RU2026288C1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2026288C1 RU2026288C1 SU915001347A SU5001347A RU2026288C1 RU 2026288 C1 RU2026288 C1 RU 2026288C1 SU 915001347 A SU915001347 A SU 915001347A SU 5001347 A SU5001347 A SU 5001347A RU 2026288 C1 RU2026288 C1 RU 2026288C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- doublet
- methyl
- thiazol
- multiplet
- ylidene
- Prior art date
Links
- MOVFAUAADQBPRE-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class S1C=CN2C=CC=C21 MOVFAUAADQBPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims abstract 3
- IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-thione Chemical class S=C1CCCN1 IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 benzene Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 67
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 63
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N N-acetylpiperidine Natural products CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- LSKMHOJTZLJJQW-UHFFFAOYSA-N 1-thiomorpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCSCC1 LSKMHOJTZLJJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- DMZCCKBUYQTDDB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methyl-2-sulfanylidenepyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1C(C)CNC1=S DMZCCKBUYQTDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 0 *C(*CC1)C1=C Chemical compound *C(*CC1)C1=C 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- IZNVSBHWZFZPIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-sulfanylidenepyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)CNC1=S IZNVSBHWZFZPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZNAQDZMDCOIOGT-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-bromo-3-oxobutanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)CC(=O)CBr)C=C1 ZNAQDZMDCOIOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=C1 GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000769223 Thenea Species 0.000 description 1
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RUVIJIQXIMNWAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)CNC1=O RUVIJIQXIMNWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDQIMOBRSKOBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-2-sulfanylidenepyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=S)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 RSDQIMOBRSKOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTPMROECWQDES-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-propan-2-yl-2-sulfanylidenepyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C(C)C)CNC1=S MZTPMROECWQDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XCDKZWNJNUWQKN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-phenyl-2-sulfanylidenepyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=S)C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1 XCDKZWNJNUWQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYQYJHXOUZFOD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-propan-2-yl-2-sulfanylidenepyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1C(C(C)C)CNC1=S OPYQYJHXOUZFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DZYILUKBCXGPEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNC1=O DZYILUKBCXGPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве веществ, обладающих способностью подавлять денатурацию и омертвение гепатоцитов. Сущность изобретения: продукт 1 - производные пирроло [2,1-b]тиазола формулы I, где R1 - низший алкил или цикло(низший) алкил, R2 - низшая алкоксигруппа, аминогруппа, низшая моно- или диалкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, которая может содержать в качестве кольцевого атом кислорода или серы, фенилтио- или 4-нитрофенилоксигруппа, R3 - атом водорода, низший алкил, или фенил, ---------- простая или двойная связь. Продукт 2: производные 2-тиоксопирролидина формулы II, где R1 - низший алкил, R3 - атом водорода, низший алкил или фенил. Соединения формулы II являются промежуточными продуктами для синтеза производных формулы I. Структура соединений формулы I и II. 
. 2 с.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным пирролотиазола, конкретно к производным пирроло /2,1-b/тиазола формулы I
(I) где R1 - низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(низший) алкил,
R2 - низшая алкоксигруппа, аминогруппа, низшая моно- или диалкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, которая может также содержать в качестве кольцевого атома атом кислорода или серы, фенилтио- или 4-нитрофенилоксигруппа,
R3 - атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил, или фенил,
- простая или двойная связь.
(I) где R1 - низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(низший) алкил,
R2 - низшая алкоксигруппа, аминогруппа, низшая моно- или диалкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, которая может также содержать в качестве кольцевого атома атом кислорода или серы, фенилтио- или 4-нитрофенилоксигруппа,
R3 - атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил, или фенил,
Соединения формулы I пригодны для предотвращения (профилактики) или лечения гепатических (печеночных) заболеваний.
Изобретение относится также к производным 2 тиоксопирролидина формулы II:
где R1 - низший разветвленный или неразветвленный алкил,
R3 - атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил, в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло /2,1-b/тиазола.
где R1 - низший разветвленный или неразветвленный алкил,
R3 - атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил, в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло /2,1-b/тиазола.
Соединения формулы (I) являются высокоэффективными при подавлении денатурации и омертвения гепатоцитов и улучшения состояния при гепатопатии. Таким образом, они служат в качестве исключительно эффективных фармацевтических форм при профилактике или лечении гепатических заболеваний.
Глицирихизин и интерферон часто применяют при лечении печеночных (гепатических) заболеваний. Однако, каждый из них используют в форме инъекций, которые не пригодны как фармацевтические формы для лечения в течение длительного периода. Следовательно, они не всегда удовлетворительны с клинической точки зрения в качестве лечащего и профилактического агента для печеночных заболеваний.
Заявитель осуществил обширные исследования с тем, чтобы найти соединение, которое было бы эффективным при подавлении денатурации и омертвения гепатоцитов, и улучшения состояния при печеночных нарушениях, и показывало бы высокую безопасность при применении стоматическим способом. Результатом исследования является настоящее изобретение.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для профилактики или лечения печеночных заболеваний.
Среди соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), соединения, в которых R1 является разветвленной низшей алкильной группой или циклоалкильной группой, а R2 является низшей алкиламино-группой или циклической аминогруппой, которая может содержать в качестве кольцевых атомов атом кислорода или атом серы, являются предпочтительными.
Особенно предпочтительным соединением среди соединений настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которых R1 является изопропильной группой или циклогексильной группой, R2 является метиламиногруппой, этиламиногруппой или морфолиногруппой, R3 является метильной группой или атомом водорода, а двойная связь между 5- и 6-позициями является предпочтительной.
Соединение формулы (I), в котором связь 
в С3-позиции представляет двойную связь, имеет следующие геометрические изомеры:
Настоящее изобретение включает оба таких геометрических изомера, а также их смеси.
Настоящее изобретение включает оба таких геометрических изомера, а также их смеси.
В соответствии с настоящим изобретением специальная структура в С3-позиции в формуле (I) представляетcя следующей формулой в качестве удобного выражения, включающего геометрические изомеры
Соединение формулы (I) имеет оптические изомеры, возникающие из заместителей R1, R2, R3 и асимметрического кольцевого углерода, в которой каждая
является простой связью. Эти оптические изомеры, а также их смеси содержатся в области, охватываемой настоящим изобретением.
Соединение формулы (I) имеет оптические изомеры, возникающие из заместителей R1, R2, R3 и асимметрического кольцевого углерода, в которой каждая
Особенно предпочтительные примеры соединений настоящего изобретения включают:
этил/7-изопропоксикарбонил-6-метил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил/7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло/2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетат;
этил/7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6- тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-этоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,
метил /7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,
этил /7-третичн. -бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-вторичн. -бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,
4-нитрофенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
S-фенил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/тиоацетат,
S-фенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/тиоацетат;
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-метоксикарбонил-2,3,5,6- тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-2,3,5,6-тет- рагидропирроло /2,1-b/тиазол-4-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-третичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-вторичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид;
N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-фенил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин;
/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,
/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин;
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден-ацетилпиперидин,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин;
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден-ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-изо- пропил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2, 3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин,
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/6-этил-7-иопропоксикарбо- нил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат,
метил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетилморфолин, и
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
этил/7-изопропоксикарбонил-6-метил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил/7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло/2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетат;
этил/7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6- тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-этоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,
метил /7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,
этил /7-третичн. -бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
этил /7-вторичн. -бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,
4-нитрофенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;
S-фенил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/тиоацетат,
S-фенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/тиоацетат;
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-метоксикарбонил-2,3,5,6- тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-2,3,5,6-тет- рагидропирроло /2,1-b/тиазол-4-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-третичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-вторичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид;
N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-фенил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин;
/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,
/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин;
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден-ацетилпиперидин,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин;
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден-ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-изо- пропил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2, 3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин,
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
N-метил-/6-этил-7-иопропоксикарбо- нил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,
метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат,
метил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетилморфолин, и
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
Соединения настоящего изобретения, представляемые формулой (I), могуб быть получены различными способами. Общие их примеры приведены ниже.
Способ получения A: замыкание кольца тиазола
где
и R1 и R3 указаны выше; R21 представляет алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей в составляющей алкильной группы, арилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей в составляющей арильной группы, или арилокси-группу, которая может иметь один или несколько заместителей в составляющей арильной группы, а Х1 и Х2 каждый представляет атом галогена.
где
Соединение формулы (II) может взаимодействовать с соединением формулы (III) или (IV) в присутствии акцептора кислоты в соответствующем органическом растворителе, образуя при этом соединение формулы (Ia). Примеры растворителя включают спиртовые растворители такие, как метанол, этанол, изопропанол и т.п., эфирные растворители такие, как тетрагидрофуран, и бензольные растворители такие, как бензол, толуол, ксилол и т.п. Примеры акцепторов кислоты включают неорганические основания такие, как карбонат калия и карбонат натрия, органические основания такие, как триэтиламин, ацетат натрия и ацетат калия и т.п. Реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от комнатной температуры до 100оС в течение нескольких часов до 24 ч.
Соединение формулы (III) или (IV) может быть в общем случае использовано в равномолярном количестве относительно соединения формулы (II). Кроме того, акцептор кислоты можно использовать в общем случае в равномолярном количестве - трехкратном молярном количестве относительно соединения формулы (II).
Способ получения В: амидирование
где R1, R21, R3 и
уже были определены выше; а R4 и R5независимо представляют атом водорода или низшую алкильную группу, или R4 и R5 образуют циклическую аминогруппу вместе с атомом азота, которая может содержать гетероатомы в качестве кольцевого атома, выбираемые из атома кислорода или атома серы.
где R1, R21, R3 и
Соединение формулы (Ia) может взаимодействовать с NHR4R5необязательно в присутствии соли металла такой, как соль серебра (например, трифторацетат серебра и т.п.) или соль меди (например, иодид одновалентной меди и т.п.), без растворителя или в воде, органическом растворителе или их смесях, чтобы в результате получить соединение формулы (1в). Примеры органических растворителей включают спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.), эфирный растворитель (например, диоксан, тетрагидрофуран и т. п. ), дихлорметан, хлороформ и т.д. Реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 до 50оС в течение 1-24 ч. Эту реакцию можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии соли металла при комнатной температуре в течение нескольких часов с использованием соединения формулы (Ia), в которой R21 является 4-нитрофеноксигруппой или арилтиогруппой , в качестве активного соединения сложного эфира.
Соли металлов можно использовать в общем случае в каталитическом количестве относительно соединения формулы (Ia). Соединение NHR4R5 может быть использовано в общем случае в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (Ia).
Кроме того, соединение формулы (Ia) может быть гидролизовано щелочью такой, как гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия в растворителе таком, как смесь воды и спиртового органического растворителя, например, метанола, этанола и т.д. при комнатной температуре в течение 1-6 ч. Полученный гидролизат, т. е. соединение формулы (I), в которой R2 представляет гидроксильную группу, может взаимодействовать с карбоновой кислотой или органической кислотой такой, как пиваловая кислота и 2,2-диметилбутиловая кислота, в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. при температуре от 0оС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней, чтобы получить смешанные ангидриды кислот. Далее, смешанные ангидриды кислот могут взаимодействовать с NHR4R5 в инертном органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., чтобы получить при этом соединение формулы (Iв). Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0оС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней.
Щелочь в общем случае можно использовать в каталитическом количестве относительно соединения формулы (Ia). Органическую кислоту или карбоновую кислоту можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно соединения формулы (Ia). Кроме того, соединение NHR4R5 можно в общем случае использовать в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (Ia).
Кроме того, вышеупомянутый гидролизат может взаимодействовать с NHR4R5 в присутствии 1-оксибензотриазола и N,N'-дициклогексилкарбодиимида или N, N'-диизопропилкарбодиимида, или в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола в инертном органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и т. д., чтобы получить при этом соединение формулы (Iв). Реакцию гидролизата с NHR4R5в присутствии 1-гидроксибензотриазола можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии каталитического количества органического основания такого, как 4-ди- метиламинопиридин. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0оС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней. Соединение NHR4R5 можно в общем случае использовать в количестве от равномолекулярного до большого избытка относительно гидролизата. Кроме того, каждый из 1-оксибензотриазола, N, N'-дициклогексилкарбодиимида, N, N'-диизопропилкарбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазола можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно гидролизата.
Способ получения C: дегидрогенизация
где R1/ R2/ R3 и 
имеют указанные значения.
Соединение формулы (Iс) может взаимодействовать с дегидрогенизирующим агентом в соответствующем растворителе, чтобы получить при этом соединение общей формулы (Id). Примеры дегидрогенизирующих агентов включают палладиевую чернь, двуокись марганца, хлоранил, 2,3-дихлор-5,6-дицианопарабензохинон и т.п. Примеры растворителей включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран, их смеси и т.п. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре в области (-10)-80оС в течение нескольких часов. Эту реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в смеси тетрагидрофурана и хлороформа при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Дегидрогенизирующий агент можно использовать в общем случае в количестве от равномолярного до большого избытка относительно соединения формулы (Ic).
Способ получения D: изомеризация
где R1, R21, R3, R4, R5,
имеют указанные значения.
где R1, R21, R3, R4, R5,
Соединение формулы (II) может взаимодействовать с соединением формулы (III) или (IV) в органической кислоте такой, как уксусная кислота, пропионовая кислота, бутиловая кислота, чтобы получить при этом соединение формулы (Va). Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от комнатной до 100оС в течение нескольких часов.
Соединение формулы (Va), полученное таким образом, может взаимодействовать с NHR4R5 по аналогии с амидированием (способ получения В) с образованием при этом соединения формулы (Vb).
Соединения формул (Vа) и (Vb) могут взаимодействовать с основанием таким, как 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, в инертном органическом растворитекле таком, как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол или толуол, чтобы получить при этом соединения формул (Ie) и (If).
Исходные соединения приведенной выше формулы (II) являются новыми соединениями и они могут быть получены при помощи соответствующей комбинации известных процедур:
см. Якугаку Засши, 92, 465-470 (1972); Synthesis 138(1982); Comp rend., 249, 1367-1368 (1957), и Journal of Amer. Chem. Society, 66, 1883 (1944).
см. Якугаку Засши, 92, 465-470 (1972); Synthesis 138(1982); Comp rend., 249, 1367-1368 (1957), и Journal of Amer. Chem. Society, 66, 1883 (1944).
В общем случае, исходное соединение формулы (II) может быть получено следующим образом.
То есть, соединение формулы (VI) может взаимодействовать с пентасульфидом фосфора или реагентами Лоуссона в инертном органическом растворителе таком, как бензол, ксилол, толуол и т.д. при температуре 50-60оС в течение 1-3 ч с тем, чтобы получить соединение формулы (II).
Процедуры его получения будут подробно описаны в примерах для ссылок, помещенных ниже.
Соединения формулы (I) могут быть применены либо стоматическим, либо перентеральным способом, причем стоматический способ предпочтительней.
Дозировка соединения формулы (I) может соответствующим образом варьироваться в зависимости от возраста, заболевания и веса тела пациента. В общем случае рекомендуется применять соединение формулы (I) к взрослому пациенту в дозе 1-600 мг/день, в предпочтительном варианте 10-200 мг/день. Соединения формулы (I) могут быть включены в различные формы доз такие, как таблетки, капсулы, порошки и гранулы вместе с известными добавками (например, наполнителем, смазочным агентом, связывающим агентом) при помощи известных фармацевтических приемов.
Соединения формулы (I) демонстрируют значительный эффект улучшения при экспериментальных печеночых нарушениях, вызванных применением к крысам Д-галактозамина. Кроме того, соединения формулы (I) могут давать улучшение состояния, вызванного комплементом омертвения гепатоцитов при внутривенном применении моноклональных антител относительно клеточных мембран печени у крыс (см. Игаку но Ауми, 146, 3; с.179-180 (1988)).
Таким образом, соединение настоящего изобретения является исключительно эффективным при профилактике или лечении печеночных заболеваний таких, как хронический гепатит, острый гепатит и цирроз печени.
С целью дальнейшей иллюстрации изобретения ниже приведены примеры для ссылок, примеры и примеры испытаний.
П р и м е р для ссылок 1. Метил 4-метил-2-тиоксипирролидин-3-карбоксилат:
К 4,5 г этил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата добавляют 200 мл метилпропионата и 7,0 мл тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации на три дня. После отгонки избытка метилпропионата при пониженном давлении в остаток добавляют воду и хлороформ, и нерастворившиеся материалы отделяют фльтрацей. Слой хлороформа промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа, простой эфир этиловый добавляют в остаток, чтобы его кристаллизовать.
К 4,5 г этил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата добавляют 200 мл метилпропионата и 7,0 мл тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации на три дня. После отгонки избытка метилпропионата при пониженном давлении в остаток добавляют воду и хлороформ, и нерастворившиеся материалы отделяют фльтрацей. Слой хлороформа промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа, простой эфир этиловый добавляют в остаток, чтобы его кристаллизовать.
При этом получают 2,2 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 104-105оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,22 (3H, дублет), 2,8-3,6 (3Н, мультиплет), 3,95 (3Н, синглет), 3,7-4,1 (1Н, мультиплет).
П р и м е р для ссылок 2. Изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбокси- лат:
К 5,0 г этил-4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата добавляют 300 мл изопропилового спирта 11,4 г тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации на 24 ч. После отгонки избытка изопропилового спирта при пониженном давлении в остаток добавляют воду и хлороформ, а нерастворившиеся материалы отделяют фильтрацией. Слой хлороформа промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получают 5,0 г соединения из заголовка примера. Температура точки плавления: 41-44оС.
К 5,0 г этил-4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата добавляют 300 мл изопропилового спирта 11,4 г тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации на 24 ч. После отгонки избытка изопропилового спирта при пониженном давлении в остаток добавляют воду и хлороформ, а нерастворившиеся материалы отделяют фильтрацией. Слой хлороформа промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получают 5,0 г соединения из заголовка примера. Температура точки плавления: 41-44оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,1-1,4 (9Н, мультиплет), 2,7-4,0 (4Н, мультиплет), 5,11 (1Н, мультиплет).
При помощи той же процедуры, что была описана в примере для ссылок 2, получают каждое из следующих соединений из примеров для ссылок 3-5.
П р и м е р для ссылок 3. Вторичн.-бутил 2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
Температура точки плавления: 44-45oC.
Температура точки плавления: 44-45oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,9-1,4 (6Н, мультиплет), 1,65 (2Н, мультиплет), 2,55 (2Н, мультиплет), 3,5-3,9 (3Н, мультиплет), 4,84 (1Н, мультиплет).
П р и м е р для ссылок 4.
Изопропил 4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
Температура точки плавления: 90-93oC.
Температура точки плавления: 90-93oC.
ЯМР-спектр δ (CDCl3): 0,92 (6Н,дублет), 1,28 (3Н, дублет), 1,34 (3Н, дублет), 1,5-2,0 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н, квартет), 3,2-3,9 (3Н, мультиплет), 5,13 (1Н, мультиплет).
П р и м е р для ссылок 5.
Изопропил 4-фенил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
Температура точки плавления: 97-101оС.
Температура точки плавления: 97-101оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (3Н, дублет), 1,35 (3Н, дублет), 3,6-4,3 (4Н, мультиплет), 5,16 (1Н, мультиплет) 7,30 (5Н, синглет).
П р и м е р для ссылок 6.
Этил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
2,5 г этил 4-метил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата и 3,4 г пентасульфида фосфора, добавляют в 50 мл бензола и перемешивают при температуре 50оС в течение 1 ч. После охлаждения нерастворенные материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 2,1 г соединения из заголовка примера в виде маслянистого продукта.
2,5 г этил 4-метил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата и 3,4 г пентасульфида фосфора, добавляют в 50 мл бензола и перемешивают при температуре 50оС в течение 1 ч. После охлаждения нерастворенные материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 2,1 г соединения из заголовка примера в виде маслянистого продукта.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,23 (3Н, дублет), 1,34 (3Н, триплет), 2,80-4,00 (4Н, мультиплет), 4,30 (2Н, квартет).
При помощи той же процедуры, что была описана в примере для ссылок 6, получают каждое из приведенных ниже соединений из примеров для ссылок 7 и 8.
П р и м е р для ссылок 7.
Этил 4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
Температура точки плавления: 68-69oC.
Температура точки плавления: 68-69oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,90 (6Н, дублет), 1,32 (3Н, триплет), 1,75 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н, мультиплет).
П р и м е р для ссылок 8.
Этил 4-фенил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
Температура точки плавления: 96-97oC.
Температура точки плавления: 96-97oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,32 (3Н, триплет), 4,26 (1Н, квартет), 4,28 (1Н, квартет), 7,3-7,4 (5Н, мультиплет).
П р и м е р для ссылок 9.
Третичн.-бутил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:
1,7 г третичн.-бутил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата и 1,8 г реагента Лоуссона добавляют в 20 мл бензола и перемешивают при температуре от 50 до 60оС в течение 1 ч. После фильтрации нерастворенных материалов растворитель отгоняют, а полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 1,0 г соединения из заголовка примера.
1,7 г третичн.-бутил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата и 1,8 г реагента Лоуссона добавляют в 20 мл бензола и перемешивают при температуре от 50 до 60оС в течение 1 ч. После фильтрации нерастворенных материалов растворитель отгоняют, а полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 1,0 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 110-111оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3) 1,50 (9Н, синглет), 2,3-2,7 (2Н, мультиплет) 3,4-4,0 (3Н, мультиплет).
П р и м е р 1.
Этил (7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
4,9 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 50 мл этанола и в раствор добавляют 3,0 г безводного ацетата натрия и 7,7 г этилового сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Осажденные таким образом кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола 3,3 г получают соединения из заголовка примера.
4,9 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 50 мл этанола и в раствор добавляют 3,0 г безводного ацетата натрия и 7,7 г этилового сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Осажденные таким образом кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола 3,3 г получают соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 103-104oC.
Вычислено, %: C 57,86; H 6,80; N 4,50.
C15H21NO4S
Найдено, %: C 57,92; H 6,61; N 4,36.
Найдено, %: C 57,92; H 6,61; N 4,36.
ЯМР-спектр; δ (CDCl3): 1,1-1,4 (12Н, мультиплет), 3,1-4,0 (3Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,76 (2Н, дублет), 4,84 (1Н, триплет), 5,07 (1Н, мультиплет).
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 1, получают каждое из следующих соединений из примеров 2-10.
П р и м е р 2. Этил /7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 182-184оС.
Температура точки плавления: 182-184оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,18 (3Н, триплет), 2,9-3,2 (2Н, мультиплет), 3,61 (3Н, синглет), 3,6-3,9 (2Н, мультиплет), 4,04 (2Н, квартет), 4,80 (2Н, синглет), 4,91 (1Н, триплет).
П р и м е р 3. Этил (7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 148оС.
Температура точки плавления: 148оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (3Н, триплет), 1,29 (3Н, триплет), 1,32 (3Н, дублет), 3,20 (1Н, мультиплет), 3,5-4,0 (2Н, мультиплет), 4,14 (2Н, квартет), 4,19 (2Н, квартет), 4,77 (2Н, дублет), 4,85 (1Н, триплет).
П р и м е р 4.
Этил /7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 100oC.
Температура точки плавления: 100oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,78 (3Н, дублет), 0,94 (3Н, дублет), 1,29 (3Н, триплет), 1,31 (3Н, триплет), 2,35 (1Н, мультиплет), 3,4-3,7 (3Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,24 (2Н, квартет), 4,82 (2Н, синглет), 4,94 (1Н, синглет).
П р и м е р 5.
Этил /7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления 70-72oC.
Температура точки плавления 70-72oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,75 (3Н, дублет), 0,88 (3Н, дублет), 1,25 (3Н, триплет), 1,25 (6Н, дублет), 2,1-2,6 (1Н, мультиплет), 3,3-3,6 (3Н, мультиплет), 4,08 (2Н, квартет), 4,70 (2Н, синглет), 4,82 (1Н, синглет), 5,00 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 6.
Этил /7-этоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 163-164оС.
Температура точки плавления: 163-164оС.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,15 (3Н, триплет), 1,28 (3Н, триплет), 3,5-4,8 (7Н, мультиплет), 4,90 (3Н, синглет) 7,34 (5Н, синглет).
П р и м е р 7.
Этил /7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 161-163oC.
Температура точки плавления: 161-163oC.
ЯМР-спектр: δ (CDCl3): 1,00 (3Н, дублет), 1,17 (3Н, дублет), 1,26 (3Н, триплет), 3,58 (1Н, квартет), 4,00 (1Н, дублет), 4,14 (2Н, квартет), 4,65 (1Н, квартет), 4,85 (3Н, синглет), 4,98 (1Н, мультиплет), 7,26 (5Н, синглет).
П р и м е р 8.
Метил /7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 157-158оС.
Температура точки плавления: 157-158оС.
ЯМР-спектр, δ (СDCl3): 1,31 (3Н, триплет), 1,34 (3Н, дублет), 3,71 (3Н, синглет), 4,21 (2Н, квартет), 4,80 (2Н, триплет), 4,86 (1Н, дублет).
П р и м е р 9. Этил /7-третичн.-бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 178-180oC.
Температура точки плавления: 178-180oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3: 1,30 (3Н, триплет), 1,50 (9Н, синглет), 3,0-3,3 (2Н, мультиплет), 3,5-3,9 (2Н, мультиплет), 4,18 (2Н, квартет), 4,87 (3Н, синглет).
П р и м е р 10.
Этил /7-вторичн. -бутоксикарбонил/-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
Температура точки плавления: 97-98oC.
Температура точки плавления: 97-98oC.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,94 (3Н, триплет), 1,26 (3Н, дублет), 1,28 (3Н, триплет), 1,62 (2Н, мультиплет), 3,19 (2Н, триплет), 3,69 (2Н, триплет), 4,16 (2Н, квартет), 4,84 (3Н, мультиплет), 4,95 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 11.
4-нитрофенил/7-изопропоксикарбо- нил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло / 2, 1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:
8,9 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 200 мл бензола и в раствор добавляют 5,1 г безводного ацетата натрия и 16,7 г 4-нитрофенил 4-бромацетоацетата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем добавляют 500 мл хлороформа и смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки и отгонки растворителя полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Фракцию, элюированную дихлорметаном, подвергают кристаллизации из смеси простого эфира и н-гексана. Таким образом, получают 11,9 г соединения из заголовка примера.
8,9 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 200 мл бензола и в раствор добавляют 5,1 г безводного ацетата натрия и 16,7 г 4-нитрофенил 4-бромацетоацетата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем добавляют 500 мл хлороформа и смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки и отгонки растворителя полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Фракцию, элюированную дихлорметаном, подвергают кристаллизации из смеси простого эфира и н-гексана. Таким образом, получают 11,9 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 182-183оС.
Вычислено, %: C 56,43; H 4,98; N 6,93.
C19H20N2O6S.
Найдено, %: C 56,41; H 4,96; N 6,85.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,30 (6H, дублет), 1,38 (3Н, дублет), 3,2-3,4 (1Н, мультиплет), 3,5-4,1 (2Н, мультиплет), 4,81 (2Н, синглет), 5,05 (1Н, синглет), 5,10 (1Н, септет), 7,30 (2Н, дублет), 8,28 (2Н, дублет),
П р и м е р 12. S-фенил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетат:
В 15 мл 70% водного раствора метанола, который содержит 470 мг гидрата окиси натрия, добавляют 3,0 г этил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-5-илиден/ацетата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают до сухого состояния. Затем в смесь добавляют 50 мл тетрагидрофурана и 1,8 мл триэтиламина. Далее, добавляют 1,6 мл пивалоилхлорида и смесь перемешивают 2 ч. Затем добавляют 1,1 мл тиофенола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют в реакционную смесь воду, затем экстрагируют дихлорметаном. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и подвергают отгонке. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким образом, получают 2,6 г соединения из заготовка примера в виде бледно-желтых игл.
П р и м е р 12. S-фенил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетат:
В 15 мл 70% водного раствора метанола, который содержит 470 мг гидрата окиси натрия, добавляют 3,0 г этил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-5-илиден/ацетата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают до сухого состояния. Затем в смесь добавляют 50 мл тетрагидрофурана и 1,8 мл триэтиламина. Далее, добавляют 1,6 мл пивалоилхлорида и смесь перемешивают 2 ч. Затем добавляют 1,1 мл тиофенола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют в реакционную смесь воду, затем экстрагируют дихлорметаном. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и подвергают отгонке. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким образом, получают 2,6 г соединения из заготовка примера в виде бледно-желтых игл.
Температура точки плавления: 216-220оС.
Вычислено, %: C 59,81; H 5,30; N 3,88.
C18H19NO3S2.
Найдено, %: C 60,00; H 5,44; N 3,97.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,28 (6Н, дублет), 3,20 (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,78 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, септет), 5,30 (1Н, синглет), 7,44 (5Н, синглет).
П р и м е р 13.
S-фенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетат:
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 12, получают соединение из заголовка примера.
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 12, получают соединение из заголовка примера.
Температура точки плавления: 153-154оС.
Вычислено, %: C 60,77; H 5,64; N 3,73.
C19H21NO3S2.
Найдено, %: C 60,67; H 5,70; N 3,71.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,29 (6Н, дублет), 1,35 (3Н, дублет), 3,2-4,0 (3Н, мультиплет), 4,74 (2Н, дублет), 5,08 (1Н, септет), 5,32 (1Н, триплет), 7,44 (5Н, синглет).
П р и м е р 14.
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
1,2 г этил (7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетата суспендируют в 25 мл 40% водного раствора монометиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить при этом 1,2 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 188-190оС.
Вычислено, %: C 56,74; H 6,80; N 9,45.
C14H20N2O3S.
Найдено, %: C 56,73; H 6,60; N 9,33.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (6Н, дублет), 1,31 (3Н, дублет), 2,84 (3Н, дублет), 3,0-3,8 (3Н, мультиплет), 4,72 (1Н, синглет), 4,86 (2Н, дублет), 5,06 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 15.
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
2,0 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамида растворяют в смеси растворителей 60 мл хлороформа и 6 мл метанола. В раствор добавляют 0,3 г 1,8-диазабицикло /5,4.0/-7-ундецена и смесь перемешивают при температуре 20оС в течение 15 ч. Далее, реакционную смесь промывают 20 мл 5% водного раствора уксусной кислоты, 0,5% водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола, чтобы получить в результате 1,5 г соединения из заголовка примера.
2,0 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамида растворяют в смеси растворителей 60 мл хлороформа и 6 мл метанола. В раствор добавляют 0,3 г 1,8-диазабицикло /5,4.0/-7-ундецена и смесь перемешивают при температуре 20оС в течение 15 ч. Далее, реакционную смесь промывают 20 мл 5% водного раствора уксусной кислоты, 0,5% водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола, чтобы получить в результате 1,5 г соединения из заголовка примера.
П р и м е р 16. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
При помощи той же процедуры, что описана в примере 14, получают каждое из следующих соединений из примеров 16-28.
При помощи той же процедуры, что описана в примере 14, получают каждое из следующих соединений из примеров 16-28.
Температура точки плавления: 197-198оС.
Вычислено, %: С 55,30; Н 6,43; N 9,92.
C13H18N2O3S.
Найдено, %: C 55,63; H 6,65; N 10,07.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,29 (6H дублет), 2,87 (3Н, дублет), 3,20 (2Н, триплет), 3,66 (2Н, триплет), 4,76 (1Н, синглет), 4,96 (2Н, синглет), 5,10 (1Н, мультиплет).
Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной формулой:
Ядерный эффект Оверхаузера (в дальнейшем именуемый как ЯЭО) атома водорода в 2'-или 5-позиции в приведенной выше формуле анализировали в обработанном дейтерием хлороформе. В результате излучения атома водорода в 2'-позиции получают 7,5% увеличение ЯЭО атома водорода в 5-позиции в то время, как последнее давало 11,7% увеличение ЯЭО относительно первого.
Ядерный эффект Оверхаузера (в дальнейшем именуемый как ЯЭО) атома водорода в 2'-или 5-позиции в приведенной выше формуле анализировали в обработанном дейтерием хлороформе. В результате излучения атома водорода в 2'-позиции получают 7,5% увеличение ЯЭО атома водорода в 5-позиции в то время, как последнее давало 11,7% увеличение ЯЭО относительно первого.
П р и м е р 17. N-метил-/7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 211-214оС.
Температура точки плавления: 211-214оС.
Вычислено, %: C51,95; H 5,55; N 11,02.
C11H14NO3S.
Найдено, %: C 52; H 5,80; N 10,98.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 2,59 (3H, дублет), 3,03 (2Н, триплет), 3,59 (3Н, синглет), 3,65 (2Н, триплет), 4,79 (2Н, широкий синглет), 4,95 (1Н, триплет).
П р и м е р 18. N-метил-/7-этоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/-тиазол-3-илиден/ацетамид;
Температура точки плавления: 208-209оС.
Температура точки плавления: 208-209оС.
Вычислено, %: C 53,71; H 6,01; N 10,44.
C12H16N2O3S.
Найдено, %: C 53,96; H 6,17; N 10,30.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,29 (3Н, триплет), 2,84 (3Н, дублет), 3,18 (2Н, триплет), 3,64 (2Н, триплет), 4,20 (2Н, квартет), 4,73 (1Н, синглет), 4,90 (2Н, синглет).
П р и м е р 19.
N-метил-/7-третичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 200-203оС.
Вычислено, %: С 56,71; H 6,80; N 9,49.
C14H20N2O3S.
Найдено, %: С 56,65; Н 6,86; N 9,40.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,50 (9Н, синглет), 2,83 (3Н, дублет), 3,0-3,3 (2Н, мультиплет), 3,5-3,8 (2Н, мультиплет), 4,70 (1Н, триплет), 4,87 (2Н, дублет).
П р и м е р 20. N-метил-/7-вторичн.-бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 187-188оС.
Вычислено, %: С 55,06; Н 6,93; N 9,17.
C14H20N2O3S˙5H2O
Найдено, %: C 55,00; Н 6,76; N 9,20.
Найдено, %: C 55,00; Н 6,76; N 9,20.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,93 (3Н, триплет), 1,23 (3Н, дублет), 1,60 (2Н, мультиплет), 2,83 (3Н, дублет), 3,17 (2Н, триплет), 3,62 (2Н, триплет), 4,72 (1Н, широкий), 4,89 (2Н, широкий), 4,91 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 21. N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагид- ропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 178-180оС.
Температура точки плавления: 178-180оС.
Вычислено, %: C 60,69; H 7,19; N 8,33.
С17H24N2O3S.
Найдено, %: С 60,62; H 7,19; N 8,22.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,1-2,1 (13Н, мультиплет), 2,85 (3Н, дублет), 2,1-2,3 (1Н, мультиплет), 2,4-3,0 (2Н, мультиплет), 4,75 (1Н, синглет), 4,87 (2Н, синглет), 4,8-5,0 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 22.
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 186-188oC.
Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.
C13H18N2O3S.
Найдено, %: C 55,36; H 6,46; N 9,44.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,29 (2H, триплет), 1,32 (3Н, дублет), 2,84 (3Н, дублет), 3,1-3,9 (3Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,73 (2Н, синглет), 4,86 (2Н, синглет).
П р и м е р 23. N-метил-/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 180-182оС.
Элементный анализ для С15H22N2O3Sx x0,2 H2O.
Вычислено, %: С 57,37; H 7,19; N 8,92.
Найдено, %: С 57,60; H 7,30; N 8,82.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,80 (3Н, дублет), 0,94 (3Н, дублет), 1,32 (3Н, триплет), 2,36 (1Н, мультиплет), 2,89 (3Н, дублет), 3,3-3,7 (3Н, мультиплет), 4,32 (2Н, квартет), 4,83 (1Н, синглет), 4,92 (2Н, синглет).
П р и м е р 24.
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 149-153oC.
Температура точки плавления: 149-153oC.
Вычислено, %: С 59,23; H 7,46; N 8,63.
C16H24N2O2S.
Найдено, %: С 59,03; H 7,22; N 8,41.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 0,77 (3H, дублет), 0,90 (3Н, дублет), 1,27 (6Н, дублет), 2,1-2,6 (1Н, мультиплет), 2,80 (3Н, дублет) 3,2-3,6 (3Н, мультиплет), 4,80 (3Н, синглет), 4,98 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 25.
N-метил-/7-этоксикарбонил-6-фенил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 168-171оС.
Температура точки плавления: 168-171оС.
Вычислено, %: C 62,77; H 5,85; N 8,13.
C18H20N2O3S.
Найдено, %: С 62,77; H 5,94; N 7,86.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,13 (3Н, триплет), 2,83 (3Н, дублет), 3,4-5,8 (6Н, мультиплет), 4,92 (2Н, синглет), 7,26 (5Н, синглет).
П р и м е р 26.
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 143-146оС.
Температура точки плавления: 143-146оС.
Вычислено, %: C 63,66; H 6,19; N 7,81.
C19H22N2O3S.
Найдено, %: C 63,52; H 6,32; N 7,95.
ЯМР-спектр: δ (CDCl3): 1,01 (3Н, дублет), 1,17 (3Н, дублет), 2,81 (3Н, дублет), 3,50 (1Н, квартет), 3,98 (1Н, триплет), 4,5-5,1 (2Н, мультиплет), 4,73 (1Н, синглет), 4,90 (2Н, дублет), 7,1-7,4 (5Н, мультиплет).
П р и м е р 27.
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 204-207оС.
Температура точки плавления: 204-207оС.
Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.
C13H18N2O3S.
Найдено, %: C 55,35; H 6,52; N 9,95.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,28 (6H, дублет), 1,32 (3Н, дублет), 3,0-3,3 (1Н, мультиплет), 3,4-3,9 (2Н, мультиплет), 4,82 (2Н, синглет), 4,90 (1Н, синглет), 5,02 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 28. N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропир- роло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 116-119оС.
Температура точки плавления: 116-119оС.
Вычислено, %: C 58,04; H 7,14; N 9,02.
C15H22N2O3S.
Найдено, %: С 58,17; H 7,32; N 8,76.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,15 (3H, триплет), 1,27 (6Н, дублет), 1,31 (3Н, дублет), 3,1-4,0 (5Н, мультиплет), 4,72 (1Н, триплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,05 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 29. /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин:
1,0 г S-фенил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетата и 1,2 г пиперидина суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана, и в суспензию добавляют 740 мг трифторацетата серебра при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 ч нерастворенные материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле и перекристаллизации из этанола. Таким образом, получают 0,65 г соединения из заголовка примера.
1,0 г S-фенил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетата и 1,2 г пиперидина суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана, и в суспензию добавляют 740 мг трифторацетата серебра при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 ч нерастворенные материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле и перекристаллизации из этанола. Таким образом, получают 0,65 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 128-130оС.
Вычислено, %: C 60,68; H 7,19; N 8,33.
C17H24N2O3S.
Найдено, %: C 60,39; H 7,30; N 8,26.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,29 (6Н, дублет), 1,65 (6Н, мультиплет), 3,18 (2Н, триплет), 3,50 (4Н, мультиплет), 3,68 (2Н, триплет), 4,90 (2Н, синглет), 5,09 (1Н, септет), 5,13 (1Н, синглет).
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 29, получают каждое из следующих соединений из примеров 30 и 31.
П р и м е р 30. /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:
Температура точки плавления: 186-187оС.
Температура точки плавления: 186-187оС.
Вычислено, %: С 56,78; H 6,55; N 8,28.
C16H22N2O4S.
Найдено, % C 56,48; H 6,57; N 8,14.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,28 (6Н, дублет), 3,19 (2Н, триплет), 3,5-3,8 (10Н, мультиплет), 4,91 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, синглет), 5,07 (1Н, септет).
П р и м е р 31. /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:
Температура точки плавления: 183-185оС.
Температура точки плавления: 183-185оС.
Вычислено, %: C 54,21; H 6,26; N 7,90.
C16H22N2O3S2.
Найдено, %: C 53,97; H 6,28; N 7,74.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,29 (6Н, дублет), 2,66 (4Н, триплет), 3,22 (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 3,88 (4Н, триплет), 4,94 (2Н, синглет), 5,08 (1Н, септет), 5,10 (1Н, синглет).
П р и м е р 32. N,N-диметил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
1,0 г S-фенил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетата суспендируют в 10 мл 40% водного раствора диметиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После отгонки избытка диметиламина полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из изопропилового спирта. Таким образом получают 0,7 г сединений из заголовка примера в виде кристаллов.
1,0 г S-фенил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетата суспендируют в 10 мл 40% водного раствора диметиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После отгонки избытка диметиламина полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из изопропилового спирта. Таким образом получают 0,7 г сединений из заголовка примера в виде кристаллов.
Температура точки плавления: 159-160оС.
Вычислено, %: C 54,73; H 6,90; N 9,12.
C14H20N2O3S˙0,6H2O.
Найдено, %: С 54,80; H 7,05; N 8,95.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,30 (6Н, дублет), 3,06 (6Н, синглет), 3,21 (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,95 (2Н, синглет), 5,11 (1Н, септет), 5,13 (1Н, синглет).
При помощи той же процедуры, что описана в примере 32, получают каждое из следующих соединений из примеров 33 и 34.
П р и м е р 33. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин:
Температура точки плавления: 155-158оС.
Температура точки плавления: 155-158оС.
Вычислено, %: C 61,69; H 7,48; N 7,99.
C18H26N2O3S.
Найдено, %: С 61,56; H 7,44; N 7,80.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 2,5-2,8 (6Н, мультиплет), 3,2-3,8 (7Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,06 (1Н, септет), 5,13 (1Н, триплет).
П р и м е р 34.
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:
Температура точки плавления: 138-140oC.
Температура точки плавления: 138-140oC.
Вычислено, %: C 57,93; H 6,86; N 7,95.
C17H24N2O4S.
Найдено, %: C 57,76; H 6,90; N 7,80.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 3,1-3,4 (1Н, мультиплет), 3,4-3,9 (10Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,05 (1Н, триплет), 5,13 (1Н, септет).
П р и м е р 35.
N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
В 1,50 г 4-нитрофенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетата добавляют 40 мл 25% водного раствора диметиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. В смесь добавляют 40 мл воды и образовавшийся таким образом осадок собирают фильтрацией, промывают водой и растворяют в хлороформе. После сушки и отгонки растворителя полученные таким образом неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из смеси растворителей простого эфира и н-гексана. Таким образом получают 0,6 г соединения из заголовка примера.
В 1,50 г 4-нитрофенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетата добавляют 40 мл 25% водного раствора диметиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. В смесь добавляют 40 мл воды и образовавшийся таким образом осадок собирают фильтрацией, промывают водой и растворяют в хлороформе. После сушки и отгонки растворителя полученные таким образом неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из смеси растворителей простого эфира и н-гексана. Таким образом получают 0,6 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 126-128оС.
Вычислено, %: C 58,04; H 7,14; N 9,02.
C15H22N2O3S.
Найдено, %: C 58,28; H 7,15; N 9,08.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,24 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 3,02 (6Н, синглет), 3,1-3,3 (1Н, мультиплет), 3,5-3,9 (2Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,08 (1Н, септет), 5,10 (1Н, триплет).
П р и м е р 36.
/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин:
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 35, получают соединение из заголовка примера.
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 35, получают соединение из заголовка примера.
Температура точки плавления 164-165оС.
Вычислено, %: С 55,41; Н 6,56; N 7,60.
C17H24N2O3S2.
Найдено, %: C 55,23; H 6,56; N 7,38.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 2,5-2,8 (4Н, мультиплет), 3,21 (1Н, двойной дублет), 3,6-4,0 (6Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,07 (1Н, синглет), 5,13 (1Н, септет).
П р и м е р 37.
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
15,3 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамида растворяют в смеси растворителей, содержащей 300 мл хлороформа и 120 мл тетрагидрофурана. Затем в раствор добавляют 11,7 г 2,3-дихлор-5,6-дицианопарабензохинона при перемешивании и охлаждении холодной водой. Через 0,5 ч в смесь добавляют насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. После перемешивания нерастворенные материалы отделяют фильтрацией с использованием целита, а фильтрат экстрагируют хлороформом, фазу хлороформа промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. После отгонки растворителя полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола. Получают таким образом 12,5 г соединения из заголовка примера.
15,3 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамида растворяют в смеси растворителей, содержащей 300 мл хлороформа и 120 мл тетрагидрофурана. Затем в раствор добавляют 11,7 г 2,3-дихлор-5,6-дицианопарабензохинона при перемешивании и охлаждении холодной водой. Через 0,5 ч в смесь добавляют насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. После перемешивания нерастворенные материалы отделяют фильтрацией с использованием целита, а фильтрат экстрагируют хлороформом, фазу хлороформа промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. После отгонки растворителя полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола. Получают таким образом 12,5 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 173-175оС.
Вычислено, %: C 57,12; H 6,16; N 9,52.
C14H18N2O3S.
Найдено, %: C 57,06; H 6,12; N 9,48.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,35 (6Н, дублет), 2,27 (3Н, синглет), 2,90 (3Н, дублет), 4,91 (2Н, дублет), 5,16 (1Н, мультиплет), 5,6 (1Н, мультиплет), 5,68 (1Н, триплет), 6,67 (1Н, синглет).
Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной формулой
ЯЭО атома водорода в 2'- или 5'-позиции в приведенной выше формуле анализируют в диметилсульфоксиде (ДМСО-dt). В результате излучения атома водорода в 2'-позиции получают 10% увеличение ЯЭО атома водорода в 5-позиции, в то время как последнее давало 6% увеличение ЯЭО относительно первого.
ЯЭО атома водорода в 2'- или 5'-позиции в приведенной выше формуле анализируют в диметилсульфоксиде (ДМСО-dt). В результате излучения атома водорода в 2'-позиции получают 10% увеличение ЯЭО атома водорода в 5-позиции, в то время как последнее давало 6% увеличение ЯЭО относительно первого.
При помощи той процедуры, что описана в примере 37, получают каждое из следующих соединений примеров 38-49.
П р и м е р 38.
N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 191-192oC.
Температура точки плавления: 191-192oC.
Вычислено, %: C 55,70; H 5,75; N 9,99.
С13H16N2O3S.
Найдено, %: C 55,67; H 5,86; N 10,00.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,33 (6Н, дублет), 2,89 (3Н, дублет), 4,98 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, мультиплет), 5,60 (1Н, дублет), 5,76 (1Н, триплет), 6,73 (1Н, дублет), 6,86 (1Н, дублет),
П р и м е р 39. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3-дигидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
П р и м е р 39. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3-дигидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 175-177оС.
Вычислено, %: C 59,62; H 6,56; N 8,70.
C16H22N2O3S.
Найдено, %: C 59,50; H 6,62; N 8,83.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,20 (6Н, дублет), 1,33 (6Н, дублет), 2,87 (3Н, дублет), 3,32 (1Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,10 (1Н, мультиплет), 5,68 (1Н, триплет), 6,60 (1Н, синглет).
П р и м е р 40, N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 155-159оС.
Температура точки плавления: 155-159оС.
Вычислено, %: C 64,00; H 5,66; N 7,86.
C19H20N2O3S.
Найдено, %: C63,79; H 5,64; N 7,90.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,26 (6H, дублет), 2,88 (3Н, дублет), 4,92 (2Н, дублет), 5,18 (1Н, мультиплет), 5,75 (1Н, триплет), 6,85 (1Н, синглет), 7,3-7,7 (5Н, мультиплет).
П р и м е р 41. N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 177-178оС.
Температура точки плавления: 177-178оС.
Вычислено, %: C 55,69; H 5,75; N 9,99.
C13H16N2O3S.
Найдено, %: C 55,37; H 5,73; N 9,94.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,31 (3Н, триплет), 2,22 (3Н, дублет), 4,22 (2Н, квартет), 4,84 (2Н, дублет), 5,88 (1Н, триплет), 6,72 (1Н, дублет), 7,10 (1Н, синглет).
П р и м е р 42. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 179-180оС.
Вычислено, %: C 55,70; H 5,75; N 9,99.
C13H16N2O3S.
Найдено, %: C 55,73; H 5,71; N 10,06.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,27 (6Н, дублет), 2,20 (3Н, дублет), 4,82 (2Н, дублет), 5,01 (1Н, мультиплет), 6,04 (1Н, триплет), 6,97 (1Н, квартет).
П р и м е р 43. N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 139-140оС.
Вычислено, %: C 58,42; H 6,54; N 9,08.
C15H20N2O3S.
Найдено, %: C 58,25; H 6,33; N 9,25.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,15 (3Н, триплет), 1,27 (6Н, дублет), 2,28 (3Н, синглет), 3,1-3,6 (2Н, мультиплет), 4,90 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, мультиплет), 5,68 (1Н, триплет), 6,65 (1Н, синглет).
П р и м е р 44. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин.
Температура точки плавления: 156-158оС.
Вычислено, %: C 58,27; H 6,33; N 7,99.
C17H22N2O4S.
Найдено, %: C 58,45; H 6,32; N 7,90.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,33 (6Н, дублет), 2,28 (3Н, дублет), 3,4-3,9 (8Н, мультиплет), 4,87 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 6,06 (1Н, триплет), 6,74 (1Н, широкий синглет).
П р и м е р 45. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин.
Температура точки плавления: 149-155оС.
Вычислено, %: C 55,71; H 6,05; N 7,64.
C17H22N2O3S2.
Найдено, %: C 55,55; H 5,99; N 7,48.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,33 (6Н, дублет), 2,28 (3Н, дублет), 2,6-2,8 (4Н, мультиплет), 3,7-4,1 (4Н, мультиплет), 4,86 (2Н, дублет), 5,18 (1Н, септет), 6,06 (1Н, триплет), 6,77 (1Н, дублет).
П р и м е р 46. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин.
Температура точки плавления: 122-123oC.
Вычислено, %: C 62,04; H 6,94; N 8,04.
C18H24N2O3S.
Найдено, %: C 61,80, H 6,98, N 7,88.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,33 (6Н, дублет), 1,5-1,8 (6Н, мультиплет), 2,28 (3Н, дублет), 3,4-3,7 (4Н, мультиплет), 4,87 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 6,13 (1Н, триплет), 6,76 (1Н, дублет).
П р и м е р 47. N,N-диметил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
Температура точки плавления: 132-135оС.
Вычислено, %: С 58,40; H 6,54; N 9,09.
C15H20N2O3S.
Найдено, %: C 58,37; H 6,50; N 8,96.
ЯМР-спектр, δ (СDCl3): 1,33 (6Н, дублет), 2,29 (3Н, дублет), 3,07 (6Н, синглет), 4,88 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 6,10 (1Н, трилет), 6,75 (1Н, дублет).
П р и м е р 48. N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропир- роло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 179-181oC.
Температура точки плавления: 179-181oC.
Вычислено, %: C 61,05; H 6,63; N 8,38.
C17H22N2O3S.
Найдено, %: C 61,02; H 6,68; N 8,20.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,1-2,2 (1Н, мультиплет), 2,27 (3Н, дублет), 2,89 (3Н, дублет), 4,91 (2Н, дублет), 4,9-5,1 (1Н, мультиплет), 5,69 (1Н, триплет), 6,65 (1Н, квартет).
П р и м е р 49. N-метил-/6-этил-7-изопропоксикарбонил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 179-182оС.
Температура точки плавления: 179-182оС.
Вычислено, %: C 58,42; H 6,54; N 9,08.
C15H20N2O3S.
Найдено, %: C 58,41; H 6,49; N 9,12.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,19 (3Н, триплет), 1,33 (6Н, дублет), 2,73 (2Н, квартет), 2,89 (3Н, дублет), 4,90 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 5,71 (1Н, триплет), 6,60 (1Н, синглет).
П р и м е р 50. Метил/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат.
4,0 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата, 4,7 г метил 4-бромкротоната и 2,1 г безводного ацетата натрия суспендируют в 100 мл этанола и перемешивают при температуре 60-70оС в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя по-лученный маслянистый продукт подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким образом получают соединение из заголовка примера (4,5 г) в форме бледно-желтого маслянистого продукта.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,1-1,3 (3Н, мультиплет), 1,25 (6Н, дублет), 2,2-3,8 (8Н, мультиплет), 3,72 (3Н, синглет), 5,03 (1Н, септет.
П р и м е р 51. Метил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат.
При помощи той же процедуры, что описана в примере 50, получают соединение из заголовка примера.
Вычислено, %: C 54,72; H 6,71; N 4,91.
C13H19NO4S.
Найдено,% : C 54,71; H 6,64; N 4,74.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,25 (6Н, дублет), 2,5-3,8 (9Н, мультиплет), 3,72 (3Н, синглет), 5,03 (1Н, септет).
П р и м е р 52. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрадигидропир- роло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
В 4,5 г метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетата добавляют 100 мл 40% водного раствора монометиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После отгонки монометиламина остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 4,1 г соединения из заголовка примера в форме бесцветного маслянистого продукта.
Масс-спектр, m/z: 298 (M+).
ЯМР-спекр, δ (CDCl3): 1,25 (9Н, дублет), 1,8-3,9 (8Н, мультиплет), 2,81 (3Н, дублет), 5,01 (1Н, септет).
П р и м е р 53. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
При помощи той же процедуры, что описана в примере 52, получают соединение из заголовка примера.
Температура точки плавления: 79-95oC.
Вычислено, %: 54,91; H 7,09; N 9,85.
C13H20N2O3S.
Найдено, %: C 54,86; H 7,05; N 9,91.
ЯМР-спекр, δ (CDCl3): 1,25 (6Н, дублет), 2,3-3,8 (9Н, мультиплет), 2,81 (3Н, дублет), 5,00 (1Н, септет).
П р и м е р 54. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
4,1 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамида растворяют в 150 мл хлороформа и 3,9 г 2,3-дициано-5,6-ди-хлор-парабензохинона добавляют в полу-ченный раствор при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления нерастворенных материалов слой хлороформа последовательно промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия и отгонки растворителя полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне на силикагеле. Таким образом получают 2,0 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 108-109оС.
Вычислено, %: C 56,73; H 6,80; N 9,45.
С14H20N2O3S.
Найдено, %: C 56,71; H 6,83; N 9,49.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,30 (6Н, дублет), 2,18 (3Н, дублет), 2,3-2,7 (2Н, мультиплет), 2,80 (3Н, дублет), 3,32 (1Н, двойной дублет), 3,89 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,0 (1Н, мультиплет), 5,08 (1Н, мультиплет), 6,38 (1Н, дублет).
П р и м е р 55. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
При помощи той же процедуры, что описана в примере 54, получают соединение из заголовка примера.
Температура точки плавления: 117-119оС.
Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.
C13H18N2O3S.
Найдено, %: C 55,27; H 6,38; N 9,86.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,30 (6Н, дублет), 2,57 (1Н, синглет), 2,64 (1Н, синглет), 2,80 (3Н, дублет), 3,38 (1Н, двойной дублет), 3,99 (1Н, двойной дублет), 4,93 (1Н, триплет двойных дублетов), 5,10 (1Н, септет), 6,53 (1Н, дублет), 6,56 (1Н, дублет).
П р и м е р 56. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетилморфолин.
1,54 г /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/уксусной кислоты, 0,70 г морфолина и 0,12 г 4-N,N-диметиламинопиридина растворяют в 50 мл дихлорметана. В раствор при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 1,44 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 дней. После отделения фильтрацией нерастворенных материалов растворитель отгоняют. Маслянистый остаток, полученный таким образом, подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. После кристаллизации из смеси простой эфир/н-гексан получают 1,05 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 97-99оС.
Вычислено, %: C 57,93; H 6,86; N 7,95.
C17H24N2O4S.
Найдено, %: C 57,99; H 6,91; N 7,90.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,32 (6Н, дублет), 2,22 (3Н, синглет), 2,5-2,8 (2Н, мультиплет), 3,2-3,5 (3Н, мультиплет), 3,4-3,7 (6Н, мультиплет), 4,00 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,1 (1Н, мультиплет), 5,13 (1Н, септет), 6,42 (1Н, синглет).
П р и м е р 57. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.
1,0 г метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетата растворяют в 30 мл метанола и в раствор добавляют 30 мл концентрированного водного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. После отгонки аммиака остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученный маслянистый остаток кристаллизуют из смеси простой эфир/н-гексан. Таким образом получают 0,3 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 143-146oC.
Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.
C13H18N2O3S.
Найдено, %: C 55,20; H 6,47; N 9,71.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,31 (6Н, дублет), 2,21 (3Н, дублет), 2,6-2,8 (2Н, мультиплет), 3,34 (1Н, двойной дублет), 3,94 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,0 (1Н, мультиплет), 5,12 (1Н, септет), 6,43 (1Н, дублет).
П р и м е р 58.
1) Этил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат.
2,0 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 30 мл уксусной кислоты и в раствор добавляют 4,2 г этил 4-бромацетоацетата. Смесь перемешивают при 20оС в течение 1 ч. После отгонки уксусной кислоты при пониженном давлении добавляют 50 мл воды и хлороформа, и водный слой собирают. Водный слой превращают в щелочной при помощи кислого карбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получают 1,5 г соединения из заголовка примера в форме маслянистого продукта.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,26 (6Н, дублет), 1,28 (3Н, триплет), 1,30 (3Н, дублет), 3,37 (2Н, синглет), 3,3-3,8 (2Н, мультиплет), 3,9-4,2 (1Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 5,06 (1Н, мультиплет), 5,86 (1Н, синглет).
2) N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3/ацетамид.
3,3 г этил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетата добавляют в 60 мл 40% водного раствора монометиламина и перемешивают при температуре 20оС в течение 24 ч. Остаток собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и подвергают перекристаллизации из этанола.
Таким образом, получают 2,2 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 203-205oC.
Вычислено, %: C 56,71; H 6,80; N 9,49.
C14H20N2O3S.
Найдено, %: C 57,03; H 6,95; N 9,65.
ЯМР-спектр, δ (CDCl3): 1,23 (6Н, дублет), 1,27 (3Н, дублет), 2,71 (3Н, дублет), 3,30 (2Н, синглет), 3,4-3,8 (2Н, мультиплет), 4,17 (1Н, мультиплет), 4,96 (1Н, мультиплет), 5,92 (1Н, синглет).
3) N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.
2,0 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамида растворяют в 60 мл хлороформа и в раствор добавляют 0,3 г 1,8-диазабицикло /5.4.0/-7-ундецена. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем фазу хлороформа последовательно промывают 20 мл 5% водного раствора уксусной кислоты и 10 мл воды. Фазу хлороформа последовательно промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 1,2 г соединения из заголовка примера.
Полученное таким образом соединение было полностью идентично соединению из примера 14 в том, что касается температуры точки плавления, и различных спектрометрических данных.
П р и м е р испытания 1.
Воздействие на модель гепатита, вызванного Д-галактозамином:
Испытываемое животное: самцы крыс СД весом от 170 до 200 г.
Испытываемое животное: самцы крыс СД весом от 170 до 200 г.
Применение испытываемого соединения:
Каждое испытываемое соединение суспендировали в 1% водный раствор метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом в дозе 400 мг/кг за 1 ч до индукции печеночного заболевания.
Каждое испытываемое соединение суспендировали в 1% водный раствор метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом в дозе 400 мг/кг за 1 ч до индукции печеночного заболевания.
Индукция гепатопатии галактозамином (гепатита):
Хлоргидрат Д-галактозамина в дозе 800 мг/кг применяли (подкожным способом) крысам, чтобы вызывать гепатит. Животных не кормили после применения Д-галактозамина. Через 24 ч брали пробы крови из полой вены под эфирным наркозом и в качестве показателей печеночных нарушений измеряли концентрацию GPT (аланинаминотрансферазы) и GOT (аспартатаминотрансферазы).
Хлоргидрат Д-галактозамина в дозе 800 мг/кг применяли (подкожным способом) крысам, чтобы вызывать гепатит. Животных не кормили после применения Д-галактозамина. Через 24 ч брали пробы крови из полой вены под эфирным наркозом и в качестве показателей печеночных нарушений измеряли концентрацию GPT (аланинаминотрансферазы) и GOT (аспартатаминотрансферазы).
В табл.1 приведены полученные результаты.
Табл.1 показывает, что значения GPT и GOT сыворотки в испытываемой группе значительно ниже по сравнению с значениями в контрольной группе заболевания. Таким образом, соединения настоящего изобретения обеспечивают высокую эффективность при улучшении состояния или профилактике гепатита, вызванного применением хлоргидрата Д-галактозамина.
П р и м е р испытания 2.
Соединение из примера 16 или 37 суспендировали в 1% водном растворе метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом крысам СД (самцы) в дозе 400 мг/кг. В результате не погибло ни одно животное.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано во всех подробностях и со ссылкой на конкретное его воплощение, совершенно очевидно любому специалисту в этой области техники, что можно реализовать различные его изменения и модификации, не выходя из области, охватываемой настоящим изобретением.
Испытания на острую токсичность на крысах.
(Методика).
Испытываемые образцы.
Каждое из соединений примеров 16 и 37 суспендировали в 1%-ном растворе метилцеллюлозы.
Подопытные животные.
В опытах использовалось 80 самцов крыс линии Slc-SD в возрасте пяти недель (группа РО с введением соединения перорально; крысы весом от 114 до 135 г; группа IP с введением - интраперитонально; крысам весом от 128 до 157 г). Крыс вводили в опыт в возрасте 4-х недель и в течение одной недели их подвергали предварительным экспериментам. В частности, особей РО-группы перед назначением им испытуемых соединений выдерживали без пищи (16 ч только на воде). Из каждой группы животных использовали в опытах по 4 особи.
Доза:
в РО-группе испытания проводили при двух различных дозах (2000 мг/кг и 4000 мг/кг или 1 мл/100 г и 2 мл/100 г), а в IР-группе - при трех различных дозах (500 мг/кг, 750 мг/кг и 1000 мг/кг или 0,66-1,33 мл/100 г). Испытуемое соединение назначалось для приема в виде единичной (однократной) дозы.
в РО-группе испытания проводили при двух различных дозах (2000 мг/кг и 4000 мг/кг или 1 мл/100 г и 2 мл/100 г), а в IР-группе - при трех различных дозах (500 мг/кг, 750 мг/кг и 1000 мг/кг или 0,66-1,33 мл/100 г). Испытуемое соединение назначалось для приема в виде единичной (однократной) дозы.
Наблюдаемые признаки:
Общие симптомы, смертность, вес тела и патологические изменения органов (на момент вскрытия).
Общие симптомы, смертность, вес тела и патологические изменения органов (на момент вскрытия).
Период наблюдения:
Наблюдения за подопытными животными осуществляли в течение 7 дней, включая день приема испытуемых соединений. После завершения наблюдения выживших особей умерщвляли под эфирной анестезией путем спуска крови из вены брюшной полости и визуально изучали состояние различных органов.
Наблюдения за подопытными животными осуществляли в течение 7 дней, включая день приема испытуемых соединений. После завершения наблюдения выживших особей умерщвляли под эфирной анестезией путем спуска крови из вены брюшной полости и визуально изучали состояние различных органов.
Полученные результаты приведены в табл.2.
Claims (3)
- ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА.
- 1. Производные пирроло(2,1-b)тиазола общей формулы
где R1 - низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(низший)алкил;
R2 - низшая алкоксигруппа, аминогруппа, низшая моно- или дивлкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, которая может также содержать в качестве кольцевого атома атом кислорода или серы, фенилтио- или 4-нитрофенилоксигруппа;
R3 - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, или фенил;
- простая или двойная связь.
- 2. Производные 2-тиоксопирролидина общей формулы
где R1 низший разветвленный или неразветвленный алкил;
R3 - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил;
в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло(2,1-b)тиазола.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15114189 | 1989-06-13 | ||
| JP1-151141 | 1989-07-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2026288C1 true RU2026288C1 (ru) | 1995-01-09 |
Family
ID=15512262
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904830592A RU1836374C (ru) | 1989-06-13 | 1990-07-12 | Способ получени производных пирроло [2,1- @ ] тиазола |
| SU915001347A RU2026288C1 (ru) | 1989-06-13 | 1991-08-22 | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904830592A RU1836374C (ru) | 1989-06-13 | 1990-07-12 | Способ получени производных пирроло [2,1- @ ] тиазола |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098919A (ru) |
| EP (1) | EP0410224B1 (ru) |
| JP (1) | JP2875605B2 (ru) |
| KR (1) | KR910002874A (ru) |
| CN (1) | CN1025337C (ru) |
| AT (1) | ATE132870T1 (ru) |
| AU (1) | AU624724B2 (ru) |
| CA (1) | CA2021135A1 (ru) |
| DD (1) | DD296492A5 (ru) |
| DE (1) | DE69024713T2 (ru) |
| DK (1) | DK0410224T3 (ru) |
| ES (1) | ES2084622T3 (ru) |
| FI (1) | FI903511A0 (ru) |
| GR (1) | GR3018798T3 (ru) |
| HU (1) | HU207331B (ru) |
| IE (1) | IE902545A1 (ru) |
| IL (1) | IL95021A (ru) |
| NO (1) | NO903084L (ru) |
| NZ (1) | NZ234450A (ru) |
| PT (1) | PT94688A (ru) |
| RU (2) | RU1836374C (ru) |
| YU (1) | YU136490A (ru) |
| ZA (1) | ZA905407B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050244892A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-11-03 | Lazar Mitchell A | Resistin as a marker and therapeutic target for cardiovascular disease |
| CN107402307A (zh) * | 2008-04-09 | 2017-11-28 | B.R.A.H.M.S 有限公司 | 用于预测受损峰值耗氧量的内皮素1原 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4193926A (en) * | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
| US4347186A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3-H pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein |
-
1990
- 1990-07-10 ZA ZA905407A patent/ZA905407B/xx unknown
- 1990-07-10 DD DD90342652A patent/DD296492A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 IL IL9502190A patent/IL95021A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 NZ NZ234450A patent/NZ234450A/xx unknown
- 1990-07-11 AU AU58904/90A patent/AU624724B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 FI FI903511A patent/FI903511A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-11 KR KR1019900010442A patent/KR910002874A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-11 NO NO90903084A patent/NO903084L/no unknown
- 1990-07-12 YU YU136490A patent/YU136490A/sh unknown
- 1990-07-12 IE IE254590A patent/IE902545A1/en unknown
- 1990-07-12 PT PT94688A patent/PT94688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-12 DE DE69024713T patent/DE69024713T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-12 DK DK90113378.5T patent/DK0410224T3/da active
- 1990-07-12 RU SU904830592A patent/RU1836374C/ru active
- 1990-07-12 EP EP90113378A patent/EP0410224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-12 ES ES90113378T patent/ES2084622T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-12 AT AT90113378T patent/ATE132870T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 HU HU904214A patent/HU207331B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 CA CA002021135A patent/CA2021135A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-13 US US07/552,031 patent/US5098919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 JP JP2186896A patent/JP2875605B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 CN CN90107066A patent/CN1025337C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-22 RU SU915001347A patent/RU2026288C1/ru active
-
1996
- 1996-01-25 GR GR960400186T patent/GR3018798T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Патент США N 4193926, кл. C 07D207/26, опублик. 1980. * |
| Патент США N 4529728, кл. C 07D513/04, опублик. 1985. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5098919A (en) | 1992-03-24 |
| HU904214D0 (en) | 1990-12-28 |
| IL95021A (en) | 1994-06-24 |
| NO903084L (no) | 1991-01-14 |
| JP2875605B2 (ja) | 1999-03-31 |
| GR3018798T3 (en) | 1996-04-30 |
| ATE132870T1 (de) | 1996-01-15 |
| DE69024713T2 (de) | 1996-06-13 |
| YU136490A (sh) | 1992-09-07 |
| PT94688A (pt) | 1991-03-20 |
| FI903511A0 (fi) | 1990-07-11 |
| CN1025337C (zh) | 1994-07-06 |
| CA2021135A1 (en) | 1991-01-14 |
| DK0410224T3 (da) | 1996-02-05 |
| EP0410224A1 (en) | 1991-01-30 |
| NO903084D0 (no) | 1990-07-11 |
| IE902545A1 (en) | 1991-02-27 |
| DE69024713D1 (de) | 1996-02-22 |
| ZA905407B (en) | 1991-04-24 |
| IL95021A0 (en) | 1991-06-10 |
| KR910002874A (ko) | 1991-02-26 |
| AU5890490A (en) | 1991-01-17 |
| NZ234450A (en) | 1991-10-25 |
| CN1049350A (zh) | 1991-02-20 |
| RU1836374C (ru) | 1993-08-23 |
| AU624724B2 (en) | 1992-06-18 |
| HU207331B (en) | 1993-03-29 |
| ES2084622T3 (es) | 1996-05-16 |
| HUT57221A (en) | 1991-11-28 |
| EP0410224B1 (en) | 1996-01-10 |
| JPH03128385A (ja) | 1991-05-31 |
| DD296492A5 (de) | 1991-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0303697B1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
| EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| RU2089550C1 (ru) | Производное 1,4-бензотиазепина | |
| CA2197099A1 (en) | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides | |
| WO1994012165A2 (en) | Enzyme inhibitors | |
| PT93743A (pt) | Processo para a preparacao de derivados organicos fosforados com actividade antivirus | |
| US5580904A (en) | Formamido and carboxyamido compounds which can be retained in brain | |
| US4605653A (en) | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- or -thiazino-[4,3-a]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
| DK165241B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner | |
| RU2026288C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА | |
| SU1563594A3 (ru) | Способ получени производных алкилендиамина | |
| PT574195E (pt) | 5,8-di-hidrodiaza-antracenos antitumorais | |
| SK278012B6 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
| CA2035397C (en) | Hexahydropyrrolo¬2,3-b|indole carbamates, -ureas, -amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4185104A (en) | Tranquillizing complexes | |
| JP3000295B2 (ja) | ピロロ〔２，１―ｂ〕チアゾール誘導体及びこれを含有する肝疾患予防・治療剤 | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| KR100412319B1 (ko) | 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염 | |
| GB2065105A (en) | Dibenzazepines | |
| KR810001652B1 (ko) | 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법 | |
| EP0272063A1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| CS411291A3 (en) | Pilocarpine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical comprising thereof |