DE2649605B2 - p-substituierte l-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

p-substituierte l-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2649605B2
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Don Pierre Rene Lucien Fontenay-Sous- Bois Giudicelli
Philippe Michel Jacques L'hay Les Roses Manoury
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Description

(CH2). CH-CH2-X-(CH2
-OH (Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH2-CH CH2
umsetzt und das erhaltene Epoxid der folgenden allgemeinen Formel
(CH3). CH-CH2-X-
mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2 umsetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln p, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein Halogenatom steht, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre optischen Isomeren aufspaltet bzw. sie in 4 > ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträgli>—0 — CH2—Ci CH2
chen Säuren überführt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen.
Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen defiiiierten Gegenstände zugrunde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, insbesondere der Chlorwnsserstofftäure.
Oic crfindungsgemaßen Verbindungen Meilen Ar/-neimiiielwirksloffe dar. die /(-blockierende Eigenschaften und insbesondere antihsper'ensive Wirkungen entfallen, so ·Ι·ι(.Ι sie zur Behandlung von Mcrzgcfäßerkrankungen. insbesondere der Hypertension, in der Human- und V'eterinärtherapie verwendet werden könni'ii.
Im Rahmen des eriindungsgeniiii.k'ii Verfiihrens sind als Halogenatome Z in dem eingesetzten Epihalogcnhydrin besonders Chlor und Brom bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der X eine SO2-Gruppe bedeutet, können auch durch Oxidation von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel 1, in der X ein Schwefelatom darstellt, hergestellt werden.
Die Kondensation des als Ausgangsmaterial einge- setzten Phenols der allgemeinen Formel Il mit dem Epihalogenhydrin erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Medium bei Raumtemperatur. Die Kondensation mit dem primären Amin erfolg! stets bei der gleichen Temperatur und häufig in Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind neu. Man erhall sie mit Hilfe verschiedener Verfahrensweisen, die in den
Beispielen angegeben sind. Als Beispiel sei im folgenden ein allgemeines Verfahren erläutert
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel
fOH -(CH2),,- j oder
I Halogen
(III)
aus, die man mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
/ \ fOH
(CHj)„ CH-(CH2),- joder (IV)
V /' I Halogen
umsetzt, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt durch Hydrieren debenzyliert, was man vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines niedrigmolekularen Alkohols und eines Katalysators bewirkt
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-äthyl]-phenoxy(-
3-isopropylamino-2-propanol
und dessen Hydrochloric!
[Formel Up = 2, R CH(CH3)Z, X = O,
Code-Nr.:SL-D.212]
Hersteilung der Ausgangsverbindung
Man beschickt einen 1-l-Dreihalskolbep, der mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer versehen ist, mit 78,5 g (0,435 Mo!) teilweise in 100 ml Äthanol gelöstem p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester und gibt tropfenweise eine Lösung von Natriumäthylai (die man ausgehend von 100 ml Äthanol und 10,01 g Natrium hergestellt hat) und dann 55 ml (0,4785 Mol) reines Benzylchlorid zu. Man hält die Mischung 8 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, filtriert anschließend den Natriumchloridniederschlag ab und dampft die Lösung zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Ätherlösung zunächst mit Wasser und dann mit 1 η Natriumhydroxidlösung und schließlich erneut mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft den Äther und rektifiziert den Rückstand.
Man erhält 80,2 g (Ausbeute = 68%) p-Benzyloxyphenylessigsäureäthylester, der bei 180°C/0,093mbar siedet.
Man beschickt ein 2-l-Reaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer ausgerüstet ist, mit 200 ml Tetrahydrofuran, das man abkühlt, bevor man unter einer Stickstoffatmosphäre 6,6 g Lithiumaluminiumhyclrid zu gibi. Man kühlt die'sc Suspension auf - 5°C ab und gibt dann tropfenweise, so daß die Temperatur 0°C nicht übersteigt, 80 g (0,296 Mol) p-Benzyloxy-phenylessigsäureäthylester zu. Man hält die Reaktionsmasse dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann kühlt man die Resiktionsmasse und zerstört das überschüssige Lithi umaluminiumhydrid'durch Zugabe einer Kaliumnatri-
umtartratlösung, filtriert und verdampft den Rückstand.
Man kristallisiert das 2-(p-BenzyIoxyphenyl)-äthanol
durch Verreiben in Jsopropyläther aus. Man erhält
58,4 g (Ausbeute = 86%) der Verbindung, die bei 86—88°C schmilzt
In einem 250-rnI-Kolben, der mit Magnetrührer, Tropftrichter und Rückflußköhler ausgerüsfH ist suspendiert man 2,6 g (0,055 Mol) Natriumhydrid in
ίο 20 ml Dimethylformamid. Man gibt dann 11,4 g (0,05 Mol) 2-(p-Benzyloxyphenyl)-äthanol, gelöst in 30 ml des gleichen Lösungsmittels, zu, erhitzt schwach auf 30° C und gibt dann noch 70 ml Dimethylformamid zu. Man beobachtet eine Ausfällung. Dann gibt man eine Lösung
is von 7,42g (0,055 Mol) Cyclcpropylmethylbromid in 20 ml Dimethylformamid zu und erhitzt 8 Stunden auf 60° C Man beobachtet ein allmähliches Verschwinden des festen Produkts.
Man gießt die Reaktionsmasse dann in Wasser,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man rührt den festen Rückstand 30 Minuten in Petroläther, trennt dann das nicht umgesetzte, unlösliche 2-(p-Benzyloxyphenol)-äthanol durch Filtration ab, verdampft das Lösungsmittel und rektifiziert den Rückstand, in dieser Weise erhält man 5,9 g (Ausbeute = 74%) 4-[2-(Cyclopropyl-methoxy)-äthyl]-1-benzyloxy-benzol. Siedepunkt 182—184°C/ 0,093 mbar.
jo Die Abspaltung der Benzylgruppe zur Bildung von 4-[2-(Cyclopropyl-methoxy)-äthyl]-phenol erfolgt dadurch, daß man die Verbindung in Methanol löst und bei einem Druck von etwa 49 bar bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hy driert Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und erhält das Phenol mit einer Ausbeute von 84%. Das Material siedet bei 138°C/0,093 mbar.
1) Zu einer Suspension von 3,8 g der obigen Verbindung in 30 ml Wasser gibt man 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxidplätzchen. Nachdem man eine homogene Lösung erhalten hat, versetzt man sie mit 23 ml Fpichlorhydrin und rührt 8 Stunden. Man extrahiert die Mischung mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft zur
Trockne ein.
Man reinigt die Verbindung durch Überführen über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule. Man gewinnt in dieser Weise 2,4 g l-^-[2-(Cyclopropylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-2,3-epoxypropan (Rf-Wert = 0,45; SiO2; CHCIj).
2) Man kondensiert 43 g (0,02 Mol) der erhaltenen Verbindung mit 25 ml Isopropylamin, indem man 8 Stunden bei Raumtemperatur und dann 48 Stunden bei Rückflußtemperatur umsetzt. Nach dem Eindampfen
5) tür Trockne kristallisiert man die erhaltene Verbindung aus Petroläther aus. Man erhält 5 g (Ausbeute = 80%)
l-(4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-äthyl]-phenoxy|-3-isopro- pylamino-2-propanol. Schmelzpunkt 70— 72° C.
Hydrochlorid (SLD-212)
Man bereitet das Hydrochlorid durch Auflösen der Base in der minimalen Menge Aceton und Versetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther bis zu einem sauren pH-Wert. Man saugt das ausgefällte Hydrochlorid ab und kristallisiert es zweimal aus Aceton um. Schmelzpunkt 116"C.
Analyse
Cl
Ben:
Gef.:
62,86%
62,48%
62,56%
8,79%
8,74%
8,65%
4,07%
4,07%
3,98%
10,30%
10,50%
10,54%
is
CH2-O-CH2-CH2-
20
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur. ίο
Beispiel 2
l-j4-[2-(CyclobutyImethoxy)-äthyl]-phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanoI
[Formel I: ρ = 3, R = -CH(CH3J2.
X = O; Code-Nr.: SL-D.254]
Herstellung der Ausgangsverbindung
Zu einer auf -200C abgekühlten Lösung aus 32,2 m! Triethylamin (0,23 Mol) und 12,7 g (0,15 K"öl) Cyclobutylcarbinol gibt man tropfenweise 12,7 ml (0,167 Mol) Methansulfonylchlorid, wobei man so vorgeht, daß die Temperatur - 100C nicht übersteigt. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung während einer halben Stunde bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 500 ml Äther zu, filtriert das Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht die Ätherphase nacheinander mit 100 ml in Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5 η Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert die Lösung, verdampft dds Lösungsmittel und destilliert das als Rückstand zurückbleibende öl unter vermindertem Druck. Man gewinnt in dieser Weise 11 g Methansulfonsäurecyclobutylmethylester, der bei 96° C/0,133mbar siedet.
Man behandelt 10 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-äthanol mit 2,2 g 50°/oigem Natriumhydrid in Dimethylformamid, indem man schwach erwärmt, um die Reaktion zu begünstigen. Dann gibt man 7,7 g (0,047 Mol) Methansulfonsäurecyclobutylmethylester in 10 ml des gleichen Lösungsmittels zu, erhitzt das Reaktionsmedium 18 Stunden auf 60—700C, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt das als Rückstand zurückbleibende öl mit Petroläther auf, filtriert die unlöslichen Materialien (23 g des n;cht umgesetzten Ausgangsalkohols) ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert das zurückbleibende öl onter vermindertem Druck. Man gewinnt in dieser Weise 8 g (Ausbeute = 80%)
4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-äthyl]-1 -benzyloxy-bcvol,
das bei 115°C/0,013 mbar siedet.
Die Abspaltung der Benzylgruppe von der obigen Verbindung unter Bildung von 4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-äthyl]-phenol der Formel
2) Man setzt 5,4 g (0,02 Mol) der obigen Verbindung mit 25 ml Isopropylamin 36 Stunden bei Rückflußtemperatur um. Man dampft dann zur Trockene, nimmt das zurückbleibende öl mit Toluol auf und dampft erneut ein. Man nimmt den beim Verdampfen zurückbleibenden Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Äther auf, extrahiert die wäßrige, saure Phase mit Äther, stellt mit Hilfe von Natriumbicarbonat alkalisch und extrahiert schließlich ein letztes Mal mit Äther. Man trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und erhält ein öl, das aus Pentan kristallisiert und das man aus Hexan umkristallisiert
Man gewinnt in dieser Weise 2 g (Ausbeute = 33%) l-{4-[2-(Cyclobutylmethoxy)-äthyl]-phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol, das bei 62—63°C schmilzt.
Analyse
OH
erfolgt unter Bedingungen, die ähnlich sind den im obigen Beispiel beschriebenen. Man erhält dieses Phenol mit einer Ausbeute von 82%.
1) Unter Bedingungen, die ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen sind, behandelt man das obige Phenol mit Kpibromhydrin und isoliert mit guter Ausbeute cl;>s I -|4-f2-(Cycli)butylrn !hoxy)-äthyl]-phenoxy|-2.3-epoxypropan, das man ohne weitere Reinigung weitcrvcrwcnrlot
Ben: 70,99% 9,72% 4,35%
GeC: 70,88% 9,90% 4,29%
71,06% 9,84% 4,21%
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung.
Das Hydrochlorid (SLE-020) dieser Verbindung jo schmilzt bei 1040C. Das saure Fumarat der Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 157°C.
Beispiel 3
l-(4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-phenoxy}-J" > 3-isopropylamino-2-propanol und dessen
Hydrochlorid
[Formel I: ρ = 5, R CH(CH3J2,
X = O; Code-Nr.: SL-D.268]
4fi In einer Weise, die ähnlich der in Beispiel 2 beschriebenen ist, bereitet man nacheinander:
Methansulfonsäurecyclohexylmethylester,
Schmelzpunkt < 500C:
4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl] 1 -benzyloxy-
4-, benzol. Siedepunkt = 17O°C/O,O8Ombar;
4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-phenol, das in Form eines Öls vorliegt, das nicht weiter gereinigt wird;
l-|4-[2-(Cyclohexylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-2,3-
ΐο epoxypropun, ein Öl, das ohne erneute Destillation in der nächsten Stufe der Synthese eingesetzt jvird; und
1 -)4-[2-(CycIohexylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol, das man unmittelbar in
r> das Hydrochlorid überführt. Die letztere Verbindung schmilzt bei 122° C.
Analyse
Cl
Ber.:
Ci el.:
65.34%
65.31%
65,49%
9,39%
9,58%
9.72%
3,62%
3,63%
3,78%
9,18%
8,98%
9,17%
Das NMR-Spektrum
Verbindung.
bestätigt die .Struktur dieser
r>
Beispiel 4
l-|4-[2-(Cyelopentylmethoxy)-äthyl]-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
[Formel I: ρ = 4, R = - CH(CH,)?. X = O.
CodeNr.:SLD-29l]
Analog zu der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, deren neutrales Fumarat bei 139°C schmilzt.
Beispiel 5
1-[4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-phenoxy]-
3-isopropylamino-2-propanol und dessen
Hydrochlorid
[Formell:p = 3.R = -CH(CHj)21X = SO2,
CodeNr.:SLE-060]
LJni>rtnlUtn» An— A nrAnni,Hini>kin/liinft
IH-rjU-IIUIIgU«,! I HIJgUIIgJ » Wl Wl I IVIM I Ig
Man beschickt ein 4-l-Reaktionsgefäß. das unter Stickstoff 28 g (0,74 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 600 ml wasserfreien Äther enthält, mit einer Lösung von 100 g (0,60 Mol) p-Methoxyphenylessigsäure in Äther. Man erhitzt 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung in einem Eis/Salz-Bad 2r> ab und zerstört das überflüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von 25 ml Wasser, 25 ml I5%iger Natriumhydroxidlösung und schließlich 20 ml Wasser. Den weißen Niederschlag filtriert man ab, worauf man nach dem Verdampfen des Äthers 80 g eines Öls erhält, jn das bei 115°C/0.093 mbar siedet und 75 g 2-(p-Methoxyphenyl)-l-äthanol ergibt. Ausbeute = 85%.
In einem Eis/Salz-Bad kühlt man 7 g (0,026 Mol) Phosphortribromid ab. Man gibt bei dieser Temperatur sehr schnell 2 g (0,013 Mol) 2-(p-Methoxyphenyl)-l- r> älhanol zu, läßt die Mischung sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt dann 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Phosphortribromid, kühlt den Rückstand mit einer Eis/Salz-Mischung ab, gibt vorsichtig Wasser 4η zu und extrahiert das öl mit Äther. Man wäscht die Ätherphase mehrfach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft den Äther und erhält 2,4 g des Öls. Man destilliert dieses Öl bei 140°C/13,3 mbar und erhält 2,4 g 2-(p-Methoxyphenyl)-äthylbromid mit einer 4-, Ausbeute von 85%.
Man beschickt einen mit einem Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Erlenmeyerkolben unter Stickstoff mit 28 g (0,130 Mol) 2-(p-Methoxyphenyl)-äthylbr.omid, 9.80 g (0,130 Mol) Thioharnstoff und 250 ml Äthanol. Man erhitzt Qie Mischung etwa 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann läßt man die Mischung abkühlen und gibt 130 ml 2n Natriumhydroxidlösung zu. Man erhitzt 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Äthanol und säuert den Rückstand nach dem Abkühlen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und schließlich erneut mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man erhält 21,4 g eines Öls, «> das nach der Destillation bei 115° C/0,133 mbar 90,2 g 2-(p-Methoxyphenyl>äthanthiol ergibt Ausbeute = 88%.
Man beschickt einen mit einem Magnetrührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Erlenmeyerkolben unter «.5 Stickstoff mit 11g (0,065 Mol) 2-(p-Methoxyphenyl)-äthanthio! und 4,23 g (0,065 MoT) in 70 ml Methanol gelösten Kaliumhydroxidplätzchen. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur und gibt d;inn bei dieser Temperatur tropfenweise 11.16 g (0,068 Mol) mit 20 ml Methanol verdünnten Methansulfonsäurecyelobutylmethylester zu. Man erhitzt die Mischung etwa 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man die unlöslichen Materialien ab. verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand mit Äther auf. wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man erhält 14.8 g eines Öls. das man bei 135" C/0,133 mbar destilliert, wobei man 11,2 g 4-(2-Cyclobutylmethylthioäthyl)-1 -methoxy-benzol erhält, das dann auskristallisiert. Schmelzpunkt = 520C. Ausbeute = 72%.
Man beschickt einen mit einem Magnetrührer ausgerüsteten Dreihalskolben mit 20,6 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure und 100 ml Methylenchlorid. Man kühlt die Mischung auf -100C ab und gibt tropfenweise 12 g 4-(2-Cyclobutylmethvlthio-äthyl)-1-methoxy-benzol zu, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur - IO°Cbeträgt.
Nach Beendigung der Zugabe beläßt man die Mischung eine Stunde bei einer Temperatur zwischen -1O0C und O0C. läßt sie dann auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert den Niederschlag ab. verdampft das Methylenchlorid und nimmt den festen Rückstand mit Äther auf. Man wäscht die Ätherlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser und trocknet Ubvr Magnesiumsulfat. Man verdampft den Äther und kristallisiert den festen Rückstand aus einer Methanol/Wasser-Mischung (90/10) um. Man erhält 11 g (Ausbeute = 80.9%) 4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthy!)-l-methoxybenzol.dasbei 52JC schmilzt.
Unter Stickstoff beschickt man einen Erlenmeyerkolben mit 10 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 6,35 g Pyridin-hydrochlorid. Man bringt die Mischung in ein bei 180-1900C gehaltenes ölbad ein und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,7 g (Ausbeute = 92,5%) des reinen 4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-phenols, das bei 112°C schmilzt.
1) Unter Stickstoff beschickt man einen Erlenmeyerkolben mit 8.6 g 4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-phenol und 150 ml Wasser. Man rührt die Mischung derart, daß der Feststoff in Suspension vorliegt. Dann gibt man 1,7 g plätzchenförmiges Natriumhydroxid zu. wobei man die Temperatur bei 20° C hält. Das Material löst sich, worauf man bei Raumtemperatur tropfenweise 654 g Epibromhydrin zusetzt. Man rührt über Nacht, wobei nach und nach das Epoxid ausfällt. Man kühlt auf 10° C ab, saugt den Niederschlag ab. nimmt ihn mit Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 8,8 g 1-[4-(2-Cyclobutylmethylsulfonyl-äthyl)-phenoxy]-2^-epoxypropan, das man direkt in der nächsten Stufe der Synthese einsetzt
2) Bei Raumtemperatur rührt man während etwa 72 Stunden 8.6 g des in der obigen Stufe erhaltenen Epoxids mit 80 ml Isopropylamin. Das Epoxid löst sich, worauf man das überschüssige Isopropylamin verdampft Man verreibt den festen Rückstand mit Petroläther und saugt ab. Nach dem Oberführen über eine mit Siliziumdioxid beschickte Säule und nach der Umkristallisation aus Fsopropyläther erhält man 3 g l-[4-(2-CycIobuty!rnethylsulfonyl-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol. das bei 98° C schmilzt
Hydrochlorid(SLE-060)
Man löst die Base in der minimalen Menge Äthanol und gibt die theoretische Menge Chlorwasserstoff in Äther zu, wobei das llydrochlorid ausfällt. Man kristallisiert die Verbindung aus einer Äthanol/Äther-M'schung um und erhält 2,7 g (Ausbeute = 27%) des reinen Hydrochlorids. Schmelzpunkt I43CC.
Analyse
Cl
Ber.: 56,21% 7,94% 3,45% 8,73% 7,90%
Gef.: 56,22% 8,13% 3,30% 8,54% 8,14%
56,19% 8,06% 3,35% 8,73% 8,17%
Beispiel 6
l-[4-(2-Cyclohexylmethylsulfonyl-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol
[Formel I: ρ = 5, R = -CH(CHj)2-X
Code-Nr.: 77543]
SO2,
Die Verbindung erhält man analog zu der Verfahrensweise von Beispiel 5. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 148° C.
Die erfindungsgeniäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die deren interessante Wirkungen in bezug auf die Herzgefäße verdeutlichen. So wurden ihre selektiven jJ-blockierenden Eigenschaften und ihre antihypertensiven Eigenschaften im Vergleich zu der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz I -Isopropylamino-3-[4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy]-2-propanol untersucht, welche Vergleichssubstanz ebenfalls einen anerkannten selektiven Blocker der ß-adrenergischen Rezeptoren darstellt und ebenso wie die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension, der Angina pectoris und von Arrhythmien verwendet wird.
Untersuchungsmethoden
Akute Toxizität
Die akute Toxizität bei oraler, intraperitonealer und intravenöser Verabreichung wurde an männlichen
Tabelle
Mausen des Stammes CDI mit einem mittleren Gewicht von 20 g untersucht. Fs wurde die Mortalität im Verlaufe von 5 Tagen nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen beobachtet. Die letale Dosis 50% (DLsn) wurde nach der Methode von LiK'hfield und Wilcoxon (|. Pharmacol. Exp. Ther. 95 [1944], 99) errechnet.
Untersuchung an isolierten Organen
Zur Ermittlung der chronotropen und inotropen Wirkung verwendet man isolierte Herzohren von Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g, welche Herzohren in einer Moranlösung (7,02 g/l NaCI, 0,42 g/l KCI, 0,24 g/l CaCI2. 0,20 g/l MgCI2, 2,0 g/l NaHCO3, 1,8 g/l Glucose) bei 310C gehalten werden, die belüftet wird (95% O2 - 5% CO2). Man untersucht die Tachykardie und die Erhöhung der durch Isoprenalin verursachten Kontraktionsl.raft anhand einer Kurve, in der die Dosis gegen die Reaktion auf den Antagonisten aufgetragen ist, vor und nach der Zugabe des Antagonisten (erfindungsgemäße Verbindungen bzw. Vergleichssubstanz), worauf man den PA2-Wert einer jeden Verbindung nach der Methode von Arunlakshana und Schild (Brit. J. Pharmacol. 14 [1959], 48) errechnet. Der PA2-Wert stellt den Logarithmus der molaren Konzentration des kompetitiven Antagonisten dar, die eine doppelt starke Dosis des Agonisten erfordert, um die gleiche Reaktion zu verursachen, die man in Abwesenheit des Antagonisten beobachtet.
Antihypertensive Wirkung
Die antihypertensive Wirkung wurde nach der Methode von Gerold und Tschirky [Arzneiniittelforschung 18 (1968), 1285] untersucht. Hierbei wird die Verminderung des systolischen Blutdrucks ermittelt,
4Ii währenddem die zu untersuchenden Verbindungen während 2 Tagen in Dosierungen von 5 mg/kg verabreicht werden.
In der nachstehenden Tabelle sind sowohl die physikalischen Kenndaten der Verbindungen der
v> Beispiele 1 bis 6 sowie die ermittelten pharmakologischen Untersuchungsergebnisse zusammengestellt.
Beispiel Formel I Schmelzpunkt Toxizität Chrono trope Inotrope Wirkung Antihypertensive
(R=CH(CH1)J) DL50 Maus Wirkung Wirkung
pA2 Wirkungsver pA2 Wirkungsver (% Verminderung des
hältnis zur hältnis zur Blutdrucks)
Vergleichs Vergleichs
substanz substanz
ρ XX C (mg/kg) lh 4h 24h
0
0
-HCL**) ^Base /-HCL —Base
saures ^Fumarat
HCL
neutrales
Fumarat
116
71
104 63
157 122
139
944 p.o.
37 i.v.
658 p.o.
28 i.v. 35 i.v. 56 i.v.
8,53 7,8 9,56 83,2
6,84 0,2 6,89 0,2
8,29 2,2 8,11 1,5
6,40 0,03 6,83 0,08
-10 -13 -20 -32 -20 -
Beispiel Formel I Schmelzpunkt
(R--CH(CIIj)J)
XX
12
Tnxi/iliit Chronotrope lrmtrope Wirkung ,Antihypertensive
DL^Ii Maus Wirkung Wirkung
ρΛ) Wirkungsver- pAi Wirkungsver- (% Verminderung des
hältnis zur hältnis zur Blutdrucks)
Vergleichs- Vergleichs
substanz substanz
(mg/kg) lh 4h 24h
5 3
6 5
Vergleichssubstanz*)
*\ l.lennrnnvl*
'HCl
SO2
SO2 HCI
143 «180 i. P- 7,93 1,9 7,94 1.0
98 1050 P .0.
148 62 i. 0. 8,13 3,1 8,13 1,5
7,64 1,0 7,94 1,0
BtIwI .■J.nrnnsnnl
-16 -
") HCI = Hydrochloric
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Wirkung des Isoprenalins auf das Herz, jedoch nicht gegenüber der hypertensiven Wirkung dieser Verbindung. Es handelt sich somit bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um selektive Blocker für die ßi-adrenergischen Rezeptoren, d. h. die 0-adrenergischen Rezeptoren, die im Bereich des Herzens angeordnet sind und nicht die /?2-adrenergischen Rezeptoren, die im Bereich der Gefäße vorliegen.
Die Verbindungen der Beispiele 3 und 4 entfalten weiterhin eine wesentlich stärkere antihypertensive Wirkung als die Vergleichssubstanz, wobei sie insbesondere auch eine längere Wirkungsdauer als diese Verbindung ausüben. Die Verbindungen dieser Beispiele stellen somit schwache ^-Blocker mit starker antihypertensiver Wirkung dar, die insbesondere zur Behandlung der Hypertension geeignet sind.
Die pharmakologischen Untersuchungsergebnisse lassen erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und der Veterinärmedizin zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen eingesetzt werden können, insbesondere zur Behandlung der Hypertension, der Angina pectoris und von Arrhythmien.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze als Wirkstoffe in Kombination mit für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten
>) Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere Arzneimittelwirkstoffe enthalten, mit denen sie pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
jo Zur Verabreichung auf oralem Wege verwendet man sämtliche geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, d. h. Tabletten, Dragees, Gelkügelchen. Kapseln, Kaschees und trinkbare Lösungen und Suspensionen, wobei die Einzeldosis des Wirkstoffs zwischen 20
j; und 100 mg und die tägliche Dosis zwischen 40 und 800 mg liegen können.
Zur endorektalen Verabreichung verwendet man Supositorien, die 40 bis 300 mg des Wirkstoffs enthalten und dem Patienten ein- bis dreimal in 24 Stunden
verabreicht werden.
Zur Verabreichung auf parenteralem Wege verwendet man injizierbare, stabilisierte und gepufferte Lösungen, die man vor oder unmittelbar vor der Benutzung zubereitet. Die in einzelnen Fällen verab-
reichte Wirkstoffdosis kann zwischen 5 und 50 mg variieren, während men eine Tagesdosis von 5 bis 300 mg geben kann.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. p-substituierte l-Phenoxy-3-aroino-2-propanoIe der allgemeinen Formel ^-^ OH
(CH2), CH-CH2-X-(CHi)2-/' "S-O-CH2-CH-CH2-NHR
in der
ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5,
X ein Sauerstoffatom oder eine SOi-Gruppe und
R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4
Kohlenstoffatomen
bedeuten, die Racemate und optischen Isomeren dieser Verbindungen sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. l-T.4-(2-CyclopropyImethoxy-äthyl)-phenoxy]-3- isopropylamino-2-propanol und dessen Salze.
3. 1 -[4-(2-CyclobutyImethoxy-äthyl)-phenoxy]-3-isopropyIamino-2-propanol und dessen Salze.
4.1 -[4-(2-CyclobutylmethylsuIfonyl-äthyl)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol und dessen Salze.
5. Verfahren zur Herstellung der V .rbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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