DE1768653C3

DE1768653C3 - Sulfamylbenzoesäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1768653C3
Application number: DE19681768653
Authority: DE
Inventors: Laszlo Boulogne; Hugon Pierre Rueil-Malmaison; Douarec Jean-Claude Ie Dr.pharm. Suresnes; Laubie Michel Dr.pharm. Vaucresson; Beregi (Frankreich)
Original assignee: Science Uni(>n et Cie., Suresnes, Hauts-de-SeJne (Frankreich)
Priority date: 1967-06-12
Filing date: 1968-06-12
Publication date: 1977-05-05

Description

Alk —NH-(CH₂I₂-OH. HCl (U)

wo^rjn Y und Alk die in
Definitionen besitzen, mit

Anspruch 1 angegebenen einem 3-Sulfamvl-4-chlor-

benzoylchlorid der allgemeinen Formel III

COCl

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in der Alk einen Rest der folgenden Formeln

R¹

-CH₂- oder —C -CH₂-

R²

worin die Substituenten R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, X ein Wasserstoff- oder Chloratom und Y ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom oder eine CF3-Gruppe bedeuten, sowie die optischen Isomeren dieser Verbindungen und ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

2. l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-[ß-(3'-sulfamyl-4'-chlorbenzoyloxy)-äthylamino]-propan.

3. 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-2-j3-(3'-sulfamyl-4'-chlorbenzoyloxy)-äthylamino]-propan-Hydro-

chlorid.

4. l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-[^-(3'-sulfamyI-4',6'-dichlorbenzoyloxy)-äthylamino]-propan.

5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Tragerund Verdünnungsmitteln.

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Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.

In den ^'hmen der vorliegenden Erfindung fallen auch die Säureadditionssa'^e dieser Verbindungen, insbesondere ihre physiologisch vertraglichen Salze.

Bestimmte Derivate der allgemeinen Forme! I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoifatom, so daß diese Derivate in Form von optischen Isomeren vorliegen, welche nach bekannten Methoden durch Aufspaltung der entsprechenden racemischen Derivate oder ausgehend von optisch aktiven Verbindungen hergestellt werden können. Derartige optische Isomere fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die neuen Derivate der allgemeinen Formel 1 können dadurch hergestellt werden, daß ein Hydrochlorid eines Aminoalkohol der allgemeinen Formel II

(■5

(Hl!

_{|0 oder m}i_{t e}inem S-ChlorsulfonyM-chlor-benzoylchlorid der allgemeinen Formel IV

Cl

-COCl

(IV)

SO₇Cl

worin X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung des Chlorhydrats des entsprechenden Esters umgesetzt wird.

Die Sulfamyl- oder Chlorsulfonylbenzoylchloride der allgemeinen Formel III oder IV können mit verschiedenen Aminoalkoholen der allgemeinen Formeln in Gegenwart oder Abwesenheit von üblichen inerten organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, Xylol oder Chloroform, umgesetzt werden.

Die Salze der auf diese Weise erhaltenen Ester können mit wäßrigem Ammoniak unter Gewinnung der Basen der Sulfamoylester der allgemeinen Formell reagieren.

Wenn die Ester der allgemeinen Formell mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt werden, werden die entsprechenden Additionssalze gebildet Als geeignete Säuren zur Herstellung dieser Additionssalze seien Mineralsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- sowie Sulfaminsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Essig-, Propion-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Methansulfon- oder Benzoesäure, erwähnt.

Die neuen Derivate sowie ihre physiologisch verträglichen Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und lassen sich insbesondere als Appetitzügler, Diuretika, antihypertensive Mittel oder Katabolisantien verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer appetitzügelnden Wirksamkeit anerkannt gut wirksamen handelsüblichen Mitteln gleicher Wirkungsrichtung überlegen, wie die nachstehend angegebenen Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem bekannten Produkt Amphetamin (l-Phenyl-2-aminopropan) vergleichen.

Beispiel	Toxizität	Appetit-	Therapeu
	DLso Maus	zügelnde	tischer Index
	mg/kg p.o.	Wirksam keil DA*"	DLso DA so
		Ratte
		mg/kg p.o.
1	2000	20	100
2	2000	20	100
3	2000	40	50
4	1500	30	50
5	500	5	100
6	1000	20	50

Fortsetzung

Beispiel

Toxizilät
DLm Maus
mg/kg p.o.

Appelitzügelnde
Wirksamkeit DA so
Raue
mg/kg p.o.

Therapeutischer Index DLw

DA«

7 + 10: Hydrochloric!
Base
8
9

Vergleichsprodukt:
dl-Amphetamin

1000

2000

750

118

7.5

12,5

4,4

133

160

133

75

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Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Präparate für eine orale, rektale oder parenteral Verabreichung, insbesondere auch solche zur Behandlung von Fett- und Wassersucht. Diese Präparate enthalten ein Derivat der allgemeinen Formel I oder physiologisch verträgliche Salze derartiger Derivate in Mischung oder Assoziierung mit einem üblichen festen oder flüssigen Trägerstoff.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Teilangaben beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht. Die Schmelzpunkte wurden nach der Methode von K ο f 1 e r bestimmt.

Beispiel 1

l-Phenyl-2-(j3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylamino]-propan-Hydrochlorid

Zu 8,6 Teilen l-Phenyl-2-(,3-hydroxy-äthylamino)-propan-Hydrochlorid werden 10,2 Teile 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 90-100° C gerührt wird. Die im Verlauf der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure wird kontinuierlich mit IN Natriumhydroxidlösung titriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird ein Stickstoffstrom durchgeleitet, wobei die Temperatur weitere 15 Minuten auf 100° C gehalten wird. Die Menge an Chlorwasserstoffsäure entspricht einer 90%igen theoretischen Ausbeute. Das auf diese Weise erhaltene fe.ue Produkt wird mit 64 Teilen wasserfreien Methanols zum Sieden gebracht. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Man erhält 12 Teile l-Phenyl-2-fj3-(3'-sulfamyl-4'-chlor benzoyloxy)-äthylamino]-propan vom Fp. 198-200⁰C.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden folgende Derivate hergestellt:

Beispiel 2

l-Phenyl-2-rj3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylammo>äthan-Hydrochlorid (Fp. 208-209°C, aus Essigsäure), ausgehend von l-Phenyl-2-(jS-hydroxy äthylamino)-äthan-Hydrochlorid und 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid.

Beispiel 3

l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-[0-(3'-sulfamyl-4'-chlorbenzoyloxy)-äthylamino]-propan-Hydrochlorid (Fp. 209⁰C, aus Äthanol), ausgehend von l-fm-Trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-(^-hydroxyäthylamino)-propan-Hydrochlorid und 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid.

Beispiel 4

t-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-rj-(3'-sulfamyl-4'-

chlor-benzoyl-oxy)-äthylamino]-propan-Hydrochlorid (Fp. 240-242° C, aus Essigsäure), ausgehend von l-(p-Ch^henyl)-2-methyl-2-(0-hydroxyäthylamino)-propan-Hydrochlorid und S-SulfamyM-chlorbenzoyichlorid.

Beispiel 5

N-(o-Brombenzyl)^-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)>äthylamin-Hydrochlorid (Fp. 238-24O⁰C, aus Wasser), ausgehend von N-(o-Brombenzyl)-J?-hydroxyäthylamin-Hydrochlorid und S-SulfamyM-chlorbenzoylchlorid.

Beispiel 6

N-Benzyl-rj?-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)]-äthylamin-Hydrochlorid (Fp. 214—216°C, aus Essigsäure), ausgehend von N-Benzyl-ß-hydroxyäthylamin-Hydrochlorid und S-Sulfamyl^-chlorbenzoylchlcrid.

Beispiel 7

1 -l-(m-Trifluorme thylphenyl)-2-fJ-(3'-sulf amyl-4'-chlor-bcnzoyioxy)-äthylamino]-propan, eine bei 138—139°C (aus Benzol) schmelzende Base, [λ] i~ : -9,2° (C. 16/Dimethylformamid), ausgehend von

l-l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(j3-hydroxyäthylami no)-propan und 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchiorid.

Beispiel 8

1 -d-(m-Trifluormethylphenyl)-2-rj3-(3'-sulfamyl-4'-

chlor-benzoyloxy)-äthyLmino]-propan, eine bei 136° C (aus Benzol) schmelzende Base, [«] ²J = +8,2° (C.

16/Dimethylformamid), ausgehend von 1-d-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(j3-hydrc^vviithylamino)-propan-Hy- drochlorid und 3-Sulfamyl-4-chlor-ben7oylchlorid.

Beispiel 9

l-d-Phenyl-2-(j3-(3'-sulfiMnyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylaminol-propan-Hydrochlorid (Γρ. 202⁰C; Fp. (Mikro-Kofler) 186-190⁰C, aus Äthanol), [α]',' =13°±1 (C. 4/Dimethylformcmid), Fp. der Base 139° C, Fp. (Mikro-Kofler) der Base 132- 135⁰C (Isopropanol), [α] i'der Base = +13,7° + ±0,5° (C. 16/Dimethylformamid), ausgehend von l-d-Phenyl-2-(j3-hydroxyäthyl)-aminopropan-Hydrochlorid und 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchioricl.

Beispiel 10

^M 1 -(in-TriUuormethylphenyl)-2-rj3-(3'-sulfamyl-

4'-chlor-benzoyloxy)-äthylarr.ino]-propan

Zu einer Lösung von 7,4 Teilen !-(m-TrifluormethylphenylV£-(j9-hydroxyäthyiamino)-propan in 180 Teilen

.fro wasserfreien Benzols werden nacheinanderfolgend 5,4 Teile eines mit Chlorwasserstoff (3,9 N) behandelten Äthers und 7,6 Teile S-Sulfamyl^-chlor-benzoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das feste Produkt wird durch Filtration gesammelt. Man erhält 11,5 Teile !-(m-Triflu-

ormethylphenyl)-2-[/3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylamino]-propan-Hydrochlorid (Fp.

160-165°C). 24,7 Teile des Hydrochloride

werden in 220 Teilen Aceton gelöst, worauf 50 Teile einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt werden. Dabei wird die Temperatur auf 10—15°C gehalten. Dann werden 500 Teile Wasser zugesetzt, worauf das Geniisch 1 Stunde gerührt wird

Dabei Kristallisieren 29 Teile der bei 140-142⁰C schmelzenden Base aus. Nach Umkristailisation aus 250 Teilen Isopropanol erhält man 23 Teile l-(m-TrifluormethyIphenyl)-2-[£-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)- äthylamino]-propan in Form der bei 142-143° C schmelzenden Base.

Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel H

l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-[/?-3'-sulfamyl-4',6'-dichlorbenzoyloxy)-äthylamino]-propan, eine bei 131 —132⁰C (aus Isopropanol) schmelzende Base, ausgehend von l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(/J-hydroxyäthylamino)-propan und 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoylchlorid.

Bei spiel 12

l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-rj?-(3'-sulfamyl-4'-chlorbenzoyloxy)-äthylamino]-propan-Methansulfonat

7,9 Teile der in Beispiel 10 erhaltenen Base werden in 110 Teilen wasserfreien Isopropano's bei 6O⁰C gelöst. Dann wird eine Lösung aus 1,8 Teilen Methansulfonsäure in 10 Teilen Isopropanol zugesetzt. Das Salz «cheidet sich in gut kristallisierter Form aus. Nach Umkristailisation aus 340 Teilen Isopropanol erhält man l-(m-Triflu-

ormethylphenyl)-2-fj?-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylamino]-propan-MethansuIfonat, das bei 171 -172° C schmilzt.

Beispiel 13

l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-rj3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylamino]-propan

40

Ein Gemisch aus 13,5 Teilen l-(m-Trifluormethylpheny])-2-(j3-hydroxyäthylamino)-propan und 13 Teilen 3-Chlorsu!fonyl-4-chlor-benzoy!chlorid wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei 95- 100° C unter einem leichten Stickstoffstrom gehalten. Die auf diese Weise erhaltene viskose Flüssigkeit wird in 80 Teilen wasserfreien Xylols bei 100⁰C gelöst. Beim Abkühlen kristallisieren 16 Teile l-(m-Trifluormeth-/lpher.yl)-2-[j3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-benzoyloxy)-äthylamino]-propan-Hydrochlorid(Fp. 188- 190°C)au<;.

5 Teile des Hydrochlorids werden in 50 Teilen Aceton suspendiert, worauf 7,5 Teile einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt werden. Die _5S TemDeratur wird bei 10 — 15°C gehauen. Nach Zugabe von 50 Teilen Wasser wird 1 Stunde gerührt. Dabei kristallisieren 3,5 Teile l-(m-Trifluormeihylphenyl)-2-rj?- (3'-sulfamyI-4'-chlorbenzoyloxy)-äthyiamino]-propan in Form der Base aus, die be; 140-141⁰C schmilzt. Nach Umkristailisation aus 200 Teilen Isopropanol Fp. 142-143°C.

Mit den erfindungsgemäßen Derivaten durchgeführte weitere Tests ergaben folgende Eigenschaften:

Die Toxizität ist sehr gering. Die LD50 bei Mäusen schwankt zwischen 500 und > 2000 mg/kg je nach dem verwendeten Derivat.

Die appetitzügelnde Wirkung gemäß o. a. Tabelle wurde nach der Methode von J.-C. Le Douarec (Dissertation Universität Paris, Serie U, Nr. 382 [1963]) bestimmt Dabei stellt man fest, daß die Dosis, welche vollständig die Nahrungsaufnahme bei Tieren während einer Zeitspanne von 2 Stunden unterdrückt, zwischen 2,5 und 20 mg/kg p. o. bei Hunden und zwischen 7,5 und 40 mg/kg bei Ratten liegt.

Die Verabreichung der neuen erfindungsgemäßen Derivate hat eine starke Erhöhung der Diurese zur Folge. Man stellt fest, daß auf oralem Wege an Ratten verabreichte Dosen von 1 —30 mg/kg das Urinvolumen um 30—120% erhöhen, wobei gleichzeitig in entsprechendem Ausmaß eine verstärkte Ausscheidung von Elektrolyten erfolgt.

Werden während einer Zeitspanne von 5-10 Tagen

2 — 5 mg/kg der neuen erfindungsgemäßen Derivate auf oralem Wege an Ratten verabreicht, dann beobachtet man eine Erniedrigung der Arterienspannung von 20 - 40 mm Quecksilbersäule.

Gleichzeitig stellt man eine interessante Wirkung auf den Fettstoffwechsel fest. Eine mittlere Dosis von 5-10 mg/kg, verabreicht auf oralem Wege, hat bei Ratten eine Erhöhung der freien plasmatischen Fettsäuren (Methode V. P. DOLE, ]. Clin. Invest. 35,150-1956) zur Folge, während eine tägliche Verabreichung von 2-10 mg/kg p. o. während einer Zeitspanne von 5—10 Tagen eine Verminderung des Gewichtes der Fette in der Epidermis verursacht. Diese Herabsetzung des Fettgewichtes in der Epidermis ist der verabreichten Dosis proportional und kann 30%, bezogen auf Vergleichstiere, erreichen. Eine Verminderung der Gewichtszunahme der Tiere ist ebenfalls festzustellen.

Die neuen erfindungsgemäßen Derivate eignen sich besonders zur Behandlung von Fettsucht, einer hydroelektrolytischen Retention, die auf Insuffizienz der Nieren oder des Herzens zurückzutühren ist, sowie für eine Behandlung von Arterienhypertension. Die Verbindungen können in üblichen pharmazeutischen Trägern enthalten sein, beispielsweise in destilliertem Wasser, Kalk, Stärke, Glukose, Magnesiumstearat oder Äthylcellulose, und zwar je nach der pharmazeutischen Form sowie dem gewählten Verabreichungsweg. Die angewandten Dosen können zwischen 20 und 200 mg bei

3 —6 Verabreichungen pro Tag schwanke¹".

Claims

Patentansprüche:

1. Sulfamylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I

X
r-/ ^(I)

c^>

SO₂NH₂