KR20010024846A - 트리아제피논, 이의 제조방법 및 이의 치료적인 이용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 당뇨병 치료에 이용되는 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 Ⅰ]

Description

트리아제피논, 이의 제조방법 및 이의 치료적인 이용{TRIAZEPINONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}

본 발명은 신규 트리제아핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 구체적으로 글루코스 또는 단백질의 아민기를 갖는 이의 산화 생성물(글리옥살 또는 메틸글리옥살 같은 α-디카르보닐 유도체)의 반응을 억제하는 치료에 유용하고, 결과적으로 당뇨병과 이의 합병증 치료에 이용되는 신규 트리제아핀 유도체에 관한 것이다.

본 발명의 주제는 그러므로 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 산과의 염이다:

[상기식에서:

- R은 수소 원자, 메틸기 및 하기 식의 기로부터 선택되며,

그리고,

- R₁, R₂, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 하기로 부터 선택된다:

a) 수소 원자,

b) C₁∼C₈알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬(C₁∼C₈)알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬옥시(C₁∼C₈)알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬(C₁∼C₈)알콕시(C₁∼C₈)알킬, (C₁∼C₈)알콕시(C₁∼C₈)알킬, (C₁∼C₈)히드록시알킬, (C₆∼C₁₄)아릴, (C₆∼C₁₄)헤테로아릴, 헤테로(C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬, (C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬, (C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬(C₆∼C₁₄)아릴, (C₆∼C₁₄)아릴옥시(C₁∼C₈)알킬 또는 (C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬옥시(C₁∼C₈)알킬기,

여러 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴기는 (C₁∼C₈)알킬기, C₁∼C₈알콕시기, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 할로겐, 및 트리플루오로메톡시, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 카르바모일, C₁∼C₈알킬아미노, (C₁∼C₈)알킬티오(C₁∼C₈)알킬술피닐, C₁∼C₈알킬술포닐, 술포닐아미노 또는 술파모일 (C₁∼C₈)알킬카르보닐아미노기로부터 선택된 1 ∼ 3의 치환체로 치환되는 것이 가능하며, 상기 기들 중 두개가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고;

- R₃및 R₄뿐만 아니라 R₁및 R₂는 이들을 지니는 질소와 하기 일반식의 기를 형성할 수 있다:

상기에서 n은 1 ∼ 4 의 수를 나타내며, X는 -CH₂-, -O-, -S-, -NH-, 및 -NR'-(R'는 b)에서 R₁에 대해 주어진 의미를 갖는다)로 부터 선택된다;

c) 하기 식의 기:

상기에서 Q는 C₂∼C₁₄의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌기를 나타내고;

R₅및 R₆은 서로 독립적으로 수소원자 및 상기 b)에서 언급된 기에서 선택되고;

R₅및 R₆은 또한 이들을 지니는 질소와 일반식 (1)의 기를 형성할 수 있다;

d) 융합형 또는 다리형 이환의 아민 잔기].

C₁∼C₈의 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 예로서, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸 및 펜틸기를 언급할 수 있다.

C₁∼C₈알콕시기는 마찬가지로 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜톡시기를 언급할 수 있다.

아릴기라는 용어는 6 ∼ 14 개의 탄소 원자를 함유하는 일환, 이환, 또는 삼환기를 언급하는 것으로 간주된다. 아릴기의 예로서, 페닐, α-나프틸, β-나프틸 및 플루오레닐기를 언급할 수 있다.

헤테로아릴기는 특히, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 디벤조푸릴, 카르바졸릴, 및 벤조티아지닐기로부터 선택될 수 있다.

융합형 또는 다리형의 이환 아민 잔기라는 표현은 하기 형태의 잔기를 나타내는 것으로 이해된다:

화학식 Ⅰ의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유하며, 무기산 또는 유기산으로 염화될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 산과의 염의 예로는 히드로클로리드, 히드로브로미드, 술페이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 및 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트와 같은 약제학적으로 허용가능한 염이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 α-케토 알데히드를 하기 화학식 Ⅲ의 비구아니드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

화학식 Ⅲ의 비구아니드는 특히 US-A-2,455,896 호, FR-A-2,085,665 호, FR-A-1,518,398 호, FR-A-2,230,347 호, 및 US-A-2,961,377 호에 기재되어 있다.

상기 반응은 저분자량의 알코올(예를 들면, 메탄올) 중에서, 또는 더욱 유리하게는 물중에서 수행될 수 있다.

수득된 화합물의 구조는¹H,¹⁵N, 및¹³C 스펙트럼의 분석에 의해서 확인되었다.

다음의 실시예가 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 설명한다.

실시예 1

2-아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-5,7-디히드로(1,3,5)트리아제핀-6-온 (및 염화수소)

25.8 g(0.2 몰)의 염기 N,N-디메틸비구아니드(메트포르민) 및 100 ml의 물을 250 ml의 삼구 플라스크에 넣는다; 완전한 용해 후, 용액을 냉각시키고, 내부 온도를 0 ∼ +5°로 유지하면서 34 ml(0.210 몰)의 40 % 메틸글리옥살(피루브알데히드) 수용액을 붓는다.

상기 혼합물을 1 시간 동안 +5 ℃에서 교반한다. 결정 침전물이 형성된다. 혼합물을 +20 ℃에서 4 시간 동안 더 교반한다. 생성물을 소결 깔때기상에서 여과제거하고, 물로 세척하여 진공하에 건조한다. 중량이 18.2 g이고, 264 ∼ 266 ℃(쾨플러 뱅크)에서 용융되는 담색의 크림같이 흰 생성물을 수득한다(수율 : 50 %). 디메틸포름아미드로부터 재결정화한다. 이의 염화수소를 제조하였고, 이는 260 ∼ 262 ℃(쾨플러 뱅크)에서 용융된다.

본 발명의 화합물은 당뇨병 및 이의 합병증의 치료에 사용될 수 있다.

당뇨병의 만성적인 합병증은 예를 들면, 소위 글리옥살의 글리케이션의 메일러드(Maillard) 반응을 포함하는, 글루코스, 이의 산화 유도체 및 단백질의 아미노 기능 사이의 글리코산화(glycoxidation) 반응으로부터 유래되는, AGE's로 알려진, 전전 글리코실화 최종생성물(Advanced Glycosylation End-Product)의 형성 때문이다.

메트포르민 같은 비구아니드 형의 화합물은 단백질의 아미노기 및 글루코스의 α-디카르보닐 유도체, 특히 메틸글리옥살간의 반응을 방해함으로써 상기 반응을 억제한다.

현재, 당뇨병 합병증의 병리학에서 글리코산화 이론은 수개의 대사경로를 포함한다:

이는 당뇨병의 만성적인 합병증의 원인인 체내의 50 %의 AGE 생성물은 글리옥살을 포함하는 반응으로 부터 유도된다는 것을 보여준다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 가치는 글리옥살 같은 α-디카르보닐 유도체에 대한 "제거(scavenging)" 효과에 의해서 소위 메일러드(Maillard) 반응을 억제할 수 있고, 그러므로 이러한 화합물은 항글리케이션 효과를 갖는다는 것이다.

본 발명에 따른 화합물에 의한 메일러드 반응의 억제 효과는 시험관 내에서 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에서 알부민과 메틸글리옥살의 항온반응(incubation) 중 생성되는 케타민("프룩토사민") 분석에 의해서 연구되어왔다.

1 mM 농도의 2-아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-5,7-디히드로(1,3,5)트리아제핀-6-온의 존재 또는 부재하에서, 0.2 M, pH 7.4의 인산 완충용액중 소 알부민 용액 6.6 mg/ml을 1 mM의 메틸글리옥살과 항온반응시킨다. 상기 항온반응은 멸균 조건하에서 37 ℃로 6일간 수행된다. 항온반응 기간의 말기에, 형성된 케타민의 양을 상업적으로 시판되는 프룩토사민 분석 키트("FRA" 키트, 제품번호: 0757055, 로슈 사 제품)로 제조업체의 지시에 따라 측정한다. 이 실험 조건하에서, 2-아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-5,7-디히드로(1,3,5)트리아제핀-6-온의 존재하에서 알부민과 메틸글리옥살의 항온반응 후 프룩토사민의 수준은 알부민을 트리아제피논의 부재하에서 메틸글리옥살과 항온반응시켰을 때보다 31% 적다.

그러므로, 본 발명의 주제는 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 직장, 점막 또는 경피 투여를 위해 의도되는 형태로 제공될 수 있다.

그러므로, 주사용 또는 다복용 병을 위한 용액 또는 현탁액의 형태, 극성 용매중의 경피용, 또는 점막용으로, 단순 또는 피막정제, 당피막 정제, 웨이퍼 캡슐, 겔라틴 캡슐, 환제, 카세제, 분말, 좌약 또는 직장 캡슐, 또는 용액이나 현탁액의 형태로 제공될 수 있다.

상기 투여에 적합한 부형제는 고형 형태를 위해 셀룰로오스 또는 미세결정의 셀룰로오스의 유도체, 알칼리 토금속 탄산염, 인산마그네슘, 전분, 변형전분 및 락토오스이다.

직장용으로는, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트가 바람직한 부형제이다.

비경구 용도에 대하여, 물, 수용액, 생리 식염수 및 등장액이 가장 편리하게 사용되는 운반체이다.

복용량은 개인의 연령 및 체중 뿐만 아니라, 치료적인 지시 및 투여경로에 따라 넓은 범위로 다양할 수 있다.

Claims (4)

1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 산과의 염:

   [화학식 Ⅰ]

   [상기에서:

   R은 수소 원자, 메틸기 및 하기 식의 기로부터 선택되며,

   그리고,

   R₁, R₂, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 하기로부터 선택된다.

   a) 수소 원자,

   b) C₁∼C₈알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬(C₁∼C₈)알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬옥시(C₁∼C₈)알킬, 시클로(C₃∼C₈)알킬(C₁∼C₈)알콕시(C₁∼C₈)알킬, (C₁∼C₈)알콕시(C₁∼C₈)알킬, (C₁∼C₈)히드록시알킬, (C₆∼C₁₄)아릴, (C₆∼C₁₄)헤테로아릴, 헤테로(C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬, (C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬, (C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬(C₆∼C₁₄)아릴, (C₆∼C₁₄)아릴옥시(C₁∼C₈)알킬 또는 (C₆∼C₁₄)아릴(C₁∼C₈)알킬옥시(C₁∼C₈)알킬기,

   여러 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴기는 (C₁∼C₈)알킬기, C₁∼C₈알콕시기, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐, 및 트리플루오로메톡시, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 카르바모일, (C₁∼C₈)알킬, C₁∼C₈알킬아미노, (C₁∼C₈)알킬티오(C₁∼C₈)알킬술피닐, C₁∼C₈알킬술포닐, 술포닐아미노 또는 술파모일 (C₁∼C₈)알킬카르보닐아미노기로부터 선택된 1 ∼ 3의 치환체로 치환되는 것이 가능하며, 상기 기들 중 2 개가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고;

   R₃및 R₄뿐만 아니라 R₁및 R₂는 이들을 지니는 질소와 하기 일반식의 기를 형성할 수 있다:

   상기에서 n은 1 ∼ 4 의 수를 나타내며, X는 -CH₂-, -O-, -S-, -NH-, 및 -NR'-(R'-는 b)에서 R₁에 대해 주어진 의미를 갖는다)로 부터 선택된다;

   c) 하기 식의 기:

   상기에서 Q는 직쇄 또는 측쇄의 C₂∼C₁₄의 알킬렌기를 나타내고;

   R₅및 R₆은 서로 독립적으로 수소원자 및 상기 b)에서 언급한 기로부터 선택되고;

   R₅및 R₆은 또한 이들을 지니는 질소와 일반식 (1)의 기를 형성할 수 있다;

   d) 융합형 또는 다리형 이환의 아민 잔기].
2. 제 1 항에 있어서, 2-아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-5,7-디히드로(1,3,5)트리아제핀-6-온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 염인 화합물.
3. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 비구아니드와 반응시켜 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법:

   [화학식 Ⅱ]

   [화학식 Ⅲ]

   (R, R₁, R₂, R₃및 R₄는 제 1항에서의 의미와 같다).
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.