JP2022547201A - 新規三環式芳香族複素環式化合物、およびその調製方法、医薬組成物と適用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規三環式芳香族複素環式化合物、およびその調製方法、医薬組成物と適用を提供し、具体的には、本発明は、以下の式Ｉに示される化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、各基の定義は、明細書に記載されたとおりである。前記式Ｉの化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患の治療に使用されることができる。JPEG2022547201000180.jpg41163

Description

本発明は、小分子薬の分野に関し、具体的には、本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患の治療されることができる小分子化合物を提供する。

免疫系は、様々な癌、ウイルスによって引き起こされる疾患等、多くの疾患を制御および治療する上で重要な役割を果たす。しかし、癌細胞がいくつかの経路を介して免疫系を回避または阻害して急速に増殖する方法はよくある。ここで、一つの方法は、免疫細胞に発現する活性化および阻害性分子を変更することである。ＰＤ－１のような規制免疫チェックポイントをブロッキングすることは、癌細胞を阻害する非常に効果的な方法であることが証明される。

ＰＤ－１は、プログラム性細胞死タンパク質－１であり、ＣＤ２７９とも呼ばれる。これは、主に活性化されたＴ細胞およびＢ細胞で発現し、機能は、細胞の活性化阻害することであり、これは、免疫系の正常な恒常性メカニズムであり、過剰なＴ／Ｂ細胞の活性化は、自己免疫疾患を引き起こす可能性があるため、ＰＤ－１は、体の防御壁である。ＰＤ－１は、２６８個のアミノ酸からなるＩ型膜貫通糖タンパク質であり、その構造は、主に外側の免疫グロブリン可変領域、疎水性膜貫通領域および細胞内領域を含む。細胞内領域は、免疫受容体チロシン阻害モチーフおよび免疫受容体チロシンスイッチモチーフを含み、これも、ＰＤ－１がＴ細胞受容体を介したシグナル伝達を逆に調節できることを証明する。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の二つのリガンドを有し、それらの発現が異なる。ＰＤ－Ｌ１は、様々な腫瘍細胞でアップレギュレーションされ、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合し、Ｔ細胞の増殖および活性化を阻害し、Ｔ細胞を不活性化状態にし、最終的に免疫回避を誘導する。

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、逆免疫調節の役割を果たす。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１とが結合した後、Ｔ細胞の免疫受容体チロシンスイッチモチーフドメインでチロシンポリリン酸化を引き起こす可能性があり、リン酸化されたチロシンは、ホスファターゼタンパク質チロシナーゼ２およびタンパク質チロシナーゼ１に結合する可能性がある。これは、細胞外シグナル調節キナーゼの活性化をブロックし、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびセリン－スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化をさらにブロックすることにより、Ｔリンパ球の増殖および関連するサイトカインの分泌を制御する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達は、Ｔ細胞活性化および増殖を阻害する同時に、サイトカインであるインターロイキン２、インターフェロンγおよびＩＬ－１０の分泌も誘導する。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達も、Ｂ細胞に対して同様の免疫機能を有し、ＰＤ－１がＢ細胞抗原受容体に結合した後、ＰＤ－１の細胞質領域は、タンパク質チロシナーゼ２結合部位を含むチロシナーゼと相互作用することにより、Ｂ細胞の活性化をブロックする。

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に基づく免疫療法は、注目を集めている新世代の免疫療法である。近年、一連の驚くべき研究結果によると、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が様々な腫瘍に対して強力な抗腫瘍活性を有することが確認されている。現在市販されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体モジュレーターは、ＢＭＳのニノルマブ（Ｎｉｎｏｌｕｍａｂ）、Ｍｅｒｃｋのランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）およびＲ℃ｈｅのアテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）を含む。さらに、ＣｕＲ_ｅ Ｔｅｃｈのピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ－４７３６を含む、多くのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体モジュレーターが開発中である。

腫瘍免疫治療は、標的治療後の癌治療における新世代の革命であると考えられる。しかし、現在市販されるおよび研究されているＰＤ－１モノクローナル抗体には、注射でしか投与できない、経口摂取できない、体内で分安定である、プロテアーゼによって分解されやすい、免疫交差反応を起こしやすい、精製が難しい、生産コストが高い等を含む、自体の欠陥がある。従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の小分子モジュレーターは、腫瘍免疫治療のより良い選択肢である。
要約すると、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の新規小分子モジュレーターを開発することが当技術分野で緊急で必要とされる。

本発明の目的は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の新規小分子モジュレーターを提供することである。

本発明の第１の態様は、以下の式Ｉに示される化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
ｍ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖおよびｕは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４から選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５およびＸ_６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ）_２、ＣＨＲ、ＮＲからなる群から選択され、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃからなる群から選択され、

ここで、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９の炭素原子上の水素（存在する場合）は、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、

は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリーレン基、または１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員（好ましくは、５～７員）ヘテロアリーレン基、置換または非置換の５～１２員ヘテロシクリレン基、置換または非置換の５～１２員Ｃ_３－Ｃ_１２（好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１２）シクロアルキレン基からなる群から選択され、

は、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、置換または非置換の５～１２員複素環式基、置換または非置換の５～１２員Ｃ_３－Ｃ_１２（好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１２）環状基からなる群から選択され、ここで、前記複素環式基は、１～３個のヘテロ原子を有し、

Ｌ_１は、化学結合、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルケニレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、置換または非置換の－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、

置換または非置換の

置換または非置換の

置換または非置換の

からなる群から選択され、

は、単結合または二重結合を表し、

Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、トリフルオロメチル基、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、スルホンアミド、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｓ－Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_８、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基（ここでは、二つの置換基を保留することを進める）、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基からなる群から選択され、ここで、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基の炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって除去されることができ、置換または非置換の

置換または非置換の

置換または非置換の

（ここでは、構造式を変更してください）変更、

において、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または置換的Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有する１～３個の置換または非置換の３～１０員複素環式基を構成するか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、置換または非置換の４～１０員環を構成し、前記置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｆ、Ｃ含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ_ｄの炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができるか、または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり、

Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基、置換または非置換の

置換または非置換の

置換または非置換の

または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－からなる群から選択され、

各Ｌ_１ａは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ_１－Ｃ７アルキレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルケニレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－からなる群から選択される基であり、
Ｌ_２ａは、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１２アリーレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
Ｌ_３ａは、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アリール基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇ、－ＯＲｇ、－Ｎ（Ｒ_ｇ）_２－ＣＯ_２Ｒｇ、－ＣＯＮ（Ｒｇ）_２、－ＣＯＮＨＣＯＲｇ、ＮＲｇ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＮＲｇ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒｇ）_２からなる群から選択され、

ｒは、１、２、３、４、５、６であり、
ｓは、それぞれ、０、１、２であり、
Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲ_ｄおよびＲ_ｅは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４～１０（好ましくは、５～１０）員複素環式基を形成し、
前記Ｒ_ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_ｄＲ_ｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基からなる群から選択され、

特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉを含む）、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミン基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、

非置換または一つまたは複数の置換基によって置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基からなる群から選択される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、オキシ基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミン基からなる群から選択され、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される。

別の好ましい例において、ＡおよびＬ１の両方が存在しない場合、Ｂは、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、または１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員（好ましくは、５～７員）ヘテロアリール基、置換または非置換の５～１２員複素環式基、置換または非置換の５～１２員的Ｃ_３－Ｃ_１２（好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１２）シクロアルキル基からなる群から選択される基である。

別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式に示される構造を有する。

別の好ましい例において、本発明は、以下の式Ｉに示される化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、ｎは、０、１、２または３であり、
ｍ、ｐ、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５およびＸ_６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ）_２、ＮＲからなる群から選択され、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５および和Ｙ_６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃからなる群から選択され、

は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリーレン基、または１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員（好ましくは、５～７員）ヘテロアリーレン基、置換または非置換の５～１２員ヘテロシクリレン基、置換または非置換の５～１２員的Ｃ_５－Ｃ_１２シクロアルキレン基からなる群から選択され、

は、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、置換または非置換の５～１２員複素環式基、置換または非置換の５～１２員のＣ_５－Ｃ_１２環状基からなる群から選択され、ここで、前記複素環式基は、１～３個のヘテロ原子を有し、

Ｌ_１は、化学結合、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルケニレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、置換または非置換の－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、

置換または非置換の

置換または非置換の

置換または非置換の

からなる群から選択され、

Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、トリフルオロメチル基、スルホンアミド、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｓ－Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_８、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基、置換または非置換の

置換または非置換の

または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択され、

Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基、置換または非置換の

置換または非置換の

または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－からなる群から選択され、

各Ｌ_１ａは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ_１－Ｃ７アルキレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルケニレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－からなる群から選択される基であり、
Ｌ_２ａは、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１２アリーレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
Ｌ_３ａは、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アリール基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇからなる群から選択され、

ｒは、１、２、３、４、５、６であり、
ｓは、それぞれ、０、１、２であり、
Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲ_ｄおよびＲ_ｅは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環式基を形成し、
前記Ｒ_ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０ヘテロアリール基、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_ｄＲ_ｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基からなる群から選択され、

特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン：包括但不限于－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミン基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、未置換または一つまたは複数の置換基によって置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基からなる群から選択される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミン基からなる群から選択され、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記

は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される環で形成される二価基であり、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得る（環上の置換基は示さない）。
別の好ましい例において、前記Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、メチル基、－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記

の結合位置は、ｏ、ｐ、ｍ位置であり得る。
別の好ましい例において、前記

の結合位置において、ＮまたはＣに接続されたＨは、結合によって置換される。
別の好ましい例において、前記

は、以下に示される構造である。

別の好ましい例において、前記

は、以下の式に示される構造を有し、

ここで、
Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０およびＸ_１１は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲからなる群から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員複素環式基、置換または非置換の

置換または非置換の

置換または非置換の

または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記

等の式に示される構造を有し、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得る（環上の置換基は示さない）。
別の好ましい例において、前記Ｒ_６は、Ｒ_１または

であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有する１～３個の置換または非置換の３～１０員複素環式基を構成する。

別の好ましい例において、前記環

は、以下の式ＩＶに示される置換基を有し、

ここで、ｗは、０、１、２、３、４、５、６であり、
前記各Ｌ_４は、独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、ＮＲｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－からなる群から選択され、好ましくは、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基であり、ここで、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基の炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、各Ｌ_４によって共同に形成される構造が化学的に安定していることが前提条件であり、

は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員複素環式基からなる群から選択され、好ましくは、前記

は、置換または非置換の３～８員窒素含有複素環式基、または置換または非置換の４～１０員環状アミド基であり、ここで、３～８員窒素含有複素環式基、置換または非置換の４～１０員環状アミド基の環形成炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、
各Ｒ_７は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＯＲｇ、－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇ、－ＣＯ_２Ｒｇ、－ＣＯＮ（Ｒｇ）_２、ＣＯＮＨＣＯＲｇ、ＮＲｇ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＮＲｇ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒｇ）_２からなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは、前記で定義されたとおりであり、ここで、ＲｆおよびＲｇの炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、少なくとも一つのＲ_４は、ＮＲ_ｄＲ_ｅからなる群から選択される基であり、前記Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲ_ｄおよびＲ_ｅは、一緒になって、置換または非置換の３～１０員シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１～３個の置換または非置換のヘテロ原子を有する３～１０員複素環式基を形成する。

別の好ましい例において、ここに記載の置換基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、

であり、Ｒ_１０は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基であり、好ましくは、Ｒ_１０は、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基および１－メチルシクロプロピル基であり、ここで、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅおよびＲ_１０の炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができる。

別の好ましい例において、前記環

は、以下の式ＩＶに示される置換基を有し、

ここで、前記各Ｌ_４は、独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－ＮＲｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－からなる群から選択され、好ましくは、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基であり、各Ｌ_４によって共同に形成される構造が化学的に安定していることが前提条件であり、

は、置換または非置換のＣ_５－Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員複素環式基からなる群から選択され、好ましくは、前記

は、３～８員窒素含有複素環式基であり、
各Ｒ_７は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＯＲｇ、－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇ、－ＣＯ_２Ｒｇ、－ＣＯＮ（Ｒｇ）_２、ＣＯＮＨＣＯＲｇ、ＮＲｇ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＮＲｇ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒｇ）_２からなる群から選択され、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、少なくとも一つのＲ_４は、ＮＲ_ｄＲ_ｅからなる群から選択される基であり、前記Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲ_ｄおよびＲ_ｅは、一緒になって、置換または非置換の３～１０員シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個の置換または非置換のヘテロ原子を有する３～１０員複素環式基を形成する。
別の好ましい例において、ここに記載の置換基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、

であり、Ｒ_１０は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基であり、好ましくは、Ｒ_１０は、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基および１－メチルシクロプロピル基であり、ここで、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅおよびＲ_１０の炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができる。

別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式に示される構造を有する。

別の好ましい例において、少なくとも一つの前記Ｒ_４は、ＮＲ_ｄＲ_ｅからなる群から選択され、前記Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲ_ｄおよびＲ_ｅは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環式基を形成し、好ましくは、前記置換基は、カルボキシル基である。

別の好ましい例において、前記

は、以下からなる群から選択される構造である。

別の好ましい例において、前記化合物は、以下の化合物から選択される。

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物的調製方法を提供し、前記方法は、合成スキーム１、２または３に示される段階から選択される段階を含み、

（ａ）中間体ＩＩおよびＩＩＩを原料として使用し、パラジウム触媒によって触媒される薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング反応によって、標的生成物Ｉ－１を得、
好ましくは、中間体ＩＩ－２の調製方法は、次のとおりであり、

（ａ）ＩＩ－１を原料として使用し、ルイス酸の触媒作用下で、ハロゲン化反応を起こして、中間体ＩＩ－２を得、
好ましくは、中間体ＩＩＩの調製方法は、次のとおりであり、

（ａ）化合物ＩＩＩ－１およびＩＩＩ－２を原料として使用し、パラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応（例えば、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）等）を起こして、中間体ＩＩＩ－３を得、
（ｂ）ＩＩＩ－３を原料として使用し、適切な試薬を使用し、シリコンベースの保護基を除去して、中間体ＩＩＩを得、

（ａ）化合物ＩＩ－１を原料として使用し、ニトロ化剤と（例えば、濃硫酸／ＮａＮＯ_３、濃硫酸／発煙硝酸等）反応させて、中間体ＩＶ－１を形成し、
（ｂ）ＩＶ－１を原料として使用し、還元条件下で（Ｐｄ－Ｃ／Ｈ_２、亜鉛粉末／塩化アンモニウム、鉄粉末／酢酸等）、還元反応を起こして、中間体ＩＶ－２を形成し、
（ｃ）ＩＶ－２和ＩＶ－３を原料として使用し、塩基性条件下で、親和性置換反応を起こして、アミド中間体を得、次に適切な脱水試薬（例えば、ＰＰｈ_３／ＤＤＱ）下で、環化反応を起こして、中間体ＩＶ－４を得、
（ｄ）ＩＶ－４和ＩＶ－５を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、中間体Ｉ－２を形成し、

（ａ）Ｖ－１およびＶ－２を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、中間体Ｖ－３を形成し、
（ｄ）ＩＶ－４および適切なホウ素源（例えば、Ｂ２ＰｉＮ_２）を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、中間体Ｖ－４を形成し、
（ｄ）Ｖ－４およびＩＶ－４を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、標的生成物Ｉ－３を形成し、
上記のＸ_１～Ｘ_１２、Ｒ_１～Ｒ_９、ｔ、ｍおよびｎは、上記で定義されたとおりである。

本発明の第３の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の第４の態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性または発現量に関連する疾患（ＨＢＶ、ＨＣＶ、固形腫瘍、血液腫瘍等）を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。

本発明の第５の態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モジュレーターを提供し、前記モジュレーターは、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物を含む。

別の例において、前記医薬組成物被は、癌、感染症、自己免疫性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用される。
別の例において、前記癌は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳がん、骨がん、軟部肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がん、皮膚がん、肺がん、泌尿器科腫瘍、血液腫瘍、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
別の例において、前記感染症は、細菌感染、ウイルス感染から選択される。

別の例において、前記自己免疫性疾患は、臓器特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患から選択される。
別の例において、前記臓器特異的自己免疫疾患は、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳硬化症、急性特発性多発神経炎を含む。
別の例において、前記全身性自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、ペンフイガス、皮膚筋炎、混合性結合組織病、および自己免疫性溶血性貧血を含む。
別の例において、前記医薬組成物は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者のＴ細胞機能を改善するために使用される。
別の例において、前記阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはイピリムマブからなる群から選択される少なくとも一つの種の治療剤をさらに含む。
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物をＰＤ－Ｌ１タンパク質と接触させる段階を含む、インビボでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法を提供する。

本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の後、優れて調節効果を有するクラスのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用モジュレーターを発見した。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成させた。

定義
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基等の１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
本明細書で使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、または類似の基等の、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似の基等の、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基」という用語は、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。それは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似の基等の単環式であり得る。それは、架橋型またはスピロ型等の二環式であり得る。

本明細書で使用されるように、「Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ基」という用語は、一置換または二置換であり得る、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基によって置換されるアミン基、例えば、メチルアミン基、エチルアミン基、プロピルアミン基、イソプロピルアミン基、ブチルアミン基、イソブチルアミン基、ｔ－ブチルアミン基、ジメチルアミン基、ジエチルアミン基、ジプロピルアミン基、ジイソプロピルアミン基、ジブチルアミン基、ジイソブチルアミン基、ジｔ－ブチルアミン基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ基」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員複素環式アルキル基」という用語は、３～１０個の原子を有しかつそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子である飽和または部分的に飽和した環状基を指す。それは、単環式または二環式、例えば、架橋形態またはスピロ形態であり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフランリル基、モルホリニル基およびピロリジニル基等であり得る。

本明細書で使用されるように、「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基」という用語は、６～１０個の炭素原子を有するアリール基、例えば、フェニル基またはナフチル基等の類似の基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の原子を有しかつそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子である環状芳香族基を指す。それは、単環式または融合環形態であり得る。具体的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）－トリアゾリル基および（１，２，４）－トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、チアゾール基、オキサゾリル基等であり得る。
本発明に記載の基が「置換または非置換」であると特に明記しない限り、本発明の基は、すべて、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ_６－Ｃ_１２アリール基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル－カルボニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル－カルボニル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－スルホニル基等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。

本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される原子によって置換されることを指す。
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、例えば、非対称中心を含むＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体等の、すべての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または立体配座異性体））を含むことを意図する。従って、本発明の化合物の個々の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は、すべて本発明の範囲内にある。
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、すべての可能な重水素化誘導体（即ち、分子中の一つまたは複数の水素原子がＤによって置換される）を含むことを意図している。
本明細書で使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーを有する構造異性体が低エネルギー障壁を超え、それにより相互変換することができることを表す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン化）は、１Ｈ－インダゾールおよび２Ｈ－インダゾール等の、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の組換えによる相互変換を含む。
本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して、特定の比率で複合体を形成する複合体を指す。
本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物と水との配位によって形成される複合体を指す。

有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Ｉに示される化合物を指し、式Ｉの化合物の様々な結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
好ましい本発明の化合物は、化合物１－３６０（各化合物の様々なＲ配置および／またはＳ配置の立体異性体、および／またはＥ－／Ｚ－シス－トランス異性体）を含む。
別の例において、前記製薬上許容される塩は、無機酸、有機酸、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたは生理学的に許容される陽イオンを提供する有機塩基と組み合わせて形成される塩、ならびにアンモニウム塩を含む。
別の例において、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸から選択され、前記有機酸は、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メドラル酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸または乳酸から選択され、前記アルカリ金属イオンは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンから選択され、前記アルカリ土類イオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオンから選択され、前記生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モフホリンまたはトリス（２－ヒドロキシエチル）民から選択される。
本発明の範囲内のこれらの塩のすべては、従来の方法を使用して調製することができる。前記式Ｉの化合物およびその溶媒和物およびその塩の調製プロセスにおいて、異なる結晶化条件下で多形成または共結晶が起こり得る。
本発明の調製方法における出発原料および中間体は、容易に得られ、各段階の反応は、報告された文献従って、または当業者のための有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。式Ｉに示される化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒からの結晶化によって異なる溶媒和物を得ることができる。

医薬組成物および投与方法
本発明の化合物が優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の調節活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機塩または雪塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用関連疾患（例えば、癌、感染症、自己免疫性疾患）の予防および／または治療（安定化、緩和または治癒）に使用されることができる。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～２００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。

「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR（ＴｗｅｅｎR））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ―ｆrｅｅ 水）等を含む。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）を含むが、これらに限定されない。

経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）テンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）およびアラビアゴム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃ）等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天（ａｇａｒ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等のリターダー（Ｒ_ｅｔａＲ_ｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。

錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物（例えば、他の抗がん剤）と組み合わせて投与することができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上の種）の他の薬学的に許容される化合物をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物の一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用関連疾患の予防および／または治療に使用されるために、本発明の化合物と同時に、別々にまたは連続して使用することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効量が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、一般に１～２０００ｍｇ、好ましくは、２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因をさらに考慮する必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内にある。

本発明の主な利点は次のとおりである。
（１）本発明の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に対して、高い調節活性を有し、ＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、強力な結合能力を有し、ＩＦＮγＰＤ－Ｌ１阻害を軽減する能力を有する。
（２）本発明の化合物は、より良好な溶解性を有し、正常細胞への毒性は、非常に低いため、幅広い用量の治療対象に適用されることができる。
（３）従来技術の化合物と比較して、本発明の化合物は、より良好な溶解性を有するため、良好な創薬性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、インビボ実験において良好な生物学的利用能を示し、これらに加えて、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩に容易に作ることができるため、さらに製剤に形成するのに役立つ。
（４）インビボ薬力学的研究は、本発明の化合物が、腫瘍の体積および重量に関して、皮下腫瘍の成長を有意に阻害することができ、マウスの血液および脾臓中の各リンパ球の数を有意に増加させることができることを示す。

以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。

一般的な材料および試験方法：
実施例に言及される機器および原材料は、以下に説明されたとおりである。
Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）ＮＭＲ分析によって得られる。
化学シフトは、内部標準として、テトラメチルシランを使用して記録され、ｐｐｍを単位（ＣＤＣ１_３：δ ７．２６ｐｐｍ）で表される。記録されたデータ情報は、次のとおりである。化学シフトおよびその分裂とカップリング定数（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｂｒ：ブロードピーク、ｍ：多重項）。
質量スペクトルデータは、他の必要を除いて、すべて、フィニガンＬＣＱアドバンテージ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）のＬＣ／ＭＳを使用して分析し、すべての反応は、乾燥アルゴンガス保護下で無水および無酸素条件下で実施される。固体金属有機化合物は、アルゴンガス保護下でドライボックスに保管される。
テトラヒドロフランおよびエーテルは、ナトリウム金属およびベンゾフェノンを加えた蒸留によって得られる。ジクロロメタン、ペンタンおよびヘキサンは、水素化カルシウムによって処理される。
本発明に言及される特別な原材料および中間体は、天津長森製薬株式会社等のカスタマイズされた処理によって提供され、他のすべての化学試薬は、上海化学試薬会社、アルドリッチ会社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、アクロス会社（Ａｃｒｏｓ）等の試薬サプライヤーから購入される。合成プロセスでの反応に必要な中間体または生成物が次の段階の試験に十分でない場合、合成は、十分な数になるまで数回繰り返される。
特に明記しない限り、本発明に言及される原材料および試薬は、市販されるか、またはカスタマイズされた加工を通じて購入されることができる。
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができるため、当該一連の化合物は、ラセミまたは単一のエナンチオマー形態であり得る。本発明で調製される化合物は、９５％を超える純度を有する複素環式化合物であり、各最終生成物の構造的特徴は、それぞれ、ＭＳまたは／および水素分光核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）分析によってけっていされる。以下、実施例を通じて、本発明の様々な化合物および中間体の合成を説明する。

実施例１．化合物００１の合成

１．３ｇの１－１を２００ＭＬのＤＣＭ－３Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（１：１）に溶解し、氷浴下で、５℃下で０．７１ｇの硝酸ナトリウムを反応系に加え、窒素ガス保護下で、室温下で一晩反応させる。ＴＬＣスポットプレートによって１－１の消失を示し、ＬＣＭＳ分析によって生成物が生成されたことをわかる。カラムクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの生成物１－２、ＭＳ－ＡＰＣＩ：２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。および３００ｍｇの１－３、ＭＳ－ＡＰＣＩ：２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。を得る。

４．５ｇの化合物１－２を２００ｍＬのＤＣＭ（５００ｍＬのシングルネックフラスコ内）に溶解し、６．３ｇのＮＩＳを加え、アルゴンガスで保護する。室温下で一晩反応させる。ＴＬＣスポットプレートによって１－２の反応完了を検出する。反応液に１００ＭＬの２Ｍ ＨＣｌを加え、液体を分離し、乾燥させる。スピン乾燥させ、カラム（Ｈｅｐ－ＤＣＭ １：１、次にＤＣＭ）によって精製して、６ｇの淡黄色の固体の生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５０ｍＬの三つ口フラスコに９４５ｍｇの化合物１－４、６３６ｍｇの化合物１－５、２５ｍｇのＣｕＩおよび２５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２を加え、アルゴンガス保護下で、２０ｍＬのＤＭＦおよび１．２ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、５５℃下で３時間反応させる。ＴＬＣスポットプレートによって原料の消失を検出する。反応液を３００ｍＬの氷水に加え、３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、２Ｍ ＮａＯＨで１回洗浄し、乾燥し、スピン乾燥する。カラム（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、２２０ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２１５ｍｇの化合物１－６、２４８ｍｇのメチルアゼチジン－３－カルボキシレート塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌ ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｈｙｄｒＯＣｈｌｏｒｉｄｅ）、１２５ｍｇのＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、アルゴンガス保護下で、１６７ｍｇのトリエチルアミンを加え、７０℃下で２４時間反応させる。反応液を１００ｍＬの氷水に加え、１００ｍＬのＥＡで２回抽出し、乾燥させる。カラム（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １００、５０：１、１０：１、５：１）によって精製して、５３ｍｇの淡黄色の固体の１－７を得、ＭＳ－ＡＰＣＩ：７５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５３ｍｇの原料１－７を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨを加え、２６℃下で５時間反応させる。４０℃下で反応液をスピン乾燥させ、残留固体に５０ｍＬの水を加え、２Ｍ ＨＣｌでＰＨ値が７に調節し、固体を濾別し、水で洗浄し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させ、さらに調製および精製して、５ｍｇの黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５-７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３７－２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．６６－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１８－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９６－１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）。

アミノ基原料１－９（３０ｇ）を取り、４００ｍＬのアセトニトリル－水（Ｗａｔｅｒ）（１：１）に溶解し、窒素ガス保護下で、システムは透明し、氷浴下で、０～５℃の内部温度下でｐ－トルエンスルホン酸水和物（９０１ｇ）を加え、１０分間攪拌し、システムはピンク色で濁っており、０～５℃の内部温度下でＮａＮＯ２水溶液（２２ｇ、４５ｍＬ）を滴下する。３０分間反応させ、システムは透明し、光から保護し、０～５℃下でヨウ化カリウム水溶液（６７ｇ、６０ｍＬ）を滴下し、室温に自然に昇温させながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、後処理：氷浴下で飽和亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、ＨＥＰで抽出し、飽和生理食塩水で１回洗浄し、サンプルを攪拌し、カラムに通過させ：ＨＥＰで生成物を洗浄し、濃縮して、４６．９ｇの黄褐色の液体を得、収率：９８．１％。ＭＳ－ＡＰＣＩ：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ヨウ素原料１－１０（１ｇ）、ＣｕＩ（０．０３ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）_２Ｃｌ_２（０．１２ｇ）をとり、５０ｍＬ反応フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、システムは赤褐色で透明し、トリエチルアミン（１．７ｇ）を加え、システムは茶色で透明し、窒素ガスで３回置換し、光から保護し、アルキン原料１－１１（０．５２ｇ）を加え、室温下で反応させ、ＴＬＣで追跡し、後処理：氷浴下で飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチし、ＭＴＢＥで２回抽出し、飽和生理食塩水で５回洗浄し、サンプルを攪拌し、カラムに通過させ：ＨＥＰで生成物を洗浄し、濃縮して、１．０３ｇの黄褐色の液体を得、収率：９５％。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

臭素原料１－１２（１．１ｇ）、ホウ酸エステル原料１－１４（１ｇ、ＷＯ２０１８１１９２８６）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１２ｇ）および炭酸ナトリウム（０．６２ｇ）を取り、５０ｍＬ反応フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および２ｍＬの水を加え、９０℃下で反応させ、ＴＬＣで追跡し、後処理：氷浴下で飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチし、ＭＴＢＥで２回抽出し、飽和生理食塩水で５回洗浄し、サンプルを攪拌し、カラムに通過させ：（ＨＥＰ－ＤＣＭ １００、５０：１、１０：１、５：１）生成物を洗浄し、濃縮して、０．５ｇの黄色の固体を得、収率：４１％。ＭＳ－ＡＰＣＩ：５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

アルキン原料１－１５（１．１ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、１ｍＬの１Ｍ ＴＢＡＦを加え、室温下で反応させ、ＴＬＣで追跡し、後処理：ＴＨＦをスピン乾燥させ、５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和生理食塩水で２回洗浄し、サンプルを攪拌し、カラムに通過させ：（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ １００、５０：１、１０：１、５：１）生成物を洗浄し、濃縮して、１．０ｇの黄色の固体を得、収率：８３％。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２．化合物００２の合成

段階２－１：
１－１（１．１ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．５７ｇ）を取り、１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、メタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて溶解し、氷浴下で５℃に冷却する。ＮＩＳ（１．５２ｇ）をゆっくりと加え、全部を加えた後に自然に昇温させ、一晩反応させる。ＴＬＣによって原料の反応完了を検出する。メタノールをスピン乾燥させ、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ＜３に調節し、大量の白色の固体が析出する。ろ過し、フィルターケーキ固体を０．５Ｍ塩酸（１００ＭＬ）に加えて３０分間攪拌し、再びろ過し、得られたフィルターケーキ固体をＥＡで溶解し、カラムクロマトグラフィーによって、０．７ｇの淡黄色／白色の固体生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２－２：
１００ＭＬの二つ口フラスコに、２－１（１．５ｇ）をＤＭＦ（２０ＭＬ）に溶解し、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２ｇ）を加え、Ｎ_２保護下で、１０５℃下で１時間反応させ、ＴＬＣスポットプレートによって原料の反応完了を検出する。冷却後に反応液にＥＡ／ＨＥＰを加えて希釈し、ろ過する。ろ液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＥＡで抽出する。カラムによって精製して、０．９ｇの黄色の固体の純粋な生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２－３：
２５ＭＬの二つ口フラスコに、２－２（１．５ｇ）をＤＣＭ（２０ＭＬ）に懸濁し、室温下でＮＩＳ（２．０ｇ）を加え、１０分間反応させ、ＴＬＣスポットプレートによって原料の消失を検出する。反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、水相をｐＨ＝２に調節し、ＤＣＭで３回抽出し、ＤＣＭ層を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、乾燥させ、スピン乾燥させて１．９ｇの褐色の固体の生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２－４：
１５ｍＬの反応チューブに、２－３（１．６ｇ）、２－４（１．３ｇ、ＷＯ２０１８１９５３２１）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３５０ｍｇ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ＭＬ）に溶解し、Ｎ_２保護下で、８５℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって原料の消失を検出する。反応完了後、反応液に水／ＤＣＭを加えて抽出する。乾燥させ、スピン乾燥させる。残留物をＥＡ／ＨＥＰ（２０ＭＬ、１：１）でスラリー化する。得られた固体をカラムによって精製し、純粋なＤＣＭで溶出して、８００ｍｇの黄色の固体の生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２－５：
１５ｍＬの反応チューブに、２－５（１５０ｍｇ）、１－７（１３５ｍｇ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３９ｍｇ）、ＴＥＡ（８３ｍｇ）をＴＨＦ（５ＭＬ）に加え、７０℃下で５時間反応させる。ＴＬＣによって１－６の消失を検出する。反応液をスピン乾燥させ、水を加えてＥＡで抽出する。ＥＡを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって精製して、黄色の固体の純粋な生成物１－８（１２０ｍｇ）を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２－６：
化合物２－６（１００ｍｇ）、１－１４（１００ｍｇ、ＷＯ２０１８１１９２８６）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２／ＤＣＭ（１６．７ｍｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５７．２ｍｇ）を反応フラスコに入れ、Ｎ_２で脱気して保護し、３ＭＬのジオキサン／０．６ＭＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で１時間反応させる。ＴＬＣスポットプレートによって反応完了を検出する。反応液に２ｍＬの水を加え、ＥＡで抽出する。ＥＡを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって精製して、８０ｍｇの黄色の固体の生成物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２－７：
２－７（８０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、２ｍＬの水を加え、ＬｉＯＨ（７．８ｍｇ）を加熱し、室温下で１時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。４０℃下で反応液をスピン乾燥させ、２Ｍ ＨＣｌを加えてＰＨ値を７に調節し、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、さらに調製および精製して、５０ｍｇの黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８８-３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５０-３．３９（ｍ、１１Ｈ）、３．１９-２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．７６-２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４０-２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄｑ、Ｊ＝１４．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３．化合物００３の合成

段階３－１：
化合物３－１（４０ｇ、２３０．７ｍｍｏｌ）、３－２（５８．５ｇ、２３０．７ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２０３１００４）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２／ＤＣＭ（１０．２ｇ、０．０５ｅｑ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５３ｇ、２ｅｑ）ををジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３００ＭＬ、５：１）に順次に加え、３回脱気し、Ｎ_２保護下で、８０℃下で１時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了を示す。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥させる。ＥＡを加えて溶解し、ＥＡに５００ＭＬの飽和生理食塩水を加える。液体を分離する。ＥＡ層を乾燥させ、スピン乾燥させる。得られた固体をＥＡ／ＨＥＰ（２００ＭＬ、１：３）でスラリー化し、ろ過して、４０ｇの黄色の固体を得る。

段階３－２：
３－３（６６ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を５００ＭＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド溶液（５０ＭＬ、ＭｅＯＨ中の５Ｎ）を滴下する。滴下完了後に０℃下で３０分間反応させる。０度下で、反応液に４Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを滴下してｐＨ＝７にする。ＴＨＦをスピンオフする。残留物を１Ｌ ＤＣＭで溶解し、２Ｌの水を加えて洗浄し、液体を分離する。ＤＣＭ層を乾燥させる。スピン乾燥させる。得られた固体をＥＡ／ＨＥＰ（２００ＭＬ、１：３）でスラリー化し、ろ過して、６０ｇの黄色の固体を得る。
段階３－３：
３Ｌの反応フラスコにおいて、機械的に攪拌し、ＣｕＢｒ（４５．４ｇ、３１６．５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（５００ＭＬ）に加え、０℃に冷却して準備する。次に化合物３－４（５５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（５００ＭＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１７．５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）（５０ＭＬの水に溶解する）水溶液を滴下する。褐色の煙を生成する。滴下完了後、３０分間攪拌する。化合物３－４のＨＢｒ溶液をＣｕＢｒのＨＢｒ溶液に一度に注ぎ、反応液は黒色であり、大量の気泡が発生する。１時間攪拌し続けた後、ＴＬＣによってＳＭ１の消失および生成物スポットの生成をモニターリングする。反応液に２Ｌの水を加え、２ＬのＥｔＯＡｃを加え、攪拌し、固体を溶解し、液体を分離する。ＥＡ層を乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＥＡ：ＤＣＭ：ＨＥＰ＝１：１：４）によって精製して、４５ｇの黄色の固体の生成物を得る。
段階３－４：
化合物３－５（１５ｇ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５０ＭＬ、４Ｎ）に懸濁し（密閉された反応フラスコ）、６０℃に加熱しながら一晩反応させる。反応液は透明になる。ＴＬＣによって５の反応完了を検出する。反応液を室温に冷却した後、黄色の固体を析出する。反応液をスピン乾燥させ、残留固体に飽和重炭酸ナトリウム（３００ＭＬ）を加え、ＥＡ（２００ＭＬ×３）をくわえて抽出する。ＥＡ層を乾燥させ、スピン乾燥させる。得られた固体をＥＡ／ＨＥＰ（２４０ＭＬ、１：５）でスラリー化する。ろ過し、フィルターケーキ固体をスピン乾燥させて、１２ｇの黄色の固体の生成物を得る。

段階３－５：
化合物３－６（３１ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ＭＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４（２．１ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、０℃下で１時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応液をろ過する。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄する。ろ液をスピン乾燥させる。得られた固体に３００ｍＬの水を加え、ＥＡ（２００ＭＬ×３）で抽出する。ＥＡ層を乾燥させ、スピン乾燥させ、えられた固体をＥＡ／ＨＥＰ（２４０ＭＬ、１：５）でスラリー化する。ろ過し、フィルターケーキ固体をスピン乾燥させ、２４ｇの黄色の固体の生成物を得る。
段階３－６：
化合物３－７（３２ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ＭＬ）に溶解し、ＭｎＯ_２（５１ｇ、５８５．４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２で脱気して保護し、９５℃下で５時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥させる。得られた固体をＥＡ／ＨＥＰ（１８０ＭＬ、１：５）でスラリー化する。ろ過し、フィルターケーキ固体をスピン乾燥させて、２４ｇの黄色の固体の生成物を得る。
段階３－７：
化合物３～８（２２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、Ｒ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩（１６．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０．５ｇ、２０２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ＭＬ）に加え、室温下で１時間反応させた後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１．５ｇ、１０１．２５ｍｍｏｌ）を加え、引き続ぎ１時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。後処理：反応液に水（３００ＭＬ）を加え、液体を分離し、ＤＣＭ層を飽和生理食塩水で洗浄する。液体を分離し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、１５．３ｇの褐色の油状物の生成物を得る。

段階３～８：
化合物３－９（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＢｐｉＮ_２（６．３７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８４．６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ＭＬ）に加え、３回脱気し、Ｎ_２保護下で、９０℃下で一晩反応さえる。反応完了後、ろ過する。ろ液をスピン乾燥させる。３０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解した後に５０ｇのシリカゲルを加えてサンプルを攪拌する。シリカゲルカラムによって精製し、溶出勾配：ＥＡ＝１００％（５００ＭＬ）、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４０：１（２０５０ＭＬ）である。９００ｍｇの褐色の油状物の生成物を得る。
段階３－９：
原料３－１１（５１ｇ、０．３４ｍｏｌ）を５００ｍｌのメタノールに溶解し、３００ｍｌの水を加え、重炭酸ナトリウム（２８．９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、約０℃下でＮＩＳのメタノール溶液を加え、完了後に一晩反応させる。後処理：濃縮乾燥させ、５００ｍｌの水を加え、３Ｍ塩酸でＰＨを３に調節し、固体をろ過し、酢酸エチル／エタノールでスラリー化し、ろ過および乾燥させて、１４６ｇの灰色の固体を得る。
段階３～１０：
原料３～１２（６１ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ_２（２７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの三つ口フラスコに混合し、１０００ＭＬのＤＭＦを加え、Ｎ_２で３回置換し、９０℃下で３時間攪拌する。ＴＬＣスポットプレートによって少量の原料が残っていることを示し、ＬＣＭＳによって原料の反応完了を示す。

段階３－１１：
２５ＭＬの二つ口フラスコに、３－１３（１５ｇ）をＤＣＭ（２０ＭＬ）に懸濁し、室温下でＮＩＳ（２０ｇ）を加え、１０分間反応させ、ＴＬＣスポットプレートによって原料の消失を検出する。反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、水相をｐＨ＝２に調節し、ＤＣＭで３回抽出し、ＤＣＭ層を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、乾燥させ、スピン乾燥させて、１９ｇの褐色の固体の生成物を得る。
段階３～１２：
１５ｍＬの反応チューブに、３－１４（１６ｇ）、２－４（１．３ｇ、ＷＯ２０１８１９５３２１）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３．５ｇ）、ＣｕＩ（５００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３０ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ＭＬ）に溶解し、Ｎ_２保護下で、８５℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって原料の消失を検出する。反応完了後、反応液に水／ＤＣＭを加えて抽出する。乾燥させ、スピン乾燥させる。残留物をＥＡ／ＨＥＰ（２０ＭＬ、１：１）でスラリー化する。得られた固体をカラムによって精製し、純粋なＤＣＭで溶出して、８ｇの黄色の固体を得る。
段階３－１３：
１５ｍＬの反応チューブに、３－１５（１５０ｍｇ）、３－１６（１３５ｍｇ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３９ｍｇ）、ＴＥＡ（８３ｍｇ）をＴＨＦ（５ＭＬ）に加え、７０℃下で５時間反応させる。ＴＬＣによって１－６の消失を検出する。反応液をスピン乾燥させ、水を加えてＥＡで抽出する。ＥＡを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって精製して、１００ｍｇの黄色の固体を得る。

段階３－１４：
化合物３－１７（２００ｍｇ）および３～１０（１８０ｍｇ）を原料として使用し、段階２－６の合成方法に従って、１２０ｍｇの黄色の固体の生成物を得る。
段階３－１５：
化合物３－１８（１２０ｍｇ）を原料として使用し、段階２－７の合成方法に従って、４０ｍｇの黄色の固体の生成物を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８-２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例４．化合物００４の合成

段階４－１：
２５０ＭＬのシングルネックフラスコに無水酢酸（７５ＭＬ）、濃硝酸（５ＭＬ）を加え、原料３－１３（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、水浴下で攪拌し、２０分後に、沈殿物が形成され、ＴＬＣスポットプレートによって反応完了をモニターリングし、沈殿物を濾別し、吸引乾燥させ、スラリー化し、引っ張って乾燥して、４．５ｇの白色の固体を得る。
段階４－２：
５００ＭＬのシングルネックフラスコにＴＨＦ（２００ＭＬ）、原料４－１（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２ＭＬ）を加え、Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２で３回置換し、室温下で攪拌し、１時間反応させた後、ＴＬＣスポットプレートによって原料の反応完了をモニターリングし、Ｐｔ／Ｃを濾別し、ろ液は、直接次の段階で使用される。

段階４－３：
上記のろ液４－２（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に１８０ｍｍｏｌのＥｔ３Ｎを加え、３－６（１０．７４ｇ、４６ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１９、２１、５９７１－５９７６）を１５ｍｌのＤＣＭで溶解し、ゆっくりと加え、室温下で１時間反応させ、大量の濁りが現れ、固体を濾別し、酢酸エチルでスラリー化および精製して、１８ｇの灰白色の固体を得る。
段階４－４：
室温下でＰＰｈ_３（９．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、ＤＤＱ（８．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて均一に攪拌し、この場合、システムが懸濁し、原料４－４（７．１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃下で１時間反応させ、ＴＬＣスポットプレートによってモニターリングし、生成物は、主に透明な液体を注ぎ出し、濃縮乾燥し、ＥＡでスラリー化して、３．７ｇの白色の固体を得る。
段階４－５：
化合物４－５（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および３－１６（９０２ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を原料として使用し、段階３－１３の合成方法に従って、０．８ｇの白色の固体を調製する。
段階４－６：
化合物４－６（２００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および１－１４（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２８６）を原料として使用し、段階２－６の合成方法に従って、１８０ｍｇの白色の固体を調製する。
段階４－７：
化合物４－７（１２０ｍｇ）を原料として使用し、段階２－７の合成方法に従って、３８ｍｇの黄色の固体の生成物を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７２０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８-４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２４-４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４-３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０８-２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９３-２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７６-２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３-２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５-２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１０-２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５-１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．５０（ｍ、１Ｈ）。

実施例５．化合物００５の合成

段階５－１：
化合物４－２（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および５－１（１１．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１７０５９１３５）を原料として使用し、段階４－３の合成方法に従って、１５ｇの灰白色の固体を得る。
段階５－２：
化合物５－２（２ｇ）を原料として使用し、段階４－４の合成方法に従って、１．１ｇの灰白色の固体を調製する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階５－３：
化合物５－３（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および化合物３－１６（０．８５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を原料として使用し、段階３－１３の合成方法に従って、０．９ｇの灰白色の固体を調製する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階５－４：
化合物５－４（２００ｍｇ）および５－５（２００ｍｇ、ＷＯ２０１８１１９２８６）を原料として使用し、段階２－６の合成方法に従って、２１０ｍｇの白色の固体を調製する。
段階５－５：
化合物５－６（１２０ｍｇ）を原料として使用し、段階２－７の合成方法に従って、５１ｍｇの黄色の固体の生成物を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７６０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２８-８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０-７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝２０．７、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８９-３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５-２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４０-２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１６-１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例６．化合物００６の合成

段階６－１：
化合物４－５（１０ｇ、０．０２７２ｍｏｌ）および６－１（９．３ｇ、０．０５４４ｍｏｌ、ＷＯ２０１８１３６９３５）を原料として使用し、段階３－１３の合成方法に従って、８ｇの白色の固体を調製する。
段階６－２：
化合物６－２（８ｇ）をキラルカラムを使用した分離によって、化合物６－３（３．５ｇ）を得る。
段階６－３：
化合物６－３（３．５ｇ）をＴＦＡ（１０ＭＬ）に溶解し、次に室温下で１時間攪拌する。ＴＦＡスピン乾燥させ、トルエンで１回共沸させる。残留液に飽和重炭酸ナトリウム溶液および濃塩酸を加え、ＰＨを２～３に調節し、大量の固体が現れ、ろ過し、乾燥させて、２ｇの薄茶色の固体を得る。
段階６－３：
化合物６－４（２００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および１－１４（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２８６）を原料として使用し、段階２－６の合成方法に従って、３２ｍｇの白色の固体を調製する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７２０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔｔ、Ｊ＝６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝９．３、８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｑ、Ｊ＝１５．１、７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）

実施例７．化合物００７の合成

段階６－２：
化合物６－２（８ｇ）をキラルカラムを使用した分離によって、化合物７－１（４ｇ）を得る。
段階６－３：
化合物７－１（４ｇ）をＴＦＡ（１０ＭＬ）に溶解し、次に室温下で１時間攪拌させる。ＴＦＡをスピン乾燥させ、トルエンで１回共沸させる。残留液に飽和重炭酸ナトリウム溶液および濃塩酸を加え、ＰＨを２～３に調節し、大量の固体が現れ、ろ過し、乾燥させて、３．２ｇの薄茶色の固体を得る。
段階６－３：
化合物７－２（２００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および１－１４（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２８６）を原料として使用し、段階２－６の合成方法に従って、３０ｍｇの白色の固体を調製する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７２０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｔ、Ｊ＝６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２-３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｑｄ、Ｊ＝８．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例８．化合物００８の合成

段階８－１：
化合物８－１（１．９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１６２０７２２６）、８－２（１．１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８００６７９５）、炭酸ナトリウム（１．３６ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、２５ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、窒素ガス保護下で、８０℃の油浴下で３時間攪拌させ、ＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。原料の約１０％が残った後、反応物を冷却し、ろ過し、スピン乾燥させ、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥをカラムに通過させる）によって、６５０ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階８－２：
化合物８－３（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、Ｒ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩（１２１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ＭＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、室温下で２時間攪拌させた後、反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。反応完了後、水を加えてクエンチし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、２００ｍｇの油状物を得る。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階８－３：
化合物８－５（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｂ２ＰｉＮ_２（１．０４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６６８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２５８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２２１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（２０ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、窒素ガス保護下で、９０℃の油浴下で３．５時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、１ｇの黄色の固体を得る。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階８－４：
化合物８－４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、８－６（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４４ｍｇ）をジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、５ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、１００℃の油浴下で３時間攪拌させ、ＬＣ－ＭＳによって反応をモニターリングする反応完了後、ろ過し、溶媒をスピン乾燥させ、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、１２０ｍｇの油状物を得る。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階８－５：
化合物８－７（１２０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、３－１６（５１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ＭＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１２６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、７０℃の油浴下で一晩攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応をモニターリングし、反応完了後、水を加えてクエンチし、溶媒をスピン乾燥させ、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、７０ｍｇの油状物を得る。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階８－６：
化合物８－８（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１：１、４ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、室温下で１時間攪拌し、ＴＬＣによって反応をモニターリングする。反応完了後、ＴＦＡを加えてＰＨを中性に調節し、逆相カラムによって、１０ｍｇの白色の固体を調製する。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒ、１Ｈ）、４．４０-４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２２-４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６７-３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８-３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０９-２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９３-２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．７４-２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４４-２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．２５-２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．００-１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．５８-１．５１（ｍ、１Ｈ）。

実施例９．化合物００９の合成

段階９－１：
化合物６－２（１ｇ）をＴＦＡ（５ＭＬ）に溶解し、次に室温下で１時間攪拌する。ＴＦＡをスピン乾燥させ、トルエンで１回共沸させる。残留液に飽和重炭酸ナトリウム溶液および濃塩酸を加え、ＰＨを２～３に調節し、大量の固体が現れ、ろ過し、乾燥させて、０．５ｇの薄茶色の固体を得る。
段階９－２：
化合物９－１（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルホンアミド（２６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに一度に加え、室温下で一晩攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。反応完了後、飽和生理食塩水および０．５Ｍ希塩酸水溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、０．３ｇの淡黄色の固体を得る。
段階９－３：
化合物９－２（２００ｍｇ）および１－１４（２４０ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、６０ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：８２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５-８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔｔ、Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１-３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３０-３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｄｔ、Ｊ＝１６．６、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８-２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．７４-２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３１-２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０５-１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６４-１．５５（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０．化合物０１０の合成（２２２）

段階１０－１：
００４（３０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（７ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ピリジン（６：１、３．５ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、室温下で１時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。反応完了後、ＴＦＡを加えてＰＨを７～８に調節し、次に逆相カラムによって、１０ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：７１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０-５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５７-４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２０-２．８９（ｍ、７Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３１-２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１９-２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０１-１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８５-１．７５（ｍ、１Ｈ）。

実施例１１．化合物０１１の合成

段階１１－１：
化合物５－３（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｔ－ブチルスルフィンアミド（４．６９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびテトラチタン酸エチル（１１．７７ｇ、５１．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ＭＬ）に順次に加え、窒素ガス保護下で、７０℃に昇温して一晩攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。反応完了後、室温に冷却し、直接次の段階で使用される。
段階１１－２：
上記の反応液を－７０℃に冷却し、次にＴＨＦ（２０ＭＬ）およびＮａＢＨ_４（３．９ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら１時間攪拌する。次に室温にゆっくりと昇温して１時間攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。次に酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、５ｇの黒灰色の固体を得る。
段階１１－３：
化合物１１－２（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ＭＬ）に溶解し、氷浴下で攪拌する。次に溶液に塩化水素のジオキサン溶液（３Ｍ、１ＭＬ）を加え、完了後室温に昇温して１時間攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。反応完了後、ろ過し、酢酸エチルで固体を洗浄し、乾燥させて、７８８ｍｇの黒灰色の固体を得る。
段階１１－４：
化合物１１－３（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１３ｍｇ）をＤＭＦ（５ＭＬ）に加え、次に反応液に３－ブロモプロピオン酸メチル（１２９ｍｇ）を加え、次に３－ブロモプロピオン酸メチル（１２９ｍｇ）を１時間ごとに合計３回加え、生成物が増加しなくなるまでＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。ＤＣＭおよび水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、１００ｍｇの生成物および原料の混合物を得る。
段階１１－５：
上記の混合物をＴＨＦ（３０ＭＬ）に溶解し、次にＢＯＣ_２Ｏ（４１３ｍｇ）を加える。窒素ガス保護下で、６０℃に昇温して攪拌する。ＴＬＣによって反応を検出し、前の段階の原料および生成物のＢＯＣをＴＬＣで分離することができる。次にＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、２０ｍｇの灰色の固体の標的生成物を得る。
段階１１－６：
化合物１１－５（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および５－５（１５ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、２０ｍｇの淡黄色の固体を調製する。
段階１１－７：
１５ｍＬのシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）チューブに１１－６（９３ｍｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、ＨＣｌ－ジオキサン（０．４ｍＬ）を滴下し、Ｎ_２保護下で、室温下で、１時間攪拌しながら反応させる（黄色の混濁物）。ＬＣ－ＭＳによって反応完了を検出する。直接オイルポンプで引っ張って乾燥して、８３ｍｇの黄色の固体を得る。
段階１１－８：
化合物１１－７（８３ｍｇ）を原料として使用し、段階８－６の合成方法に従って、３４ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．１２-９．００（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３１-８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｑ、Ｊ＝７．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝２７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０-３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７１-２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、４．３Ｈｚ、０Ｈ）、２．０７-１．７５（ｍ、２Ｈ）。

実施例１２．化合物０１２の合成

段階１２－１：
化合物１１－３（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ＭＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（９７５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（３９３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で加熱しながら一晩攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。反応完了後、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、６００ｍｇの灰褐色の固体を得る。
段階１２－２：
化合物１２－１（２００ｍｇ）および５－５（２８０ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、５２ｍｇの淡黄色の固体を調製する。
段階１２－３：
化合物１１－７（５２ｍｇ）を原料として使用し、段階８－６の合成方法に従って、２１ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：７２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１２-８．９８（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２９-８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．７９-７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、２．６９-２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例１３．化合物０１３の合成

段階１３－１：
１００ｍＬの丸底フラスコに１２－１（１５０ｍｇ、０．３１５９ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（５４ｍｇ、０．３７９１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、Ｎ_２保護下で室温下で攪拌しながら一晩反応させ（濃い黄色の透明）、ＬＣ－ＭＳによって反応を検出する。反応完了後、ＴＨＦをスピン乾燥させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって、７６ｍｇの灰色の固体を得る。
段階１３－２：
化合物１３－１（５０ｍｇ）および５－５（５２ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、７０ｍｇの淡黄色の固体を調製する。
段階１３－３：
化合物１３－２（６２ｍｇ）を原料として使用し、段階８－６の合成方法に従って、２０．５ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＥＳＩ（ＡＰＣＩ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１９-８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３３-８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８８-７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．２５-３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．０８-１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、２Ｈ）。

実施例１４．化合物０１４の合成

段階１４－１：
化合物１４－１（５ｇ、０．０２３１ｍｏｌ、ＷＯ２０１９１４８０３６）、ビニルボロネートピナコール（７．７ＭＬ、０．０４６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．７ｇ、０．０６９３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．５２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（１．８９ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、５０ＭＬ）を含むシングルネックフラスコに順次に加え、窒素ガス保護下で、８５℃の油浴下で一晩攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。原料が消失した後、反応液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、２．４ｇの淡黄色の固体を得る。
段階１４－２：
化合物１４－２（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２０ＭＬ）に懸濁し、１４５℃の油浴下で６時間還流させ、ＴＬＣによって反応を検出する。原料が消失した後、反応液を冷却し、ｎ－ヘプタンを加えて１０分間攪拌および洗浄し、ろ過し、上記の操作を２回繰り返し、ろ過し、乾燥させて、１．３５ｇの淡黄色の固体を得る。
段階１４－３：
化合物１４－３（１．２５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ＭＬ）に加え、１００℃に昇温して攪拌し、次にオキシ塩化リン（１．１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃の油浴下で１．５時間攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。原料が消失した後、反応液を角氷（５０ｇ）にゆっくりと注いて２０分間攪拌し、ろ過し、液体を分離し、ブラインで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、８２０ｍｇの灰緑色の固体を得る。
段階１４－４：
化合物１４－４（８２０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（９０８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（８４４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ＭＬ）に加え、８５℃に昇温して一晩完了しながら攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。原料が消失した後、溶媒をスピン乾燥させ、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏで抽出し、有機層を合併し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、６００ｍｇの黄色の固体を得る。
段階１４－５：
化合物１４－５（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（４１２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＯＳＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（２．６３ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１０ＭＬ／５ＭＬ）に溶解し、室温下で３時間攪拌し、ＴＬＣによって反応を検出する。原料が消失した後、ろ過し、酢酸エチルで固体を洗浄する。ろ液を取り、１０％のチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６００ｍｇの淡黄色の油状物を得、直接次の段階の反応に使用される。
段階１４－６：
化合物１４－６（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロール塩酸塩（９４９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６７８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ＭＬ）に溶解し、室温下で１時間攪拌する。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７４１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を上記の反応液に加え、室温下で一晩攪拌する。原料が消失した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して反応をクエンチし、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、３５０ｍｇの淡黄色の固体を得る。
段階１４－７：
化合物１４－７（３５０ｍｇ）を原料として使用し、段階８－３の合成方法に従って、３００ｍｇの淡黄色の固体を得る。
段階１４－８：
化合物１４－８（２００ｍｇ）および７－２（１８０ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、３００ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５．化合物０１５の合成

段階１５－１：
化合物１５－１（２００ｍｇ）を原料として使用し、段階８－３の合成方法に従って、１５０ｍｇの淡黄色の固体を得る。
段階１５－２：
化合物１５－１（１００ｍｇ、ＷＯ２０１９１９１７０７）および７－２（１２０ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、２１ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６．化合物０１６の合成

段階１６－１：
化合物１６－１（２００ｍｇ）を原料として使用し、段階８－３の合成方法に従って、１００ｍｇの淡黄色の固体を得る。
段階１６－２：
化合物１６－１（５０ｍｇ、ＷＯ２０１９１９１７０７）および７－２（５６ｍｇ）を原料として使用し、段階８－４の合成方法に従って、２５ｍｇの淡黄色の固体を調製する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物００１～０１６の合成方法に従って、対応する原料および試薬を使用して、以下の表の化合物を合成する。

実施例２８０．化合物２８０の合成

段階２８０－１：
化合物１－３（２．４ｇ）を原料として使用し、段階１－２の合成方法に従って、３．１ｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２８０－２：
化合物２８０－１（５００ｍｇ）を原料として使用し、段階１－３の合成方法に従って、２００ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２８０－３：
化合物２８０－２（２００ｍｇ）を原料として使用し、段階１－４の合成方法に従って、６０ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２８０－４：
化合物２８０－３（６０ｍｇ）を原料として使用し、段階１－５の合成方法に従って、１６ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５-７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．３７－２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．６６－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１８－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９６－１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）。

実施例２８１．化合物２８０の合成

段階２８１－１：
化合物３～１２（５ｇ）を原料として使用し、段階４－１の合成方法に従って、３ｇの到淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２８１－２：
化合物２８０－１（１ｇ）を原料として使用し、段階１－３の合成方法に従って、４００ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：６４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２８１－３：
化合物２８０－２（４００ｍｇ）を原料として使用し、段階１－４の合成方法に従って、１０ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
段階２８１－４：
化合物２８０－３（１００ｍｇ）を原料として使用し、段階１－５の合成方法に従って、３６ｍｇの淡黄色の固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７２５［Ｍ＋Ｈ］

生物学的試験
実施例Ａ：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲF）結合測定
測定は、標準的な黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートで２０μＬの最終体積で実施される。まず、阻害剤をＤＭＳＯで段階希釈し、プレートのウェルに加えた後、他の反応成分を加える。測定におけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。測定は、２５℃下で、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で実施される。Ｈｉｓタグ付きＣ末端をの組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９－２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ会社（ＰＤ１－Ｈ５２２９）から購入される。Ｆｃタグ付きＣ末端の組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５－１６７）も、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ会社（ＰＤ１－Ｈ５２５７）から購入される。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１タンパク質を測定緩衝液で希釈した後、０．１μｌの溶液を抽出して、プレートウェルに加える。プレートを遠心分離し、かつタンパク質を阻害剤と４０分間プレインキュベートする。インキュベートした後、ユーロピウムブロッキング標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）Ｆｃ特異的および抗ＨｉｓのＳｕＲ_ｅＬｉｇｈｔR－アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）結合抗体を含む０．１μｌのＨＴＲｆ検出関溶液を加える。遠心分離後、ウェルプレートを２５℃下で６０分間インキュベートする。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比率）でデータを読み取る。測定中の最終濃度は、～３ｎＭのＰＤ１、１０ｎＭのＰＤ－Ｌ１、１ｎＭのユーロピウム抗ヒトＩｇＧおよび２０ｎＭ抗－Ｈｉｓ－アロフィコシアニンである。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して、活性データを適合させて、阻害剤のＩＣ_５０値を導き出す。
実施例で例示される化合物のＩＣ_５０値は、次のとおりである。ＩＣ_５０：＋は、≦１０ｎＭであり、＋＋は、１０ｎＭ～１００ｎＭであり、＋＋＋は、＞１００ｎＭである。
実施例Ａに記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合測定を使用して得られた実施例の化合物のデータは、試験された本発明の化合物のほとんどが１０ｎｍ未満のＩＣ_５０を有し、いくつかの化合物（約２５％）がさらに１ｎＭ未満であり、いくつかの好ましい化合物の活性試験データは、表１に提供されたとおりであることを示す。

本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (15)

1. 以下の式Ｉに示される化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
   ｍ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖおよびｕは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４から選択され、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５およびＸ_６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ（Ｒ）_２、ＣＨＲ、ＮＲからなる群から選択され、
   Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃからなる群から選択され、
   ここで、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５の炭素原子上の水素（存在する場合）は、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、
   

   

   は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリーレン基、または１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員（好ましくは、５～７員）ヘテロアリーレン基、置換または非置換の５～１２員ヘテロシクリレン基、置換または非置換の５～１２員Ｃ_３－Ｃ_１２（好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１２）シクロアルキレン基からなる群から選択され、
   

   

   は、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、置換または非置換の５～１２員複素環式基、置換または非置換の５～１２員Ｃ_３－Ｃ_１２（好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１２）環状基からなる群から選択され、ここで、前記複素環式基は、１～３個のヘテロ原子を有し、
   Ｌ_１は、化学結合、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルケニレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、置換または非置換の－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、
   

   

   置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   からなる群から選択され、
   

   

   は、単結合または二重結合を表し、
   Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、トリフルオロメチル基、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、スルホンアミド、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｓ－Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_８、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基からなる群から選択され、ここで、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲ_ｆ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基の炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   において、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または置換的Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有する１～３個の置換または非置換の３～１０員複素環式基を構成するか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、置換または非置換の４～１０員ラクラムを形成し、前記置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｆ、Ｃｌ含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ_ｄの炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができるか、または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり、
   Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１２員複素環式基、置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－からなる群から選択され、
   各Ｌ_１ａは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ_１－Ｃ７アルキレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルケニレン基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－からなる群から選択される基であり、
   Ｌ_２ａは、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１２アリーレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
   Ｌ_３ａは、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アリール基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇ、－ＯＲｇ、－Ｎ（Ｒｇ）_２－ＣＯ_２Ｒｇ、－ＣＯＮ（Ｒｇ）_２、－ＣＯＮＨＣＯＲｇ、ＮＲｇ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＮＲｇ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒｇ）_２からなる群から選択され、
   ｒは、１、２、３、４、５、６であり、
   ｓは、それぞれ、０、１、２であり、
   Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択されるか、またはＲ_ｄおよびＲ_ｅは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の４～１０（好ましくは、５～１０）員複素環式基を形成し、
   前記Ｒ_ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_ｄＲ_ｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基からなる群から選択され、
   特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉを含む）、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミン基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、
   

   

   非置換または一つまたは複数の置換基によって置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基からなる群から選択される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、オキシ基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミン基からなる群から選択され、
   上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されることを特徴とする、前記式Ｉに示される化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
2. 前記
   

   

   は、それぞれ独立して、
   

   

   からなる群から選択される環で形成される二価基であり、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得、より好ましくは、前記
   

   

   は、それぞれ独立して、
   

   

   であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
3. 前記
   

   

   は、以下の式に示される構造を有し、
   

   

   ここで、
   Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０およびＸ_１１は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲからなる群から選択され、
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲ_ｄＲ_ｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員複素環式基、置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   置換または非置換の
   

   

   または－（Ｌ_１ａ）_ｒ－（Ｌ_２ａ）_ｓ－（Ｌ_３ａ）_ｓ－、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_８、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_８、－Ｃ_０－８－ＮＲ_８Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
4. 前記
   

   

   等の式に示される構造を有し、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得ることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
5. 前記環
   

   

   は、以下の式ＩＶに示される置換基を有し、
   

   

   ここで、ｗは、０、１、２、３、４、５または６であり、
   前記各Ｌ_４は、独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、ＮＲｆ、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－からなる群から選択され、好ましくは、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基であり、ここで、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキレン基の炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、各Ｌ_４によって共同に形成される構造が化学的に安定していることが前提条件であり、
   

   

   は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０（好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１０）シクロアルキル基、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員複素環式基からなる群から選択され、好ましくは、前記
   

   

   は、置換または非置換の３～８員窒素含有複素環式基、または置換または非置換の４～１０員環状アミド基であり、ここで、３～８員窒素含有複素環式基、置換または非置換の４～１０員環状アミド基の環形成炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、
   各Ｒ_７は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＯＲｇ、－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒｇ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇ、－ＣＯ_２Ｒｇ、－ＣＯＮ（Ｒｇ）_２、ＣＯＮＨＣＯＲｇ、ＮＲｇ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｇ）_２、－ＮＲｇ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒｇ）_２からなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは、前記で定義されたとおりであり、ここで、ＲｆおよびＲｇの炭素原子上の水素は、すべて、それぞれ独立して、重水素によって置き換えられることができ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
6. 前記
   

   

   は、以下からなる群から選択される構造であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
   

   
7. 前記化合物は、以下の化合物から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
8. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
   前記方法は、合成スキーム１、２または３に示される段階から選択される段階を含み、
   

   

   （ａ）中間体ＩＩおよびＩＩＩを原料として使用し、パラジウム触媒によって触媒される薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング反応によって、標的生成物Ｉ－１を得、
   好ましくは、中間体ＩＩ－２の調製方法は、次のとおりであり、
   

   

   （ａ）ＩＩ－１を原料として使用し、ルイス酸の触媒作用下で、ハロゲン化反応を起こして、中間体ＩＩ－２を得、
   好ましくは、中間体ＩＩＩの調製方法は、次のとおりであり、
   

   

   （ａ）化合物ＩＩＩ－１およびＩＩＩ－２を原料として使用し、パラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応（例えば、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）等）を起こして、中間体ＩＩＩ－３を得、
   （ｂ）ＩＩＩ－３を原料として使用し、適切な試薬を使用し、シリコンベースの保護基を除去して、中間体ＩＩＩを得、
   

   

   （ａ）化合物ＩＩ－１を原料として使用し、ニトロ化剤と（例えば、濃硫酸／ＮａＮＯ_３、濃硫酸／発煙硝酸等）反応させて、中間体ＩＶ－１を形成し、
   （ｂ）ＩＶ－１を原料として使用し、還元条件下で（Ｐｄ－Ｃ／Ｈ_２、亜鉛粉末／塩化アンモニウム、鉄粉末／酢酸等）、還元反応を起こして、中間体ＩＶ－２を形成し、
   （ｃ）ＩＶ－２和ＩＶ－３を原料として使用し、塩基性条件下で、親和性置換反応を起こして、アミド中間体を得、次に適切な脱水試薬（例えば、ＰＰｈ_３／ＤＤＱ）下で、環化反応を起こして、中間体ＩＶ－４を得、
   （ｄ）ＩＶ－４和ＩＶ－５を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、中間体Ｉ－２を形成し、
   

   

   （ａ）Ｖ－１およびＶ－２を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、中間体Ｖ－３を形成し、
   （ｄ）ＩＶ－４および適切なホウ素源（例えば、Ｂ２ＰｉＮ_２）を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、中間体Ｖ－４を形成し、
   （ｄ）Ｖ－４およびＩＶ－４を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応を起こして、標的生成物Ｉ－３を形成し、
   上記の各式において、Ｘ_１－Ｘ_１２、Ｒ_１－Ｒ_９、ｔ、ｍおよびｎは、上記で定義されたとおりであることを特徴とする、前記請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
9. 医薬組成物であって、
   （１）請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
10. 請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物または請求項９に記載の医薬組成物の用途であって、
    ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療するための医薬組成物の調製使用されることを特徴とする、前記用途。
11. 前記医薬組成物は、癌、感染症、自己免疫性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用されることを特徴とする
    請求項１０に記載の用途。
12. 前記癌は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳がん、骨がん、軟部肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がん、皮膚がん、肺がん、泌尿器科腫瘍、血液腫瘍、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。ことを特徴とする
    請求項１０に記載の用途。
13. 前記感染症は、細菌感染、ウイルス感染から選択される。ことを特徴とする
    請求項１０に記載の用途。
14. 前記自己免疫性疾患は、臓器特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患から選択されることを特徴とする
    請求項１０に記載の用途。
15. 前記医薬組成物は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはイピリムマブからなる群から選択される少なくとも一つの種の治療剤を含むことを特徴とする
    請求項１０に記載の用途。