CN107402307A - 用于预测受损峰值耗氧量的内皮素1原 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预测受损峰值耗氧量的内皮素1原。更具体而言，本发明的主题是一种通过测量内皮素1原(ProET‑1)或其片段，用于对未患心力衰竭的对象的峰值耗氧量(VO2)进行替代评估的体外方法。

Description

用于预测受损峰值耗氧量的内皮素1原
本申请为国际申请日2009年4月8日、国际申请号PCT/EP2009/054251于2010年11月26日进入中国国家阶段、申请号200980119411.X、发明名称“用于预测受损峰值耗氧量的内皮素1原”的分案申请。
技术领域
本发明的主题是用于预测没有心力衰竭的对象的受损峰值耗氧量(VO2)的体外方法：
●在从所述对象获得的样品中测定内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的水平；
●使用内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的所述水平作为峰值VO2的替代标志物。
本发明的另一个主题是这种方法在非心脏外科手术之前进行风险评估的用途。
背景技术
最大心肺功能运动测试(CPET)与峰值VO2测量的临床用途是已确立的(Cappuccio等，Eur J Clin Invest 1991，21:40-6；Benzo等，Respir Med 2007，101:1790-7；Bolliger等，Am J Respir Crit Care Med 1995，151:1472-80；Brutsche等，Eur Respir J 2000，15:828-32；Butler等，J Am Coll Cardiol 2004，43:787-93；Isnard等，Am J Cardiol2000，86:417-21；Isnard等，Am Heart J 2003，146；729-35)。但是，由于所需的设备、时间以及对技术员和医师均有高知识水平的要求，CPET不是广泛应用的技术。值得注意的是，根据在不使用气体交换技术的标准运动测试过程中获得的最大工作负荷来估算峰值VO2，即踏车的速度和程度或者踏车测力计的耐力，可能伴有显著的不准确性，特别是在运动能力低下的患者中(Benzo等，Chest 2007，132:1500-5；Myers等，J Am Coll Cardiol 1991，17:1334-42)，并且不能充分代替CPET。因此，对于评估峰值VO2的快速和易用的替代方案，存在着高度的需求。在以前对患有慢性心力衰竭(HF)的患者所进行的研究中，已经提出B型利尿钠肽(BNP)作为生物化学工具用于鉴别患有重度和中度运动能力受损的患者(Kruger等，JAm Coll Cardiol 2002，40:718-22)。(BNP源自于较大的前体肽proBNP，所述前体肽可以被蛋白水解作用切成BNP和N-末端的proBNP(NT-proBNP))。但是，在HF患者中进行的其他研究显示，BNP与峰值VO2之间的关联性的强度可能不足以可靠地评估峰值VO2(Brurmer-LaRocca等，Heart 1999，81:121-7；Maeder等，Int J Cardiol 2007，120:391-8)。此外，需要运动能力评估的不仅是HF患者。还没有对于选择度较低的患者组的类似研究和使用其他生物标志物的研究。
因此，本发明的目的是找到另一个标志物作为通过CPET评估峰值VO2的替代。本发明的替代标志物取代了通过CPET直接评估峰值VO2替代物。
在本发明中评估的标志物与内皮素-1相关。内皮素(ET)-1是强有力的内皮衍生的内源性血管收缩剂(13)。ET-1通过活化平滑肌细胞上的ET(A)和ET(B)受体，引起细胞内钙的增加来执行其血管效应(Yanagisawa等，J Hypertens Suppl 1988，6:S 188-91)。内源性ET-1显著促成静息时的血管紧张度(Spratt等，Br J Pharmacol 2001，134:648-54)，并且已显示ET(A)受体介导的血管收缩至少部分造成高血压对象中对运动的受损血管舒张响应(McEniery等，Hypertension 2002，40:202-6)。在与运动能力受损相关的病症中已经发现ET-1水平的升高，这些病症包括心梗后(Omland等，Circulation 1994，89:1573-9)和HF(Wei等，Circulation 1994，89:1580-6)，而且在慢性阻塞性肺病(COPD)中也已发现(Ferri等，J Clin Pathol 1995，48:519-24)。在HF患者中，以前已经提示了ET-1与峰值VO2之间的关联性(Kinugawa等，J Card Fail 2003，9:318-24)。HF患者在没有运动测试时看来已经表现出神经激素包括ET-1的上调。在年轻人中运动强度和耐力运动训练对血浆内皮素-1浓度和动脉扩张性的影响，也已被描述(Otsuki等，Experimental biology and medicine,2006,231,No.6,789-793)。
本发明的目的是在未经选择的患者中、特别是在未患有心力衰竭的对象中提供峰值VO2的标志物。
发明内容
因此，本发明的主题是预测未患有心力衰竭的对象的受损峰值VO2(<14ml/kg/min)的体外方法：
●在从所述对象获得的样品中测定内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的水平；
●使用内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的所述水平作为峰值VO2的替代标志物。
在本发明的方法的优选实施方案中，样品在所述对象静息时获取，因此测定了内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的静息水平。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，在以体重为指数的最大踏车工作负荷(WLmax)之外还测量了内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的水平，并且其中内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段的测量导致了WLmax预测受损峰值VO2(<14ml/kg/min)的准确度的改进。WLmax是在CEPT过程中达到的最大工作负荷除以个体的体重[瓦特/kg]。
VO2最大值或峰值VO2(也称为最大耗氧量、最大摄氧量或有氧能力)是个体的身体在增量的运动过程中运输和利用氧的最大能力，其反映了个体的身体适应能力。VO2最大值由Pick方程恰当地定义：VO2最大值＝Q(CaO2-CvO2)，其中Q是心脏的心输出量，CaO2是动脉氧含量，CvO2是静脉氧含量。在一般的临床和运动测试中，VO2最大值的测量通常包括逐级运动测试(在踏车或踏车测力计上)，其中运动强度逐渐增加，同时测量换气量和吸入与呼出的气体中的氧气和二氧化碳浓度。当即使工作负荷增加耗氧量仍保持在稳态时，达到VO2最大值。VO2最大值被广泛接受作为心血管适应能力和最大有氧能力的良好度量。
本发明的替代标志物是通过CPET直接评估峰值VO2的替代物。
峰值VO2(VO2最大值)的评估必须考虑到个体的性别和年龄。峰值VO2为14(ml/kg/min)或以下可以被认为是严重降低，因为它通常作为心脏移植的标准(http://www.brianmac.co.uk/vo2max.htrn)，参见图3。
内皮素-1源自于名为内皮素1原的较大的前体分子。内皮素1原可以被蛋白水解加工成所述的各种不同片段(Struck J,Morgenthaler NG,Bergmann A.Proteolyticprocessing pattern of the endothelin-1precursor in vivo.(内皮素-1前体的体内蛋白水解加工模式)Peptides.2005Dec，26(12):2482-6.)。这些片段在血液循环中经历蛋白水解降解，根据片段的类型和循环中存在的蛋白酶的类型和浓度/活性，这种降解可能快速或缓慢发生。因此，按照本发明，可以测量任何这些至少12个氨基酸的片段、优选至少20个氨基酸的片段、更优选至少30个氨基酸的片段的水平。优选，可以测量C-末端ET-1前体(CT-proET-1)或其片段。
在本发明的另一个优选实施方案中，除了WLmax之外还测量了proBNP或包括片段BNP或片段NT-proBNP的proBNP至少12个氨基酸的片段水平，并且其中proBNP或其至少12个氨基酸的片段的测量，导致WLmax预测受损峰值VO2的准确性的提高。因此，根据本发明，可以测量任何这些至少12个氨基酸的片段、优选至少20个氨基酸、更优选至少30个氨基酸的片段的水平。
在特别优选的实施方案中，除了WLmax之外还测量了内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段以及proBNP或包括片段BNP或片段NT-proBNP这两者的proBNP至少12个氨基酸的片段的水平，并且其中内皮素1原(ProET-1)或其至少12个氨基酸的片段以及proBNP或包括片段BNP或片段NT-proBNP的proBNP至少12个氨基酸的片段的测量，导致WLmax预测受损峰值VO2的准确性的提高。当CT-proET-1和BNP被用作其前体的片段时，优选的截止值(cut-off value)分别为74.4pmol/L和35.9pg/mL。因此，使用这两种生物标志物与标准运动测试的组合预测严重受损的峰值VO2，是本发明的主题。
本发明的另一个主题是在临床实践中，在峰值VO2的半定量估算看来足以用于例如非心脏手术前的风险评估的情况下使用内皮素1原、优选为CT-proET-1。对于在没有显著风险因子例如心绞痛、有症状的HF或糖尿病的的患者中的低或中度风险的手术来说，指导方针建议4种代谢等价物的运动能力阈值作为决定是否需要附加的非侵入性测试的标准(Eagle等，Circulation 2002，105:1257-67)。
因此，本发明的主题是使用CT-proET-1用于手术前风险评估。人们也可以考虑BNP和CT-proET-1的组合。
根据本发明，从未患心力衰竭的对象获得的所述样品选自血液样品、血清样品和血浆样品。
根据本发明的优选实施方案，所述CT-proET-1(或其片段)的水平使用夹心免疫分析测量。这种夹心免疫分析的实例已被描述(Papassotiriou J,Morgenthaler NG,StruckJ,Alonso C,Bergmann A.Immunoluminometric assay for measurement of the C-terminal endothelin-1precursor fragment in human plasma.(用于在人类血浆中测量C-末端内皮素-1前体片段的免疫发光分析)Clin Chem.2006Jun；52(6):1144-51)。
可以使用另一种替代标志物代替内皮素1原(ProET-1)或其片段，所述替代标志物选自肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段包括MR-proADM、CT-proADM、肾上腺髓质素和PAMP(DE 103 16 583.5；DE 10 2006 060 11；Beltowski J,JamrozA.Adrenomedullin-what do we know 10years since its discovery？(肾上腺髓质素——自从其发现起10年来我们了解了什么？)Pol J Pharmacol.2004Jan-Feb，56(1):5-27；Struck J,Tao C,Morgenthaler NG,Bergmann A.Identification of anAdrenomedullin precursor fragment in plasma of sepsis patients.(在脓毒症患者的血浆中鉴定肾上腺髓质素前体片段)Peptides.2004Aug，25(8):1369-72)。
在本发明的上下文中，术语“水平”当指称标记物的水平时，是指在相关情形中提到的分子实体的量，或者在酶的情况下它也可以是指酶活性。
当在本文中在蛋白或肽的情形中提到时，术语“片段”是指可以从较大的蛋白或肽产生的较小的蛋白或肽，因此其包含较大蛋白或肽的部分序列。所述片段可以从较大的蛋白或肽通过其一个或多个肽键的皂化产生。
本文中提到的“分析法”或“诊断分析法”可以是在诊断学领域中使用的任何类型。这样的分析法可以基于待测定的分析物与具有一定亲和性的一种或多种捕获探针的结合。考虑到捕获分子与靶分子或目标分子之间的相互作用，亲和常数优选大于108M-1。
优选的检测方法包括各种不同格式的免疫分析，例如放射免疫分析、化学发光和荧光免疫分析、酶联免疫分析(ELISA)、基于Luminex的珠子阵列、蛋白微阵列分析，以及快速试验格式例如免疫层析条试验。
分析法可以是均相或非均相分析、竞争性或非竞争性夹心分析。在特别优选的实施方案中，分析法是夹心分析的形式，这是一种非竞争性免疫分析，其中待检测和/或定量的分子与第一抗体并与第二抗体结合。第一抗体可以与固相例如珠子、孔或其他容器的表面、芯片或条带结合，第二抗体是用染料、放射性同位素或者反应性或催化活性部分加以标记的抗体。然后通过适合的方法测量与分析物结合的标记抗体的量。涉及“夹心分析”的通用组合物和程序是已确立的，并为专业技术人员所知(《免疫分析手册》(The ImmunoassayHandbook)，David Wild主编，Elsevier LTD,Oxford；第三版(2005年5月)，ISBN-13:978-0080445267；Hultschig C等，Curr Opin Chem Biol.2006 Feb；10(1):4-10.PMID:16376134)，在此引为参考。
在特别优选的实施方案中，分析法包含两种捕获分子，优选均作为分散体存在于液体反应混合物中的抗体，其中第一标记组分与第一捕获分子结合，其中所述第一标记组分是基于荧光或化学发光淬灭或扩增的标记系统的一部分，所述标记系统的第二标记组分与第二捕获分子结合，使得当这两种捕获分子都与分析物结合后产生可测量信号，允许检测包含样品的溶液中形成的夹心复合物。
更加优选，所述标记系统包含稀土穴合物或稀土螯合物与荧光染料或化学发光染料、特别是花青类型的染料的组合。
在本发明的情况下，基于荧光的分析法包含染料的使用，染料可以例如选自FAM(5-或6-羧基荧光素)、VIC、NED、荧光素、荧光素异硫氰酸酯(FITC)、IRD-700/800、花青染料例如CY3、CY5、CY3.5、CY5.5、Cy7、占吨(Xanthen)、6-羧基-2’,4’,7’,4,7-六氯荧光素(HEX)、TET、6-羧基-4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧基荧光素(JOE)、N,N,N’,N’-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)、5-羧基罗丹明-6G(R6G5)、6-羧基罗丹明-6G(RG6)、罗丹明、罗丹明绿、罗丹明红、罗丹明110、BODIPY染料例如BODIPY TMR、俄勒冈绿、香豆素类例如7-羟基香豆素、苯亚甲胺例如Hoechst 33258；菲啶类例如德克萨斯红、雅吉瓦黄、Alexa Fluor、PET、溴乙锭、吖啶染料、咔唑染料、吩噁嗪染料、卟啉染料、甲川染料等。
在本发明的情况下，根据针对化学发光材料描述的物理原理，基于化学发光的分析法包括使用染料，所述描述在Kirk-Othmer的《化学技术百科全书》(Encyclopedia ofchemical technology)第四版，J.I.Kroschwitz执行主编，M.Howe-Grant主编,JohnWiley&Sons,1993,vol.15,p.518-562中，在此引为参考，包括在551-562页上的引文。优选的化学发光染料是吖啶酯。
在分析法的情形中，“捕获分子”是可用于结合来自样品的靶分子或目标分子、即分析物的分子。因此，捕获分子必须在空间上和在表面特征例如表面电荷、疏水性、亲水性、存在或不存在路易斯供体和/或受体方面充分适当，以特异性结合靶分子或目标分子。因此，结合可以由例如捕获分子与靶分子或目标分子之间的离子、范德华、π-π、σ-π、疏水或氢键相互作用或者两种或多种上面提到的相互作用的组合来介导。在本发明的情况下，捕获分子可以例如选自核酸分子、碳水化合物分子、PNA分子、蛋白质、抗体、肽或糖蛋白。优选，捕获分子是抗体，包括其与靶或目标分子具有足够亲和性的片段，并包括重组抗体或重组抗体片段，以及所述抗体的化学和/或生物化学修饰的衍生物或其来自长度为至少12个氨基酸的变体链的片段。
本文中使用的术语“标志物”、“预后标志物、参数或因子”或“生物标志物”或“生物学标志物”可以互换使用，并涉及可测量和可定量的生物学参数(例如特定酶的浓度、特定激素的浓度、群体中特定基因表型分布、生物学物质的存在)，所述参数担当与健康和生理相关的评估例如疾病风险、精神病疾患、环境暴露及其影响、疾病诊断、代谢过程、物质滥用、妊娠、细胞系发育、流行病学研究等的指标。此外，生物标志物被定义为作为正常生理过程、病理过程或对治疗性干预的药理学响应的指示物被客观测量和评估的特征。生物标志物可以在生物样品上测量(作为血液、尿液或组织测试)，它可以是从人体获得的记录(血压、ECG或动态心电图)，或者它可以是成像测试(超声心动图或CT扫描)(Vasan等，2006,Circulation113:2335-2362)。
生物标志物可以指示各种各样的健康或疾病特征，包括暴露于环境因子的水平或类型、遗传易感性、对暴露的遗传响应、亚临床或临床疾病的生物标志物、或对疗法的响应的指示物。因此，考虑生物标志物的一种简单化的方式是作为疾病特质(风险因子或风险生物标志物)、疾病状态(临床前或临床)或疾病速率(发展)的指示物。因此，生物标志物可以分类成先行生物标志物(鉴定发生疾病的风险)、筛选生物标志物(筛选亚临床疾病)、诊断生物标志物(识别外显的疾病)、分级生物标志物(对疾病严重性进行分类)或预后生物标志物(预测将来的疾病过程，包括复发和对疗法的响应以及监测疗法的功效)。生物标志物也可以用作替代终点。替代终点是在临床试验中可以用作结果代替真实目标结果的测量以评估疗法的安全性和有效性的终点。其背后的原理是替代终点的变化密切追随目标结果的改变。替代终点的优点在于与需要大型临床试验进行评估的终点例如发病率和死亡率相比，它们可以在较短的时限内并使用较少的费用来收集。替代终点的其他价值包括它们与更远期的临床事件相比，更接近于目标暴露/干预，并可以更容易地进行因果关联。替代终点的重要缺点在于如果目标临床结果受到众多因素(除了替代终点之外)的影响，残余混杂可能降低替代终点的有效性。已经提出，如果替代终点能够解释暴露或干预对目标结果的影响的至少50％，其有效性较高。例如，生物标志物可以是蛋白、肽或核酸分子。
除非另外指明，否则在本发明的意义中，“对象”被理解为是所有人类或动物，不论他们是否表现出病理改变。在本发明的意义中，任何从细胞、组织、器官、生物体等收集的样品，都可以是待诊断的患者的样品。在优选实施方案中，本发明的对象是人类。
在本发明的意义中，样品可以是所有生物组织和所有流体，例如淋巴、尿液、脑液、血液、唾液、血清或粪便。组织可以是例如上皮组织、结缔组织例如骨或血液、肌肉组织例如内脏或平滑肌和骨骼肌，以及神经组织、骨髓、软骨、皮肤、黏膜或毛发。按照本发明从患者收集样品或进行诊断。当适合时，正如在固体样品的情况下，样品在用于本发明之前可能需要使用溶剂溶解、匀浆或提取，以获得液体样品。因此，液体样品可以是溶液或悬液。液体样品在用于本发明之前，可以进行一种或多种预处理。这样的预处理包括但不限于稀释、过滤、离心、浓缩、沉降、沉淀或透析。预处理也可以包括向溶液添加化学或生物化学物质，例如酸、碱、缓冲液、盐、溶剂、反应性染料、去污剂、乳化剂或螯合剂。
附图说明
图1：
标题：峰值耗氧量、外部工作负荷和生物标志物之间的关系
图片说明：散点图显示了峰值耗氧量(峰值VO2)与B型利尿钠肽(BNP，图A)、C-末端内皮素1原(CT-proET-1，图B)和最大体重指数外部踏车工作负荷(WLmax，图C)之间的关联性，以及BNP与CT-proET-1之间的关联性(图D)。给出了Spearman相关系数。注意峰值VO2和BNP的对数标度。
图2：
标题：生物标志物单独或与外部工作负荷组合用于预测峰值耗氧量<14ml/kg/min的准确性
图片说明：图A：受试者工作特征(ROC)曲线显示了对于B型利尿钠肽(BNP)和C-末端内皮素1原(CT-proET-1)来说在静息时预测峰值VO2<14ml/kg/min的AUC(具有95％的置信区间)。图B：ROC曲线显示了对于BNP和CT-proET-1来说在静息时和峰值运动时预测峰值VO2<14ml/kg/min的AUC(具有95％的置信区间)。图C：ROC曲线显示了对于BNP和CT-proET-1来说在静息时和最大体重指数外部踏车工作负荷(WLmax)时预测峰值VO2<14ml/kg/min的AUC。为了更好地比较BNP和CT-proET-1，显示了对于l/WLmax的ROC曲线。此外，显示了WLmax的最适截止值与CT-proET-1和BNP的最适截止值的组合的灵敏度和1-特异性。箭头指示了最适WLmax截止值的灵敏度和1-特异性(→)，以及获得最适特异性或灵敏度的WLmax、CT-proET-1和BNP的组合。
图3：
男性和女性的VO2最大值平均范围。
图4：
(a)受试者工作特征(ROC)曲线显示了B型利尿钠肽(BNP)的曲线下面积(AUC)、基于BNP的五项分值、和六项分值[添加了C-末端内皮素1原(CT-pre-ET-1)]，用于预测峰值耗氧量(峰值VO2)<14mL kg-1min-1。
(b)ROC曲线显示了CT-proET-1的AUC、基于CT-proET-1的五项分值、和六项分值(添加了BNP)，用于预测峰值VO2<14mL kg-1min-1。
具体实施方式
实施例
概述
本发明对建议进行CPET的未经选择患者的代表性样品的研究显示了两个重要发现：首先，在静息时测量到的CT-proET-1与峰值VO2相关，并且在严重受损峰值VO2的预测中具有高准确性，从而胜过BNP。其次，附加测量CT-proET-1和BNP导致了WLmax用于预测严重受损的峰值VO2的准确性显著增加。
方法
研究群体
从2004年5月到2005年6月，建议进行CPET以评估不能解释的运动不耐受性的185位连续患者合乎入选。我们排除了没有知情同意书的患者(n＝12)和没有进行CT-pro-ET-1和/或BNP测定的患者(n＝11)。这为本分析留下了总共162位患者。本研究得到当地伦理委员会的批准。从所有参加的患者获得了书面知情同意书。
CPET程序
患者使用常规方案进行了症状限制性直立踏车运动，使用12导心电图记录运动的每分钟，并在整个测试期间监测心电图。使用了下面的测试终点：精疲力尽，严重心绞痛，持续室律不齐或运动性低血压。连续获取呼出气体，以平均滚动30秒记录摄氧量(VO2)和二氧化碳呼出量(VCO2)。系统的校正在每次测试前使用3升注射器进行。在整个测试过程中测定呼吸交换率呼吸交换定量(RER)，其被定义为VCO2除以VO2。如果满足至少一个下列标准，则假定进行了最大努力：1.峰值心率>80％预测值，2.RER>1.2，3.峰值运动时的乳酸>4.5mmol/1，或4.碱剩余>-2.5mmol/1(Schmid等，Respirology 2007，12:916-23)。这些标准已在我们的CPET实验室中使用多年，并反映了在美国胸科学会/美国胸科医师协会(American Thorax Society/Amercian College of Chest Physicians)的指导方针(ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing(ATS/ACCP关于心肺运动测试的陈述),Am J Respir Crit Care Med 2003；167:211-77)中概述的原理。运动能力被表示成直接测量的峰值VO2和最大体重指数外部踏车工作负荷(WLmax)。
血液采样和实验室方法
在坐位中，在运动之前和峰值运动后一分钟从事先插入到肘前静脉的导管抽取静脉血样本。将这些样品收集在含有乙二胺四乙酸的塑料管中。将它们放置在冰上，然后以3,000g离心；并将血浆冷冻在-80℃下。所有血浆样品约在收集一年后分析。执行分析法的实验室技术人员位于不同地点，对于患者的特征和CPET结果是不知道的。CT-proET-1使用新的采用化学发光/涂层管格式的可商购分析法(BRAHMS AG,Hennigsdorf/Berlin，德国)，按照以前的描述进行检测(Papassotiriou等，Clin Chem 2006，52:1144-51；Khan等，AmHeart J 2007，154:736-42)。BNP浓度使用可商购的AxSYM BNP分析(AbbottLaboratories,Zug，瑞士)进行测定(Mueller等，Clin Chem 2004，50:1104-6)。这种全自动微粒酶免疫分析在两步格式中使用了两种单克隆小鼠抗体。与Biosite BNP分析相协调，它具有1-4000pg/ml的动态范围。
统计学分析
除非另有指明，否则数据被表示成数量和百分率、平均值±标准偏差和中值(四分位数间距)。使用Kolmogorov-Smirnov检验测试了数据的正态分布。在适合时使用卡方或Fisher精确检验、非配对t-检验或非参数检验进行比较。为了比较静息时和峰值运动时的BNP(由于偏态分布而进行了对数转换)和CT-proET-1水平，进行了重复测量的方差分析。目标参数之间的关联使用Spearman相关性系数来进行。
构建了ROC曲线用于评估整个浓度范围内的CT-proET-1和BNP以及WLmax对检测峰值VO2<14ml/kg/min的灵敏性和特异性。该截止值的选择是基于其在患有HF的患者中已建立的预后值(Cappuccio等，Eur J Clin Invest 1991，21:40-6)以及它对应于四种代谢等价物的事实，它是用于在术前风险分层中区分运动能力严重和中度受损的常用截止值(Eagle等，Circulation 2002，105:1257-67)。计算了生物标志物和WLmax的最适截止值以及它们的组合的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值。ROC曲线以DeLong等的方法(DeLong等，Biometrics1988；44:837-45)，使用专门软件(Analyse-it V2.04,Leeds,UK)进行比较。所有其他统计分析使用SPSS/PC(15.0版，SPSS Inc,Chicago,IL)进行。所有假设试验都是双尾的。p值<0.05被认为是统计学显著的。
结果
患者
达到峰值VO2<14ml/kg/min(n＝39)对≥14ml/kg/min的患者(n＝123)的特征显示在表1中。峰值VO2<14ml/kg/min的患者与VO2≥14ml/kg/min的患者相比更加年老，更加超重，更可能患有冠心病、外周动脉阻塞性疾病、慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压，更可能使用β-阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、利尿剂、硝酸盐、阿司匹林和他汀类进行治疗，并且症状更多。
CPET
来自CPET的结果显示在表2中。峰值VO2<14ml/kg/min的患者与峰值VO2≥14ml/kg/min的患者相比，峰值心率、峰值收缩血压和运动能力的每个定义的测量值更低。在峰值VO2<14ml/kg/min的患者中，在第一秒内的用力呼气量和第一秒内的用力呼气量与用力肺活量之比较低，静息呼吸速率较高。峰值VO2<14ml/kg/min的患者与峰值VO2≥14ml/kg/min的患者相比，峰值运动时但不是静息时的动脉氧压和静息时但不是峰值运动时的动脉二氧化碳压较低，并且在静息和峰值运动两种情况时的肺泡-动脉梯度较高。
CT-proET-1和BNP动力学
在表3中，显示了在峰值VO2<14ml/kg/min与≥14ml/kg/min的患者相比，在静息和峰值运动时的生物标志物水平以及从静息到峰值运动时的绝对和相对变化。峰值VO2<14ml/kg/min的患者与峰值VO2≥14ml/kg/min的患者相比，CT-proET-1和BNP水平在静息(对于二者来说p<0.001)和峰值运动(对于二者来说p<0.001)时更高。在峰值VO2<14ml/kg/min和≥14ml/kg/min的两种患者中，从静息到峰值运动时CT-pro-ET-1和BNP都有显著增加。在这两个组中CT-proET-1和BNP的绝对和相对变化相似。
CT-proET-1、BNP和WLmax与峰值VO2之间的关系
如图1中所示，在CT-proET-1和BNP与峰值VO2之间存在统计学显著的但是仅仅中度的关联性(图A和B)。相反，WLmax与峰值VO2密切相关(图C)。在CT-proET-1与BNP之间也存在中度关联性(图D)。
静息时的CT-proET-1和BNP用于预测峰值VO2<14ml/kg/min
在图2A中，显示了静息CT-proET-1和BNP水平用于预测峰值VO2<14ml/kg/min的ROC曲线。CT-proET-1的曲线下面积(AUC)是0.76[95％置信区间(95％CI)0.68-0.84；p<0.001]，BNP的AUC是0.65(95％CI0.54-0.75；p＝0.006)。曲线的比较显示出有利于CT-proET-1的显著差异(p＝0.03)。在用于预测峰值VO2<14ml/kg/min时，74.4pmol/1的CT-proET-1最适截止值具有74％的灵敏度和74％的特异性，而35.9pg/ml的BNP最适截止值具有80％的灵敏度和51％的特异性。
峰值运动时的CT-proET和BNP用于预测峰值VO2<14ml/kg/min
在图2B中，显示了不仅在静息而且在峰值运动时的CT-proET-1和BNP的ROC曲线。在峰值运动时测量到的CT-proET-1和BNP的AUC分别是0.76(95％CI 0.65-0.83；p<0.001)和0.65(95％CI 0.54-0.75；p<0.001)。74.0pmol/1的CT-proET-1最适峰值运动截止值具有84％的灵敏度和67％的特异性，而128.2pg/ml的BNP最适峰值运动截止值具有44％的灵敏度和82％的特异性。因此，在峰值运动时测量到的值不能增加从静息水平中获得的信息。
WLmax与生物标志物的组合用于预测峰值VO2<14ml/kg/min
正如预期，WLmax对于预测峰值VO2<14ml/kg/min具有高的、尽管不是极好的准确性[AUC 0.92(95％CI 0.88-0.96)；p<0.001]。1.22瓦/kg的最适截止值具有87％的灵敏度和85％的特异性。如图2C中所示，WLmax的AUC(以1/瓦每公斤体重作图)好于BNP(p<0.001)和CT-proET-1(p<0.001)的AUC。注意，为了获得100％的灵敏度(特异性67％)需要1.50瓦/kg的截止值，而如果选择0.72瓦/kg的WLmax截止值，能够获得100％的特异性(灵敏度15％)。
在表4中，显示了WLmax和生物标志物的最适截止值的试验特征以及它们的组合的试验特征。附加使用CT-proET-1或/和BNP，将WLmax用于预测峰值VO2<14ml/kg/min的特异性和阳性预测值从分别85％和65％，提高到分别最高97％和85％。另一方面，没有峰值VO2<14ml/kg/min的患者没有任何病理测试值(即BNP<35.9pg/ml，CT-pro-ET<74.4pmol/1，WLmax>1.22瓦/kg)，即这种组合的灵敏度和阴性预测值是100％，而单独的WLmax最适截止值的灵敏性和阴性预测值分别为85％和95％。
在图2C中，向WLmax添加CT-proET-1和BNP对于预测峰值VO2<14ml/kg/min的影响被可视化。显然，特别是CT-proET-1或CT-proET-1与BNP的组合能够提高WLmax最适截止值的灵敏度和特异性。
BNP和CT-proET-1与其他参数的组合用于预测峰值VO2<14mL kg-1min-1
FEV1、D(A-a)O2和BMI用于预测峰值VO2<14mL kg-1min-1的AUC分别是0.77[95％置信区间(95％CI)0.68-0.87；P<0.001]、0.76(95％CI 0.66-0.85；P<0.001)和0.65(95％CI0.53-0.78；P＝0.01)。最适截止值和测试特征显示在表4中。PaCO2的AUC没有显示出统计学显著的结果(P＝0.07)。五项分值，其中对于FEV1<1.88L、D(A-a)O2>28mmHg、BMI>28kg m-2、存在糖尿病和BNP>37.2pg mL-1各为一个分值点，具有0.88的AUC(图4a)。如果该分值被扩展到六项分值，加上对于CT-proET-1>74.4pmol L-1的另一个分值点，该六项分值的AUC增加到0.92(图4a)。分值为0具有100％的灵敏度和阴性预测值，分值为6具有100％的特异性和阳性预测值(表4)。如果使用FEV1、D(A-a)O2、BMI、糖尿病和CT-proET-1>74.4pmol L-1建立类似的五项分值，该分值的AUC是0.91(图4b)。
CT-proET-1和BNP的其他峰值VO2截止值
也测定了按照Weber分类的运动能力受损的截止值(Weber等，Circulation 1987；76:V140-5)，两种生物标志物用于预测峰值VO2<20mL kg-1min-1的准确性(n＝90)。BNP和CT-proET-1的AUC分别为0.76(95％CI 0.68-0.84；P<0.001)和0.75(95％CI 0.67-0.84；P<0.001)。相反，峰值VO2≤预测值的84％是根据CPET指导方针，运动能力受损的截止值(ATS/ACCP关于心肺运动测试的陈述(ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercisetesting)，Am J Respir Crit Care Med 2003，167:211-77)，对其进行预测的BNP和CT-proET-1的AUC(n＝103)分别仅为0.63(95％CI 0.53-0.73；P＝0.02)和0.58(95％CI 0.47-0.68；P＝0.17)。
表1、患者特征
数据以计数和百分率、平均值±标准偏差、或中值(四分位数间距)给出。
ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂。
NYHA：纽约心脏学会(New York Heart Association)
表2、心肺运动测试
数据以平均值±标准偏差或中值(四分位数间距)给出。
FEV1：第一秒内的用力呼气量；FVC：用力肺活量；峰值VO2：峰值耗氧量；PaO2：动脉氧压；PaCO2：动脉二氧化碳压；D(A-a)O2：肺泡-动脉梯度
表3、静息时和峰值运动时的B型利尿钠肽(BNP)和C-末端内皮素1原(CT-proET-1)水平以及从静息到峰值运动的绝对(ΔBNP、ΔCT-proET-1)和相对(％ΔBNP、％ΔCT-proET-1)变化
数据作为平均值±标准偏差或中值(四分位数间距)给出。
*与静息比较时p<0.05
表4、B型利尿钠肽(BNP)、C-末端内皮素-1前体(CT-pro-ET-1)和最大体重指数外部踏车工作负荷(WLmax)的最适截止值单独或组合时预测峰值耗氧量<14ml/kg/min的测试特性
PPV：阳性预测值，NPV：阴性预测值。

Claims (8)

1.用于检测C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的物质在制造药剂中的应用，所述药剂通过包括下列步骤的方法用于在未患心力衰竭的对象中评估严重受损的峰值耗氧量：
·在从所述对象获得的样品中测定C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的水平；
·使用C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的所述水平作为峰值VO2的替代标志物；以及
·测量WLmax；
其中所述方法作为测量所述对象的峰值VO2的替代，并且其中C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的测量，导致WLmax用于预测受损的峰值VO2准确度的改进，并且其中使用针对C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的74.4(+/-20％)pmol/L的阈值。
2.权利要求1的应用，其中样品在所述对象静息时获取，并进而测定C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的静息水平。
3.权利要求1或2的应用，其中另外测量proBNP或包括片段BNP或片段NT-proBNP的proBNP至少12个氨基酸的片段的水平。
4.权利要求3的应用，其中测量BNP，并且使用35.9(+/-20％)pg/mL的阈值。
5.权利要求1到4任一项的应用，其中所述样品选自血液样品、血清样品和血浆样品。
6.权利要求1到5任一项的应用，其中C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的所述水平使用夹心免疫分析测量。
7.权利要求1到6任一项的应用，其中除了测定C-末端内皮素1原(CT-ProET-1)的水平外，还测量数量为n的与峰值VO2具有关联性的其他标志物，并且其中根据对每个标志物获得的结果是否指示所述对象严重受损的峰值耗氧量的可能性增加，给所述标志物赋值为1或0，其中从给所有所述标志物所赋的值的总和计算出分值，以便得到介于0到n+1之间的分值，并且其中较高的分值意味着所述对象的严重受损的峰值耗氧量的可能性较高。
8.权利要求7的应用，其中其他标志物是FEV1、体重指数、肺泡-动脉梯度、糖尿病的存在、和proBNP或包括片段BNP或片段NT-proBNP的proBNP至少12个氨基酸的片段。
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