-(CH2)S-CH3
,6 HA
HC„
^CH2-CH2-CH2-(C H 2) 3—COO R4
RS
CH2-CH2-CH-C-(CH2^3-C H3
,^CH2-CH-CH-(CH2)3-COOR4
^CH2-CH2-CH—C-(CH2)S-CH3
R9 ie IIC
80988A/D835
Die Verbindung der Formel IV wird in eine . Verbindung der Formel V durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel XIII
R R5
—ρ—CH2—CO—C—(CH2)3—CH3 XIII
|©γΘ
R R
worin R und R die obige Bedeutung haben, und R Aryl oder Di(Niederalkylamino) und Y Halogen darstellt, oder einem Phosphonat-der Formel XIV
.R' . R'—P—CH2—CC—C— (CH2^3-CH3 ό R6
10 worin R und R die obige Bedeutung haben, und R1 Aryl, Aryloxy oder Niederalkoxy darstellen,
umgewandelt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Phosphoniumsalz zu einer Verbindung der Formel V ist eine Wittig-Reaktion. Bei dieser Reaktion können die für Wittig-Reaktionen konventionellen Reaktionsbedingungen angewendet werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Phosphonat zu einer Verbindung der Formel V ist eine Homer-Reaktion, für diese Reaktion kommen die für Homer-Reaktion üblichen Reaktionsbedingungen in Betracht.
Die Verbindung der Formel Vl kann durch Umsetzung 809884/0835
einer Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Für die Durchführung dieser Reaktionen können alle konventionellen Reduktionsmittel verwendet werden ,die selektiv eine. Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduzieren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, insbesondere Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride und Borhydride wie-, Alkalimetailborhydride ,wobei"Zinkborhydrid besonders bevorzugt ist. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, die Reaktion kann bei Raumtemperatür und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur von -30°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierbei kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden ,zum Beispiel die oben erwähnten inerten organischen Lösungsmittel. Bevorzugt sind als Lösungsmittel Methanol, Dimethoxyäthylenglykose und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII wird durch Hydrierung durch- · geführt. Die Hydrierung kann unter den Bedingungen die oben für die Hydrierung einer C-<!C-Bindung im Anschluss an die
9
Hydrolyse von R in einer Verb; ben sind, durchgeführt werden.
Hydrolyse von R in einer Verbindung der Formel II beschrie-
Die Verbindung der Formel VII wird in eine Verbindung der Formel VIII durch Veresterung oder Verätherung der freien Hydroxygruppe mit einer hydrolysierbaren Aether- oder Esterschutzgruppe übergeführt. Diese Veresterung oder Verätherung kann nach den üblichen Veresterungs- und Verätherungsverfahren durchgeführt werden. Bevorzugte Estergruppen sind Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy,* eine bevorzugte Aethergruppe ist Tetrahydropyranyloxy.
Die Verbindung der Formel VIII wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in eine Verbindung der Formel IX
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übergeführt. Hierbei kann jedes konventionelle Reduktionsmittel verwendet werden das ein Lacton reduktiv zum Lactol reduziert. Zu diesen Reduktionsmitteln gehören Hydride ,wie Alkalimetallborhydride ,insbesondere Di-isobutylaluminiumhydrid. Die Reaktion kann auch mittels Di(verzweigtkettignieder alky l)-boranen wie Bis-(3-methyl-3-butyl)-boranen durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken ausgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei Temperaturen zwischen -70°C und Raumtemperatur (20°C) auszuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt werden, wofür sich jedes
15" konventionelle inerte organische Lösungsmittel eignet.
Unter den bevorzugten Lösungsmitteln sind Dimethoxyäthylenglykol und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan,zu nennen.
4 Verbindung der Formel H-B in der R Wasserstoff ist, werden aus Verbindung der Formel IX durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel XV
R ;
R—P—CH2—CH2—CH2-CH2—COOH XV
worin R Aryl oder Di(niederalkyl)Amino und Y Halogen darstellen 25 hergestellt.
Die Verbindung der Formel IX reagieren mit dem Phosphoniumsalz unter Bildung einer Verbindung der Formel H-B mit überwiegend-..:cis-Konfiguration der Doppelbindung in 5-Stellung der Säurekette in einem Lösungsmittel, das Hexamethylphosphoramid enthält und unter Verwendung
1 809884/01835
= ir»
von Natrium-bis-trimethylsilylamid als Base. Wenn andere Lösungsmittel als Hexamethylphosphoramid und andere Basen als Natrium-bis-trimethylsilylamid verwendet werden, erhält man die Verbindung der Formel H-B in schlechterer Ausbeute. Es können aber auch konventionelle inerte organische Lösungsmittel allein oder im Gemisch mit Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Andererseits kann das Lösungsmittelsystem allein aus Hexamethylphosphoramid bestehen. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatür und Druck nicht von kritischer Bedeutung, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei höheren oder niederen Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist ei
zu arbeiten.
meinen ist es zweckmässig, bei Temperaturen von 0-50 C
Verbindungen der Formel H-A, in denen R4 Wasserstoff ist,können gewünschtenfalls in entsprechende Verbindungenf in denen R Niederalkyl ist durch konventionelle Veresterungsverfahren, zum Beispiel durch Reaktion mit Diazomethan,umgewandelt werden.
Die Umwandlung von Verbindung der Formel VI in Verbindung der Formel X kann in Analogie zu Umwandlung von Verbindung der Formel VIII in Verbindung der Formel IX durchgeführt werden. In ähnlicher Weise kann die Umwandlung X—>XI in Analogie zu IX—>II-A durchgeführt werden und die Hydrierung der Doppelbindung in der Umwandlung von XI oder XII zu III kann/wie für die Reaktion H-A—>II-B beschrieben»durchgeführt werden. Die Veresterung der Carboxygruppe in Verbindung mit der Verbindung XI und XII kann in Analogie zur Veresterung einer Carboxygruppe in der Verbindung H-A durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, deren optische Antipoden und Racemate sind als Pharmazeutika von Wert. Insbesondere sind sie wertvoll als Bronchodilatoren, anti-
809884/0835
sekretorische Mittel, antiulcerogene Mittel und Blutdrucksenker und zur Bekämpfung von gastrischer Hyperaciditat.
Die Verbindungen der Formel I-A, deren optische Antipoden und Racemate sind wirksam als antisekretorische, blutdrucksenkende, und antiulcerogene Mittel. Die Verbindungen der Formel I-B und deren optischen Antipoden ..und Racemate in denen A und B eine Doppelbindung bilden, » sind ebenfalls wirksam als antisekretorische Mittel, Blutdrucksenker und antiulcerogene Mittel.
Die Verbindung der Formel I-B, deren optische Antipoden und Racemate/in denen A und B Wasserstoff sind, sind anti sekretorisch ..und anttülcerogen wirksam.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als Blutdrucksenker zeigt sich bei der Verabreichung von Nat.llR-methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta-(Z)-5-(E)-13-diensäure an Ratten in dem folgenden Test:
Für den Versuch dienten männliche Charles River-Ratten im Gewicht von 170-210 Gramm. Durch unilaterale Nephrektomie und anschliessende subcutane Implantationen eines 25 mg-Pellets Dioxycortisonacetat wurde ein DOCA-Na^Hochdruck induziert. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gesetzt und erhielten eine 0,9 gewichtsprozentige wässrige Natriumchloridlösung und Futter ad libitum. Zwischen dem Eingriff und der Entwicklung des Hochdrucks, (systolischen Blutdruck von über 150 mmHg) lässt man 2 Wochen verstreichen. Der systolische Blutdruck wird indirekt am Schwanz der nicht anästhetisierten Tiere (5-10 Minuten bei 37-38°C in Halterungen fixiert) mittels
30 eines pneumatischen Pulswandlers (piezoelektrischer
Kristall und Druckmanschette) gemessen. Der Wandler und die Manschette sind mit einem 2-Kanalschreiber verbunden. Ablesungen werden vor der Medikation und 1, 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung der Verbin-
309884/0835
düngen vorgenommen. Die zu verabreichenden Verbindungen werden in einem Gemisch von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in 95% Aethanol (5% Gew./Vol.) oral verabreicht. Als Placebo wurdeein Gemisch von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in Aethanol verwendet.
Die Versuchsresultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
809884/0835
Wirkung auf den systolischen Blutdruck bei DOCA-Na Hochdrück bei Ratten bei oraler Applikation
«o ω cn
Systolischer Blutdruck .0 1 205+6
167+4*		 6 24 48 72
Dosis
(mg/kg
p.o) N		 Zeit (Stunden) 196+6
197+3		 200+6
175+2*		 203+a
166+3*		 199+6
163+4*		 171+7* 193+6
1.0 6
5.0 6
P4-05
Die antisekretorische und antiulcerogene Aktivität wurde in folgender Versuchsanordnung ermittelt: Verbindung A = Nat.llR-methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-(Z)-5-en-säure
Verbindung B = Nat.llR-methyl-16R-fluor-9,lS
Die Verbindungen wurden an nicht anästhesierten Ratten mit akuter gastrischer Fistel getestet. Am Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (mittleres Gewicht 250 g) chirurgisch katheterisiert in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung der Testverbindungen)$ am Gallengang (um Galle und Pancreassekretion abzuleiten, die durch Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können); am Mageneingang (zwecks Infusion eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments);und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhaltes und zur kontinuierlichen Ueberwachung des pH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experimentes wurde vor der Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 Minuten mit Wasser gespült. .Während dieser Basisperiode betrug das pH (gemessen in 10-Minuten-Intervallen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach, der Basisperiode wurde die zur verabreichende Verbindung, in Kochsalzlösung gelöst in einer Dosis von 16 ug/kg intravenös verabreicht und es wurden für die Dauer von 60 Minuten Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH., das Volumen, die Gesamt-Säure (yAeq/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten (.tiAeq/lQ Minuten). Die Resultate sind in der nachstehenden
3Q Tabelle, zusammengefasst.
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O CD CO
Antisekretorische pi Wirksamkeit bei der wachen D Säure Ratte mit 3 4 akuter gastrischer Fistel 9 c d
Konz. Ausschüttung		 2 40
- Verbindung Ae 17 30 33 22
Minuten nach 5 33 4 6 15
Verabreichung 6 i Volumen 26 Verbindung Be 11 11 14
4 Konz.c Ausschüttung01 43 16 2 20
10 5 0 0 25 pHa Volumen0 Säure 35 15 48
2d 9 0 22 19
30 9 58 20 2
40 21 23 2
50 9 38 2
60 0 22 2
Nf = 2
5
% Zunahme über Basisperiode, b % Hemmung.
c % Hemmung (berechnet aus
der Gesamtsäurekonzentration
d % Hemmung (berechnet aus pAeg/lO Minutenperiode des gesamten Säureausstosses eAbgerundete WertejO = kein Effekt oder Zunahme der Wasserstoffionenkonzentrationen Anzahl der Versuchstiere.
OO NJ CD U) CO
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Präparaten Verwendung finden. Die Präparate können als Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Injektionslösungen, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, als Futterpremix und in anderer geeigneter Form vorliegen. Die Präparate enthalten die Verbindungen der Formel I zweckmässig im Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen organischen anorganischen Träger. Typische pharmazeutisch anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiiamstearat, Talk, vegetabile OeIe, Polyalkylenglycole, Vaseline und andere üblicherweise verwendete pharmazeutische Träger. Die Präparate können auch Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat.
Die zu verabreichende Dosierung der Verbindungen variiert mit der Art der Verbindung, der Art und-Stelle der Verabreichung. Eine typische Verabreichungsmethode für die Verbindung der Formel I ist die Injektion. Hierbei kann eine sterile Lösung^die die Verbindung der Formel I enthält t intravenös in einer Dosis von 0,1 Mikrogramm bis 0,3 Mikrogramm pro Tag und kg Körpergewicht verabreicht werden. Die so zu verabreichenden Verbindungen können zum Beispiel als sterile wässrige Lösung vorliegen, die ein Mittel enthalten Reiches die Absorption verzögert, wie Aluminiummonostearat.
Zur Verabreichung der Verbindung der Formel I an Haus- oder Laboratoriumstiere können die Verbindungen in Form eines Futterpremix, zum Beispiel im Gemisch mit getrockneten Fischmehl oder Hafermehl,vorliegen. Das Premix wird dann dem eigentlichenaFutter beigemischt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, die Bezeichnung Aether bezieht sich auf
809884/0835
Diäthylather. Das verwendete Jones-Reagenz ist eine 2,4-molare Lösung von Chromtrioxid in Schwefelsäure. HMPA bedeutet Hexamethylphosphoramid.
809884/0835
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 100 rag nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5-(Z),13(E)-diensäure oder nat llR-Methyl-16R-fluor-15S-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E) diensäure in 10 ml einer Diäthyläther-Aceton-Lösung (5:1 Volumteile) wurden 0.1 ml Jones-Reagenz gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aether zersetzt, die Lösung mit verdünnter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und lieferte 80 mg nat llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure als farblose Flüssigkeit, [a]^5 -13°C (in Aethanol).
15 Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-llR-Msthyl-16S-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-HR-Methyl-16S-fluor-9,15-dioxoprosta-5 (Z) ,13 (E)-diensäure erhalten.
20 Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-16R-Fluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-16R-Fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure als farbloses OeI erhalten.
Massenspektrum: M+ (m/e 352);
UV (Aethanol) λ max 238 nm (ε = 10600).
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-l5R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-16R-Trifluormethyl-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure erhalten.
809884/0835
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-llR,16., 16-Trimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-llR-16,16-Trimethyl-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure als farbloses OeI erhalten.
Massenspektrum: M (m/e 376)
UV (Aethanol) λ max 235 nm (ε = 7425)
Beispiel 6
750 mg nat - llR-Methyl-116R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure wurde in 15 ml eines 5:1 Gemisches von Essigsäure und Wasser 1.5 Stunden auf 49 erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert. Man erhielt 400 mg nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses OeI. Massenspektrum: m/4 370, 352, 332.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3R-hydroxy-l (E)-octenyl] -SR-methyl^H-cyclopenta-[b]furan-2-on, 100 mg vorreduziertes PtO- und 75 ml Aethylacetat wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte 700 mg 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-
3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 52-55°C.
Zu einer Lösung von 730 mg 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-hydroxy-octänyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 mg Paratoluolsulfonsäure und 1 ml Dihydropyran gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach mit 10
809884/0835
Tropfen gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 200 ml Aether versetzt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie lieferte 3,3aRr4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-[2-tetryhydro-(2H)-pyranyloxy]-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on«;. Dieses Rohprodukt wurde in 10 ml trockenem Toluol gelöst und unter Argon bei -70° mit 2 ml einer 1.5 N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Nach einer Stunde wurde langsam Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und schliesslich mit 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde über ein Filter Hilfsmittel filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt nach Chromatographie 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-ocatanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als dickes farbloses OeI.
Massenspektrum: m/e 372, 354, 269.
4.8 g Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid wurden in 50 ml HMPA gelöst, wobei Argon kontinuierlich durch die Lösung geleitet wurde. Danach wurden 5.8 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosponiumbromid zugesetzt und die Aufschlämmung wurde bis zur Bildung einer tiefroten Lösung gerührt. Zu dieser Lösung wurden dann 2 g 3,3aR,4,5,-6,6aR-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-[tetrahydro-(2H)-2-pyranyloxy]-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol, in 20 ml HMPA gelöst, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit 1 ml Eisessig versetzt, bis die Lösung strohfarben ■ wurde. Das HMPA wurde dann unter Hochvakuum entfernt, der Rückstand mit 55 ml 1 N Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
809884/0B35
Chromatographie des Rückstandes lieferte 2.4 g nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxyl-9S-hydroxyprosta-5(Z)-ensäure als dickes farbloses OeI; Massensprektrum: m/e 456, 438.
5 Zu einer rasch gerührten Lösung von 838 mg nat-
HR-Methyl-16R-fluor-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure in 100 ml Aether-Aceton (5:1) wurden bei O0C 0.6 ml Jones-Reagenz gegeben. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Isopropanol zugesetzt und nach einigen
Minuten 1.5 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser. Sodann wurden 100 ml Aether zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt rohe nat-HR-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 600 mg llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure in 50 ml Aether/Aceton (5:1 Volumteile) wurde Jones-Reagenz gegeben. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhielt man 11R-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses OeI. Massenspektrum: m/e 385, 350, 348.
Beispiel 8
25 In Analogie zu den Beispielen 6 und 7 wurde aus
nat-llR-Methyl-ieR-fluor-lSS-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-llR-Methyl-16R-fluor-15S-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure, ein dickes farbloses OeI erhalten.
30 Massenspektrum: m/e 370, 352.
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3 S-hydroxy-1(E)-octenyl]-SR-methyl-
809884/0835
2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-33-hydroxyoctanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on und3, 3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3S-(2-tetrahydro-(2H) -pyranyloxy) -octanyl] -SR-methyl^H-cyclopentatb]-furan-2-ol hergestellt.
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-rlIR-Metyhl-16,16-difluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z)-13(E)-diensäure die nat-llR-Methyl-16,16-difluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),-13(E)-diensäure erhalten.
Beispiel 10
In Analogie zu den Beispielen 6 und 7 wurde aus nat-16, lö-Dimethyl^S-hydroxy-lSR- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy]-pros t-5 (Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z)-ensäure erhalten.
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-hydroxy-l(E)-octenyl]-2H-eyelopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4,4-dimethyl-3R-hydroxyoctanyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,6/6aS-Hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy)octanyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol hergestellt.
25 Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 6 und 7 wurde aus 16R-TrI-fluormethyl-16R,llR-dimethyl-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5 (Z) -ensäure die 16R-Trifluormethyl-16R,llR-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
809884/0135
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aRf 4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethy1-3R-hydroxy-1(E)-octenyl] -SR-methyl^H-cyclopenta [b] f uran-2-on via 3, 3aR, 4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-hydroxyoctanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-octanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol hergestellt.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 6 und 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-llR-methyl-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-16R-Trifluo:rmethyl-16R-fluor-15R-hydroxy-llR-inethyl-9-oxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-l(E) octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,-4,5,6/6aS-hexahydro-4R-(4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-(2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy) -octanyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol hergestellt.
Beispiel 13
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16R-TrifluormethyJ-16R,llR-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure die nat-16R-Trifluo:methyl-16R,llR-dimethyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
809884/0635
Beispiel 15
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-ieR-fluor-lSR-hydroxy-llR-methyl-g-oxoprost-5(Z)-ensäure die nat-ieR-Trifluormetyhl-ieR-fluor-llR-methyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
Beispiel 16
500 mg nat~llR-Methy.l-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxy-prost-5 (Z) -ensäure wurden mit 50 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (55:30:15 Volumenteile) 18 Stunden auf 400C erwärmt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das als Rückstand verbleibende OeI an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Mit 0-60% Aethylacetat/Benzol als Elutionsmittel' wurden 400 mg (97%) natllR-Methyl-16R-fluor-9S,15R-dihydroxy-prosta-5(Z)-ensäure als farbloses OeI erhalten.
Beispiel 17
In Analogie zu Beispiel 16 wurde aus nat-16,16-Dimethyl-9S-hydroxy-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-prost-5(Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-9S,15R-dihydroxy-prost-5(Z)-ensäure erhalten.
Beispiel A Kapseln wurden wie folgt hergestellt:
809884/0835
34,
nat. HR-Methy 1-16R-fluor-9,15
dioxoprosta-5(ZJ,13(E)-diensäure 200 Gew.-Teile
ir
2 ■1
25 Il
3 Il
Dikalziumphosphatdihydrat,
ungemahlen 235
Maisstärke 70
FD S C Yellow # 5 - Aluminium Lake 25%
Durkee Duratex (hydriertes Baumwollsamenöl (voll gesättigt)
10 Kalziumstearat
535 Gew.-Teile
Die oben genannten Bestandteile wurden gründlich gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt.
15 Beispiel B
Tabletten wurden wie folgt hergestellt:
nat. llR-Metyhl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z)-13(E)-diensäure 25 mg
Dikalziumphosphat Dihydrat, 20 ungemahlen
Maisstärke
Magnesiumstearat
225 mg
Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden gemischt und gesiebt. Dieser Prämix wurde dann mit dem Kalziumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearates vermischt, gesiebt und kompaktiert. Das so erhaltene Granulat wurde gesiebt, mit dem restlichen Magnesiumstearat versetzt, und gepresst.
809884/0835
175 mg
24 mg
1 mg

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    2 3
    Hydroxy; R Wasserstoff; oder R und R zusamnien Oxo; R Wasserstoff oder Niederalky 1; R Fluor, Niederalkyl oder Trifluormethyl;
    R Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R7
    7 8
    Wasserstoff; R Hydroxy; oder R und R zusammen Oxo; A und B, und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung bedeuten; mit der Be-
    2 3
    dingung, dass R und R zusammen Oxo dar-
    7 8
    stellen, wenn R und R zusammen Oxo sind;
    809884/0835 ORIGINAL INSPECTED
    und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen, wenn R Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R und R gleichzeitig
    Wasserstoff sind; deren Enantiomere und Racemate.
    2. Prostaglandinderivate gemäss Anspruch der Formel
    X Y
    CH—Cl
    ^CH2-CH-OH—(CH2)3—COOR4
    / Γ ς ΙΑ
    < R5
    CH2-CH2-CH—C—(C H 2) 3—C H3 OH
    worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R Wasserstoff ist.
    3.. Prostaglandinderivate gemäss Anspruch der Formel
    ..CH2-CH-C,
    " . IB
    CH —C H—CO-C—(CH2)3—C H3 A-B ο
    worin R1, R4, R5, R6, A, B, X und Y die obige Bedeutung haben.
    '809884/0835
    3
    s Anspruch 3., worii
    eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen.
    3
    4. Verbindungen gemäss Anspruch 3., worin A und B
    5. Verbindungen gemäss Anspruch 3, worin A und B Wasserstoff darstellen.
    6. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R
    2 8 Wasserstoff und R und R Hydroxy sind.
    7. Nat. llR-Methyl-löR-fluor-BSASR-dihydroxyprost-"5-(Z)-en-säure.
    2 3
    8 . Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R und R
    8 10 Oxo und R Hydroxy sind.
    9. Nat. llR-Methyl-ieR-fluor-lSR-hydroxy-S-oxoprost-5-CZ")-en-säure.
    10. Nat. llR-Methyl-löR-fluor-lSS-hydroxy^-oxoprost-5(Z)-en-säure.
    11. Nat. 16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost~5(Z)-en-säure.
    12. Nat. hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-en-säure.
    13. Nat. leR-Trifluormethyl-ieR-fluor-lSR-hydroxy llR-methyl-iJ-oxoprost-S (Z) -en-säure.
    14. Nat. 5(Z),13(E)-dien-säure.
    15. Nat. 16R-Fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-dien-säure.
    16. Nat. 16R-Trifluormethyl-9,15-dioxoprosta-5(Z)-13(E)-dien-säure.
    809884/0835
    17. Nat. llR,16,16-Trimethyl-9,15-dioxoprosta-5(Z),-1-3 (E) -dien-säure.
    18. Nat. 16R-Trifluormethyl-16R,llR-d:ünethy:L-9,15-dioxoprost-5-(Z)-en-säure.
    19. Nat. 16R-Trifluormethyl-16R-fluor-llR-methyl-
    9,15-dioxoprost-5(Z)-en-säure.
    20. Nat. HR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprost-5 (Z)-en-säure.
    809884/0835
    21« Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel
    X Y
    .CH2-CH—CH—(C H2J3-COO R^
    R7 R5
    Η—CH-C—C—(C H 2) β—C H3 R1 ί [ ie [β
    1 2
    worin R Wasserstoff oder Niederalkyl} R
    3 2 3
    Hydroxy; R Wasserstoff} oder R und R zu-
    4
    sammen Oxo; R Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R Fluor, Niederalkyl oder Trifluormethyl;
    R Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R
    8 7 8
    Wasserstoff; R Hydroxy; oder R und R zu-
    sammen Oxo; A und B, und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung bedeuten; mit der Be-
    2 3
    dingung, dass R und R zusammen Oxo dar-
    7 8
    stellen, wenn R und R zusammen Oxo sind;
    und mit der weiteren Bedingung, dass Ά und
    B Wasserstoff darstellen, wenn R Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X
    und X eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung
    1 7 darstellen, wenn R und R gleichzeitig
    20 Wasserstoff sind;
    deren Enantiomeren und Racematen, dadurch gekennzeichnet,
    dass lrian
    a) eine Verbindung der Formel II
    809884/0835
    • t
    y*"^ >ημΛ r.M„—CH-C-
    RS Ri
    (ο
    I—CH- (CH2)S-COOI R5
    CH2-CH2-CH-C—(C H 2> 3T"C H3
    Il
    worin R eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben - oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydro-
    Iyse der Schutzgruppe R unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxidiert} oder
    b) die Hydroxygruppe(n) in einer Verbindung der Formel III
    X Y
    R """ J..··4* CH2—C Hc
    χ υ
    H—CH (CH2)3—COpR^
    H=CH-CH—C—(C H2) 3—CH3 OH R6
    III
    worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben,
    oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Verbindung der Formel I, worin R und R3 bzw. R7 und R8 Oxo darstellen, oxidiert.
    809884/0835
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    R3 XY
    RL.J ^CH2-CH-CH-(CH2)3—COOR4
    R5
    CH2-CH2-CH—C— (CH2)3—CH3
    worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen herstellt.
    len, wenn R Wasserstoff ist,
    23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekenn-10 zeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    X Y
    \ ^CH2-CH-C
    CH —-CH CO-C—(CH2)3—CH3
    worin R1, R4, R5, R6, A, B, X und Y die Obige Bedeutung haben, herstellt .
    809884/0635
    2529331
    2 4. Verfahren nach Anspruch23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IB herstellt, in denen A und B eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen.
    2 5. Verfahren nach Anspruch23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Eormel ib herstellt, in denen A und β Wasserstoff darstellen.
    26. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta(Z)-5-(E)-13-dien-säure herstellt.
    2 7. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. llR-Methyl-löR-fluor-lSR-hydroxy-9-oxo-prost-CZ)-5-en-säure herstellt.
    2 8. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekenn-15 zeichnet, dass man nat. llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxo-prost-(Z)-5-en-säure herstellt.
    29. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einem Prostaglandinderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.
    30. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandinderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 mit nicht-toxischen, inerten, physiologisch verträglichen festen oder flüssigen, an sich in solchen Präparaten üblichen Trägerstoffen mischt.
    809884/0835
DE19782829331 1977-07-05 1978-07-04 Neue prostaglandinderivate Withdrawn DE2829331A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

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