DE2701854A1 - Hypolipidaemische p-benzylaminobenzoesaeuren und sie enthaltende mittel - Google Patents
Hypolipidaemische p-benzylaminobenzoesaeuren und sie enthaltende mittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
Description
Dipl.-Ing. F. AAVeickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
HhEMY
8 MÜNCHEN 86, DEN
THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, V.St.A.
2030 Abbott Road
Hypolipidämische p-Benzylaminobenzoesäuren
und sie enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft p-Benzylaminobenzoesäuren und Mittel mit hypolipidämischer bzw. hypolipoidämischer
(diese Ausdrücke werden in der vorliegenden Anmeldung synonym verwendet) Aktivität.
Es ist bekannt, daß Cholesterin und Triglyceride bei der Bildung artherosklerotischer Plaques durch Beschleunigung
der Abscheidung von Blutlipoiden in der Arterienwand eine große Rolle spielen.
Bisher wurde nur über sehr wenige hypolipidämische Benzoesäuren berichtet. Das wichtigste, bis heute bekannte
hypolipidämische Derivate der Benzoesäure ist die Tibrinsäure [vergl. US-PSen 3 843 662 und 3 855 255; Ryan et al
Clinc. Pharmacol.Therap. , 1_5, 218 (1974)]. Über die hypolipidämische
Aktivität der p-Aminobenzoesäure-Analogen gibt es zwei Veröffentlichungen: die DT-OS 2 316 914 und die BE-PS
815 703. Es wurde weiterhin berichtet, daß Alkylaminobenzoesäure-Derivate hypolipidämische Mittel sind (vergl. US-PS
3 868 416).
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270185A
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von p-Benzylaminobenzoesäuren und ihrer entsprechenden pharmazeutisch
annehmbaren Salze und Ester zur Verringerung der Plasmalipid- bzw. -lipoidwerte bei Lebewesen.
Gegenstand der Erfindung sind hypolipidämische Mittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH2-NH ( ( ) )
COOR1
enthalten, worin
η eine ganze Zahl von O bis 3 bedeutet, R Halogen, Trihalogenmethyl, Cj_10-Alkyl, C^_^-Alkoxy,
C^Q-Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, C^_^-Cycloalkyl,
Cpc-Alkenyl, C2 c-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy,
Amino, Nitro oder Di-C1 _[--alkylamino bedeutet und
R1 Wasserstoff oder Cj^-Alkyl bedeutet.
Wenn R größer als 1 ist bzw. wenn η größer als 1 ist und mehrere Substituenten R vorhanden sind, so muß der Substituent
R nicht auf mehrfache Substitution mit der gleichen Gruppe beschränkt sein, sondern kann irgendv/elche Kombination
der obigen Gruppen vorhanden sein.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin η eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; R Halogen, C^Q-Alkyl, C1-10-AIkOXy,
C^Q-Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, C^^-Cycloalkyl, C2 u-Alkenyl,
C2_r-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy,
Amino oder Di-C1 c-alkylamino bedeutet; und Rf Wasserstoff
oder C1 ,--Alkyl bedeutet; mit dem Proviso, daß, wenn R Amino
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oder Dimethylamine» bedeutet, n mindestens 2 bedeutet;, wenn
R Methoxy und η 1 bedeuten, die Methoxygruppe in der metaStellung
steht; und wenn R sowohl Methoxy als auch Hydroxy bedeutet, η für 3 steht und der dritte Substituent am Ring
eine andere Bedeutung als Propyl besitzt.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind 4-(m-Methoxybenzylamino)-benzoesäure
und 4-(p-Fluorbenzylamino)-benzoesäure.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren SaIr j der p-Benzylarainobenzoesäuren.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Säureadditionssalze mit solchen Basen, die ein Salz mit einer Carbonsäure bilden und
die keine nachteiligen physiologischen Wirkungen zeigen,wenn sie einem Lebewesen in Dosismengen verabreicht werden, die
einer guten pharmakologischen Aktivität entsprechen. Geeignete Basen sind z.B. Die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide,
-carbonate und -bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat,
Magnesiumcarbonat, Ammoniak und primäre, sekundäre und tertiäre Amine. Man kann weiterhin Aluminiumsalze durch Behandlung
des entsprechenden Natriumsalzes mit einem geeigneten Aluminiumkomplex wie Aluminiumchlorid-hexahydrat herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in vielen üblichen organischen Lösungsmitteln,
wie z.B. Aceton, Benzol, Alkoholen und flüssigen Alkanen, löslich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei Lebewesen, insbesondere bei Säugetieren, eine hypolipidämische
bzw. hypolipoidämische Aktivität. In der vorliegenden Anmeldung wird der Ausdruck "hypolipidämische Aktivität" für die
Erniedrigung des Blutlipid- bzw. -lipoidgehalts und insbeson-
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dere der Erniedrigung des Cholesterin- und Triglyceridgehalts des Serums verwendet, obgleich nicht alle Verbindungen sowohl
eine hypocholesterinämische als auch eine hypotriglyceridämische
Aktivität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung von Serum-Hypolipidämie
bei Säugetieren geeignet. Sie sind insbesondere für die Behandlung der Hypercholesterinämia und Hypotriglyceridämia,
d.h. für abnorm hohe Werte bzw. Gehalte an Lipiden bzw. Lipoiden, Cholesterin bzw. Triglyceriden, insbesondere im
Serum, geeignet. Die Verbindungen können oral oder parenteral durch subkutane, intravenöse oder intraperitoneale Injektion
oder durch Implantation verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Die hypolipidämische Menge der p-Benzylaminobenzoesäure-Verbindungen,
die einem Lebewesen verabreicht wird, d.h. die Menge, die wirksam den Serumlipoidgehalt wesentlich erniedrigt,
kann variieren, abhängig von solchen Faktoren, wie dem zu behandelnden Lebewesen, der besonderen p-Benzylaminobenzoesäureverbindung,
die verwendet wird, dem gewünschten Lipid- bzw. Lipoidgehalt, der eingestellt werden soll, davon,
ob das Lebewesen hyperlipidämisch ist oder nicht, der Zeit der Verabreichung und der Art der Verabreichung. Im allgemeinen
liegt die wirksame tägliche Dosis im Bereich von etwa 1 bis 400 rag/kg Körpergewicht, wobei eine tägliche Dosis im Bereich
von 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht bevorzugt ist.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen an sich dem Pharmazeuten bekannten Verfahren
hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen das Granulieren und Pressen, sofern erforderlich, oder verschiedenes
Mischen und Auflösen oder Suspendieren der Bestandteile auf solche Weise, daß man das gewünschte Endprodukt erhält.
Es können zahlreiche pharmazeutische Formen zum Tragen der Verbindungen verwendet werden. Beispielsweise kann die reine
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Verbindung verwendet werden oder sie kann mit einem festen Träger vermischt werden. Im allgemeinen sind anorganische
pharmazeutische Träger bevorzugt, und besonders bevorzugt sind feste anorganische Träger. Ein Grund dafür ist die große
Anzahl von anorganischen Materialien, von denen bekannt ist, daß sie pharmazeutisch sicher und annehmbar sind und daß sie
zur Herstellung oder Zubereitung geeignet sind. Die Zubereitungen können in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Pulvern,
Kapseln, Aufschlämraungen, Pastillen oder Kautabletten vorliegen,
und solche Zubereitungen können nach pharmazeutischen Standardverfahren hergestellt werden. Zubereitungen in
Tablettenform können überzogen oder nicht überzogen sein und sie können schäumend oder nicht schäumend sein. Bekannte
Arzneimittelträgerstoffe für die Tablettenherstellung können verwendet werden. Beispielsweise können inerte Verdünnungsmittel
wie Magnesiumcarbonat oder Lactose, Desintegrationsmittel wie Maisstärke oder Alginsäure und Schmiermittel wie
Magnesiumstearat verwendet werden.
Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann die Zubereitung in Form einer v/eichen Gelatinekapsel, eines Sirups,
einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegen.
Die Kohlenwasserstofflöslichkeit der meisten erfindungsgemäßen
Verbindungen ist so hoch, daß pharmazeutisch annehmbare Öle als Träger verwendet werden können. Beispielsweise
können pflanzliche oder tierische Öle wie Sonnenblumenöl, Saffranblumenöl, Maisöl oder Lebertran verwendet werden.
Glycerin kann ebenfalls verwendet werden. Zu diesem letzteren Lösungsmittel kann man 2 bis 30% Wasser zugeben.
Wird Wasser allein als Träger verwendet oder ist die Löslichkeit der Verbindung in Öl niedrig, können die Zubereitungen
in Form einer Aufschlämmung verabreicht werden.
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Zubereitungen in Emulsionsform können unter Verwendung von Emulgiermitteln wie Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
Lecithin, Akaziengummi oder Tragantgummi hergestellt werden. Wäßrige Suspensionen auf Wassergrundlage
können mit Hilfe von Benetzungsmitteln wie Polyäthylenoxid-Kondensationsprodukten
von Alkylphenolen, Fettalkoholen oder Fettäsuren mit Suspensionsmitteln, z.B. einem hydrophilen
Kolloid wie Polyvinylpyrrolidon, hergestellt werden. Die Emulsionen und Suspensionen können an sich bekannte Arzneimittelträgerstoffe
wie Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Farbstoffe oder Konservierungsmittel enthalten.
Die p-Benzylaminobenzoesäuren können ebenfalls in ernährende Nahrungsmittel, wie z.B. Butter, Margarine, genießbare
Öle, Casein oder Kohlenhydrate, eingearbeitet werden. Solche nährenden Zusammensetzungen können als Partial- oder
Gesaratdiät oder als Ergänzung zu der Diät verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen enthalten bevorzugt 0,02 bis 2,0 Gew.%
an aktivem Bestandteil, wenn sie als Gesamtdiät verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können höhere Konzentrationen
an aktivem Bestandteil enthalten, wenn sie als Ergänzung verabreicht werden.
Für die parenterale Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit sterilen Bestandteilen formuliert,
verarbeitet und aseptisch abgepackt werden. Sie können intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Geeignete
Lösungsmittel für die Zubereitungen bei solchen Verwendungen sind mehrwertige aliphatische Alkohole und ihre Gemische. Besonders
geeignet sind die pharmazeutisch annehmbaren Glykole wie Propylenglykol und ihre Gemische. Glycerin ist ein weiteres
Beispiel für ein besonders geeignetes Polyol. Bis zu 25 bis 30 Vol-% Wasser können gegebenenfalls in einen Träger bzw.
ein Vehikulum eingearbeitet werden. Eine 80?£ige wäßrige Pro-
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pylenglykollösung ist ein besonders geeignetes Lösungsmittelsystem.
Ein pH-Wert von etwa 7,4 und eine Isotonizität, die mit der Körperisotonizität verträglich ist, ist bevorzugt.
Die Basizität kann durch Zugabe einer Base, je nach Bedarf, kontrolliert werden, und eine besonders geeignete Base ist
Monoäthanolamin. Es kann oft bevorzugt sein, ein lokales Anästhetikum
mit einzuarbeiten, wie es dem Fachmann geläufig ist«
Der Prozentgehalt an Verbindung, der in dem pharmazeutischen Träger verwendet wird, kann variieren. Es ist erforderlich,
daß die Verbindung in einer solchen Menge vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis erhalten v/ird. Es ist bevorzugt,
pharmazeutische Zubereitungen zu verwenden, die mindestens 10 Gew.% Verbindung enthalten. Die Aktivität nimmt
mit der Konzentration des Mittels in dem Träger zu. Solche Mittel, die eine ausreichende Menge an Träger,z.B. mindestens
1 Gev.% und bevorzugt mindestens 5 Gew.%, enthalten, sind
bevorzugt, da sie eine leichtere Verabreichung der Verbindung ermöglichen.
Die p-Benzylaminobenzoesäure-Verbindungen, die Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen werden
die betreffenden Verbindungen durch Umsetzung von p-Aminobenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem ausgewählten
Benzaldehyd hergestellt. Die entstehende Schiffsche Base kann nach an sich bekannten Verfahren unter Herstellung der
entsprechenden p-Benzylaminobenzoesäure reduziert werden.
Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung dieses letzteren Verfahrens besteht darin, daß man die Schiffsche Base mit einem
Überschuß an Äthanol und Wasser vermischt. Verdünntes, wäßriges Natriumhydroxid, z.B. etwa 1 Mol-Äquiv., bezogen auf die
Schiffsche Base, kann gegebenenfalls zu dem Gemisch zugegeben werden. Ein Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid oder Di-
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methylaminoboran wird bei Zimmertemperatur zugegeben und dann wird gerührt, bis es sich gelöst hat. Das Gemisch wird
dann 1 bis 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und angesäuert. Das Produkt kann als Niederschlag
abfiltriert werden und, je nach Bedarf, nach an sich bekannten Verfahren weiter gereinigt v/erden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 37,94 g (0,277 Mol) p-Aminobenzoesäure
und 41,0 g (0,277 Mol) p-Isopropylbenzaldehyd in 500 ml
Benzol wird 5 h am Rückfluß erhitzt. Das sich bildende Wasser wird azeotrop in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. Die Reaktionsmasse
wird abgekühlt und die sich darin bildenden Kristalle werden abfiltriert und gewaschen. Das Rohprodukt
(Schiffsche Base) wiegt 72,23 g. Die Schiffsche Base (0,27 Mol) wird zu 1 1 Eisessig gegeben und auf 15°C gekühlt. Zu der
entstehenden Masse gibt man 19»86 g (0,34 Mol) Dimethylamineboran,
gelöst in einer geringen Menge Essigsäure, tropfenweise hinzu. Die Reaktionstemperatur wird unter 200C gehalten.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 15 bis 30 min am Rückfluß erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Die Reaktionsmasse wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 1500 ml Eis-Wasser
gegossen. Rohe 4-(4-Isopropylbenzylamino)-benzoesäure fällt aus. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und bei
vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 32,2 g 4-(4-Isopropylbenzylamino)
-benzoesäure, Fp. 170 bis 173°C. Elementaranalyse:
Berechnet: C 75,81% H 7,11% N 5,20%
Gefunden : 75,83 7,03 5,27.
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Beispiel 2
Ein Gemisch aus 37,43 g (0,2 Mol) p-Aminobenzoesäure
und 21,22 g (0,2 Mol) Benzaldehyd in 500 ml Benzol wird am Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge an V/asser als
Azeotrop isoliert ist. Die Schiffsche Base wird durch Filtrieren der gekühlten Reaktionsmischung isoliert. Nach dem
Waschen und Trocknen erhält man 53,4 g.
Eine Lösung aus 14,7 g (0,25 Mol) Dimethylaminoboran
in 50 ml Essigsäure wird zu einer Aufschlämmung aus 53,4 g Schiffscher Base in 400 ml Eisessig gegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wird die braune Lösung 15 min auf 300C erwärmt.
Die Reaktionsmasse wird in 800 ml Eis-Wasser gegossen. Es bildet sich ein weißer, kristalliner Niederschlag, der abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Die rohe 4-(Benzylamino)-benzoesäure wird aus Acetonitril
umkristallisiert; man erhält das Produkt in 68%iger Ausbeute; die Verbindung besitzt einen Fp. von 16O bis 162°C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 73,99% H 5,77°/6 N 6,16%
Gefunden : 74,1 5,78 6,40
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 17,5 g (1,25 Mol) p-Chlorbenzaldehyd
und 17,1 g (1,25 Mol) p-Aminobenzoesäure in 1,5 1 Benzol wird am Rückfluß erhitzt, bis man die theoretische Wassermenge gesammelt
hat. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt und filtriert. Die fast weißen Kristalle werden bei vermindertem Druck getrocknet.
Nach dem Trocknen wiegt die Schiffsche Base 29,8 g (1,15 Mol, 91%). Die Schiffsche Base wird in 1 1 Äthanol gelöst
durch Zugabe von 46 g (1,15 Mol) NaOH in 150 ml V/asser.
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Dann werden 1,3 Mol NaBH^ in 200 ml Wasser zugegeben, und
das entstehende Geraisch wird 2 h am Rückfluß erwärmt. Die
Reaktionsmasse wird abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Aufschlämmung wird mit konzentrierter HCl angesäuert und mit
1 1 Wasser verdünnt. Das Gemisch wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Die rohe 4-(4-Chlorbenzylamino)-benzoesäure
wiegt 31,6 g. Das .Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert;
man erhält 21,3 g (71%) Verbindung, Fp. 210 bis 213°C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 64,25% H 4,62?£ N 5,35%
Gefunden : 64,2 4,82 5,63
Beispiel 4
Die Reaktion wird auf gleiche V/eise durchgeführt, wie
in Beispiel 3 beschrieben, mit der Ausnahme, daß nur 0,1 Mol jedes Reaktionsteilnehmers verwendet wird. Die rohe Schiffsche
Base (26,53 g) wird aus 13,7 g p-Aminobenzoesäure und 17,5 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd hergestellt.
Die Schiffsche Base wird mit 5,8 g (0,1 Mol) Dimethylaminoboran
bei Zimmertemperatur in Essigsäure, wie in Beispiel 3, reduziert. Die rohe 4-(3,4-Dichlorbenzylamino)-benzoesäure
wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 21,75 g Endprodukt. Die Verbindung besitzt einen Fp. von 180
bis 204°C. Die Struktur wird durch spektroskopische Daten bestätigt.
Alle in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen können aus den entsprechenden Schiffschen Basen
durch Reduktion, wie oben beschrieben, hergestellt werden.
Die Ester der p-Benzylaminobenzoesäure-Verbindungen werden zweckdienlich aus einem ausgewählten p-Aminobenzoe—
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säureester, wie z.B. p-Aminobenzoesäure-äthylester, hergestellt.
Bei einem solchen Verfahren wird der p-Aminobenzoesäureester mit dem ausgewählten Benzaldehyd auf gleiche Weise
wie oben für die p-Aminobenzoesäure beschrieben umgesetzt.
Arbeitet man nach den allgemeinen Verfahren, wie in den obigen Beispielen beschrieben, kann man eine Reihe erfindungsgemäßer
anderer p-Benzylaminobenzoesäuren und -ester
der folgenden allgemeinen Formel
- CH2-NH ( ( ) >
-COOR
herstellen.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle I zusammengefaßt.
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Bs. Nr. A |
5 | H | B C | R | H | Tabelle | H | 74. | 67 | N | I | 5 | Analyse gefunden C H |
74. | 7 | N | 53 | 6 | Schmelz- Lösungsmittel punkt für die Umkri- 0C stallisation |
181-184 | C6H6 | I | N) | |
6 | H | CH3 | H | Analyse berechnet C H |
H | 75. | 27 | 6. | 5 | .80 | 75. | 33 | 6. | 73 | 5 | .08 | 163-165.5 | CHjCN | Aceton ./ Hexan CH3CN |
O | ||||
7 | H | CH2CH3 | H | H | 75. | 81 | 6. | 27 | 5 | .48 | 76. | 06 | 6. | 89 | 5 | .55 | 156-158 | CHjCN | Hexan | OO cn |
||||
8 9 |
H H |
(CH2J2CH3 | H H |
C2H5 H |
70. | 02 | 7. | 71 | 5 | .20 | 69. | 8 | 6. | 07 | 5 | .46 | 47- 50 204-220 |
CHjCN CHjCN |
||||||
7098: | 10 | H | (CH2J2CH3 OCH3 |
H | H | 5. | 11 | .44 | 6. | .70 | 209-211 | Aceton - | CHjCN | |||||||||||
ISJ
CO |
11 | H | OCH2CH3 | H | H | 71. | 56 | 88 | 4 | 71. | 7 | 81 | 5 | 180-183 | CHjCN | |||||||||
O | 12 | H | 0(CH2J2CH3 | H | H | 72. | 22 | 6. | 4 | .91 | 72. | 1 | 6. | 36 | 4 | .01 | 187-190 | CH3CN | CHjCN | |||||
ORH | CJl σ> |
13 | H | 0(CH2J3CH3 | H | H | 7. | 71 | .68 | 7. | .85 | 171-175 | ||||||||||||
ω
ζ > |
14 15 |
H H |
0(CH2J4CH3 | H H |
K H |
73 73 |
.36 .87 |
07 | 4 4 |
73 74 |
.31 .0 |
69 97 |
4 4 |
154-156 147-149 |
||||||||||
ζ | 16 | H | 0(CH2J5CH3 0(CH2J6CH3 |
H | C2H5 | 74 | .76 | 7. 7. |
3 | .28 .10 |
74 | .8 | 7. 7. |
56 | 3 | .34 .24 |
111-113 | |||||||
SPECTEC | 17 | H | 0(CH2J6CH3 | H | H | 8. | 70 97 |
.79 | 8. | .89 | 148-155 | |||||||||||||
18 | H | 0(CH2)?CH3 | H | H | 74 | .76 | 46 | 3 | 74 | .6 | 40 | 3 | 154-156 | |||||||||||
19 | H | 0(CHj)8CHj | H | C2H5 | 75 | .53 | 8 | 3 | .79 | 75 | .5 | 8. | 90 | 3 | .93 | 109-111 | ||||||||
20 | H | O(CH2)8CHj | H | H | 75 | .16 | 8 | .46 | 3 | .52 | 75 | .1 | 8, | 81 | 3 | .74 | 157-160 | |||||||
0(CHj)9CHj | 8 | .87 | .65 | 8. | .71 | |||||||||||||||||||
.67 | ||||||||||||||||||||||||
Tabelle I (Fortsetzung)
Bso. Nr. |
OCH2 | A | B | C | R | Analyse berechnet CHN |
9.07 | 3.40 | Analyse gefunden CHN |
9.37 | 3.66 | Schmelz punkt 0C |
Lösungsmitt. f.d.Umkristal- lisation |
CH3CN | |
21 | OCH2 | H | 0(CH3J9CH3 | H | C2H5 | 75.91 | 75.6 | 107-110 | CH3CN | ||||||
22 | H | CH(CH3) 2 | H | C2H5 | 4.83 | 5.16 | 4.82 | 5.27 | 81- 86 | CH3CN | |||||
"4 | 23 | H | COOH | H | H | 66.41 | 5.38 | 5.75 | 66.2 | 5.27 | 6.03 | above 307 Dimethyl- sulfoxid |
CH3CN CH3CN ' ό^ |
||
O CD |
24 | OCH2 | H | OH | H | H | 69.13 | 6.32 | 5.16 | 69.3 | 6.28 | 5.30 | 186-188 | CH3CN ^ | |
OO ro co |
25 | OCH2 | H | OH | H | C2H5 | 70.83 | 7.49 | 4.52 | 70.7 | 7.46 | 138-140 | CHCl3 | ||
26 | H | C6K11 | H | H | 77.64 | 8.07 5.74 |
4.15 4.20 |
77.5 | 7.88 5.83 |
4.24 4.35 |
232-235 | Hexan | |||
056 | 27 28 |
H H |
C6H11 OCH2(C6K5) |
H K |
C2H5 H |
78.3 75.56 |
6.41 | 3.87 | 78.2 75,9 |
6.51 | 3.87 | 88- 90 203-205 |
CH3CN . J0 | ||
29 | H | OCH2(C6H5) | H | C2H5 | 76.43 | 5.74 | 4.20 | 76.4 | 5.92 | 4.48 | 145-147 | CH3CN Q | |||
30 | (C6H5) | H | H | H | 75.66 | 6.41 | 3.87 | 75.4 | 6.42 | 3.87 | 180-181 | CH3CN OO f Π |
|||
31 | (C6H5) | H | H | C2H5 | 76.43 | 5.82 | 3.85 | 76.6 | 5.81 | 4.29 | 91- 93 | cn Äthanol / -E-* Hexan |
|||
32 | CH3O | OCH2(C6H5) | H | H | 72,71 | 6.44 | 3.58 | 72.40 | 6.41 | 3.62 | 209-211 | ||||
33 | CH3O | OCH2(C6H5) | H | C2H5 | 73.64 | 5.82 | 3.85 | 73.6 | 5.89 | 4.00 | 121-123 | ||||
34 | (C6H5) | OCH3 | H | H | 72.71 | 6.44 | 3.58 | 72.6 | 6.28 | 3.69 | 172-174 | ||||
35 | (C6H5) | OCH3 | H | C2H5 | 73.63 | 73.6 | 117-121 | ||||||||
Tabelle I (Fortsetzung)
Bsp. Nr. |
ο | 36 | A | Cl | H | B | C | R | C | Analyse berechnet : η ν |
7. | 43 | 9. | 36 | ι | 67 | 6. | 52 4.76 | Schmelz punkt 0C |
Ldsungsm. f.d.Umkri- stallisat. |
ro |
co 00 KJ |
37 | CHjO | N(CHj)2 | H | H | 5. | 53 | 5. | 12 | 164-169 | 0185 | ||||||||||
co | 38. | CHjO | N(C2H5J2 | H | H | 72. | 45 | 6. | 35 | 4. | 64 | 65 | 6. | 21 4.65 | 173-176 | ||||||
-Jk O |
39 | CHjO | OH | H | H | 65. | 92 | 5. | 65 | 4. | ,61 | 71 | 6. | ,12 5.12 | 166-169 | ||||||
OI o> |
40 | CHjO | OH | H | C2H5 | 67. | 76 | 6. | 39 | 4, | .22 | 73 | 6. | .77 4.53 | 145-148 | CH3CN | |||||
41 | H | OH | CH3O | H | 63. | 36 | 6. | 32 | 5, | .16 | 68 | 5. | .39 | 160-170 | |||||||
42 | H | OH | CH3O | C2H5 | 65. | 24 | 6. | ,80 | 4, | .50 | 70 | 6, | .39 5.32 | 136-138 | |||||||
43 | OH | OCH0CH=CH | H | H | 70. | 83 | 5, | .38 | 5 | .76 | 165-167 | CH,CN | |||||||||
44 | OH | OCH2CH=CH | H | C2H5 | 73. | .30 | 6. | .31 | 5 | .16 | 76 | 7 | .52 5.08 | 103-108 | CH3CN » * | ||||||
45 | H | H | H | H | 69. | .13 | 61 | 3 | .99 4.88 | 195-198 | CH,CN * | ||||||||||
46 | H | H | H | C2H5 | 70. | .83 | 7 | .47 | 4 | .94 |
65
62 |
5
4 |
.27 5.38
.60 10.40 |
95- 97 | C6H6 | ||||||
47 | H | C6H5 | H | C2H5 | 4 | .10 | 4 | .74 | Analyse gefunden CHN |
163-166 | |||||||||||
48 |
H
H |
CH(CH3)C2H5 | H | H | 76 | .30 | 5 4 |
.12 .44 |
5.08 10.29 |
153-156 | CH3CN | ||||||||||
I 49
50 |
CF3 | H | H | 61 | .02 | 194-196 | CH3CN | ||||||||||||||
Cl NO2 |
H H |
H H |
65 61 |
.34 .76 |
226-229
267-268 |
Isopro-
panol CH3CN |
|||||||||||||||
.5 | |||||||||||||||||||||
.1 | |||||||||||||||||||||
.1 | |||||||||||||||||||||
.0 | |||||||||||||||||||||
.8 | |||||||||||||||||||||
.9 | |||||||||||||||||||||
.4 | |||||||||||||||||||||
.1 | |||||||||||||||||||||
.6
.1 |
|||||||||||||||||||||
Bsp. Nr,
Tabelle I (Fortsetzung)
Analyse
berechnet
CHN
berechnet
CHN
Analyse
gefunden
C HN
gefunden
C HN
Schmelz- Lösungsm. punkt f.d.Umkri·
^C stallisat,
51 52
CH3O H H F
H 70.02 5.88 5.44
H 67.56 4.93 5.71
70.0 6.16 5.56
68.65 4.89 5.80
160-161.5 Isopro-
panol
200-202.5 Toluol
CO OO Ν» (O
Beispiel 53
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verbindungen kann das ortho-Halogenderivat 4-(2-Fluorbenzylamino)-benzoesäure
unter Verwendung der gleichen obigen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert,
sie besitzt einen Fp. von 169 bis 172°C.
Elementaranalyse:" Berechnet: C 68,86# H 4,96# N 5,89%
Gefunden : 68,56 4,93 5,71
Die hypolipidämische Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wird bei Ratten erläutert. Bei diesem Verfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung in Aceton gelöst, auf
Silikagel aufgenommen und mit normalem, vermählenem Futter,
so daß man eine Konzentration von 0,125 Gew.% an Verbindung in dem Tierfutter erhält, vermischt. Das behandelte Futter
wird dann männlichen Ratten, die 150 bis 160 g wiegen, im Verlauf einer I4tägigen Periode verabreicht. Nach der Verfütterungszeit
werden die Ratten getötet und Blutproben werden entnommen. Die Leber wird entfernt, gewogen und für die weitere
Analyse gefroren. Die relativen Gehalte des Serumcholesterins in den Blutproben werden nach dem Henly-Verfahren bestimmt
[A.A. Henly, Analyst, 82, 286 (1957)]. Das Lebercholesterin
wird nach dem Sperry-Webb-Verfahren bestimmt [Journal of Biological Chemistry, .187, 97 (1950)]. Die relativen Werte
der Triglyceride im Blut und den Leberproben werden nach dem Verfahren von Van Handel und Zilversmit bestimmt[J.Lab.Clin.
Med., 30, 152 (1957) und Clin.Chem., 7, 249 (1961)]. Unter Verwendung
der durchschnittlichen Werte für die Kontrollratten, die auf ähnliche Weise behandelt wurden, ausgenommen, daß nur
Silikagel zu dem gemahlenen Futter als Standard gegeben wird, werden die durchschnittlichen Ergebnisse, die man bei den behandelten
Gruppen erhält, bestimmt.Die in Tabelle II dargestellten Werte sind eine Zusammenfassung der obigen Versuchsergebnisse.
709829/1056
Verbindung Beispiel Nr.
Serum H Cholesterin
Serum Triglvceride
Leber H Cholesterin
Leber H
Triglvceride
Leber Gewicht'
2 3 4 5 9
10 11 12 13 14 15 17 18 20 21 22 23 24 25 26 28
-25 -41 -38 -38 -19
+17 -19 -12
-23 -34 -46
-17 -17
-
0
-24
+
=."55
-77
-69
-62
-40
-35
-38
-50
-49
-61
-61
-64
-66
-68
-55
-28
-29
-40
-27
-55
-39
-28
-10
- 6 + 4 + 2 + 5
- 4
+13
-5-18
-11
- 4
+12
-13
-25
- 5
- 3
+14
+ 4
-14
+ 5
- 3
+18
+10
- 2 + 8 + 2 + 7 + 4 + 8 + 2 + 6 + 1 + 4 + 4 + 9 + 4 + 4 + 3 + 5
- 9 +14 + 4 +12
- 8
Tabelle II (F
Verbindung
Beispiel
Nr.
Beispiel
Nr.
30
32
34
36
37
38
39
40
42
44
46
48
49
50
51
52
53
Serum .,
Cholesterin
Cholesterin
Serum Triglvceride'
Leber H Cholesterin
Leber
Trifflvceride"
Trifflvceride"
+ 6
-10
-10
- 7
+ 8
+ 8
-19
-10
-10
- 7
+ 7
+18
-13
-22
-28
-27
-28
-41
-43
+ 7
+18
-13
-22
-28
-27
-28
-41
-43
-41
-37
-22
-23
-20
-49
-13
-53
-53
-32
-11
-56
-53
-51
-65
-75
-67
+ 1
- 9 + 9
- 6 + 7 +11 + 6
+ 8
- 3
-26
- 8
-28
- 8
-28
-10
+ 1
-11
+ 1
-11
Leber GewientΊ
+ b 0
+10 + 6 + 9 + 5 + 2
- 1 +12 + 7 + 5
- 2 -10 +18 + 1 + 7
- 3
+ Alle Werte sind relative Prozentänderungen bei den Werten für die behandelten Tiere,
verglichen mit der Kontrollgruppe.
IS) O CD
Claims (4)
1. ' Verbindung der Formel
CH2-NH ( ( ) ) COOR1
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
R Halogen, C1-10-AIlCyI, C1-10-AIkOXy, C1-1QAlkylthio,
Hydroxy, Carboxy, Cc .^-Cycloalkyl, C2_c-Alkenyl, C2_c-Alkenyloxy,
Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Amino oder Di-C1 _,--alkylamino
bedeutet und
R· Wasserstoff oder C1 c-Alkyl bedeutet,
mit dem Proviso, daß,
mit dem Proviso, daß,
wenn R Amino oder Dimethylamino bedeutet, η mindestens für 2 steht;
wenn R Methoxy und η 1 bedeuten, die Methoxygruppe in
meta-Stellung steht; und
wenn R sowohl Methoxy als auch Hydroxy bedeutet, η
für 3 steht und der dritte Substituent an dem Ring ein anderer als Propyl ist.
für 3 steht und der dritte Substituent an dem Ring ein anderer als Propyl ist.
2. 4-(m-Methoxybenzylamino)-benzoesäure.
3. 4-(p-Fluorbenzylamino)-benzo esäure.
4. Hypolipidämisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel
Rn
COOR'
709829/1056
ORIGINAL INSPECTED
enthält, worin
η eine ganze Zahl von O bis 3 bedeutet,
R Halogen, Trihalogenmethyl, C1-10-Alkyl, C1-10
oxy, Cj_10-Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Cc_10-Cycloalkyl,
C2_5-Alkenyl, C2_c-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy,
Amino, Nitro oder Di-C1 _,--Alkylamino bedeutet und
R1 Wasserstoff oder C1-1--Alkyl bedeutet.
709829/1056
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