KR20000008315A - 라스변이세포성장억제구아니딘유도체 - Google Patents

라스변이세포성장억제구아니딘유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20000008315A
KR20000008315A KR1019980028069A KR19980028069A KR20000008315A KR 20000008315 A KR20000008315 A KR 20000008315A KR 1019980028069 A KR1019980028069 A KR 1019980028069A KR 19980028069 A KR19980028069 A KR 19980028069A KR 20000008315 A KR20000008315 A KR 20000008315A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methylpentylamine
acetyl
imidazol
amidino
Prior art date
Application number
KR1019980028069A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100401283B1 (ko
Inventor
이봉용
김재규
이춘호
이정훈
황순호
이원희
정영환
박유회
심재영
Original Assignee
김선진
주식회사 유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김선진, 주식회사 유한양행 filed Critical 김선진
Priority to KR10-1998-0028069A priority Critical patent/KR100401283B1/ko
Publication of KR20000008315A publication Critical patent/KR20000008315A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100401283B1 publication Critical patent/KR100401283B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 신규의 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스(Ras) 변이세포 성장억제 조성물에 관한 것이다.
상기에서 X는 피리딜 또는 치환기를 갖거나 갖지않는 페닐이고, R1및 R2는 각각 수소, 시아노, 메톡시, 직쇄상 또는 분지상의 C1- C6알킬, 시클로알킬, 2-프로페닐, t-부톡시카보닐, 피리딜-N-옥시드, 4-메틸벤젠술포닐, 메탄술포닐, 치환기를 갖거나 갖지않는 페닐 또는 피리딜, 벤질, 또는 페닐에틸이다.

Description

라스 변이세포 성장억제 구아니딘 유도체
본 발명은 신규의 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스(Ras) 변이세포 성장억제 조성물에 관한 것이다.
상기에서 X는 피리딜 또는 치환기를 갖거나 갖지않는 페닐이고, R1및 R2는 각각 수소, 시아노, 메톡시, 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6알킬, 시클로알킬, 2-프로페닐, t-부톡시카보닐, 피리딜-N-옥시드, 4-메틸벤젠술포닐, 메탄술포닐, 치환기 를 갖거나 갖지않는 페닐 또는 피리딜, 벤질, 또는 페닐에틸이다.
최근에 파르네실 트랜스퍼라제 저해제 기전을 이용한 새로운 항암제의 개발에 대한 연구가 보고된 바 있다(J. Med. Chem., 40, 2921(1997)) 예를들어, 라스단백질의 카복실산 잔기와 유사한 구조를 갖는 Cys-Val-Phe-Met이 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 (Farnesyl protein transferase, 이하 "FPT"라 한다.)의 저해제로 작용한다고 개시된 바 있다(J. Biol. Chem., 266, 15575, 1991; A. M. Garcia et al., J. Biol. Chem., 268, 18415, 1993; S. L. Graham et al., J. Med. Chem., 37, 725, 1994).
이러한 보고에 근거하여 Cys-Ile-Phe-Met를 기본구조로 하여 다수의 유도체들이 개발중에 있다. 대표적으로는 Phe-Met 부위를 방향족알킬아민으로 대체한 화합물이 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제(Geranylgeranyl protein transferase, 이하 "GGPT"라 한다.)에 비하여 FPT를 선택적으로 억제한다는 보고가 있고(S. J. Desolms et al., J. Med. Chem., 38, 3967, 1995), 시스테인과 트랜스-3(S)-에틸프롤린에 아미노메틸나프탈렌을 결합시킨 카보실아미드 화합물이 FPT에 대해 억제력을 나타낸다고 개시한 바 있으며(WO9606609, 1996), 시스테인을 이미다졸에틸기로 변환시킨 유사펩타이드 화합물들도 FPT 저해효과를 갖는 것으로 보고되고 있다 (J. H. Hunt et al., J. Med. chem., 39, 353, 1996; WO9610035, 1996; WO9610034, 1996; WO9609836, 1996). 이 밖에 Cys-Ile-Phe-Met의 시스테인을 p-시아노벤질이미다졸아세테이트로, 페닐알라닌을 N-나프틸메틸로 변환한 화합물이 FPT에 대해 억제력을 갖는다고 보고하고 있다(WO9639173, 1996).
그러나, 대부분의 FPT 저해제들은 실제로 대부분의 인체 암에서 발견되는 K-라스 변이세포내에서는 파르네실화를 효과적으로 억제하지 못한다고 최근에 보고된 바 있다. 즉, 인체암 세포에서 가장 발견빈도가 높은 K-라스B는 FPT 저해제에 의해 라스단백질의 파르네실화가 억제되면, 대신 GGPT (특히, GGPT-1)에 의하여 프레닐화됨으로써 라스단백질의 활성을 유지한다고 최근에 보고되었다. (J. Biol. Chem. 270, 6221, 1995; J. Biol. Chem. 272, 14459, 1997).
이에 본 발명자들은 K-라스 변이세포내에서 K-라스 단백질의 프레닐화를 억제함으로써 암세포의 성장을 억제하는 항암제를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 일반식(Ⅰ)의 구아니딘 유도체가 효과적으로 K-라스 단백질의 프레닐화를 억제할 뿐 아니라 라스 변이세포 자체의 성장도 억제할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 K-라스 단백질의 프레닐화 억제효과 및 라스변이세포 성장억제효과를 갖는 신규의 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염을 유효성분으로 함유하는 라스변이세포 성장억제 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 구아니딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 무독성염을 포함한다.
상기에서 X는 피리딜 또는 치환기를 갖거나 갖지않는 페닐이고, R1및 R2는각각 수소, 시아노, 메톡시, 직쇄상 또는 분지상의 C1- C6알킬, 시클로알킬, 2-프로페닐, t-부톡시카보닐, 피리딜-N-옥시드, 4-메틸벤젠술포닐, 메탄술포닐, 치환기를 갖거나 갖지않는 페닐 또는 피리딜, 벤질, 또는 페닐에틸이다.
본 발명에 따른 구아니딘 유도체는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있으며, 그 염으로는 항암제 분야에서 통상적으로 사용가능한 무독성염, 예를들면, 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 염의 형태일 수 있다. 이러한 통상적인 무독성염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로 부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 제조된 염등을 포함한다.
상기 본 발명에 따른 화합물중에서 보다 바람직한 화합물의 예를들면 다음과 같다.
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(피리딘-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메틸티오피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질) -2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(3-클로로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메틸티오페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-디메틸아미노페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(벤질)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(페닐에틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-클로로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(메틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(에틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(n-프로필)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(n-부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(n-펜틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(t-부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-프로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(시클로프로필)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(시클로펜틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-니트로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(시클로헥실)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(3-트리플루오로메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(3-메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(피리딘-4-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(피리딘-1-N-옥시드-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-아미노페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸 아민,
N-[N-(-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[ 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-2(S )-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-트리플루오르메틸벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1--(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S) -{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-카복시벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-카복시벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S) -{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-카복시벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(4-카복시벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N',N"-(디-t-부톡시카보닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-(아미디노)-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염,
N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질 )-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염,
N-[N'-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염,
N-[N'-메틸-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(2-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸)]-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-{[1-(4-시아노벤질-(1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-(4-메톡시페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-메틸-N"-(4-메틸벤젠술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-(메탄술포닐)-N"-이소부틸아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
N-[N'-(메탄술포닐)-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민.
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 구아니딘 유도체 및 그의 무독성 염의 제조방법을 포함한다. 이들 유도체의 제조방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
상기 반응식-1에서 X, R1, 및 R2는 상기 정의와 동일하다.
상기 반응식-1에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 금속염과 커플링화제(coupling reagent)존재하에서 반응시키면, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 본 발명자들이 1997년 9월 11일 출원한 특허출원(대한민국 출원번호 제97-46796호)에서 개시한 방법에 의해 제조할 수 있으며, R1및 R2로 치환한 일반식(Ⅲ)의 티오우레아 유도체는 공지의 제조방법에 따라 치환 티오우레아로 부터 결합반응을 통하여 제조하거나 (Syn, Commun., 23, 1443, 1993 및 Tetrahedron Lett., 33, 5933, 1992), 치환-이소티오시아네이트에 시안아민, 메틸아민, 메톡실아민, 메틸술폰아민 또는 벤젠술폰아민을 각각 부가반응을 통하여 제조할 수 있다(Tetrahedron Lett., 30, 7313, 1989).
상기 반응에서 사용될 수 있는 용매로는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합용매 등의 유기용매가 바람직하며, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 금속염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘등과 같이 티오우레아와 염을 생성할 수 있는 통상적인 금속염을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응에 사용될 수 있는 커플링화제(coupling reagent)로는 염화수은, 염화구리, 2-클로로-1-메틸피리디니윰요오드, 또는 디알킬카보디이미드 등이 모두 가능하나, 염화수은 또는 디알킬카보디이미드가 더욱 바람직하다.
상기 반응식-1 이외에도, 하기 반응식-2와 같이 구아니딘 형성반응을 먼저수행한 다음, 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식-2에서 X, R1, 및 R2는 상기 정의와 동일하며, Boc는 통상의 아미노 보호기이다.
상기 반응식-2와 같이, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 금속염과 커플링화제(coupling reagent)존재하에서 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조한 다음, 일반식(V)의 화합물에 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
구아니딘 형성반응을 수행하여 일반식(V)의 화합물을 제조하는 단계는 상기 반응식-1에서 나타낸 바와 동일한 조건으로 수행할 수 있으며, 다음 단계인 아미드 결합형성반응은 적절한 커플링화제 존재하에서 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산을 반응시켜 제조할 수 있고, 커플링화제로는 상기에서 사용된 커플링화제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성 염은 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 염은 유기염기를 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 라스변이세포 성장억제 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 공지되어 사용가능한 유화제, 현탁제, 완충제, 등장화제 등을 포함할 수 있으며, 경우에 따라 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구 투여를 실시할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수성용제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우 통상 사용되는 담체에는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함되고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 통상 가할 수 있다. 캡슐제 형태의 경우 유용한 희석제로서 락토즈 및 건조 옥수수 분말을 포함할 수 있다. 경구용으로 수성 현탁제가 필요할 경우 활성성분을 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다. 경우에 따라 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 통상 활성 성분의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조절할 수 있는 완충제로 포함할 수 있으며, 정맥내 투여의 경우 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절할 수 있는 등장화제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태가 될 수 있으며, 용액제의 형태로 국소적으로 환자의 근육내 혈류에 도입할 수있다.
본 발명에 따른 화합물은 K-라스 단백질의 프레닐화 및 라스변이세포의 성장을 효과적으로 억제함으로써 결장암, 직장암, 췌장암, 또는 골수성 백혈병 등의 암환자에게 투여될 수 있으며, 그 투여용량은 통상 각 환자의 연령, 체중 및 환자의 증상에 따라 일반적으로 변화시킬 수 있는 용량, 예를들어 1일 약 O.1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 바람직하게는 1일 0.5mg/kg 내지 약 10mg/kg, 으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
참조예 1. 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염의 제조
＜단계 1＞ 1H-이미다졸-4-일아세트산 메틸 에스테르 염산염
4-이미다졸아세트산 염산염(10 g, 61.5 m㏖)의 메탄올(200 ml)용액에 염산가스를 포화시켰다. 이 용액을 실온에서 18시간동안 방치한 후 용매를 감압 농축하여 흰색 고체의 표제화합물(11.6 g)을 제조하였다.
＜단계 2＞ 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일아세트산 메틸에스테르
1H-이미다졸-4-일아세트산 메틸에스테르 염산염(11.6 g, 65.6 m㏖)의 디클로로메탄(350 ml)와 디메틸포름아미드(50 ml)현탁액에 트리에틸아민(27.4 ml, 196.6 m㏖)과 트리페닐메틸클로라이드(21.9 g, 78.6 m㏖)를 가한 후 15시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 물과 포화 소금물로 세척하고 유기층을 무수 마그네슘술페이트로 건조한 후 감압 농축한 잔사를 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하여흰색 고체의 표제화합물(7.4 g)을 제조하였다.
＜단계 3＞ 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 메틸에스테르
1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일아세트산 메틸에스테르 (1.43 g, 3.74m㏖)의 아세토니트릴(30 ml)용매에 4-시아노벤질브로마이드(0.81 g, 4.11 m㏖)를 가한 후 24시간동안 65 ℃로 가온 교반하였다. 반응용액을 실온으로 식히고 용매를 감압 농축하여 제거한 후 잔사를 메탄올(50 ml)에 용해하여 1시간동안 환류 교반하였다. 1O ml 용액이 되도록 감압 농축하고 메탄올에서 결정화하여 흰색 고체상의 표제화합물(0.89 g, 93 %)을 제조하였다.
＜단계 4＞1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염
1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 메틸에스테르 (0.86 g, 3.37 m㏖)를 1 N 염산 수용액(10 ml)에 녹이고 4시간동안 60 ℃로 가온 교반하였다. 이 용액을 감압 농축하여 흰색 고체의 표제화합물(0.76 g, 90 %)을 제조하였다.
참조예 2. N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드의 제조
＜단계 1＞ N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신-N'-메톡시-N'-메틸아미드
N,O-디메틸히드록실아민 염산염(6.1 g, 62.5 m㏖)의 디클로로메탄(60 ml)현탁액에 N-메틸몰포린(7.6 ml, 69.1 m㏖)을 -10 ℃ 에서 적가하고 -10 ℃ 에서 방치하였다. 다른 용기에 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신(15 g, 62.4 m㏖)을 디클로로메탄(300 ml)에 녹이고 온도를 -20 ℃ 로 냉각한 후, N-메틸몰포린(7.6 ml, 69.1 m㏖)과 이소부틸클로로포르메이트(8.1 ml, 62.4 m㏖)를 -20 ℃를 유지시키며 적가하였다. 5분 후, 이 혼합물에 앞서서 제조한 N,O-디메틸히드록실아민 용액을 적가하고 상온에서 철야로 교반하였다. 반응 혼합물에 물(1OO ml)을 넣고 에틸아세테이트(100 ml X 3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 물(100 ml x 2)과 포화소금물(1OO ml)로 세척한 후 무수 마그네슘술페이트로 탈수하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하여 유상의 표제화합물(15.1 g, 89 %)을 제조하였다.
＜단계 2＞ N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드
리튬알루미늄 히드라이드(2.4 g, 54.7 m㏖)를 무수 테트라히드로푸란(300 ml)에 현탁시킨 용액을 -45 ℃ 로 냉각시키고, N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신-N'-메톡시-N'-메틸아미드(15 g, 54.7 m㏖)를 무수 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시켜 반응액의 온도가 -45 ℃ 에서 -35 ℃ 사이가 되도록 유지하면서 소량씩 적가하였다. 적가 완결 후, 5 ℃ 가 되도록 유지한 다음 다시 반응 용액을 -35 ℃로 냉각시키고 포타슘비술페이트 수용액(12.7 g, 35 ml)을 적가하였다. 적가 후 냉각용기를 제거하여 온도를 상온으로 유지하고 1시간 교반한 후 셀라이트를 가하여 알루미늄염을 포집시켜 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과한 유기층을 증류수로 세척하고 무수 마그네슘술페이트로 탈수한 후 용매를 감압 농축하여 유상의 표제화합물(8.2 g, 69 %)을 제조하였다.
참조예 3. N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염의 제조
4-메톡시페닐이소티오시아네이트 (6.0 g, 36.3 m㏖)과 시안아미드(1.53 g, 36.3 m㏖)을 에탄올(100 ml)에 녹인후에, 에톡시나트륨 에탄올용액(2.68 M, 13.6 ml, 36.3 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류 교반 시킨후에 감압 증류 농축하고, 잔사에 에테르(200 ml)를 처리하여 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (6.17 g, 74 %)을 수득하였다.
참조예 4 - 32. 참조예 3 과 동일한 제조방법으로 치환-이소티오시아네이트와 시안 아미드로부터 상응하는 각각의 N-시아노-N'-(치환)티오우레아 나트륨염의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 4. N-(4-클로로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 5. N-(4-플루오로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 6. N-(3-플루오로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 7. N-(2-메톡시피리딘-5-일)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 8. N-(시클로프로필)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 9. N-(4-디메틸아미노페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 10. N-(시클로펜틸)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 11. N-(2-프로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 12. N-(이소부틸)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 13. N-(피리딘-3-일)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 14. N-페닐-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 15. N-(t-부틸)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 16. N-메틸-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 17. N-(4-니트로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 18. N-(2-메틸티오피리딘-5-일)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 19. N-에틸-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 20. N-시클로헥실-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 21. N-(2-플루오로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 22. N-(n-프로필)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 23. N-(n-부틸)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 24. N-(n-펜틸)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 25. N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 26. N-(3-메틸페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 27. N-(2-메톡시페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 28. N-벤질-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 29. N-(4-메틸페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 30. N-(4-클로로페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 31. N-(4-메틸티오페닐)-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 32. N-페닐에틸-N'-시아노-티오우레아 나트륨염
참조예 33. N,N'-비스-t-부톡시카르보닐-티오우레아
티오우레아(1.14 g, 15 m㏖)을 무수 테트라히드로푸란(300 ml)에 녹인 후에 0 ℃로 냉각한 다음에 수소나트륨(2.7 g, 60 %, 68 m㏖)을 천천히 가하고 상온에서 약 20분 동안 교반하였다. 이반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고 디-t-부틸디카보닐레이트(7.2 g, 33 m㏖)을 가하고 약 30분후에 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조 수용액(20 ml)를 적가후에 에틸아세테이트(50 ml x 2)로 추출하고, 유기 추출물을 탈수 및 감압 증류 농축한 후에, 잔사에 이소프로필 에테르를 처리하여 생성된 흰색 고체를 여과하여 표제화합물(3.5 g)을 수득하였다.
녹는점 : 124-127 ℃
참조예 34 - 36 참조예 33과 동일한 제조방법으로 치환-티오우레아로부터 상응하는 각각의 N-t-부톡시카르보닐-N'-(치환)티오우레아의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 34. N-(t-부톡시카보닐)-N'-이소부틸-티오우레아
참조예 35. N-(t-부톡시카보닐)-N'-(2-메톡시페닐)-티오우레아
참조예 36. N-(t-부톡시카보닐)-N'-(4-메톡시페닐)-티오우레아
참조예 37. N-메틸-N'-(4-메톡시페닐)-티오우레아
4-메톡시페닐이소티오시아네이트(1.8 g, 10.9 m㏖)를 클로로포름(50 ml)에 녹인 후에 메틸아민 수용액(40 %, 20 m㏖)을 천천히 가하고 상온에서 약 20분 동안 교반하였다. 이반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음에 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 감압 증류 농축하여 생성된 흰색 고체를 여과하여 표제화합물(2.0 g)을 수득하였다.
참조예 38. N-메톡시-N'-페닐-티오우레아
페닐이소티오시아네이트(0.68 g, 5 m㏖)와 메톡실아민 염산염 수용액(1.5 ml, 25 %, 5 m㏖)을 에탄올(50 ml)에 녹인 후에 에톡시나트륨 에탄올 용액(2.68 M, 5 m㏖)을 천천히 가하고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 물(20 ml)를 넣고, 디클로로메탄(50 ml X 3)으로 추출, 탈수 및 감압 증류 농축하여생성된 흰색 고체를 여과하여 표제화합물(0.9 g)을 수득하였다.
참조예 39 - 41. 참조예 38과 동일한 제조방법으로 치환-이소티오시아네이트로부터 상응하는 각각의 N-메톡시-N'-(치환)-티오우레아의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 39. N-메톡시-N'-(2-플루오로페닐)-티오우레아
참조예 40. N-메톡시-N'-(3-플루오로페닐)-티오우레아
참조예 41. N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)-티오우레아
참조예 42. N-메탄술포닐-N'-이소부틸-티오우레아
이소부틸이소티오시아네이트(1.15 g, 10 m㏖)과 메탄술폰아미드(0.95 g, 10 m㏖)을 에탄올(50 ml)에 녹인 후에 에톡시나트륨 에탄올 용액(2.68 M, 10 m㏖)을 천천히 가하고 30분 동안 환류 교반을 계속한다. 이반응 혼합물을 식힌후에 디클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 1N-염산 수용액으로 중성화하고 유기층을 분리, 건조 및 감압 증류 농축하여 생성된 흰색 고체를 여과하여 표제화합물(0.5 g)을 수득하였다.
참조예 43. - 45. 참조예 42와 동일한 제조방법으로 치환-이소티오시아네이트와 치환 술폰아미드로부터 상응하는 각각의 N-치환술포닐-N'-치환-티오우레아의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 43. N-메탄술포닐-N'-(3-플루오로페닐)-티오우레아
참조예 44. N-메탄술포닐-N'-(4-메톡시페닐)-티오우레아
참조예 45. N-메틸-N'-(4-메틸벤젠술포닐)-티오우레아
실시예 1. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
＜단계 1＞ N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2에서 제조한 N-(t-부톡시카보닐)-L-이소루이신 알데히드(4.52 g, 21.0 m㏖)를 메탄올(20 ml)에 녹이고 2,3-디클로로벤질아민(3.70 ml, 21.0 m㏖), 포타슘아세톡시드(1.03 g, 10.5 m㏖)와 3A 분자체(molecular sieves, 5 g)를 가하였다. 이 혼합용액에 소디움시아노보로하이드라이드 용액(25.2 ml, 1M 테트라히드로푸란)을 적가한 후 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물의 침전물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 이 농축물에 물(30 ml)을 가하고 에틸아세테이트(50 ml)로 추출한 후, 무수 마그네슘술페이트로 탈수하고 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트 / n-헥산 = 1 / 3)로 정제하여 노란 유상의 표제화합물(5.0 g, 63 %)을 제조하였다.
＜단계 2＞ N-(2,3-디클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-( t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (2 .79 g, 7.39 m㏖)을 디클로로메탄(15 ml)에 녹이고 트리에틸아민(1.24 ml, 8.86 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트(2.29 g, 8.86 m㏖)를 디클로로메탄(5 ml)에 녹인 용액을 적가하였다. 반응용액을 상온에서 철야 교반한 후 디클로로메탄(20 ml)을 가하고, 5% 염산 수용액, 포화 중조수용액과 포화 소금수용액으로 각각 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘술페이트로 탈수하고 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그라피 (에틸아세테이트 / n-헥산 = 1 / 5)로 정제하여 흰 거품상의 표제 화합물(2.42 g, 55 %)을 제조하였다.
＜단계 3＞ N-(2,3-디클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
N-(2,3-디클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(2.42 g, 4.03 m㏖)을 디클로로메탄(50 ml)에 녹이고 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 적가하였다. 반응 용액을 2시간동안 교반 후 용액을 감압 농축하여 유상의 표제화합물을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
＜단계 4＞ N-(2,3-디클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염 (1.23 g, 4.43 m㏖)을 무수 디클로로메탄/디메틸포름아미드 (25 ml/25 ml)용액에 녹이고 1-히드록시 벤조트리아졸 (817 mg, 6.05 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(927 mg, 4.84 m㏖)와 트리에틸아민(1.85 ml, 13.3 m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합용액에 ＜단계 3＞에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염 (2.47 g, 4.03 m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 후 물을 가하고 유기층을 추출하였다. 유기 추출물을 무수 마그네슘술페이트로 건조하고 감압 농축한 후 실리카겔 관 크로마토그라피 (디클로로메탄 / 메탄올 = 9 / 1)로 정제하여 흰 거품상의 표제화합물(2.56 g, 88 %)을 제조하였다.
＜단계 5＞ N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5 -일아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2,3-디클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (2.56 g, 3.55 m㏖)을 디메틸포름아미드 (8 ml)에 녹이고 피페리딘 (4 ml)를 가하였다. 반응용액을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 용매를 감압 농축하고 실리카겔 관 크로마토그라피 (디클로로메탄 / 메탄올 = 9 / 1)로 정제하여 흰 거품상의 표제화합물(1.43 g, 81 %)을 제조하였다.
＜단계 6＞ N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(3.0 g, 6.02 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염(4.14 g, 18.06 m㏖)을 디메틸포름아미드(100 ml)에 녹인 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (3.46 g, 18.06 m㏖)을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트(200 ml)를 가하고 물(200 ml)과 포화 소금 소용액(200 ml)으로 각 2회씩 세척하였다. 유기층을 무수 소듐술페이트로 탈수시킨 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르를 사용하여 고체화하고 진공 펌프에서 건조시켜 흰 고체상의 표제 화합물(1.6 g, 40 %)을 제조하였다.
또한, 상기에서 제조한 표제화합물(220mg)을 3N-염산 에틸아세테이트 용액(5ml)에 녹이고 30분간 교반한 후, 이 용액에 이소프로필에테르(30ml)을 가하여 고체를 생성시킨 다음, 이를 여과하여 표제화합물의 염산염(230mg)을 제조하였다.
또한, 상기에서 제조한 표제화합물(200mg)을 에틸아세테이트(5ml)에 녹이고 메탄술포닉산(100mg)을 상온에서 가하고 30분간 교반한 후, 이 용액에 이소프로필에테르(30ml)을 가하여 고체를 생성시킨 다음, 이를 여과하여 표제화합물의 메탄술포닉산염(170mg)을 제조하였다.
실시예 2 - 31. N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민을 출발물질로하여 각각의 N-시아노-N' -(치환)-티오우레아 나트륨염과 실시예 1 의 ＜단계 6＞ 의 공정과 동일한 제조방법으로 상응하는 구아니딘 유도체를 제조하였다.
실시예 2. N-[N'-시아노-N"-(피리딘-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 3. N-[N'-시아노-N"-(2-메틸티오피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 4. N-[N'-시아노-N"-(4-메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 5. N-[N'-시아노-N"-(3-클로로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸=아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 6. N-[N'-시아노-N"-(4-메틸티오페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 7. N-[N'-시아노-N"-(4-디메틸아미노페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 8. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 9. N-[N-(-시아노-N"-(페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 10. N-[N'-시아노-N"-(벤질)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 11. N-[N'-시아노-N"-(페닐에틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 12. N-[N'-시아노-N"-(4-클로로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 13. N-[N'-시아노-N"-(4-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 14. N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 15. N-[N'-시아노-N"-(메틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S) -{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 16. N-[N'-시아노-N"-(에틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 17. N-[N'-시아노-N"-(n-프로필)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 18. N-[N'-시아노-N"-(n-부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 19. N-[N'-시아노-N"-(n-펜틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 20. N-[N'-시아노-N"-(t-부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 21. N-[N'-시아노-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 22. N-[N'-시아노-N"-(2-프로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 23. N-[N'-시아노-N"-(시클로프로필)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 24. N-[N'-시아노-N"-(시클로펜틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 25. N-[N'-시아노-N"-(4-니트로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 26. N-[N'-시아노-N"-(시클로헥실)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 27. N-[N'-시아노-N"-(2-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 28. N-[N'-시아노-N"-(3-트리플루오로메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 29. N-[N'-시아노-N"-(3-메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질) -2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 30. N-[N-(-시아노-N"-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 31. N-[N'-시아노-N"-(피리딘-4-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 32. N-[N'-시아노-N"-(피리딘-1-N-옥시드-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 2에서 제조한 N-[N'-시아노-N"-(피리딘-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(70 mg, 0.109 m㏖)을 무수 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 뒤, m-클로로퍼벤조익산(60 mg, 0.327 m㏖)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 용액을 상온에서 2시간동안 교반한 뒤, 반응 용액에 디클로로메탄(1OO ml)을 가하여 희석하고 포화 중조와 소금물로 세척하였다. 유기용액을 무수 소디윰술페이트로 탈수하고 감압 농축하여 얻어진 유상의 화합물을 실리카겔 관 크로마토그라피를 통하여 표제의 화합물을 노란 고체(40 mg)로 수득하였다.
실시예 33. N-[N'-시아노-N"-(4-아미노페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 25에서 제조한 N-[N'-시아노-N"-(4-니트로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (70mg)을 포화 중조 수용액과 아세톤 (1 ml/2 ml)용액에 교반시키며 소디윰히드로설파이트(209 mg)을 가하였다. 반응 혼합액을 40 ℃로 가온하여 1시간동안 교반하였다. 그런 뒤, 반응액을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄(1OO ml)으로 희석하였다. 유기층을 증류수로 세척하고 무수 소디윰술페이트로 건조하고 감압농축하였다. 실리카겔 관 크로마토그라피를 통하여 표제의 화합물을 고체(30 mg)로 수득하였다.
실시예 34. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
＜단계 1＞ N-(2-클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (1.5 g, 6.97 m㏖)와 2-클로로벤질아민 (0.99 g, 6.97 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 2＞과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.81 g)을 제조하였다.
＜단계 2＞ N-(2-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.5 g , 1.48 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.46 g, 1.78 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 2＞와 동일한 방법으로 흰 거품상의 표제화합물 (0.45 g)을 제조하였다.
＜단계 3＞ N-(2-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
N-(2-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.45 g)과 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 3＞과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
＜단계 4＞ N-(2-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[ 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염 (0.33 g)과 N-(2-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염 (0.35 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 4＞와 동일한 방법으로 표제화합물 (0.4 g)을 제조하였다.
＜단계 5＞ N-(2-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.4 g)을 사용하여 실시 예1. 의 ＜단계 5＞와 동일한 방법으로 노란 거품상의 표제화합물 (0.3 g)을 제조하였다.
＜단계 6＞ N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-클로로벤질)-2(S)-[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (27 mg, 0.058 m㏖)과 N-시아노-N-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염(16 mg, 0.070 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (14 mg, 0.070 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 6＞과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (18 mg, 49 %)을 수득하였다.
실시예 35. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민
＜단계 1＞ N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (4.52 g, 21.0 m㏖)와 2,3-디플루오로벤질아민 (3.5 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 1＞과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (4.8 g)을 제조하였다.
＜단계 2＞ N-(2,3-디플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S) -(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(2.6g 7.4 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (2.3 g, 8.9 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 2＞와 동일한 방법으로 흰 거품상의 표제화합물 (2.3 g)을 제조하였다.
＜단계 3＞ N-(2,3-디플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S) -아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
N-(2,3-디플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (2.0 g)과 트리플루오로 아세트산 (10 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 3＞과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
＜단계 4＞ N-(2,3-디플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S) -{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염(1.32 g)과 N-(2,3-디플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염 (1.5 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 4＞와 동일한 방법으로 표제화합물 (1.45 g)을 제조하였다.
＜단계 5＞ N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2,3-디플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.3 g)을 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 5＞와 동일한 방법으로 노란 거품상의 표제화합물 (1.0 g)을 제조하였다.
＜단계 6＞ N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-[[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민
N-(2,3--디플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(29 mg, 0.062 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염(17 mg, 0.075 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(15 mg, 0.075 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 6＞과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (16 mg, 40 %)을 수득하였다.
실시예 36. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
＜단계 1＞ N-(3-클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (0.9 g)와 3-클로로벤질아민 (0.7 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 1＞과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (1.0 g)을 제조하였다.
＜단계 2＞ N-(3-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.0 g)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.9 g)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 2＞와 동일한 방법으로 흰 거품상의 표제화합물 (1.1 g)을 제조하였다.
＜단계 3＞ N-(3-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
N-(3-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.1 g)과 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 3＞과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.8 g)을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
＜단계 4＞ N-(3-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염 (0.42 g)과 N-(3-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염 (0.52 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 4＞와 동일한 방법으로 표제화합물 (0.75 g)을 제조하였다.
＜단계 5＞ N-(3-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-클로로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.75 g)을 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 5＞와 동일한 방법으로 노란 거품상의 표제화합물 (0.55 g)을 제조하였다.
＜단계 6＞ N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-클로로벤질)- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (95 mg, 0.205 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (56 mg, 0.246 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(47 mg, 0.266 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 6＞과 동일한 방법으로 표제화합물 (83 mg, 64 %)을 제조하였다.
실시예 37. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시-피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 36. 의 ＜단계 5＞에서 제조한 N-(3-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (110 mg, 0.237 m㏖)과 N-시아노-N-(2-메톡시피리딘-5-일)티오우레아 나트륨염 (66 mg, 0.284 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(55 mg, 0.284 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 ＜단계 6＞과 동일한 방법으로 표제화합물 (40mg, 27 %)을 제조하였다.
실시예 38. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
＜단계 1＞ N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3 (S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (4.52 g)와 2-트리플루오로메틸벤질아민 (3.9 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (4.9 g)을 제조하였다.
<단계 2> N-(2-트리플루오로메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2 (S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(0.80 g, 2.14 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.66 g, 2.56 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>와 동일한 방법으로 흰 거품상의 표제 화합물 (1.2 g)을 제조하였다.
<단계 3> N-(2-트리플루오로메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
N-(2-트리플루오로메틸벤질)-N(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.0 g)과 트리플루오로 아세트산 (5 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 3>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물을 제조하여 더이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
<단계 4> N-(2-트리플루오로메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염(0.61 g, 2.18 m㏖)과 N-(2-트리플루오로메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염 (1.0 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (0.7 g)을 제조하였다.
<단계 5> N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-트리플루오로메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4 -시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.0 g)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 노란 거품상의 표제화합물 (0.65 g)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (104 ㎎, 0.209 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (58 ㎎, 0.251 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (48 ㎎, 0.251 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제화합물 (50 ㎎, 36 %)을 제조하였다.
실시예 39. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민
실시예 38. 의 <단계 5>에서 제조한 N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(120 ㎎, 0 .241 m㏖)과 N-시아노-N'-(2-메톡시피리딘-5-일)티오우레아 나트륨염(67 ㎎, 0.289 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(56 ㎎, 0.289 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제화합물 (44 ㎎, 27 %)을 제조하였다.
실시예 40. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[2-(메틸)벤질-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1> N-(2-메틸벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (4.52 g)와 2-메틸벤질아민 (3.7 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (5.8 g)을 제조하였다.
<단계 2> N-(2-메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-메틸벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.52 g, 1.62 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.50 g, 1.95 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>와 동일한 방법으로 거품상의 표제화합물 (0.8 g)을 제조하였다.
<단계 3> N-(2-메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.8 g)과 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 사용하여 실시예1. 의 <단계 3>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.55 g)을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
<단계 4> N-(2-메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염(0.42 g)과 N-(2-메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.55 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (0.90 g)을 제조하였다.
<단계 5> N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-메틸벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질) -1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.90 g)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.50 g)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(2-메틸벤질)-2(S)-[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아미노-3(S)-메틸펜틸아민(100 ㎎, 0.23 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (62 ㎎, 0.27 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (52 ㎎, 0.27 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (110 ㎎)을 수득하였다.
실시예 41. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-[2-(메틸)벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 40. 의 <단계 5>에서 제조한 N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.23 m㏖)과 N-시아노-N-(2-메톡시-피리딘-5-일)티오우레아 나트륨염 (62 ㎎, 0.27 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (52 ㎎, 0.27 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (90 ㎎)을 수득하였다.
실시예 42. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1> N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (4.52 g)와 (피리딘-2-일)메틸아민 (4.0 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (4.2 g)을 제조하였다.
<단계 2> N-[(피리딘-2-일)메틸]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)- (t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(0.85 g, 2.76 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.86 g, 3.32 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>와 동일한 방법으로 유상의 표제화합물(1.1 g)을 제조하였다.
<단계 3> N-[(피리딘-2-일)메틸]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-[(피리딘-2-일)메틸]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.8 g)과 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 3>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.85 g)을 제조하여 더이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
<단계 4> N-[(피리딘-2-일)메틸]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염(0.66 g, 2.38 m㏖)과 N-[(피리딘-2-일)메틸]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)- 2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.85 g, 1.98 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (0.85 g)을 제조하였다.
<단계 5> N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-[(피리딘-2-일)메틸]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.85 g)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 흰색 무정형의 표제화합물 (0.52 g)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민
N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸 }아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.23 m㏖)과 N-시아노-N-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (64 ㎎, 0.28 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (53 ㎎, 0.28 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (130 ㎎)을 수득하였다.
실시예 43. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 42. 의 <단계 5>에서 제조한 N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(100 ㎎, 0.23m㏖)과 N-시아노-N'-(2-메톡시-피리딘-5-일)티오우레아 나트륨염 (64 ㎎, 0.28m㏖)그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (110 ㎎)을 수득하였다.
실시예 44. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질) -2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1> N-(3-플루오로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (4.52 g)와 3-플루오로벤질아민 (3.5 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (5.6 g)을 제조하였다.
<단계 2> N-(3-플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-플루오로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.7 0 g, 2.16 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.67 g, 2.59 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>와 동일한 방법으로 오일상의 표제화합물 (1.0g)을 제조하였다.
<단계 3> N-(3-플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.0 g)과 트리플루오로 아세트산 (3 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 3>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (1.0 g)을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음반응에 이용하였다.
<단계 4> N-(3-플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염 (0.60 g, 2.15 m㏖)과 N-(3-플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2 (S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.80 g, 1.80 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의<단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (0.95 g)을 제조하였다.
<단계 5> N-(3-플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-플루오로벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.95 g)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.62 g)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-(3-플루오르벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.22 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (62 ㎎, 0.27 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (52 ㎎, 0.27 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (100 ㎎)을 수득하였다.
실시예 45. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 44. 의 <단계 5>에서 제조한 N-(3-플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.22 m㏖)과 N-시아노-N'-(2-메톡시피리딘-5-일)티오우레아 나트륨염 (62 ㎎, 0.27 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (51 ㎎, 0.27 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물(100 ㎎)을 수득하였다.
실시예 46. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1> N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3 (S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (4.52 g)와 (3-트리플루오로메틸)벤질아민 (3.7 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (5.1 g)을 제조하였다.
<단계 2> N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)- 2(S)-(t-부톡시카보닐)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.80 g, 2.14 m㏖)과 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (0.66 g, 2.56 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>와 동일한 방법으로 오일상의 표제화합물 (1.0 g)을 제조하였다.
<단계 3> N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)- 2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.0 g)과 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 3>과 동일한 방법으로 유상의 표제화합물 (0.9 g)을 제조하여 더이상의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
<단계 4> N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 1. 에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산 염산염(0.61 g, 2.18 m㏖)과 N-(3-트리플루오로메틸)벤질]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.90 g, 1.82 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (1.0 g)을 제조하였다.
<단계 5> N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(1.0 g)을 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 오일상의 표제화합물(0.60 g)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민
N-[(3-트리플루오르메틸)벤질]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(100 ㎎, 0.20 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (55 ㎎, 0.24 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (46 ㎎, 0.24 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (100 ㎎)을 수득하였다.
실시예 47. N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 46. 의 <단계 5>에서 제조한 N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.20 m㏖)과 N-시아노-N'-(2-메톡시피리딘-5-일)티오우레아 나트륨염(56 ㎎, 0.24 m㏖) 그리고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(46 ㎎, 0.24 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (80 ㎎)을 수득하였다.
실시예 48. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1> N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (3.82 g)와 3-메톡시카보닐벤질아민 (1.96 g)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 표제화합물 (1.53 g, 35 %)을 제조하였다.
<단계 2> N-(3-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)- (t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1>에서 제조한 N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.53 g)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>과 동일한 방법으로 표제화합물 (1.72 g, 70 %)을 제조하였다.
<단계 3> N-(3-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 2>에서 제조한 N-(3-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.71 g, 2.91 m㏖)을 디클로로메탄 (20 ml)에 녹이고 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 적가하였다. 반응 용액을 2시간동안 교반 후 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트 (100 ml)로 희석한 후에 중조와 소금물로 세척하고 유기층을 건조 및 감압 농축하여 표제화합물을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
<단계 4> N-(3-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 3>에서 제조한 N-(3-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.71 m㏖)을 출발 물질로 사용하여 실시예1. 의 <단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (1.05 g, 51 %)을 제조하였다.
<단계 5> N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 4>에서 제조한 N-(3-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.05 g)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 표제화합물 (1.05 g, 51 %)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 5>에서 제조한 N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)- 1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (95 ㎎, 0.195 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염 (59 ㎎, 0.272 m㏖)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>와 동일한 방법으로 표제화합물 (82 ㎎, 64 %)을 제조하였다.
실시예 49. N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 48. 의 <단계 5>에서 제조한 N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (95 ㎎, 0.195m㏖ )과 N-시아노-N'-(3-플루오르페닐)티오우레아 나트륨염 (59 ㎎, 0.275 m㏖)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제화합물(80 ㎎, 63 %)을 제조하였다.
실시예 50. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-카복시벤질)- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염
실시예 48. 의 N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (30 ㎎, 0.045 m㏖)을 에탄올 (1.5 ml)에 녹인후에 1 M 리튬히드록시드(2 ml, 2 m㏖)을 가하고 상온에서 3 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 1 N 염산 수용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출 및 감압 증류하고 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 (14 ㎎, 48 %)을 수득하였다.
실시예 51. N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-카복시벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민염산염
실시예 49. 의 N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (30 ㎎)을 출발 물질로 사용하여 실시예 50. 과 동일한 방법으로 표제화합물(24 ㎎, 82 %)을 제조하였다.
실시예 52. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1> N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
참조예 2. 에서 제조한 N-t-부톡시카보닐-L-이소루이신 알데히드 (3.82 g, 17.8 m㏖l)와 4-메톡시카르보닐벤질아민 (1.96 g, 11.9 m㏖)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 1>과 동일한 방법으로 표제화합물 (2.71 g, 63 %)을 제조하였다.
<단계 2> N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)- (t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 1>에서 제조한 N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.53 g)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 2>와 동일한 방법으로 표제화합물 (1.72 g, 70 %)을 제조하였다.
<단계 3> N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 2>에서 제조한 N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (3.39 g)을 출발물질로 사용하여 실시예 48. 의 <단계 3>과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하여 더 이상의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
<단계 4> N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 3>에서 제조한 N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (1.61 g)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1.의 <단계 4>와 동일한 방법으로 표제화합물 (3.35 g, 81 %)을 제조하였다.
<단계 5> N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 4>에서 제조한 N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (3.35 g)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 5>와 동일한 방법으로 표제화합물 (2.00 g, 86 %)을 제조하였다.
<단계 6> N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
<단계 5>에서 제조한 N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)- 1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (196 ㎎, 0.402 m㏖)과 N-시아노-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 나트륨염(118㎎, 0.544m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>와 동일한 방법으로 표제화합물 (142 ㎎, 54 %)을 제조하였다.
실시예 53. N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 52. 의 <단계 5>에서 제조한 N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (221 ㎎, 0.453m㏖)과 N-시아노-N'-(3-플루오로페닐)티오우레아 나트륨염 (118 ㎎, 0.544 m㏖)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1. 의 <단계 6>과 동일한 방법으로 표제화합물 (171 ㎎, 58 %)을 제조하였다.
실시예 54. N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-카복시벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염
실시예 52. 의 N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (85 ㎎)을 출발 물질로 사용하여 실시예 50. 과 동일한 방법으로 표제화합물(25 ㎎, 30 %)을 제조하였다.
실시예 55. N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(4-카복시벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염
실시예 53. 의 N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (53 ㎎)을 출발 물질로 사용하여 실시예 50. 과 동일한 방법으로 표제화합물(53 ㎎, 48 %)을 제조하였다.
실시예 56. N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 1. 의 〈단계 5〉 에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (120 ㎎, 0.24m㏖), N-부톡시카보닐-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (68 ㎎, 0.26 m㏖), 그리고 트리에틸아민 (0.11 ml, 0.79 m㏖)을 디메틸포름아미드 (2 ml) 에 녹인 후 염화수은 (62 ㎎, 0.26 m㏖)를 가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 (20 ml)를 가하고 셀라이트를 사용하여 걸러낸 후에 물 (50 ml)과 포화소금물 (50 ml)으로 각 2회씩 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 탈수시킨후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그라피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 흰 거품상의 표제 화합물 (30 ㎎, 17 %)을 수득하였다.
실시예 57. N-[N'-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 56. 의 N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N- (2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (28 ㎎)을 디클로로메탄 (7 ml)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (3 ml)를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 포화 중조 수용액 (50 ml)를 가하고 디클로로메탄 (30 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml)과 포화 소금 수용액 (50 ml) 으로 각 2회씩 세척하고 무수 소듐술페이트로 탈수시킨 후 감압 농축하여 흰 거품상의 표제 화합물 (15 ㎎, 62 %)을 제조하였다.
실시예 58. N-[N',N"-(디-t-부톡시카보닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 1. 의 〈단계 5〉 에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (30 ㎎, 0.06 m㏖)과 N,N-디-(t-부톡시카보닐)티오우레아 (18 ㎎, 0.07 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 56. 의 제조방법과 동일한 방법으로 표제화합물 (25 ㎎, 56 %)을 제조하였다.
실시예 59. N-(이미다졸)-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
실시예 58. 의 N-[N',N"-(디-t-부톡시카보닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(24 ㎎)을 디클로로메탄 (7 ml) 에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (3 ml)를 가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 진공 펌프에서 건조시켜 노란 거품상의 표제 화합물 (18 ㎎, 85 %)을 제조하였다.
실시예 60. N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 1. 의 〈단계 5〉 에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.2m㏖)과 N-부톡시카보닐-N'-(이소부틸)티오우레아 (48 ㎎, 0.22 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 56. 의 제조방법과 동일한 방법으로 표제화합물 (55 ㎎, 39 %)을 제조하였다.
실시예 61. N-[N'-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
실시예 60. 의 N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (41 ㎎, 0.06 ㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 59. 과 동일한 제조 방법으로 표제화합물 (33 ㎎, 80 %)을 제조하였다.
실시예 62. N-[N'-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
〈단계 1〉 N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N'-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 1. 의 〈단계 5〉 에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.2 m㏖)과 N-(t-부톡시카보닐)-N'-(2-메톡시페닐)티오우레아 (62 ㎎, 0.22 m㏖)를 출발물질로 사용하여 실시예 56. 과 동일한 제조방법으로 표제화합물 (100 ㎎, 67%)을 제조하였다.
〈단계 2〉 N-[N'-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염
상기의 〈단계 1〉에서 제조한 N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N'-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎)을 출발물질로 사용하여 실시예 59와 동일한 제조 방법으로 표제화합물 (100 ㎎, 98 %)을 제조하였다.
실시예 63. N-[N'-메틸-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 1. 의 〈단계 5〉 에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (100 ㎎, 0.2 m㏖)과 N-메틸-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (84 ㎎, 0.4 m㏖)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (77 ㎎, 0.4 m㏖)을 출발물질로 사용하여 실시예 1. 의 〈단계 6〉과 동일한 제조방법으로 표제화합물 (21 ㎎, 16 %)을 제조하였다.
실시예 64. N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
〈단계 1〉 N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예1의 〈단계 1〉에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(112㎎, 0.3m㏖), N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아(70㎎), 트리에틸아민(0.14 ml)을 디메틸포름아미드(2ml)에 녹인 후, 머큐리클로라이드(77㎎, 0.33m㏖)을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트(20ml)를 가하고 여과하였다. 여과유기층을 물로 세척하고 무수 소듐술페이트로 탈수하고 감압농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그라피를 통하여 분리 정제하여 표제화합물(114㎎, 69%)을 제조하였다.
〈단계 2〉 N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
〈단계 1〉에서 제조한 N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(114㎎, 0.21m㏖)을 30% 트리플루오로아세트산 용액(5ml)에 녹인후 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 다시 녹인 용액을 포화중조 수용액과 물로 세척하고 무수 소듐술페이트로 탈수하고 감압농축하였다. 이 잔사를 더 이상의 정제과정 없이 참조예 1에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일 아세트산 염산염(69㎎)을 실시예1의 〈단계 4〉와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(15㎎)을 제조하였다.
실시예 65. - 68. 실시예 1. 의 〈단계 5〉 에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(57 ㎎, 0.11 m㏖)을 출발물질로 사용하여 N-메톡시-N'-(치환)티오우레아 (0.17m㏖)와 실시예 56. 의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 65. N-[N'-메톡시-N"-(2-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 66. N-[N'-메톡시-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 67. N-[N'-메톡시-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸]}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 68. N-[N'-메톡시-N"-(페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 69. N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 38. 의 〈단계 5〉에서 제조한 N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(125 ㎎, 0. 251 m㏖)과 N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (64 ㎎, 0.30 m㏖)를 출발물질로하여 실시예 56의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 70. N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 40. 의 〈단계 5〉에서 제조한 N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.11 g, 0.25 m㏖)과 N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (63 ㎎, 0.30 m㏖)를 출발물질로하여 실시예 56의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (60 ㎎)을 제조하였다.
실시예 71. N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸)]-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 42. 의 〈단계 5〉에서 제조한 N-[(피리딘-2-일)메털)]-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.1 g, 0 .23 m㏖)과 N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (59 ㎎, 0.28 m㏖)를 출발물질로하여 실시예 56의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (80 ㎎)을 제조하였다.
실시예 72. N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 44. 의 〈단계 5〉에서 제조한 N-(3-플루오로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (0.13 g, 0.29 m㏖)과 N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (74 ㎎, 0.35 m㏖)를 출발물질로하여 실시예 56의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (80 ㎎)을 제조하였다.
실시예 73. N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(3-트리플루오로메틸)벤질-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 46, 의 〈단계 5〉에서 제조한 N-[(3-트리플루오로메틸)벤질-2(S)- [(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸]아미노-3(S)-메틸펜틸아민(0.12 g, 0 .29 m㏖)과 N-메톡시-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아 (61 ㎎, 0.29 m㏖)를 출발물질로하여 실시예 56의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물 (70 ㎎)을 제조하였다.
실시예 74. N-[N'-(4-메톡시페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
〈단계 1〉 N-[N'-(4-메톡시페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예1의 〈단계 1〉에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민(85㎎, 0.23m㏖)과 N-메탄술포닐-N'-(4-메톡시페닐)티오우레아(117㎎)을 디메틸포름아미드(2ml)에 녹인 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(87㎎, 0.45m㏖)을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트(20ml)를 가하고 유기층을 물로 세척하고 무수소듐술페이트로 탈수하고 감압농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그라피를 통하여 분리정제하여 표제화합물(80㎎, 59%)을 제조하였다.
〈단계 2〉 N-[N'-(4-메톡시페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
〈단계 1〉에서 제조한 N-[N'-(4-메톡시페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]- N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-(t-부톡시카보닐)아미노-3(S)-메틸펜틸아민 (80㎎, 0.1 3m㏖)을 30% 트리플루오로아세트산 용액(5ml)에 녹인후 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 다시 녹인 용액을 포화중조 수용액과 물로 세척하고 무수 소듐술페이트로 탈수하고 감압농축하였다. 이 잔사를 참조예 1에서 제조한 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일 아세트산 염산염(69㎎)을 실시예1의 〈단계 4〉와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(15㎎)을 제조하였다.
실시예 75. - 77. 실시예 1. 의 〈단계 5〉에서 제조한 N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민(85 ㎎, 0.23 m㏖)을 출발물질로 사용하여 N-(치환술포닐)-N'-(치환)티오우레아(0.45 m㏖)와 실시예 56의 제조방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 75. N-[N'-메틸-N"-(4-메틸벤젠술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 76. N-[N'-이소부틸-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
실시예 77. N-[N'-(3-플루오로페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민
시험예 1. K-라스로 형질변환된 세포주에 대한 증식억제 시험
생쥐의 섬유아세포주인 NIH 3T3 (ATCC CRL-1658)를 K-라스로 형질변환시킨 세포 100개씩을 100 ㎕ 배지[10 % FBS (fetal bovine serum)가 포함된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)]에 부유시켜 96 웰 플레이트 (well plate)에 분주하고, 37 ℃, 5 % CO2하에서 24 시간 동안 배양하였다.
실시예에서 제조한 화합물을 배지에 용해시켜 적절한 농도의 시료를 제조한 다음, 이들 시료를 세포가 있는 웰 (well)에 100 ㎕ 씩 첨가하고, 대조군 웰 (well)에는 화합물이 포함되지 않은 배지만을 100 ㎕ 첨가하여 37 ℃, 5 % CO2하에서 120시간 동안 배양하였다.
배양후 0.1 ㎎의 3-(4,5-디메틸치아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-데트라졸리움브로마이드 (MTT)를 모든 웰 (well)에 가해 주고 다시 37 ℃, 5 % CO2하에서 4 시간 동안 배양한 다음, 배지를 완전히 제거하고 0.4N 염산-이소프로필 알콜 혼합액을 100 ㎕ 씩 가한 후 가볍게 3 분간 진탕하였다. 마이크로프랫트 리더 (microplatereader, DL1000, Dynatech Laboratories Co.)로 570 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 이를 근거로하여 세포성장을 5O % 억제하는 농도 (IC50)를 구하였다. 본 발명에 따른 화합물 중에서 보다 바람직한 화합물들에 대한 결과는 표 1. 과 같다.
표1. K-라스로 형질변환된 세포주에 대한 증식억제 효과
(표1 계속)
상기 표1. 의 결과로부터 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 매우 우수한 라스변이세포 증식억제효과를 가지고 있음을 확인할 수 있다.
시험예 2. FPTase 효소에 대한 억제시험
파르네실화 단백질 트랜스퍼라제는 소의 뇌로부터 FPLC와 gel filtration을 이용하여 부분정제하여 사용하였다. 기질로는 대장균에서 발현 및 정제된 인체 재조합 K-라스4B(His6) 단백질을 사용하였고, FPT에 대한 프레닐 잔기 공여체로는3H로 표지된 파르네실 피로포스페이트 (FPP)를 사용하였다. 반응 용액은 50 mMN-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술포닉산) (HEPES), 5 mM-MgCl2, 10 μM ZnCl2, 5 mM 디티오쓰레이톨 (dithiothreitol), 0.2 % n-옥틸-베타-D-글루코피라노시드 조성물로 제조하였으며, 0.6 ㎍의 K-라스4B(His6) 단백질과 0.15 μCi의 [3H]FPP를 혼합한 후, 실시예의 화합물을 99.9 % 에탄올에 용해하여 가하였다. 여기에 FPT 1.5 ㎍을 첨가하고 멸균된 증류수로 50 μl의 부피가 되도록 제조하였다.
반응은 37 ℃에서 1시간동안 수행하고, 4 % 소디움도데실술페이트 (SDS)를 90 μl 및 30 % 트리클로로아세트산 (TCA)을 90 μl씩 차례로 가하여 종결하였다. 반응용액을 얼음에서 60분간 방치한 후 침전된 단백질을 유리섬유 필터가 장착된 96-well multiscreen Instruments (Millipore 회사)에서 거르고, 4 % SDS와 6 % TCA가 포함된 수용액으로 세척하였다. 세척된 유리섬유 필터에 액체섬광계수기용 혼합액을 각각 5 ml 가한 후 액체섬광 계수기 (Beckman 5801)로 유리섬유 필터에 걸러진 반응 생성물의 방사선량을 측정하였다. 대조군의 방사전량을 100 %로 설정한 후 화합물 처리군의 상대적 방사선량을 백분율 (%)로 환산하여 억제도를 계산하였고, 이를 Litchfield-Wilcoxon 방법으로 IC50값을 구하였다. 본 발명에 따른 화합물 중에서 보다 바람직한 화합물들에 대한 결과는 표 2. 와 같다.
표 2. FPTase 효소에 대한 억제 효과
상기 표2. 의 결과로부터 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 FPTase 효소에 대한 억제효과가 우수함을 확인할 수 있다.
시험예 3. 라스-가공 (ras-processing) 억제시험
인체 K-라스4B 유전자로 형질 변환된 생쥐의 섬유아 세포주를 6-well 배양접시에서 105개의 세포가 되도록 배양한 다음, 화합물들을 10 μM 농도가 되도록 첨가하고 48 시간 동안 계속 배양하였다. 배양된 세포는 세포용해 완충용액 (Lysis buffer, 1×PBS(phosphate buffer saline), 1% Triton X-100, protease inhibitor) 1 ml에 부유시키고, 4 ℃에서 세포를 용애한 다음, Pan-ras 항체결합 아가로스(Y13,259)를 10 μl 첨가하고 다시 4 ℃에서 2시간 동안 회전시키면서 반응시켰다. 면역 침전된 단백질을 15 % SDS-아크릴아미드 전기영동에서 분리하고, Hybond-ECL 막 (Amersham Corp.)에 고착시킨 다음, 단백질이 고착된 막은 일차항체로 항-K-라스 항체를 결합시키고, ECL kit (Amersham Corp.)를 사용하여 면역적 검출 (immunodetection) 수행하였다. 15% SDS-아크릴아미드 전기영동에서 비가공된 K-라스는 프레닐화된 K-라스 단백질보다 느리게 움직이므로 세포에 처리된 저해제에 의한 FPTase의 억제 정도를 관찰할 수 있다. 또한 이 방법은 세포내에 존재하는 K-라스 단백질의 정상 상태 농도를 비교분석 할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 중에서 보다 바람직한 화합물들에 대한 결과는 표 3. 과 같다.
표 3. K-라스4B에 대한 라스-가공 억제 효과
억제효과 : '+++' : 80∼100% '++' : 50∼70% '+' : 10∼20%
상기 표3. 의 결과로부터 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 K-라스4B에 대한 우수한 라스-가공 억제 효과를 가지고 있음을 확인할 수 있다.
상기의 식별자가 없습니다.
상기의 식별자가 없습니다.
상기의 식별자가 없습니다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 신규의 구아니딘 유도체 및 이들의 무독성염
    상기에서 X는 피리딜 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐이고, R1및 R2는 각각 수소, 시아노, 메톡시, 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6알킬, 시클로알킬, 2-프로페닐, t-부톡시카보닐, 피리딜-N-옥시드, 4-메틸벤젠술포닐, 메탄술포닐, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐 또는 피리딜, 벤질, 또는 페닐에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(피리딘-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메틸티오피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질) -2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(3-클로로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메틸티오페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-디메틸아미노페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(벤질)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(페닐에틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-클로로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(메틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(에틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(n-프로필)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(n-부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(n-펜틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(t-부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-프로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(시클로프로필)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(시클로펜틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-니트로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(시클로헥실)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(3-트리플루오로메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(3-메틸페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(피리딘-4-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(피리딘-1-N-옥시드-3-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-아미노페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디플루오로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-클로로벤질)-2(S)- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸벤질아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N-(-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]-2(S)-{[ 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸]- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-2(S )-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-트리플루오르메틸벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(3-트리플루오로메틸벤질)-2(S)-{[1--(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-메톡시카보닐벤질)-2(S) -{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-카복시벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
    N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(3-카복시벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(4-메톡시카보닐벤질)-2(S) -{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-시아노-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(4-카복시벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
    N-[N'-시아노-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(4-카복시벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 염산염,
    N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질 )-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N',N"-(디-t-부톡시카보닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-(아미디노)-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염,
    N-[N'-(t-부톡시카보닐)-N"-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-(이소부틸)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질 )-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염,
    N-[N'-(2-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민 트리플루오로아세트산염,
    N-[N'-메틸-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-( 4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(2-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(2-메톡시피리딘-5-일)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2 (S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(2-메틸벤질)-2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(피리딘-2-일)메틸)]-{[1- (4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-(3-플루오로벤질)-{[1-(4-시아노벤질-(1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메톡시-N"-(4-메톡시페닐)아미디노]-N-[(3-트리플루오로메틸)벤질]- {[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-(4-메톡시페닐)-N"-(메탄술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2( S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-메틸-N"-(4-메틸벤젠술포닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{ [1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-(메탄술포닐)-N"-이소부틸아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)-2(S)-{[1 -(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민,
    N-[N'-(메탄술포닐)-N"-(3-플루오로페닐)아미디노]-N-(2,3-디클로로벤질)- 2(S)-{[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]아세틸}아미노-3(S)-메틸펜틸아민으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 구아니딘 유도체 또는 이들의 무독성염.
  3. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 금속염과 커플링화제(coupling reagent)존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기에서 X, R1, 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 금속염과 커플링화제(coupling reagent)존재하에서 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조한 다음, 일반식(Ⅴ)의 화합물에 1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일아세트산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기에서 X, R1, 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하며, Boc는 통상의 아미노 보호기이다.
  5. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 구아니딘 유도체 또는 이들의 무독성염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 라스변이세포 성장억제 조성물.
    상기에서 X, R1, 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
KR10-1998-0028069A 1998-07-13 1998-07-13 라스변이세포성장억제구아니딘유도체 KR100401283B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0028069A KR100401283B1 (ko) 1998-07-13 1998-07-13 라스변이세포성장억제구아니딘유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0028069A KR100401283B1 (ko) 1998-07-13 1998-07-13 라스변이세포성장억제구아니딘유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000008315A true KR20000008315A (ko) 2000-02-07
KR100401283B1 KR100401283B1 (ko) 2003-12-31

Family

ID=19543906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0028069A KR100401283B1 (ko) 1998-07-13 1998-07-13 라스변이세포성장억제구아니딘유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100401283B1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056708B2 (ja) * 1981-11-27 1985-12-11 東川 哲郎 イミダゾ−ル誘導体の製造方法
ATE25521T1 (de) * 1982-12-20 1987-03-15 Merck & Co Inc 5-(amino oder substituierte amino)-imidazole.
KR950007434B1 (ko) * 1991-11-28 1995-07-10 삼성전자주식회사 디지탈 얼리-레이트 트래킹 루프회로

Also Published As

Publication number Publication date
KR100401283B1 (ko) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU772024B2 (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
KR0183374B1 (ko) 혈관평활근 이완작용을 가진 화합물과 그의 제조방법
HUT59087A (en) Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds
US4508727A (en) Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
JPS63295589A (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
US5703106A (en) Antagonists of endothelin receptors
US5223508A (en) Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure
WO2001087849A2 (en) Modulators of tnf- alpha signaling
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
KR930007431B1 (ko) 경구용 활성 레닌 억제제
EP0230035B1 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
CA2118425C (en) Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
ZA200303564B (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases.
KR100401283B1 (ko) 라스변이세포성장억제구아니딘유도체
KR20060021900A (ko) 심혈관질환의 치료를 위한 ａｃｅ 저해제로서의에날라프릴-니트로옥시유도체 유도체들 및 관련화합물
US4528296A (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
KR100292070B1 (ko) 라스변이세포의성장을억제하는티오우레아유도체또는이들의무독성염
RU2272807C2 (ru) Новые производные амидинов, их получение и их использование в качестве лекарственных средств
US20090131668A1 (en) 4-oxo-4,6,7,8-Tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide compounds
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110105

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120106

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee