FI70883C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI70883C FI70883C FI783068A FI783068A FI70883C FI 70883 C FI70883 C FI 70883C FI 783068 A FI783068 A FI 783068A FI 783068 A FI783068 A FI 783068A FI 70883 C FI70883 C FI 70883C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- propanol
- phenoxy
- acid addition
- addition salt
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- -1 methylethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GCYUSDHZIAFXPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1SC GCYUSDHZIAFXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 13
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- DVDGHEZGPNPQAV-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylsulfanylphenol Chemical compound CC(C)SC1=CC=C(O)C=C1 DVDGHEZGPNPQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- SUMWYVVUFJCTQX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CCCCC(C)(C)CN SUMWYVVUFJCTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHMXXZIUOWNPRG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctan-2-amine Chemical compound CCCCCCC(C)(C)N OHMXXZIUOWNPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- TVLGECZCQTWNOL-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenethiol Chemical compound CCCC1=CC=C(S)C=C1 TVLGECZCQTWNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Chemical class 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- YCJDZZJBLFWYOZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyloctan-2-yl)acetamide Chemical compound CCCCCCC(C)(C)NC(C)=O YCJDZZJBLFWYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1S QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPNXREVRYWWBDG-UHFFFAOYSA-N 2-propylbenzenethiol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1S JPNXREVRYWWBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WULNDUPZYLKLBH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC(S)=C1 WULNDUPZYLKLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELUMDDQRLJQRX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S)=C1 AELUMDDQRLJQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZBVAEZOKDPKIY-UHFFFAOYSA-N 3-propylbenzenethiol Chemical compound CCCC1=CC=CC(S)=C1 OZBVAEZOKDPKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBRTZCAOTXIODV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutylsulfanyl)phenol Chemical compound CC(C)CCSC1=CC=C(O)C=C1 XBRTZCAOTXIODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=C(S)C=C1 PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=C(S)C=C1 WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXCFUQOVPQIRJG-UHFFFAOYSA-N 4-heptylbenzenethiol Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(S)C=C1 SXCFUQOVPQIRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDKQNVYPGBJRLS-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzenethiol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(S)C=C1 GDKQNVYPGBJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZVZGXEBXVWMD-UHFFFAOYSA-N 4-octylbenzenethiol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(S)C=C1 FTZVZGXEBXVWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMHIJJXBYFMPQP-UHFFFAOYSA-N 4-pentylbenzenethiol Chemical compound CCCCCC1=CC=C(S)C=C1 RMHIJJXBYFMPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- CSUNLSYSEQIDMO-UHFFFAOYSA-N tiprenolol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C CSUNLSYSEQIDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIYJKALGDCITC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC)C=C1C NJIYJKALGDCITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZLLASOLDHULHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1SC RZLLASOLDHULHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGFVCWQMCZABO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenoxy)-3-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC)C=C1 IAGFVCWQMCZABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTIWYFWBIYXIN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CSC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 KMTIWYFWBIYXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRXEJDDZVCITI-UHFFFAOYSA-N 1-(dodecylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC(C)C)C=C1 ZGRXEJDDZVCITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKMDZYQWDSMPA-UHFFFAOYSA-N 1-(octylamino)-3-(4-propan-2-ylsulfanylphenoxy)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCNCC(O)COC1=CC=C(SC(C)C)C=C1 QFKMDZYQWDSMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDIQIDGTGANGI-UHFFFAOYSA-N 1-(octylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCNCC(C)O FZDIQIDGTGANGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVMQKREAPQFPN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexanenitrile Chemical compound CCCCC(C)(C)C#N LXVMQKREAPQFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELZGOQYAKXSTD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfanylmethyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1SCC1OC1 LELZGOQYAKXSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWKRUFUAGYTHB-UHFFFAOYSA-N 2-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1S AXWKRUFUAGYTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLSPFDSUIZAON-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfanylphenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C(C)=C1 DXLSPFDSUIZAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCNUEXDHWDIFX-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)O KBCNUEXDHWDIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBPPQJKRAYFTD-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctan-2-yl 2-methylheptanoate Chemical compound CC(C(=O)OC(C)(CCCCCC)C)CCCCC CBBPPQJKRAYFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKRWSHXGFQDAB-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfanylphenol Chemical compound CC(C)SC1=CC=CC=C1O VYKRWSHXGFQDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVIODAMAHTWHF-UHFFFAOYSA-N 3-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=CC(S)=C1 LPVIODAMAHTWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKALYYFVKBXHTF-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)-m-cresol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1C VKALYYFVKBXHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NQJLVGQKPMVHTD-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1CCCCC1 NQJLVGQKPMVHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S)C=C1 APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ZFYPRXUPTQQLKK-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(O)COc1ccccc1 Chemical compound Cl.CC(O)COc1ccccc1 ZFYPRXUPTQQLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124111 Epidinium Species 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- NMLQNVRHVSWEGS-UHFFFAOYSA-N [Cl].[K] Chemical group [Cl].[K] NMLQNVRHVSWEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N hexanenitrile Chemical compound CCCCCC#N AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N methyl-thiophenol Natural products CSC1=CC=CC=C1O SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- PEIJPMBOGRPKQJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC1=CC=CC=C1 PEIJPMBOGRPKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N nonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCN FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000012190 sympathetic paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004988 tiprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N undecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCN QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΠΓ^Π rBl m KUULUTUSJULKAISU
1S@ 11 UTLAGG NIN GSSKRIFT /Uöö0 C ,.,, PatDi.tti u.y anne tty ’«ÖÄI ' Psi3::t ;:7 10 1020 ' ' (51) Kv.lk.7lnt.ci.‘ C 07 C 11(9/32, 149/1(2 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783068 (22) Hakemispäivä - Ansöknlngsdag 09.1 0 . ~J% (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 09.10.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 2.0A.79
Patentti· ja rekisterihallitus {44) Nähtiväk*ip»non j» kuul.julkaisun pvm.— .n ._ n.
Patent- oeh registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 1 ö . 0 / . öb (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 11 .10.77, 1A.09.78 USA(US) 8A1168, 9A2222 (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Duane F. Morrow, Evansville, Indiana, William L. Matier, Evansville,
Indiana, USA(US) (7A) Oy Koister Ab (5A) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien aikyylitiofenoksipropanoliamiin ien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara alkyltiofenoxipropanolaminer
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien alkyylitiofenoksipropanoliamiinien ja niiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, °H ?
\\ OCH2CH-C-NH-R2 I
R.J-S
jossa kaavassa R on vety ja alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R.j on alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; R2 on alkyyli, jossa on 6 - 12 hiiliatomia, tai sykloalkyylialkyyli, jossa on 5 - 8 rengashiiliatomia ja 2 - 6 hiiliatomia alkyleeniketjussa.
70883
Keksinnön mukaisesti valmistetut alkyylitiofenoksipropanoli-amiinit lisäävät ääreisverenkiertoa, rentouttavat vaskulaarisia sileitä lihaksia ja estävät verihiutaleiden kasaantumisen, ja niitä pidetään erityisen hyödyllisinä hoidettaessa ääreisverisuonien ahtautumisesta aiheutuvia tauteja, kuten katkokäyntiä ja aivoverisuo-nivajaatoimintaa, joka liittyy arterioskleroosiin.
Erilaisia alkyylitiofenoksipropanoliamiini-muunnelmia on kuvattu ja tutkittu adrenergisten aineiden alueella tarkoituksena ensisijaisesti löytää voimakkaampia ja selektiivisempiä beta-adrener-gisiä salpausaineita, jotka ovat vapaita ei-toivotuista farmakologisista vaikutuksista. Tällaisia yhdisteitä pidetään yleensä hyödyllisinä hoidettaessa liiallisen verenpaineen eri muotoja, angina pec-torista, sydämen rytmihäiriöitä ja kromaffiinikasvainta. Näitä tutkimuksia on kuvattu seuraavissa patenteissa ja julkaisuissa: L. Villa, et ai., II. Farmaco. Sei., Ed. 24, (1969), ss. 349 - 357, esittää erityisesti seuraavan alkyylitiofenoksipropanoliamii-niyhdisteen osana eräästä rakenne-aktiivisuus-suhteen tutkimuksesta.
_/=\_ ?H
CH3S -(v Λ- OCH2CHCH2NHCH(CH3) 2
Keizer et ai., US-patentti 3 542 874 (24.11.1970), esittää 2-(alkyylitio)fenoksipropanoliamiineja, joilla on kaava \- OCH2CHCH2NH-Rz
R1 -S
3 70883 1 2 jossa kaavassa R on alkyyli(C1-C4>-ryhmä ja R on mm. alkyyli- (C1 —Ci2^” tai sykloalkyyli 2>-ryhmä. Tämä patentti kuvaa, että tämän tyyppisillä yhdisteillä on hyvin tehokkaita beta-adrenergisiä salpausominaisuuksia. Keizer'in et ai. esittämiä spesifisiä yhdis- 1 2 teitä ovat ne, joissa R on metyyli tai etyyli ja R on isopropyyli; 1 2 1 R on metyyli, etyyli tai propyyli ja R on tert.-butyyli; R on me- 2 1 tyyli ja R on syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli; R on 2 tert.-butyyli ja R on syklopentyyli.
Crowther, et ai., US-patentti 3 501 769 (17.3.1970), esittää yleisesti yhdisteitä, jotka ovat tyyppiä /=\ ?H 2 XJj 2 «3
R1S
1 2 jossa R on alkyyli (C-atomeja 10:een asti); R on alkyyli (C-atome- ja 20:een asti), sykloalkyyli (C-atomeja 10:een asti) jne.; R^ on vety tai alkyyli (C-atomeja 10:een asti). Huolimatta yleisen esityksen laajuudesta Crowther et ai. ei kuvaa yhtäkään esimerkkiä spesifisestä "alkyylitio"-yhdisteestä.
Koppe et ai., US-patentti 3 872 147 (18.3.1975), esittää yleisesti alkyylitiofenoksipropanoliamiineja, joita kuvaa kaava
R
y=\_ ?h
U Λ-OCH2CHCH2NH-R
R1-s 1 2 jossa R on alkyyl.i(1 - 4 C) ; R on alkyyli (C^-C^) ; R on alkyyli-(C^-Cg), joka sisältää ainakin yhden kvaternäärisen hiilen, joka on liittynyt suoraan alkyleeniketjun kautta (C^-C^)-aminotyyyppiatomiin. Mikään Koppe et al.:n erityisesti esittämistä yhdisteistä ei kuitenkaan käsitä esimerkkiä "alkyylitiofenoksipropanoliamiinista".
4 70883 DE-hakemusjulkaisussa 2 551 141 (18.5.1977), esitetään erityisesti alkyylitiofenoksipropanoliamiini /' ~\ ?H ΓΊ CH3S—^ /)-CH2-CHCH2NHy^ /_y I j - CH3
Kuten esitetystä tekniikan tasosta voidaan nähdä, on yleisesti esitetty lukuisia alkyylitiofenoksipropanoliamiineja, mutta suhteellisen harvoja alkyylitiofenoksipropanoliam.iineja on spesifisesti kuvattu. Verrattuna tekniikan tason tuntemiin yhdisteisiin, joiden on ilmoitettu olevan beta-adrenergisiä salpausaine.ita, ovat tämän keksinnön mukaiset alkyylitiofenoksipropanoliamiinit ainutlaatuisia sikäli, että ne vähentävät verisuonivastusta samalla, kun tähän liittyvät beta-adrenergiset salpausvaikutukset ovat minimaaliset.
Termi "alempi alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa hiiliketjua, jossa on sekä suoria, että haarautuneita hiiliket-juryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkejä näistä hiiliketju-ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyyl.ipropyyli ja tert.-butyyli.
Käsite "alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa suoria tai haarautuneita hiiliketjuryhmiä, joissa alkyyliryhmän sisältämä hiiliatomien määrä on merkitty standardimerkitsemistavalla, kuten (C1~C4), (C.j-Cg) ja (c6“c12^· Käsite "sykloalkyylialkyyli", kuten sitä tässä käytetään, on tarkoitettu viittaamaan sykloalkyyliryhmään, jossa on 5 - 8 hiili-atomia (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyyli) liittyneenä amino-typpiatomiin alkyleeniketjulia, jossa on 2-6 hiiltä. On ymmärrettävää, että "alkyleeniketju", joka yhdistää sykloalkyyliryhmän amino-typpiatomiin, voi olla suora tai haarautunut .
Käsite "ei-myrkylliset farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka on muodostettu erilaisten epäor- 5 70883 gaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, joiden anionit ovat suhteellisen ei-myrkyllisiä. Tällaisia happoadditiosuoloja pidetään farmakologisesti samanarvoisina emästen kanssa, joita luonnehditaan rakennekaavalla I. Esimerkkejä käyttökelpoisista suoloja muodostavista hapoista ovat etikka-, maito-, sukkiini-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamidi- ja sulfoni-hapot, kuten metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo ja samansukuiset hapot- Tämän keksinnön mukaisia happoadditiosuoloja valmistetaan ja eristetään tavanomaiseen tapaan; esimerkiksi käsittelemällä vapaan emäksen liuosta tai suspensiota reaktion suhteen inertissä liuottimessa halutulla hapolla ja ottamalla talteen muodostuneet suolat haihduttamalla alennetussa paineessa tai kiteytysmenetelmillä tai muilla kemiallisilla standardikäsittelyillä. Happoaddit.iosuolat, jotka ovat jonkin verran myrkyllisiä eivätkä siksi täytä edellä esitettyjä kriteereitä farmaseuttiselle hyväksyttävyydelle, ovat joskus käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten emästen eristämistä ja puhdistusta varten.tai muita kemiallisia tarkoituksia, kuten optisten isomeerien erottamista varten.
Kuten alaan perehtyneille on selvää, on kaavan I mukaisissa yhdisteissä yksi tai useampia epäsymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat siten esiintyä optisesti aktiivisina isomeereinä, rasemaatteina ja diastereoisomeereinä, joita kaikkia pidetään tämän keksinnön osana. Diastereoisomeeriset seokset voidaan, riippuen komponenttien fy-sikaalis-kemiall.isista eroista, erottaa diastereoisomeereiksi puhtaiksi rasemaateiksi tavanomaisin menetelmin, kuten kromatografisesta ja/tai fraktioivasti kiteyttämällä. Tämän keksinnön mukaisten ra-semaattien hajottaminen kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi suoritetaan tavanomaisin hajotusmenetel-min. Esimerkiksi saattamalla kaavan I mukaisia emäksiä reagoimaan optisesti aktiivisten happojen kanssa, saadaan niiden suoloja, joista enantiomeer.it voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä. Happoja, jotka sopivat kaavan I mukaisten yhdisteiden hajottamiseen, ovat viinihapon, di-o-tolyyliv.iinihapon, diasetyyliv.iinihapon, dibentso-yyliviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon ja muiden tekniikan tason tuntemien optisesti aktiivisten happojen optisesti aktiiviset muodot. Edullisesti eristetään biologisesti aktiivisempi optisesti aktiivinen stereosiomeeri.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että alkyyli- tiofenoli-johdannaisen, jolla on kaava 6 70883
TyV- oh
R1 -S
jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida epi-halogeenihydriinin kanssa, jolla on kaava ch2- ch-ch2x
\ III
O
jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja epihalogeeni-hydriini-reaktiotuote kondensoidaan amiinin kanssa, jolla on kaava
H2N"R2 IV
jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; minkä jälkeen, jos niin halutaan, kaavan I mukainen tuote vapaan emäksen muodossa saatetaan reagoimaan hapon kanssa muodostamaan sen happoadditiosuola.
Tarvittaessa kaavan II mukaisia alkyylitiofenoleja saadaan liittämällä diatsotisoitu aminofenoli alkyylimerkaptääniin muodostamaan diatsosulfidi, joka sitten hajotetaan antamaan vastaava alkyyli-tiofenoli. Tämä on tavanomainen menetelmä ja sen sovellutuksia ovat kuvanneet R. B. Wagner ja H. D. Zook teoksessa Synthetic Organic Chemistry, Wiley (1953), s. 789; E. Miller et ai., J. Am. Chem. Soc. 55 (1933), s. 1224; ja S. Asaka et ai., Chem. Abstr. 61, 13243a.
Sopivia kaavan II mukaisia alkyylitiofenoli-reaktantteja, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä ovat 4-metyylit.iofenoli, 4-etyylitiofenoli , 4-n-propyylitiofenoli, 4-n-butyylitiofenol.i , 4-n-propyylitiofenoli , 4-n-butyyl.it.iofenoli, 4-n-pentyylitiofenoli, 4-n-heksyylitiofenoli , 4-n-heptyyl.it.iofenoli , 4-n-oktyylitiofenoli , 4-isopropyylitiofenol.i , 4-( 3-metyylibutyylit.io) fenoli, 2-n-butyyl.itio- 7 70883 fenoli, 2-etyylitiofenoli, 2-n-propyylit.iofenoli, 2-isopropyylitio-fenoli, 3-etyylitiofenoli, 3-n-propyylit.iofenoli , 3-.isopropyylitio-fenoli, 2-metyyli-4-(metyylitio)fenoli ja 3-metyyli-4-(metyylitio)-fenoli.
Sopivia kaavan IV mukaisia amiineja, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä ovat n-heksyyl.iamiini , n-heptyyliamiini, n-oktyy-liamiini, n-nonyyliamiini, n-dekyyliamiini, n-undekyyliamiini, n-dodekyyliamiini , n-iso-oktyyliam.i.ini, 2,2-dimetyyliheksyyliamiini ja 1,1-dimetyyliheptyyliamiini.
Sikäli, kun kaavan II mukaisella epihalogeenihydriini-mole-kyylillä on kaksi reaktiivista asemaa, voidaan reaktiosta kaavan II mukaisen alkyylitiofenolin kanssa saada reaktiotuotteiden, joiden kaava on V ja VI, seos, joissa kaavoissa R, ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
^ OH Rx/-^r\ (v , 0CHoCHCH_-X ( OCH_CH-CH_
2 \γ V
R^S R^“ S
V VI
Prosessin edelleen edetessä kaavan V ja kaavan VI kaksi mahdollista välituotetta kondensoitumisen jälkeen kaavan IV mukaisen amiinin kanssa antavat kuitenkin saman lopullisen alkyylitiofenoksi-propanoliamiini-tuotteen. Siten ei ole välttämätöntä suorittaa kaavojen V ja VI mukaisten välituotteiden, joita voidaan saadan kaavan II mukaisen fenolin reaktiosta kaavan III mukaisen epihalogeenihyd-riinin kanssa, seosten erottamista. Tässä menetelmässä käytetyissä reaktio-olosuhteissa muodostuu etuoikeutetusti kaavan VI mukaisia epoksideja.
Jos halutaan, voidaan epihalogeenihydriini-reaktiotuote koota inerttiin liuottimeen, kuten kloroformiin, ja ravistella ylimäärän kanssa väkevää kloorivetyhappoa kaavan VI mukaisten epoksidien muuttamiseksi vastaavaksi kaavan V mukaiseksi alkyylitiofenoksi-halo- 8 70883 geenihydriiniksi. Kääntäen voidaan haluttaessa kaavan V mukaiset ha-logeenihydriinit muuttaa vastaamaan kaavaa VI tavanomaisin menetelmin, esim. käsittelemällä emäksellä 0. Stephenson'in menetelmän mukaisesti (J. Chem. Soc. (1954), s. 1574).
Kaavan II mukaisten fenolien reaktio kaavan III mukaisten epihalogeenihydriinien kanssa saatetaan tapahtumaan riittävän määrän laimeata vesipitoista alkalimetallihydroksidia, kuten natrium-hydroksidia, läsnäollessa happamen fenol.iryhmän neutraloimiseksi lämpötiloissa 0 - 100°C ja edullisesti välillä 25 - 35°C (Y. M. Beasley et ai., J. Pharm. Pharmacol., 10 (1958), ss. 47 - 59).
Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaisten fenolien reaktio kaavan III mukaisten epihalogeenihydriinien kanssa voidaan myös suorittaa katalyyteillä, kuten N-bentsyyl.i-isopropyyliam.iini-hydrokloridil-la, pyrrolidiinillä, pyridiinillä, piperidiinillä, piperidiiniase-taatilla, piperidiinihydrokloridilla jne. ylimäärän kanssa epihalo-geenihydriiniä.
Kaavan V tai VI mukaisen epihalogeenihydriini-reaktiotuot-teen kondensoiminen kaavan IV mukaisen amiinin kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa. Sopivia liuottimia ovat metanoli, etanoli, butanoli, hek-sanoli, tolueeni, dioksaani, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, dimetoksietaani ja etyleeniglykoli. Kondensaatio voidaan suorittaa myös reakt.ioliuottimen poissaollessa ekvimolaareilla määrillä reagoivia aineita.
Kuten edellä todettiin, lisäävät tämän keksinnön alkyyli-tiofenoks.ipropanoliamiin.it ääreisverenkiertoa, rentouttavat sileitä suon.ilihaksia ja estävät verihiutaleiden kasaantumisen. Yhdisteet ovat pääasiallisesti vapaita beta-adrenergisistä salpausvaikutuksis-ta, jotka estävät beta-adrenerg.isten stimuloivien endogeenisten amiinien ääreisverisuonia laajentavan vaikutuksen. Standardi-in vivo ja in vitro farmakologisia testimenetelmiä voidaan käyttää määritettäessä kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus. Tällaisista testeistä pidetään käyttökelpoisina perfusoidun koiran takaraajan käsittelyä (verisuonia laajentava vaikutus); spasmogeenisesti aikaansaatu kaniinin aortan avaus (kouristusta vastustava vaikutus); ade-nosiilidifosfaatin ja kollageenillä aikaansaadun verihiutaleiden 9 70883 kasautumisen estäminen runsaasti ihmisen verihiutaleita sisältävässä plasmassa (verisuonien tukkeutumista estävä vaikutus); isoprote-nonilla aikaansaatu marsun henkitorvitesti, joka on standardi alalla, on sopiva beta-adrenergisen salpausvaikutuksen mittaamiseen.
Verisuonia laajentavien, kouristusta vastustavien ja verihiutaleiden kasautumista estävien ominaisuuksin lisäksi jotkin kaavan I mukaisista yhdisteistä estävät rasvan hajaantumisen (kuten on esitetty rotan epidimaalisen rasvatulpan hajotusmallissa) sekä kolesterolin biosynteesin. Tämän tyyppiset yhdisteet ovat arvokkaita veren kolesterolia alentavina aineina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan terapeuttisiin tarkoituksiin antaa sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Esimerkkejä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta antamisesta ovat antaminen lihaksen sisäisesti, laskimonsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti, peräsuolen kautta ja ihonalaisesti. Peräsuolen kautta annettaessa voidaan käyttää sekä voiteita että peräpuikkoja. Kun annos vaihtelee jossakin määrin antotavan ja valitun yhdisteen mukaan n. 0,5 mg:sta/kg kehon painoa 25 mg;aan/kg kehon painoa kaavan Imu-kaista yhdistettä tai sen e.i-myrkyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja annettuna tehokkaina yksinkertaisina tai moninkertaisina annosyksikköinä, se antaa yleensä halutun verisuonia laajentavan vaikutuksen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää joko kaavan I mukaista vapaata emästä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää ei-myrkyllistä hap-poadditiosuolaa aktiivisena aineosana yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Kantaja voi olla kiinteä, puolikiinteä, nestemäinen laimennin tai kapseli.
Farmaseuttisten yhdistelmien, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä annosyksikkömuodossa suun kautta annettaviksi, valmistusta varten yhdiste sekoitetaan kiinteän, jauhemaisen kantajan (esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen, amylopektiinin, selluloosa-johdannaisten tai gelatiinin) kanssa sekä myös kitkaa vähentävän aineen (esim. magnes.iumstearaatin, kals;Lumst-araatin, polyetyleeniglykoli-vahojen jne.) kanssa ja puristetaan tableteiksi. Tabletteja voidaan 70883 10 käyttää päällystämättöminä tai päällystettyinä tavanomaisin menetelmin hajoamisen ja absorption viivyttämiseksi ruoansulatuskanavassa antamaan siten jatkuvasti pysyvä vaikutus pidemmäksi ajaksi. Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, edellä valmistettu sydän päällystetään sokerin väkevöidyllä liuoksella, joka voi sisältää esim. ara-bikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia jne. Lisäksi tabletit voidaan päällystää lakalla, joka on liuotettu johonkin helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen. Jos halutaan, voidaan tähän päällysteeseen lisätä väriainetta.
Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita tai valmistettaessa samanlaisia suljettuja kapseleita aktiivinen yhdiste sekoitetaan kasviöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineosan rakeita yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, tärkkelyksen (esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.
AnnosyksikÖitä peräsuolen kautta annettaviksi valmistetaan peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta sekoitettuna neutraalin rasvaperusaineen kanssa tai ne voidaan valmistaa gelatiini-peräsuolikapseleiden muotoon, jotka sisältävät vaikuttavan aineen sekoitettuna kasvilöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.
Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät n. 0,2 paino-% - n. 20 paino-% vaikuttavaa aineosaa. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää väriaineita, mausteaineita, ma-keutusaineita ja karboksimetyyliselluloosaa paksuntimena.
Sopivia liuoksia ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi ruiskeena voidaan valmistaa kaavan I mukaisten yhdisteiden vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuokseksi, joka on säädetty fysiologisesti hyväksyttävään pHrhon. Tällaiset liuokset voivat sisältää myös stabiloimisaineita.
Suun kautta käytettäviä farmaseuttisia tabletteja valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka käsittävät kaavan I mukaisen terapeuttisen yhdisteen ja tarvittavan apuaineen sekoittamisen.
11 70883
Kaavan I mukaisista alkyylitiofenoksipropanoliamiineista seu-raavat yhdisteet ovat erityisen edullisia verisuonia laajentavien ominaisuuksiensa ansiosta ja merkittävän beta-adrenergisen salpaus-vaikutuksen puuttumisen johdosta: 1-/4-(metyylitio)fenoksi7"3-(oktyyliamino)-2-propanoli, 1— 4-/_( 1-metyylietyyli) tig7fenoks.i ^ -3- (okstyyliamino) -2- propanoli, 1 - ^3-/_( 1 -me tyyli e tyyli) tig7f enoksi ^ -3- (oktyyliamino) -2-propanoli, 1-|^4-/( 1-metyylietyy li) tio/f enoksi j* -3- (dodekyy li amino)-2-propanoli, 1-(/(2-sykloheksyyl.ietyyli) aming7-3- {^4-/ (1-metyylietyyli) -tio^fenoksi^) -2-propanoli, 1 -£( 4-sykloheksyylibutyyli) aminq7~3- £4-/ (1 -metyylietyyli)-tig^fenoksi^ -2-propanoli, 1-/(2-metyyli-4-(metyylitio)fenoksi/-3-(oktyyliamino)-2-propanoli ja 1-/2-(metyylitio)fenoksi/-3-(oktyyliamino)-2-propanoli.
Terapeuttiset kokeet
Koe 1
Perifeerisen verisuonia laajentavan vaikutuksen vertailu nukutetuissa koirissa
Testimenetelmä:
Kumpaakin sukupuolta olevia sekarotuisia koiria painoltaan 11 - 16 kg, nukutettiin pentobarb.itaalilla (30 mg/kg) , jota annettiin laskimonsisäisesti. Vasen olkavarsilaskimo varustettiin liitosputkel-la ja pentobarbitaalia ruiskutettiin jatkuvasti koko kokeen ajan nopeudella 5 mg/kg/h. henkitorvi avattiin ja koirat saatettiin mekaaniseen hengitykseen huoneilmalla nopeudella 18 vetoa/min., mikä vastasi tilavuutta 20 ml/ kg. Kiertäjähermot leikattiin molemminpuolisesti niskan keskikaulan alueella. Oikea olkavarsilaskimo ja valtimo varustettiin liitosputkella lääkkeiden ruiskuttamista ja verenpaineen tarkkailua varten Statham-paineanturin kautta vastaavasti. Kaikki mittaukset merkittiin muistiin Beckman-Offner-dynografilla. Vatsavaltimo paljastettiin keskiviivan aukaisulla ja löyhä sidelanka sijoitettiin valtimon ympärille erilleen vasemmasta munuaisvaltimosta. Oikea (luovuttaja) ja vasen (vastaanottaja) reisivaltimo paljastettiin kanylointia 12 70883 ja sitä seuraavaa takaraajan perfuusiota varten. Hepariinin (5mg/kg) ja gallamiini-trietjodidin (2 mg/kg) antamisen jälkeen laskimonsisäisesti oikea reisivaltimo kanyloitiin ja katetrin pää eteni vatsa-valtimossa reisivaltimon tasolle. Vasen reisivaltimo kanyloitiin ja takaraaja perfuso.itiin käyttäen Harvard-perfuusiopumppua. Aikaisemmin valtimon ympärille sijoitettu sidelanka solmittiin vähentämään sivukiertoa. Hepariinia ja gallamiini-trietjodidia ruiskutettiin laskimonsisäisesti nopeuksilla 2,5 ja vastaavasti 1 mg/kg/h. Perfuusio-paine, mitattuna pisteessä perfuusiopumpusta poispäin, asetettiin 150 mm Hg:ksi säätämällä pumpun nopeutta. Veren virtaus raajaan määritettiin mitta-analyyttisesti kokeen päätyttyä. Testiainetta annettiin ruiskeena nopeudella 0,1 - 1,0 mg/min kuuden minuutin ajan ja määritettiin paineen maksimialenema. Testiainetta kohti käytettiin yhdestä kolmeen eläintä.
Tulokset:
Seuraava taulukko I antaa tulokset, jotka on saatu edellä esitetyn testin mukaisesti tämän keksinnön mukaisille edustaville alkyylitiofenoksipropanoliamiineille. Tiedot on esitetty myös Keizer et al.:n alan aikaisemmille alkyylitiofenoksipropanoliamiini-yhdisteille, US 3 542 874: 1-(isopropyyliamino)-3-£2-(metyylitio)- fenoksi7-2-propanolille ("tiprenolol"), sekä Villa et ai. II. Farma-co. Sei., Ed. 24 (1969), ss. 349 - 357: 1-(isopropyyliamino)-3-£4-(metyylitio)fenoksi7-2-propanolille, jotka tässä on vastaavasti merkitty testiaineiksi A ja B, sekä vertailustandardi-papaveriinil-le.
Alan aikaisempien yhdisteiden (A ja B) sekä esimerkin 2 mukaisen yhdisteen (testiaine 2) suhteen toistettiin vertailevaa testausta pääasiallisesti kuten edellä selostettiin sillä muutoksella, että nämä kolme yhdistettä testattiin samassa koirassa (verenpaineen annettiin palautua vertailuarvoihin testiaineiden ruiskutuksen välillä). Tämä testi sulkee pois eläimen vaihdosta aiheutuvat vaikutukset sallien siten verisuonia laajentavan vaikutuksen suoran rin-nakkaisvertailun. Tämän vertailun tulokset on myös esitetty taulukossa I.
70883
Taulukko I
Verisuonia laajentava vaikutus - perfusoitu koiran takaraaja
Ry=\ ?H
/ \- 0-CH2CHCH2NH-R2
Rrs
Paineen aleneminen^ · a o d d Annos (mg/min)c
Testiaine3 R R, R2 0,3 1,0 1 H A-CII3 B.‘C8H17 -22 -59 2 H 4-i-Pr n-C0H1T -44, -99 - 8 17 -63d 3 H 3-i-Pr J1~C8H17 ~20 ”87 5 H 4-i-Pr (CH2)2-^) -63 -87 6 H 4-i-Pr (CH2)4-^ -47 -74 7 2-CH3 4-CH3 H~C8H17 -56 -80 8 H 2-CH3 -_C8H17 _15 ~64 A H 2-CH3 _i-Pr -20d -27d B H 4-CH3 i_-Pr - 3d -29d
Papaveriini -31 -55 a. Testiaineen numerot vastaavat esimerkin numeroitu b. Elohopeamillimetriä c. Ruiskutusnopeus d. Rinnakkaisvertailu samoissa eläimissä 14 70883
Johtopäätökset:
Verrattuna alan aikaisempiin yhdisteisiin (A ja B) antoivat kaikki näistä testatuista alkyylitiofenoksipropanoliamiineista (ts. testiaineet 1 - 3 ja 5 - 8) oleellisesti suuremmat verisuonia laajentavat vaikutukset sikäli, että ruiskeannoksella 1,0 mg/min ne antoivat paineen alentumisen väliltä 59 - 99 mm Hg, kun taas A ja B antavat samanlaisella annoksella paineen alentumisen väliltä 27 - 29 mm Hg. Verrattuna alan aikaisempiin yhdisteisiin A ja B, olivat testatut yhdisteet annoksella 0,3 mg/min vastaavasti 0,8 - 3,2 ja 5 - 21 kertaa aktiivisempia. Kaikki testatut yhdisteet ovat mielenkiintoisia, mitä verisuonia laajentavaan vaikutukseen tulee, sikäli että ruisku-tusnopeudella 1,0 mg/min ne antoivat aleneman paineessa, joka on oleellisesti suurempi kuin tai likimäärin sama kuin papaveriinilla. Testiaineen ja alan aikaisempien alkyylit.iofenoksipropanoliamiinien A ja B rinnakkaisvertailun mukaan samoilla 0,3 mg/min annosmäärillä on testiaineen 2 verisuonia laajentava vaikutus n. 3,2 ja 2 kertaa suurempi kuin vastaavasti testiaineilla A ja B. Tämä osoittaa, että testiaine 2 on oleellisesti parempi verisuonia laajentava aine kuin tekniikan tason tuntema alkyylitiofenoksipropanoliamiini A ja B.
Koe 2
Verihiutaleiden kasautumisen estäminen (verisuonien tukkeutumisen estovaikutus
Testimenetelmä:
Menetelmä, joka on samanlainen kuin menetelmä, jota ovat kuvanneet Born, Nature 194 (1926), s. 927 ja O'Brien, J. Clinical Pathology 15 (1926), s. 446. Tämä testi käsittää sameuden mittausmenetelmän, jossa muutos runsaasti ihmisen verihiutaleita sisältävän plasmanäytteen sameudessa mitataan sen jälkeen, kun on aiheutettu verihiutaleiden kasautuminen lisäämällä adenosiini-difosfaattia (ADP) tai kollageenia verisuonen tukkeuman aiheuttavana aineena. Valon läpäisyssä tapahtuu lisäys, kun verisuonien tukkeutumista aiheuttavaa ainetta lisätään runsaasti verihiutaleita sisältävään plasmanäyttee-seen, mikä johtuu verihiutaleiden paakkuuntumisesta. Testiyhdisteen tehokkuus määritetään kyvyllä estää paakkuuntum.inen ja siihen liittyvä läpäisykyvyn lisääntyminen. Testiaineen eri pitoisuuksia testataan ja pitoisuus, joka aiheuttaa 50 %:n aleneman trombogeenisessä reagoin.issa määritetään pitoisuus-reagointikäyrältä.
is 70883
Tulokset:
Seuraava taulukko II antaa tulokset, jotka on saatu edellä esitettyjen testien mukaisesti tämän keksinnön edustaville yhdisteille ja kokeen 1 tekniikan tasoa kuvaaville yhdisteille A ja B.
Taulukko II
Verihiutaleiden kasaantumisen estäminen in vitro a b
Testiaine EDP«
5U
ADP Koli 1 69 42 2 56 31 3 53 24 5 56 47 6 53 29 7 82 39 8 65 32 A c 137 33 B c 107 28 a. testiaineen numerot vastaavat esimerkkien numeroita b. mikrog/0,5 ml runsaasti verihiutaleita sisältävä ihmisplasma, kun 1 mikrog adenosiini-5'-difosfaattia (ADP) tai minimaalinen määrä kollageenia (Koli), jotka aikaansaavat maksimaalisen ksaantumis-asteen, käytetään aiheuttamaan kasautuminen c. viittaa kokeeseen 2.
Johtopäätökset:
Edellä esitetyt lukuarvot osoittavat, että kaikki testatuista yhdisteistä ovat merkittävästi aktiivisempia ADP:11a aiheutetun verihiutaleiden kasaantumisen estämisessä kuin tekniikan tason tuntemat alkyylitiofenoksipropanoliamiinit, A ja B.
16 70883
Koe 3
Eristetty marsun hen k i torvi (be ta - ad ren erg i nen s alpausv ai - kutus)
Testimenetelmä: Täysikasvuisilta marsuilta (ruumiinpaino suurempi kuin 400 g) poistettuja henkitorv.ia leikataan kierukkamaisesti ja ripustetaan pystysuoraan 20 ml:aan modifioitua Tyrode'n kylpy1iuosta, joka pidetään 37,5°C:ssa ja ilmastetaan jatkuvasti hapella. Henkitorvi-jaokkeen alapää kiinnitetään paikoillaan pysyvään lasisauvaan ja yläpää pujotetaan isometriseen jännityssiirtimeen. Henkitorven sileän lihaksen spontaanin jänteyden muutoksia tarkkaillaan siirtimen kautta ja tallennetaan jatkuvasti elektron.itallentimeen. Adrenerg.inen beta-reseptorisalpausvaikutus määritetään testiaineen kyvyllä estää eristetyn kudoksen reaktio adenergiselle beta-st.imulantille "isoproterenol" 0,1 mikrog/ml kylpynestep.itoisuudessa. Kudokset altistetaan testiaineliuokselle 15 minuutin ajaksi ennen isoprotenolin lisäämistä kylpynesteeseen. Testiyhdisteen beta-reserptorisalpauskyky varmistetaan pitoisuus-reaktio-suhteissa, jolloin reagointi ilmaistaan isoproterenol.illa aiheutetun kudosreaktion estoprosenttina. IC^q-arvo, joka on testilääkkeen pitoisuus, joka antaa 50 %:n eston iso-proterenolin jännitystä laukaisevan annoksen vaikutukselle, määritettiin interpoloimalla. Jokaista lääkeliuosta lisätään kudoksen kylpy-väliaineeseen 0,2 ml/ml kylpynestettä vakiotilavuusmäärä ja ainoastaan yhtä testiaineen pitoisuutta käytetään yksittäistä kudosjaetta varten. Testiaineen kyky suhteessa beta-adrenergisen salpausaineen "propanolol" kykyyn vertailustandardina määritetään vertaamalla IC,-q-arvoin.
Tulokset:
Seuraava taulukko III antaa edellä esitetyn testin mukaisesti saadut tulokset tämän keksinnön mukaisille edustaville alkyyli-tiofenoksipropanoliamiineille, jotka on merkitty testinumeroin (esi-merkkinumero) verrattuna Keizer et al.:n, supra, ja Villa et al.:n supra, alan aikaisempiin alkyylitiofenoksipropanoliamiiniyhdisteisiin, jotka on vastaavasti merkitty testiaineiksi A ja B (ks. koe 1 kemiallista nimeä varten).
17 70883
Taulukko III
Beta-adrenerginen salpausvaikutus eristetyssä marsun henki-torvessa
°H
£ Λ—0-CH2CHCH2MH-R2
Rrs a Beta-adrenerginen
Testiaine R 1·^ R? salpauskykyb 1 H 4-CH3 n-cgHi7 <0.001 2 H 4-_i-Pr H"C8H17 <0.001 3 H 3-1.-Pr n_—csHi7 <0.001 4 H 4-i-?r u-ci2H25 <0.001 5 H 4-i-Pr CCH2)2 -O <0.0006 6 H 4-i-Pr (CH2) -O <0.002 7 2-CH3 4-C«3 H"C8H17 <0.0006 8 H 2-CH3 —_C8H17 °'°04
Ac H 2-CH3 i.-Pr 1.0
Bc H 4-CH3 i-Pr 0.2 a. Testiaineiden numerot vastaavat esimerkkien numeroita b. Kyky suhteessa propanoliin (joka = 1) arvioituna testilääkkeen väkevyyksien määrityksistä, jotka aiheuttavat 50 %:n isoprotereno-lilla aiheutetun kudosreaktion salpauksen (propanoli EC^q = 0,028 mikrog/ml kylpynestettä) c. Viittaa kokeeseen 1.
18 70883
Johtopäätökset:
Taulukon III lukuarvot vahvistavat selvästi, että beta-adrenergisen salpausvaikutuksen suhteen on testiaineiden 1-8 raukaisten yhdisteiden ja tekniikan tason mukaisten alkyylitiofenoksi-propanoliamiinien välillä merkittävä ero. On ilmeistä, että testiaineilla 1 - 8 ei olennaisesti ole beta-adrenergistä salpausvaikutusta vastakohtana vastaaville tekniikan tason mukaisille alkyylitiofenok-sipropanoliamiineille A ja B, joilla on melkoinen vaikutus. Siten nämä yhdisteet, kun niitä käytetään tässä kuvattuihin tarkoituksiin, olisivat suhteellisen vapaat sivuvaikutuksista, jotka liittyvät beta-adrenergiseen salpausvaikutukseen.
Koe 4
Eristetty kaniinin rinta-aortta (kouristusta vastustava vaikutus vastaan kalsiumkloridi)
Testimenetelmä:
Kouristusta vastustava vaikutus määritettiin in vitro, määrittämällä testiaineiden vaikutus valtimon sileän lihaksen indusoituun supistumiseen seuraavasti. Käytettiin täysikasvuisia urospuolisia Uuden Seelannin valkoisia kaniineja (kehon paino 2,5 - 4 kg). Jokainen kaniini tapettiin laskimonsisäisellä ilmaruiskeella. Rintakehä avattiin ja laskeutunut rinta-aortta poistettiin ja pantiin Kreb'n bikarbonaattiliuokseen. Epäolennainen kudos poistettiin ja aortta leikattiin kierukkamaisesti pitkin koko pituuttaan. Jokaisesta rinta-aortasta saatiin neljä kierteistä jaoketta, jokainen pituudeltaan n.
2 cm (venyttämättömänä). Kierteinen jaoke sijoitettiin 10 ml:n vetoiseen kylpykammioon, kiinnitettiin alapäästään lasisauvakudospitimeen ja ylempi, vapaa pää, pujotettiin jännityssiirtimeen, joka antoi pysyvän kolmen gramman perusjännityksen kudokseen. Kylpyväliaine, joka ympäröi aorttakierukkaa (Kreb'n bikarbonaatt.iliuos) pidettiin 37,5°C:ssa ja ilmastettiin lakkaamatta seoksella, jossa oli 95 % O2 ja 5 % CC^· Aortan sileän lihaksen aktiivisuus merkittiin muistiin elektroniselle polygrafille sen yhteyden kautta jännityssiirtimeen.
60 minuutin tasapainottamisjakson jälkeen saatiin kumulatiivinen an-nos-reagointikäyrä agonistille (esim. kaliumkloridille tai norepine-friinille) ja kudos pestiin sitten. 75 minuutin kuluttua saatiin toinen kumulatiivinen annos-reagointikäyrä vaikuttajalle ja kudos pestiin jälleen. 16 minuutin kuluttua kudoskylpynesteeseen lisättiin 19 70883 testiyhdisteen liuos ja 15 minuutin kuluttua lääkkeelle altistettuna ja ilman pesua saatiin lopullinen agonisti-reagointikäyrä. Kaikki lisäykset kylpynesteeseen olivat 0,1 ml vesipitoisia liuoksia.
Tulokset:
Seuraavasta taulukosta IV ilmenee kouristusta vastustava kyky suhteessa papaveriiniin edellä esitetyssä testissä käyttäen ka~ liumklorid.ia agonistina keksinnön mukaisille alkyylit.iofenoksipro-panoliamiineille ja tekniikan tason mukaisille (Keizer et ai., supra) yhdisteille A, ja (Villa et ai., supra) yhdisteille B (ks. koe 1 kemiallista nimeä varten). Papaveriiniä pidetään suoraan vaikuttavana kouristusta ehkäisevänä aineena ja se on alalla standardi.
Taulukko IV
Kouristusta vastustava vaikutus (kaniinin rinta-aortta) to
Testiaine Kouristusta vastustava kyky 2 0,6 3 0,7 4 0,08 5 2,4 6 0,02 7 0,8 8 2,6 A c 0,04 B c 0,04 a. Testiaineen numerot vastaavat es.imerkkinumeroita b. Kyky suhteessa papaveriiniin (joka = 1) arvioituna pA^arvo.ista, jotka oli määritetty kal.iumkloridilla aiheutettuja supistuksia vastaan. pA2~arvo edustaa antagonistin molaarisen pitoisuuden negatiivista logaritmia, joka pitoisuus alentaa antagonistin kaksinkertaisen annoksen tehon antagonistin yksinkertaisen annoksen tehoksi antagonistin olematta läsnä c. Viittaa kokeeseen 1.
20 7 0 8 8 3
Johtopäätökset:
Antagonistin vaikutus kaliumkloridilla aiheutettuja kouristuksia vastaan on osoitus ei-adrenergisestä suoraan vaikuttavasta kouristusta ehkäisevästä vaikutuksesta. Sen mukaisesti taulukossa IV esitetyt tulokset osoittavat, että useimmilla näistä testatuista yhdisteistä on melkoinen kouristusta estävä vaikutustaso, kun taas tekniikan tasoa kuvaavilla yhdisteillä A ja B on suhteellisen heikko vaikutus. Lukuarvot vahvistavat lisäksi, että suhteessa kaliumklor.i-dilla aiheutettuihin kouristuksiin testiaineilla 2, 3, 5, 7 ja 8 on n. 15-65 kertaa suurempi teho ei-adrenergisinä kouristusta ehkäisevinä aineina kuin vastaavilla tekniikan tason alkyylitiofenoksipropa-noliam.iine.illa A ja B. Testiaineiden 4 ja 6 kouristusta ehkäisevät tehot ovat likimääräisesti samat kuin yhdisteillä A ja B, jolloin testiaine 4 on kaksi kertaa niin tehokas ja testiaine n. 1/2 kertaa yhtä tehokas.
Koe 5
Eristetty kaniinin rinta-aortta (kouristusta estävä vaikutus vastaan norepinefriini)
Testiaineita 1 - 8 ja tekniikan tason mukaisia yhdisteitä A ja B kokeessa 4 testattiin edelleen anti-alfa-adrenergisen vaikutuksen suhteen kokeen 4 mukaisen menetelmän avulla, mutta käyttäen alfa-adrenergistä stimulanttia norepinefriiniä agonistina kaliumkloridin asemesta. Selektiivinen vaikutus norepinefriinillä aiheutettuja kouristuksia vastaan osoittaa alfa-adrenergisen salpaus- (ts. kouristuksia ehkäisevän) vaikutuksen. Tämä kouristuksenestotestin muunnelma vahvisti, että kaikilta näiltä alkyylitiofenoksipropanoliaraiineilta, lukuunottamatta testiainetta 8, puuttui pääasiallisesti anti-alfa-adrenerginen vaikutus ja niillä oli 0,3 % tai vähemmän fentoliamii-nin osoittamasta aktiivisuudesta. Fentoliamiini on aifa-adrenerginen salpausaine ja se on standardi vertailu alalla. Samalla kun tekniikan tason yhdiste B on pääasiallisesti inaktiivinen ant.i-alfa-adrenergi-senä aineena, on testiaineella 8 ja tekniikan tason yhdisteellä A jonkin verran enemmän aktiivisuutta kuin yhdisteillä 1-7, sikäli että ne ovat 1 - 2 % niin voimakkaita kuin fentoliamiini. Tämä koe osoittaa, että nämä yhdisteet ovat ei-ant.i-alfa-adrenergisiä kouristusta estäviä aineita, sikäli että niillä on oleellinen suoraan sileitä lihaksia rentouttava vaikutus (kuten kokeessa 4 on osoitettu) oleellisesti ilman jonkin merkittävän selektiivisen alfa-adrenergisen sal-pausvaikutuksen aiheuttamia komplikaatioita.
Koe 6 70883 1- Λ 4 Z71 -metyylietyyli) tiQ^fenoks.i } -3- (oktyyliamino) -2- propanolin biologinen l.isätestaus
Ylläolevan esimerkin 2 mukaisen yhdisteen verisuonivaikutusta arvioitiin edelleen eri farmakologisten testien mukaisesti, joita käytetään tähän tarkoitukseen. Siten a) Rotilla, joilla on valtimonsisäiset katetrit, on jaksoja, jolloin verihiutaleiden eloonjäämisaika on lyhentynyt.
Tämä eloonjäämisaika normalisoituu esimerkin 2 mukaisella yhdisteellä.
b) Esimerkin 2 mukainen yhdiste lisäsi koirien ja kaniinien suolilievevaltimoiden perusjänteyttä. Tätä vaikutusta pidetään arvokkaana perifeeristen ja aivoverisuonisairauksien hoidossa.
c) Esimerkin 2 mukainen yhdiste vähensi punaisen verisolun 51 jäykkyyttä määritettynä kromi -merkitsemismenetelmällä ja siten solut pystyivät paremmin kulkemaan verisuonitautien aiheuttamien kovettuneiden, kaventuneiden kudoskapiHäärien läpi.
Esimerkki 1 1-/4-(metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino)-2-propanoli
/=\ °H
CH3s —/ Λ— och2chch2nh-(ch2)7ch3
Liuosta, jossa on 4-(metyylitio)-fenolia (5,6 g, 0,04 moolia) ja natriumhydroksidia (2,4 g, 0,06 moolia) 50 ml:ssa vettä, käsitellään ep.ikloor.ihydriinillä (7,4 g, 0,08 moolia). Saatua seosta sekoitetaan ensin 30 - 35°C:ssa 24 tuntia ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformiuutteen vedellä pesemisen ja magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen tislautuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa antamaan epikloorihydri.in.i-johdannainen 1-(4-metyylitio)-fenoksi-2,3-epoks.ipropaan.i, joka kootaan 30 ml:aan etanolia, 22 70883 käsitellään n-oktyyliamiinilla (7,5 g, 0,06 moolia) ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseoksen väkevöiminen alennetussa paineessa n. puoleen tilavuudestaan antaa valkoisen jähmeän aineen, joka kootaan ja kiteytetään etanolista antamaan 1? %:n saannolla analyyttisesti puhdasta 1-A-(metyylitio)fenoksL?-3-(oktyy-liamino)-2-propanolia, sp. 79,5 - 80,5° (korjattu).
Analyysi C1gH31N02S:]le:
Laskettu: C 66,42 H 9,60 N 4,30 S 9,85 Löydetty: C 66,30 H 9,69 N 4,13 S 9,58.
Esimerkki 2 1 -{4-Π1 -metyylietyyli)tiQ7fenoksi3 -3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hydrokloridi
/=\ OH
(ch3)2ch-s —£ y— och2chcn2nh-(ch2)?ch3 (a) 4-(isopropyylitio)fenoli - Natriumnitriitin (113,8 g, 1,65 moolia) liuos 210 ml:ssa vettä lisätään sekoituksenalaiseen p-ami.nofenolin (163,7 g, 1,5 moolia) liuokseen 825 ml:ssa 4 N kloo-rivetyhappoa -5°C:ssa. Kahden tunnin lisäajan sekoittamisen jälkeen -5°:ssa diatsotisoidun fenolin liuos lisätään 45 minuutin aikana aikaisemmin valmistettuun kylmään (-5°) natriumhydroksidin (270,6 g, 6,77 moolia) ja 2-propaanitiolin (126,4 g, 1,66 moolia) liuokseen 525 ml:ssa vettä pitäen reaktio typpiatmosfäärissä. Kun lisääminen on loppuun suoritettu, seoksen annetaan lämmetä 27°:seen ja se pidetään tässä lämpötilassa 16 tuntia. Sitten seos jäähdytetään 0°:seen ja hapotetaan 570 ml: 1.1a 12 N kloorivetyhappoa. 2-propaanitiolin ylimäärä poistetaan johtamalla typpikaasua hapotetun liuoksen läpi permanganaattiloukkuun kahden tunnin ajan. Saatu liuos uutetaan useilla annoksilla dikloorimetaania ja yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, joka sisältää hiiltä ja suodatetaan. Suodoksen haihduttaminen alennetussa paineessa antaa jäämäöljyn, joka tislataan antamaan 81 g (32 %:n saanto (4-(isopropyylitio)fenolia, kp. 114-123° (1,2 mm Hg).
23 708 8 3 (b) Liuosta, jossa on 4-(isopropyylitio)fenolia C6,6 g, 0,04 moolia) ja natriumhydroksidia (2,6 g, 0,065 moolia) 50 mlrssa vettä, käsitellään epikloorihydriinillä (7,4 g, 0,08 moolia). Saatua seosta sekoitetaan ensin 30-35°:ssa 24 tuntia ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformiuutteen vedellä pesemisen ja magnesium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen tislautuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa antamaan epikloorihydriini-välituote 1-(4-iso-propyylitiofenoksi)-2,3-epoksipropaani. Epikloorihydriini-välituote kootaan 30 ml:aan etanolia, käsitellään n-oktyyliamiinilla (75, g, 0,06 moolia) ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reak-tioseoksen haihduttaminen alennetussa paineessa antaa jäännöksen, joka kootaan etanoliin ja käsitellään 6 ml :11a 12 N kloorivetyhap-poa. Hapotetun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa ja jäämäaineen kiteyttäminen etanolista antaa analyyttisesti puhdasta (20 %:n saantp) 1 -£4-/"(1 -metyylietyyli )tio7fenoksi3-3-(oktyy-liamino)-2-propanoli-hydrokloridia, sp. 171-173-186,5° (korj.) (kaksoissulamispiste).
Analyysi ^gHggNC^S'HClrlle:
Laskettu: C 61,59 H 9,30 N 3,59 S 8,22 Cl 9,09 Löydetty: C 61,68 H 9,29 N 3,47 S 8,15 Cl 9,15.
Esimerkki 3 1 1 -metyylietyyli )tio7 f enoksi} -3 - (oktyyliamino )-2- propanoli-hydrokloridi
/=\ ?H
d Λ— OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3
(CH3)2CH-S
3-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-j ohdannaisen (4,85 g, 0,029 moolia) reaktio n-oktyyliamiinin (4 g, 0,031 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa'an tuotteen kiteyttäminen etanoli-eetteristä antaa 13 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -{3-/Ό -metyylietyyli)tio7fenoksi} -3-(oktyyliamino )-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 125-127° (korj.).
24 70883
Analyysi ^gH^ j-NC>2S*HC1:lie:
Laskettu: C 61,59 H 9,30 N 3,59 Löydetty: C 61,22 H 9,09 N 3,53.
Esimerkki 4 1 1 -metyylietyyli )tia7fenoksi3 -3 - (dodekyyliamino )-2- propanoli-hydrokloridi 4-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen (15,7 g, 0,07 moolia) reaktio n-dodekyyliamiinin (13,9 g, 0,075 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa'an tuotteen kiteyttäminen metanolista antaa 13 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1-£4“Γ(1-metyylietyyli)tio7fenoksi}-3-(dodekyyliamino )-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 153,5 - 156,6 - 190,5° (korj.) (kaksoissulamispiste).
Analyysi C^H^NC^S · HC1: lie :
Laskettu: C 64,61 H 9,94 N 3,14 Löydetty: C 64,38 H 10,07 N 2,97.
Esimerkki 5 1 -f( 2-sykloheksyylietyyli )amino7-3- f4-/~( 1 -metyylietyyli )-tio7 fenoksi}-2-propanoli-hydrokloridi /=V ?H A~\ (CH3)2CH-S —(v /)-OCH2CHCH2NH-(CH2)2-^ j 4-(isopropyylitio)fenolin' epikloorihydriini-johdannaisen (5,0 g, 0,022 moolia) reaktio sykloheksyylietyyliamiinin (3,3 g, 0,026 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) mukaisesti ja raa’an tuotteen kiteyttäminen isopropyylialkoholista antaa 18 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -f( 2-sykloheksyylietyyli )amino7-3-£4-/"( 1 -me- 25 7 0 8 8 3 tyylietyyli)tio7fenoksi3-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 180-182° (korj.).
Analyysi C?QH33N02S·HC1: lie :
Laskettu: C 61,91 H 8,83 N 3,61 Löydetty: C 61,73 H 8,71 N 3,88.
Esimerkki 6 1-Z~(4-sykloheksyylibutyyli)amino7-3--C4-Z~(1-metyylietyyli)- tio7fenoksi3-2-propanoli-hydrokloridi _/=\ ?H / \ (CH3)2CH-S—£ A-OCH2CHCH2NH-(CH2)4-^ ) 4-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen (9,0 g, 0,04 moolia) reaktio sykloheksyylibutyyliamiinin (6,7 g, 0,043 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa-an tuotteen kiteyttäminen etanolista antaa 11,4 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -/"(4-sykloheksyylibutyyli )amino7-3-£4-Z"( 1 -metyylietyyli)tio7fenoksi}-2-propanolihydrokloridin, sp. 179° pehmentyen ensin 118°:sta lähtien.
Analyysi C22H37N02S·HC1:lie:
Laskettu: C 63,51 H 9,20 N 3,37 Löydetty: C 63,46 H 9,35 N 3,29.
Esimerkki 7 1 - Ci. 2-metyyli-4- (metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino )-2-propanoli
/=V ?H
CH3S OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3 ch3 26 708 8 3 2-metyyli-4-(metyylitiö)-fenolin epikloorihydriini-johdannainen (3,1*4 g, 0,015 moolia) saatetaan reagoimaan n-oktyyliamii-nin (1,93 g, 0,015 moolia) kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Reaktioseoksen haihduttaminen ja jäämäaineen kiteyttäminen etyyli-asetaatti-heksaanista antaa 19 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1 -L (2-metyyli-*4- (metyylit io )fenoksi7-3- (oktyyliamino) -2-propanolin , sp. 59-60° (korj.)
Analyysi gH^NC^S : He
Laskettu: C 67,21 H 9,80 N 4,13 Löydetty: C 66,80 H 9,92 N 3,81.
Esimerkki 8 1- Γ2-(metyylitio)fenoksi-7-3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hyd-rokloridi
/=\_ OH
n— och2chch2nh-(ch2)7ch3 s-ch3 2- (metyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen (14 g, 0,071 moolia) reaktio n-oktyyliamiinin (9,04 g, 0,07 moolia) kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja raa'an tuotteen kiteyttäminen metanoli/eetteristä antaa 18 %:n saannolla analyyttisesti puhtaan 1-/2-(metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 105,5 - 107,5° (korj.)
Analyysi NO^S·HC1:lie:
Laskettu: C 59,73 H 8,91 N 3,87 Löydetty: C 59,86 H 9,07 N 3,71.
70883
Esimerkki 9 1 - fU-/~C1 -metyylietyyii )tio7fenoksi3 -3-Γ( 2 ,2-dimetyyli-1 -heksyyli )amino7-2-propanoli /=\ ?H ?h3 (CHg)2CH-S—(v />-OCH2CHCH2NH-CH2C-(CH2)3CH3 ^—y ch3 (a) 2, 2-dimetyyliheks-1-yyliamiini - Kapronitriilin (25 g, 0,26 moolia) ja metyylijodidin (75 g, 0,53 moolia) liuos 80 ml:ssa kuivaa tolueenia lämmitetään 80°:seen ja käsitellään vähitellen natriumamidin (25,4 g, 0,65 moolia) suspensiolla 100 mlrssa tolueenia nopeudella, joka on riittävä ylläpitämään yleinen palautus. Kun lisääminen on loppuun suoritettu, seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä kahden tunnin ajan, jäähdytetään ja käsitellään 150 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa ja jäämäaineen tislaami-nen antaa 81 %:n saannolla 2,2-dimetyylikapronitriilin.
Liuos, jossa on 2,2-dimetyylikapmnitriiliä (10,0 g, 0,078 moolia) 100 mlrssa eetteriä, lisätään hitaasti litiumaluminiumhyd-ridin (6,0 g, 0,158 moolia) suspensioon 200 mlrssa eetteriä pitäen reaktio lämpötilassa väliltä 0-5°. Sen jälkeen, kun reaktioseosta on sekoitettu vielä kaksi tuntia 0,5°:ssa seos hydrolysoidaan lisäämällä peräkkäin 6,0 ml vettä, 6,0 ml 15-%:ista natriumhydroksi-diliuosta ja lopuksi 18 ml vettä. Hydrolysoitua seosta sekoitetaan vielä yksi tunti, suodatetaan ja eetterifaasi väkevöidään alennetussa paineessa. Jäämäaineen tislaus antaa 2,2-dimetyyliheks-1-yyliamiinin.
(b) 4-(isopropyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaisen reaktio 2,2-dimetyyliheks-1-yyliamiinin kanssa esimerkin 2 (b) menetelmän mukaisesti ja vapaan emäksen muuttaminen hydrokloridik-si antaa 1 - £4-f( 1 -metyylietyyli )tia7fenoksi}-3-/f( 2 ,2-dimetyyli-1-heksyyliamino7-propanoli-hydrokloridin.
70883 28
Esimerkki 10 1 - {4-/~(1 -metyylietyyli )tio7fenoksi^-3-C( 2-metyyli-2-oktyyli )-aminoj-2-propanoli /==Λ OH CH3 (CH3)2CH-S-/ /V- OCH2CHCH2NH-C-(CH2)5CH3 \-/ CH3 (a) 2-metyyli-2-oktanoli - Metyyliheptanoaatin (14,5 g, 0,1 moolia) liuos 200 ml:ssa eetteriä lisätään 200 ml:aan metyyli-magnesiumbromidin 3M liuosta eetterissä nopeudella, joka on riittävä ylläpitämään palautus. Kun lisääminen on loppuun suoritettu, saatua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yksi tunti ja sekoitetaan sitten 26°:ssa 16 tunnin ajan. Seos hydrolysoidaan lisäämällä laimeaa ammoniumkloridiliuosta, suodatetaan ja suodatuskakku liuotetaan 2N kloorivetyhappoon ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutos ja suodos yhdistetään, pestään peräkkäin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen ja jäämäaineen tislaus alennetussa paineessa antaa 13,1 g (91 %:n saanto) 2-metyy-li-2-oktanolia, kp. 130° (100 mm Hg).
(b) N-(2-metyyli-2-oktyyli)asetamidi - Väkevän rikkihapon (5,55 g, 0,055 moolia) liuosta 32 ml:ssa jääetikkaa käsitellään asetonitriilillä (2,5 g, 0,016 moolia) sekä 2-metyyli-2-oktanolil-la (8,0 g, 0,055 moolia) ja saatua seosta sekoitetaan 26°:ssa 17 tunnin ajan. Laimentamisen jälkeen 125 ml :11a vettä, seos uutetaan eetterillä ja eetteriuutos pestään peräkkäin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen antaa 8,7 g (85 %:n saanto) N-(2-metyyli-2-oktyyli)-asetamidia, mikä käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
(c) 2-metyyli-2-oktyyliamiini - Kaliumhydroksidin (10,0 g, 0,18 moolia) liuosta 100 ml:ssa etyleeniglykolia käsitellään N-(2-metyyli-2-oktyyli)asetamidilla (13,0 g, 0,07 moolia) ja seosta kuumennetaan 200°C:ssa 64 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan 400 29 70883 ml :11a vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutos pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan sitten natriumsulfaatilla. Kuivatun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa antaa 10,4 g (62 %:n saanto) 2-metyyli-2-oktyyliamiinia, mikä käytetään seuraa-vassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
(d) 1 - {4 -f( 1 -metyylietyyli )tio7fenoksi3-3-/'( 2-metyyli-2-oktyyli)aminq?-2-propanolin valmistus - Liuosta, jossa on 4-(iso-propyylitio)fenolin epikloorihydriini-johdannaista (7,8 g, 0,035 moolia) ja 2-metyyli-2-oktyyliamiinia (5,0 g, 0,035 moolia) 100 mlrssa etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 17 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäämäainetta kuumennetaan 80°:ssa (0,5 mm Hg) jäljelle jääneiden ylimääräisten rea-genssien poistamiseksi. Raakaa vapaata emästä käsitellään 6 N kloo-rivetyhapolla antamaan hydrokloridisuola, joka kiteytetään eetteri/ heksaanista antamaan 3,0 g (21 %:n saanti} 1 -{4-/f( 1 -metyylietyyli)-tio?fenoksi}-3-f( 2-metyyli-2-oktyyli)amina7-2-propanoli-hydroklo-ridia, sp. 165°.
Esimerkit 11-26
Seuraavan taulukon A yhdisteet valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaisesti saattamalla lähtöfenolin epikloorihydriini-johdannainen reagoimaan n-oktyyliamiinin kanssa.
30
Taulukko A 70883
/=X OH
OCH2CHCH2NH-(CH2)7CH3
R-j -S
Esimerkki Lähtö-tiofenoli Tuote
R-, S
11 4-etyylitiofenoli U-C^H^S
12 4-n-propyylitiofenoli ^-n-C^H^S
13 4-n-butyylitiofenoli 4-n-C^HgS
14 4-n-pentyylitiofenoli 4-n-CgH^S
15 4-n-heksyylitiofenoli 4-n-C_H..0S
16 4-n-heptyylitiofenoli 4-n-CnH.cS
— —/15
17 4-n-oktyylitiofenoli 4-n-CgH^S
18 4-(3-metyylibutyylitio)fenoli 4-(CH3 ^CHCHjCH^S
19 2-n-butyylitiofenoli 2-n-C^HgS
20 3-n-butyylitiofenoli 3-n-C^HgS
21 2-etyylitiofenoli 2-CgHgS
22 2-n-propyylitiofenoli 2-n-CgH7S
23 2-isopropyylitiofenoli 2-i^-C3H7S
24 3-etyylitiofenoli S-C^H^S
25 3-n-propyylitiofenoli 3-n-C3H7S
26 3-isopropyylitiofenoli 3-i1-C3H7S
Esimerkki 27 Tabletit
Seuraavia aineosia sekoitetaan annetuissa painosuhteissa tavanomaisten farmaseuttisten menetelmien mukaisesti antamaan tabletin perusaines.
Aineosa Määrä laktoosi 79 maissitärkkelys 10 talkki 6 traganttikumi 4 magnesiumstearaatti 1 3i 70883 Tämä tabletin perusaines sekoitetaan riittävän määrän kanssa 1 - £4-/7( 1 -metyylietyy li) tio7fenoksi}-3- (oktyyliamino)-2-propano-li-hydrokloridia antamaan tabletteja, jotka sisältävät 10, 20, 40,. 80, 160 ja 320 mg vaikuttavaa aineosaa ja puristetaan tavanomaisessa tablettipuristimessa.
Esimerkki 28
Kuivana täytettyjä kapseleita
Seuraavat aineosat sekoitetaan tavalliseen tapaan annetussa painosuhteessa.
Aineosa Määrä laktoosi, U.S.P. 50 tärkkelys 5 magnesiumstearaatti 2
Seokseen lisätään riittävästi 1-{4-^*(1-metyylietyyli)tio7-fenoksi^-3-(oktyyliamino)-2-propanoli-hydrokloridia kapseleiden valmistamiseksi, jotka sisältävät 10, 20, 40, 80, 160 ja 320 mg vaikuttavaa aineosaa, jolla täytetään sopivan kokoisia kovia gela-tiinikapseleita.
Claims (12)
- 32 70883
- 1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien alkyylitiofenoksipropanoliamiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, °H ? Λ X—OCH0CH-C-NH-R0 (I) V / 1 t 2 X__f H R1-S jossa kaavassa R on vety ja alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia; on alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia; R^ on alkyyli, jossa on 6-12 hiiliatomia, tai sykloalkyylialkyyli, jossa on 5-8 rengas-hiiliatomia ja 2-6 hiiliatomia alkyleeniketjussa, tunnettu siitä, että saatetaan alkyylitiofenoli-johdannainen, jolla on kaava II „ ,_. (II) R1-S jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan epihalo-geeni-hydriinin kanssa, jolla on kaava III CH2— -—t-CH-CH2X (III) jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja kondensoi-daan epihalogeenihydriini-reaktiotuote amiinin kanssa, jolla on kaava IV h2n-r2 (IV) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; minkä jälkeen, jos niin halutaan, kaavan I mukainen tuote vapaan emäksen muodossa saatetaan reagoimaan hapon kanssa sen happoadditiosuolan muodostamiseksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-£t-(metyylitio)fenoksi7-3-(oktyyliamino)- 2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 33 7 0 8 8 3
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-^^i-metyylietyyliiti^fenoksil, -3-(oktyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
- 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- /^4-^(1-metyyli etyyli) tio7fenoksiJ-3-(oktyyliamino) -2-propanoli-hydrokloridi.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1 - /3-^( 1-metyylietyyli)tio/fenoksi] -3-(oktyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- £4-^(l-metyylietyyli)tiq.7fenoksi / -3- (dodekyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-L(2-sykloheksyylietyyli)amino/-3-^4-7(1-metyylietyyli)tio_?fenoksi I -2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-7(4-sykloheksyylibutyyli)aminq.?-3-^4-Z'(l-metyylietyyli)tiq7fenokslij -2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-72-metyyli-4-(metyylitio)fenoksi7-3- Coktyyliamino)-2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-7*2-(metyylit io) f enoksi.?-3-(oktyyliamino) - 2-propanoli tai sen ei-myrkyllinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 70883 34
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alkyltiofenoxipropanolaminer med formeln I och syraadditionssalter därav, OH H och2ch-c-nh-r2 I \--' H R1-S i vilken formel R är väte eller lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer; R^ är alkyl med 1 - 8 kolatomer; R2 är alkyl med 6-12 kolatomer eller cykloalkylalkyl med 5-8 ringkolatomer och 2-6 kolatomer i alkylenkedjan, kännetecknad därav, att man omsätter ett alkyltiofenol-der.ivat med formeln II OH R^ -S väri R och R^ har ovan angivna betydelser, med en epihalogenhydrin med formeln III CH0 -CH-CH^X väri X är halogen, företrädesvis klor eller brom, och kondenserar epihalogenhydrin-reaktionsprodukten med en amin med formeln IV h2n-r2 iv
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84116877A | 1977-10-11 | 1977-10-11 | |
US84116877 | 1977-10-11 | ||
US94222278A | 1978-09-14 | 1978-09-14 | |
US94222278 | 1978-09-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI783068A FI783068A (fi) | 1979-04-12 |
FI70883B FI70883B (fi) | 1986-07-18 |
FI70883C true FI70883C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=27126241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783068A FI70883C (fi) | 1977-10-11 | 1978-10-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6049188B2 (fi) |
AR (2) | AR224239A1 (fi) |
AU (1) | AU520181B2 (fi) |
CA (1) | CA1116636A (fi) |
CH (1) | CH642349A5 (fi) |
DE (1) | DE2844353C2 (fi) |
DK (1) | DK146005C (fi) |
ES (1) | ES474156A1 (fi) |
FI (1) | FI70883C (fi) |
FR (1) | FR2405932A1 (fi) |
GB (1) | GB2006197B (fi) |
GR (1) | GR73919B (fi) |
IE (1) | IE47449B1 (fi) |
IL (1) | IL55695A (fi) |
IT (1) | IT1109310B (fi) |
LU (1) | LU80345A1 (fi) |
NL (1) | NL7810156A (fi) |
NO (1) | NO146161C (fi) |
PH (1) | PH15824A (fi) |
SE (1) | SE443782B (fi) |
YU (1) | YU41602B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4396629A (en) | 1980-12-29 | 1983-08-02 | Sterling Drug Inc. | Compositions, processes and method |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6504268A (fi) * | 1965-04-03 | 1966-10-04 | ||
DE2551141A1 (de) * | 1975-11-14 | 1977-05-18 | Dolorgiet Arzneimittelfabrik | Cyclododecylamin-derivate |
DE2552266A1 (de) * | 1975-11-21 | 1977-05-26 | Dolorgiet Arzneimittelfabrik | Cyclohexylamin-derivate |
-
1978
- 1978-09-26 CA CA000312115A patent/CA1116636A/en not_active Expired
- 1978-09-26 GR GR57313A patent/GR73919B/el unknown
- 1978-10-02 GB GB7838985A patent/GB2006197B/en not_active Expired
- 1978-10-04 AR AR273952A patent/AR224239A1/es active
- 1978-10-04 AU AU40393/78A patent/AU520181B2/en not_active Expired
- 1978-10-06 YU YU2352/78A patent/YU41602B/xx unknown
- 1978-10-09 FI FI783068A patent/FI70883C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-09 NL NL7810156A patent/NL7810156A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-10-09 IL IL55695A patent/IL55695A/xx unknown
- 1978-10-10 IE IE2018/78A patent/IE47449B1/en unknown
- 1978-10-10 LU LU80345A patent/LU80345A1/xx unknown
- 1978-10-10 DK DK450978A patent/DK146005C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-10 PH PH21691A patent/PH15824A/en unknown
- 1978-10-10 SE SE7810574A patent/SE443782B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-10 IT IT51437/78A patent/IT1109310B/it active
- 1978-10-10 NO NO783416A patent/NO146161C/no unknown
- 1978-10-10 FR FR7828916A patent/FR2405932A1/fr active Granted
- 1978-10-11 CH CH1056478A patent/CH642349A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-11 ES ES474156A patent/ES474156A1/es not_active Expired
- 1978-10-11 DE DE2844353A patent/DE2844353C2/de not_active Expired
- 1978-10-11 JP JP53124219A patent/JPS6049188B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-10-31 AR AR278713A patent/AR223016A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI105182B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi | |
EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
FI92192B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita | |
US20080275098A1 (en) | Novel substituted 2-aminoimidazoles, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid | |
FI70883B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer | |
FI73206B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
FI80269B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
EP0571685A1 (en) | Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use | |
EP2616434A1 (en) | Prodrugs of guanfacine | |
US4243681A (en) | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
FI67077B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror | |
FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
EP0167245B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
JPH08245556A (ja) | 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法およびこれらの化合物に基づく薬学的製剤の使用ならびにそれらを含有する医薬 | |
FI62065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr | |
KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 | |
FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
GB2044251A (en) | Phenoxypropanolamine derivatives | |
RU2197483C2 (ru) | Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
JPH0465067B2 (fi) | ||
FI78696B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av smaertstillande 11-/ -(karboximetyl)tio/halogendibenso/b,f/oxepin. | |
HU182581B (en) | Process for producing alkyl-thio-phenoxy-propanol-amine derivatives | |
IE903894A1 (en) | Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists | |
PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |