JP7729632B2 - 新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用 - Google Patents

新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用

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Description

本発明は、小分子薬物の分野に関し、具体的なには、本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患を治療するために使用できる小分子化合物を提供する。
免疫系は、様々な癌、ウイルスによって引き起こされる疾患等、多くの疾患の制御および治療において重要な役割を果たしている。しかし、癌細胞は、いくつかの経路を介して免疫系を回避または阻害することにより、急速に増殖することができる。そのうちの一つの方法は、免疫細胞上で発現される活性化分子および阻害分子を変化させることである。ＰＤ－１のように阻害性免疫チェックポイントの遮断は、癌細胞を阻害する非常に効果的な方法であることが証明される。
ＰＤ－１は、ＣＤ２７９としても呼ばれるプログラムされた細胞死タンパク質－１である。それは、主に活性化されたＴ細胞およびＢ細胞に発現し、機能は、細胞の活性化を阻害し、これは、免疫系の通常の自己安定化メカニズムであり、Ｔ／Ｂ細胞の過剰な活性化は、自己免疫性疾患を引き起こす可能性があるため、ＰＤ－１は、私達の体の防御壁である。ＰＤ－１は、２６８個のアミノ酸からなるＩ型膜貫通糖タンパク質であり、その構造は、主に外側の免疫グロブリン可変領域、疎水性膜貫通領域および細胞内領域を含む。細胞内領域は、それぞれ免疫受容体チロシン阻害モチーフおよび免疫受容体チロシン変換モチーフに位置する、二つのリン酸化部位を含み、これは、ＰＤ－１がＴ細胞受容体によって媒介されるシグナルを逆に調節できることも証明される。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の二つのリガンドを有し、それらは、発現パターンが異なる。ＰＤ－Ｌ１は、様々な腫瘍細胞ですべてアップレギュレートされ、それは、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合し、Ｔ細胞の増殖および活性化を阻害し、Ｔ細胞を不活性化状態にし、最終的に免疫逃避を誘導する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、逆免疫調節の役割を果たす。ＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１に結合した後、Ｔ細胞の免疫受容体チロシン変換モチーフドメインでチロシンポリリン酸化を引き起こすことができ、リン酸化されたチロシンは、ホスファターゼタンパク質チロシナーゼ２およびタンパク質チロシナーゼ１に結合することができる。これは、細胞外シグナル調節キナーゼの活性化をブロックし、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびセリン－スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することにより、Ｔリンパ球の増殖および関連サイトカインの分泌を阻害する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルは、Ｔ細胞の活性化および増殖を阻害する同時に、サイトカインのインターロイキン２、インターフェロンγおよびＩＬ－１０の分泌をさらに誘導する。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルは、Ｂ細胞に対しても同様の免疫機能を有し、ＰＤ－１がＢ細胞抗原受容体に結合した後、ＰＤ－１細胞質領域は、タンパク質チロシナーゼ２結合部位を含むチロシナーゼと相互作用することにより、Ｂ細胞の活性化を阻害する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法は、多くの注目を集めている新世代の免疫療法である。近年、一連の驚くべき研究結果により、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が様々な腫瘍に対して強力な抗腫瘍活性を有することが確認された。現在市販されているＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤には、ＢＭＳのＮｉｎｏｌｕｍａｂ、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂおよびＲｏｃｈｅのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂがある。さらに、Ｃｕｒｅ ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ－４７３６等を含む、研究中のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤がさらにある。
腫瘍免疫療法は、標的治療に続く癌治療における新世代の革命であると考えされるが、現在市販および研究中のＰＤ－１モノクローナル抗体薬には、注射でしか投与できない、経口投与できない、体内で不安定である、プロテアーゼによって分解されやすい、免疫交差反応を引き起こしやすい、精製が比較的に難しい、製造コストが高い等を含む、その自体の欠陥がある。従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の小分子阻害剤は、腫瘍免疫療法のより良い選択肢である。
要約すると、当技術分野では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の新規小分子調節剤を開発する緊急の必要性がある。
本発明の目的は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の新規小分子調節剤を提供することである。
本発明の第１の態様は、以下の式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、ｎは、０、１、２または３であり、
ｍ、ｐ、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｒ）２、ＮＲからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃからなる群から選択され、
は、置換または非置換のＣ１－Ｃ１５アリール基、または１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４～１２員（好ましくは５～７員）ヘテロアリール基、置換または非置換の４～１２員複素環基、置換または非置換の４～１２員Ｃ５－Ｃ１２シクロアルキル基からなる群から選択され、
は、置換または非置換のＣ１－Ｃ１５アリーレン基、または１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４～１２員（好ましくは５～７員）ヘテロアリーレン基、置換または非置換の４～１２員ヘテロシクリレン基、置換または非置換の４～１２員Ｃ５－Ｃ１２シクロアルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、トリフルオロメチル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｓ－Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ８、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲｄＲｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環基、置換または非置換の
、置換または非置換の
、または－（Ｌ１ａ）ｒ－（Ｌ２ａ）ｓ－（Ｌ３ａ）ｓ－、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ８、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ０－８－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する環原子と一緒になって、５、６または７員炭素環または５、６または７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１、２または３個を含み、前記炭素環または複素環は、Ｂ環に結合した芳香環、または不飽和結合を含む非芳香環もしくは飽和環であり得、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲｄＲｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環基、置換または非置換の
、置換または非置換の
、または－（Ｌ１ａ）ｒ－（Ｌ２ａ）ｓ－（Ｌ３ａ）ｓ－からなる群から選択され、
各Ｌ１ａは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ１－Ｃ７アルキレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される基であり、
Ｌ２ａは、置換または非置換のＣ６－Ｃ１２アリーレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
Ｌ３ａは、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アリール基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｇ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇからなる群から選択され、
ｒは、１、２、３、４、５、６であり、
ｓは、それぞれ０、１、２であり、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲｄおよびＲｅは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環基を形成し、
前記Ｒｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、例えば－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含むがこれらに限定されないハロゲン、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環基からなる群から選択される基（ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されているか、または非置換である）からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ４は、
であり、ここで、ＲｂおよびＲｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４～１０員複素環基を構成する。
別の好ましい例において、前記
は、
からなる群から選択される環によって形成される二価の基であり、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得る。
別の好ましい例において、前記Ｒ３は、メチル基、－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣＬ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記
は、
からなる群から選択される構造であり、且つ前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記
は、以下からなる群から選択される構造である。
別の好ましい例において、前記
は、以下に示されるような構造である。
別の好ましい例において、前記
は、以下からなる群から選択される構造である。
別の好ましい例において、前記化合物は、次の化合物から選択される。
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の調製方法を提供し、前記方法は、合成方案１または２に示される段階から選択される段階を含み、
合成方案１：
（ａ）中間体１および２を原料として使用し、パラジウム触媒によって触媒されたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応により、目的生成物Ｉ－１を得、
好ましくは、中間体１の調製方法は、次のとおりであり、
化合物１－１を原料として使用し、パラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応により、中間体１－２を形成し、
（ｂ）１－２を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、第１級および第２級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体１－３を形成するか、または還元剤の存在下で、直接還元アミノ化反応させて、中間体１－３を形成し、
（ｃ）１－３を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体１を得、
合成方案２：
（ａ）化合物３－１を原料として使用し、ニトロ化剤反応（例えば、濃硫酸／ＮａＮＯ３、濃硫酸／発煙硝酸等）させて、中間体３－２を形成し、
（ｂ）３－２を原料として使用し、還元条件下で（Ｐｄ－Ｃ／Ｈ２、亜鉛粉末／塩化アンモニウム、鉄粉／酢酸等）、還元反応させて、中間体３－３を形成し、
（ｃ）３－３および３－４を原料として使用し、縮合剤の条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤（例えば、ＤＤＱ等）を加えて酸化反応させて、中間体３－５を得、
（ｄ）３－５および３－６を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体Ｉ－２を形成する。
本発明の第３の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物、（２）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第４の態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第５の態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１調節剤を提供し、前記調節剤は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患からなる群から選択される疾患を治療するために使用される。
別の好ましい例において、前記癌は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞癌、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳がん、骨がん、軟部肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がん、皮膚がん、肺がん、泌尿器科腫瘍、血液腫瘍、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染から選択される。
別の好ましい例において、前記自己免疫性疾患は、臓器特異的自己免疫性疾患、全身性自己免疫性疾患から選択される。
別の好ましい例において、前記臓器特異的自己免疫性疾患は、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、急性特発性多発神経炎を含む。
別の好ましい例において、前記全身性自己免疫性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、自己免疫性溶血性貧血を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者のＴ細胞機能を改善するためにも使用される。
別の好ましい例において、前記阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはイピリムマブからなる群から選択される少なくとも一つの種の治療剤をさらに含む。
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物をＰＤ－Ｌ１タンパク質と接触させる段階を含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用をインビボで調節する方法を提供する。
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の結果、優れた調節効果を有するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用調節剤を発見した。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成させた。
定義
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基等の１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。
本明細書で使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、または類似基等の２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似基等の、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似基等の単環式であり得る。架橋環またはスピロ環形態の等の二環式形態であり得る。
本明細書で使用されるように、「Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノ基」という用語は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基によって置換されたアミノ基を指し、一置換または二置換であり得、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｔ－ブチルアミノ基等である。
本明細書で使用されるように、「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等である。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、３～１０個の原子を有し、且つそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子の飽和または部分飽和の環状基を指す。それは、単環式または架橋環またはスピロ環形態の二環式形態であり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基およびピロリジニル基等であり得る。
本明細書で使用されるように、「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、フェニル基またはナフチル基等の類似基の６～１０個の炭素原子を有するアリール基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の原子を有し、且つそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子である環状芳香族基を指す。単環式または縮合環形態であり得る。具体的な例は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）－トリアゾリル基および（１，２，４）－トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等であり得る。
本発明に記載の基は、「置換または非置換」であると特に明記しない限り、本発明の基は、すべてハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル－カルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル－カルボニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－スルホニル基等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される原子によって置換されることを指す。
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、非対称中心を含むＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体などのすべての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体））を含むことを意図している。従って、本発明の化合物の個々の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、すべて本発明の範囲内である。
本明細書で使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーの構造異性体が低エネルギー障壁を超えて相互変換できることを表す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン化）は、１Ｈ－インダゾールおよび２Ｈ－インダゾール等のプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子再結合による相互変換を含む。
本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して特定の割合の複合体を形成することを指す。
本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水と配位して形成される錯体を指す。
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Ｉに示される化合物を指し、式Ｉの化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
好ましい本発明の化合物は、化合物１～３６０を含む（各化合物の様々なＲ配置および／またはＳ配置の立体異性体、および／またはＥ－／Ｚ－のシストランス異性体を含む）。
別の好ましい例において、前記薬学的に許容される塩は、無機酸、有機酸、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基と結合して形成される塩およびアンモニウム塩を含む。
別の好ましい例において、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸から選択され、前記有機酸は、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リシン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸または乳酸から選択され、前記アルカリ金属イオンは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンから選択され、前記アルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオンから選択され、前記生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンから選択される。
本発明の範囲内のそのような塩のすべては、従来の方法によって調製されることができる。前記一般式Ｉの化合物ならびにその溶媒和物およびその塩の調製プロセスにおいて、異なる結晶化条件下で多結晶または共晶が生じることができる。
式Ｉの化合物の調製
本発明の一般式Ｉに記載の化合物を調製するために、一般式Ｉの構造に従って、本発明における一般式Ｉの化合物の調製は、以下の合成経路によって得られることができる。
式１：
（ａ）中間体１および２を原料として使用し、適切なパラジウム触媒によって触媒されるカップリング反応により、目的生成物Ｉ－１を得、
中間体１の調製方法の例は、次のとおりであり、
（ａ）化合物１－１を原料（Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）として使用し、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応により、中間体１－２を形成し、
（ｂ）１－２を原料として使用し、適切なルイス酸の触媒下で、第１級および第２級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体１－３を形成するか、または適切な還元剤の存在下で直接還元アミノ化反応させて、中間体１－３を形成し、
（ｃ）１－３を原料として使用し、適切なルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体１を得、
ここで、中間体２の調製方法は、次のとおりであり、
（ａ）化合物２－１および２－２を原料として使用し、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ等）させて、中間体２－３を得、
（ｂ）２－２を原料として使用し、適切な試薬を使用して、シリル保護基を除去して、中間体２を得る。
さらに、上記の反応における出発原料および中間体は、入手が容易であり、各段階の反応は、報告された文献に従って、または当業者にとって有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。一般式Ｉに記載の化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒を用いた結晶化によって異なる溶媒和物を得る可能性がある。
式２：
（ａ）化合物３－１を原料として使用し、適切なニトロ化剤（例えば、濃硫酸／ＮａＮＯ３、濃硫酸／発煙硝酸等）と反応させて、中間体３－２を形成し、
（ｂ）３－２を原料として使用し、適切な還元条件下で（Ｐｄ－Ｃ／Ｈ２、亜鉛粉末／塩化アンモニウム、鉄粉／酢酸等）、還元反応させて、中間体３－３を形成し、
（ｃ）３－３および３－４を原料として使用し、適切な縮合剤条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤（例えば、ＤＤＱ等）を加えて酸化反応させて、中間体３－５を得、
（ｄ）３－５および２－１を原料として使用し、適切な触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体Ｉ－２を形成し、
さらに、上記の反応における出発原料および中間体は、入手が容易であり、各段階の反応は、報告された文献に従って、または当業者にとって有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。一般式Ｉに記載の化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒を用いた結晶化によって異なる溶媒和物を得る可能性がある。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の調節活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の関連疾患（例えば、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患）を予防および／または治療（安定、緩和または治癒）するために使用される。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量範囲内の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～２００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物（例えば、他の抗癌製剤）と併用して投与することができる。
併用して投与する場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）の他の薬学的に許容される化合物をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物のうちの一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）を本発明の化合物と同時に、別々にまたは連続してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用関連疾患を予防および／または治療するために使用されることができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明の主な利点は、次のとおりである。
（１）本発明の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に対して高い調節活性を有し、ＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して強い結合能を有し、ＰＤ－Ｌ１によるＩＦＮγ阻害を解除する能力を有する。
（２）本発明の化合物は、より優れた溶解性を有し、正常細胞に対する毒性が非常に低いため、より広い用量範囲内で治療対象に適用することができる。
（３）従来技術の化合物と比較して、本発明の化合物は、より優れた溶解性を有するため、良好な創薬性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、インビボ実験で良好なバイオアベイラビリティーを示し、さらに、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を容易に調製することができるため、製剤のさらなる形成を容易にする。
（４）インビボ薬力学的研究は、本発明の化合物が、腫瘍の体積または重量に関係なく、皮下腫瘍の増殖に有意に阻害し、マウスの血液、脾臓中のリンパ球の数を有意に増加させることができることを示す。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
一般的な材料および試験方法：
実施例に言及される機器および原料の説明は、次のとおりである。
Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）ＮＭＲ装置によって分析される。
化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として記録し、ｐｐｍを単位として表示する（ＣＤＣｌ３：δ ７．２６ｐｐｍ）。記録されたデータ情報は、次のとおりである。化学シフトならびにその分割およびカップリング定数（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｂｒ：ブロードピーク、ｍ：多重項）。
質量分析データは、他の要件を除いて、すべてＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ会社の液体質量分析計を使用して分析し、すべての反応は、乾燥アルゴンガスの保護下で、無水無酸素条件下で行われる。固体金属の有機化合物は、アルゴンガスの保護下で乾燥オーブンに保管される。
テトラヒドロフランおよびエチルエーテルは、蒸留により得られ、蒸留中にナトリウム金属予備ベンゾフェノンを加える。ジクロロメタン、ペンタンおよびヘキサンは、水素化カルシウムによって処理される。
本発明に言及される特別な原料および中間体は、天津長森製薬株式会社等から加工および提供され、他のすべての化学試薬は、上海化学試薬会社、Ａｌｄｒｉｃｈ会社、Ａｃｒｏｓ会社等の試薬サプライヤーから購入される。合成中の反応に必要な中間体または生成物が次の段階に不十分でない場合、十分な量に達するまで合成を数回繰り返す。
本発明に言及される原料および試薬は、特に明記しない限り、商業的にまたは注文により購入されることができる。
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができるため、当該一連の化合物は、ラセミ体または単一の鏡像異性体の形態であり得る。本発明によって調製される化合物は、純度が９５％お超える複素環化合物であり、各最終的な生成物の構造特性は、ＭＳまたは／および水素核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分析によって決定される。以下、実施例を介して本発明の様々な化合物および中間体の合成を説明する。
実施例１．化合物００１の合成
段階１－１：
原料１－１（１００ｇ、１．０ｅｑ）、水酸化ナトリウム（２７ｇ、１．０ｅｑ）を取り、水（５００ｍｌ）、メタノール（２０００ｍｌ）に加え、褐色に少し濁り、内槽で約２５℃まで冷却し、ＮＩＳ（１５１ｇ、１．０ｅｑ）を一度に加え、次いで自然に昇温させて反応させ、固体が増加し、その後暗褐色で透明になるまで徐々に溶解し、２時間反応させ、スポットプレートおよびＬＣＭＳで追跡する。１０００ｍｌの水を加え、２Ｍ塩酸（４００ｍｌ）を加え、系を弱酸性にし、ろ過し、ＭＴＢＥで２回すすいで、固体：１６１ｇを得、収率：８７％である。ＭＳ－ＡＰＣＩ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－２：
ＤＭＦ（１０００ｍｌ、２ＢＶ）を取り、反応フラスコに加え、窒素ガスで保護し、原料１－２（５００ｇ、１．０ｅｑ）、シアン化第一銅（１７２ｇ、１．０５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、内槽で１１５℃に昇温させ、６時間反応させ、ＬＣＭＳで追跡し、後処理：ＴＨＦを加えて希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮し、室温下で水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｅｑ、６ＢＶ）を加えて、ＰＨ＝８～９に調節し、ろ過し、ろ液を２Ｍ硫酸でＰＨ＝７に調節し、硫酸第一鉄および活性炭を加え、室温下で１時間攪拌し、ろ過し、ろ液を２Ｍ硫酸（４００ｍｌ）を加えてＰＨ＝２～３に調節し、固体をろ過し、イソプロパノール（２００ｍｌ）で３０分間スラリー化し、ろ過し、乾燥させて、２１１ｇの茶色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－３：
４．５ｇの化合物１－３を２００ｍＬのＤＣＭ（５００ｍＬの１口フラスコ）に溶解し、６．３ｇのＮＩＳを加え、アルゴンガスで保護する。室温下で一晩反応させる。ＴＬＣスポットプレートで１－２反応完了を追跡する。反応液に１００ｍｌの２Ｍ ＨＣｌを加え、層を分離し、乾燥させる。スピン乾燥し、カラム（Ｈｅｐ－ＤＣＭ １：１、次にＤＣＭ）によって精製して、６ｇの淡黄色固体の生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－４：
５０ｍＬの三つ口フラスコに９４５ｍｇの化合物１－４、６３６ｍｇの化合物１－５、２５ｍｇのＣｕＩおよび２５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を加え、アルゴンガスで保護し、２０ｍＬのＤＭＦおよび１．２ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、５５℃下で３時間反応させる。ＴＬＣスポットプレートによって原料の消失を追跡する。反応液を３００ｍＬの氷水に加え、３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、２Ｍ ＮａＯＨで１回洗浄し、乾燥させ、スピン乾燥させる。カラム（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、１２０ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－５：
２１５ｍｇ化合物１－６、２４８ｍｇのアゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩、１２５ｍｇのＮａ（ＣＮ）ＢＨ３を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、アルゴンガスで保護し、１６７ｍｇのトリエチルアミンを加え、７０℃下で２４時間反応させる。反応液を１００ｍＬの氷水に加え、１００ｍＬのＥＡで２回抽出し、乾燥させる。カラム（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １００、５０：１、１０：１、５：１）によって精製して、５３ｍｇの淡黄色固体１－７を得、ＭＳ－ＡＰＣＩ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－６：
５３ｍｇの原料１－７を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨを加え、２６℃下で５時間反応させる。４０℃下で反応液をスピン乾燥させ、残留固体に５０ｍＬの水を加え、２Ｍ ＨＣｌでＰＨ値を７に調節し、固体を濾別し、水で洗浄し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させ、さらに調製および精製して、５ｍｇの黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物００１の合成方法を適用して、以下の表の化合物を合成する。
実施例２．化合物０２６の合成
段階２－１：
原料１－３（１１０ｇ、１．０ｅｑ）を取り、酢酸（６６０ｍｌ、６ＢＶ）に加え、混濁し、内槽で４０℃に昇温させ、発煙硝酸（８４ｇ、２．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、混濁し、次いで温度を維持しながら約１時間反応させ、ＬＣＭＳによって追跡し、３．５％の原料が残り、後処理：１０℃に冷却し、３０分間攪拌し、ろ過し、ＨＥＰですすぎ、乾燥させて、１１７ｇの固体を得、収率：８４％であり、純度は、８８％であり、８％原料、ＴＨＦ（６００ｍｌ）を外浴５０℃で１時間スラリー化し、室温下でろ過して、１０６ｇの固体を得、収率：７６％である。ＭＳ－ＡＰＣＩ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２－２：
原料２－４（２０ｇ、１．０ｅｑ）およびＴＦＡ（１２ｇ、１．１ｅｑ）を取り、ＴＨＦ（４００ｍｌ、２０ＢＶ）に加え、混濁し、５％の白金炭素（１０～２０％）を加え、水素ガスで置換し、室温下で反応させ、ＬＣＭＳによって追跡し、（反応速度は、多くの要因の影響を受ける）、後処理：ろ過し、３ＢＶＴＨＦですすぎ、直接次の段階に使用する。ＭＳ－ＡＰＣＩ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２－３：
２．０２ｇの化合物２－３を５０ｍＬのＤＭＡＣに溶解し、１．９８ｇの２－４を加え、アルゴンガスで保護し、室温下で３時間反応させる。３ｇのＤＤＱを加え、室温下で一晩反応させる。反応液を１５０ｍＬの水に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出し、乾燥させる。スピン乾燥させ、カラム（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １００、５０：１、３０：１、２０：１、１０：１、５：１）によって精製して、１００ｍｇの淡黄色固体の生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２－４：
中間体２－７（２０．７ｇ、３．３ｅｑ）をＴＨＦ（１４３ｍｌ、１０Ｖ／Ｗ）に溶解し、中間体２－８（１４．３ｇ、１．０ｅｑ）を加え、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．０ｅｑ、１１．６ｇ）を加え、窒素ガスを置換する。７０℃の油浴下で一晩攪拌する。ＬＣ－ＭＳによって２－７が約１５％残ることを検出し、反応を停止させ、室温に冷却し、別のバッチの１ｇの反応と合併し、水を加え、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。試料を混合し、カラムに通し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２％）によって、１７．２ｇの製品および交点で５．０ｇのオフホワイトの固体を得る。それぞれ１００ｍＬおよび２０ｍＬのＤＣＭ：Ｈｅｐ １：１を使用してスラリー化し、室温下で１０分間攪拌し、ろ過し、Ｈｅｐでリンスし、フィルターケーキを収集し、それぞれ乾燥させて、１０．３ｇおよび１．０ｇを得、ＬＣＭＳによって明らかな不純物がないことを検出し、合併して、１１．１ｇのオフホワイトの固体を得、ＨＰＬＣ９７．９％、収率は、５１．８％である。キラル分割して、ピーク１ ４．９８ｇおよびピーク２ ５．１２ｇを得る。
段階２－５：
ｔ－ブチルエステル２－９（１ｇ、１．０ｅｑ）をＴＦＡ（１０ｖ／ｗ）に溶解し、室温下で１時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応完了を検出し、直接濃縮して、黄色～褐色の油状物を得る。濃縮残留物に水（１０ｖ／ｗ）を加え、粘稠な半油状の半固形物を析出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを６～７に調節し、大量の粘稠な半油状物と半固体物質が凝集して塊になる（１）。１回粗くろ過し、フィルターケーキ（またはペースト状）を収集し、水（２０ｖ／ｗ）を加え、超音波で５～１０分間処理し、粘稠物が徐々に固形化し、部分的に分散する。室温下で２時間攪拌し、基本的に分散させ、ろ過し、水で洗浄し、フィルターケーキを収集し、乾燥させて、５００ｍｇの製品を得、ＭＳ－ＡＰＣＩ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２－６：
化合物ホウ酸エステル原料２－１１（市販（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ）、３７ｍｇ）、２－１０（１００ｍｇ）、リン酸カリウム（８８ｍｇ）およびＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５ｍｇ）を、１，４－ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）が含有された１口フラスコに順次に加え、窒素ガスで保護し、９０℃の油浴で１時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応完了を検出する。反応完了後、ろ過し、溶媒をスピン乾燥させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって調製して、１０ｍｇの化合物０２６（白色固体）を得、ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７-７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１０-６．６４（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．６７-３．４（ｍ，３Ｈ），３．２４-３．１５（ｍ，３Ｈ），２．３７-２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００-１．９３（ｍ，１Ｈ）。
化合物００２の合成方法を適用して、以下の表の化合物を合成する。
実施例３．化合物０２５の合成
段階３－１：
化合物３－１（１１２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルホンアミド（３１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８８９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）が含有された１口フラスコに順次に加え、室温下で１時間攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する（紫外線は、比較的に弱く、０．５Ｍ希塩酸で洗浄後にスポットプレートする）。反応完了後、０．５Ｍ希塩酸で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、５４８ｍｇの白色固体を得る。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：５８９［Ｍ－Ｈ］－。
段階３－２：
化合物ホウ酸エステル原料２－１１（市販（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ）、２８ｍｇ）、２－１０（９０ｍｇ）、リン酸カリウム（８８ｍｇ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ－ＰｄＣｌ２（１３ｍｇ）を、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）が含有された１口フラスコに順次に加え、窒素ガスで保護し、９０℃の油浴で２時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。反応完了後、ろ過し、溶媒をスピン乾燥させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって調製して、１０ｍｇの化合物０２５（白色固体）を得、ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２-７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，６．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９-２．５４（ｍ，２Ｈ）．
生物学的試験
実施例Ａ：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合の測定
測定は、標準的黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートで行われ、最終体積は、２０μＬである。まず、阻害剤をＤＭＳＯで段階的に希釈した後、プレートのウェルに加え、他の反応成分を加える。測定中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。測定は、２５℃下で、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で行われる。Ｃ末端にＨｉｓ標識を有する組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９－２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ会社（ＰＤ１－Ｈ５２２９）から購入される。Ｃ末端にＦｃ標識を有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５－１６７）も、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ会社（ＰＤ１－Ｈ５２５７）から購入される。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１タンパク質を測定緩衝液で希釈した後、０．１μｌ溶液を抽出してプレートのウェルに加える。プレートを遠心分離し、且つタンパク質を阻害剤とともに４０分間プレインキュベートする。インキュベートした後、ユウロピウムでブロックされた標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）Ｆｃ特異的および抗ＨｉｓのＳｕｒｅＬｉｇｈｔR－アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）に結合する抗体を含む０．１μｌのＨＴＲＦ検出緩衝液を加える。遠心分離後、ウェルプレートを２５℃下で６０分間インキュベートする。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダーに置いてデータ（６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比率）を読み取る。測定中の最終濃度は、～３ｎＭのＰＤ１、１０ｎＭのＰＤ－Ｌ１、１ｎＭユウロピウム抗ヒトＩｇＧおよび２０ｎＭ抗－Ｈｉｓ－アロフィコシアニンである。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して活性データをフィッティングして、阻害剤のＩＣ５０値を取得する。
実施例に示される化合物のＩＣ５０値は、ＩＣ５０：＋：≦１００ｎＭ、＋＋：１００ｎＭ～１０００ｎＭ、＋＋＋：＞１０００ｎＭのように表される。
実施例Ａに説明されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合測定を用いてえられた実施例の化合物のデータは、表１に提供される。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。

Claims (12)

  1. 以下の式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    ここで、
    は、以下に示される構造であり、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され、
    Ｒ４は、
    であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４～１０員複素環基を構成し、
    は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、または１～４個のヘテロ原子を有する４～１２員ヘテロアリール基、４～１２員複素環基、Ｃ５－Ｃ１２シクロアルキル基からなる群から選択され、
    は、フェニレン基、または１～４個のヘテロ原子を有する５～７員ヘテロアリーレン基からなる群から選択され、
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、トリフルオロメチル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｓ－Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ８、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、オキソ、ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるか、
    またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する環原子と一緒になって、５、６または７員炭素環または５、６または７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１、２または３個を含み、前記炭素環または複素環は、Ｂ環に結合した芳香環、または不飽和結合を含む非芳香環であり得、
    Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
    特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環基からなる群から選択される任意の基（これは、非置換であるかまたはＲｚによって置換されており、Ｒｚは、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から選択される）からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されることを指し、
    上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されることを特徴とする、前記式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記
    は、
    からなる群から選択される環によって形成される二価の基であり、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得ることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記
    は、
    からなる群から選択される構造であり、且つ前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  4. 前記
    は、以下の群：
    から選択される構造であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  5. 前記
    は、以下の群：
    から選択される構造であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、以下の化合物：
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
    前記化合物は、式Ｉ－１の化合物であって、
    前記方法は、以下の段階を含み、
    合成方案１：
    中間体１および２を原料として使用し、パラジウム触媒によって触媒されたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応により、目的生成物Ｉ－１を得る、前記調製方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、
    中間体１の調製方法は、次のとおりであり、
    （ａ）化合物１－１を原料として使用し、パラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応により、中間体１－２を形成し、
    （ｂ）１－２を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、第１級および第２級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体１－３を形成するか、または還元剤の存在下で、直接還元アミノ化反応させて、中間体１－３を形成し、
    （ｃ）１－３を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体１を得る、前記方法。
  9. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
    前記化合物は、式Ｉ－２の化合物であって、
    前記方法は、以下の段階を含み、
    合成方案２：
    （ａ）化合物３－１を原料として使用し、ニトロ化剤反応させて、中間体３－２を形成し、
    （ｂ）３－２を原料として使用し、還元条件下で、還元反応させて、中間体３－３を形成し、
    （ｃ）３－３および３－４を原料として使用し、縮合剤の条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤を加えて酸化反応させて、中間体３－５を得、
    （ｄ）３－５および２－１を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体Ｉ－２を形成することを特徴とする、前記調製方法。
  10. 医薬組成物であって、
    （１）請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物、（２）薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物または請求項１０に記載の医薬組成物の使用であって、
    ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
  12. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１調節剤であって、
    前記調節剤は、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物を含むことを特徴とする、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１調節剤。
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