FI70883C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer Download PDF

Info

Publication number
FI70883C
FI70883C FI783068A FI783068A FI70883C FI 70883 C FI70883 C FI 70883C FI 783068 A FI783068 A FI 783068A FI 783068 A FI783068 A FI 783068A FI 70883 C FI70883 C FI 70883C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
propanol
phenoxy
acid addition
addition salt
Prior art date
Application number
FI783068A
Other languages
English (en)
Other versions
FI783068A (fi
FI70883B (fi
Inventor
Duane F Morrow
William L Matier
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI783068A publication Critical patent/FI783068A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70883B publication Critical patent/FI70883B/fi
Publication of FI70883C publication Critical patent/FI70883C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ΠΓ^Π rBl m KUULUTUSJULKAISU
1S@ 11 UTLAGG NIN GSSKRIFT /Uöö0 C ,.,, PatDi.tti u.y anne tty ’«ÖÄI ' Psi3::t ;:7 10 1020 ' ' (51) Kv.lk.7lnt.ci.‘ C 07 C 11(9/32, 149/1(2 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783068 (22) Hakemispäivä - Ansöknlngsdag 09.1 0 . ~J% (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 09.10.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 2.0A.79
Patentti· ja rekisterihallitus {44) Nähtiväk*ip»non j» kuul.julkaisun pvm.— .n ._ n.
Patent- oeh registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 1 ö . 0 / . öb (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 11 .10.77, 1A.09.78 USA(US) 8A1168, 9A2222 (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Duane F. Morrow, Evansville, Indiana, William L. Matier, Evansville,
Indiana, USA(US) (7A) Oy Koister Ab (5A) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien aikyylitiofenoksipropanoliamiin ien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara alkyltiofenoxipropanolaminer
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien alkyylitiofenoksipropanoliamiinien ja niiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, °H ?
\\ OCH2CH-C-NH-R2 I
R.J-S
jossa kaavassa R on vety ja alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R.j on alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; R2 on alkyyli, jossa on 6 - 12 hiiliatomia, tai sykloalkyylialkyyli, jossa on 5 - 8 rengashiiliatomia ja 2 - 6 hiiliatomia alkyleeniketjussa.
70883
Keksinnön mukaisesti valmistetut alkyylitiofenoksipropanoli-amiinit lisäävät ääreisverenkiertoa, rentouttavat vaskulaarisia sileitä lihaksia ja estävät verihiutaleiden kasaantumisen, ja niitä pidetään erityisen hyödyllisinä hoidettaessa ääreisverisuonien ahtautumisesta aiheutuvia tauteja, kuten katkokäyntiä ja aivoverisuo-nivajaatoimintaa, joka liittyy arterioskleroosiin.
Erilaisia alkyylitiofenoksipropanoliamiini-muunnelmia on kuvattu ja tutkittu adrenergisten aineiden alueella tarkoituksena ensisijaisesti löytää voimakkaampia ja selektiivisempiä beta-adrener-gisiä salpausaineita, jotka ovat vapaita ei-toivotuista farmakologisista vaikutuksista. Tällaisia yhdisteitä pidetään yleensä hyödyllisinä hoidettaessa liiallisen verenpaineen eri muotoja, angina pec-torista, sydämen rytmihäiriöitä ja kromaffiinikasvainta. Näitä tutkimuksia on kuvattu seuraavissa patenteissa ja julkaisuissa: L. Villa, et ai., II. Farmaco. Sei., Ed. 24, (1969), ss. 349 - 357, esittää erityisesti seuraavan alkyylitiofenoksipropanoliamii-niyhdisteen osana eräästä rakenne-aktiivisuus-suhteen tutkimuksesta.
_/=\_ ?H
CH3S -(v Λ- OCH2CHCH2NHCH(CH3) 2
Keizer et ai., US-patentti 3 542 874 (24.11.1970), esittää 2-(alkyylitio)fenoksipropanoliamiineja, joilla on kaava \- OCH2CHCH2NH-Rz
R1 -S
3 70883 1 2 jossa kaavassa R on alkyyli(C1-C4>-ryhmä ja R on mm. alkyyli- (C1 —Ci2^” tai sykloalkyyli 2>-ryhmä. Tämä patentti kuvaa, että tämän tyyppisillä yhdisteillä on hyvin tehokkaita beta-adrenergisiä salpausominaisuuksia. Keizer'in et ai. esittämiä spesifisiä yhdis- 1 2 teitä ovat ne, joissa R on metyyli tai etyyli ja R on isopropyyli; 1 2 1 R on metyyli, etyyli tai propyyli ja R on tert.-butyyli; R on me- 2 1 tyyli ja R on syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli; R on 2 tert.-butyyli ja R on syklopentyyli.
Crowther, et ai., US-patentti 3 501 769 (17.3.1970), esittää yleisesti yhdisteitä, jotka ovat tyyppiä /=\ ?H 2 XJj 2 «3
R1S
1 2 jossa R on alkyyli (C-atomeja 10:een asti); R on alkyyli (C-atome- ja 20:een asti), sykloalkyyli (C-atomeja 10:een asti) jne.; R^ on vety tai alkyyli (C-atomeja 10:een asti). Huolimatta yleisen esityksen laajuudesta Crowther et ai. ei kuvaa yhtäkään esimerkkiä spesifisestä "alkyylitio"-yhdisteestä.
Koppe et ai., US-patentti 3 872 147 (18.3.1975), esittää yleisesti alkyylitiofenoksipropanoliamiineja, joita kuvaa kaava
R
y=\_ ?h
U Λ-OCH2CHCH2NH-R
R1-s 1 2 jossa R on alkyyl.i(1 - 4 C) ; R on alkyyli (C^-C^) ; R on alkyyli-(C^-Cg), joka sisältää ainakin yhden kvaternäärisen hiilen, joka on liittynyt suoraan alkyleeniketjun kautta (C^-C^)-aminotyyyppiatomiin. Mikään Koppe et al.:n erityisesti esittämistä yhdisteistä ei kuitenkaan käsitä esimerkkiä "alkyylitiofenoksipropanoliamiinista".
4 70883 DE-hakemusjulkaisussa 2 551 141 (18.5.1977), esitetään erityisesti alkyylitiofenoksipropanoliamiini /' ~\ ?H ΓΊ CH3S—^ /)-CH2-CHCH2NHy^ /_y I j - CH3
Kuten esitetystä tekniikan tasosta voidaan nähdä, on yleisesti esitetty lukuisia alkyylitiofenoksipropanoliamiineja, mutta suhteellisen harvoja alkyylitiofenoksipropanoliam.iineja on spesifisesti kuvattu. Verrattuna tekniikan tason tuntemiin yhdisteisiin, joiden on ilmoitettu olevan beta-adrenergisiä salpausaine.ita, ovat tämän keksinnön mukaiset alkyylitiofenoksipropanoliamiinit ainutlaatuisia sikäli, että ne vähentävät verisuonivastusta samalla, kun tähän liittyvät beta-adrenergiset salpausvaikutukset ovat minimaaliset.
Termi "alempi alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa hiiliketjua, jossa on sekä suoria, että haarautuneita hiiliket-juryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkejä näistä hiiliketju-ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyyl.ipropyyli ja tert.-butyyli.
Käsite "alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa suoria tai haarautuneita hiiliketjuryhmiä, joissa alkyyliryhmän sisältämä hiiliatomien määrä on merkitty standardimerkitsemistavalla, kuten (C1~C4), (C.j-Cg) ja (c6“c12^· Käsite "sykloalkyylialkyyli", kuten sitä tässä käytetään, on tarkoitettu viittaamaan sykloalkyyliryhmään, jossa on 5 - 8 hiili-atomia (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyyli) liittyneenä amino-typpiatomiin alkyleeniketjulia, jossa on 2-6 hiiltä. On ymmärrettävää, että "alkyleeniketju", joka yhdistää sykloalkyyliryhmän amino-typpiatomiin, voi olla suora tai haarautunut .
Käsite "ei-myrkylliset farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka on muodostettu erilaisten epäor- 5 70883 gaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, joiden anionit ovat suhteellisen ei-myrkyllisiä. Tällaisia happoadditiosuoloja pidetään farmakologisesti samanarvoisina emästen kanssa, joita luonnehditaan rakennekaavalla I. Esimerkkejä käyttökelpoisista suoloja muodostavista hapoista ovat etikka-, maito-, sukkiini-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamidi- ja sulfoni-hapot, kuten metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo ja samansukuiset hapot- Tämän keksinnön mukaisia happoadditiosuoloja valmistetaan ja eristetään tavanomaiseen tapaan; esimerkiksi käsittelemällä vapaan emäksen liuosta tai suspensiota reaktion suhteen inertissä liuottimessa halutulla hapolla ja ottamalla talteen muodostuneet suolat haihduttamalla alennetussa paineessa tai kiteytysmenetelmillä tai muilla kemiallisilla standardikäsittelyillä. Happoaddit.iosuolat, jotka ovat jonkin verran myrkyllisiä eivätkä siksi täytä edellä esitettyjä kriteereitä farmaseuttiselle hyväksyttävyydelle, ovat joskus käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten emästen eristämistä ja puhdistusta varten.tai muita kemiallisia tarkoituksia, kuten optisten isomeerien erottamista varten.
Kuten alaan perehtyneille on selvää, on kaavan I mukaisissa yhdisteissä yksi tai useampia epäsymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat siten esiintyä optisesti aktiivisina isomeereinä, rasemaatteina ja diastereoisomeereinä, joita kaikkia pidetään tämän keksinnön osana. Diastereoisomeeriset seokset voidaan, riippuen komponenttien fy-sikaalis-kemiall.isista eroista, erottaa diastereoisomeereiksi puhtaiksi rasemaateiksi tavanomaisin menetelmin, kuten kromatografisesta ja/tai fraktioivasti kiteyttämällä. Tämän keksinnön mukaisten ra-semaattien hajottaminen kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi suoritetaan tavanomaisin hajotusmenetel-min. Esimerkiksi saattamalla kaavan I mukaisia emäksiä reagoimaan optisesti aktiivisten happojen kanssa, saadaan niiden suoloja, joista enantiomeer.it voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä. Happoja, jotka sopivat kaavan I mukaisten yhdisteiden hajottamiseen, ovat viinihapon, di-o-tolyyliv.iinihapon, diasetyyliv.iinihapon, dibentso-yyliviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon ja muiden tekniikan tason tuntemien optisesti aktiivisten happojen optisesti aktiiviset muodot. Edullisesti eristetään biologisesti aktiivisempi optisesti aktiivinen stereosiomeeri.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että alkyyli- tiofenoli-johdannaisen, jolla on kaava 6 70883
TyV- oh
R1 -S
jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida epi-halogeenihydriinin kanssa, jolla on kaava ch2- ch-ch2x
\ III
O
jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja epihalogeeni-hydriini-reaktiotuote kondensoidaan amiinin kanssa, jolla on kaava
H2N"R2 IV
jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; minkä jälkeen, jos niin halutaan, kaavan I mukainen tuote vapaan emäksen muodossa saatetaan reagoimaan hapon kanssa muodostamaan sen happoadditiosuola.
Tarvittaessa kaavan II mukaisia alkyylitiofenoleja saadaan liittämällä diatsotisoitu aminofenoli alkyylimerkaptääniin muodostamaan diatsosulfidi, joka sitten hajotetaan antamaan vastaava alkyyli-tiofenoli. Tämä on tavanomainen menetelmä ja sen sovellutuksia ovat kuvanneet R. B. Wagner ja H. D. Zook teoksessa Synthetic Organic Chemistry, Wiley (1953), s. 789; E. Miller et ai., J. Am. Chem. Soc. 55 (1933), s. 1224; ja S. Asaka et ai., Chem. Abstr. 61, 13243a.
Sopivia kaavan II mukaisia alkyylitiofenoli-reaktantteja, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä ovat 4-metyylit.iofenoli, 4-etyylitiofenoli , 4-n-propyylitiofenoli, 4-n-butyylitiofenol.i , 4-n-propyylitiofenoli , 4-n-butyyl.it.iofenoli, 4-n-pentyylitiofenoli, 4-n-heksyylitiofenoli , 4-n-heptyyl.it.iofenoli , 4-n-oktyylitiofenoli , 4-isopropyylitiofenol.i , 4-( 3-metyylibutyylit.io) fenoli, 2-n-butyyl.itio- 7 70883 fenoli, 2-etyylitiofenoli, 2-n-propyylit.iofenoli, 2-isopropyylitio-fenoli, 3-etyylitiofenoli, 3-n-propyylit.iofenoli , 3-.isopropyylitio-fenoli, 2-metyyli-4-(metyylitio)fenoli ja 3-metyyli-4-(metyylitio)-fenoli.
Sopivia kaavan IV mukaisia amiineja, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä ovat n-heksyyl.iamiini , n-heptyyliamiini, n-oktyy-liamiini, n-nonyyliamiini, n-dekyyliamiini, n-undekyyliamiini, n-dodekyyliamiini , n-iso-oktyyliam.i.ini, 2,2-dimetyyliheksyyliamiini ja 1,1-dimetyyliheptyyliamiini.
Sikäli, kun kaavan II mukaisella epihalogeenihydriini-mole-kyylillä on kaksi reaktiivista asemaa, voidaan reaktiosta kaavan II mukaisen alkyylitiofenolin kanssa saada reaktiotuotteiden, joiden kaava on V ja VI, seos, joissa kaavoissa R, ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
^ OH Rx/-^r\ (v , 0CHoCHCH_-X ( OCH_CH-CH_
2 \γ V
R^S R^“ S
V VI
Prosessin edelleen edetessä kaavan V ja kaavan VI kaksi mahdollista välituotetta kondensoitumisen jälkeen kaavan IV mukaisen amiinin kanssa antavat kuitenkin saman lopullisen alkyylitiofenoksi-propanoliamiini-tuotteen. Siten ei ole välttämätöntä suorittaa kaavojen V ja VI mukaisten välituotteiden, joita voidaan saadan kaavan II mukaisen fenolin reaktiosta kaavan III mukaisen epihalogeenihyd-riinin kanssa, seosten erottamista. Tässä menetelmässä käytetyissä reaktio-olosuhteissa muodostuu etuoikeutetusti kaavan VI mukaisia epoksideja.
Jos halutaan, voidaan epihalogeenihydriini-reaktiotuote koota inerttiin liuottimeen, kuten kloroformiin, ja ravistella ylimäärän kanssa väkevää kloorivetyhappoa kaavan VI mukaisten epoksidien muuttamiseksi vastaavaksi kaavan V mukaiseksi alkyylitiofenoksi-halo- 8 70883 geenihydriiniksi. Kääntäen voidaan haluttaessa kaavan V mukaiset ha-logeenihydriinit muuttaa vastaamaan kaavaa VI tavanomaisin menetelmin, esim. käsittelemällä emäksellä 0. Stephenson'in menetelmän mukaisesti (J. Chem. Soc. (1954), s. 1574).
Kaavan II mukaisten fenolien reaktio kaavan III mukaisten epihalogeenihydriinien kanssa saatetaan tapahtumaan riittävän määrän laimeata vesipitoista alkalimetallihydroksidia, kuten natrium-hydroksidia, läsnäollessa happamen fenol.iryhmän neutraloimiseksi lämpötiloissa 0 - 100°C ja edullisesti välillä 25 - 35°C (Y. M. Beasley et ai., J. Pharm. Pharmacol., 10 (1958), ss. 47 - 59).
Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaisten fenolien reaktio kaavan III mukaisten epihalogeenihydriinien kanssa voidaan myös suorittaa katalyyteillä, kuten N-bentsyyl.i-isopropyyliam.iini-hydrokloridil-la, pyrrolidiinillä, pyridiinillä, piperidiinillä, piperidiiniase-taatilla, piperidiinihydrokloridilla jne. ylimäärän kanssa epihalo-geenihydriiniä.
Kaavan V tai VI mukaisen epihalogeenihydriini-reaktiotuot-teen kondensoiminen kaavan IV mukaisen amiinin kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa. Sopivia liuottimia ovat metanoli, etanoli, butanoli, hek-sanoli, tolueeni, dioksaani, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, dimetoksietaani ja etyleeniglykoli. Kondensaatio voidaan suorittaa myös reakt.ioliuottimen poissaollessa ekvimolaareilla määrillä reagoivia aineita.
Kuten edellä todettiin, lisäävät tämän keksinnön alkyyli-tiofenoks.ipropanoliamiin.it ääreisverenkiertoa, rentouttavat sileitä suon.ilihaksia ja estävät verihiutaleiden kasaantumisen. Yhdisteet ovat pääasiallisesti vapaita beta-adrenergisistä salpausvaikutuksis-ta, jotka estävät beta-adrenerg.isten stimuloivien endogeenisten amiinien ääreisverisuonia laajentavan vaikutuksen. Standardi-in vivo ja in vitro farmakologisia testimenetelmiä voidaan käyttää määritettäessä kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus. Tällaisista testeistä pidetään käyttökelpoisina perfusoidun koiran takaraajan käsittelyä (verisuonia laajentava vaikutus); spasmogeenisesti aikaansaatu kaniinin aortan avaus (kouristusta vastustava vaikutus); ade-nosiilidifosfaatin ja kollageenillä aikaansaadun verihiutaleiden 9 70883 kasautumisen estäminen runsaasti ihmisen verihiutaleita sisältävässä plasmassa (verisuonien tukkeutumista estävä vaikutus); isoprote-nonilla aikaansaatu marsun henkitorvitesti, joka on standardi alalla, on sopiva beta-adrenergisen salpausvaikutuksen mittaamiseen.
Verisuonia laajentavien, kouristusta vastustavien ja verihiutaleiden kasautumista estävien ominaisuuksin lisäksi jotkin kaavan I mukaisista yhdisteistä estävät rasvan hajaantumisen (kuten on esitetty rotan epidimaalisen rasvatulpan hajotusmallissa) sekä kolesterolin biosynteesin. Tämän tyyppiset yhdisteet ovat arvokkaita veren kolesterolia alentavina aineina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan terapeuttisiin tarkoituksiin antaa sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Esimerkkejä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta antamisesta ovat antaminen lihaksen sisäisesti, laskimonsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti, peräsuolen kautta ja ihonalaisesti. Peräsuolen kautta annettaessa voidaan käyttää sekä voiteita että peräpuikkoja. Kun annos vaihtelee jossakin määrin antotavan ja valitun yhdisteen mukaan n. 0,5 mg:sta/kg kehon painoa 25 mg;aan/kg kehon painoa kaavan Imu-kaista yhdistettä tai sen e.i-myrkyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja annettuna tehokkaina yksinkertaisina tai moninkertaisina annosyksikköinä, se antaa yleensä halutun verisuonia laajentavan vaikutuksen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää joko kaavan I mukaista vapaata emästä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää ei-myrkyllistä hap-poadditiosuolaa aktiivisena aineosana yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Kantaja voi olla kiinteä, puolikiinteä, nestemäinen laimennin tai kapseli.
Farmaseuttisten yhdistelmien, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä annosyksikkömuodossa suun kautta annettaviksi, valmistusta varten yhdiste sekoitetaan kiinteän, jauhemaisen kantajan (esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen, amylopektiinin, selluloosa-johdannaisten tai gelatiinin) kanssa sekä myös kitkaa vähentävän aineen (esim. magnes.iumstearaatin, kals;Lumst-araatin, polyetyleeniglykoli-vahojen jne.) kanssa ja puristetaan tableteiksi. Tabletteja voidaan 70883 10 käyttää päällystämättöminä tai päällystettyinä tavanomaisin menetelmin hajoamisen ja absorption viivyttämiseksi ruoansulatuskanavassa antamaan siten jatkuvasti pysyvä vaikutus pidemmäksi ajaksi. Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, edellä valmistettu sydän päällystetään sokerin väkevöidyllä liuoksella, joka voi sisältää esim. ara-bikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia jne. Lisäksi tabletit voidaan päällystää lakalla, joka on liuotettu johonkin helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen. Jos halutaan, voidaan tähän päällysteeseen lisätä väriainetta.
Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita tai valmistettaessa samanlaisia suljettuja kapseleita aktiivinen yhdiste sekoitetaan kasviöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineosan rakeita yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, tärkkelyksen (esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.
AnnosyksikÖitä peräsuolen kautta annettaviksi valmistetaan peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta sekoitettuna neutraalin rasvaperusaineen kanssa tai ne voidaan valmistaa gelatiini-peräsuolikapseleiden muotoon, jotka sisältävät vaikuttavan aineen sekoitettuna kasvilöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.
Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät n. 0,2 paino-% - n. 20 paino-% vaikuttavaa aineosaa. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää väriaineita, mausteaineita, ma-keutusaineita ja karboksimetyyliselluloosaa paksuntimena.
Sopivia liuoksia ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi ruiskeena voidaan valmistaa kaavan I mukaisten yhdisteiden vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuokseksi, joka on säädetty fysiologisesti hyväksyttävään pHrhon. Tällaiset liuokset voivat sisältää myös stabiloimisaineita.
Suun kautta käytettäviä farmaseuttisia tabletteja valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka käsittävät kaavan I mukaisen terapeuttisen yhdisteen ja tarvittavan apuaineen sekoittamisen.
11 70883
Kaavan I mukaisista alkyylitiofenoksipropanoliamiineista seu-raavat yhdisteet ovat erityisen edullisia verisuonia laajentavien ominaisuuksiensa ansiosta ja merkittävän beta-adrenergisen salpaus-vaikutuksen puuttumisen johdosta: 1-/4-(metyylitio)fenoksi7"3-(oktyyliamino)-2-propanoli, 1— 4-/_( 1-metyylietyyli) tig7fenoks.i ^ -3- (okstyyliamino) -2- propanoli, 1 - ^3-/_( 1 -me tyyli e tyyli) tig7f enoksi ^ -3- (oktyyliamino) -2-propanoli, 1-|^4-/( 1-metyylietyy li) tio/f enoksi j* -3- (dodekyy li amino)-2-propanoli, 1-(/(2-sykloheksyyl.ietyyli) aming7-3- {^4-/ (1-metyylietyyli) -tio^fenoksi^) -2-propanoli, 1 -£( 4-sykloheksyylibutyyli) aminq7~3- £4-/ (1 -metyylietyyli)-tig^fenoksi^ -2-propanoli, 1-/(2-metyyli-4-(metyylitio)fenoksi/-3-(oktyyliamino)-2-propanoli ja 1-/2-(metyylitio)fenoksi/-3-(oktyyliamino)-2-propanoli.
Terapeuttiset kokeet
Koe 1
Perifeerisen verisuonia laajentavan vaikutuksen vertailu nukutetuissa koirissa
Testimenetelmä:
Kumpaakin sukupuolta olevia sekarotuisia koiria painoltaan 11 - 16 kg, nukutettiin pentobarb.itaalilla (30 mg/kg) , jota annettiin laskimonsisäisesti. Vasen olkavarsilaskimo varustettiin liitosputkel-la ja pentobarbitaalia ruiskutettiin jatkuvasti koko kokeen ajan nopeudella 5 mg/kg/h. henkitorvi avattiin ja koirat saatettiin mekaaniseen hengitykseen huoneilmalla nopeudella 18 vetoa/min., mikä vastasi tilavuutta 20 ml/ kg. Kiertäjähermot leikattiin molemminpuolisesti niskan keskikaulan alueella. Oikea olkavarsilaskimo ja valtimo varustettiin liitosputkella lääkkeiden ruiskuttamista ja verenpaineen tarkkailua varten Statham-paineanturin kautta vastaavasti. Kaikki mittaukset merkittiin muistiin Beckman-Offner-dynografilla. Vatsavaltimo paljastettiin keskiviivan aukaisulla ja löyhä sidelanka sijoitettiin valtimon ympärille erilleen vasemmasta munuaisvaltimosta. Oikea (luovuttaja) ja vasen (vastaanottaja) reisivaltimo paljastettiin kanylointia 12 70883 ja sitä seuraavaa takaraajan perfuusiota varten. Hepariinin (5mg/kg) ja gallamiini-trietjodidin (2 mg/kg) antamisen jälkeen laskimonsisäisesti oikea reisivaltimo kanyloitiin ja katetrin pää eteni vatsa-valtimossa reisivaltimon tasolle. Vasen reisivaltimo kanyloitiin ja takaraaja perfuso.itiin käyttäen Harvard-perfuusiopumppua. Aikaisemmin valtimon ympärille sijoitettu sidelanka solmittiin vähentämään sivukiertoa. Hepariinia ja gallamiini-trietjodidia ruiskutettiin laskimonsisäisesti nopeuksilla 2,5 ja vastaavasti 1 mg/kg/h. Perfuusio-paine, mitattuna pisteessä perfuusiopumpusta poispäin, asetettiin 150 mm Hg:ksi säätämällä pumpun nopeutta. Veren virtaus raajaan määritettiin mitta-analyyttisesti kokeen päätyttyä. Testiainetta annettiin ruiskeena nopeudella 0,1 - 1,0 mg/min kuuden minuutin ajan ja määritettiin paineen maksimialenema. Testiainetta kohti käytettiin yhdestä kolmeen eläintä.
Tulokset:
Seuraava taulukko I antaa tulokset, jotka on saatu edellä esitetyn testin mukaisesti tämän keksinnön mukaisille edustaville alkyylitiofenoksipropanoliamiineille. Tiedot on esitetty myös Keizer et al.:n alan aikaisemmille alkyylitiofenoksipropanoliamiini-yhdisteille, US 3 542 874: 1-(isopropyyliamino)-3-£2-(metyylitio)- fenoksi7-2-propanolille ("tiprenolol"), sekä Villa et ai. II. Farma-co. Sei., Ed. 24 (1969), ss. 349 - 357: 1-(isopropyyliamino)-3-£4-(metyylitio)fenoksi7-2-propanolille, jotka tässä on vastaavasti merkitty testiaineiksi A ja B, sekä vertailustandardi-papaveriinil-le.
Alan aikaisempien yhdisteiden (A ja B) sekä esimerkin 2 mukaisen yhdisteen (testiaine 2) suhteen toistettiin vertailevaa testausta pääasiallisesti kuten edellä selostettiin sillä muutoksella, että nämä kolme yhdistettä testattiin samassa koirassa (verenpaineen annettiin palautua vertailuarvoihin testiaineiden ruiskutuksen välillä). Tämä testi sulkee pois eläimen vaihdosta aiheutuvat vaikutukset sallien siten verisuonia laajentavan vaikutuksen suoran rin-nakkaisvertailun. Tämän vertailun tulokset on myös esitetty taulukossa I.
70883
Taulukko I
Verisuonia laajentava vaikutus - perfusoitu koiran takaraaja
Ry=\ ?H
/ \- 0-CH2CHCH2NH-R2
Rrs
Paineen aleneminen^ · a o d d Annos (mg/min)c
Testiaine3 R R, R2 0,3 1,0 1 H A-CII3 B.‘C8H17 -22 -59 2 H 4-i-Pr n-C0H1T -44, -99 - 8 17 -63d 3 H 3-i-Pr J1~C8H17 ~20 ”87 5 H 4-i-Pr (CH2)2-^) -63 -87 6 H 4-i-Pr (CH2)4-^ -47 -74 7 2-CH3 4-CH3 H~C8H17 -56 -80 8 H 2-CH3 -_C8H17 _15 ~64 A H 2-CH3 _i-Pr -20d -27d B H 4-CH3 i_-Pr - 3d -29d
Papaveriini -31 -55 a. Testiaineen numerot vastaavat esimerkin numeroitu b. Elohopeamillimetriä c. Ruiskutusnopeus d. Rinnakkaisvertailu samoissa eläimissä 14 70883
Johtopäätökset:
Verrattuna alan aikaisempiin yhdisteisiin (A ja B) antoivat kaikki näistä testatuista alkyylitiofenoksipropanoliamiineista (ts. testiaineet 1 - 3 ja 5 - 8) oleellisesti suuremmat verisuonia laajentavat vaikutukset sikäli, että ruiskeannoksella 1,0 mg/min ne antoivat paineen alentumisen väliltä 59 - 99 mm Hg, kun taas A ja B antavat samanlaisella annoksella paineen alentumisen väliltä 27 - 29 mm Hg. Verrattuna alan aikaisempiin yhdisteisiin A ja B, olivat testatut yhdisteet annoksella 0,3 mg/min vastaavasti 0,8 - 3,2 ja 5 - 21 kertaa aktiivisempia. Kaikki testatut yhdisteet ovat mielenkiintoisia, mitä verisuonia laajentavaan vaikutukseen tulee, sikäli että ruisku-tusnopeudella 1,0 mg/min ne antoivat aleneman paineessa, joka on oleellisesti suurempi kuin tai likimäärin sama kuin papaveriinilla. Testiaineen ja alan aikaisempien alkyylit.iofenoksipropanoliamiinien A ja B rinnakkaisvertailun mukaan samoilla 0,3 mg/min annosmäärillä on testiaineen 2 verisuonia laajentava vaikutus n. 3,2 ja 2 kertaa suurempi kuin vastaavasti testiaineilla A ja B. Tämä osoittaa, että testiaine 2 on oleellisesti parempi verisuonia laajentava aine kuin tekniikan tason tuntema alkyylitiofenoksipropanoliamiini A ja B.
Koe 2
Verihiutaleiden kasautumisen estäminen (verisuonien tukkeutumisen estovaikutus
Testimenetelmä:
Menetelmä, joka on samanlainen kuin menetelmä, jota ovat kuvanneet Born, Nature 194 (1926), s. 927 ja O'Brien, J. Clinical Pathology 15 (1926), s. 446. Tämä testi käsittää sameuden mittausmenetelmän, jossa muutos runsaasti ihmisen verihiutaleita sisältävän plasmanäytteen sameudessa mitataan sen jälkeen, kun on aiheutettu verihiutaleiden kasautuminen lisäämällä adenosiini-difosfaattia (ADP) tai kollageenia verisuonen tukkeuman aiheuttavana aineena. Valon läpäisyssä tapahtuu lisäys, kun verisuonien tukkeutumista aiheuttavaa ainetta lisätään runsaasti verihiutaleita sisältävään plasmanäyttee-seen, mikä johtuu verihiutaleiden paakkuuntumisesta. Testiyhdisteen tehokkuus määritetään kyvyllä estää paakkuuntum.inen ja siihen liittyvä läpäisykyvyn lisääntyminen. Testiaineen eri pitoisuuksia testataan ja pitoisuus, joka aiheuttaa 50 %:n aleneman trombogeenisessä reagoin.issa määritetään pitoisuus-reagointikäyrältä.
is 70883
Tulokset:
Seuraava taulukko II antaa tulokset, jotka on saatu edellä esitettyjen testien mukaisesti tämän keksinnön edustaville yhdisteille ja kokeen 1 tekniikan tasoa kuvaaville yhdisteille A ja B.
Taulukko II
Verihiutaleiden kasaantumisen estäminen in vitro a b
Testiaine EDP«
5U
ADP Koli 1 69 42 2 56 31 3 53 24 5 56 47 6 53 29 7 82 39 8 65 32 A c 137 33 B c 107 28 a. testiaineen numerot vastaavat esimerkkien numeroita b. mikrog/0,5 ml runsaasti verihiutaleita sisältävä ihmisplasma, kun 1 mikrog adenosiini-5'-difosfaattia (ADP) tai minimaalinen määrä kollageenia (Koli), jotka aikaansaavat maksimaalisen ksaantumis-asteen, käytetään aiheuttamaan kasautuminen c. viittaa kokeeseen 2.
Johtopäätökset:
Edellä esitetyt lukuarvot osoittavat, että kaikki testatuista yhdisteistä ovat merkittävästi aktiivisempia ADP:11a aiheutetun verihiutaleiden kasaantumisen estämisessä kuin tekniikan tason tuntemat alkyylitiofenoksipropanoliamiinit, A ja B.
16 70883
Koe 3
Eristetty marsun hen k i torvi (be ta - ad ren erg i nen s alpausv ai - kutus)
Testimenetelmä: Täysikasvuisilta marsuilta (ruumiinpaino suurempi kuin 400 g) poistettuja henkitorv.ia leikataan kierukkamaisesti ja ripustetaan pystysuoraan 20 ml:aan modifioitua Tyrode'n kylpy1iuosta, joka pidetään 37,5°C:ssa ja ilmastetaan jatkuvasti hapella. Henkitorvi-jaokkeen alapää kiinnitetään paikoillaan pysyvään lasisauvaan ja yläpää pujotetaan isometriseen jännityssiirtimeen. Henkitorven sileän lihaksen spontaanin jänteyden muutoksia tarkkaillaan siirtimen kautta ja tallennetaan jatkuvasti elektron.itallentimeen. Adrenerg.inen beta-reseptorisalpausvaikutus määritetään testiaineen kyvyllä estää eristetyn kudoksen reaktio adenergiselle beta-st.imulantille "isoproterenol" 0,1 mikrog/ml kylpynestep.itoisuudessa. Kudokset altistetaan testiaineliuokselle 15 minuutin ajaksi ennen isoprotenolin lisäämistä kylpynesteeseen. Testiyhdisteen beta-reserptorisalpauskyky varmistetaan pitoisuus-reaktio-suhteissa, jolloin reagointi ilmaistaan isoproterenol.illa aiheutetun kudosreaktion estoprosenttina. IC^q-arvo, joka on testilääkkeen pitoisuus, joka antaa 50 %:n eston iso-proterenolin jännitystä laukaisevan annoksen vaikutukselle, määritettiin interpoloimalla. Jokaista lääkeliuosta lisätään kudoksen kylpy-väliaineeseen 0,2 ml/ml kylpynestettä vakiotilavuusmäärä ja ainoastaan yhtä testiaineen pitoisuutta käytetään yksittäistä kudosjaetta varten. Testiaineen kyky suhteessa beta-adrenergisen salpausaineen "propanolol" kykyyn vertailustandardina määritetään vertaamalla IC,-q-arvoin.
Tulokset:
Seuraava taulukko III antaa edellä esitetyn testin mukaisesti saadut tulokset tämän keksinnön mukaisille edustaville alkyyli-tiofenoksipropanoliamiineille, jotka on merkitty testinumeroin (esi-merkkinumero) verrattuna Keizer et al.:n, supra, ja Villa et al.:n supra, alan aikaisempiin alkyylitiofenoksipropanoliamiiniyhdisteisiin, jotka on vastaavasti merkitty testiaineiksi A ja B (ks. koe 1 kemiallista nimeä varten).
17 70883
Taulukko III
Beta-adrenerginen salpausvaikutus eristetyssä marsun henki-torvessa
°H
£ Λ—0-CH2CHCH2MH-R2
Rrs a Beta-adrenerginen
Testiaine R 1·^ R? salpauskykyb 1 H 4-CH3 n-cgHi7 <0.001 2 H 4-_i-Pr H"C8H17 <0.001 3 H 3-1.-Pr n_—csHi7 <0.001 4 H 4-i-?r u-ci2H25 <0.001 5 H 4-i-Pr CCH2)2 -O <0.0006 6 H 4-i-Pr (CH2) -O <0.002 7 2-CH3 4-C«3 H"C8H17 <0.0006 8 H 2-CH3 —_C8H17 °'°04
Ac H 2-CH3 i.-Pr 1.0
Bc H 4-CH3 i-Pr 0.2 a. Testiaineiden numerot vastaavat esimerkkien numeroita b. Kyky suhteessa propanoliin (joka = 1) arvioituna testilääkkeen väkevyyksien määrityksistä, jotka aiheuttavat 50 %:n isoprotereno-lilla aiheutetun kudosreaktion salpauksen (propanoli EC^q = 0,028 mikrog/ml kylpynestettä) c. Viittaa kokeeseen 1.
18 70883
Johtopäätökset:
Taulukon III lukuarvot vahvistavat selvästi, että beta-adrenergisen salpausvaikutuksen suhteen on testiaineiden 1-8 raukaisten yhdisteiden ja tekniikan tason mukaisten alkyylitiofenoksi-propanoliamiinien välillä merkittävä ero. On ilmeistä, että testiaineilla 1 - 8 ei olennaisesti ole beta-adrenergistä salpausvaikutusta vastakohtana vastaaville tekniikan tason mukaisille alkyylitiofenok-sipropanoliamiineille A ja B, joilla on melkoinen vaikutus. Siten nämä yhdisteet, kun niitä käytetään tässä kuvattuihin tarkoituksiin, olisivat suhteellisen vapaat sivuvaikutuksista, jotka liittyvät beta-adrenergiseen salpausvaikutukseen.
Koe 4
Eristetty kaniinin rinta-aortta (kouristusta vastustava vaikutus vastaan kalsiumkloridi)
Testimenetelmä:
Kouristusta vastustava vaikutus määritettiin in vitro, määrittämällä testiaineiden vaikutus valtimon sileän lihaksen indusoituun supistumiseen seuraavasti. Käytettiin täysikasvuisia urospuolisia Uuden Seelannin valkoisia kaniineja (kehon paino 2,5 - 4 kg). Jokainen kaniini tapettiin laskimonsisäisellä ilmaruiskeella. Rintakehä avattiin ja laskeutunut rinta-aortta poistettiin ja pantiin Kreb'n bikarbonaattiliuokseen. Epäolennainen kudos poistettiin ja aortta leikattiin kierukkamaisesti pitkin koko pituuttaan. Jokaisesta rinta-aortasta saatiin neljä kierteistä jaoketta, jokainen pituudeltaan n.
2 cm (venyttämättömänä). Kierteinen jaoke sijoitettiin 10 ml:n vetoiseen kylpykammioon, kiinnitettiin alapäästään lasisauvakudospitimeen ja ylempi, vapaa pää, pujotettiin jännityssiirtimeen, joka antoi pysyvän kolmen gramman perusjännityksen kudokseen. Kylpyväliaine, joka ympäröi aorttakierukkaa (Kreb'n bikarbonaatt.iliuos) pidettiin 37,5°C:ssa ja ilmastettiin lakkaamatta seoksella, jossa oli 95 % O2 ja 5 % CC^· Aortan sileän lihaksen aktiivisuus merkittiin muistiin elektroniselle polygrafille sen yhteyden kautta jännityssiirtimeen.
60 minuutin tasapainottamisjakson jälkeen saatiin kumulatiivinen an-nos-reagointikäyrä agonistille (esim. kaliumkloridille tai norepine-friinille) ja kudos pestiin sitten. 75 minuutin kuluttua saatiin toinen kumulatiivinen annos-reagointikäyrä vaikuttajalle ja kudos pestiin jälleen. 16 minuutin kuluttua kudoskylpynesteeseen lisättiin 19 70883 testiyhdisteen liuos ja 15 minuutin kuluttua lääkkeelle altistettuna ja ilman pesua saatiin lopullinen agonisti-reagointikäyrä. Kaikki lisäykset kylpynesteeseen olivat 0,1 ml vesipitoisia liuoksia.
Tulokset:
Seuraavasta taulukosta IV ilmenee kouristusta vastustava kyky suhteessa papaveriiniin edellä esitetyssä testissä käyttäen ka~ liumklorid.ia agonistina keksinnön mukaisille alkyylit.iofenoksipro-panoliamiineille ja tekniikan tason mukaisille (Keizer et ai., supra) yhdisteille A, ja (Villa et ai., supra) yhdisteille B (ks. koe 1 kemiallista nimeä varten). Papaveriiniä pidetään suoraan vaikuttavana kouristusta ehkäisevänä aineena ja se on alalla standardi.
Taulukko IV
Kouristusta vastustava vaikutus (kaniinin rinta-aortta) to
Testiaine Kouristusta vastustava kyky 2 0,6 3 0,7 4 0,08 5 2,4 6 0,02 7 0,8 8 2,6 A c 0,04 B c 0,04 a. Testiaineen numerot vastaavat es.imerkkinumeroita b. Kyky suhteessa papaveriiniin (joka = 1) arvioituna pA^arvo.ista, jotka oli määritetty kal.iumkloridilla aiheutettuja supistuksia vastaan. pA2~arvo edustaa antagonistin molaarisen pitoisuuden negatiivista logaritmia, joka pitoisuus alentaa antagonistin kaksinkertaisen annoksen tehon antagonistin yksinkertaisen annoksen tehoksi antagonistin olematta läsnä c. Viittaa kokeeseen 1.
20 7 0 8 8 3
Johtopäätökset:
Antagonistin vaikutus kaliumkloridilla aiheutettuja kouristuksia vastaan on osoitus ei-adrenergisestä suoraan vaikuttavasta kouristusta ehkäisevästä vaikutuksesta. Sen mukaisesti taulukossa IV esitetyt tulokset osoittavat, että useimmilla näistä testatuista yhdisteistä on melkoinen kouristusta estävä vaikutustaso, kun taas tekniikan tasoa kuvaavilla yhdisteillä A ja B on suhteellisen heikko vaikutus. Lukuarvot vahvistavat lisäksi, että suhteessa kaliumklor.i-dilla aiheutettuihin kouristuksiin testiaineilla 2, 3, 5, 7 ja 8 on n. 15-65 kertaa suurempi teho ei-adrenergisinä kouristusta ehkäisevinä aineina kuin vastaavilla tekniikan tason alkyylitiofenoksipropa-noliam.iine.illa A ja B. Testiaineiden 4 ja 6 kouristusta ehkäisevät tehot ovat likimääräisesti samat kuin yhdisteillä A ja B, jolloin testiaine 4 on kaksi kertaa niin tehokas ja testiaine n. 1/2 kertaa yhtä tehokas.
Koe 5
Eristetty kaniinin rinta-aortta (kouristusta estävä vaikutus vastaan norepinefriini)
Testiaineita 1 - 8 ja tekniikan tason mukaisia yhdisteitä A ja B kokeessa 4 testattiin edelleen anti-alfa-adrenergisen vaikutuksen suhteen kokeen 4 mukaisen menetelmän avulla, mutta käyttäen alfa-adrenergistä stimulanttia norepinefriiniä agonistina kaliumkloridin asemesta. Selektiivinen vaikutus norepinefriinillä aiheutettuja kouristuksia vastaan osoittaa alfa-adrenergisen salpaus- (ts. kouristuksia ehkäisevän) vaikutuksen. Tämä kouristuksenestotestin muunnelma vahvisti, että kaikilta näiltä alkyylitiofenoksipropanoliaraiineilta, lukuunottamatta testiainetta 8, puuttui pääasiallisesti anti-alfa-adrenerginen vaikutus ja niillä oli 0,3 % tai vähemmän fentoliamii-nin osoittamasta aktiivisuudesta. Fentoliamiini on aifa-adrenerginen salpausaine ja se on standardi vertailu alalla. Samalla kun tekniikan tason yhdiste B on pääasiallisesti inaktiivinen ant.i-alfa-adrenergi-senä aineena, on testiaineella 8 ja tekniikan tason yhdisteellä A jonkin verran enemmän aktiivisuutta kuin yhdisteillä 1-7, sikäli että ne ovat 1 - 2 % niin voimakkaita kuin fentoliamiini. Tämä koe osoittaa, että nämä yhdisteet ovat ei-ant.i-alfa-adrenergisiä kouristusta estäviä aineita, sikäli että niillä on oleellinen suoraan sileitä lihaksia rentouttava vaikutus (kuten kokeessa 4 on osoitettu) oleellisesti ilman jonkin merkittävän selektiivisen alfa-adrenergisen sal-pausvaikutuksen aiheuttamia komplikaatioita.
Koe 6 70883 1- Λ 4 Z71 -metyylietyyli) tiQ^fenoks.i } -3- (oktyyliamino) -2- propanolin biologinen l.isätestaus
Ylläolevan esimerkin 2 mukaisen yhdisteen verisuonivaikutusta arvioitiin edelleen eri farmakologisten testien mukaisesti, joita käytetään tähän tarkoitukseen. Siten a) Rotilla, joilla on valtimonsisäiset katetrit, on jaksoja, jolloin verihiutaleiden eloonjäämisaika on lyhentynyt.
Tämä eloonjäämisaika normalisoituu esimerkin 2 mukaisella yhdisteellä.
b) Esimerkin 2 mukainen yhdiste lisäsi koirien ja kaniinien suolilievevaltimoiden perusjänteyttä. Tätä vaikutusta pidetään arvokkaana perifeeristen ja aivoverisuonisairauksien hoidossa.
c) Esimerkin 2 mukainen yhdiste vähensi punaisen verisolun 51 jäykkyyttä määritettynä kromi -merkitsemismenetelmällä ja siten solut pystyivät paremmin kulkemaan verisuonitautien aiheuttamien kovettuneiden, kaventuneiden kudoskapiHäärien läpi.
Esimerkki 1 1-/4-(metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino)-2-propanoli
/=\ °H
CH3s —/ Λ— och2chch2nh-(ch2)7ch3
Liuosta, jossa on 4-(metyylitio)-fenolia (5,6 g, 0,04 moolia) ja natriumhydroksidia (2,4 g, 0,06 moolia) 50 ml:ssa vettä, käsitellään ep.ikloor.ihydriinillä (7,4 g, 0,08 moolia). Saatua seosta sekoitetaan ensin 30 - 35°C:ssa 24 tuntia ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformiuutteen vedellä pesemisen ja magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen tislautuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa antamaan epikloorihydri.in.i-johdannainen 1-(4-metyylitio)-fenoksi-2,3-epoks.ipropaan.i, joka kootaan 30 ml:aan etanolia, 22 70883 käsitellään n-oktyyliamiinilla (7,5 g, 0,06 moolia) ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseoksen väkevöiminen alennetussa paineessa n. puoleen tilavuudestaan antaa valkoisen jähmeän aineen, joka kootaan ja kiteytetään etanolista antamaan 1? %:n saannolla analyyttisesti puhdasta 1-A-(metyylitio)fenoksL?-3-(oktyy-liamino)-2-propanolia, sp. 79,5 - 80,5° (korjattu).
Analyysi C1gH31N02S:]le:
Laskettu: C 66,42 H 9,60 N 4,30 S 9,85 Löydetty: C 66,30 H 9,69 N 4,13 S 9,58.
Esimerkki 2 1 -{4-Π1 -metyylietyyli)tiQ7fenoksi3 -3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hydrokloridi
/=\ OH
(ch3)2ch-s —£ y— och2chcn2nh-(ch2)?ch3 (a) 4-(isopropyylitio)fenoli - Natriumnitriitin (113,8 g, 1,65 moolia) liuos 210 ml:ssa vettä lisätään sekoituksenalaiseen p-ami.nofenolin (163,7 g, 1,5 moolia) liuokseen 825 ml:ssa 4 N kloo-rivetyhappoa -5°C:ssa. Kahden tunnin lisäajan sekoittamisen jälkeen -5°:ssa diatsotisoidun fenolin liuos lisätään 45 minuutin aikana aikaisemmin valmistettuun kylmään (-5°) natriumhydroksidin (270,6 g, 6,77 moolia) ja 2-propaanitiolin (126,4 g, 1,66 moolia) liuokseen 525 ml:ssa vettä pitäen reaktio typpiatmosfäärissä. Kun lisääminen on loppuun suoritettu, seoksen annetaan lämmetä 27°:seen ja se pidetään tässä lämpötilassa 16 tuntia. Sitten seos jäähdytetään 0°:seen ja hapotetaan 570 ml: 1.1a 12 N kloorivetyhappoa. 2-propaanitiolin ylimäärä poistetaan johtamalla typpikaasua hapotetun liuoksen läpi permanganaattiloukkuun kahden tunnin ajan. Saatu liuos uutetaan useilla annoksilla dikloorimetaania ja yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, joka sisältää hiiltä ja suodatetaan. Suodoksen haihduttaminen alennetussa paineessa antaa jäämäöljyn, joka tislataan antamaan 81 g (32 %:n saanto (4-(isopropyylitio)fenolia, kp. 114-123° (1,2 mm Hg).
23 708 8 3 (b) Liuosta, jossa on 4-(isopropyylitio)fenolia C6,6 g, 0,04 moolia) ja natriumhydroksidia (2,6 g, 0,065 moolia) 50 mlrssa vettä, käsitellään epikloorihydriinillä (7,4 g, 0,08 moolia). Saatua seosta sekoitetaan ensin 30-35°:ssa 24 tuntia ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformiuutteen vedellä pesemisen ja magnesium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen tislautuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa antamaan epikloorihydriini-välituote 1-(4-iso-propyylitiofenoksi)-2,3-epoksipropaani. Epikloorihydriini-välituote kootaan 30 ml:aan etanolia, käsitellään n-oktyyliamiinilla (75, g, 0,06 moolia) ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reak-tioseoksen haihduttaminen alennetussa paineessa antaa jäännöksen, joka kootaan etanoliin ja käsitellään 6 ml :11a 12 N kloorivetyhap-poa. Hapotetun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa ja jäämäaineen kiteyttäminen etanolista antaa analyyttisesti puhdasta (20 %:n saantp) 1 -£4-/"(1 -metyylietyyli )tio7fenoksi3-3-(oktyy-liamino)-2-propanoli-hydrokloridia, sp. 171-173-186,5° (korj.) (kaksoissulamispiste).
Analyysi ^gHggNC^S'HClrlle:
Laskettu: C 61,59 H 9,30 N 3,59 S 8,22 Cl 9,09 Löydetty: C 61,68 H 9,29 N 3,47 S 8,15 Cl 9,15.
Esimerkki 3 1 1 -metyylietyyli )tio7 f enoksi} -3 - (oktyyliamino )-2- propanoli-hydrokloridi
/=\ ?H
d Λ— OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3
(CH3)2CH-S
3-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-j ohdannaisen (4,85 g, 0,029 moolia) reaktio n-oktyyliamiinin (4 g, 0,031 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa'an tuotteen kiteyttäminen etanoli-eetteristä antaa 13 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -{3-/Ό -metyylietyyli)tio7fenoksi} -3-(oktyyliamino )-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 125-127° (korj.).
24 70883
Analyysi ^gH^ j-NC>2S*HC1:lie:
Laskettu: C 61,59 H 9,30 N 3,59 Löydetty: C 61,22 H 9,09 N 3,53.
Esimerkki 4 1 1 -metyylietyyli )tia7fenoksi3 -3 - (dodekyyliamino )-2- propanoli-hydrokloridi 4-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen (15,7 g, 0,07 moolia) reaktio n-dodekyyliamiinin (13,9 g, 0,075 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa'an tuotteen kiteyttäminen metanolista antaa 13 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1-£4“Γ(1-metyylietyyli)tio7fenoksi}-3-(dodekyyliamino )-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 153,5 - 156,6 - 190,5° (korj.) (kaksoissulamispiste).
Analyysi C^H^NC^S · HC1: lie :
Laskettu: C 64,61 H 9,94 N 3,14 Löydetty: C 64,38 H 10,07 N 2,97.
Esimerkki 5 1 -f( 2-sykloheksyylietyyli )amino7-3- f4-/~( 1 -metyylietyyli )-tio7 fenoksi}-2-propanoli-hydrokloridi /=V ?H A~\ (CH3)2CH-S —(v /)-OCH2CHCH2NH-(CH2)2-^ j 4-(isopropyylitio)fenolin' epikloorihydriini-johdannaisen (5,0 g, 0,022 moolia) reaktio sykloheksyylietyyliamiinin (3,3 g, 0,026 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) mukaisesti ja raa’an tuotteen kiteyttäminen isopropyylialkoholista antaa 18 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -f( 2-sykloheksyylietyyli )amino7-3-£4-/"( 1 -me- 25 7 0 8 8 3 tyylietyyli)tio7fenoksi3-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 180-182° (korj.).
Analyysi C?QH33N02S·HC1: lie :
Laskettu: C 61,91 H 8,83 N 3,61 Löydetty: C 61,73 H 8,71 N 3,88.
Esimerkki 6 1-Z~(4-sykloheksyylibutyyli)amino7-3--C4-Z~(1-metyylietyyli)- tio7fenoksi3-2-propanoli-hydrokloridi _/=\ ?H / \ (CH3)2CH-S—£ A-OCH2CHCH2NH-(CH2)4-^ ) 4-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen (9,0 g, 0,04 moolia) reaktio sykloheksyylibutyyliamiinin (6,7 g, 0,043 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa-an tuotteen kiteyttäminen etanolista antaa 11,4 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -/"(4-sykloheksyylibutyyli )amino7-3-£4-Z"( 1 -metyylietyyli)tio7fenoksi}-2-propanolihydrokloridin, sp. 179° pehmentyen ensin 118°:sta lähtien.
Analyysi C22H37N02S·HC1:lie:
Laskettu: C 63,51 H 9,20 N 3,37 Löydetty: C 63,46 H 9,35 N 3,29.
Esimerkki 7 1 - Ci. 2-metyyli-4- (metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino )-2-propanoli
/=V ?H
CH3S OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3 ch3 26 708 8 3 2-metyyli-4-(metyylitiö)-fenolin epikloorihydriini-johdannainen (3,1*4 g, 0,015 moolia) saatetaan reagoimaan n-oktyyliamii-nin (1,93 g, 0,015 moolia) kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Reaktioseoksen haihduttaminen ja jäämäaineen kiteyttäminen etyyli-asetaatti-heksaanista antaa 19 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -L (2-metyyli-*4- (metyylit io )fenoksi7-3- (oktyyliamino) -2-propanolin , sp. 59-60° (korj.)
Analyysi gH^NC^S : He
Laskettu: C 67,21 H 9,80 N 4,13 Löydetty: C 66,80 H 9,92 N 3,81.
Esimerkki 8 1- Γ2-(metyylitio)fenoksi-7-3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hyd-rokloridi
/=\_ OH
n— och2chch2nh-(ch2)7ch3 s-ch3 2- (metyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen (14 g, 0,071 moolia) reaktio n-oktyyliamiinin (9,04 g, 0,07 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa'an tuotteen kiteyttäminen metanoli/eetteristä antaa 18 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1-/2-(metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 105,5 - 107,5° (korj.)
Analyysi NO^S·HC1:lie:
Laskettu: C 59,73 H 8,91 N 3,87 Löydetty: C 59,86 H 9,07 N 3,71.
70883
Esimerkki 9 1 - fU-/~C1 -metyylietyyii )tio7fenoksi3 -3-Γ( 2 ,2-dimetyyli-1 -heksyyli )amino7-2-propanoli /=\ ?H ?h3 (CHg)2CH-S—(v />-OCH2CHCH2NH-CH2C-(CH2)3CH3 ^—y ch3 (a) 2, 2-dimetyyliheks-1-yyliamiini - Kapronitriilin (25 g, 0,26 moolia) ja metyylijodidin (75 g, 0,53 moolia) liuos 80 ml:ssa kuivaa tolueenia lämmitetään 80°:seen ja käsitellään vähitellen natriumamidin (25,4 g, 0,65 moolia) suspensiolla 100 mlrssa tolueenia nopeudella, joka on riittävä ylläpitämään yleinen palautus. Kun lisääminen on loppuun suoritettu, seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä kahden tunnin ajan, jäähdytetään ja käsitellään 150 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa ja jäämäaineen tislaami-nen antaa 81 %:n saannolla 2,2-dimetyylikapronitriilin.
Liuos, jossa on 2,2-dimetyylikapmnitriiliä (10,0 g, 0,078 moolia) 100 mlrssa eetteriä, lisätään hitaasti litiumaluminiumhyd-ridin (6,0 g, 0,158 moolia) suspensioon 200 mlrssa eetteriä pitäen reaktio lämpötilassa väliltä 0-5°. Sen jälkeen, kun reaktioseosta on sekoitettu vielä kaksi tuntia 0,5°:ssa seos hydrolysoidaan lisäämällä peräkkäin 6,0 ml vettä, 6,0 ml 15-%:ista natriumhydroksi-diliuosta ja lopuksi 18 ml vettä. Hydrolysoitua seosta sekoitetaan vielä yksi tunti, suodatetaan ja eetterifaasi väkevöidään alennetussa paineessa. Jäämäaineen tislaus antaa 2,2-dimetyyliheks-1-yyliamiinin.
(b) 4-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen reaktio 2,2-dimetyyliheks-1-yyliamiinin kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja vapaan emäksen muuttaminen hydrokloridik-si antaa 1 - £4-f( 1 -metyylietyyli )tia7fenoksi}-3-/f( 2 ,2-dimetyyli-1-heksyyliamino7-propanoli-hydrokloridin.
70883 28
Esimerkki 10 1 - {4-/~(1 -metyylietyyli )tio7fenoksi^-3-C( 2-metyyli-2-oktyyli )-aminoj-2-propanoli /==Λ OH CH3 (CH3)2CH-S-/ /V- OCH2CHCH2NH-C-(CH2)5CH3 \-/ CH3 (a) 2-metyyli-2-oktanoli - Metyyliheptanoaatin (14,5 g, 0,1 moolia) liuos 200 ml:ssa eetteriä lisätään 200 ml:aan metyyli-magnesiumbromidin 3M liuosta eetterissä nopeudella, joka on riittävä ylläpitämään palautus. Kun lisääminen on loppuun suoritettu, saatua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yksi tunti ja sekoitetaan sitten 26°:ssa 16 tunnin ajan. Seos hydrolysoidaan lisäämällä laimeaa ammoniumkloridiliuosta, suodatetaan ja suodatuskakku liuotetaan 2N kloorivetyhappoon ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutos ja suodos yhdistetään, pestään peräkkäin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen ja jäämäaineen tislaus alennetussa paineessa antaa 13,1 g (91 %:n saanto) 2-metyy-li-2-oktanolia, kp. 130° (100 mm Hg).
(b) N-(2-metyyli-2-oktyyli)asetamidi - Väkevän rikkihapon (5,55 g, 0,055 moolia) liuosta 32 ml:ssa jääetikkaa käsitellään asetonitriilillä (2,5 g, 0,016 moolia) sekä 2-metyyli-2-oktanolil-la (8,0 g, 0,055 moolia) ja saatua seosta sekoitetaan 26°:ssa 17 tunnin ajan. Laimentamisen jälkeen 125 ml :11a vettä, seos uutetaan eetterillä ja eetteriuutos pestään peräkkäin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen antaa 8,7 g (85 %:n saanto) N-(2-metyyli-2-oktyyli)-asetamidia, mikä käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
(c) 2-metyyli-2-oktyyliamiini - Kaliumhydroksidin (10,0 g, 0,18 moolia) liuosta 100 ml:ssa etyleeniglykolia käsitellään N-(2-metyyli-2-oktyyli)asetamidilla (13,0 g, 0,07 moolia) ja seosta kuumennetaan 200°C:ssa 64 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan 400 29 70883 ml :11a vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutos pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan sitten natriumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa antaa 10,4 g (62 %:n saanto) 2-metyyli-2-oktyyliamiinia, mikä käytetään seuraa-vassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
(d) 1 - {4 -f( 1 -metyylietyyli )tio7fenoksi3-3-/'( 2-metyyli-2-oktyyli)aminq?-2-propanolin valmistus - Liuosta, jossa on 4-(iso-propyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaista (7,8 g, 0,035 moolia) ja 2-metyyli-2-oktyyliamiinia (5,0 g, 0,035 moolia) 100 mlrssa etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 17 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäämäainetta kuumennetaan 80°:ssa (0,5 mm Hg) jäljelle jääneiden ylimääräisten rea-genssien poistamiseksi. Raakaa vapaata emästä käsitellään 6 N kloo-rivetyhapolla antamaan hydrokloridisuola, joka kiteytetään eetteri/ heksaanista antamaan 3,0 g (21 %:n saanti} 1 -{4-/f( 1 -metyylietyyli)-tio?fenoksi}-3-f( 2-metyyli-2-oktyyli)amina7-2-propanoli-hydroklo-ridia, sp. 165°.
Esimerkit 11-26
Seuraavan taulukon A yhdisteet valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti saattamalla lähtöfenolin epikloorihydriini-johdannainen reagoimaan n-oktyyliamiinin kanssa.
30
Taulukko A 70883
/=X OH
OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3
R-j -S
Esimerkki Lähtö-tiofenoli Tuote
R-, S
11 4-etyylitiofenoli U-C^H^S
12 4-n-propyylitiofenoli ^-n-C^H^S
13 4-n-butyylitiofenoli 4-n-C^HgS
14 4-n-pentyylitiofenoli 4-n-CgH^S
15 4-n-heksyylitiofenoli 4-n-C_H..0S
16 4-n-heptyylitiofenoli 4-n-CnH.cS
— —/15
17 4-n-oktyylitiofenoli 4-n-CgH^S
18 4-(3-metyylibutyylitio)fenoli 4-(CH3 ^CHCHjCH^S
19 2-n-butyylitiofenoli 2-n-C^HgS
20 3-n-butyylitiofenoli 3-n-C^HgS
21 2-etyylitiofenoli 2-CgHgS
22 2-n-propyylitiofenoli 2-n-CgH7S
23 2-isopropyylitiofenoli 2-i^-C3H7S
24 3-etyylitiofenoli S-C^H^S
25 3-n-propyylitiofenoli 3-n-C3H7S
26 3-isopropyylitiofenoli 3-i1-C3H7S
Esimerkki 27 Tabletit
Seuraavia aineosia sekoitetaan annetuissa painosuhteissa tavanomaisten farmaseuttisten menetelmien mukaisesti antamaan tabletin perusaines.
Aineosa Määrä laktoosi 79 maissitärkkelys 10 talkki 6 traganttikumi 4 magnesiumstearaatti 1 3i 70883 Tämä tabletin perusaines sekoitetaan riittävän määrän kanssa 1 - £4-/7( 1 -metyylietyy li) tio7fenoksi}-3- (oktyyliamino)-2-propano-li-hydrokloridia antamaan tabletteja, jotka sisältävät 10, 20, 40,. 80, 160 ja 320 mg vaikuttavaa aineosaa ja puristetaan tavanomaisessa tablettipuristimessa.
Esimerkki 28
Kuivana täytettyjä kapseleita
Seuraavat aineosat sekoitetaan tavalliseen tapaan annetussa painosuhteessa.
Aineosa Määrä laktoosi, U.S.P. 50 tärkkelys 5 magnesiumstearaatti 2
Seokseen lisätään riittävästi 1-{4-^*(1-metyylietyyli)tio7-fenoksi^-3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hydrokloridia kapseleiden valmistamiseksi, jotka sisältävät 10, 20, 40, 80, 160 ja 320 mg vaikuttavaa aineosaa, jolla täytetään sopivan kokoisia kovia gela-tiinikapseleita.

Claims (12)

  1. 32 70883
  2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien alkyylitiofenoksipropanoliamiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, °H ? Λ X—OCH0CH-C-NH-R0 (I) V / 1 t 2 X__f H R1-S jossa kaavassa R on vety ja alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia; on alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia; R^ on alkyyli, jossa on 6-12 hiiliatomia, tai sykloalkyylialkyyli, jossa on 5-8 rengas-hiiliatomia ja 2-6 hiiliatomia alkyleeniketjussa, tunnettu siitä, että saatetaan alkyylitiofenoli-johdannainen, jolla on kaava II „ ,_. (II) R1-S jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan epihalo-geeni-hydriinin kanssa, jolla on kaava III CH2— -—t-CH-CH2X (III) jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja kondensoi-daan epihalogeenihydriini-reaktiotuote amiinin kanssa, jolla on kaava IV h2n-r2 (IV) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; minkä jälkeen, jos niin halutaan, kaavan I mukainen tuote vapaan emäksen muodossa saatetaan reagoimaan hapon kanssa sen happoadditiosuolan muodostamiseksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-£t-(metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino)- 2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 33 7 0 8 8 3
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-^^i-metyylietyyliiti^fenoksil, -3-(oktyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- /^4-^(1-metyyli etyyli) tio7fenoksiJ-3-(oktyyliamino) -2-propanoli-hydrokloridi.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1 - /3-^( 1-metyylietyyli)tio/fenoksi] -3-(oktyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  7. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- £4-^(l-metyylietyyli)tiq.7fenoksi / -3- (dodekyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  8. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-L(2-sykloheksyylietyyli)amino/-3-^4-7(1-metyylietyyli)tio_?fenoksi I -2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  9. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-7(4-sykloheksyylibutyyli)aminq.?-3-^4-Z'(l-metyylietyyli)tiq7fenokslij -2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  10. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-72-metyyli-4-(metyylitio)fenoksi7-3- Coktyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  11. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-7*2-(metyylit io) f enoksi.?-3-(oktyyliamino) - 2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 70883 34
  12. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alkyltiofenoxipropanolaminer med formeln I och syraadditionssalter därav, OH H och2ch-c-nh-r2 I \--' H R1-S i vilken formel R är väte eller lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer; R^ är alkyl med 1 - 8 kolatomer; R2 är alkyl med 6-12 kolatomer eller cykloalkylalkyl med 5-8 ringkolatomer och 2-6 kolatomer i alkylenkedjan, kännetecknad därav, att man omsätter ett alkyltiofenol-der.ivat med formeln II OH R^ -S väri R och R^ har ovan angivna betydelser, med en epihalogenhydrin med formeln III CH0 -CH-CH^X väri X är halogen, företrädesvis klor eller brom, och kondenserar epihalogenhydrin-reaktionsprodukten med en amin med formeln IV h2n-r2 iv
FI783068A 1977-10-11 1978-10-09 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer FI70883C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84116877A 1977-10-11 1977-10-11
US84116877 1977-10-11
US94222278A 1978-09-14 1978-09-14
US94222278 1978-09-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783068A FI783068A (fi) 1979-04-12
FI70883B FI70883B (fi) 1986-07-18
FI70883C true FI70883C (fi) 1986-10-27

Family

ID=27126241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783068A FI70883C (fi) 1977-10-11 1978-10-09 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS6049188B2 (fi)
AR (2) AR224239A1 (fi)
AU (1) AU520181B2 (fi)
CA (1) CA1116636A (fi)
CH (1) CH642349A5 (fi)
DE (1) DE2844353C2 (fi)
DK (1) DK146005C (fi)
ES (1) ES474156A1 (fi)
FI (1) FI70883C (fi)
FR (1) FR2405932A1 (fi)
GB (1) GB2006197B (fi)
GR (1) GR73919B (fi)
IE (1) IE47449B1 (fi)
IL (1) IL55695A (fi)
IT (1) IT1109310B (fi)
LU (1) LU80345A1 (fi)
NL (1) NL7810156A (fi)
NO (1) NO146161C (fi)
PH (1) PH15824A (fi)
SE (1) SE443782B (fi)
YU (1) YU41602B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396629A (en) 1980-12-29 1983-08-02 Sterling Drug Inc. Compositions, processes and method

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6504268A (fi) * 1965-04-03 1966-10-04
DE2551141A1 (de) * 1975-11-14 1977-05-18 Dolorgiet Arzneimittelfabrik Cyclododecylamin-derivate
DE2552266A1 (de) * 1975-11-21 1977-05-26 Dolorgiet Arzneimittelfabrik Cyclohexylamin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO146161C (no) 1982-08-11
DK146005B (da) 1983-05-16
FR2405932B1 (fi) 1981-03-20
JPS5488232A (en) 1979-07-13
NL7810156A (nl) 1979-04-17
IT7851437A0 (it) 1978-10-10
JPS6049188B2 (ja) 1985-10-31
AR223016A1 (es) 1981-07-15
GB2006197A (en) 1979-05-02
IL55695A (en) 1982-01-31
SE443782B (sv) 1986-03-10
FR2405932A1 (fr) 1979-05-11
IL55695A0 (en) 1978-12-17
FI783068A (fi) 1979-04-12
NO783416L (no) 1979-05-25
IT1109310B (it) 1985-12-16
GR73919B (fi) 1984-05-22
YU235278A (en) 1983-01-21
PH15824A (en) 1983-04-08
AU4039378A (en) 1980-04-17
DE2844353C2 (de) 1984-01-26
ES474156A1 (es) 1979-10-16
IE47449B1 (en) 1984-03-21
LU80345A1 (fr) 1979-06-15
CA1116636A (en) 1982-01-19
YU41602B (en) 1987-12-31
DK146005C (da) 1989-05-29
SE7810574L (sv) 1979-04-12
DK450978A (da) 1979-04-12
IE782018L (en) 1979-04-11
DE2844353A1 (de) 1979-04-19
AU520181B2 (en) 1982-01-21
FI70883B (fi) 1986-07-18
GB2006197B (en) 1982-01-27
AR224239A1 (es) 1981-11-13
CH642349A5 (de) 1984-04-13
NO146161B (no) 1982-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105182B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
FI92192B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita
US20080275098A1 (en) Novel substituted 2-aminoimidazoles, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid
FI70883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer
FI73206B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
FI80269B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
JPS62265270A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
EP2616434A1 (en) Prodrugs of guanfacine
US4243681A (en) Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof
FI67077B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror
FI67075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
JPH08245556A (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法およびこれらの化合物に基づく薬学的製剤の使用ならびにそれらを含有する医薬
FI62065C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법
FI94860B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi
GB2044251A (en) Phenoxypropanolamine derivatives
RU2197483C2 (ru) Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH0465067B2 (fi)
FI78696B (fi) Foerfarande foer framstaellning av smaertstillande 11-/ -(karboximetyl)tio/halogendibenso/b,f/oxepin.
HU182581B (en) Process for producing alkyl-thio-phenoxy-propanol-amine derivatives
IE903894A1 (en) Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists
PL164133B1 (en) Method for manufacturing new benzonitrile derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO