DE2437622C2 - Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung - Google Patents

Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung

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DE2437622C2 DE2437622A DE2437622A DE2437622C2 DE 2437622 C2 DE2437622 C2 DE 2437622C2 DE 2437622 A DE2437622 A DE 2437622A DE 2437622 A DE2437622 A DE 2437622A DE 2437622 C2 DE2437622 C2 DE 2437622C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel
R2 R3 CH2-CH^CH-Ch2-CH2-CH2-COOR
CH = CH-
R< -CH-C-CH2-CH2-CH2-CH3
f I
OK Rc
(D
in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Hydroxy und R3 Wasserstoff oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe darstellen; R4 niederes Alkyl oder Fluor und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
und Enantiomere und Racemate hiervon, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Untergruppen der neuen Cyclopentanderivate der Formel I sind diejenigen worin
- R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
- R2 Hydroxy und R3 Wasserstoff darstellt,
R Wasserstoff, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Hydroxy und R3 Wasserstoff darstellt und die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist,
- R Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, R2 und R5 zusammen eine Oxogruppe bilden und die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist.
Die Cyclopentanderivate der Formel I und die entsprechrmden Enantiomere und Racemate werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
in der R1, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, und R6 eine durch eine hydrolys erbare Äther- oder t» Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt,
oder ein Enantiomeres oder ein Racemat hiervon mit einer Base und einem Phosphoniumsalz der allgemeinen
oder ein gegebenenfalls erhaltenes Enantiomeres oder Racemat hiervon, in beliebiger Reihenfolge einem oder beider der folgenden zwei Reaktionsschritte unterwirft: (1) Oxidation der Hydroxygruppe zur Oxogruppe; (2) Sättigung der Doppelbindung in der die Carboxylgruppe enthaltenden Seitenkette durch Hydrierung; wonach man im Reaktionsprodukt, in beliebiger Reihenfolge, die geschützte Hydroxygruppe R6 in die Hydroxygruppe überführt; und gegebenenfalls die Carboxygruppe durch Veresterung in eine niedere Alkoxycarbonylgruppe überführt.
In der gesamten Beschreibung umfaßt der Begriff »niederes Alkyl« sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. Die Methylgruppe wird bevorzugt Der Ausdruck »niederes Alkoxy« umfaßt Gruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Methoxy- und Äthoxygruppe. Der Ausdruck »niedere Alkancarbonsäure« umfaßt Alkancarbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen, wie
R7O-P-CHJ-CHj-CH2-CH2-COOH (IH)
R71 Θ Ye
in der R7, R70 und R71 Aryl- oder Di-(nieder-alkyl)-amino und Y Halogen darstellt,
umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 5-Heptensäurederivat der allgemeinen Formel
HO CH2CH = CH-CH2-CH2-Ch2-COOH
(IV)
= CH-CH-C-CH2-CH2-CH2-Ch
in der R1, R4, R5 und R6 die oben gegebene Bedeutung haben
Ameisensäure oder Essigsäure. Falls nicht anders angegeben, umfassen die Ausdrücke »Halogen« oder »Halo« Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In dem Verfahren der Erfindung können alle Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, als racemische Gemische hergestellt werden. Diese erhaltenen Racemate können in den geeigneten Stufen im Verfahren der Erfindung durch an sich bekannte Methoden gespalten werden, die weiter unten beschrieben sind, worauf Folgeprodukte als die entsprechenden optisch reinen Enantiomeren edult&i werden können.
■40 In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet bei der bildlichen Wiedergabe der Verbindungen eine keilförmige Linie (-■■) einen Substituenten, der sich in derjS-Orientierung (oberhalb der Ebene des Moleküls) befindet, eine Streifenlinie (IIIlIIII) eineu Substituenten, der sich in α-Orientierung (unterhalb der Ebene des Moleküls) befindet, und eine Wellenlinie (—) einen Substituenten, der sich entweder in der a- oderj3-0rientierung befindet. In der Beschreibung erfolgt die bildliche Wiedergabe der Verbindungen aus Gründen der Zweckmäßigkeit. Die angegebenen Formelbilder umfassen selbstverständlich auch andere Formen einschließlich der Enantiomeren und der Racemate, das heißt, sie sind nicht auf die speziell gezeigte Form beschränkt.
Der Ausdruck »Ary!« bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie die Phenyl- oder Tolylgruppe, die nicht-substituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit einem niederen Alkylendioxyrest, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem niederen Alkylrest oder einem niederen Alkoxysubstituent substituiert sein können, und mehrkernige Arylreste, wie die Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl- oder Azulylgruppe, die mit einem odc mehreren der vorgenannten Substituenten substituiert sein können. Die bevorzugten Arylreste stellen die substituierten und nicht-substituierten einkernigen Arylreste., insbesondere die Phenylgruppe, dar. Die Bezeichnung »Aryl-niederes Alkyl« umfa3' Rc>tc, in denen »Aryl« und »niederes Alkyl« die vorgenannte Bedeutung haben, insbesondere die Benzylgruppe. Der Ausdruck »Aryl-niedere Alkancarbonsäure« umfaßt Säuren, in denen »Aryl« und »niedere Alkancarbonsäure« die voigenannte Bedeutung haben, insbesondere Benzoesäure.
Der Ausdruck »durch eine Schutzgruppe geschützte Carboxygruppe, die durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe umgewandelt werden k&nn« umfaßt alle herkömmlichen Schutzgruppen für organische Säuren, die durch Hydrolyse abgespal ten werden können. AJs bevorzugte Säureschutzgruppen werden die Ester verwendet.
«J Als Schutzgruppe kommen alle herkömmlichen Estergruppen in Betracht, die unter Bildung der Carboxylgruppe abgespalten werden können. Für diesen Zweck geeignete Ester sind die niederen Alkylestes, insbesondere Methyl- und Äthylester, die Arylester, insbesondere Phenylester, und die Aryl-niederalkylester, insbesondere Benzylester.
Der Ausdruck »hydrolysierbare Ester- oder Äthylgruppe« bezeichnet aUe Ester- oder Äthergruppen, die unter Bildung der Hydroxylgruppe hydrolysiert werden können. Für diesen Zweck geeignete Estergruppen sind z. B. diejenigen, in »linen der Acylrest von einer niederen Alkancarbonsäure, einer Aryl-niederen Alkancarbonsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder einer niederen Alkandicarbonsäure abgeleitet ist. Beispiele für Säuren, die zur Bildung dieser Esterreste verwendet werden können, sind die Säureanhydride und die Säurehalogenide, vor-
zugsweise die Chloride oder Bromide, wobei die niederen Alkancarbonsäureanhydride, wie Acetanhydrid und Capronsäureanhydrid, die Aryl-niederen Alkancarbonsäureanhydride, wie Bcnzoesäureanhydrid, die niederen Alkandicarbonsäureanhydnde, wie Bernsteinsäureanhydrid, und Chlorformiate, wie Trichloräthylchlorformiat, bevorzugt werden. Geeignete Ätherschutzgruppen liefernde Äther sind z. B. der Tetrahydropyranylether und der 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranyläther. Weitere Beispiele sind Arylmethyläther, wie Benzyl-, Benzhydryi- oder Trityläther oder ff-Niederalkoxyniederalkyläther, wie Methoxyme thyi- oder Allyläthsr, oder Trialkylsilyläther, wie Trimethylsilyläther oder Dimethyl-tert.-butylsilyläther. Wenn R6 eine Äthergruppe darstellt, ist diese Äthergruppe bevorzugt 2-Tetrahydropyranyloxy oder Dimethyl-tert.-butylsilyloxy.
Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel IV und Endprodukten der Formel I wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Hcxamcthylphosphorsäuretriamid durchgeführt, to Übliche inerte organische Lösungsmittel können mit dem Hexameihylphosphorsäuretriamid vermischt werden. Die bevorzugte Base ist Natrium-bis-trimethylsilylamid. Bei Durchführung der Reaktion in einem Hexamethylphosphorsauretriamid enthaltenden Lösungsmittel unter Verwendung von Natrium-bis-trimethylsilylamid als Base erhält man Verbindungen der Formel IV mit vorwiegend einer Cis-Doppelbindung in Stellung 5 der die Carboxygruppe enthaltenden Seitenkette. Temperatur und Druck sind für diese Reaktion keine kritischen is Parameter; die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Erwünschtenfalls können jedoch höhere und niedere Temperaturen angewendet werden. Es ist im allgemeinen bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchzuführen.
Die oben erläuterten Reaktionen fuhren zu Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV. Diese Zwischenprodukte können erwüriüchtenfalls in beliebiger Reihenfolge durch weitere Reaktionen umgewandelt werden: (1) Oxidation der Hydroxygruppe R20 zur Oxogruppe; (2) Sättigung der Doppelbindung in der die Carboxygruppe enthaltenden Seitenkette durch Hydrierung; (3) Umwandlung der Carboxygruppe in eine niedere Alkoxycarbonylgruppe durch Veresterung.
Zur Herstellung von Endprodukten der Formel I wird die geschützte Hydroxygruppe R6 der Zwischenverbindungen der Formei IV oder eines durch die obigen U mwandlungen (1), (2), (3) und/oder (4) erhaltenen Produkte zur Hydroxygruppe umgewandelt. Die Umwandlungen (1) und (2) werden vor der Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt, wohingegen die Umwandlung (3) sowohl vor als nach der Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt werden können.
Die Oxidation der Hydroxygruppe zur Oxogruppe, d. h. die obige Reaktion (1), wird durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel durchgeführt. Für diese Reaktion können beliebige übliche, zur Umwandlung einer jo Hydroxygruppe in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittel verwendet werden. Bevorzugt sind die Chromate, wie beispielsweise Chromtrioxid. Bei der Durchführung dieser Reaktion können die herkömmlichen Bedingungen für die Verwendung dieser Oxidationsmittel verwendet werden.
Die obige Reaktion (2), d. h. Sättigung der Doppelbindung in der die Carboxygruppe enthaltenden Seitenkette, wird durch Hydrierung durchgeführt. Herkömmliche Hydriermethoden, wie beispielsweise katalytisch^ Hydrierung, können für diese Umwandlung verwendet werden. Eine bevorzugte Hydriermethode besteht in umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edeimeiaiikataiysators, wie Fiaiin oder Palladium unter Verwendung von den für derartige Hydrierungen herkömmlichen Reaktionsbedingungen.
Die Carboxygruppe kann durch herkömmliche Veresterungsmethoden in eine niedere Alkoxycarbonylgruppe umgewandelt werden [Reaktion (3)]. Als Veresterungsmittel kommen beispielsweise Diazomethan, niedere Alkanole oder reaktionsfähige Derivate hiervon, wie niedere Alkylhalogenide, in Betracht. Die Veresterung kann unter den herkömmlichen, für Veresterungsreaktionen verwendeten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die Entfernung der oben erwähnten Schutzgruppen kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden und resultiert in Verbindungen mit freien Hydroxygruppen. Falls die Hydroxygruppen durch eine hydrolysierbare Estergruppe geschützt sind, können herkömmliche Ätherhydrolysemethoden verwendet werden, vorzugsweise Behandlung mit wäßriger Säure. Die hydrolysierbare Estergrippe können durch Behandlung mit einer Base in wäßrigem Medium in herkömmlicher Weise abgespalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden: ..;
R8 R,
/V /V YV
R1 R1 R1
(V) (VI) (VII)
61 OZZ
in 30 50
60
t>5
O R8
V. ^
R1 CHjNO2
(X)
CH2COOH
R1 CH2NO2
(XI)
O R,
R,
(IX)
HO CH2COOH
R, CH2NO2
(XIl)
R4 CH-C-C-CH2CHoCH2CHj
Il I
O R5
(XV)
R4
CH-CH-C-CH2CH2CH2CHj
i I
OH R5 (XVl) 1
O >
R1 CH2NO2
(XIII)
R1 CHO
(XIV)
L"t J/ ΌΖΖ
R4
R1' "CH = CH-CH-C-CH2CH2CH2Ch
io
(XVU)
OH
O.
I = CH-CH-C-C H1C HX H2C H, ίο
II'"
R6 R, (HA)
Ii
worin Rs 2-Propenyl und X Chlor oder Brom, insbesondere Chlor darstellt und R1, R1. R, und R,. die oben gegebene Bedeutuna hüben.
Die Verbindung der Formel VI wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einem Alkylhalogenid, insbesondere mit dem Bromid erhalten. Die Umsetzung kann in einem wäßrigen, einem Alkalimetallhydroxid enthaltenden Medium und in Gegenwart eines pulverigen Kupferkatalysators durchgeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes herkömmliche Alkalimetallhydroxid verwendet werden, wobei Kaliumhydroxid bevorzugt wild. In dieser Reaktion kann das Alkalimetallhydroxid in einer Menge von etwa 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das wäßrige Medium, vorhanden sein. Die Temperatur und der Druck bei der Durchführung der Reaktion sind nicht kritisch; im allgemeinen kann die Reaktion bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa - 100C bis etwa 650C unter Inertgasatmosphäre durchgeführt. Als Schutzgas ist jedes herkömmliche inerte Gas. wie Stickstoff oder Argon, geeignet. Es wird besonders bevorzugt, das Inertgas durch das Reaktionsgemisch zu leiten, während man gleichzeitig dieses heftig rührt.
Die Carboxygruppe der Verbindung der Formel VI wird in herkömmlicher Weise durch Veresterung geschützt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel Vl mit einem niederen Alkanol oder Benzylalkohol umgesetzt unter Verwendung herkömmlicher inerter organischer Lösungsmittel, wie niedere Alkanole. niedere Alkyläther, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan. Diglym oder alipha'ische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise im Überschuß bezogen auf das alkoholische Reagens. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Mineralsäure. Beliebige herkömmliche Mineralsäuren können verwendet werden, wobei Schwefelsäure bevorzugt ist. Temperatur und Druck sind nicht kritisch; im allgemeinen kann die Reaktion bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, Temperaturen zwischen etwa 50°C und etwa 1500C zu verwenden, wobei die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches bevorzugt ist.
Die Verbindung der Formel VIII kann durch Chlorierung oder Bromierung der Verbindung der Formel VlI erhalten werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind alle herkömmlichen Chlorierungs- oder Bromierungsmitte! geeignet. Bevorzugte Chlorierungsmittel sind in chlorierten Kohlenwasserstoffen gelöstes Chlor, tert.-Butylhypochlorit und N-Chlorsuccinimid. insbesondere tert.-Butylhypochlorit. Unter den bevorzugten Bromierungsmittel sind in haiogenierten Kohlenwasserstoffen gelöstes Brom oder N-Bromsuccinimid oder Acetamid. Diese Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierzu können aüe herkömmlichen inerten organischen Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, niedere Alkanole, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, verv-'indet werden. Beider Verwendung von tert.-Butylhypochlorit werden die niederen Alkanole, insbesondere Methanol, als Lösungsmittel bevorzugt. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, im allgemeinen kann die Umsetzung bei Raumtem-
peratur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa 100°C durchgeführt, wobei Temperaturen von 0 bis 200C besonders bevorzugt werden.
Die Cyclopentenylverbindung der Formel IX kann durch Ringschluß der Verbindung der Formel VIII erhal- * ten werden. Hierbei wird die Verbindung der Formel VIII vorzugsweise auf erhöhte Temperatur η Gegenwart einer Nicht-Hydroxylbase erhitzt. Es können alle herkömmlichen Nicht-Hydroxylbasen verwendet werden. Im allgemeinen werden die wasserfreien Alkalimetallcarbonate, Natrium-bis-trimethylsilykmid, Lithiumisopropylamid und gepulvertes Glas bevorzugt. Wasserfreies Natriumcarbonat wird besonders bevorzugt. Die Reaktion kann in einem inerten, organischen, hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Hierzu können alle herkömmlichen, inerten, organischen, hochsiedenden Lösungsmittel verwendet werden, wobei die aromatischen Kohlenwasserstoffe, insbesondere Xylol und Mesitylen, bevorzugt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, von etwa 100 bis etwa 2000C durchgeführt werden. Im aligemeinen wird es bevorzugt, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische zu arbeiten, wobei Temperaturen von etwi 140 bis etwa 1700C besonders bevorzugt werden. is Die Verbindung der Formel X kann durch Behandeln der Verbindung der Formel IX mit Nitromethan in Gegenwart einer Base erhalten werden. Es können alle herkömmlichen Basen verwendet werden. Bevorzugt sind die niederen Alkoxide, insbesondere die Alkalimetall-niederalkoxide, und die Amine, insbesondere die tertiären und quartären Amine, sowie Pyridin. Eine besonders bevorzugte Base ist Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Die Reaktion kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierzu sind alle herkömmlichen, inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, niedere Alkyläther, Tetrahydrofuran, üioxan oder Diglym. geeignet. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Nitromethan als Lösungsmittel verwendet. Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch; im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt, wobei Temperaturen von etwa -3CPC bis zur Rückflu3temperatur c*.es Reaktionsgemisches, insbesondere Temperaturen von etwa 1000C, besonders bevorzugt werden. Bei der Bildung der Verbindung der Formel X aus der Verbindung der Formel IX besitzen die Substituenten R6 und R) die gleiche planare Orientierung um den Cyclopentylrest, d. h. beide Substituenten befinden sich entweder oberhalb oder unterhalb der Ebene des Cyclopentylrests. Auf der anderen Seite ist der Nitromethansubstituent mit dem Molekül auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene, im Vergleich zu den Substituenten R8 und R1, verknüpft. Diese Orientierung wird für den Rest des Verfahrens aufrechterhalten, wobei eine Verbin-JO dung der Formel X zu eine; Verbindung der Formel I umgewandelt wird.
Die Verbindung der Formel XI wird aus der Verbindung der Formel X durch Umwandlung der 2-Propenylgruppe R8 in die Carboxymethylgruppe erhalten. Diese Umwandlung kann in herkömmlicher Weise durch oxidativen Abbau erfolgen.
Bei der Durchführung des oxidativen Abbaus der Verbindung der Formel X können alle herkömmlichen Oxidationsmittel verwendet werden, die eine selektive Oxidation einer 2-Propenylgruppe unter Bildung der Carboxymethylgruppe bewirken. Im allgemeinen werden die Alkalimetallpermanganate, Osmiumtetroxid/Periodat und Ozon bevorzugt, wobei Käiiyrfipcfmürigäiiät besonders bevorzugt wird. Dieser oxidative Abbsü kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Hierzu können alle herkömmlichen inerten Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel Wasser und die vorgenannten organischen Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird. Bei der Durchführung der Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Im allgemeinen sind Temperaturen von etwa -70°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches geeignet, wobei Temperaturen von etwa -400C bis etwa +200C bevorzugt und Temperaturen von etwa 00C besonders bevorzugt werden.
Bei der Durchführung der Hydrolyse können alle herkömmlichen Hydrolyseverfahren angewend*.' werden. Im allgemeinen werden verdünnte wäßrige Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, oder wäßriges Alkali, wie Natriumhydroxid, bevorzugt.
Die Verbindung der Formel XII kann durch selektive Reduktion der Verbindung der Formel XI erhalten werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel XI mit einem Reduktionsmittel behandelt werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel XI vor der Reduktion in das entsprechende Alkalimetallcarboxylat überzuführen.
so Die Umwandlung der Verbindung der Formel XI in das Alkalimetallcarboxylat kann zweckmäßig durch Behandeln der Verbindung der Formel Xl mit einem Alkalimetall-(niederalkoxici), vorzugsweise Natriummethoxid, vorgenommen werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion können herkömmliche Methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren oder Dicarbonsäuren in Alkalimetallsaize angewendet werden.
Bei der Durchführung der selektiven Reduktion der Verbindung der Formel XI zu der Verbindung der Formel XII können aile herkömmlichen Reduktionsmitte! verwendet werden, die eine selektive ReduktioB der 4-Ketogruppe zu einer 4-Hydroxygruppe bewirken, ohne eine Carboxylgruppe zu beeinträchtigen. Im allgemeinen werden Hydrid-Reduktionsmittel, wie Alkalimetallhydride oder Borhydrid, bevorzugt. Einbesonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumperhydro^b-boraphenalylhydrid. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa -1000C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches bevorzugt, wobei Temperaturen unterhalb von etwa 00C besonders bevorzugt und Temperaturen um -78°C ganz besonders bevorzugt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierzu sind alle herkömmlichen inerten organischen Lösungsmittel, wie die vorgenannten Lösungsmittel, geeignet.
Die Verbindung der Formel XII kann in die Verbindung der Formel XiII durch Erhitzen der Verbindung der Formel XII in einem inerten organischen Lösungsmittel umgewandelt werden. Bei der Durchführung dieser Umwandlung sind Temperatur und Druck nicht kritisch; im allgemeinen sind Temperaturen von etwa 50 bis etwa 1000C bei Atmosphärendruck geeignet, wobei die Rückflußtemperatur bevorzugt wird. Die Reaktion kann
in einem herkömmlichen inerten organischen Lösungsmittel, wie die vorgenannten Lösungsmittel, erfolgen. S
Tetrahydrofuran wird bevorzugt §
Die Verbindung der Formel XIII kann durch Oxidation mit einem Oxidationsmittel, das eine Nitromethyl- |
gruppe selektiv zu einem Aldehyd oxidiert, direkt zu der Verbindung der Formel XTV umgewandelt werden. Die |i
bevorzugten Oxidationsmittel sind die Alkalimetallpermanganate, wobei Natriumpermanganat besonders 5 |
bevorzugt wird. Bei dir Durchfuhrung dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel XlIl vor der Behandlung |
mit dem Permanganat in ihr Aci-nitrosa!z überführt. §
Die Verbindung der Formel XII kann durch Behandlung mit einem Alkalimeteli-(niederalkoxid), Vorzugs- ρ
weise Lithiummethoxid, in ihr Aci-nitrosalz überführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Tem- g
peratur und Druck nicht kritisch; im allgemeinen sind Temperaturen von Raumtemperatur und Atmosphären- 10 |
druck geeignet. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Hierzu sind übliche f
inerte organische Lösungsmittel, zum Beispiel die vorgenannten Lösungsmittel, geeignet Methanol wird bevor- |
zugt I
Die Oxidation des Aci-nitrosalzes der Verbindung der Formel XIII kann in Gegenwart eines inerten organi- | sehen Lösungsmittels oder Wasser erfolgen. Hierzu können beliebige herkömmliche inerte organische Lösungs- 15 % mittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Diglym oder niedere Alkyläther, verwendet werden. Bei der :J Durchluhruns dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck erfolgen. Im allgemeinen wird es bevorzugt, bei Temperaturen von etwa -10°C bis ϊ; etwa +750C zu arbeiten, wobei Temperaturen von etwa 0°C besonders bevorzugt werden. ;.;
Die Verbindung der Formel XV kann dadurch erhalten werden, daß man zuerst eine Verbindung der Formel 20 |
XIV entweder mit einem Phosphoniumsalz der Formel ä
R7 O R4
I Il I
R7O-P-CHj-C-C-CH2-CH2-CH1-CH3 (XIX)
I θ I
Rti Υθ R5
in der R4, R5, R7, R70, R71 und Y die oben gegebene Bedeutung haben, oder mit einem Phosphonat der Formel
R72 O R4
I Il I
R73-P-CH2-C-C-CH2-CH2-CH2-CH, (XX)
II'
O R5
in der R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben und R72 und R71 Aryl, Aryloxy oder niederes Alkoxy dar- 45
stellen,
umsetzt. I
Die Umsetzung der Verbindung der Forme! XIV mit dem Phosphoniumsalz der Formel XIX zu einer Verbin- j
dung der Formel XV wird mit Hilfe einer Wittig-Reaktion durchgeführt, wobei die für Wittig-Reaktionen herkömmlichen Reaktionsbedingungen verwendet werden können. w
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XIV mit dem Phosphonat der Formel XX zu einer Verbindung der Formel XV wird über eine Homer-Reaktion durchgeführt, wobei die für die Durchführung von Reaktionen des Horner-Typs herkömmlichen Reaktionsbedingungen angewendet werden können.
Die Verbindungen der Formel XVl können durch Behandlung einer Verbindung der Formel XV mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Für diese Reaktion können herkömmliche Reduktionsmittel, welche zur 55 Reduktion einer Keto-Gruppe in eine Hydroxygruppe geeignet sind, verwendet werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die Hydride, insbesondere die Aluminiumhydride, wie beispielsweise die Alkalimetallaluminiumhydride, und die Borhydride, wie beispielsweise die Alkalimetallborhydride, wobei Zinkborhydrid besonders bevorzugt ist. Temperatur und Druck sind für die Durchführung dieser Reaktion nicht kritisch; die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck oder auch bei erhöhter oder erniedrigter Tempe- t,o ratur bzw. erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Es ist im allgemeinen bevorzugt, diese Reaktion bei einer Temperatur von - 100C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei beliebige inerte organische Lösungsmittel oder Wasser angewendet werden können, beispielsweise die oben erwähnten herkömmlichen inerten organischen Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethoxyäthylengiy- eö kol und Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.
Die Verbindung der Formel XVI kann nach herkömmlichen Methoden in ihre beiden Isomeren getrennt werden, wobei man ein isomeres der Formel
_ (XVI-A)
K4
= CH-CH-C-CH2-CH2-CHj-CHj
1 I
OH R5 und ein Isomeres der Formel
\ I R4 <XVI-B)
I = CH-CH-C-CHj-CH2-CH2-CH3
1 I OH R5
worin R1, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben,
erhält. Diese Trennung kann nach herkömmlichen Separationsmethoden durchgeführt werden, wie beispielsweise mit Hilfe von Säulenchromatographie, Gaschromatographie, etc. Jedes der beiden Isomere können zur Herstellung der Verbindung der Formel I verwendet werden. Die Konfiguration der Hydroxygruppe der Octe nylseitenkette bleibt im vorliegenden Verfahren erhalten, so daß die Hydroxygruppe der Octenylseitenkette der Verbindungen der Formel I dieselbe Konfiguration wie in den Verbindungen der Formeln XVI-A bzw. XVI-B aufweist.
Die Verbindungen der Formeln XVl, XVl-A und XVI-B können durch Veresterung oder Verätherung der freien Hydroxygruppe mit einer hydrolysierbaren Ester- oder Äther-schutzgmppe in Verbindungen der Formel XVII übergeführt werden. Diese Veresterung bzw. Verätherung kann unter Anwendung von herkömmlichen Veresterungs- bzw. Veräthenings-Methoden durchgeführt werden. Bevorzugte hydrolysierbare Estergruppen sind die niederen Alkanoylgruppen, wobei Acetyl besonders bevorzugt ist. Unter den bevorzugten hydrolysierbaren Äthergruppen befindet sich Tetrahydropyranyl. Die Verbindung der Formel H-A werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel XVII mit einem Reduktionsmittel erhalten. Für diese Reaktion können beliebige herkömmliche Reduktionsmittel, welche zur Reduktion einer Keto-Gruppe in eine Hydroxygruppe befähigt sind, verwendet werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die Hydride, insbesondere die Aluminiumhydride, wie z. B. die Alkalirnetallaluminiumhydride, und die Borhydride, wie beispielsweise Alkalimetallborhydride, wobei Diisobutylaluminiumhydrid besonders bevorzugt ist. Diese Reaktion kann ebenfalls unter Verwendung von DKverzweigtkettigen niederen alkyl)-boranen, wie beispielsweise bis-(3-Methyl-2-butyl)-boran, durchgeführt werden. Temperatur und Druck sind für diese Reaktion nicht kritisch; die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck |§ durchgeführt werden oder bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur bzw. erhöhtem oder vermindertem Druck. |! Es ist im allgemeinen bevorzugt, diese Reaktion bei einer Temperatur von -1O0C bis zur Rückflußtemperatur j| des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- gl
so mittels durchgeführt werden, wobei beliebige herkömmliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden können. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethoxyäthylenglykol und Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.
Die Phosphonate der Formel XX. worin R4 Fluor darstellt, werden dui'ch Umsetzung eines Lithiumsalzes der Formel
R73-P-CH2Li
ο η
bO ";,j
in der R72 und R73 die oben gegebene Bedeutung haben, :.·]
mit einer Verbindung der Formel Ji!
F \i
"5 I κ!
R9O-C-C-CH2-CH2-CH3-CH3 (XXIV) ;j
O R< %
in der R^ niederes Alkyl und Rs die oben gegebene Bedeutung hat,
hergestellt. Die Umsetzung wird unter den für die Reaktion eines Lithiumsalzes mit einem Ester zur Bildung eines Additionsproduktes herkömmlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel XX, worin R< Alkyi darstellt, können durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXIII mit einer Verbindung der Formel
R«
X-C-C-CH2-CH2-CH2-CH3 (XXV)
11 I
O R5
in der R40 niederes Alkyl, und X Halogen darstellt und R5 die oben gegebene Bedeutung hat,
hergestellt werden. Beliebige Reaktionsbedingungen zur Bildung von Additionsprodukten aus Lithiumsalzen
und Säurechloriden können für diese Umsetzung verwendet werden.
Die Phosphoniumsalze der Formel XIX, worin R4 und R5 nicht beide Wasserstoff darstellen, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R41
X-C-C-CH2-CHj-CH2-CH3 (XXVD
Il I
O R51
in der R4, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Fluor und R5, Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt wobei mindestens einer der Substituenten R4, und R51 von Wasserstoff verschieden ist, uvxl X die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
R-,
R70-P = CH2 (XXVII)
in der R7, R70 und R7! die oben gegebene Bedeutung hat,
unter Verwendung für Wittig-Reaktionen herkömmlicher Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln I haben die Fähigkeit, die Aktivität der glatten Muskelzellen des Verdauungs- und Reproduktionsapparates zu modifizieren, die Schleim- und Enzymsekretion durch den Magen zu blockieren, die Corticoidsynthese zu stimulieren und den Blutdruck und die Lipolyse zu modifizieren. Sie sind ferner befähigt, Geburtswehen während der Schwangerschaft zu induzieren und können für den therapeutischen Schwangerschaftsabbruch benutzt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 zusammen eine 4-, Oxogruppe bilden, erniedrigen den Blutdruck und hemmen die Aggregation der Blutplättchen. Die Verbindungen der Formeln I, worin R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, sind besonders wertvoll als antiulcerogene Mittel zur Verhinderung von Hyperazidität im Magen und zur Bronchodilation. Die Verbi ndungen der Formeln I und XXVlII, worin R2 Hydroxy und R3 Wasserstoff darstellt, wirken bluUirucksteigernd.
Die erwähnten Wirkungen sind aus den nachstehenden Versuchsdaten ersichtlich:
Versuchsbericht I
Anti-sekretorische Aktivität an der wachen Ratte mit akuter gastrischer Fistel
Die Verbindungen wurden an wachen Ratten mit akuter gastrischer Fistel geprüft. Am Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (Durchschnittsgewicht 250 g) chirurgisch katheterisicrt in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung der Testverbindung) am Gallengang (um Galle und Pankreassekretion abzuleiten, die durch Rückfluß in den Magen gelangen können) am bo Mageneingang (zwecks Infusion eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments) und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhalts und zur kontinuierlichen Überwachung des pH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experiments wurde vor Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 Minuten mit Wasser gespült. Während dieser Basisperiode betrug das pH (gemessen in 10-Minuten-Intervallen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach der Basisperiode wurde die zu verabreichende Verbindung in- b5 travenös verabreicht. Für die Dauer von 60 Minuten wurden Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH. das Volumen, die Gesamtsäure (μΕ/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten (μΕ/10 Minuten). Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
Anti-sekretorische Aktivität an der wachen Ratte mit akuter gastrischer Fistel
Verbindung A:
nat llR^o.lo-Trtmethyl-lSR-hydroxy^-oxoprosta-cis-S-trans-lS-dien-säure (7-[3-a-Methyl-5-oxo-2jS-(3-hydroxy-4,4-dimethyI-l-trans-octenyl)-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure) Verbindung B:
nat. llR-Methyl-loS-fluoro-lSR-riydroxy^-oxoprosta-cis-S-trans-B-dien-säure
Minuten
nach Verab
reichung 		Verbindung
pHa) 		Ar)
Volumen6) 		Säure
Konz.c)		 Aus-
schüttungd) 		Verbindung
pH3) 		Bg)
Volumen15) 		Säure
Konz.0)		 Aus-
schüttungd)
10 11 13 !4 31 0e) 0 0 0
20 21 25 38 63 33 0 57 60
30 23 16 38 48' 49 34 63 72
40 18 16 24 30 14 0 35 27
50 13 18 22 19 1 18 ι*; 0
60 9 7 8
10		 19 1 14 12
3		 0
% Zunahme gegenüber Grundwert.
% Abnahme gegenüber Grundwert.
% Abnahme der gesamten Säurekonzentration.
% Abnahme der gesamten Säureausschüttung während 10 Minuten.
= Keine Wirkung auf die H+-Konzentration. ; Anzahl der Versuchstiere.
Dosis: 4 ug/kg i.v. : Dosis: 16 μg/kg i.v.
35 Tabelle 1 Test Heidenhain pouch-Hund
4-Methylhislamin 		i.v. Pavlov pouch-Hund
Pentagastrin 		i.v. geben die für eine in die Tasche
Ghosh-Lai-Ratte
Histamin 		p.o. 0,005 p.o. 0,006 0,002
[0,002-0,003]
40 i.p. 0,033 0,005 0,100 0,005 Pavlov pouch-Hund
Futter 		-
0,004
[0,003-0,006]		 - 0,037 - — p.o. 0,081
[0,035-0,203]
- inaktiv
(bis 1,0)		 0,5 inaktiv
(bis 1,0)		 1,0 - >10
45 0,043
[0,025-0,069]		 1,1 1,9 -
0,289 inaktiv
(bis 1,0)
50 Hemmung der Magensäuresekretion in verschiedenen Testsystemen. Die Zahlenwerte
50%ige Hemmung der Sekretton erforderliche Dosis (ID50) in mg/kg an		 _
Verbindung
A
C
PGE2
Cimetidine
[0,204-0,382]
A: nat. 1 lRJo^o-Trimethyl-lSR-hydroxy-'J-oxoprosta-cis-S-trans-B-diensaure. C: nat. 1 lR.lo.lo-Trimethyl-ISR-hydroxy^-oxoprosta-cis-S-trans-l.i-diensäure-methylester. Tabelle 2
Verhinderung experimentell erzeugter Ulccru. Die Zahlenwertc geben die KD51, in mg/kg an
Verbindung Tesi
Duodenalulcer erzeugt durch 4-McthyI- Magemiker crzcngi an der KhHo durch (Mansche
hislamin + Carbachol am Meer- Streb Indumeihacin Nekrose durch
schweinchen \thunul an der
p.o i.p. p.o. p.o. p.o.
A 0.08 >0,3 0.4 0.03 >1.0
[0,03-0,201 [0,2-0,7) [0,02-0.04]
PGE, 0,05 0.08 >1.0 0.06 0,02
[0.02-0.09) [0,02-0.171 [0.02-0,141 10,01-0,04)
Cinietidine 102 45 225 24 >300
[59-i 73 j j22-ii.M [145-348] [20 -29 j
Tabelle 3
Vergleich der anti-ulcerogencn Wirksamkeit und der anti-sekretorischen Wirksamkeil in verschiedenen Testsystemen am Heidenhain pouch-Hund. Stimulans: 4-Methylhisiamin
Antiulcer-Efiekt (ED 50 p.o.) K —
Hemmung der ΙΓ Sekretion (F.D 50 p.o.) Duodenal-Ulcer SlreU-Ulcer Indomethacin-Ulcer
(p.o.) (p.o ) (p. o.)
A 2,4 12 0.9
Cimetidine 93 204 22
Versuchsbericht ii
Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz
Die Verbindung nat. (15R,16R)-16-nuoro-15-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure(7-[5-Oxo-2Jö-(3ahydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-le-cyclopentyi]-cis-5-heptensäure) " Verbindung D wurde im Vergleich mit Hydralazine und Minoxidil an der spontan hypertensiven (SH) Ratte und an der DOCA-Na-hypertensiven Ratte geprüft.
Als SH-Ratten wurden 12-15 Wochen alte männlicbp Ratten des Okamoto-Stamms verwendet.
Als DOCA-Na-hypertensive Ratten wurden männliche Charles River-Ratten verwendet, die unilateral nephrektomiert worden waren und denen 25 mg Desoxycortisteron subcutan implantiert worden war. 2 Wochen nach dem EingrifTentwickelten die Tiere einen systolischen Blutdruck von mindestens 150 mm Hg. Die Testsubstanzen wurden oral verabreicht.
Die Resultate sind in den Tabellen 4 und 5 dargestellt. Die mit einem Stern versehenen Werte sind statistisch signifikant (mehr »1s 15% Abweichung vom Kontrollwert vor der Medikation).
13
100
ΓΊ D (10 mg/kg)
■';.';!; Hydralazine (10 mg/kg) v//s Minoxid Π (10 mg/kg)
Γ~Ί β
Anzahl Versuchstiere
Tabelle 4 ■: Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz bei SH-Ratten
a^S^i;SaE3
SI
Abnahme des systolischen Blutdrucks
in ο
ο ο
in O
[U I U
(O
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LQ 3
ia
ta I
«_, CO
I
Zusahme der Herzfrequenz (Schläge/min.)
Cd
Ol
77Q /C +77
Die Verbindungen der Formeln I finden pharmazeutische und tiermedizinische Verwendung in eiaer Vielzahl von Zubereitungsformen. In diesen Präparaten werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln; Lösungen, z. B. Injektionslösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Futter-Prämien, usw. verabreicht. Die pharmazeutischen und tiermedizinischen Präparate werden zweckmäßigerweise mit einem
nicht-toxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger vermischt. Übliche Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumsiearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin, oder andere herkömmliche, pharmazeutisch verträgliche Träger. Die pharmazeutischen Präparate können ebenfalls nicht-toxische HilfsStoffe enthalten, wie beispielsweise Emufgier-, Konservierungs- und Netzmittel, usw., wie beispielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanolamin-oleat, Polyoxyäthylensorbitan, Diocty'ina-
o triumsulfosuccinat und dergleichen.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen kann variieren, je nach der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, der gewählten Verabreichungsart und der Größe des Empfängers. Ein typisches Verabreichungsmodus für die Endprodukte ist die parenterale Verabreichung. Beispielsweise kann eine sterile Lösung enthaltend die Verbindung der Formel I intravenös zu 0,01 Mikrogramm bis 0,15 Mikrogramm pro Minute pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Die hierfür verwendete Verbindung wird in eine für Injektionjzwecke geeignete Form gebracht; beispielsweise wird sie mit einer sterilen wäßrigen Lösung gemischt, die ein adsorptionsverzögerndes Agens, wie beispielsweise Aluminiummonostearat oder dergleichen, enthält.
Zui Verabreichung der Verbindungen der Formeln I an Nutztiere und Labortiere werden die Verbindungen in Form eines Futterprämixes verarbeitet; beispielsweise werden sie mit trockenem Fischmehl, Hafermehl und dergleichen gemischt. Der so hergesieiiie Främix wird einem üblicher. Fütter zugegeben, und e« i*t in dieser Weise möglich, den Wirkstoff an Nutztiere oder Labortiere in Form eines Futters zu verabreichen.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Der verwendete Äther ist Diäthyläther.
2' Beispiel 1
3,2 g (8,6 mMol) 3,3a/3,4,5,6,6a.fl-Hexahydro-4>[3ff-{2-tetrahydropyranyloxy>-4-fluor-l-trans-octenyl}-5amethyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 2,2 Moläquivalenten eines durch Umsatz von 7,0 g (0,0384 Mol) Natrium-bis-trimethylsily!amid mit 8,4 g (0,019 Mol) (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphon. jmbromid erhaltenen Witüg-Reagenzes umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und das Hexamethylphosphorsäuretriamid unter stark vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Wasserschicht abgetrennt und vorsichtig angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Man erhält 7-(3u>-Methyl-5a-hydroxy-2i-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-la-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure.
Eine Lösung vufi 200 mg 7-{3t^Methy^5^hydroxy-2j^3ί^ί2-tetJahydropyranyloxy)-4-fluor-l-tΓans-octenyl]-lcΓ-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure in 5 ml 3 : 1 Volumenteilen Essigsäure-Wasser wird 15 Stunden bei 35° gehalten.
Das Lösungsmittel wird unter stark vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 7-(3a-Methyl-5a-hydroxy-2j3-(3e-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-lur-cyclopentyl]-cis-5-
heptensäure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,3ajS,4,5,6,6a^-Hexahydro-4j8-[3ur-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-ltrans-octenyl}-5a-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Vorerst wird 3,3ajS,4,5,6,6aJß-Hexahydro-4Jfl-formyl-5ö'-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan hergestellt (im wesentlichen wie in Beispiel 7 beschrieben für die Herstellung der analogen Verbindung ohne Methyl in Stellung 5.
Eine Suspension von 0.72 g Natriumhydrid in 150 ml trockenem Glytn wird mit 6 g Dimethyl-(2-oxo-3-fluorheptyl)phosphonat versetzt. Nach 1 Vastündigem Rühren wird eine Lösung von 5 g 3,3a/?,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4/J-formyl-5a-rnethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan in 30 ml Glym tropfenweise bei 0° zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 500 ml Diäthyläther hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch 75 g Kieselgel filtriert. Man erhält 3,3ajS,4,5,6,6a^-Hexahydro-4j?-(3-oxcH4-fluor-l-trans-c;tenyl)-5a-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan.
Eine Lösung von 4,5 g 3,3aj8,4,5,6)6a^-Hexahydro-4jß-(3-oxo-4-fluor-l-trans-octenyl)-5ur-methyl-2-oxo-2H-cyclopentafbjfuran in 100 ml trockenem Glym wird mit einem Überschuß an Zinkborhydrid in 50 ml Glym versetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden gerührt, anschließend auf 0° abgekühlt und nacheinander mit 200 ml Wasser, 400 ml Äther und 10 ml 0,5 η wäßriger Schwefelsäure behandelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,3aj8,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4^-(3-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-5e-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b}furan. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Diäthyläther-Hexan (70 : 30 Volumenteile) erhält man zuerst 3,3a^,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4/K3ff-b.ydroxy-4-fluor-1 -irans-octenyl)-5 »-methyl-2-oxo-2H-cy clopenta[b]furan und anschließend
3,3aJ3,4,5A6aj8-Hexahydro^./K3Akydroxy^-fluor-l-lraM-^
Eine Lösung von 5 g 3,3aj8,4,5,6,6a^e-Hexahydro-4X3a-hydroxy-4-fiuor-l-trans-octenyl)-5a-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan, 12 g Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Methylenchlorid werden Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarboisaüösung gewaschen, die Methylenchloridphase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,3aJi8,4,5,6,6a>Hexahydro-4>[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-nuor-l-trans-octenyl]-5a-methyl-2-oxo-
16
2H-cyclopenta[b]furan.
Eine Lösung von 5,3 g 3,3aj8,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4j6-{3ff-(2-tetrahydropyrany!oxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-5a-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]fiiran in 150 ml Toluol wird bei -78° mit 1 Moläquivalent Diisobutylalurainiurnhydrid in demselben Lösungsmittel tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Methanol langsam hinzugefügt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur geröhrt Das Gemisch wird durch Aktivkohle filtriert, letztere mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird durch eine Kieselgelkolonne Chromatographien. Man erhält 3,3aji,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4ß-[3a-(2-tetrahydropyranyloxyJ-^fluor-l-tnins-octenylj-Sir-methyl^H-cyclopentalbJfuran^-ol.
10 Beispiel 2
3,3aj8,4,5,6,6%S-Hexahydro-4jJ-[3ff-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl]-5e-methyl-2H-cyclopenta{b]furan-2-ol wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 7-[3af-Methyl-5e-hydroxy-2^-{3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl]-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure überge- führt.
Letztere Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 in 7-[3a-Methyl-5a-hydroxy-2./H3tt-(hydroxy-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl)-lff-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure umgewandelt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,3aj8,4,5,6,6a/e-Hexahydro-4/J-[3a-<2-tetrahydropyTanyIoxy)-4-fluor-^methyl-l-trans-octenylJ-Se-methyl^H-cyclopentalbJruran^-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Lithiuniüiniethyliriethyl?hos?hoaat v*:rd mit Äihy!-2-sieihyl-2-i!ucr-bsxsncsi zu Dimethyl-ö-oxc-S* metnyl-3-fluorb.eptyl)-phosphonat vom Siedepunkt 106*70,2 mm Hg umgesetzt
In Analogie zu Beispiel 1 wird die so erhaltene Verbindung mit 3,3aj8,4,5,6,6a^-Hexahydro-4jS-formyl-5emethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b}furan zu 3,3aA44,6,6aj!^HexahydroU>{3^xo4-methyl-4-fluor-l-trans-octenyl>5ff-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan umgesetzt.
Diese Verbindung wird, ebenfalls in Analogie zu Beispiel 1, in 3,3aje,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4j8-(3ff-hydroxy-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl)-5e-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta{b]furan und 3^aßA,S,6,6&ß-HcxahydToAß-(3>-hydroxy-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl)-3e-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta{b}furan umgesetzt, welche in Analogie zu Beispiel 1 durch Säulenchromatographie voneinander getrennt werden.
3^a/,4^,6,6ajS-Hexahydro-4ji-<3ur-hydroxy-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl)-5<r-methyl-2-oxo-2H-cyclopen- jo ta[b]ruran wird in Analogie zu Beispiel 1 in 3,3a^,4,5,6,6ajß-Hexahydro-4^-{3a-(2-tetrahydropyranyloxy>-4-fluor-4-methyI-l-trans-octenyl)-5e-oiethyl-2-oxo-2H-cyclopenta{b]furan übergeführt, das ebenfalls in Analogie zu Beispiel 1, in 3rJ%8,4,5,6,6aJe-Hexahydro-4jS-{3a-(2-tetrahydro|jyranyloxy)-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenylJ-5amethyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol umgewandelt wird.
Beispiel 3
In der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 3,3aje,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4j8-[3ur-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-5e-methyl-2H-cyclopenta[b}furan-2-ol in 7-[3a-Methyl-5fl-hydroxy-2jS-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4.4-dimethyl-l-trans-octenyl]-le-cyclopentyll-cis-5-heptensäure übergeführt, welche in Analogie zu Beispiel 1 in 7-[3a-Methyl-5a-hydroxy-2jS-[3<r-hydroxyU,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-le-cyclopentylJ-cis-5-heptensäure umgewandelt wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,3a^,4,5,6,6a/8-Hexahydro-4/?-(3ar-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-5ff-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol kann ausgehend von 3,3q/f,4,5,6,6ajJ-Hexahydro-4^-formyl-5e-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta(b]furan und Dimethyl-(2-oxo-3,3-dimethylheptyl)phosphonat über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden:
3,3aj8,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4/-(3-Oxo-4,4-dimethyl-l-trcns-octenyl)-5a-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan;
ta[b]furan (im Gemisch mit 3,3aje,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4/S-<3ji-hydroxy-4,4-dimethyI-l-trans-octenyl)-5ffmethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan erhalten; das Gemisch wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt).
3,3s(^,4,5,6,6aj9-Hftxahydro-4j8-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-5tt-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 6 g Chromtrioxid und 9,5 g Pyridin in 150 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit einer Lösung von 4,5 g 7-[3flr-Methyl-5a-hydroxy-2jff-[3e-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-la-cyclopentylJ- &q cis-5-heptensäure in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend durch Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Methyienchloridlösungen zur Entfernung von gegebenenfalls noch vorhandenem Pyridin mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Methylenchlorid wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml 3 : 1 Volumenteilen Essigsäure-Wasser 15 Stunden bei 35° behandelt. Das Lösungsmittel wird unter stark vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 7-(3ar-Methyl-5-oxo-2>8-(3ii-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 4 wird 7-[3ur-Methyl-5a-hydroxy-2jS-[3a'-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-QuoM-methyl-ltrans-octenyl]-lff-cyclopentyl]-cis-S-heptensäure in 7-[3ff-Methyl-5-oxo-2^-(3ur-hydroxy-4-fluor-4-methyl-ltrans-octenyl)-le-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure übergeführt.
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 4 wird 7-[3a-Methyl-5a-hydroxy-2^[3ur-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-ltrans-octenyl]-lff-cyclopentyl]-cisö-heptensäure in 7-[3a-Methyl-5-oxo-2jH3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-txansoctenyI)-lff-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure übergeführt.
Beispiel 7
3Ja/,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4ji-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenia{b]fiiran-2-ol wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 7-{5ff-Hydroxy-2jJ-{3ff-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-l ff-cyclopenty'O-cis-S-heptensäure übergeführt.
Eine Lösung von 200 mg 7-[5e-Hydroxy-2^-[3a-(2-tetrahydropyranyl)-4-nuor-l-trans-octenyl]-l^cyclopentyl]-cis-5-heptensäure in 5 ml 3 : 1 Volumenteilen Essigsäure-Wasser wird 15 Stunden bei 35° gehalten. Das Lösungsmittel wird unter stark vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 7-[5ff-Hydroxy-2^3a-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-la-cyclopenty!]-cis-5-hepten-
säure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,3aA4,5,6,6aj8-Hexahydro-4jJ-[3ir-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-nuor-ltrans-octenylJ-lH-cyclopentalbJfuran^-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Ein eiskaltes Gemisch aus 16S g (1,47 Mol) Cyclohexandion, 4,5 g Kupferbronze und 330 ml wäßrigem Kaliumhydroxid (20gewichtsprozentig) wird während 15 Minuten unter Rühren mit 195 g (1,62 Mol) Allylbromid versetzt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1500 ml einer 5gewichtsprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 1000 ml Äthyläther versetzt und filtriert. Die abgetrennte Wasserschicht wird mit 4 η wäßriger Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. Beim Kühlen auf 0° bildet sich ein brauner Niederschlag, der in Äthylacetat aufgenommen wird. Die Lösung wird mit Wasser (3 x 150 m!) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), mit Aktivkohle behandelt und bis zur Trübe eingeengt. Beim Kühlen erhält man 2-AlIyM^-CyClOhCXaH-dionvom Fp. 125-127°.
Eine Lösung von 132 g 2-Allyl-1,3-cyclohexandion (0,87 Mol) in 650 ml Methanol bei 0° wird tropfenweise mit 104,6 g tert.-Butylhypochlorit (0,96 Mol) versetzt. Man läßt die Temperatur nicht über 20°ansteigen. Das Methanol wird unter vermindertem Druck in einem 40° Wasserbad entfernt, und das verbleibende Öl wird in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit 5%igem Natriumthiosulfat (3 X 250 ml), 5%igem Natriumbicarbonat (3 X 250 ml) und Wasser (1 X 250 ml) gewaschen. Beim Abdampfen des Benzols erhält man 2-Chlor-2-allyl-l,3-cyclohexandion als hellgelbes Öl.
In einem 3 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem Wasserabscheider, Kühler, Mixer, Tropftrichter und Argoneinleitungsrohr ausgerüstet ist, werden 670 g wasserfreies gepulvertes Natriumcarbonat und 1300 ml wasserfreies (Aluminiumoxid) Xylol vorgelegt. Nachdem man den Kolben mit Argon gespült hat, wird der Inhalt bis zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 147 g (0,79 Mol) 2-Chlor-2-allyl-l,3-cyclohexandion in 200 ml Xylol wird mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß ein starker Rückfluß aufrechterhalten bleibt. Nach 4,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert, und der Nalriumcarbonat-Kuchen wird gründlich mit Äthy'.acetat gewaschen. Beim Abdampfen des Lösungsmittels und gründlicher Fraktionierung des restlichen Öls erhält man 2-Allyl-2-cyclopenten-l-on vom Sp. 73-84°/4,2 Torr.
Eine Lösung von 46,8 g (0.38 Mol) 2-Allyl-2-cyclopenten-l-on, 180 ml Nitromethan und 12 ml Benzyltrime- || thylammoniumhydroxid (35gewichtsprozentig in Methanol) werden 4 Stunden in einem Ölbad bei 60-65° § erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit 1 η wäßriger Schwefelsäure bis zum pH 1 versetzt, ja mit 500 ml Äthyläther verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 X 250 nü) gewaschen und ψ getrocknet (Magnesiumsulfat). Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2a-Allyl-3j8-nitromethylcyclo- ίέ pentanon als gelbes Öl. Diese Verbindung kann weiterhin durch Destiilation gereinigt werden, Sp. 110-112°/ | 0,025 Torr. |
Ein Gemisch aus 18,3 g (0,1 Mol) 2ur-Allyl-3>nitromethylcyclopentanon, 300 ml Aceton und 83 ml Schwefel- f. ■>5 säure (10%ig. V/V), wird unter Argon bei einer Temperatur von -10-0° unter heftigem Rühren wähend 1 Stunde f tropfenweise mit einer Lösung von 52,2 g (0,26 Mol) Natriumpermanganat in 140 ml Wasser versetzt. Das Reak- % tionsgemisch wird zusätzlich 45 Minuten bei 0° gerührt, dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Tetrahydro- % furan/Methylenchlorid (3 : 7) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte ergeben nach dem Trocknen £ (Magnesiumsulfat) und Eindampfen rohes 2ff-Carboxymethyl-3jS-nitromethylcyclopentan-l-on als Öl, das aus f w) Äthylacetat/Äthyläther (1:4) kristallisiert, Fp. 88-90°. J
Eine Lösung von 2,01 g (10 mMo!) 2a-Carboxymethyl-3j8-nitromethylcyQlopentan-l-on in 20 ml Tetrahydro- J1, furan wird tropfenweise unter Argon bei -78° mit 20 ml (21,16 mMo!) einer 1,06 molaren Tetrahydrofuran^- ^1 sung von Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten -j| und läßt dann auf 0° erwärmen. Es wird dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 200 ml Cyclohexan, 150 ml jt (Λ Äthytacetai und 50 ml Wasser enthiilt. Nach dem Abtrennen der Wasserschicht wird die organische Phase mit ψ Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten Wasserextrakte werden sofort mit 4 η wäßriger Salzsäure bis zum j pH 1 versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit einer Tetrahydrofuran/Methylenchlorid-Lösung (3 : 7VoIu- ^ menteilc;? x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden nach dem Trocknen (Magnesium- γ,
18 '■·,:
sulfat) eingeengt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Dieses wird nach dem Aufnehmen in 200 ml Benzol 2 Stunden in einem Kolben mit Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Benzollösung wird mit 5gewichtsprozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 x 10 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) uud eingeengt. Hierbei erhält man 3,3aA4^,6,6aj8-Hexahydro-4j8-nitromethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan als farbloses Öl. s
Eine Lösung von 1,08 g (4,85 mMol) 3,3a^,4,5,6,6a/8-Hexahydro-4^-nitromethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b3furan in 35 ml absolutem Methanol wird bei 0° unter Argon mit 2,6 ml (6,0 mMol) einer 2,3molaren Lithiummethoxidlösung in Methanol behandelt. Nachdem man das Lösungsmittel abgedampft hat, wird der verbleibende Feststoff bei 25° unter vermindertem Druck getrocknet. Das trockene Salz wird unter Argon bei -10-0° mit 15 ml einer gesättigten Boraxlösung, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,69 g (3,5 mMol) Natriumpermanganat-trihydrat in 6 ml Wasser, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sofort durch Diatomeenerde filtriert und mit 8 : 2 Methylenchlorid/Aceton (4 Χ 60 ml) gewaschen. Beim Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) organischen Extrakte erhält man 3,3aj8,4^,6,6ajJ-Hexahydro-4jß-fonnyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan als Öl.
Das so erhaltene 33a^,4,5,6,6%8-Hexahydro-4y3-formyl-2-oxo-2H<yclopenta[bJfuran v/ird mit Dimethyl-(2-oxo-3-fluorheptyl)phosphonat in Analogie zu Beispiel 1 in I.Zaß,4,5,6,6nß-Ht%a.hydToAß-(i-oxo-4-ü\xoT-\- trans-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenUlb]furan umgesetzt.
Letztere Verbindung wird in Analogie zu Beispiet 1 in 3,3a&4,5,6,6a/-Hexahydro-4jiH3-hydroxy-4-fiuor-ltrans-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta{b)furan übergeführt. Nach Chromatographie an Kiese^gel in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält manzuerstS^a/AS^oa^-Hexahydro^jiHSfl-hydroxy^-fluor-l-trans-octenyl)^- oxo-2H-cyclopenu'tb]furan und anschließend 3,3aj8,4,5,6,6a^-Hexahydro-4)S-(3jS-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyi)-2-oxo-2H-cyciapeat2[bKuran.
3,3a^,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4jS-(3e-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyI)-2-oxo-2H-cyclopenta(b]furan wird in Analogie zu Beispiel 22 in 3,3a>8,4)5,6^a^-Hexahydro-4ji-{3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan übergeführt, das ebenfalls in Analogie zu Beispiel 1 in 3,3aj3,4,5,6,6a/£-Hexahydro-4jS-[3ff-(2-tetrahydropyranyloxy)-4~fluor-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol umgewandelt wird.
Beispiel 8
3^a>8,4,5,6,6ajß-H?xahydro-4jß-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-nuor-4-methyl-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in 7-[5ff-Hydroxy-2j8-[3«-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-4-methyl-l-trans-üctenylj-le-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure übergeführt, die in Analogie zu Beispiel 7 in 7-l5ff-Hydroxy-2^-[3ahydroxy-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl]-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure umgewandelt wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,3ajS,4,5,6,6a>Hexahydro-4j8-[3a-(2-tettahydropyranyloxy)-4-fiuor-4-methyl-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenta[b]ruran-2-ol kann ausgehend von 3,3aj8,4,5,6,6a/8-Hexahydro-4^-formyl-2-oxo-2H-cyclopenta[blfuran und Dimethyl-(2-oxo-3-methyl-3-fluorhepty])phosphonat über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden:
3^a^,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4X3-oxo-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan; 3T3a^,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4>e-(3it-hydroxy-4-nuor-4-methyl-l-trans-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta(b]furan (wird im Gemisch mit i^a^^SAoaj^Hexahyöro^^OjS-hydroxy^-fluor^-methyl-l-trans-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan erhalten; die Trennung erfolgt durch Säulenchromatographie in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise); 3,3aye,4,5,6,6ajS-Hexahydro-4^-[3e-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl]-2-oxo-2H-cy clop e η ta[b]furan.
Beispiel 9
3,3aje,4,5,6,6ajß-Hexahydro-4je-[3e-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenta(b]-furan-2-ol wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 7-[5<r-Hydroxy-2./?-[3ur-{2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure übergeführt, welche in Analogie zu Beispiel 28 in 7-[5e-Hydroxy-2^-(3e-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl)-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure umgewandelt wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,3aA4,5,6,6a/^Hexahydro-4>[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenta{bJfuran-2-oi kann ausgehend von 3,3aJß,4,5,6,6a>-Hexahydro-4j8-fonnyl-2-oxo-2H-cyc!openta[b]furan und Dimethyl-(2-oxo-3,3-dimethyl-heptyl)phosphonat über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden: fc0
3,3a^,4,5,6,6a>Hexahydro-4>(3-oxo-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan; 3,3aj8,4,5,6,6a^-Hexahydro-4j8-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-octenyI)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan (wird im Gemisch mit S^a^.S.o.öa^Hexahydro^XSjJ-hydroxy^^-dimethyl-l-trans-octenylJ^-oxo-2H-cyclopenta[b]furan erhalten; die Trennung erfolgt säulenchromatographisch in der in Beispiel 1 „5 beschriebenen Weise);
3,3ajß,4,5,6,6a>Hexahydro-4jß-[3o-(2-tetra5iydropyranyloxy)-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.
Beispiel 10
7-[5a-Hydroxy-2jS-[3flr-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure wird in Analogie zu Beispiel 25 in 7-[5-Oxo-2>{3V&ydroxy-4-fluor-MransK>ctenylHe^yclopentyrHis-5-hcptensäure übergeführt.
Beispiel 11
7-[5a-Hydroxy-2jS-[3e-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl]-le-cyclopentyl]-cis-5-hep-ο tensäure wird in Analogie zu Beispiel 4 in 7-[5-Oxo-2Ji-(3a-hydroxy-4-fluor-4-methyl-l-trans-octenyl)-l<r-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure übergeführt.
Beispiel 12
7-l5a-Hydroxy-2j8-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-4,4-diniethyl-l-traris-octenyl]-la-cyciopentyl]-cis-5-heptensäure wird in Analogie zu Beispiel 4 in 7-[5-Oxo-2jS-{3a-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl)-lc-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure übergeführt.
20 Beispiel 13
In Analogie zu Beispiel 1 wird 3,3a^,4,5,6,6%S-Hexahydro-4Ä43X2-tetrahydropyranviCjxy)-4-fluor-l-transoctenyO-So-methyl^H-cyclopentatblfijan^-ol in 7-[3a-Methyl-5a-hydroxy-2jH3JH2-tetrah;/>dropyraayloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-le-cyclopentylJ-cis-5-heptensäure übergeführt, welche in 7-{3e-Methyl-5e-hydroxy-2jS-(3jS-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-lff-cyclopentylJ-cis-5-heptensäure hydrolysiert wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,3ajS,4,5,6,6aj8-Hexahydro-4jS-[3j?-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-
fluor-l-trans-octenyl^Se-methyl-lH-cyclopentalblfuran-i-oi kann in Analogie zu Beispiel 1 ausgehend von 3^a/,4,5,6,6a^-Hexahydro-4jS-(3^-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-5ar-methyi-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan über das Zwischenprodukt 3,3aJ/J,4,5,6,6a^-Hexabydro-4>9-[3j8-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyi.-
30 5ff-methyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan hergestellt werden.
Betspiel 14
7-l3a-Methyl-5a-hydroxy-2j8-[3^-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-fluor-l-trans-octenyl]-lar-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure wird in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise oxidiert. Hydrolyse des erhaltenen Produktes in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise liefert 7-[3a-Methyl-5-oxo-2j9-(3j8-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-lir-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure.
Beispiel 15
Herstelleng von Kapseln folgender Zusammensetzung:
Pro Kapsel 7-[3a-Methyl-5-oxo-2j5-(3a-hydroxy-4-fluor-l-trans-
*) 25% B-Carboxy-S-hydroxy-l-p-sulfophenyM-p-sulfphenylazopyrazol-triiWiriumsalz adsorbiert an Aluminiumoxid.
Die Ingredienzien werden sorgfältig miteinander vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Kapseln werden ebenfalls in der oben beschriebenen Weise herges.ellt, wobei als Wirkstoff eine der Verbindungen
7-(2X4,4-Dimethyl-3e-hydroxy-l-trans-octenyl)-5-oxo-la-cyclopentyl]-cts-5-heptensäuve;
7-[3a-Methyl-5-oxo-2jS-(3a-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-la-cyclopentyl[-cis-5-heptensäure-methylb5 ester;
7-[2>8-\4,4-Dimethyl-3ii-hydroxy-l-trans-0':tenyl)-5-oxo-la-cyclopentyl]-c;s-5-heptensäure-methylester
verwendet wini.
20
octenyl)-l a-cyclopentyi} cis-5-heptensäure 200 mg
Dicalciumphosphat-dihydiat, ungemahlen 235 mg
Maisstärke 70 mg
FD & C Gf'b Nr. 5 - Aluminium Lake 25%*) 2 mg
Gesättigtes Baumwollsamenöl 25 mg
Calciumstearat 3 mg
Totalgewicht 535 mg
Beispiel 16 Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung: Pro Tablette
7-[3e<-Methyl-5-oxo-2X3flr-hydroxy-4-fluor-1 -transoctenyl)-la-cyclopentylj-cis-5-h«ptensäure 25 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 175 mg Maisstärke 24 mg Magnesiumstearat 1 mg '" Totalgewicht 225 mg
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Dieser Prämix wird mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt, noch- 15 mais durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und zu Preßlingen gestanzt. Die Preßlinge werden langsam durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und mit dem verbleibenden Magnesiumstearat versetzt. Das Gemisch wird nochmals vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 225 mg gepreßt.
Tabletten werden ebenf*!?? in der obisen Weise hergestellt, wobei als Wirkstoff eine der Verbindungen
7-[2j8-{4,4-Dimethyl-3e-hydroxy-l-trans-octenyl)-5-oxo-la-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure; 7-[3a-Methyl-5-oxo-2j8-(3a-hydroxy-4-fluor-l-trans-octenyl)-la-cyclopentyl[-cis-5-heptensäure-methylester; 7-(2X4,4-Dimethyl-3a-hydroxy-l-trans-octenyl)-5-oxo-la^cyclopentyl]-cis-5-heptensäure-methylester
verwendet wird.
21

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel
    R1^ 'CH = CH-CH-C-CH2-CH2-CH2-Ch3
    in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Hydroxy und R3 S<isserstoff oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe darstellen, R4 niederes Alkyl oder Fluor und R5 WasserstofToder niederes Alkyl bedeutet und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, und Enantiomere und Racemate hiervon.
  2. 2. 7-{3o>Methyl-5-oxo-2jS-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl)-lff-cyclopentylJ-cis-5-heptensäure.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R2 Rj CH2-CHI=CH-Ch2CH2CH2COOR
    R4 νΐτ"Λ'
    R1 "CH = CH-CH-C-Ch2CH2CH2CH,
    1 i R* R5
    in der R4 eine durch eine hydrolysiei bare Äther- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R1-R5 und die gestrichelte Bindung die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Enantiomere und Racemat hiervon.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, Enantiomeren oder Racematen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    OH
    * > I u
    R1 CH = CH-CH-C-CH2-CHj-CH2-CHj %
    RO 6 1*5
    in der R1, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben und R6 eine durch eine hydrolysierbare Äther-oder
    Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt,
    oder ein Enantiomeres oder ein Racemat davon mit einer Base und einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
    R7
    R70-P — CHj — CHj—CH2-CHj-COOH (HD
    R„ Φ Υθ
    in der R1, R70 und R71 Aryl oder Di-(nieder-alkyl)-amino und Y Halogen darstellt, umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 5-Heptensäurederivat der allgemeinen Formel
    HO CH2CH = CH-CHj-CH2-CH2-COOH
    = CH-CH-C-CH2-CH2-CH2-Ch3
    (IV)
    Κ« K5
    in der R1, R4, R5 und R6 die oben gegebene Bedeutung haben,
    oder ein gegebenenfalls erhaltenes Enantiomeres oder Race mat hiervon in beliebiger Reihenfolge einem oder beider der folgenden zwei Reaktionsschritte unterwirft: (1) Oxidation der Hydroxygruppe zur Oxogruppe; (2) Sättigung der Doppelbindung in der die Carboxygruppe enthaltenden Seitenkette durch Hydrierung; wonach man im Reaktionsprodukt, in beliebiger Reihenfolge, die geschützte Hydroxygruppe R6 in die Hydroxygruppe überfuhrt, und gegebenenfalls die Carboxygruppe durch Veresterung in eine niedere Alkoxycarbonylgruppe überführt
  5. 5. Verwendung von Verbindungen der Formel I, Enantiomere und Racemate davon bei der Bekämpfung von Ulcera.
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