DK165241B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner Download PDF

Info

Publication number
DK165241B
DK165241B DK215490A DK215490A DK165241B DK 165241 B DK165241 B DK 165241B DK 215490 A DK215490 A DK 215490A DK 215490 A DK215490 A DK 215490A DK 165241 B DK165241 B DK 165241B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
dihydroxy
formula
anthron
acid
Prior art date
Application number
DK215490A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165241C (da
DK215490A (da
DK215490D0 (da
Inventor
Braham Shroot
Jean Maignan
Gerard Lang
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of DK215490A publication Critical patent/DK215490A/da
Publication of DK215490D0 publication Critical patent/DK215490D0/da
Publication of DK165241B publication Critical patent/DK165241B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165241C publication Critical patent/DK165241C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

5 i
DK 165241 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 10-substitue-rede 1,8-dihydroxy-9-anthroner med den almene formel:
OH O OH
10 V 15 hvori
Ri betyder en gruppe valgt blandt følgende: q · co^ 3 20 -Q*'*2 <a) -CH^ *4 (d) og I r ch^con"3 — ch^ 4 (b) CB^co2B5 „c - ?» - *6 <e) 25 . .»Λ (c) I ^
_CH
Cli2^*C0N/ 3
N
30 * 35
DK 165241 B
2 R2 betyder et hydrogenetom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en monohydroxyalkylgruppe med 1-2 carbonatomer, en carbamoylgruppe eller en phenylgrup-pe, 5 R3, R4 og R5 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1- -8 carbonatomer eller en monohydroxyalkylgruppe med 2 carbonatomer, eller R4 betyder gruppen -(CH2)2-0-((¾)2“0H, eller R3 og R^ sammen betyder en divalent gruppe valgt blandt følgende; 10 “(CH2)n"·' hvori n betyder 4 eller 5, - (CH2) 2”0- (CH2) 2“ og - (CH2) 2”n (Rg) “ (ch2^ 2”/ idet R8 betYder et hydrogenatom, en methyl- eller 2-hydroxyethylgruppe,
Rg betyder -CO2R5, og R7 og Ry' betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, de 15 optiske isomere eller salte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan ligeledes foreligge i form af salte, når R^ betyder gruppen (b) og/eller gruppen (c) , hvori Rj. betyder et hydrogenatom.
I dette tilfælde har disse salte følgende almene form- 20 ler*
OH 0 OH OH O OH
ύυΟ *3 °9/eller ήΛή
25 \R
84 ¾ *4 V «2< \R, *4 (Ilb) (IIC) - 30 hvori R^ og R^ har den samme betydning som angivet ovenfor ved formel I.
Blandt de ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-8 carbonatomer, som indgår i betydningen af symbolerne R2, 35 R3' R4 °9 R5' han der især nævnes følgende grupper: methyl,
DK 165241 B
3 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, hexyl og octyl.
Blandt monohydroxyalkylgrupper med 2 carbonatomer kan der nævnes 2-hydroxyethyl.
5 Ved lavere alkylgrupper forstås der ifølge opfindel sen lineære eller forgrenede grupper med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl osv..
Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 155.247 kendes 1,8-dihydroxy-9-anthroner, der er substitueret i 10-stilling 10 med en acylgruppe R-CO, hvor R betyder en alkylgruppe med 2-4 carbonatomer. Disse forbindelser er virksomme mod psoriasis.
Forbindelserne med formlen I er virksomme mod psoriasis ligesom de nævnte kendte forbindelser, men udmærker sig 15 i forhold til disse ved at være væsentlig mindre lokalirriterende og give en væsentlig ringere misfarvning af hud og tøj.
Blandt forbindelserne med formlen I, hvori R^ betyder gruppen (a), kan der især nævnes dem, der er sammenfat-20 tet i den følgende tabel I.
25 30 35
DK 165241 B
4
X
? sT
aT 5 °cn g™ jjf •f*" v ^9 5 5» g 3 »o
o "S
S |] I s i 11 w m B 1 1 ^8 1—1 *? J3 B 3 0) i. τ{ w p 3 g V1 fl /*\ 1 i f x 1 i * J >o 3 I il || \—' B f T f T P4 i ΜΉ ϊ ϊ ii Λ Λ η Λ 'i 'i ^ Ϋ Ϋ ^ 05 o o o o 2 2 PY V V Λ. Λ
I ί11 II
I i I g § f T T T T ? ?
f i 1 f I I
1111 il CO CO CO CO ® ® * * * * __J _7 h ri. ri ii ~ ri /3 <H M CO «C in i
O
5
DK 165241 B
Blandt forbindelserne med formlen I, hvori R^ betyder gruppen (c), kan der især nævnes dem, der er sammenfattet i den følgende tabel II.
S
10 15 20 25 30 35 e DK 165241 Β 6 m a m cn m a u a u vd a υ a a
a CN CN o CN CN Ο O
ο o a ο ο ο o u u u o u u u
i i I I III
- mm a a a a a aaa u u
I I
r-~ mm a a a a a aaa U Ό
I I
u u 0) Φ
4-> +J I
to a Φ <d Φ φ s-ι u f-l H >i >1
>i >i Μ M
Λ Jd d c +1 4J m 10 a> a> cu a i e ο o Φ Φ I U M.
In J-) (1) 04 0) Oi
>ι «Η Μ «Η k H
Μ ω to >i >1 >1 >1 C c G w jq to si
to t0 to c 4-> C -P
vo 04 O' 04 to 0) fO φ a ο ο ο +> ε +> ε U P U 3 I 3 1
Hl O4 Oj O4 XI cn Λ cn h r- 1 1 1 1 I 1 1 a- m m m m m mm
H u—a I I I I I II
„Q I 1HH1—IHiH iH i—I
to >) >1 >1 >1 >1 >1 >1 & a r·* i i i i i 11 u—a 00000 00 I r—1 1—1 r—I 1—I i—I r—! 1—(
I I I I I II
II . * N S '—" -—"· ^
C C 0 C β CO
<H 00000 00 a ο p p p p ρ p a a a jd x! ,c λ JJ +) 4J XI +1 X> +> c c c c c c c to to to to to to to
I I I I I I I
G\ OS 0\ C\ 0\ OV
I I I I I II
>1 >1 >1 >1 >1 >1 >1
X X X X X XX
00000 00 ΌΌΌΌ'ΟφΌ'Ο >t >1 >1 >1 >iX> >1 >1 χίΛΛΛχίωΛχ:
•Η *H Η*Η Η φ -Η H
ΌΌΌΌΌΗΌΌ
1 I I I I >1 I I
cocoooooaoacooo •k ^ *k «. ^ 4J %. * ϋ I - I u p
G
^ r~ 00 σι ο h mm
Η Η Η H
0 a
Blandt forbindelserne med formlen I, hvori be tyder gruppen (b) og/eller (c), kan der især nævnes dem, der er sammenfattet i den følgende tabel III.
7
DK 165241 B
O
S
10 15 20 25 30 35
DK 165241 B
8
irs ffi X , 33 X XXX X X X
cz s
CD I
r-~ Μ ΓΊ in x r* X Λ rn X p' m σ\ ·η y nj
- s B cT *r, « =, *» Y« g I
“ π Ϊ 1 s Ϋ S i ’
ill T n CM
T<N 5 <n j? ni i
K X X
0S° \ / — ~
c\j Z U I
8 8 wcpææxx xxx x v-7 S g s u t b i f g g ti ά If å I 111 il η 1 i 1 I i 1 S l5 s; pi 15-8 lli 8 i K I' S 8 '8 i 8 8 f Ϊ k ΰ «ϋω3ω>ι33ρ όδ
w ·| Λ ? A B* Tf| I I
I=tpt ifi’litfi i g \/ or mil i il- “x § 8 & ί'ί-ϊ-ϊ’ϊ’ί-ϊϊ X V oooopoqo o q
\ / Η H r| rH rH rH rH rH r—1 rH
\_/ 1 I I I 1 III II
r j111 i 1II II
>' g S § § SS ‘8 § S S
I I I I I I I I II
x o\ ά\ σ\ a\ ^ ffio\
i i i i i i JL JL Pi * I
11III I I II II
11111 11 li l i ffifllff-jj if co co co co co co co co y co co k' *. * h> * * * * 3 . * *
rH rH rH Η H rH rH rH^ 01 rH- rH
£ i ui ω h co σ» o ι-ι no m
tH r—1 rH tH rH rH CM CN CSJ CM
DK 165241 B
9 co co tip a a g g CNJ OJ ^ ρ·\ p«· C* ffi ffi m *r*
DC in s: a: U U W S
fj æ ro «σ T , Y V
^ , , V jm y ^ af1 Λ T
“ CM CM *, ^ 1 ' Y CM
5" ΪΓ ^ 5"
, a ro S > S
31 ±-5 ά-6
CM I I
55 CM CM
»c
1 m S r> σι O
y, y In SS 35 CM
1 ' ί *™ u" i ? * * * oT V V ? T £
I H
~ I ^ —» "S &1 § 5 +> N I S θ' «0 g £ 2 δ Ή ” & ί ΛΓΛ.Ι^Ϊ'Ι £ li $ f & I t é J ί f s I 1 iifsjif?!
Hfcjg£ 77772^3½ S ar i z z z z z γ o .
•s S a a II II! Li i ® o o o o o q q q q R σ\ o "i1 7 7 a> 7 7 i i l 1§ £ i II li II11 li Ii I It · ts LS 4,3 i,8 4,8 4,8 4,8 4,1 4,3 48 4,1 PI II III! If If ti I! II11 1!!! i\ !ff| !|!|ilflllii h« η s h-η 'riPri? cift dl I & ϋ i w|w| w Qj v- i v i ·— i^i — a) -0) ro tn — ' i • ^ in vo r- CO * o ^ cm ro <*
•g C^J og CN <N CN CM CO ΓΟ CO CO fO
£
DK 165241 B
10 i » tn ro ro ro ro ro ro ro ro ro os a: as as as as as as επ as
YYYYYYYYY
s
CN
„ _ CN
S S £E
O O u cn cn
ττ m Γ~* SS OS I
os as as as g g o i
CN ro TT T T T CN
Y Y Y aT aT J* ^ g g cn as i i T T as U O' m I 'cn Pn ' Y s s
CN
as "~cn 1 1 o as ™ u as w
ro U I
os as sc as as as
CM
rn
Y
~ i h *j I p i >1 s ill || i ,
o III li SAT A
S S I é & s I g H i i1 t r I $3 3 g 3 <D h k 'k I A A$ § | J? •S T T 7 Tj! Tf f r ? S ? ? ? ?*}?·£?&?&?&?&
H H Η Η Μ H J) Η & H H H 4J
>i >i >i >i <U >iH >i CO >i CO >itO >i tø i i i i<—i it>i Tes Τα) Τα) ια> 0 3 3 3 >rt 9X? o i oh oh oh tu tu tu if ti tltstiu |f |||f j!|i |jfjl|P|j S £ § £ £ £ s IS I § & §& Sg1 1 +3 i 5 i 4J i ro ι α i ja i S i c i c a^aj^gjo^Qj 9i o< ro p οϊΗ^®σ\πίσι(ο kl b b 3?f b b H b j?i i| II II i| 11 |||ί·|ί|£ æ D< c!) o< co Qi oo ^ co ?! ω >, æ H oo'næy -i * i *· i *· i *· i ». w - ro **ro v ro
H i—I Η iH co H ro HD HU H U H U
'— w w w I w I
i
P in V£> OO ON O H CN CO
& ro ro ro roro o Ό o o
DK 165241 B
11 in in in in in ΚΜ ro ΪΠ ffi n u o
Km æ ^ ^ V Y Y
§ cm . te s 1~cm °N °N g m 6 U i 'cm 'cm
K rn T T O ^ ^ S
Π CM CM T CM CM O
Y æ æ cm x æ cm V Y a « s >
0 φ—o ^-G
1 CM CM
"cm ~cm s s æ i i n °cm ro ffi 33 es 0 y as æ 'cm te
•P Y
(ύ ra -P i P C? m i 0 0 +J Λ “ A g L Lj $ ti H ft! |SaI il h I n li li il li s iJléiéSn ίΐ S i g ^t· 4-8 y ?t> ts ΐί ΐ I ri T&
r-1 Q) rH φ 1H φ i—\ Q1 r-H c »H C
ω Φ ^8, ^8. H
o^ofi ou o Γ o p o p
1H4J rH »H rH rH rH rH
^ ^ ^ ^ ΐο f n σι cj σι I? σ\ q c\ i oi O any IPlEJE |^|| I Γ jp II || || p 1 x ro^æ'i æ'icoSi æ ^
* I 1 J3| 2 ,X3 1“Æ 1 -H
H ro rH +J rH +3 rH XI H ft rH CLi wl '-'(U'-'Q) wQ)w| ^ I
•P •Μ’ in ιχ> 00 on 2 g Μ· Μ· Μ· "Μ1 "Μ" "Τ 12
DK 165241 B
O
Blandt saltene af primær eller sekundær amin med formlen Ilb eller Ile kan der især nævnes forbindelserne, der er sammenfattet i den følgende tabel IV.
5 10 15 20 25 30 35
13 DK 165241 B
o S
JP JP Sn cm
bT “ V rT cf V V
T C CM CM
' ? V
8
CM
qP s « s æ a y
'(M
? II,'. r? (—i ^— t >—- I 5
s, β —> C O O
I O C 0 I H
0 u 4J O Η +> >ι I IV
r4 Δ (0 Η +> Λ (3 1 >1 1 4-) 0 Λ (0 +> 0 0 1 Ό Δ
^ β β +> 0 CG H ~ II
β (β (Β ββ (3 (3 Ό 1 to (Μ 0 | D (3 (3 I Dj t*i >ι -w D σ> 0 I Di σ> 0 Δ Δ ή-η
Si ι Η o Ο I Η 1 +> Υ'Ο +j >, a ih >i ft ό φ ιι, > β χ ι >ι ft χ ι ι >» Ε s -ο Η « Ο -Η XI OHCOtt 3 - « 1 Η >1 Ο Ή Η >ι * Ο S Ο
Η σι Ό Ο Η >ι Ό Ο τ-\ U c 1C
Φ I >ιβ Ό Ο >ιΕ ΟΗβ XI >1 χ!β>,|χ:|01>ι § >ι ft 13 X+l-HXJXifl-HXI Β Δ 5'Ρ Ο (8 ΌΜ Ή Λ 'ΌΗ 3·, 75¾ Η 0 Ι<0 Ό Η I Φ Hts+i I Η α
-Π β oo U 1(3 00 Ο β w (Β I I
>, β ν I C0 Ο * I 010 rH—μΗ si Dj η η ·» ι η η g S β >?c >ι •Η Ο I «Η η g ι Λ ί 0 0 >rtL| I ι—I ν—' I I Η Ιβ Η ft +1 Μ Ε ιο, ε>, μ ε>·, >-ι >iO α> χ: 5 coi ρ - Ε >ί 3D >ιΙΗ £>ί +> Λ sH 1 + 3 Δ -HO .C O ft X β Η H>i β Φ *H +> C Η +>-11 0(3(3 — Ο ΟΕ G Φ Oft Φ I Η I 9 ΙΕ gi οι El >ι-~· >1 ·0 θ' ι Ε Φ 1 S ES ES X g Ο >ιΙΜ 3λ (3ΐ ε ι φ ι ο ο ε χ:?-ι» •HJJ (Η rH s Η Η Η MVifd I Κ
β (Π >ι >ι Η>ϊ >ι >- 'O-d'p fipH
0 0 Δ ι >1 ι ft ι £+J £ T£ ><
El +JO ίο ΟΟ X! β Φ I Φ Λ Ε ro Φ-Η +) -Η Η Η 1(30 *Η >ι+> Π3Ι El O' ft' «ΙΙ Ό XJ Φ £ é
Ο Ο r-l C\1 00 tD
fe in lt> m lo in m
DK 165241 B
14 §
CM
nT1 g i ?
oT
i* CN
S CM
^ δ • r ?
CM EC
g ' co je K ***
<—N
+) rc m .
ti · >i i +> 3 X I 4J — ro £ o — (0 c o C i m +> c o o c co ό ns o c u ta ^ * >, O M (C XJ ft
2 H Æ C X! ft -P O
H ’— I <0 +> O G tø . i cm Dj c u ro ft
m E ^ O Π5 ft I I
5; 3 i n ii -h •9 Ή 2 H σ> Η I >i
£ (C I I I >1 >1 O
^ 0--4--1 >,0 X E
g >i >< x ε o 3 i I O O (O UXl
3 o g Μ XI Ό M
HH (J -b M >1 (ΰ
>ι I Λ >i « Λ O
XJ ~ M Æ O -Hl +J C (0 -Hl Ό co 0) O O Ό co ||
>ι Μ I II CO O
X Λ co CO 0 - C
0 4J I »C H H
1 C ~ HH w Ό
r-t (0 -H '—’ r—I I H
>1 I >i 10 E H
Χί <74 Xi E X! 3 0
+J I 4J 3 ft Η M
0) >i Q) Η M C 5-1 >t X >i C O H >i X O X -ri g «0 ft 0 M O Hl -Hl
M *0 I OH HH
Ό >ιΗ X! >, O >i >iXS >i ft I Ml
£HXi Μ O M O
1 Ό 4J OH >iH
CM I 0) El ft I
a • \o r- co X! in in in 15
DK 165241 B
O
Blandt forbindelserne med formlen I, hvori betyder gruppen (d), kan der især nævnes dem, der- er sammenfattet i den følgende tabel V.
5 10 15 20 25 30 35
DK 165241 B
16 r- ® ro ro tn u o\
Di ϊπ x x m tn
CJ cm Q »a· ae B
v v I y v VN
ro CC ro in s s: s s ae s
V
> . i i 4
g ν' A a Λ I S
i i 111 1
Iff! I i SS s s s s f ί ί ί ί i
ιΗ «Η iH <H H f—I
ro *P ro •'T * ^ DS ££ ££ C$ I ' till v ✓\ , o o o o o o
\ / \ / <—I i—I r-1 i—I iH i—I
S/ S I I I I I I
V-8 Ulli! § § § § § §
II I I I I
C*! O'* Q\ 0\ G\ V, Sfø jN ^2 ^2 1*2 l1^
Il § o η ϋ ii SB 38 38383838 TSip i 3 i 3 i g j g cocnoocn cocncowcowcow H 3 Η ^ H ^ h3 r-T^ ύ m σ\ o ih cm ro n in id ιο νο νο ιο ti £ 17
DK 165241 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstilles ved en Michael-reaktion ifølge metoden, der beskrives af O.E.
5 Schultz og G. Frey, Archi. Pharm., 310, 781-787 (1977), og som består i, at man under indifferent atmosfære og i et organisk opløsningsmiddel omsætter 1,8-dihydroxy-9-anthron (eller anthralin) i eventuel nærværelse af en basisk katalysator med en umættet forbindelse, i hvilken dobbeltbindin-10 gen er konjugeret og aktiveret af en umættet elektronega-tiv gruppe.
Omsætningen gennemføres sædvanligvis ved kogepunktet af det organiske opløsningsmiddel i mindst 8 timer, og der anvendes fortrinsvis som basisk katalysator 4-dimethyl-15 amino-pyridin eller lithium- eller natriummethylat.
Når produktet krystalliserer i reaktionsblandingen under dets dannelse eller ved afkøling, fraskilles og vaskes det, hvorefter det tørres under formindsket tryk.
I de andre tilfælde koncentreres reaktionsmediet un-20 der formindsket tryk, og remanensen krystalliseres enten i et egnet opløsningsmiddel eller renses ved chromatografe-ring på silicagel.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan gengives ved det følgende reaktionsskema (A): 25 30 * 35
18 DK 165241 B
HO O OH
(3} O
N-R_
V
+ (l^N-R- (2) _V '
OH O OH
/Λα, (1) / z*3 \ / ^CON ^COY\
Al 4 + II \ I I, 6 /CH R-. CH \ **7 R 7 /CON COX \ / (8)^4 (4) \ (6) l/ V \
OH O OH HO O, OH HO O OH
AYS ri Ά fYYi I ^conx 3 I ^COY J&-
CH \_ CH OT
I 4 1 I
CH, Λ %
Acon J A COX R'A Ar^ \ 7 6 (9) R4 (5) 0
Rn
5 (b) Y = -A og X = OH
s«
5 (c) X = A 3 og Y = OH
\
Reaktionsskema (A):
O
19
DK 165241 B
Forbindelserne med formlen (jJ) fås ved at omsætte en molært ækvivalent mængde maleimid {2), hvor « H, eller et N-substitueret maleimid (2) , hvor R2 / H, med anthrali-net Q).
5 Forbindelserne med formlen 5(b) eller 5(c) fås ved
at omsætte maleamidsyre (4), hvor X = OH og Y = -NH2, eller et N-substitueret derivat af maleamidsyre (_4) , hvor X = OH og Y = NR3R4, idet R3 = H og R4 Φ H, eller et N,N--disubstitueret derivat af maleamidsyre (£), hvor X = OH
10 og Y = NR3R4, idet R3 = R4 ? H, med anthralinet (1) .
Forbindelserne med formlen (7) fås ved at omsætte fortrinsvis et overskud af den umættede forbindelse med formlen (6) med anthralinet (1).
Endelig fås forbindelserne med formlen (Si) ved at 15 omsætte et dimaleamid (8) med anthralinet (1).
Forbindelserne med formlen 5 (b) eller 5 (c) kan ligeledes fås ved en anden fremgangsmåde ifølge følgende reaktionsskema (B):
Reaktionsskema (B): 20 hn/R3
OH O OH Η O (10) OH O OH \R OH O OH
O
(1) . /V ?H
o I
V C5^ox 30 (Π) (5) /R3
5 (b) Y= -N X = OH
- \ 4
5(c) X= -N^ J y=OH
35 \ 0
DK 165241 B
20
Denne fremgangsmåde består i, at der i et første trin fremstilles (1,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl-ravsyre-anhydrid med formlen (11) ifølge metoden, der beskrives af O. E. Schultz og G. Frey, Arch. Pharm., 310. 776-780 (1977), 5 ved en Michael-reaktion mellem anthralinet (1) og malein- syreanhydridet (10).
Ud fra den intermediære forbindelse (11) kan forbindelserne 5(b) eller 5(c) fås ved omsætning i et indifferent organisk organisk opløsningsmiddel ved en tempera-10 tur mellem -10 og +50°C af en molært ækvivalent mængde af en primær eller sekundær amin.
Saltene med formlen Ilb og Ile kan ligeledes fås ud fra den intermediære forbindelse (11) ved under de samme betingelser at omsætte to ækvivalenter primær eller 15 sekundær amin i forhold til anhydridet.
Disse salte kan desuden føre til forbindelserne med formlen 5(b) eller 5(c) ved vaskning med saltsyre.
Forbindelserne med formlen (5), der er fremstillet ved en Michael-reaktion ifølge reaktionsskema (A) eller i-20 følge reaktionsskema (B), kan have form af en blanding af isomere, dvs. af forbindelser med formlen 5b og 5c, for såvidt som reaktionen ikke altid kan styres entydigt.
Det skal til slut bemærkes, at forbindelserne ifølge opfindelsen med undtagelse af forbindelserne, hvor R7 = 25 R*7 = H, har mindst ét asymmetrisk carbonatom, således at de ligeledes kan have form af optiske isomere (d- og 1-) eller blandinger af disse isomere.
De umættede udgangsforbindelser, der tjener til frem-· stilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, er for stør-30 stedelens vedkommende tilgængelige i handelen eller kan fremstilles ved metoder, der er beskrevet i litteraturen. Således kan N-hydroxymethylmaleimid fremstilles ved indvirkning af formol.på maleimid ifølge metoden, der beskrives af P. O. Tawney et al., JOC., s. 15 (1961).
35 N-carbamoylmaleimid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af P.O. Tawney et al., JOC, bind 25, s. 56 21
DK 165241 B
(1960), og dimaleimiderne fremstilles ifølge metoden, der beskrives af M. Roth, Helv. Chim. Act., £2» s. 1966 (1979).
De N-substituerede maleamidsyrer fremstilles ligeledes ved åbning af maleinsyreanhydrid med en primær eller 5 sekundær amin ifølge metoden, der beskrives af Y. Liwschitz et al., JACS 78, 3069 (1956).
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelige inden for human- eller veterinærmedicinen, især ved behandling af psoriasis og vorter.
10 Psoriasis ytrer sig først og fremmest ved forekomsten af tørre, hvidlige eller perlemorsagtige skæl.
Psoriasis viser sig fortrinsvis på knæ, albuer, krydsben, fodsåler, håndflader, bryst, ansigt og ligeledes i hovedbunden.
15 Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser en god virkning, når de inkorporeres i forskellige farmaceutiske bærestoffer beregnet til anvendelse ad systemisk vej og især perkutan vej.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de 20 følgende eksempler.
25 30 35
O
22
DK 165241 B
Eksempel 1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yl-succinimid (nr. 1)
Til en omrørt opløsning af 1,12 g (5 mmol) anthra-3 lin i 40 cm chloroform sættes på én gang 0,48 g maleimid 5 (den ækvivalente mængde) i fraværelse af lys og under indifferent atmosfære samt nogle krystaller af 4-dimethyl-aminopyridin (DMAP).
Reaktionsblandingen opvarmes derefter til chloro-formens kogepunkt i ca. 7 timer. Et gult fast stof kry-10 stalliserer under reaktionen. Efter afslutning af reaktionen, der følges ved tyndtlagschromatografi på silica-gel, henstilles reaktionsmediet ved omgivelsestemperatur.
Derpå frafiltreres det faste stof og tørres under formindsket tryk, og der fås på denne måde 1,3 g (1,8-di-15 hydroxy-9-anthron)-10-yl-succinimid, der har en lysegul farve og sønderdeles ved 220°C.
Analyse for C^H^NOgi C% H% N% 0% beregnet: 66,87 4,05 4,33 24,74 fundet: 66,85 4,15 4,43 24,65 20 25 30 35 23
DK 165241 B
O
Eksempel 2 (l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-ethylrsuccin-iirdd (nr. 4)
En opløsning af 4,5 g anthralin med 1,1 ækvivalent 3 5 N-ethylmaleimid og 20 mg 4-dimethylaminopyridin i 100 cm chloroform, der er anbragt under nitrogenatmosfære i fraværelse af luftfugtighed og lys, opvarmes til chloroformens kogepunkt i 15 timer.
Efter afkøling anbringes reaktionsblandingen direkte io på en silicagelsøjle. Det ventede produkt elueres med ethyl-acetat. Efter inddampning af elueringsfaserne fås 6,5 g kraftigt gule krystaller, hvis smp. er 200°C.
Analyse for C10H17NO5: C% H% N% 0% beregnet: 68,37 4,88 3,99 22,77 15 fundet: 68,49 4,94 4,03 22,87
Eksempel 3 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-carbamoyl-succin-imid (nr. 5) 20 En omrørt blanding af 1,1 g anthralin og en ækviva- 3 lent mingde N-carbamoyl-maleimid i 20 cm vandfrit acetoni-tril, der er anbragt under indifferent atmosfære i fraværelse af luftfugtighed og lys, opvarmes til tilbagesvaling af acetonitrilet i 8 timer.
25 Efter afkøling fraskilles det faste stof og vaskes med acetonitril, hvorefter det tørres under formindsket tryk over phosphorsyreanhydrid. Der fås på denne måde 1,45 g gule krystaller, hvis øjeblikkelige smeltepunkt er 200°C. Analyse for C19H14N206: C% H% N% 0% 30 beregnet: 62',29 3,85 7,65 26,21 fundet: 62,17 3,93 7,70 26,22 35 24
DK 165241 B
O
Eksempel 4 (1,8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yl-N-pheny-l-succin-imid (nr. 6)
En omrørt blanding af 4,5 g anthralin og en ækviva-
O
5 lent mængde N-phenyl-maleimid i 100 cm vandfrit acetoni-tril, der er anbragt under indifferent atmosfære i fraværelse af luftfugtighed og lys, opvarmes til tilbagesvaling af acetonitrilet i 17 timer. Efter afkøling fraskilles det faste stof, og.det vaskes med chloroform og derefter med ben-10 zen. Efter tørring ved 120°C under formindsket tryk fås 7 g af et kraftigt gult fast stof, hvis øjeblikkelige smeltepunkt er 260°C.
Analyse for C24H17N05: C% H% N% 0% beregnet: 72,17 4,29 3,51 20,03 15 fundet: 72,03 4,25 3,47 20,00
Eksempel 5 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propansyre-ethyl-ester (hr. 7) 20 En blanding af 4,52 g (0,02 mol) anthralin, 6 cm-3 3 3 ethylacrylat og 1 cm 0,5%'s lithiummethylat i 35 cm vandfri chloroform opvarmes til opløsningsmidlets kogepunkt i 5 timer under indifferent atmosfære i fraværelse af lys.
Efter henstilling af blandingen ved omgivelsestemperatur i 25 ca. 48 timer gennemføres en chromatografering på silicagel.
" (l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propansyre-ethyl- esteren elueres med en blanding af benzen og chloroform (50-50) og omkrystalliseres derefter i hexan. Forbindelsen har form af et gult fast stof, hvis smp. er 90°C.
30 Analyse for C^^gO,.: C% H% 0% beregnet: 69,93 5,55 24,51 fundet: 69,83 5,54 24,50 35
O
25
DK 165241 B
Eksempel 6 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-vl-propansyre (nr. 8)
En opløsning af 6 g (l,8-dihydroxy-9-anthron)-10- 3 -yl-propansyre-ethylester i en blanding af 150 cm dioxan 5 og 150 cm3 5N saltsyre opvarmes til 100°C i 2 timer under indifferent atmosfære i fraværelse af lys.
Reaktionsblandingen koncentreres derefter under formindsket tryk.
Remanensen anbringes på en s'ilicagel-chromatografe- 10 ringssøjle, og den ventede syre elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (1-1) og omkrystalliseres derefter i toluen. Der fås på denne måde 1 g gult pulver med smp.
191°C. Massespektret udviser den tilhørende ventede top ved m/e = 298 (C17H1405).
15
Eksempel 7 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinamidsyre (nr. 14).
a) Til en opløsning af 0,678 g (3 mmol) anthralin i 20 i 25 cm vandfrit acetonitril, der er anbragt under indifferent atmosfære i fraværelse af lys og luftfugtighed, sættes på én gang 0,345 g maleamidsyre (den ækvivalente mængde). Reaktionsblandingen opvarmes derefter til opløsningsmidlets kogepunkt i 6 timer. (l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-suc-25 cinamidsyren krystalliserer i reaktionsblandingen, efterhånden som den dannes.
Efter afslutningen af reaktionen, der følges ved tyndtlagschromatografi, henstilles blandingen ved omgivelsestemperatur, og derpå frafiltreres det lysegule faste 30 stof og tørres under formindsket tryk.
Der fås på denne måde 0,85 g af det ventede produkt, der sønderdeles ved 220°C.
Analyse for ci8Hi5N06; c% H% N% 0% beregnet: 63,34 4,43 4,10 28,13 35 fundet: 63,46 4,44 4,09 28,12
O
26
DK 165241 B
b) Til en opløsning af 0,972 g (3 mmol) (1,8-di-hydroxy-9-anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid (fremstillet ifølge O.E. Schultz og G. Frey, Arch. Pharm., 310, 776-780 (1977) i 80 cm3 acetonitril, der omrøres ved 5°C under indifferent 5 atmosfære i fraværelse af lys, sættes dråbevis en ammoniak- 3 opløsning (den ækvivalente mængde) fortyndet med 20 cm acetonitril. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinamid-syren udfælder, efterhånden som den dannes. Den fraskilles, vaskes med en opløsning af hydrogenchlorid i ether og tør-10 res til alut under formindsket tryk. Der fås på denne måde 0,9 g af et gult produkt, der sønderdeles ved 220°C.
Eksempel 8 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-methyl-succinamid-15 syre (nr. 15)
En omrørt blanding af 4,5 g anthralin, den ækvivalente mængde N-methylmaleamidsyre og 20 mg 4-dimethylaminopyri- 3 din i 50 cm chloroform opvarmes til tilbagesvaling af chloro-formen i 24 timer under indifferent atmosfære i fraværelse 20 af lys og luftfugtighed.
Efter afkøling fraskilles det dannede gule faste stof, og det vaskes med chloroform, derefter med en fortyndet vandig opløsning af eddikesyre og omrøres til slut længe med vand. Det faste stof fraskilles på ny og tørres derefter 25 over phosphorsyreanhydrid under formindsket tryk. Der fås på denne måde 1,5 g gule krystaller, hvis smp. (sønderdeling) er 260°C.
Analyse for C^gH^NOgi C% H% N% · 0% beregnet: 64,22 4,82 3,94 27,02 30 fundet: 64,07 4,79 3,85 26,93
Eksempel 9 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-ethyl-succinamidsyre (nr. 16) 35 En omrørt blanding af 4,5 g anthralin med den ækvi valente mængde N-ethyl-maleamidsyre og nogle krystaller 3
DK 165241 B
O
27 DMAP i 50 cm chloroform opvarmes til opløsningsmidlets kogepunkt under omrøring i fraværelse af luftfugtighed og lys i 8 timer. Derefter henstilles blandingen ved omgivelsestemperatur. Derpå fraskilles krystallerne# og de anbrin-5 ges i chloroformopløsning på en silicagelsøjle.
Det ventede produkt# som er forurenet med en urenhed# elueres med ethylacetat. Efter koncentrering af eluerings-faserne optages blandingen med acetone# og urenheden fjernes ved filtrering. Efter koncentrering af filtratet fås (1,8-10 -dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-ethyl-succinamidsyren, der har gul farve og smelter ved 190°C.
Analyse for C20H19NO6: C% H% N% 0% beregnet: 65,03 5,18 3,79 25,99 fundet: 65,13 5,12 3,78 25,91 15
Eksempel 10 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-isopropyl-succin-amidsyre (nr. 18)
En omrørt blanding af 4,5 g anthralin# den ækviva-20 lente mængde N-isopropyl-succinamidsyre og 20 mg 4-dimethyl- 3 aminopyridin i 50 cm chloroform opvarmes til tilbagesvaling af chloroformen i 24 timer under indifferent atmosfære. Reaktionsblandingen er anbragt i fraværelse af luftfugtighed og lys. Efter afkøling fraskilles det dannede bundfald og 25 vaskes med chloroform og derefter med en fortyndet opløsning af eddikesyre, og det tørres til slut ved 120°C under formindsket tryk over phosphorsyreanhydrid. Der fås 3,2 g gule krystaller, hvis øjeblikkelige smeltepunkt er 220°C.
Analyse for C21H21N06: C% H% N% 0% 30 beregnet: 65,78 5,52 3,65 25,04 fundet: 65,77 5,55 3,54 24,86
Eksempel 11 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-(2-hydroxyethyl) -35 -succinamidsyre (nr. 21)
En blanding af 0,486 g (1,5 mmol) (l,8-dihydroxy-9--anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid og den ækvivalente mængde
O
28
DK 165241 B
ethanolamin i 50 cm3 vandfri chloroform omrøres ved omgivelsestemperatur under indifferent atmosfære i fraværelse af lys.
Efter omrøring i 48 timer fraskilles et gult pulver, 5 der tørres og derefter behandles med 0,1N saltsyre ved 0°C.
(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-(2-hydroxyethyl)-succin-amidsyren fraskilles derpå og tørres under formindsket tryk.
Den har form af et gult pulver, der sønderdeles ved temperaturer fra 120°C.
10 Analyse for C^H^NCy C% H% N% 0% beregnet: 62,33 4,97 3,63 29,06 fundet: 62,45 5,00 3,72 29,04
Eksempel 12 15 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-morpholino-succin-amidsyre (nr. 22)
En suspension af 600 mg af saltet fra det efterfølgende eksempel 23 i 10 cm3 5N saltsyre omrøres i ca. .1/2 time. Det faste stof.fraskilles og vaskes derpå hurtigt med ace- 20 tone. Der fås på denne måde efter tørring 300 mg gult pulver, hvis øjeblikkelige smeltepunkt er 150°C.
Analyse for C^H^NCy C% H% N% 0% beregnet: 64,23 5,14 3,40 27,22 fundet: 64,14 5,20 3,34 27,34 25
Eksempel 13 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-pyrrolidino-succin-amidsyre (nr. 23)
En suspension af 1 g af saltet fra det efterfølgende 30 eksempel 24 omrøres i 10 cm^ 5N saltsyre ved 0°C under indifferent atmosfære i ca. 1/2 time. Det faste stof fraskilles derefter, vaskes hurtigt med acetone og tørres. Der fås på denne måde 0,5 g gult pulver med et øjeblikkeligt smeltepunkt på 215°C.
35 Analyse for C22H21N06: C% H% N% 0% beregnet: 66,83 5,35 3,54 24,28 fundet: 66,87 5,34 3,59 24,48 29
DK 165241 B
O
Eksempel 14 (1,8-Dihvdroxy-9-anthron) -10-yl-4-methylplperazino--succlnamidsyre (nr. 25)
Til en opløsning af 1,35 g (6 mmol) anthralin i 180 5 cm chloroform, der er anbragt under indifferent atmosfære, sættes i fraværelse af lys 1,2 g 4-methylpiperazino-male-ami-dsyre. Blandingen omrøres og opvarmes til opløsningsmid·^ _ lets kogepunkt i 18 timer. Det ventede produkt krystalliserer i opløsningen,.medens det dannes.
10 Efter afkøling fraskilles det og tørres under for mindsket tryk ved 120°C. Der fås på denne måde 1,32 g (1,8--dihydroxy-9-anthron)-10-yl-4-methylpiperazino-succinamid-syre, der har form af et bleggult pulver, som sønderdeles ved 210°C.
15 Analyse for C23H24N206: C% H% N% 0% beregnet: 65,08 5,70 6,60 22,62 fundet: 64,35 5,79 6,54 23,09
Eksempel 15 20 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-4-(2-hydroxyethyl)- -piperazino-succinamidsyre (nr. 26)
Til en opløsning af 0,972 g (3 mmol) (1,8-dihydroxy- 3 -9-anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid i 50 cm chloroform, der omrøres ved omgivelsestemperatur under indifferent atmosfære
Af i fraværelse af lys, sættes i små portioner en ækvivalent mængde 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin (0,390 g: 1 mmol). Reaktionsmediet henstilles derefter natten over ved omgivelsestemperatur. Derpå fraskilles det faste stof og tørres under formindsket tryk ved 120°C.
30 Det fremkomne produkt har form af et gul-beige fast stof, der sønderdeles ved temperaturer nær 190°C.
Analyse for C24H26N2°7 (monohy3rat) c% H% N% 0% beregnet: 61,01 5,97 5,93 27,09 fundet: 61,41 5,83 6,24 26,69 35 0
DK 165241 B
30
Eksempel 16 (1,8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yl-N,N-di—(2-hydroxy-ethyl)-succinamidsyre (nr. 31)
Til en opløsning af 0,972 g (3 mmol) (1,8-dihydroxy-5 -9-anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid i 60 cm^ vandfrit acetoni-tril, der omrøres ved omgivelsestemperatur og under nitrogenatmosfære, sættes langsomt i fraværelse af lys en ækvi- 3 valent mængde diethanolamin fortyndet med 20 cm acetonitril. Reaktionsblandingen henstilles derefter natten over ved om-10 givelsestemperatur.
Efter fjernelse af det uopløselige stof koncentreres filtratet under formindsket tryk. Efter vaskning med ether, fraskillelse og tørring under formindsket tryk fås et produkt, der sønderdeles ved temperaturer nær 100°C.
15 Analyse for C22H23N08 imono^y^rat): c% H% N% beregnet: 59,05 5,63 3,13 fundet: 59,05 5,47 3,20
Eksempel 17 20 3-Carbamoyl-(1,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propan- syre-methylester (nr. 33)
Til en omrørt og til 0°C afkølet opløsning af 1 g 3 (l,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinamidsyre i 150 cm methanol sættes et overskud af diazomethan opløst i ether.
25 Blandingen henstilles derpå natten over ved omgiv elsestemperatur. Den næste dag koncentreres reaktionsmediet under formindsket tryk , efter at der er tilsat 2 cm eddikesyre for at sønderdele overskuddet af diazomethan. Den frem- · komne remanens opløses i den minimale mængde chloroform og af-30 sættes på en silicagelsøjle. Den ventede ester elueres med acetone. Efter koncentrering af acetonen fås et gult pulver med smp. 250°C.
Analyse for 019Η1?Ν06: C% H% N% 0% beregnet: 64,22 4,82 3,94 27,01 35 fundet: 64,18 4,84 3,84 26,87
DK 165241B
O
31
Eksempel 18 (ly 8-Dihydroxy—9-anthron)-10-yl-N-morpholino-3--carbamoyl-propansyre-methylester (nr. 41)
En opløsning af 0,5 g (l,8-dihydroxy-9-anthron)-10-5 -yl-morpholino-succinamidsyre i 30 cm3 vandfri methanol, 2 dråber svovlsyre og 1 cm 2,2-dimethoxypropan opvarmes til tilbagesvaling af methanolen i 10 timer under argonatmosfære i fraværelse af luftfugtighed og lys. Reaktionsmediet fraskilles, filtratet koncentreres under formindsket tryk, og 10 remanensen optages direkte med den minimale mængde benzen. Benzenfasen anbringes på en silicagel-chromatograferings-søjle. Det ventede produkt elueres med en blanding af benzen og acetone (1-1). Efter koncentrering af elueringsfaserne og tørring fås 0,30 g gult pulver, der har et smp. på 158°C.
15 Analyse for C23H23N07: C% H% N% 0% beregnet: 64,93 5,45 3,29 26,32 fundet: 64,94 5,46 3,28 26,28
Eksempel 19 20 . 2-Hydroxyethylammonium-(1,8-dihydroxy-9-anthron)-10- -yl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbamoyl-propanoat (nr. 54)
Til en opløsning af 0,366 g (6 mmol) ethanolamin i 3 50 cm chloroform, der omrøres ved omgivelsestemperatur, sættes i små portioner 0,972 g (3 mmol) (l,8-dihydroxy-9- 25 -anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid. Efter at være blevet ensartet dannes der lysegule krystaller i reaktionsmediet.
Efter henstand natten over fraskilles krystallerne og tørres. Det således isolerede salt (1,25 g) har form af et lysegult pulver, der sønderdeles nær 170°C.
00 Analyse for C% H% N% 0% beregnet: 59,18 5,87 6,27 28,67 fundet: 59,31 5,77 6,20 28,67 35 32
DK 165241 B
O
Eksempel 20
Di- (2-hydroxyethyl) -ammonium- (1 , 8-dihydroxy-9-anthron) --10-yl-N,N-di-(2-hydroxyethyl)-3-carbamoyl-propanoat (nr. 55) 0,972 g (l,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl-ravsyrean-
O
5 hydrid opløses varmt i 120 cm vandfrit acetonitril. Den frarikanne opløsning afkøles efter filtrering til 0°C, hvorefter der dråbevis under omrøring tilsættes den dobbelte ækvivalente 3 mængde diethanolamin fortyndet med 80 cm acetonitril.
Det ventede salt krystalliserer gradvis, og omrørin-10 gen opretholdes i ca. 2 timer efter afsluttet tilsætning.
Efter fraskillelse af det faste stof og tørring under formindsket tryk fås der 1,5 g af et produkt, der har form af lysegule krystaller med grønne reflekser, der sønderdeles nær 150°C.
15 Analyse for ^26H34^2^10: N% 0% beregnet: 58,41 6,41 5,24 29,93 fundet; 58,52 6,38 5,23 29,92
Eksempel 21 20 2-Hydroxyethyl-oxyethyl-ammonium-(1,8-dihydroxy-9- -anthron)-10-yl-N-(2-hydroxyethyl-oxyethyl)-3-carbamoyl-pro-panoat (nr. 56)
En blanding af 0,972 g (3 mmol) (l,8-dihydroxy-9-an-thron)-10-yl-ravsyreanhydrid og 0,631 g (6 mmol) 2-hydroxy- a 25 ethyl-oxyethylamin i 50 cm"3 chloroform omrøres i fraværelse af lys under nitrogenatmosfære og ved omgivelsestemperatur. Mediet bliver gradvis homogent, og derpå krystalliserer amin-saltet langsomt. Efter henstand natten over fraskilles det faste stof og tørres derefter under formindsket tryk. Der 30 fås på denne måde 1,1 g produkt i form af et beigefarvet pulver, der sønderdeles nær 150°C.
Analyse for C% H% N% 0% beregnet: 58,41 6,41 5,24 29,93 fundet: 58,31 6,38 5,28 30,13 35
O
33
DK 165241 B
Eksempel 22
Morpholinium- (1,8-dihydroxy-9-anthron) -JLO-yl-morpho-lino-3-carbamoyl-propanoat (nr. 57)
Til en omrørt suspension af 1 g (l,8-dihydroxy-9-5 -anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid i 100 cm chloroform, der er afkølet til 0°C og er anbragt under indifferent atmosfære i fraværelse af lys, sættes dråbevis den dobbelte ækvivalente mængde morpholin. Efter afsluttet tilsætning filtreres den fremkomne opløsning. Filtratet koncentreres under formindsket 10 tryk.
Det fremkomne faste stof optages i ether, fraskilles og tørres derefter under formindsket tryk. Der fås på denne måde 1,1 g beigefarvet pulver, hvis øjeblikkelige smeltepunkt er 130°C. Dette hygroskopiske produkt analyseres i form af 15 hemihydratet.
Analyse for C26H30N2°8r Η20ϊ C% H% N% 0% beregnet: 61,54 6,11 5,52 26,82 fundet: 61,79 5,90 4,93 26,98 20 Eksempel 23
Pyrrolidinium-(1,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl-pyrro-lidino-3-carbamoyl-propanoat (nr. 58)
Til en ved 0°C omrørt suspension af 3,24 g (1,8-di- o hydroxy-9-anthron)-10-yl-ravsyreanhydrid i 150 cm chloro-25 form, der er anbragt under indifferent atmosfære i fraværelse af lys og luftfugtighed, sættes langsomt den dobbelte ækvivalente mængde pyrrolidin. Efter 2 timers omrøring koncentreres chloroformopløsningen under formindsket tryk, og remanensen gøres fast i vandfri ether. Det således fremkomne 30 brune faste stof fraskilles, vaskes på ny med ether og tørres derefter under formindsket tryk. Dette brune pulver smelter ved 120°C. Det er meget hygroskopisk og analyseres i form af monohydratet.
Analyse for ^26**30Ν2®6' i^O: C% H% N% 0% 35 beregnet: 64,45 6,65 5,78 23,11 fundet: 63,93 6,70 5,83 23,40 34
DK 165241 B
O
Eksempel 24 (l,3-Dihydroxy-9-anthron)-lO-yl-I^N'-dLisopropyl--disuccinamid (nr. 61)
En omrørt blanding af 1 g anthralin, 1 g Ν,Ν'-di-5 isopropyl-dimaleimid i 50 cm^ vandfrit acétonitril opvarmes til tilbagesvaling af acetonitrilet i 5 timer i fraværelse af luftfugtighed og lys.
Efter afkøling fraskilles det faste stof og vaskes med acétonitril, hvorefter det tørres under formindsket 10 tryk. Der-fås på denne måde 1,72 g bleggule krystaller, der sønderdeles ved 280°C.
Analyse for ^24H28N2®5: C% H% N% 0% beregnet: 67,90 6,65 6,60 18,85 fundet: 67,87 6,58 6,45 18,68 15 20 25 30 35
DK 165241 B
35
Sammenligninasforsøg
Irritationstest (Dag 5, Dag 8)
Formål: 5 Vurdering af irritationen fremkaldt ved gentagen topisk anvendelse af en undersøgt forbindelse i fire dage på kaniner.
Sammenfatning: 10 Der anvendes en hvid New Zealand hankanin med en alder på 12-13 uger og med en vægt på 2-5 kg pr. forbindelse og dosis. Dyrene udvælges efter lægelig undersøgelse for at sikre, at påføringsstederne er fuldstændig fri for læsioner.
En 1%'s eller 5%'s opløsning af forbindelsen i 15 acetone påføres på dyrets ryg, på hver side af rygraden: - to steder på venstre side - to steder på højre side.
På hver side er det ene sted bag ved det andet. 0,2 ml af prøveopløsningen påføres dagligt i fire dage. Der 20 foretages observationer på dag 5 og dag 8. Efter den sidste observation på dag 8 aflives dyrene.
Kliniske observationer:
Der foretages daglig observationer indtil dag 8.
25 Vurderingen af irritationen på dag 5 og dag 8 sker på grundlag af hudfarve, erythem-tilstand eller andre synlige træk af de behandlede områder (se tegnforklaring).
DK 165241 B
36 RESULTATER AF IRRITATIONSTESTS Dag 5. Daa 8) 5 Hudfarv- Erythem Andre ning obser vationer 10
Forbindelser Dag 5 y 0 ingen fremstillet Eks. 3 ifølge opfin- Dag 8 y 0 ingen delsen, 15 5% i acetone Dag 5 y tr ingen
Eks. 8
Dag 8 y tr ingen
Dag 5 y lr ingen 20 Eks. 12
Dag 8 y Od
Forbindelse 25 ifølge Dag 5 b 4r o
DK-B-155.247 C
1% i acetone Dag 8 b 3r d 30
IRRITATIONSTEST (»48 timer«M
Formål;
Vurdering af irritationen fremkaldt ved topisk anven-35 delse af en undersøgt forbindelse på kaniner.
Sammenfatning;
Der anvendes en hvid New Zealand hankanin med en alder på 12-13 uger og en vægt på 2-5 kg pr. forbindelse og dosis. Dyrene udvælges efter lægelig undersøgelse for at 40 sikre, at påføringsstederne er fuldstændig fri for læsioner.
En' 0,1%'s opløsning af forbindelsen i acetone påføres på dyrets ryg, på hver side af rygraden.
Den undersøgte forbindelse påføres en gang, og der foretages observationer 48 timer senere.
45
DK 165241 B
37
Kliniske observationer:
Irritationen vurderes på grundlag af hudfarven, ery-them-tilstand eller andre synlige træk af de behandlede steder (se tegnforklaring).
5 ---------------------------------------------------------
Hudfarvning Erythem Andre obser vatio ner 10 ---------------------------------------------------------
Forbindelser Eks. 3 ingen 0 ingen fremstillet ifølge opfin- Eks. 4 ingen 0 ingen 15 delsen
Eks. 8 ingen 0 ingen
Eks. 12 ingen 0 ingen 20
Forbindelser Ab lr ingen ifølge DK-B-155.247, B ingen l,5r ingen 1% i acetone 25 C b 2r b D ingen 2,5r b E ingen 2r ingen 30 ---------------------------------------------------------
Tegnforklarinq til begge irritationstests Hudfarvninq forårsaget af forbindelsen 35 b = brun y = gui or = orange Ervthem fl-51 40 0 - Intet erythem tr - spor af lyserødt 0,5r - Let erythem 1 r - Erythem svarende til den minimale erythemfremkal dende dosis
DK 165241 B
38 2 r - Synligt erythem 3 r - Moderat erythem 4 r - Udtalt erythem 5 r - Svært erythem.
5
Andre eventuelle observationer o - ødem sn,n,sb - ar, nekrose eller sårskorper d - afskalning 10 1 - vægttab hv - hypervitaminose.
PROCEDURE FOR MISFARVNINGSPRØVER
To dråber på hver 50 μΙίΐβΓ af en 5 mg/ml opløsning 15 af hver forbindelse i chloroform afsættes på hvert af to steder på et 8 x 17 cm's stykke af hvidt bomuld.
Proceduren gentages på et frisk stykke bomuld, således at der fås to stykker farvet bomuld.
Farven og intensiteten af den fremkomne farvning 20 vurderes efter 48 timers tørring i luft og dagslys ifølge de kriterier, som er anført nedenfor.
Dernæst anbringes et af bomuldsstykkerne i et surt bad og det andet i et basisk bad, begge ved 60°C, let afskærmet fra lyset, og gennemblødes i 2 timer. Badene har følgende 2 5 sammensætning: a) Sur vaskning, pH-værdi 4-4,1
Citronsyre-monohydrat(CgH807.2H20)...............12,91 g
Na2HP04.2H20.....................................13,73 g
Vand............. 968,36 g 30 Natriumlaurylsulfat...............................5,00 g b) Basisk vaskning, pH-værdi 9-9,2
Na2B407.10H2O.....................................8,40 g
Saltsyre, 0,1 M..................................40,00 g 35 Vand...................................... 946,60 g
Natriumlaurylsulfat...............................5,00 g
DK 165241 B
39
Efter fjernelsen tørres bomuldsstykkerne i en ovn i 5 timer ved 45*C.
Derefter noteres graden af farvning ifølge to parametre : 5 - farve: kvalitativ vurdering - intensitet: skala fra 0 (ufarvet) til 5.
RESULTATER AF FARVNINGSPRØVE
10 48 timer (stadiet Efter vaskning i før vask- 15 ning syre base — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —— — — — — — — — — — — — — — — — — — —— — — j
Forbindelser fremstillet Eks. 3 2,5 gul 0,5 bleggul 1,0 lysebrun ifølge op- 20 findel sen Eks. 4 3,0 gul 0,5 bleggul 0 hvid
Eks. 8 2,5 gul 0 hvid 0 hvid 25 Forbindelser ifølge A 4,0 beige/- 3,5 brun 4,5 brun DK-B-155 .,247 lyserød C 2,5 beige/- 2,5 brun 3,8 brun 30 lyserød 35

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 10-substituerede l,8-dihydroxy-9-anthroner med den almene formel (I) 5 OH 0 OH fVVS UUU 10 - ' Ri hvori betyder en gruppe valgt blandt: 0
15 A (a) —r\ n-r0 V 2 o 20 /R3 (b) _CH—CON^ J
25 CH2 "i ^C°A 30 . CO R (c) _ CH ^ 25 l OH /Ro 2^conCT 35 R4 DK 165241 B 41 CON^ 3 — CH ^ XR. I 4
5 CON ^ 3 K4 og (e) - CH - CH - R,
10 JL 6 / R 7 R2 betyder et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en monohydroxyalkylgruppe med 1-2 carbonatomer, en carbamoylgruppe eller en phenylgrup-15 pe, R3, R4 og R5 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en monohydroxyalkylgruppe med 2 carbonatomer, R4 betyder gruppen eller -(CH2)2"0~(CH2)2“0H' eller R3 og R4 sammen betyder en divalent gruppe valgt 20 blandt: -(CH2)n-, hvori n er 4 eller 5, -(CH2)2-0-(CH2)2-og -(CH2)2-N-(CH2)2-, *8 Rø betyder et hydrogenatom, en methylgruppe eller en 2-hy-25 droxyethylgruppe, R6 betyder -C02R5, R7 og R17 betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, de optiske isomere eller salte deraf, kendetegnet ved, at anthralin med formlen 30 OH 0 OH rVSrS DK 165241 B 42 omsættes med en umættet forbindelse valgt blandt o , <·> (>, o ^COY (b) CH^ II CH 10 ^COX /¾ hvori Y er - og X er OH *4 /*3 15 eller X er* \ og Y er OH *4 /R3 (c) fH^C0<* ' 4 20 co»<;3 ^R4 Og (d) CH = C R, I I 6 25 7 hvori R2, R3, R4, Rg, R7 og R' 7 har den ovenfor angivne betydning, og den fremstillede forbindelse, hvori X eller Y betyder 30 OH, eventuelt forestres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvor R5 er forskellig fra et hydrogenatom, eller den fremstillede forbindelse, hvori X eller Y betyder OH, eventuelt omdannes til et salt med en organisk base med R3 35 / formlen H2N \ R4 - DK 165241 B 43
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendetegnet ved, at den umættede forbindelse med formlen (a) omsættes med anthralin i ækvimolær mængde.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at den umættede forbindelse med formlen (d) omsættes med anthralin i en overskydende mængde.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saltene har de almene formler:
10 OH 0 OH OH 0 OH og/eller 15 pnM/R3 ø 0-^R3 ^ C0N \ ^ CO U HH w *4 2 2 ^*4 k co © b.H 3 k C0N ^ 3 20 2 2 ^ hvori R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning.
DK215490A 1980-10-21 1990-09-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner DK165241C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8022454 1980-10-21
FR8022454A FR2492372A1 (fr) 1980-10-21 1980-10-21 Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK215490A DK215490A (da) 1990-09-07
DK215490D0 DK215490D0 (da) 1990-09-07
DK165241B true DK165241B (da) 1992-10-26
DK165241C DK165241C (da) 1993-03-22

Family

ID=9247129

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK462981A DK161075C (da) 1980-10-21 1981-10-20 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner og deres anvendelse inden for kosmetikken
DK215490A DK165241C (da) 1980-10-21 1990-09-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK462981A DK161075C (da) 1980-10-21 1981-10-20 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner og deres anvendelse inden for kosmetikken

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4568743A (da)
JP (1) JPS57140740A (da)
BE (1) BE890790A (da)
CA (1) CA1198732A (da)
CH (1) CH651018A5 (da)
DE (1) DE3141586A1 (da)
DK (2) DK161075C (da)
FR (1) FR2492372A1 (da)
GB (1) GB2085442B (da)
IT (1) IT1139261B (da)
NL (1) NL8104748A (da)
SE (1) SE441443B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3355773A (en) * 1964-07-08 1967-12-05 Fiber Controls Corp Oscillatable fiber rake
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2499556B1 (da) * 1981-02-10 1983-03-25 Cird
CA1179271A (fr) * 1981-10-23 1984-12-11 Jean-Francois Grollier Composition epaissie anhydre, stable a l'oxydation, a base d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un support constitue d'un alkyl ester d'acide gras et d'un agent epaississant, et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau
FR2520233A1 (fr) * 1982-01-28 1983-07-29 Oreal Composition d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un ester aromatique et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau
US4843097A (en) * 1984-06-13 1989-06-27 Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics
FR2565966B1 (fr) * 1984-06-13 1986-08-29 Cird Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU87066A1 (fr) * 1987-12-04 1989-07-07 Oreal Association de derives de 1,8-hydroxy et/ou acyloxy anthracen ou anthrone et de derives de pyrimidine pour induire et stimuler la croissance des chevaux et diminuer leur chute
IT1244773B (it) * 1991-03-12 1994-08-08 Gentili Ist Spa N-(4,5-diidrossi-e 4,5,8-triidrossi-9,10-diidro-9,10-diosso-2- antracen-il)carbonil) amminoacidi utilizzabili nella terapia delle affezioni osteoarticolari
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung
US5426197A (en) * 1993-07-19 1995-06-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 10-substituted 1,8-dihydroxy-9(10H) anthracenone pharmaceuticals
US5411960A (en) * 1993-12-09 1995-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrroloanthracenes and -diones
US5476664A (en) * 1994-04-15 1995-12-19 Leonard Bloom Treatment of warts using anthralins and occlusion
US6006031A (en) * 1994-10-07 1999-12-21 Tandem Computers Incorporated Method and apparatus for reconciling conflicting translations by factoring and parameterizing differences
FR2736641B1 (fr) * 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
USD487563S1 (en) 2001-03-16 2004-03-16 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Detergent sachet
USD479123S1 (en) 2001-03-16 2003-09-02 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Dishwashing sachet
USD472799S1 (en) 2001-03-16 2003-04-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Utensil cleaning sachet
US6492312B1 (en) 2001-03-16 2002-12-10 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Water soluble sachet with a dishwashing enhancing particle

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123618A (en) * 1964-03-03 Io-dihydroanthkacene-z
US1837326A (en) * 1926-04-03 1931-12-22 Gen Aniline Works Inc Condensation products of the anthrone series and process of preparing them
US2745836A (en) * 1952-09-20 1956-05-15 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl-alpha, alpha-diaryl-succinimides and process for the preparation thereof
BE759292A (fr) * 1969-11-27 1971-05-24 Allen & Hanburys Ltd Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi
US3984534A (en) * 1970-11-27 1976-10-05 Allen & Hanburys Limited Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators
US3678072A (en) * 1970-11-30 1972-07-18 Eastman Kodak Co 9,10-bridged anthracene compounds
US3883661A (en) * 1971-11-09 1975-05-13 Syntex Inc Acne treatment
US4007271A (en) * 1971-11-26 1977-02-08 Sterling Drug Inc. Dermatalogical compounds and compositions
US4190594A (en) * 1975-11-03 1980-02-26 Johnson & Johnson Retinoic acid derivatives
US4055659A (en) * 1975-11-03 1977-10-25 Johnson & Johnson Retinoic acid derivatives
FI57743C (fi) * 1979-03-29 1980-10-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner mot psoriasis
DE3002089A1 (de) * 1980-01-22 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, substituierte 1,8-dihydroxy-9-(10h)-anthracenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FI66585C (fi) * 1983-05-18 1984-11-12 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av saerskilt vid behandling avsoriasis anvaendbara 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner
FR2566772B1 (fr) * 1984-06-29 1986-11-14 Cird Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2492372B1 (da) 1983-07-18
US4465688A (en) 1984-08-14
DK165241C (da) 1993-03-22
BE890790A (fr) 1982-04-20
DK161075B (da) 1991-05-27
SE8106189L (sv) 1982-04-22
CA1198732A (fr) 1985-12-31
GB2085442A (en) 1982-04-28
DE3141586A1 (de) 1982-11-04
FR2492372A1 (fr) 1982-04-23
US4568743A (en) 1986-02-04
US4826996A (en) 1989-05-02
DK215490A (da) 1990-09-07
GB2085442B (en) 1985-02-06
DE3141586C2 (da) 1991-02-21
DK215490D0 (da) 1990-09-07
JPS57140740A (en) 1982-08-31
DK462981A (da) 1982-04-22
JPH0363541B2 (da) 1991-10-01
DK161075C (da) 1991-11-04
NL8104748A (nl) 1982-05-17
IT1139261B (it) 1986-09-24
IT8124589A0 (it) 1981-10-20
SE441443B (sv) 1985-10-07
CH651018A5 (fr) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165241B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner
AU713320B2 (en) Improved antiviral compounds
DK169409B1 (da) Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt
HUP0202810A2 (hu) Szubsztituált 2-tio-3.5-diciano-4-aril-6-aminopiridinek és eljárás az előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
FR2405946A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 3-methyl-crotonique et procede pour leur preparation
CN104903334A (zh) 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
AU662800B2 (en) Chelate complexes and processes for their preparation
CN114539283A (zh) Usp7抑制剂
DK141069B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf.
CS238624B2 (en) Production method of chinoline derivatives
FR2364896A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;aniline utiles comme agents de lutte contre les parasites
JPS5951537B2 (ja) 新規α−アミノオキシカルボン酸ヒドラジド誘導体の製造法
JPH0393787A (ja) 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法
SU873872A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
MX2023008250A (es) Compuestos de derivados sustituidos en 4,6 de ip4.
KR0163186B1 (ko) (1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 약제로서의 용도
DK146851B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer
Dago et al. Investigation on the synthesis of new 3-[4-(arylalkoxy) phenylethyl]-2-thioxo-1, 3-thiazolidin-4-ones and their biological evaluation against cancer cells
JP7729632B2 (ja) 新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用
RU2026288C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА
JPH05213980A (ja) 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法
JPH0733791A (ja) 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法
US3075975A (en) Anthelmintic distilbazoles and method
Sarbu et al. 1, 3-Dithiol-2-ylium Compounds Derived from Substituted Butyrophenone

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed