RU2197483C2 - Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2197483C2 RU2197483C2 RU2000120920/04A RU2000120920A RU2197483C2 RU 2197483 C2 RU2197483 C2 RU 2197483C2 RU 2000120920/04 A RU2000120920/04 A RU 2000120920/04A RU 2000120920 A RU2000120920 A RU 2000120920A RU 2197483 C2 RU2197483 C2 RU 2197483C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- synthesis
- alkyl
- pharmaceutical composition
- formula
- salts
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)/C(/CCC(CC(*)I)C1I)=N/C(*)C1P Chemical compound CC(C)/C(/CCC(CC(*)I)C1I)=N/C(*)C1P 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные триазепинона общей формулы I, где R означает метильную группу; R1 и R2 - независимо C1-8 алкил; R3 и R4 - водород, их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антигликативным действием. Новые соединения могут быть использованы для лечения диабета и связанных с ним осложнений. 3 с. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым триазепиновым производным, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
В частности, изобретение относится к новым триазепиновым производным, пригодным для применения в терапии для ингибирования взаимодействия глюкозы или продуктов ее окисления (α-дикарбонильные производные, такие как глиоксал или метилглиоксал) с аминогруппами протеинов и которые вследствие этого находят применение при лечении диабета и связанных с ним осложнений.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы:
где R выбирают из группы, включающей атом водорода, метильную группу и группу формулы:
и R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
а) атом водорода,
б) С1-С8 алкил, циклоС3-С8 алкил, циклоС3-С8 алкилС1-С8 алкил, циклоС3- С8 алкилоксиС1 - С8 алкил, циклоС3 - С8 алкилС1 - С8 алкоксиС1 -С8 алкил, С1-С8 алкоксиС1-С8 алкил, С1-С8 гидроксиалкил, C6-С14 арил, С6-С14 гетероарил, гетероС6-С14 арилС1-С8 алкил, С6-С14 арилС1-С8 алкил, С6-С14 арилС1-С8 алкил-С6-С14 арил, С6-С14 арилоксиС1-С8 алкил или С6-С14 арилС1 - С8 алкилоксиС1 - С8 алкил, причем различные арильные, циклоалкильные и гетероарильные группы сами могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С8 алкильную группу, С1-С8 алкоксигруппу, галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода, и трифторметоксигруппу, гидроксил, циано-, нитро-, аминогруппу, карбамоил, C1-С8 алкиламиногруппу, С1- С8 алкилтиоС1 - С8 алкилсульфинил, С1 -С8 алкилсульфонил, сульфониламино- или сульфамоилС1-С8 алкилкарбониламиногруппу, а также две из этих групп могут образовывать метилендиоксигруппу, причем R1 и R2, а также R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу общей формулы:
где n равно числу от 1 до 4, а Х выбирают из группы, включающей -СН2-, -О-, -S-, -NH- и -NR'-, где R' имеет значения, указанные для R1 в п. б), в) группу формулы
где Q обозначает линейную или разветвленную С2-С14 алкиленовую группу,
R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода и группу, указанную выше в п. б), причем R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также могут образовывать группу общей формулы (1);
г) фрагмент бициклического амина сконденсированного или мостикового типа, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
где R выбирают из группы, включающей атом водорода, метильную группу и группу формулы:
и R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
а) атом водорода,
б) С1-С8 алкил, циклоС3-С8 алкил, циклоС3-С8 алкилС1-С8 алкил, циклоС3- С8 алкилоксиС1 - С8 алкил, циклоС3 - С8 алкилС1 - С8 алкоксиС1 -С8 алкил, С1-С8 алкоксиС1-С8 алкил, С1-С8 гидроксиалкил, C6-С14 арил, С6-С14 гетероарил, гетероС6-С14 арилС1-С8 алкил, С6-С14 арилС1-С8 алкил, С6-С14 арилС1-С8 алкил-С6-С14 арил, С6-С14 арилоксиС1-С8 алкил или С6-С14 арилС1 - С8 алкилоксиС1 - С8 алкил, причем различные арильные, циклоалкильные и гетероарильные группы сами могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С8 алкильную группу, С1-С8 алкоксигруппу, галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода, и трифторметоксигруппу, гидроксил, циано-, нитро-, аминогруппу, карбамоил, C1-С8 алкиламиногруппу, С1- С8 алкилтиоС1 - С8 алкилсульфинил, С1 -С8 алкилсульфонил, сульфониламино- или сульфамоилС1-С8 алкилкарбониламиногруппу, а также две из этих групп могут образовывать метилендиоксигруппу, причем R1 и R2, а также R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу общей формулы:
где n равно числу от 1 до 4, а Х выбирают из группы, включающей -СН2-, -О-, -S-, -NH- и -NR'-, где R' имеет значения, указанные для R1 в п. б), в) группу формулы
где Q обозначает линейную или разветвленную С2-С14 алкиленовую группу,
R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода и группу, указанную выше в п. б), причем R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также могут образовывать группу общей формулы (1);
г) фрагмент бициклического амина сконденсированного или мостикового типа, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
С1-С8 алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примеров можно назвать метильную, этильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную и пентильную группы.
Аналогично этому C1-С8 алкоксигруппы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примеров можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- и пентоксигруппы.
Следует отметить, что понятие "арильная группа" относится к моноциклической, бициклической или трициклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. В качестве примеров арильной группы можно назвать фенильную, α-нафтильную, β-нафтильную и флуоренильную группы.
Гетероарильные группы могут быть выбраны, в частности из ряда, включающего пиридильную, пиримидильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, хинолильную, индолильную, бензотиенильную, бензофурильную, бензопиранильную, бензотиопиранильную, дибензофурильную, карбазолильную и бензотиазинильную группы.
Под понятием "фрагмент бициклического амина сконденсированного или мостикового типа" понимают фрагмент следующего типа:
Соединения общей формулы (I) имеют основные атомы азота и могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы (I) включают такие фармацевтически приемлемые соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничены указанными солями.
Соединения общей формулы (I) имеют основные атомы азота и могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы (I) включают такие фармацевтически приемлемые соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничены указанными солями.
Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием α-кетоальдегидов общей формулы:
с бигуанидами общей формулы
Бигуаниды формулы (III) описаны, в частности, в US 2455896, FR 2085665, FR 1518398, FR 2230347 и US 2961377.
с бигуанидами общей формулы
Бигуаниды формулы (III) описаны, в частности, в US 2455896, FR 2085665, FR 1518398, FR 2230347 и US 2961377.
Эту реакцию можно проводить в спирте с низкой молекулярной массой (например, в метаноле) или более предпочтительно в воде.
Строение полученных соединений подтверждали 1H-, 15N- и 13С-спектроскопией.
В приведенных ниже примерах проиллюстрировано получение соединений формулы (I).
Пример 1
Получение 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5.7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она (и его гидрохлорида)
25,8 г (0,2 моля) основания N,N-диметилбигуанидида (метформин) и 100 мл воды вносят в трехгорлую колбу объемом 250 мл. По завершении растворения раствор охлаждают и, поддерживая внутреннюю температуру в интервале от 0 до +5oС, вливают 34 мл (0,210 моля) водного 40%-ного раствора метилглиоксаля (пирувальдегид). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при +5o С. При этом образуется кристаллический осадок. Смесь перемешивают еще в течение 4 ч при +20o С. Продукт отфильтровывают через воронку из оплавленного стекла, промывают водой и сушат в вакууме. Таким путем получают 18,2 г продукта (выход: 50%) с окраской, изменяющейся от светло-кремовой до белой, tпл 264-266oС (банк
). Его перекристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают его гидрохлорид, tпл которого составляет 260-262oС (банк 
).
Получение 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5.7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она (и его гидрохлорида)
25,8 г (0,2 моля) основания N,N-диметилбигуанидида (метформин) и 100 мл воды вносят в трехгорлую колбу объемом 250 мл. По завершении растворения раствор охлаждают и, поддерживая внутреннюю температуру в интервале от 0 до +5oС, вливают 34 мл (0,210 моля) водного 40%-ного раствора метилглиоксаля (пирувальдегид). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при +5o С. При этом образуется кристаллический осадок. Смесь перемешивают еще в течение 4 ч при +20o С. Продукт отфильтровывают через воронку из оплавленного стекла, промывают водой и сушат в вакууме. Таким путем получают 18,2 г продукта (выход: 50%) с окраской, изменяющейся от светло-кремовой до белой, tпл 264-266oС (банк
Соединения по изобретению могут применяться для лечения диабета и связанных с ним осложнений.
Хронические связанные с диабетом осложнения являются следствием образования повышенных количеств конечных продуктов гликозилирования, так называемых AGE (от англ. "Advanced Glycosylation End-Products"), получаемых в результате реакции гликоокисления, происходящей между глюкозой, ее окисленными производными и реакционноспособными аминогруппами протеинов, включая, например, так называемые реакции гликации глиоксаля Майлларда (Maillard).
Соединения типа бигуанида, такие как метформин, ингибируют эти реакции путем вмешательства во взаимодействия между аминогруппами протеинов и α-дикарбонильными производными глюкозы, в частности метилглиоксалем.
В настоящее время теория о роли гликоокисления в патогенезе связанных с диабетом осложнений включает несколько путей метаболизма:
Из приведенной схемы следует, что 50% AGE-продуктов в организме, ответственных за хронические связанные с диабетом осложнения, образуются в результате реакций, включающих глиоксаль.
Из приведенной схемы следует, что 50% AGE-продуктов в организме, ответственных за хронические связанные с диабетом осложнения, образуются в результате реакций, включающих глиоксаль.
Ценность соединений формулы (I) состоит в том, что они обладают способностью ингибировать так называемые реакции Майлларда путем "утилизации" α-дикарбонильных производных, таких как глиоксаль, и, таким образом, эти соединения обладают антигликативным действием.
Это явление ингибирования реакции Майлларда соединениями по изобретению исследовали in vitro путем анализа кетаминов ("фруктозамин"), получаемых в процессе инкубации альбумина с метилглиоксалем в присутствии соединения по изобретению и без него.
Раствор бычьего альбумина в концентрации 6,6 мг/мл 0,2М фосфатного буфера с рН 7,4 инкубируют с 1 мМ метилглиоксалем в присутствии 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она в концентрации 1 мМ или без этого соединения. Инкубацию проводят в стерильных условиях при 37oС в течение 6 дней. В конце периода инкубации оценивают количество образовавшихся кетаминов с помощью имеющегося в продаже набора для анализа фруктозамина (набор "FRA", имеющий следующий каталожный номер: 0757055, фирма Produits Roche S. A. ) согласно инструкциям производителя. В этих экспериментальных условиях уровень фруктозамина после инкубации альбумина с метилглиоксалем в присутствии 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она оказался на 31% ниже, чем уровень, который был обнаружен при инкубации альбумина с метилглиоксалем без этого триазепинона.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества соединение по изобретению.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены в виде форм, пригодных для парентерального, орального, ректального введения, введения через слизистую оболочку или чрескожного введения.
Таким образом, они могут быть приготовлены в форме растворов или суспензий для инъекции или пузырьков, содержащих несколько доз, в форме обычных таблеток или таблеток с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, капсул в облатках, желатиновых капсул, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальных капсул либо растворов или суспензий, предназначенных для чрескожного применения в полярном растворителе или предназначенных для введения через слизистую оболочку.
Эксципиенты, пригодные для таких путей введения твердых форм, представляют собой производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактозу.
Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются масло какао и стеараты полиэтиленгликолей.
Для парентерального введения наиболее часто применяемыми носителями являются вода, водные растворы, физиологический раствор и изотонические растворы.
Доза может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от терапевтического назначения и пути введения, а также от возраста и веса пациента.
Claims (4)
1. Триазепиноны общей формулы I
где R означает метильную группу;
R1 и R2 независимо друг от друга означают С1-С8алкил;
R3 и R4 означают водород,
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
где R означает метильную группу;
R1 и R2 независимо друг от друга означают С1-С8алкил;
R3 и R4 означают водород,
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-он или его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
3. Способ получения триазепинонов формулы I по п. 1, заключающийся в том, что α-кетоальдегид формулы II
подвергают взаимодействию с бигуанидом формулы III
где R, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1.
подвергают взаимодействию с бигуанидом формулы III
где R, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антигликативным действием, включающая в качестве действующего вещества соединение по п. 1 или 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR98/00321 | 1998-01-14 | ||
| FR9800321A FR2773560B1 (fr) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Triazepinones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000120920A RU2000120920A (ru) | 2002-07-10 |
| RU2197483C2 true RU2197483C2 (ru) | 2003-01-27 |
Family
ID=9521765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000120920/04A RU2197483C2 (ru) | 1998-01-14 | 1999-01-11 | Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6258804B1 (ru) |
| EP (1) | EP1047668B1 (ru) |
| JP (1) | JP4511030B2 (ru) |
| KR (1) | KR100587180B1 (ru) |
| CN (1) | CN1140503C (ru) |
| AR (1) | AR014300A1 (ru) |
| AT (1) | ATE240947T1 (ru) |
| AU (1) | AU742432B2 (ru) |
| BR (1) | BR9906931A (ru) |
| CA (1) | CA2318696C (ru) |
| CZ (1) | CZ297276B6 (ru) |
| DE (1) | DE69908088T2 (ru) |
| DK (1) | DK1047668T3 (ru) |
| ES (1) | ES2196767T3 (ru) |
| FR (1) | FR2773560B1 (ru) |
| HK (1) | HK1034505A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0100584A3 (ru) |
| ID (1) | ID27432A (ru) |
| NO (1) | NO20003606D0 (ru) |
| PL (1) | PL194158B1 (ru) |
| PT (1) | PT1047668E (ru) |
| RU (1) | RU2197483C2 (ru) |
| SI (1) | SI1047668T1 (ru) |
| SK (1) | SK284893B6 (ru) |
| WO (1) | WO1999036396A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA99220B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113072269B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-07-22 | 北京建筑大学 | 一种处理污泥中重金属的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
| JPS5936630B2 (ja) * | 1976-02-09 | 1984-09-05 | 第一製薬株式会社 | ２−イミノ−１，３−ジアザシクロアルカン誘導体 |
| EP0912523A1 (en) * | 1996-05-21 | 1999-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
-
1998
- 1998-01-14 FR FR9800321A patent/FR2773560B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 HU HU0100584A patent/HUP0100584A3/hu unknown
- 1999-01-11 SI SI9930358T patent/SI1047668T1/xx unknown
- 1999-01-11 AT AT99904759T patent/ATE240947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 EP EP99904759A patent/EP1047668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 RU RU2000120920/04A patent/RU2197483C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 ID IDW20001534A patent/ID27432A/id unknown
- 1999-01-11 KR KR1020007007628A patent/KR100587180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 CN CNB99802127XA patent/CN1140503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 CA CA2318696A patent/CA2318696C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 CZ CZ20002593A patent/CZ297276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 DE DE69908088T patent/DE69908088T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 AU AU25166/99A patent/AU742432B2/en not_active Ceased
- 1999-01-11 WO PCT/EP1999/000100 patent/WO1999036396A1/en active Search and Examination
- 1999-01-11 ES ES99904759T patent/ES2196767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 BR BR9906931-8A patent/BR9906931A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-11 DK DK99904759T patent/DK1047668T3/da active
- 1999-01-11 PT PT99904759T patent/PT1047668E/pt unknown
- 1999-01-11 US US09/600,294 patent/US6258804B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 SK SK1012-2000A patent/SK284893B6/sk unknown
- 1999-01-11 PL PL341763A patent/PL194158B1/pl unknown
- 1999-01-11 JP JP2000540114A patent/JP4511030B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 AR ARP990100108A patent/AR014300A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-13 ZA ZA9900220A patent/ZA99220B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-13 NO NO20003606A patent/NO20003606D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 HK HK01104941A patent/HK1034505A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
| BG61341B1 (en) | 4- alkylimidazole derivatives | |
| JPS63295589A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| WO1997019931A1 (en) | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| RU2197483C2 (ru) | Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US4889866A (en) | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives | |
| FR2613717A1 (fr) | Derives d'acides pyrimidinecarboxyliques, a action therapeutique | |
| FR2539415A1 (fr) | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE898324A (fr) | Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2572285A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| EP0105881B1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| LU83396A1 (fr) | Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines,nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation | |
| CA2491989C (fr) | Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| GB2030137A (en) | 5-alkynylamino (thioalkyl containing) imidazoles | |
| US5877324A (en) | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives | |
| NL8401840A (nl) | 1-fenoxy-3-hydroxyindolyl-alkylamino-3-propanolen en de bereiding daarvan. | |
| JPH02311479A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPH03148262A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080112 |