DE2844353C2 - p-Isopropylthiophenoxypropanolamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
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Description
-(CH2),
worin π eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, steht;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 1 -{4-[(l -Methyläthyl )-thioJ-phenoxy}-3-(octyI-amino)-2-propano?
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
jeweils in an sich bekannter Weise 4-[(l-Methylätnyl)-tb.!o]-phenol
der Formel II:
CH,
CH-S
CH,
OH
(Π)
mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel I".
CH2-
\
\
-CH-CH2-X
(ΠΙ)
H2N
(IV)
Die Erfindung betrifft gemäß den voranstehenden
Patentansprüchen 1 und 2 Verbindungen mit pharmazeutischer und biologischer Wirkung. Sie betrifft im einzelnen
ρ - Isopropylthiophenoxypropanolamin - Derivate,
diese enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung der p-Isopropylthiophenoxypropanolamin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen p-Isopropylphenoxypropanolamine
bewirken eine Zunahme der peripheren Durchblutung, sind Relaxantien der glatten Gefaßmuskulatur,
inhibieren die Blutplättchenaggregation und sind besonders brauchbar zur Behandlung obstruktiver
peripherer vaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise
intermittierender Ciaudicatio und cerebrovasku-Iären
Störungen, die in Verbindung mit Arteriosklerose auftreten.
Auf dem Gebiet der adrenergisch wirksamen Mittel wurden verschiedene Alkylthiphenoxypropanolamin-Derivate
beschrieben und uniersucht, um wirksamere und selektivere jff-adrenergische Blockierungsmittei
aufzufinden, die frei von unerwünschten pharmakologischen
Wirkungen sind. Derartige Verbindungen werden im allgemeinen als brauchbar zur Behandlung
bestimmter Formen von Hypertension, Angina pectoris, Herzarrhythmie und Phäochromocytomen angesehen.
So offenbart L. Villa et al., II. Farmaco. Sei., Ed. 24,
349-357 (1969) das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-methylthiophenoxy)-propan
als Teil einer Untersuchung über Zusammenhänge zwischen Struktur und
Aktivität
In den US-PSen 35 42 874, 35 01 769 und 38 72 147 sowie in der DE-OS 25 51 141 ist eine Vielzahl verschiedenartig
substituierter Alkylphenoxypropanolaminderivate teils gattungsmäßig, teils speziell genannt,
denen eine jS-adrenergische Wirksamkeit zugeschrieben
wird.
Gegenüber diesen bekannten Verbindungen weisen jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
überraschende Wirksamkeit auf, wie sich aus den nachstehenden Versuchsdaten ergibt. Insbesondere bewirken
die erfindungsgemäßen Verbindungen bei nur minimalem Auftreten jS-adrenergischer Blockierungswirkungen eine Abnahme des Gefäßwiderstands.
Die Erfindung betrifft somit gemäß Anspruch 1 p-Isopropylthiophenoxypropanolamine der allgemeinen
Formel I:
CH3
OH
worin X für Halogen steht,
urtiseizt und das Rcaktiüfisproduki Aiii einem Am in
der allgemeinen Formel IV:
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gewünschtenfails das
Produkt der Formel I gemäß Anspruch 1 in Form der freien Base mit einer Säure zu einem pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalz umsetzt. 4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung
nach einem lici Ansprüche i uuci 2 zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 8 bis 12 Kohlenstoffatonv.n oder eine Gruppe der Forme!
-(CH2),,
>> WUIIII /ZCIHC gailiC ZAlin VUII i. Ulbt UCUCUICI, 3LCIIl, UIIU
deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Der hier verwendete Begriff »pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze'« betrifft Salze von Verbin-
w düngen der allgemeinen Formel I, die mit verschiedenen
anorganischen und organischen Säuren gebildet sind, deren Anionen relativ untoxisch sind. Derartige
Säureadditionfsalze werden als pharmakologisches
Äquivalent zu den durch die Strukturformel I gekenn-
nr> zeichneten Basen angesehen. Zu Beispielen für brauchbare
salzbildende Säuren gehören Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, Ascorbin-,
Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Chlor-
wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, SuIfaminsäure,
Sulfonsäuren, wie Methans ulfonssure, Benzolsulionsäure,
p-ToluoIsulfonsäure und verwandte
Säuren. Eriindungsgemäße Säureadditionssalze werden auf übliche Weise hergestellt und isoliert Dies erfolgt
beispielsweise durch Behandlung einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und Gewinnung der Salze, die sich durch Konzentrieren unter vermindertem
Druck oder durch Kristallisationstechniken oder andere übliche chemische Arbeitsweisen bilden.
Säureadditionssalze, die etwas toxisch sind und daher den vorstehenden Anforderungen hinsichtlich pharmazeutischer
Verträglichkeit nicht entsprechen, sind bisweilen als Zwischenprodukte zur Isolierung und Reinigung
der Basen der allgemeinen Formel I oder für andere chemische Zwecke, wie beispielsweise Auftrennung
optischer Isomerer, geeignet
Die Verbindungen df.i allgemeinen Formel I weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf
und können somit als optische aktive Isomere, als Racemate und als Diastereomere vorliegen. Alle diese
Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die diastereomeren Mischungen können - abhängig
von den physikalisch-chemischen Unterschieden der einzelnen Komponenten - auf übliche Weise in
diastereomer reine Racemate aufgetrennt werden. Dies kann beispielsweise durch Chromatographie und/oder
fraktionierte Kristallisation erfolgen. Die Auftrennung
der Racemate der erfinduugsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der Formel
I wird durch übliche Auftrennungsmethoden erzielt. Beispielsweise durch Umsetzung >-er Basen der
Formel I mit optisch aktiven Säuren erhält man deren Salze, aus denen die Enantiomeren durch fraktionierte
Kristallisation aufgetrennt werden können. Zur Auftrennung der Verbindungen der Formel I geeignete
Säuren gehören die optisch aktiven Formen der Weinsäure,
Di-o-tolylweinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure,
Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure und andere dem Fachmann bekannte optisch
aktive Säuren. Vorzugsweise wird die biologisch akti-
Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der p-Isopropylthiophenoxypropanolamine der
allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter Weise das p-Isopropylthiophenolderivat
der Formel II:
CH3
CH-S
CH3
-OH
(Π)
mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel
III:
CH2-
\
\
-CH-CH2-X
(ffl)
worin X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, umsetzt und das Epihalogenhydrin-Reaktionsprodukt
mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H2N-R
worin R die eingangs genannte Bedeutung besitzt, kondensiert
und anschließend gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in Form der freien Base mit einer
Säure umsetzt, um dessen Säureadditionssalz zu bilden.
Das p-Isopropylthiophenol der Formel II wird erhalten, indem rsan diazotiertes Aininophenol mit Isopropylmercaptan
kuppelt, wobei ein Diazosulfid gebildet wird, das dann zersetzt wird, wobei das p-Isopropylthiophenol
entsteht Dies ist eine übliche Arbeitsweise, deren Anwendungen von R. B. Wagner und H. D. Zook
in Synthetic Organic Chemistry, Seite 789 (1953 Wiley), E. Miller et al., J. Am. Chem. Soc. 55,1224 (1933) imd
S. Asa'-a et al., Chem. Abstr. 61, 13243 a, beschrieben
sind.
Zu geeigneten Aminen der allgemeinen Formel IV. die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden
können, gehören die folgenden:
n-Octylamin,
n-Nonylamin,
n-Decylamin,
n-Undecylamin,
n-Dodecylamin,
n-Isooctylamin,
2,2-Dimethylhexylamin,
1,1 -Dimethylheptylamin.
Da das Epihalogenhydrinmolekül der allgemeinen Formel III zwei reaktive Positionen aufweist, kann die
Reaktion mit dem p-Isopropylthiophenol der Formel II zu einer Mischung von Reaktionsprodukten der Formeln
V und VI führen, worin X die vorstehende Bedeutung besitzt:
CH
OH
>—OCH2CHCH2-
(V)
OCH2CH CK2
O (VI)
Während des weiteren Verlaufs des Verfahrens führen jedoch die beiden möglichen Zwischenprodukte der
-,ο Formeln V und VI durch Kondensation mit einem
Amin der allgemeinen Formel IV zum gleichen p-Isopropylthiophenoxypropanolarain
- Endprodukt. Folglich ist es nicht erforderlich, eine Auftrennung irgend-
v> mein V und VI, die durch Reaktion des PhenoJs der Formel
II mit einem Epihalogenhydrin der Formel III herrühren mögen, vorzunehmen. Unter den beim erfindungsgemäßen
Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen wird vorzugsweise das Epoxid der Formel VI
bo gebildet.
Gevrünschtenfalls kann man das EpihaJgenhydrin-Reaktionsprodukt
in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, aufnehmen und mit einem
Überschuß konzentrierter Chlorwasserstoffsäure schütteln, um Epoxid der Formel VI in das entsprechende
p-Isopropylthiophenoxyhalogenhj'drin der Formel V zu
überführen. Andererseits kann man gewünschtenfalls das Halogenhydrin der Formel V nach üblichen Metho-
den in die Verbindung der Formel VI überführen, beispielsweise
durch Behandlung mit einer Base nach der Arbeitsweise von O. Stephenson, J. Chem. Soc. 1954,
1574.
Die Reaktion des Phenols der Formel II mit den Epihalogenhydrinen
der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart einer ausreichenden Menge an verdünntem
wäßrigem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid
durchgeführt, um die saure Phenolgruppe zu neutralisieren. Man arbeitet bei Temperaturen im
Bereich '/on O bis 10O0C, vorzugsweise bei 25 bis 35° C,
nach der Arbeitsweise von Y. M. 3eas!ey et al., J. Pbarni. Pharmacol. 10,47-59 (1958).
Alternativ kann die Reaktion des .. lOls der
Formel II mit den Epihalogenhydrincn de· Ulgemeinen
Formel III auch in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt
werden, beispielsweise -«uer Verwendung von
N-Benzylisopropjianiin-hydro-^ίοηα, Pyrrolidin, Pyridin,
Piperidin, Piperidina.· at oder Piperidinhydrochlorid,
wobei man einen Überswjuß an Epihalogenhydrin
verwendet.
Die Kondensation des Epihalogenhydrinreaktionsprodukts
der Formeln V oder VI mit einem Amin der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Zu geeigneten Lösungsmitteln
gehören Methanol, Äthanol, Butanol, HexanoL Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutyläthcr,
Dimethoxyäthan und Äthylenglykoi. Man kann die Kondensation auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels
für die Reaktionspartner durchführen, wobei man mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner
arbeitet.
Zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 kann man auch das Phenol der Formel II mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel VII
CH2-
-CH-CH2-N-R
(VII)
in alkalischem Medium umsetzen, wobei man eine Verbindung
der allgemeinen Formel VIII
CH5
CH-S
CH,
DH
OCH2ZHCH2-N-R
erhält, wobei in beider Formeln der Rest R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I besitzt und R3 fü. einen
abspaltbaren Rest steht, wie beispielsweise für Benzyl oder Benzhydryl, und die Verbindung der allgemeinen
Formel VIII in ein p-Isopropylthiophenoxypropanolamin
der Forme! I überführt. Die Entfernung der Blockierungsgruppe kann durch katalytisch^ Hydrierung
erzielt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Paliadium-auf-Ak:ivkohle-Katalysators
in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Äthanol oder wäßrigem Äthanol.
Die Verbindungen der Formel VII können nach bekannten Methoden erhalten werden. So wird beispielsweise
das l-[(N-Benzyl)-n-octylamino]-2,3-epoxypropan durch Reaktion von N-Benzyl-n-octylamin mit
Epichlorhydrin iii alkalischem Medium (beispielsweise
wäßrigem Kaliumhyrtroxid) nach der von L. Villa et al.,
Farmaco., Ed. Sei., 24(3), 349-357 (1969) beschriebenen
Methode erhalten werden.
Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man
eine Verbindung der Formel IX
CH3 OH
CH-S-^, J^OCH2CH- CH2-NO2
CH3 (Di)
reduziert, wobei man die primäre Aminverbindung X
OH
OCH2CH—CH2-NH2
CH,
(X)
erhält, und die Verbindung der Formel X mit einem
Aldehyd <ter Formel XI
HC-Y
(XD
worin V für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen einschließlich oder für einen Cyclohexylalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkylenkette steht, reduktiv alkyliert.
Der Nitroalkoho! der Formel IX Tvird durch eine
Aldolkondensation des entsprechenden Nitroalkans und Aldehyds in Gegenwart einer Base oder durch Kondensation
des Natriumsalzss des Nitroalkans mit Natriumbisulfit-Additionsprodukten des Aldehyds in
Gegenwart einer Spür Alkali oder einer schwachen Säure erhalten. Das p-isopropylthiophenoxyaldehyd-Ausgangsmaterial
wird erhalten, indem man p-Isopropylthiophenol
mit dem Diäthylacetal des Bromacetaldehyds umsetzt und anschließend eine saun katalysierte
Hydrolyse der Acetalgruppen vornimmt.
Wie erwähnt, führt die Verabreichung der erfindungsgemäßen p-Isopropylthiophenoxypropanalamine zu
einer Zunahme der peripheren Durchblutung, zu einer Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und zu einer
Inhibierung von Blutplättchenaggregationen. Die Verbindungen sind im wesentlichen frei von j3-adrenergischen
Blockierungswirkungen, welche ihrerseits eine periphere vasodilatatorische Wirkung jß-adrenergisch
stimulierender endogener Amine inhibieren. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen der
Formel I sind übliche pharmakoiogische in vivo- und in vitro-Tests geeignet. Zu solchen Tests bzw. Präparaten
gc'iören die durchströmte Hundehinterbein-Präparation
(visodilatatorische Wirkung), der durch ein Spasmogen
gereiztt Kaninchenaortastreifen (antispasmodische
Wirksamkeit) und die Inhibierun? der durch Adenosindipliosphat und kollageninduzierten Plättchenaggregation
in plättchenreichem Humanplasma (antithrombogene Wirksamkeif). Der übliche Standardtest
mit der mit isoproterenolbeiadenen Meerschweinchentrachea
ist zur Messung der jß-adrenergischen Blockierungswirkung geeignet.
Zusätzlich zu den vasodilatatorischeii, antispasmodischen
und Blutplättchenaggretion-inhibierenden Eigenschaften
inhibieren einige Verbindungen der Formel I die Lipolyse (mit Hilfe des Rattenpfoten-Epidermalfett-LipoIysemodells
bestimmt) und die Cholesterinbiosynthese. Verbindungen dieser Art sind brauch-
bar als hypocholesterinämische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben die therapeutische Behandlung von Säugern mit dem Ziel
einer Vasodilatation durch systemische Verabreichung.
Mit systemischer Verabreichung ist der orale und parenterale Verabreichungsweg gemeint. Zu Beispielen
parenteraler Verabreichungen gehören intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane
Verabreichung. Zur rektalen Verabreichung kann man Salben und Suppositorien verwenden. Wenngleich die \o
Dosis im gewissen Ausmaß mit der Verabreichungsart und der jeweils gewählten Verbindung schwankt, fuhren
im allgemeinen 0,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Linzeldosis-
oder mehreren Dostseinheiten zur gewünschten vasodilatatorischen Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder
ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger.
Zur Herstellung der die Verbindungen der Formel I enthaltenden Arzneimittel in Form von Dosiseinheiten
zur oralen Verabreichung vermischt man die Verbindung mit einem festen, pulverartigen Träger (beispielsweise
Lactose, Rohrzeucker, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke,
Maisstärke, Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine) und mit einem reibungsverminderaden
Mittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat
oder Polyäthylenglykolwachse) und verpreßt in Tabletten. Man kann die Tabletten ohne Überzug verwenden
oder nach üblichen Arbeitsweisen überziehen, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt
zu verzögern, wodurch über einen längeren Zeitraum eine Dauerwirkung aufrechterhalten wird.
Weiter können die erfindungsgemäßen Mittel zur oralen Verabreichung in Form von Kapseln oder Dragees
oder zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien dargeboten werden, welche wie üblich hergestellt
werden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthalten ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%
aktiven Bestandteil. Injektionsflüssigkeiten werden wie üblich hergestellt.
In den nachstehenden Beispielen sind spezifische erfindungsgemäße p-Isopropylthiophenoxypropanolamine
beschrieben. Wegen ihrer vasodilatatorischen Eigenschaften und Abwesenhet signifikanter j^adrenergischer
Blockierungswirkung sind die nachstehenden Verbindungen besonders bevorzugt:
H4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phenoxy}-3-(octylam
ino)-2-propanol,
H^Kl-MethyläthyO-thioJ-phenoxyJ-S-idodecylamino)-2-propanol,
l-[(2-Cyclohexyläthyl)-amino]-3-{4-[(l-methyläthyl)-thio] "henoxyJ-2-propanol,
I-[(4-Cyclohexylbutyl)-aminoI-3-{4-[(l-methyläthyl)-thio]-phenoxy}-2-propanoI.
I-[(4-Cyclohexylbutyl)-aminoI-3-{4-[(l-methyläthyl)-thio]-phenoxy}-2-propanoI.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
l-{4-[(l-Methy!äthyl)-thio]phenoxy}-3-(octylamino)-2-propanoI-hydrochlorid
(CHs)2CH-S-
-OCH2CHCH2NH-(CHj)7CHj
a) 4-{isopropylthio)-pbenol
45
Eine Lösung von 113,8 g (1,65 Mol) Natriumnitrit in 210 ml Wasser wird zu einer gerührten
Lösung von 163,7 g (1,5 Mol) p-AminophenoI in b) 825 ml 4 η Chlorwasf<"rstofFsäure bei -5° C zugegeben.
Nach weiterem 2stündigen Rühren bei -5°C gibt man im Verlauf von 45 Min. die Lösung
des diazotierten Phenols zu einer zuvor hergestellten, kalt.n (-50Q Lösung von 270,6 g (6,77 Mol)
Natriumhydroxid und 126,4 g (1,66 Mol) 2-Propanthjol in 525 ml Wasser, wobei man die Reaktion
unter einer Stickstoffatmosphäre hält Nach beendeter Zugabe läßt man die Mischung auf 27° C erwärmen
und hält 16 Std. bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Mischung auf 00C ab und
säuert mit 57OmI I2nChlorwa33erstoffsäure an.
Überschüssiges 2-Propanthio! wird entfernt, indem man 2 Std. lang Stickstoffgas durch die
angesäuerte Lösung in eine Permanganatfalle perlen läßt Die erhaltene Lösung wird mit mehreren
Portionen Dichlonnethan extrahiert und die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat, das Aktivkohle enthält,
getrocknet und filtriert Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck liefert ein Rückstandsöl,
das destilliert wird. Hierbei erhält man 81 g (Ausbeute 32%) 4-(Isopropylthio)-phenol mit
Siedepunkt 114 bis 123°C (1,6 mbar).
Eine Lösung von 6,6 g (0,04 Mol) 4-(IsopropyI-thio)-phenol und 2,6 g (0,065 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird mit 7,4 g (0,08 Mol) F.pichlorhydrin behandelt. Die erhaltene Mischung wird zuerst 24 Std. bei 30 bis 35°C gerührt und dann mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen des Chloroformextrakts mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt man destillierbare Anteile unter vermindertem Druck, wodurch man das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt 1 -(4-Isopropylthiophenoxy )-2,3-epoxypropan erhält Das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt wird in 30 ml Äthanol aufgenommen, mit 7,5 g (0,06 MoI) n-Octylamin behandelt und 4 Std. am Rückfluß gehalten. Konzentrieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ergibt einen Rückstand, der in Äthanol aufgenommen und mit 6 ml 12nChlorwasserstofFsäure behandelt wird. Konzentrieren der angesäuerten Lösung unter vermindertem Druck und Kristallisation des restlichen Materials aus Äthanol ergibt analytisch reines
Eine Lösung von 6,6 g (0,04 Mol) 4-(IsopropyI-thio)-phenol und 2,6 g (0,065 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird mit 7,4 g (0,08 Mol) F.pichlorhydrin behandelt. Die erhaltene Mischung wird zuerst 24 Std. bei 30 bis 35°C gerührt und dann mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen des Chloroformextrakts mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt man destillierbare Anteile unter vermindertem Druck, wodurch man das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt 1 -(4-Isopropylthiophenoxy )-2,3-epoxypropan erhält Das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt wird in 30 ml Äthanol aufgenommen, mit 7,5 g (0,06 MoI) n-Octylamin behandelt und 4 Std. am Rückfluß gehalten. Konzentrieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ergibt einen Rückstand, der in Äthanol aufgenommen und mit 6 ml 12nChlorwasserstofFsäure behandelt wird. Konzentrieren der angesäuerten Lösung unter vermindertem Druck und Kristallisation des restlichen Materials aus Äthanol ergibt analytisch reines
(Ausbeute 20%) l-{4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phenoxyJ-S-Coctylamino^-propanol-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 171 bis 173 bis 186,50C (korrigiert;
doppelter Schmelzpunkt).
10
Analyse C20H35NO2S · HCI:
ber.: C 61,59, H 9,30, N 3,59, S 8,22, α 9,09 %
gef.: C 61,68, H 9,29, N 3,47, S 8,15, Cl 9,15%
l-{4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phenoxy}-3-(dodecyl-amino)-2-propanol-hydrochlorid
-OCH2CHCH2NH-(CH2)HCh3
Die Reaktion von 15,7 g (0,07 MoI) Epichlorhydrin- 153,5 bis 156,6 bis 190,50C (korrigiert.: doppelter
derivat von 4 - (Isopropylthio) - phenol mit 13,9 g 15 Schmelzpunkt).
.«f#*tirA***A *4art
Analyse C24H43NO2S · HCl:
ber.: gef.:
(0,075 Mol) n-Dodecylamin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 b) und Kristallisation des Rohprodukts aus
Methanol ergibt eine 13%ige Ausbeute an analytisch reinem l-{4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phenoxy}-3-dodecylamino)-2-propanol-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt C 64,61, H 9,94, N 3,14% C 64,38, H 10,07, N 2,97%
Beispiel 3 l-[(2-Cyclohexyläthyl)-amino]-3-{4-[(l-methyläthyl)-thio]-phenoxy}-2-propanol-hydrochlorid
OH
(CH3J2CH-S-
-OCH2CHCH2NH-(CH2J2
Die Reaktion von 5,0 g (0,022 Mol) Epichlorhydrinderivat von 4 - (Isopropylthio) - phenol mit 3,3 g
(0,026Mo!) Cyctohexyläthylamin nach der Arbeitsweise
des Beispiels 1 b) und Kristallisation des Rohprodukts aus Isopropylalkohol ergibt eine 18%ige Ausbeute
an analytisch reinem l-[(2-CycIohexyläthyl)-amino]-3-{4-[(l-methyläthyl)-*hio]-phenoxy}-2-propanoI-hy-
drochlorid vom Schmelzpunkt 180 bis 182°C (korrigiert).
Analyse C20H33NO2S · HCl:
ber.: C 61,91, H 8,83, N 3,61% gef.: C 61,73, H 8,71, N 3,88%
Beispiel 4 i-[(4-Cyclohexylbuty!)-amino]-3-{4-[(l-methyläthyl)-thio]-phenoxy}-2-propanol-hydrochlorid
OH (CHj)2CH-S-^ V- OCH2CHCH2NH- (CH2J4
Die Reaktion von 9,0 g (0,04 Mol) des Epichlorhydrinderivats
von 4-(Isopropylthio)-phenol mit 6,7 g (0,043 MoI) Cyclohexylbutylamin nach der Arbeitsweise
des Beispiels 1 b) und Kristallisation des Rohprodukts aus Äthanol ergibt eine ll,4%ige Ausbeute an
analytisch reinem l-[(4-CyclohexylbutyI)-amino]-3-{4-[(l-methyläihyO-thiol-phenoxyJ^-propanoI-hydrochlo-
rid vom Schmelzpunkt 179°C, das zuvor ab 118°C erweicht.
Analyse C22H37NO2S · HCI:
ber.: C 63,51, H 9,20, N 3,37 % gef.: C 63,46, H 9,35, N 3,29 %
Beispiel 5 l-{4-i(Methyläthyl>thio]-phenoxy}-3-[(2^-dimethyl-l-hexyl)-amino]-2-propanoi
OH
(CHj)2CH-S-
a) 2^-Dimethxlhex-l-yl-amin
CHj
-OCH2CHCH2NH—CH2C —
CH3
Eine Lösung von 25 g (0,26 Mol) Capronitril und 75 g (0,53 Mol) Methyljodid in 80 ml trockenem
Toluol wird auf 8O0C erwärmt und allmählich mit einer Suspension von 25,4 g (0,65 Mol) Natriumamid
in 100 ml Toluol in einer Geschwindigkeit
i!
behandelt, die ausreicht, um allgemeinen Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach beendeter Zugabe rührt
man die Mischung und hält weitere 2 Std. am Rückfluß, kühlt ah und behandelt mit 150 ml Wasser.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Konzentrieren der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck und Destillieren
des Rückstandsmaterials liefert eine 81%ige Ausbeute an 2,2-Dimethylcapronitril.
Eine Lösung von 10,0 g (0,078 Mol) 2,2-Dimethylcapronitril
in 100 ml Äther wird langsam zu einer Suspension von 6,0 g (0,158 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml Äther zugesetzt, während die Reaktion bei 0 bis 5° C gehalten wird.
Nach weiterem 2stündigem Rühren der Reaktionsb)
mischung bei 0 bis 50C hydrolysiert man die
Mischung, indem man der Reihe nach 6,0 ml Wasser, 6,0 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und
schließlich 18 ml Wasser zusetzt. Die hydrolysierte Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, filtriert
und die Ätherphase unter vermindertem Druck konzentriert. Destillation des Rückstandsmaterials liefert 2,2-Dimethylhex-l-yI-amin.
Die Reaktion des Epichlorhydrinderivats von 4-(!sopropylthio)-phenoI mit 2,2-DimethyIhex-lyl-arnin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 b> und Überführung der freien Base in das Hydrochlorid ergibt das l-{4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phenoxy}-3-[(2,2-dimethyl-i-hexyI)-amino]-2-propanol-hydrochlorid.
Die Reaktion des Epichlorhydrinderivats von 4-(!sopropylthio)-phenoI mit 2,2-DimethyIhex-lyl-arnin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 b> und Überführung der freien Base in das Hydrochlorid ergibt das l-{4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phenoxy}-3-[(2,2-dimethyl-i-hexyI)-amino]-2-propanol-hydrochlorid.
1 -{4-[( 1 -Methyläthyl )-thioJ-phenoxy}-3-[(2-methyi-2-octyl )-amino]-2-propanol
OH CH,
(CHj)2CH-
OCH2CHCH2NH-C—(CH2)5CH,
CH,
a) 2-Methyl-2-octanol
Eine Lösung von 14,5 g (0,1 Mol) Methylheptanoat in 200 ml Äther wird zu 200 ml einer 3 m
Lösung (0,6 Mol) Methylmagnesiumbromid in Äther in einer Geschwindigkeit zugesetzt, die ausreicht,
daß der Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene
Mischung 1 Std. am Rückfluß gehalten und anschließend 16 Std. bei 26°C gerührt. Man hydrolysiert
die Mischung durch Zugabe von verdünnter Ammoniumchloridlösung, filtriert, löst den Filterkuchen
in 2 η Chlorwasserstoffsäure auf und extrahiert mit Äther. Der Äther^xtrakt und das Filtrat
werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren der getrockneten
Lösung und Destillieren des Rückstandsmateriais unter vermindertem Druck ergibt 13,1 g (Ausbeute
91%) 2-Methyl-2-octanol mit Siedepunkt 1300C (133 mbar).
b) N-(2-Methyl-2-octyl)-acetamid
Eine Lösung von 5,55 g (0,055 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 32 ml Eisessig wird mit
2,5 g (0,016 Mol) Acetonitril und 8,0 g (0,055 Mol) 2-Methyl-2-octanol behandelt und die erhaltene
Mischung 17 Std. bei 26°C gerührt Nach dem Verdünnen
mit 125 ml Wasser extrahiert man die Mischung mit Äther, wäscht den Ätherextrakt der
Reihe nach mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung und trocknet
über Magnesiumsulfat. Konzentrieren der getrockneten Lösung ergibt 8,7 g (Ausbeute 85%)
N-{2-Methyl-2-octyl)-acetamid, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe eingesetzt
wird.
c) 2-Methyl-2-octyIamin
Ein*- Lösung von 10,0 g(0,18 Mol) Kaliumbydroxid
in 100 ml Äthylenglykol wird mit 13,0 g
iu (0,07 Mo!) N-(2-Methyl-2-octyl!-acetamid behandelt
und die Mischung 64 Std. auf 2000C erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 400 ml
Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen
und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Konzentrieren der getrockneten Lösung unter vermindertem
Druck liefert 10.4 g (Ausbeute 62%) 2-Methyl-2-octylamin, das ohne weitere Reinigung
bei der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird
d) l-{4-[( I-Methyläthy l)-thio]-phenoxy}-
3-[(2-methyI-2-octyI)-amino]-2-propanol
Eine Lösung von 7,8 g (0,035 Mol) des Epichlorr-ydrinderivats
von 4-(lsopropylthio)-phenoI und 5,0 g (0,035 Mol) 2-Methyl-2-octyIainin in 100 mi
Äthanol wird 17 Std. am Rückfluß gehalten. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter vermindertem
Druck und erhitzt das Rückstandsmaterial auf 800C (0,65 mbar), um restliche, überschüssige
Reaktionspartner zu entfernen. Die rohe freie Base wird mit 6 η Chiorwasserstoffsäure behandelt, um
das Hydrochloridsalz zu liefern, das nach Kristallisation
aus Äther/Hexan 3,0 g (Ausbeute 21%) 1 - {4 - [(1 - Methyläthyl) - thio] - phenoxy} - 3 - [(2 methyl-2-octyI)-amino]-2-propanoIhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 165° C ergibt.
60
Beispie! 7
Tabletten
Tabletten
Die nachfolgenden Bestandteile werden nach üblichen pharmazeutischen Arbeitsweisen in den angegebenen
Gewichtsteilen vermischt, um eine Tablettengrundlage zu ergeben.
ί3
Bestandteil
Lactose
Maisstärke
Talkum
Traganth
Magnesiumstearat Menge
79
10
Diese Tablettengrundlage wird mit einer ausreichenden
Menge 1 -(4-[(I -Methyläthyl )-thio]-phenoxy}-3-( octylamino)-2-propanol-hydrochiorid
vermischt, um Tabletten za ergeben, die 10,20,40,80,160 und 320 mg
aktiven Bestandteil enthalten. Dann verpreßt man in einer üblichen Tablettenpresse.
Beispiel 8
Kapseln mit Trockenfüllung
Kapseln mit Trockenfüllung
Die nachfolgenden Bestandteile werden auf übliche Weise in den nachstehend angegebenen Gewichtsanteilen
vermischt.
Menge
Lactose. U. S. P.
Stärke
Magnesiumstearat 50
5
2
2
Man gibt zur Mischung eine ausreichende Menge 1-{4-[(l-Methyläthyl)-thio]-phfcnoxy}-3-(octylamino)-2-propanl-hydrochlorid,
um Kapseln zu erhalten, die 10, 20,40,80,160 und 320 mg aktiven Bestandteile enthalten.
Man füllt in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe ein.
Vergleich der peripheren vasodilatatorischen
Wirksamkeit bei anästhesierten Hunden
Wirksamkeit bei anästhesierten Hunden
Testmethode
Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 11 und 16 kg wurden mit Pentobarbital
(30 mg/kg) durch intravenöse Verabreichung anästhesiert. Die linke Brachialvene wurde kanüliert und
Pentobarbital während des Experiments kontinuierlich in einer Menge von 5 mk/kg/Std. infundiert. Dann
wurde eine Tracheotomie durchgeführt und die Hunde wurden mechanisch mit Raumluft in einer Geschwindigkeit
von 18 Schlägen/Min, mit einem Volumen gleich 20 ml/kg mechanisch ventiliert. Die Vagen wurden
bilateral im mittleren Cervikalbereich des Nackens seziert. Die rechte Brachialvene und Arterie wurden
kandiert, um Arzneimittel zu injizieren bzw. den Blutdruck
über einen Statham-Drucküberträger zu überwachen. Alle Messungen wurden auf einem Beckmann-Offner-Dynograph
aufgezeichnet. Durch einen mittigen Einschnitt und eine lose Ligatur um die von der linken
Renalarterie distale Aorta wurde die Abdominalaorta freigelegt. Die rechte (Donar) und linke (Aufnahme)
Femoralarterie wurde zur Kanülierung und anschließenden Perfusion des Hinterfußes freigelegt Nach der
intravenösen Verabreichung von Heparin (5 mg/kg) und Gallamintriäthiodid (2 mg/kg) wurde die rechte
Femoralarterie kanüliert und die Spitze des Katheters in der Abdominaiaorta auf die Höhe der Renalarterien
vorgeschoben. Die linke Femoralarterie wurde kanüliert und das Hinterbein wurde unter Verwendung einer
Harvard-Perfdsionspumpe perfundiert. Die zuvor um
die Aorta vorgenommene Ligatur wurde anschliePend angezogen, um eine kollaterale Zirkulation auf ein
Minimum zu bringen. Heparin und Gallamintriäthiodid wurden intravenös zu 2,5 bzw. 1 mg/kg/Stunde
infundiert. Durch Einstellen der Pumpengeschwindigkeit wurde der an einem von der Perfusionspumpe distalenPunkt
gemessene Perfusionsdruck auf 150 mm Hg eingestellt. Der Blutfluß zum Hinterbein wurde volumetrisch
am Ende des Experiments bestimmt. Das Testmittel wurde durch Infusion zu 0,1 bis 1,0 mg/Min,
während eines Zeitraums von 6 Min. verabreicht und die maximale Dmckaonahme wurde bestimmt. Pro
•to Testmittel wurden 1 bis 3 Tiere eingesetzt.
Ergebnisse
Die nachfolgende Tabelle I enthält die nacS 1em obigen
Test erhaltenen Ergebnisse für eine repräsentative Anzahl erfindungsgemäßer p-Isopropylthiophenoxypropanolamine.
Die Tabelle enthält auch Daten für die Alkylthiophenoxypropanolaminverbindungen des
Standes der Technik nach der US-PS 35 42 874, nämlich für das l-(IsopropyIamino)-3-[2-(methylthio)-phenoxy]-2-propanoI
(Triprenolol) und das l-(Isopropylamino)-3-[4-{methyIthto)-phenoxyI-2-propano!
nach Villa et al., II. Farmaco. Sei. Ed. 24, 349-357 (196?·; j;e in der
Tabelle als »A« bzw. »B« bezeichnet sind. Ferner findet sich in der Tabelle das Papaverin als Bezugsstandard.
Bei den Verbindungen des Standes der Technik »A« und »B« sowie der Verbindung des Beispiels 1 (Testsubstanz
1) wurde der Vergleichsversuch im wesentlichen wie zuvor beschrieben wiederholt, wobei der Test insofern
modifiziert wurde, als alle drei Verbindungen bei derselben Hundepräparation getestet wurden (zwischen
der Infusion der Testmittel ließ man den Blutdruck auf die Kontrollwerte zurückkehren). Diese Art
der Aufzeichnung schließt Wirkungen aus, die von einem Austausch der Tiere herrühren, wodurch ein
direkter Vergleich der vasodilatatorischen Wirksamkeit möglich ist Die Ergebnisse dieses Vergleichs sind ebenfalls
in der Tabelle I aufgeführt
15 16
Vasodilatatorische Wirksamkeit - perfundien s Hundehinterbein
CH3 OH
CH-S-^ ^-O — CH2CHCH2NH-R
CH3
CH3
Testsubstanz R Druckabnahme**)
Dosis (mg/Min.)***)
03 1.0
03 1.0
1 n-CsHI7 -44 -99
3 (CH^-^^N -63 -87
4 (CH2J4-<^S -47 -74
St d. T.: A (1-flsopropyl- -20****) -27****,
amino)-3-[2-(methyIthio)-
phenoxy]-2-propanolJ
St d. T: B (l-dsopropyl- -3****) -29****)
amino J-3-[4-(methyIthio)-
Papaverin -31 -55
*) Die jeweilige Nummer der Testsubstanz entspricht der Nummer des jeweiligen Beispiels.
**) mm Quecksilber.
***) InfusionsgeschwindigkeiL
****) Direkter Vergleich bei denselben Tieren.
**) mm Quecksilber.
***) InfusionsgeschwindigkeiL
****) Direkter Vergleich bei denselben Tieren.
R r . Inhibierung der Plättchenaggregation
beIunae (antithrombogene Wirksamkeit)
Im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der T . ,. .
-τ- u -1 « j r» u - «ι- ι. . t.. Testmethode
Technik »A« und »B« ergeben sämtliche untersuchten
Technik »A« und »B« ergeben sämtliche untersuchten
erfindungsgemäßen p-Isopropylthiophenoxypropanol- 45 Die Methode entsprach der von Born, Nature 194,
amine (d. h. die Testsubstanzen 1, 3 und 4) wesentlich 927 (1962) und O'Brien, J. Clinical Pathology 15, 446
größere vasodilatatorische Wirkungen insofern, als sie (1962). Dieser Test umfaßt eine nephelometrische
in einer Infusionsdosis von 1,0 mg/Min, zu einer Druck- Methode, bei der die Trübungsänderung einer Probe von
abnähme von 74 bis 99 mm Hg führen, wohingegen die plättchenreichem Hurnanplasma bei der Hervorrufung
Verbindungen »A« und »B« bei gleicher Dosis eine 50 von Plättchenaggregation durch Zugabe von Adenosin-
Druckabnahme von ungefähr 27 bis 29 mm Hg ergeben. diphosphat (ADP) oder Kollagen als induzierendes Mit-
Bei einer Dosis von 0,3 mg/Min, sind die untersuchten te! gemessen wird. Wenn das thrombogene Mittel zur
Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen des Probe des plättchenreichen Plasmas zugesetzt wird.
16- bis 21mal wirksamer. Alle untersuchten Verbin- 55 grund des Verklumpens der Plättchen. Die Wirksamkeit
düngen sind hinsichtlich ihrer vasodilatatorischen der Testverbindung wird durch die Fähigkeit bestimmt,
Wirksamkeit von Interesse, da sie bei einer Infusions- das Verklumpen und die damit verbundene Zunahme
rate von 1,0 mg/Min, zu einer Druckabnahme führen, des Streulichts zu vermeiden. Es wurden verschiedene
die wesentlich größer oder angenähert gleich der von Konzentrationen der Testsubstanz untersucht und die-
Papaverin ist. Aus dem direkten Vergleich von 1 mit den 60 jenige Konzentration, die zu einer 50%igen Verminde-
Alkylthiophenoxypropanolaminen des Standes der rung des thrombogenen Ansprechens führt, wurde aus
Technik »A« und »B« bei identischen Dosismengen von einer Konzentrations-Ansprechkurve ermittelt.
0,3 mg/Min, ergibt sich, daß 1 eine angenähert 3,2mal
0,3 mg/Min, ergibt sich, daß 1 eine angenähert 3,2mal
bzw. 21 mal größere vasodilatatorische Wirksamkeit als n„»hn:«.
»A« bzw. »B« aufweist. Daraus ergibt sich, daß 1 im 65 ^.e~«...»-~
Vergleich zu den Alkylthiophenoxypropanolaminen Die nachstehende Tabelle II enthält die nach dem
des Standes der Technik »A« und »B« eine wesentlich obigen Test erhaltenen Ergebnisse für repräsentative
überlegene vasodilatatorische Wirksamkeit besitzt. erfindungsgemäße Verbindungen und die Verbindun-
gen des Standes der Technik »A« und »B« gemäß Tabelle L
Tabelle Π
Inhibierung der Plättchenaggregation in vitro
Testsubstanz
ED50")
ADP
ADP
KoU
137
107
31
47
29
33
28
47
29
33
28
*) Die Nummern derTestsubslanzen entsprechen den Be'i-
spielnummem.
**> Mikrogramm/0,5 ml plättchenreiches Humanplasma
bei Verwendung von I meg Adenosin-5'-diphosphat (ADP) oder der minimalen Menge an Kollagen (KoIl),
die zum maximalen Aggregattonsgrad fuhrt, zur Induzierung
der Aggregation.
**·) Vgl. Tabelle I.
**·) Vgl. Tabelle I.
Befund
Die obigen Daten ergeben, daß sämtliche untersuchten erfindungsgernäßen Verbindungen bei der Inhibierung
der durch ADP induzierten Plättchenaggregation wesentlich wirksamer als die Alkylphenoxypropanolatnine
des Standes der Technik »A« und »B-< sind.
Isolierte Meerschweinchentrachea
(jS-adrenergische Blockierungswirkung)
(jS-adrenergische Blockierungswirkung)
Testmethode
Tracheen von erwachsenen Meerschweinchen (Körpergewicht >400 g) wurden spiralig aufgeschnitten und
vertikal in 20 ml modifizierter Tyrode-Eadlösung, die 4<> bei 37,5°C gehalten und kontinuierlich mit Sauerstoff
gelüftet wurde, suspendiert. Das untere Ende eines Tracheasegments wird an einem stationären Glasstab
befestigt und das obere Ende übet einen Fäden rnit
einem isometrischen Spannungsübertrager verbunden. Änderungen des spontanen Tonus des glatten Tracheamuskels
wenden über den Übertrager überwacht und kontinuierlich auf einem elektronischen Aufzeichnungsgerät
aufgezeichnet. Die adrenergische j?-Rezeptorblockiepjngswirkung
wird durch die Fähigkeit einer Testsubstanz, das Ansprechen des isolierten Gewebes
auf das adrenergische jS-Stimulans »Isoproterenol« bei
einer Konzentration von 0,1 mcg/ml Badflüssigkeit zu inhibieren, bestimmt. Man beläßt die Gewebe 15 Min.
verwendet. Das Wirkungsvermögen der Testsubstanz,
bezogen auf das j8-adrenergische Blockierungsmittel
»Propranolol« als Vergleichsstandard, wird durch Vergleich
der ICso-Werte ermittelt
Ergebnisse
Die nachstehende Tabelle III enthält die nach dem obigen Test für repräsentative erfindungsgemäße p-Isopropylthiophenoxypropanolamine,
die durch Testnummer (Beispielnummer) bezeichnet sind, erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu den Alkylthiophenoxypropanolaminverbindungen
des Standes der Technik nach US-PS 35 42 874 bzw. Villa et al. supra, die «ils »A« und
!5 »B« bezeichnet werden (vgl. Tabelle I, in der sich die
entsprechende chemische Bezeichnung d>*ser Verbindungen
findet).
a> Tabelle HI
jS-adrenergische Blockierungswirkung bei der isolierten
Meerschweinchentrachea
CH3
CH—S-
mug III UCi
t
renol zur Badflüssigkeit zugesetzt wird. Dasjß-Rezeptorblockierungsvermögen
der Testsubstanz wird aus den Konzentrations-Ansprechbeziehungen ermittelt, wobei
das Ansprechen als prozentuale Inhibierung des durch Isoproterenol induzierten Gewebeansprechens ausgedrückt
wird. Der IC50-WeIt, bei dem es sich um die
Konzentration an Testsubstanz handelt, die zu einer 50%igen Inhibieruög der Wirkung der relaxierenden
Dosis an Isoproterenol führt, wird durch Interpolation bestimmt. Jede Testlosung wird in einem konstanten
Volumen von 0,2 ml/ml Badflüssigkeit zum Gewebebadmedium
zugesetzt, und für ein einzelnes Gewebesegment wird nur eine Konzentration an Testsubstanz
OH
-0-CH2CHCH2NH-R
CH3
Testsubstanz*) R
j8-adrenergisches Blockierungsvermögen*·)
<0,001
<0,001
<0,001
<ö,0006
<0,002
'.0
0,2
'.0
0,2
*) Die Nummern entsprechen den Beispielnummern.
*) Wirksamkeit, bezogen auf Propanolol (gleich eins),
erhalten aus Bestimmungen der Konzentrationen von untersuchten Verbindungen, die zu einer 50%igen Blokkierung
des durch Isoproterenol-induzierten Gewebeansprechens führen fProDanolol EC<n = 0.028 mcg/ml
Badilüssigkeit).
*) Vgl. Tabelle I.
Befunde
Die Daten der Tabelle III zeigen deutlich, daß hinsichtlich der >adrenergischen Blockierungswirkung
zwischen den Testsubstanzen 1 bis 4 und den Alkylthiophenoxypropanolaminen
des Standes der Technik ein deutlicher Unterschied besteht. Es ist ersichtlich, daß 1
bis 4 vergleichsweise frei vonjß-adrenergischer Biockierungswirkung
sind. Dies steht im Gegensatz zum Verhalten der entsprechenden Alkylthiophenoxypropanol-
aminen des Standes der Technik »A« und »B«, die eine
beträchtliche Wirkung aufweisen. Wenn daher die erfindungsgemäßen Verbindungen für die hier beschriebenen
Zwecke eingesetzt werden, so sind sie im wesentlichen frei von den Nebeneffekten, die mit ^-adrenergischer
Blockierungswirkung verbunden sind.
Isolierte thorakale Kaninchenaorta (antispasmodische Wirksamkeit gegenüber Kaliumchlorid)
Testmethode
Die antispasmodische Wirksamkeit wurde in vitro ermittelt, indem der Einfluß der Testsubstanz wie folgt
auf eine induzierte Kontraktion der glätten Arterienmuskulatur bestimmt wurde. Man verwendete erwachsene
männliche, .reiße Neuseeland-Kaninchen (Körpergewicht 2,5 bis 4 kg). Jedes Kaninchen wurde
durch i. v.-Luftinjektion getötet. Der Thorax wurde geöffnet, die absteigende thorakale Aorta entfernt und
in Krebs-Bicarbonatlösung gegeben. Äußeres Gewebe wurde entfernt und die Aorta wurde in ihrer ganzen
,Länge spiralig aufgeschnitten. Aus jeder thorakalen
Aorta erhielt man vier spiralige Segmente, die jeweils angenähert 2 cm lang waren (ungestreckt). Ein spiraliges
Segment wurde in eine Badkammer mit 20 ml Volumen gegeben, am i.nteren Ende an einem Gewebehalter
in Form eines Glasstabs befestigt und am oberen freien Ende über einen Faden mit eine^i Spannungsübermittler
verbunden, der das Gewebe mit einer konstanten Basisspannung von 3 g beauisuiJpste. Das die
Aortaspirale umgebende Badmedium (Krebs-Bicarbonatlösung) wurde bei 37,50C gehalten und konstant mit
•95% O2: CO2beiüftet. Die Aktivität der glatten Aortamuskulatur
wurde über die Verbindung mit dem Spannungsübermittler a;if einem elektronischen Polygraph
aufgezeichnet Nach einer Äquilibrierungszeit von 60 Min. wurde eine kumulative Dosis-Ansprechkurve
auf einen Agonisten (beispielsweise Kaliumchlorid oder Norepinephrin) erhalten. Anschließend wurde das
Gewebe gewaschen. 75 Min. spinet efhieit man eine
zweite kumulative Dosis-Ansprechkurve auf den Agonisten. Das Gewebe wurde wiederum gewaschen.
60 Min. später wurde eine Lösung des Testmittels zur Gewebebadflüssigkeit zugegeben und nach 15minütigem
Kontakt mit der Testsubstanz wurde ohne Waschen eine dritte und abschließende Ansprechkurve auf den
Agonisten erhalten. Bei allen Zusätzen zur Badflüssigkeit handelte es sich um 0,1 mi Volumina wäßriger
Lösungen.
Ergebnisse
Die nachstehende Tabelle IV e .nält einen Vergleich
des Wirkvermögens der erfindungsgemäßen p-Isopropylthiophenylphenoxypropanolamine
der Tabelle III und der Verbindungen des Standes der Technik nach der US-PS 35 42 874 (»A«) und Villa et al., supra (»Β«)
(vgl. Tabelle I; dort finden sich die chemischen Bezeichnungen), bezogen auf Papaverin beim obigen
Test unter Verwendung von Kaliumchlorid als Agonist. Papaverin wird als direkt wirkendes antispasmodisches
Mittel angesehen und stellt ein Standardrnittel des Standes
der Technik dar.
Antispasmodische Wirksamkeit
(thorakale Kaninchenaorta)
(thorakale Kaninchenaorta)
Testmittel*)
antispäsra wüsche
Wirksamkeit**)
Wirksamkeit**)
| 1 | 0,6 |
| 2 | 0,08 |
| 3 | 2,4 |
| 4 | 0,02 |
| A**") | 0,04 |
| B***) | 0,04 |
*) Die Nummern der Testmittel entsprechen den Beispielnummem.
**) Wirksamkeit, bezogen auf Papaverin (gleich eins) aus den
pA2-Werten bestimmt, die gegen Kaliumchlerid-induzierte
Kontraktionen gemessen wurden. Der pA2-Wert
stellt den negativen log der molaren Konzentration des Antagonisten dar. der die Wirkung einer doppelten Dosis
des Agonisten auf die einer einzelnen Dosis des Agonisten ohne Anwesenheit des Antagonisten vermindert
·) Vgl. Tabelle I.
Befunde
Die antagonistische Wirksamkeit gegen Kaliumchlorid-induzierte
Spasmen ist kennzeichnend für eine nicht-adrenergische, direkt wirkende antispasmodische
Wirksamkeit. Demgemäß läßt sich den in der Tabelle IV aufgeführten Ergebnissen entnehmen, daß die meisten
erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche antispasmodische Wirksamkeit besitzen, wogegen die
Verbindungen des Standes der Technik »A« und »B< eine relativ geringe Wirksamkeit aufweisen. Die Daten
ergeben ferner, daß - bezogen auf die Ksliumchloridinduzierten
Spasmen - die Testsubstanzer ί und 3 als
nicht-adrenergische antispasmodische Mittel ungeiähr 15- bis 60mal wirksamer als die entsprechenden Alkylthiophenoxypropanolamine
des Standes der Technik »A« und »B« sind. Die antispasmodischen
Wirksamkeiten von 2 und 4 entsprechen angenähert
denen der Verbindungen des Standes der Technik »A« und »B«, wobei 2 doppelt so wirksam und 4 ungefähr
halb so wirksam sind.
Isolierte thorakale Kaninchenaorta
(anti.pasmodische Wirksamkeit gegen Norepinephrin)
(anti.pasmodische Wirksamkeit gegen Norepinephrin)
Die Testsubstanzen 1 bis 4 und die Verbindungen des Standes der Technik »A« und »B« wurden ferner hinsichtlich
ihrer anti-c-adrenergischen Wirksamkeit untersucht. Hierbei wurde die Methode des obigen
16313 dttgcwciiuct, wt
mau jcumii
Kaliumchlorids das ff-adrenergische Stimulierungsmittel Norepinephrin einsetzte. Die selektive Wirksamkeit
gegen Norepinephrin-induzierte Spasmen ist kennzeichnend für a-adrenergische (d. h. antispasmodische)
.Wirksamkeit. Diese Modifikation des antispasmodisehen
Tests ergab, flaß sämtliche erfindungsgemäßen p-IsopropyJthiophenoxypropanoIamine im wesentlichen
frei von anti-or-adrenergischer Wirksamkeit sind und 0,3 % oder weniger der von Phentolamin ausgeübten
Wirksamkeit aufweisen. Phentolamin ist ein ff-adrenergisches
Blockierungsmittel und stellt ein Standardmittel des Standes der Technik dar. Während die Verbindung
des Standes der Technik »B« als anti-i'-adrenergisches
Mittel im wesentlichen inaktiv ist, besitzt die
Verbindung des Standes der Technik »A« eine etwas größere Wirksamkeit als die Verbindungen 1 bis 4, insofern
als sie 1 bis 2 % der Wirksamkeit des Phentolamins besitzt Dieses Experiment belegt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen nicht als anti-ff-aorenergische,
antispasmodische Mittel wirken, da sie im wesentlichen eine direkte Relaxieningswirkung auf die glatte Muskulatur
aufweisen (wie sich dies aus der Tabelle IV ergibt), die nicht durch irgendwelche signifikante selektive
ff-adrenergische Blockierungswärkungen kompliziert wird.
Weitere biologische Untersuchungen an
1 -{4-{( ι -Methyläthyl)-thio]-phenoxyk>
'"-Mamino)-
2-propariol
Die vasodilatatorische Wirl^amkeit der obigen Verbindung
des Beispiels 1 wun": nach verschiedenen fur
diesen Zweck gewählten pn^ui Jiok>gischen Tests wei-
ter untersucht. Hierbei ergeben sich folgende Befunde:
a) Ratten mit intraarteriellen Kathetern weisen eine verkürzte Plättchen-Überlebenszeit auf. Diese
gekürzte Überlebenszeit wurde durch die Verbindung des Beispiels 1 normalisiert
b) Die Verbindung des Beispiels 1 hebt bei mesenterischen
Hunde- und Kaninchenarterien den Basaltonus an. Diese Wirkung wird bei der Behandlung
ίο peripherer und cerebraler vaskulärer Erkrankungen
als wertvoll angesehen.
c) Die Verbindung des Beispiels 1 führt zu einer Abnahme der roten Biutzelle. Dies wurde durch
die ChromSI-Markierungstechnik bestimmt Daher
sind die Zellen besser geeignet, durch skierotische, verengte, durch Gefaßerkrankung betroffene
Kapillargewebe durchzutreten.
Claims (1)
1. p-Isopropylthiophenoxypropanolamine der allgemeinen
Formel I:
O-CH,-CH-CH,-NHR
CH3
worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
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Non-Patent Citations (1)
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