KR20170068596A - 트리시클릭 회전장애이성질체 화합물 - Google Patents

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앤드루 제이. 테븐
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 개시된다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 저속화시키기에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00085

여기서 Q는
Figure pct00086
이고;
X, R1a, R1b, R3, R4, 및 R5는 본원에 정의되어 있다.

Description

트리시클릭 회전장애이성질체 화합물 {TRICYCLIC ATROPISOMER COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 10월 24일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/068,244의 이익을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 및 다른 Tec 패밀리 키나제 예컨대 Itk의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 트리시클릭 화합물에 관한 것이다. 트리시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 키나제 조정과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제 예컨대 Itk를 포함한 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 패밀리인 단백질 키나제는 500종을 매우 초과하는 단백질을 포괄한다. Btk는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원이며, 조기 B-세포 발달, 뿐만 아니라 성숙 B-세포 활성화, 신호전달, 및 생존의 조절자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 광범위한 생물학적 결과로 이어지며, 이는 또한 B-세포의 발달 단계에 따라 달라진다. BCR 신호의 크기 및 지속기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 이상 BCR-매개 신호전달은 B-세포 활성화의 조절이상 및/또는 병원성 자가-항체의 형성을 유발하여 다중 자가면역 및/또는 염증성 질환으로 이어질 수 있다. 인간에서의 Btk의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)을 유발한다. 이러한 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 저하된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-비의존성 면역 반응 및 BCR 자극 시의 지속적인 칼슘 신호의 현저한 감쇠와 연관되어 있다.
알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서의 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립된 바 있다. 예를 들어, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 표준 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환 진행의 현저한 개선을 유발하는 것으로 제시된 바 있다. 더욱이, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유발 관절염의 발병에 대해 저항성이며, 스타필로코쿠스-유발 관절염에 대해 덜 감수성이다.
대량의 증거가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병기전에서의 B-세포 및 체액성 면역계의 역할을 지지하고 있다. B-세포를 결핍시키도록 개발된 단백질-기반 치료제 예컨대 리툭산(RITUXAN)?은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 대한 중요한 접근법을 제시한다. B-세포 활성화에서의 Btk의 역할 때문에, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대 자가-항체 생산)의 억제제로서 유용할 수 있다.
Btk는 또한 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며, 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, 마우스에서의 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파 및 다른 염증성 시토카인 방출의 현저한 감소)와 연관되어 있으며, 인간에서의 Btk 결핍은 활성화된 단핵구에 의한 매우 감소된 TNF-알파 생산과 연관되어 있다.
따라서, Btk 활성의 억제는 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증 (예를 들어, 길랑-바레 증후군), 심상성 천포창, 및 천식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
추가로, Btk는 특정 B-세포 암에서 B-세포 생존을 제어함에 있어서 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, Btk는 BCR-Abl-양성 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 세포의 생존에 중요한 것으로 제시된 바 있다. 따라서 Btk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
효소와 반응하여 공유 결합을 형성함으로써 효소를 억제하는 화합물은 이러한 공유 결합을 형성하지 않는 화합물에 비해 이점을 제공할 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Liu, Q. et al., Chem. Biol., 20:146 (2013); Barf, T. et al., J. Med. Chem., 55:6243 (2012); Kalgutkar, A. et al., Expert Opin. Drug Discov., 7:561 (2012); 및 Garuti, L. et al., Curr. Med. Chem., 18:2981 (2011)]; 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 공유 결합을 형성하지 않는 화합물은 효소로부터 해리하여, 효소를 그의 결합으로부터 유발된 억제로부터 해제시킬 수 있다. 이러한 가역적 억제는 유용한 효소 억제가 달성되도록 억제제에 의한 충분한 효소 점유를 향해 결합 평형을 유도하기 위한 비교적 높고 연속적인 농도의 억제 화합물을 필요로 할 수 있다. 더 높은 농도의 화합물은 이러한 억제를 필요로 하는 포유동물에게 더 높은 용량의 화합물을 투여하는 것을 필요로 할 수 있으며, 더 높은 농도에서 억제제는 다른 비-표적화 효소의 억제로 인해 원하지 않는 효과를 가질 수 있다. 이러한 오프-표적 억제는 독성을 포함할 수 있다. 추가적으로, 억제 화합물이 표적 효소로부터의 해리 후에 대사 및/또는 배설에 의해 신체로부터 제거되어 표적 효소의 억제를 달성하는데 이용가능한 농도가 저하될 수 있기 때문에, 더 빈번한 투여가 필요할 수 있다.
대조적으로, 그의 표적 효소와 공유 결합을 형성하는 억제제는 효소를 비가역적으로 억제한다. 비가역적 억제는 억제제의 느린 또는 무시할만한 해리로부터 유발될 것이며, 이는 이러한 해리가 공유 결합의 파괴를 필요로 할 것이기 때문이다. 이러한 공유 억제제의 그의 표적 효소에 대한 친화도가 다른 오프-표적 효소에 대한 친화도에 비해 충분히 큰 경우에는, 가역적 억제에 필요한 농도에 비해 현저하게 더 낮은 농도의 억제제가 유용한 억제를 유발할 수 있다. 더 낮은 농도는 원하지 않는 오프-표적 억제 및 잠재적인 독성의 가능성을 감소시킬 수 있다. 또한, 공유 억제제는 본질적으로 표적 효소와 비가역적으로 결합할 수 있기 때문에, 심지어 유용한 효소 억제가 유지되면서도, 비-결합 억제제가 대사 및/또는 배설에 의해 신체로부터 제거됨에 따라 억제제의 유리 (비-결합) 농도가 극도로 낮아질 수 있다. 이는 원하지 않는 효과의 가능성을 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 효소가 비가역적으로 억제될 수 있기 때문에, 유용한 억제를 달성하는데 덜 빈번한 투여가 필요할 수 있다.
특정 반응성 관능기는 표적 효소에 대한 우수한 친화도를 갖는 화합물에 부착될 수 있으며, 이는 표적 효소에서 관능기와의 공유 결합의 형성을 가능하게 할 것이다. 예를 들어, 전자 끄는 기 예컨대 케톤, 아미드, 술폰, 술폰아미드, 또는 전자 끄는 헤테로시클릭 고리 예컨대 피리딜 고리에 부착된 친전자성 기 예컨대 비닐계 또는 아세틸렌계 기는 표적 효소에 존재하는 친핵성 기, 예컨대 시스테인 잔기의 티올 또는 티올레이트 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있다. 이러한 반응은 정상적인 생리학적 조건 하에 본질적으로 비가역적일 수 있다. 이러한 반응이 달성되기 위해, 억제제 화합물은 공격적인 친핵체와의 유리한 상호작용을 가능하게 하도록 표적 효소와 결합하고 정확한 공간 배향으로 부착된 친전자성 기를 제시해야 한다. 배향이 정확하지 않은 경우에는, 공유 결합이 용이하게 형성되지 않을 수 있고, 원하는 비가역적 억제가 달성되지 않을 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 가역적 억제제처럼 거동할 것이며, 비가역적 억제의 이익은 실현되지 않을 수 있다. 또한, 결합된 억제제 상의 친전자체의 배향이 표적 효소의 친핵성 기와의 반응에 적합하지 않은 경우에, 억제제는 표적 효소로부터 해리될 수 있어, 억제제의 더 높은 농도 및 반응성 친전자성 기가 다른 비-표적 친핵체와 반응하고 원하지 않는 효과 예컨대 독성을 초래할 수 있는 더 큰 가능성을 유발할 것이다.
미국 특허 번호 8,084,620 및 8,685,969는 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 트리시클릭 카르복스아미드 화합물을 개시하고 있다.
단백질 키나제의 조정을 수반하는 치료에 의해 유익한 것으로 고려되는 수많은 상태의 관점에서, 단백질 키나제 예컨대 Btk를 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공해야 한다는 것은 즉시 명백하다.
Btk 억제제로서 유용한 화합물이 여전히 필요하다. 추가로, 더 낮은 용량으로 투여될 수 있거나 더 낮은 농도에서도 효과적인 Btk 억제제로서 유용한 화합물이 여전히 필요하다. 추가적으로, Btk 억제제로서의 개선된 효력 및 라모스 FLIPR 검정에서의 개선된 효력의 조합을 갖는 화합물이 여전히 필요하다.
본 출원인은 Btk 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 이들 화합물이 제공된다.
본 발명은 Btk의 억제제로서 유용하고, 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 트리시클릭 화합물 (그의 전구약물 포함)을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 Btk 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Btk 활성을 억제하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 Btk 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공한다.
본 발명은 Btk 관련 상태, 예컨대 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 Btk 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 저속화시키기에 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 실시예 5 (좌측), 실시예 12 (중심) 및 실시예 8 (우측)의 절대 입체화학을 제시한다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
2개의 점선은 2개의 단일 또는 2개의 이중 결합을 나타내고; R1b는 단지 상기 2개의 점선이 2개의 단일 결합인 경우에만 존재하고;
X는
(i) 2개의 점선이 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 CR2aR2b 또는 NR2b이거나;
(ii) 2개의 점선이 2개의 이중 결합을 나타내는 경우에 CR2a 또는 N이고;
Q는
Figure pct00002
이고;
R1a는 H, -CN, -CF3, -CH3, -CR6aR6bOH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH2F, -NHR7, 또는 -C(O)NR8aR8b이고;
R1b는 존재하는 경우에 H 또는 -CH3이며, 단 R1a가 H인 경우에, R1b는 또한 H이고;
R2a는 H, F, 또는 Cl이며, 단 R1a가 H 이외의 것인 경우에, R2a는 H이고;
R2b는 존재하는 경우에 R2a와 동일하고;
R3은 F, Cl, -CN, 또는 -CH3이고;
R4는 H, F, Cl, -OCH3, 또는 -OCF3이고;
R5는 -CN 또는 -C(O)CH=CH2이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
R7은 C1-4 알킬이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00003
여기서
2개의 점선은 2개의 단일 또는 2개의 이중 결합을 나타내고; R1b 및 R2b는 단지 상기 2개의 점선이 2개의 단일 결합인 경우에만 존재하고;
Q는
Figure pct00004
이고;
R1a는 H, -CN, -CF3, -CH3, -CR6aR6bOH, -CH(OH)CH2OH, -NHR7, 또는 -C(O)NR8aR8b이고;
R1b는 존재하는 경우에 H 또는 -CH3이며, 단 R1a가 H인 경우에, R1b는 또한 H이고;
R2a는 H 또는 F이며, 단 R1a가 H 이외의 것인 경우에, R2a는 H이고;
R2b는 존재하는 경우에 R2a와 동일하고;
R3은 F, Cl, -CN, 또는 -CH3이고;
R4는 H, F, Cl, -OCH3, 또는 -OCF3이고;
R5는 -C(O)CH=CH2이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
R7은 C1-4 알킬이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 2개의 점선은 2개의 이중 결합을 나타내고, X는 CR2a이다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00005
여기서 Q, R1a, R2a, 및 R3은 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 2개의 점선은 2개의 단일 결합을 나타내고, X는 CR2aR2b이다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00006
여기서 Q, R1a, R1b, R2a, R2b, 및 R3은 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 2개의 점선은 2개의 이중 결합을 나타내고, X는 N이다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ic의 구조를 갖는다.
<화학식 Ic>
Figure pct00007
여기서 Q, R1a, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 2개의 점선은 2개의 단일 결합을 나타내고, X는 NR2a이다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Id의 구조를 갖는다.
<화학식 Id>
Figure pct00008
여기서 Q, R1a, R1b, R2a, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있다.
R1a가 H 이외의 것인 화학식 Ib에 의해 나타내어진 테트라히드로카르바졸 화합물 및 화학식 Id에 의해 나타내어진 화합물은, R1a가 부착되어 있는 탄소 원자에서 키랄 중심을 또한 가지며, 따라서 이러한 키랄 중심에서 S- 및 R-이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 이성질체는 분리가능하고 안정하다. 한 실시양태는 S-이성질체로서의 R1a가 부착되어 있는 탄소 키랄 중심을 갖는 화학식 Ib의 이러한 화합물을 제공한다. 한 실시양태는 R-이성질체로서의 R1a가 부착되어 있는 탄소 키랄 중심을 갖는 화학식 Ib의 이러한 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 S-이성질체로서의 R1a가 부착되어 있는 탄소 키랄 중심을 갖는 화학식 Id의 이러한 화합물을 제공한다. 추가 실시양태는 R-이성질체로서의 R1a가 부착되어 있는 탄소 키랄 중심을 갖는 화학식 Id의 이러한 화합물을 제공한다.
회전장애이성질체는 회전 장벽이 개별 회전 이성질체의 단리를 가능하게 하기에 충분히 높은 단일 결합 축에 대한 장애 회전으로부터 생성된 입체이성질체이다. (LaPlante et al., J. Med. Chem., 54:7005 (2011)). R3은 수소 이외의 것이고, Q는 수소 이외의 R4를 갖는 치환된 페닐, 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 2,3,4,5-테트라히드로[b][1,4]옥사제핀-9-일, 또는 치환된 이소인돌린-4-일인 화학식 I의 화합물은, 트리시클릭 테트라히드로카르바졸/카르바졸과 기 Q 사이의 결합에서 입체생성 축을 갖는다. 이러한 결합에 의해 연결된 고리 상의 치환의 비-대칭 성질로 인해, 및 입체 장애에 의해 초래된 이러한 결합에 대한 제한된 회전으로 인해, 화학식 I의 이러한 화합물은 회전 이성질체를 형성할 수 있다. 회전 에너지 장벽이 충분히 높은 경우에, 이러한 결합에 대한 장애 회전은 상이한 화합물로서 분리된 회전장애이성질체의 단리를 가능하게 하기에 충분한 느린 속도로 일어난다. 따라서, 화학식 I의 이들 화합물은 2종의 회전 이성질체를 형성할 수 있으며, 이는 특정 상황, 예컨대 키랄 고정상 상의 크로마토그래피 하에 개별 회전장애이성질체로 분리될 수 있다. 화학식 I의 이러한 화합물은 2종의 회전장애이성질체의 혼합물로서, 또는 단일 회전장애이성질체로서 제공될 수 있다. 화학식 I의 이러한 화합물은 주위 및 생리학적 온도에서 용액 중에서 분리가능하고 안정한 것으로 밝혀졌다. 회전장애이성질체의 절대적 공간 배위는 단결정 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 화학식 I의 이들 화합물은 개별 회전장애이성질체로서, 또는 임의의 비율의 화학식 I의 2종의 회전장애이성질체를 포함하는 혼합물로서 제공될 수 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 단지 1종의 회전장애이성질체가 제공되거나, 또는 여기서 더 소량의 다른 회전장애이성질체와 혼합된 단지 1종의 회전장애이성질체가 제공된다. 절대 배위가 할당되지 않은 경우에, 제공된 회전장애이성질체는 특정한 조건 하에 키랄 고정상 상의 크로마토그래피 동안 다른 회전장애이성질체에 비한 용리 순서에 의해 정의될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 회전장애이성질체이며, 여기서 화학식 I의 각각의 회전장애이성질체 화합물은 그의 상보적 회전장애이성질체를 실질적으로 함유하지 않도록 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "실질적으로 함유하지 않는"은 적어도 95%의 회전장애이성질체 순도, 바람직하게는 적어도 99%의 회전장애이성질체 순도, 보다 바람직하게는 적어도 99.5%의 회전장애이성질체 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 지칭한다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 H, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH이고; R1b는 H이고; R2a는 H 또는 F이며, 단 R1a가 H 이외의 것인 경우에, R2a는 H이고; R2b는 존재하는 경우에 R2a와 동일하고; R3은 F이고; R4는 H이고; R5는 -C(O)CH=CH2이고; Q는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 H, -CN, -CF3, -CR6aR6bOH, 또는 -NHR7이고; R2a는 H이고; R3은 F 또는 Cl이고; R4는 H, F, Cl, 또는 -OCH3이고; R5는 -C(O)CH=CH2이고; R6a는 H 또는 -CH3이고; R6b는 H 또는 -CH3이고; R7은 C2-3 알킬이고; Q는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q는
Figure pct00009
이고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, 및 R5는 제2 측면에 정의되어 있다. R1a는 H 또는 -CF3이고, R3은 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1a는 H 또는 -CF3이고; R2a는 H이고; R3은 F이고; R4는 H인 화학식 Ia의 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q는
Figure pct00010
이고; R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, 및 R5는 제2 측면에 정의되어 있다. R1a는 H 또는 -CF3이고, R3은 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1a는 H 또는 -CF3이고; R2a는 H이고; R3은 F이고; R4는 H인 화학식 Ia의 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q는
Figure pct00011
이고; R1a는 H, -CH3, -CF3, -CR6aR6bOH, 또는 -C(O)NR8aR8b이고; R1b는 H이고; R2a는 H 또는 F이며, 단 R1a가 H 이외의 것인 경우에, R2a는 H이고; R2b는 H 또는 F이며, 단 R2a 및 R2b는 동일하고; R3은 F 또는 Cl이고; R4는 H, F, Cl, 또는 -OCH3이고; R8a 및 R8b는 각각 -CH3이다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q는
Figure pct00012
이고; R1a는 H, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH이고; R1b, R2a, R2b, R3, R4, 및 R5는 제2 측면에 정의되어 있다. R3은 F이고, R4는 H인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q는
Figure pct00013
이고; R1a는 H, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH이고; R1b, R2b, R3, R4, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있다. R3은 F 또는 Cl이고; R4는 H인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R2b는 H인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 F, Cl, 또는 -CN이고; R1a, R1b, R2a, R2b, R4, R5, 및 Q는 제1 측면에 정의되어 있다. R3은 F 또는 -CN인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R3은 -CN인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 F 또는 Cl이고; R1a, R1b, R2a, R2b, R4, R5, 및 Q는 제1 측면에 정의되어 있다. R3은 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R3은 Cl인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 Cl, -CN, 또는 -CH3이고; R1a, R1b, R2a, R2b, R4, R5, 및 Q는 제1 측면에 정의되어 있다. R3은 -CN 또는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R3은 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 -C(O)CH=CH2이고; R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, 및 Q는 제1 측면에 정의되어 있다. R3은 F 또는 -Cl인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. X는 CR2aR2b 또는 CR2a인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 -CN이고; R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, 및 Q는 제1 측면에 정의되어 있다. R3은 F 또는 -Cl인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. X는 CR2aR2b 또는 CR2a인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 -CN, -CF3, -CH3, -CR6aR6bOH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH2F, -NHR7, 또는 -C(O)NR8aR8b이고; R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, 및 Q는 제1 측면에 정의되어 있다. R1a는 -CN, -CF3, 또는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1a는 -C(CH3)2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH2F, 또는 -C(O)N(CH3)2인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기이다: (RS)-5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (1); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (2); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (3); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (4); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (5); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (6); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (7); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (8); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (9); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 호모키랄 부분입체이성질체 (10 및 11); 4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 회전장애이성질체 (12); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (13); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (14); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (24); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(2-히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (25); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(2-플루오로에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (26); 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(2-히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (27); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-N7,N7-디메틸-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드, 라세미체 (28); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-클로로-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (29); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (30); 9-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-8-플루오로-5H-피리도[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드, 라세미체 (31); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 라세미체 (32); 또는 9-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드, 라세미체 (33).
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 또한 이해된다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유를 위해, 별개의 실시양태의 문맥에 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유를 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시이며 제한하도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함되는 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 이들이 본 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 특정 사례에서 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따라,
Figure pct00014
는 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 I의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 유리 형태로 (이온화 없이) 존재할 수 있거나 또는 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범주 내이다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 음이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 매질 예컨대 염을 침전시키는 것들 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물을 등량 등의 양의 산과 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예들 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산을 사용하여 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소를 사용하여 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산을 사용하여 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산을 사용하여 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산을 사용하여 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 기재되어 있다:
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); 및
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
추가로, 화학식 I의 화합물을, 그의 제조에 후속적으로, 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 Btk에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 및/또는 증식성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인, 단독으로의 본 발명의 화합물의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 그를 갖는 것으로 진단된 바 없는 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 화학식 I의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 언급됨) 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 클래스가 본 발명 내에 또한 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 제약 조성물은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 또한 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 더 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 또한 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔, 및 알파-토코페롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함하거나, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하는 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에서 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(CAPTISOL)?), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서, 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 합하고; 3) 상기 조합물을 마이크로에멀젼이 형성되도록 가공함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR)? 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 용해된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 약학의 통상적인 제약 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균으로 처리될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 질환 상태를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
유용성
본 발명의 화합물은 Btk의 조정을 포함한 키나제 활성을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 키나제 활성의 다른 유형은 키나제의 Tec 패밀리, 예컨대 BMX, Btk, ITK, TXK 및 Tec 및 그의 돌연변이체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 키나제 활성의 조정, 및 특히 Btk 활성의 선택적 억제와 연관된 상태를 치료하기에 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 것인 B-세포 매개 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 반응성 및 예방적 조치 중 어느 하나 또는 둘 다, 예를 들어 질환 또는 장애를 억제하거나 그의 발병을 지연시키고/거나, 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하고/거나, 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화, 호전, 경감 또는 치유하도록 설계된 조치를 포괄한다.
Btk의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함한 혈관신생 장애; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 각각 포함하나, 이에 제한되지는 않는 시토카인-연관 상태를 치료하기에 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은 비제한적으로 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 vs. 숙주 질환, 내독소에 의해 유도된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 포도막염, 항-인자-VIII 질환, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, ANCA-연관 혈관염, 피부근염/다발근염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 골수 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함한 혈관신생 장애; 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진을 포함한 바이러스성 질환; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다.
바람직한 치료 방법은 여기서 상태가 크론병 및 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 심상성 천포창 및 다발성 경화증에서 선택된 것인 방법이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것인 방법이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 방법이다.
추가로, 본 발명의 Btk 억제제는 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 유도성 염증유발 단백질 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 Btk-연관 상태는 부종, 무통각, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 말 감염성 빈혈 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 포함한 레트로 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "Btk-연관 상태" 또는 "Btk-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용되는 경우에, 이들 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 Btk 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 Btk를 억제하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
한 실시양태는 이러한 Btk 키나제-연관 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 상태를 치료하기 위한 치료 유효량이 투여될 수 있다. 본 발명의 실시양태의 방법은 Btk 키나제-연관 상태의 치료 예컨대 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증 (예를 들어, 길랑-바레 증후군), 심상성 천포창, 및 천식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
Btk 키나제-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 단독으로 투여하거나, 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하기에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 이러한 상태를 치료하기 위한 다른 적합한 치료제가 투여될 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 Btk 키나제-연관 상태를 치료하기에 효과적인 청구된 화합물의 조합의 양을 포함하도록 의도된다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 의해 기재된 바와 같은 상승작용은 조합되어 투여 시의 화합물의 효과 (이러한 경우에, Btk의 억제)가 단일 작용제로서 단독으로 투여 시의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 증명된다. 상승작용은 개별 성분과 비교된 조합의 더 낮은 세포독성, 증가된 항-Btk 효과, 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 존재할 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예시는, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 미국 특허 번호 4,200,750에 개시된 바와 같은 4-치환된 이미다조[1,2-a]퀴녹살린; 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소, 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)?); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)?) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 이들 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α-매개 상태를 포함한 Btk 키나제-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 요법에서의 용도는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 요법에서의 용도는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 용도는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 예방의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 예방의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는, 의약의 제조를 위한 용도를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물에의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물을 투여할 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견된다.
화학식 I의 화합물은 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있는 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는, 다른 전달 방식이 고려되더라도, 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 암성 또는 전암성 상태에 바람직한 전신 치료이다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함한 액체 제제의 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액)에 의해; 비강내로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대, 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제 형태로; 또는 리포좀형으로 전달될 수 있다. 비-독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물을 사용하여 달성되거나, 또는 특히 연장 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 디바이스를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체 예컨대 플라스티베이스 (폴리에틸렌을 사용하여 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벌크 부여를 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 감미제 또는 향미제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 현탁액; 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해, 예를 들어 성형, 압축, 또는 동결건조 정제를 사용하여 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 급속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 고분자량 부형제 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)?) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하는 부형제 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC), 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez)); 및 방출을 제어하기 위한 작용제 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 934)가 이러한 제제에 또한 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 제작 및 사용의 용이성을 위해 또한 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들를 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 올레산을 포함한 지방산을 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하며, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 약물을 방출하기 위한 직장강에서는 액화 및/또는 용해된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 1일에 활성 화합물 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 포유동물에 대한 예시적인 투여량을 포함하며, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 변경될 수 있으며, 사용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용의 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설의 속도, 약물 조합물, 및 특정한 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용된 경우에, 이러한 용어는 Btk 효소 수준의 매개에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하도록 의도된다.
하기 "실시예" 섹션에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예는 하기 기재된 검정 중 1종 이상으로 시험된 바 있다.
한 실시양태에서, 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 화학식 I의 화합물은 0.4 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.4 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제한다. 0.3 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.3 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하는 화학식 I의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 이러한 실시양태의 다른 화합물은 0.25 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.25 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 25 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 25 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동의 억제에서 유용한 효력을 갖는다. 20 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 20 nM의 IC50 값; 및 15 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 15 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동의 억제에서 효력을 갖는 화학식 I의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 0.4 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.4 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 25 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 25 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 0.4 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.4 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 20 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 20 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 과정 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 중간체 화합물 또는 화학식 I의 화합물에 존재하는 일부 관능기는 이들을 제조하거나 또는 이들을 다른 중간체 또는 화학식 I의 화합물로 전환시키는데 사용되는 반응 조건 중 일부에 대해 불안정하거나 달리 부적합할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이들 경우에, 관능기는 사용되는 반응 조건에 대해 안정하거나 보다 적합화된 대안적인 관능기로의 전환에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 이들 보호된 관능기는 추후의 합성 단계에서 원래의 관능기로 다시 전환될 수 있다. 예는 카르복실레이트 에스테르로서의 카르복실산의 보호, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 유도체 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 유도체로서의 1급 또는 2급 아민의 보호, 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 유도체로서의 카르바졸 또는 테트라히드로카르바졸 질소의 보호이다. 보호기의 사용은 문헌에 널리 공지되어 있으며; 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명은 문헌 [Wuts, P. et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.
화학식 I의 특정 화합물을 나타내는 화합물 3은 반응식 1에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00015
Y가 적절한 기 예컨대 Br, Cl, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 치환된 카르바졸카르복스아미드 또는 테트라히드로카르바졸카르복스아미드 1을, Ar이 화학식 I의 기 Q 중 1개를 나타내는 것인 보론산 또는 보론산 에스테르 2 (여기서 R은, 예를 들어 H, 알킬이거나, 또는 함께 임의로 치환된 1,3,2-디옥사보롤란 또는 1,3,2-디옥사보리난을 형성함)와 반응시켜 화합물 3을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 적합한 용매 예컨대 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서, 임의로 1종 이상의 적합한 공용매 예컨대 물 또는 에탄올과 함께 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산삼칼륨, 및 적합한 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 또는 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 이러한 커플링 반응은 스즈키(Suzuki)-미야우라(Miyaura) 커플링 반응으로 통상적으로 공지되어 있으며, 화학 문헌 (예를 들어, 문헌 [Heravi, M. et al., Tetrahedron, 68:9145 (2012)], 및 그에 인용된 참고문헌 참조)에 공지되어 있다.
대안적으로, 화학 문헌 (예를 들어, 문헌 [Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001)], 및 그에 인용된 참고문헌 참조)에 공지된 방법을 사용하여, 치환된 카르바졸카르복스아미드 또는 테트라히드로카르바졸카르복스아미드 1을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 4 (여기서 R은, 예를 들어 H, 알킬이거나, 또는 함께 임의로 치환된 1,3,2-디옥사보롤란 또는 1,3,2-디옥사보리난을 형성함)로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법의 예는 적합한 용매 중 염기 예컨대 아세트산칼륨 및 적합한 촉매 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하의 1과 시약 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)의 반응이다. 대안적으로, Y가 Br인 화합물 1을 유기금속 시약 예컨대 부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시키고, 이어서 붕산 에스테르 예컨대 트리메틸 보레이트 또는 트리-이소프로필 보레이트로 처리하고, 이어서 생성된 보론산 에스테르를 가수분해시켜 보론산 4 (R = H)를 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링 반응을 사용하여, 화합물 4를 Ar이 화학식 I의 기 Q 중 1개를 나타내고, Y가 적절한 기 예컨대 Br, Cl, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 적합한 화합물 5와 반응시켜 화합물 3을 또한 제공할 수 있다.
화합물 2는 화합물 1로부터 화합물 4의 제조에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 화합물 5로부터 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00016
반응식 2에 제시된 바와 같이, 입체 장애는 a로 표지된 결합에 대해 제한된 회전을 유발할 수 있으며, 화합물 3a는 회전장애이성질현상으로 공지된 키랄성을 나타내고, 2종의 거울상이성질체 3b 및 3c로서 존재할 수 있다. (반응식 2에서, Q는 예시적 목적을 위해 테트라히드로이소퀴놀린-5-일 기를 나타냄.) 특정 조건, 예컨대 키랄 고정상 상의 크로마토그래피 하에, 거울상이성질체 회전장애이성질체는 크로마토그램에서 2개의 분리된 피크로서 관찰될 수 있다. 이러한 화합물은 거울상이성질체의 혼합물로서 단리될 수 있거나, 또는 거울상이성질체는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 고정상 상의 정제용 크로마토그래피를 사용하여 단리될 수 있다. 분리된 거울상이성질체는 적절한 저장 및 취급 조건 하에 단리가능하고 안정할 수 있다.
특정 경우에, 화합물 3은 테트라히드로카르바졸카르복스아미드 (여기서 파선은 단일 결합을 나타냄)이고, R1a 및 R1b는 서로 상이하다. 한 예는 반응식 3에 제시된 3d이며, 여기서 R1a는 수소 이외의 것이다. (이러한 예는 단지 예시적이며, 제한하도록 의도된 것은 아님.) 이러한 경우에, 2개의 키랄 중심: R1a의 부착 지점 및 상기 기재된 바와 같은 a로 표지된 결합이 존재한다. 따라서, 4종의 부분입체이성질체가 가능하다 (3e, 3f, 3g 및 3h). 따라서, 화합물 3d는 모든 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서, 또는 단일 부분입체이성질체로서, 또는 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다. 부분입체이성질체의 쌍 (3e 및 3h, 또는 3f 및 3g)의 라세미 혼합물이 가능하다. 상기 기재된 바와 같이, 부분입체이성질체는 문헌에 공지된 방법, 예컨대 키랄 고정상 상의 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00017
특정 경우에, 화합물 3은 키랄 테트라히드로카르바졸카르복스아미드 1 또는 4의 단일 거울상이성질체로부터 제조될 수 있다. 이들 경우에, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이 화합물 3을 제공하는 스즈키-미야우라 반응으로부터 생성될 수 있다. 예는 R1, R3, 및 R4가 모두 수소 이외의 것인 반응식 3에 제시된 3i 및 3j이다. (이들 예는 단지 예시적이며, 제한하도록 의도된 것은 아님.) 적절한 화합물 1 또는 4의 1종의 거울상이성질체로부터 형성된 화합물 3i는 부분입체이성질체 3e 및 3f의 혼합물일 것이며, 적절한 화합물 1 또는 4의 다른 거울상이성질체로부터 형성된 화합물 3j가 부분입체이성질체 3g 및 3h의 혼합물일 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 이들 부분입체이성질체는 문헌에 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 선택적 결정화를 사용하여 분리될 수 있다.
1 또는 4가 키랄 테트라히드로카르바졸카르복스아미드인 일부 경우에, 키랄 유도가 스즈키-미야우라 커플링 반응 동안 발생하여 화합물 3을 제공할 수 있다. 이들 경우에, 등몰 혼합물이 아닌 부분입체이성질체의 혼합물이 수득될 수 있으며; 즉 화합물 3은 한 절대 배위로의 결합 a를 갖는 부분입체이성질체 중 1종 이상이 반대의 절대 배위로의 결합 a를 갖는 1종 이상의 부분입체이성질체보다 더 큰 정도로 존재하는 것인 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
7에 의해 나타내어진 화학식 I의 특정 화합물은 반응식 4에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00018
이들 방법은 2급 아민을 보유하는 화합물 6 (즉, 여기서 XH는 R5가 H에 의해 대체된 화학식 I의 기 Q를 나타냄)을, Z가 이탈기 예컨대 Cl 또는 OH를 나타내는 것인 적절한 시약 R5-Z와 반응시켜, XR5가 이러한 반응으로부터 생성된 화학식 I의 기 Q 중 1개를 나타내는 것인 화합물 7을 제공하는 것을 수반한다. 아민의 이러한 반응은 문헌에 공지되어 있다. 이러한 반응의 한 예는 통상적으로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 무기 염기 예컨대 수산화나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액의 존재 하에, 통상적으로 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄 중에서 수행되는, 화합물 6의 아민과 카르복실산 클로라이드 또는 카르복실산 무수물의 아실화이다. 대안적으로, 용매 예컨대 피리딘이 사용될 수 있으며, 이러한 경우에 용매는 또한 염기로서 기능할 수 있다.
반응식 4에 제시된 반응의 또 다른 예는 문헌에 공지된 다수의 아미드 커플링 시약 중 임의의 것, 예를 들어 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 또는 카스트로(Castro) 시약으로도 공지됨), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU로도 공지됨), 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC로도 공지됨) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT로도 공지됨) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT로도 공지됨)과 같은 시약의 조합을 사용하는 화합물 6의 아민과 카르복실산의 아실화이다. 이러한 반응은 통상적으로 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서 수행된다.
XH가 R5가 H에 의해 대체된 화학식 I의 기 Q를 나타내는 것인 반응식 4의 특정 화합물 6은 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00019
상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링 (반응식 1)을 사용하여, 화합물 1을 보론산 또는 보론산 에스테르 8 (여기서 XP는 반응식 4에서의 XH와 유사하고; P는 H 또는 적합한 아민 보호기 예컨대 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)일 수 있으며, 이는 문헌에 아민에 대한 보호기로서 공지되어 있음)와 반응시켜, 필요한 경우에 보호기 P의 제거 후에 상응하는 화합물 6을 제공할 수 있다. 화합물 8에서의 P가 H를 나타내는 경우에, 화합물 6은 직접 수득될 수 있다.
반응식 1에 예시된 방법과 유사한 방법에 의해, XH가 R5가 H에 의해 대체된 화학식 I의 기 Q를 나타내는 것인 반응식 4의 화합물 6을 제조하는 대안적 방법은 또한 반응식 5에 제시되어 있다. 상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링을 사용하여 반응식 1의 보론산 또는 보론산 에스테르 4 (여기서 R은, 예를 들어 H, 알킬이거나, 또는 함께 임의로 치환된 1,3,2-디옥사보롤란 또는 1,3,2-디옥사보리난을 형성함)를 Y가 적합한 이탈기 예컨대 Br, Cl 또는 트라이플루오로술포닐옥시인 화합물 9와 반응시켜 화합물 6을 또한 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, P는 H일 수 있거나, 또는 P는 적합한 보호기일 수 있으며, 이러한 경우에 탈보호는 화합물 6을 제공할 수 있다.
또한, 화합물 8은 화합물 1로부터 화합물 4의 제조 (반응식 1)에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 화합물 9로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화합물 1 (반응식 1 참조)은 반응식 6에 제시된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00020
치환된 2-아미노벤조산 10 (문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 절차를 사용하여 제조됨)을, 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 수성 염산 중에서 아질산나트륨에 의해 처리함으로써 상응하는 디아조늄 염으로의 전환시키고, 염화주석(II)에 의해 환원시킴으로써 염산 염으로서의 상응하는 2-히드라지닐벤조산 11로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매와 적절한 촉매, 예를 들어 에탄올과 염산, 톨루엔과 p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산을, 또는 아세트산 (이러한 경우에 용매는 또한 촉매로서 기능할 수 있음) 중에서 11을 적합한 시클로헥사논 12와 반응시켜 상응하는 치환된 테트라히드로카르바졸 13을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 피셔 인돌 합성으로 통상적으로 공지되어 있으며, 화학 문헌에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Kamata, J. et al., Chem. Pharm. Bull., 52:1071 (2004)] 참조). 대안적으로, 피셔 인돌 합성은 2개의 연속 단계로 수행될 수 있다: 적합한 조건 하에 (예컨대 적절한 용매 예컨대 에탄올 또는 톨루엔과, 임의로 적합한 촉매 예컨대 p-톨루엔술폰산 중에서) 11을 12와 반응시켜 중간체 히드라존을 형성할 수 있고, 이를 단리한 다음, 적합한 조건 (예를 들어, 에탄올과 염산, 아세트산과 염화아연, 또는 톨루엔과 트리플루오로아세트산) 하에 추가로 반응시켜 화합물 13을 제공할 수 있다.
화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로의 처리에 의해 화합물 13을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 암모니아로 처리함으로써; 또는 커플링 시약 예컨대 카르보디이미드, 또는 EDC 및 HOAT의 혼합물의 존재 하에 화합물 13을 암모니아 또는 염화암모늄으로 처리함으로써, 화합물 13의 카르복실산을 화합물 14의 상응하는 카르복스아미드 (이는 반응식 1에 제시된 화합물 1의 예임)로 전환시킬 수 있다. R1b 및 R2b가 둘 다 H인 화합물 14의 경우에, 화합물 14의 상응하는 카르바졸 16 (이는 반응식 1에 제시된 화합물 1의 또 다른 예임)으로의 전환은 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 화합물 14를 적합한 용매 중에서 산화제 예컨대 DDQ로 처리함으로써 수행될 수 있다.
대안적으로, 화합물 13 (여기서 둘 다의 R1b 및 R2b는 둘 다 H임)을 화합물 16으로 전환시키기 위해, 아미드 형성 및 산화 단계의 순서는 역전될 수 있다. 따라서, 화합물 13 (여기서 둘 다의 R1b 및 R2b는 둘 다 H임)을 상기 기재된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 산화시켜 상응하는 화합물 15를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 15의 카르복실산을 다시 상기 기재된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 1급 아미드로 전환시켜 상응하는 화합물 16을 제공할 수 있다.
R1a 및 R1b가 서로 상이한 화합물 13 및 14는 키랄 중심을 함유하며, 따라서 2종의 거울상이성질체로서 존재한다. 반응식 6에 제시된 바와 같은 화합물 13 및 14의 제조는 반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 라세미 생성물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 13 및 14는 널리 공지된 방법 예컨대 키랄 고정상 상의 크로마토그래피를 사용하여 분리된 거울상이성질체로 분해될 수 있다.
유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일부 치환기 R1a는 반응식 1, 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 중간체 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건과 비상용성일 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이들 경우에, 상이한 치환기가 특정 합성 단계 동안 R1a를 대체할 수 있으며, 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 적절한 합성 단계에서 R1a로 전환될 수 있다. 대안적으로, 일부 경우에 적합한 보호기는 특정 합성 단계 동안 R1a를 보호하는데 사용되고, 적절한 합성 단계에서 제거될 수 있다. 이러한 경우는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 합성 변환의 일부 예는 반응식 7에 제시되어 있다.
반응식 1에 제시된 특정 치환기 R1a 및 R1b를 보유하는 화합물 1은 전구체 화합물 17로부터 제조될 수 있다. 화합물 17은 반응식 6에 제시된 방법을 사용하지만 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트를 반응식 6에서의 화합물 12 대신에 치환하여 제조될 수 있다. (화합물 17의 일부 예는 문헌, 예를 들어 미국 특허 번호 8,084,620에서의 중간체 47-2 및 48-1 및 실시예 73-1에 기재되어 있음.) 화합물 17의 카르복실산 에스테르의 R1a 및 R1b로의 일부 변환은 반응식 7에 제시되어 있으며; 이들 중 일부 뿐만 아니라 다른 것들은 또한 미국 특허 번호 8,084,620의 실시예에 예시되어 있다. 반응식 7에서의 화합물 18, 20 및 22는 반응식 1에 제시된 화합물 1의 예이다.
<반응식 7>
Figure pct00021
화합물 17의 에스테르 모이어티를 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적합한 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬으로 처리함으로써 화합물 18의 상응하는 1급 카르비놀 (Ra 및 Rb는 둘 다 H임)로 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 17의 에스테르 모이어티를 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적합한 시약 예컨대 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸리튬으로 처리함으로써 화합물 18의 상응하는 3급 카르비놀 (Ra 및 Rb는 둘 다 메틸임)로 전환시킬 수 있다.
화합물 17의 에스테르 모이어티를, 예를 들어 적합한 공-용매 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중에서 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 화합물 19의 상응하는 카르복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 화합물 19의 카르복실산 모이어티를, 예를 들어 N,O-디메틸히드록사메이트 (통상적으로 웨인렙(Weinreb) 아미드로 칭함)로 전환시키고, 이어서 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸리튬과 같은 시약으로 처리하고, 후속적으로 이렇게 하여 형성된 케톤을 적합한 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시킴으로써, 화합물 18의 2급 카르비놀 모이어티 (Ra 및 Rb 중 1개는 H이고, 나머지는 메틸임)로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 19의 카르복실산 모이어티를, 임의의 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 산 클로라이드로 전환시키고, 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민으로 처리함으로써, 또는 적합한 커플링 시약 예컨대 HATU, BOP, 또는 EDC와 HOBT 또는 HOAT의 조합의 존재 하에 암모니아 또는 염화암모늄 또는 1급 또는 2급 아민으로 처리함으로써, 화합물 20의 아미드로 전환시킬 수 있다.
화합물 17의 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에, 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화합물 17을 염기 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 생성된 음이온을 알킬화제 예컨대 아이오도메탄으로 처리함으로써 에스테르 모이어티를 보유하는 탄소 원자를 알킬화시켜 R'가 메틸인 화합물 21을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 21의 에스테르 모이어티를, 상기 기재된 바와 같은 화합물 18을 제조하는데 사용되는 동일한 방법에 의해 화합물 22의 카르비놀 모이어티 (여기서 Ra 및 Rb는 둘 다 H, 둘 다 메틸이거나, 또는 1개는 H이고, 나머지는 메틸임)로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 반응식 1의 특정 화합물 1은 또한 반응식 8에 제시된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00022
반응식 6에 제시된 바와 같은 적절한 2-히드라지닐벤조산으로부터 제조된 화합물 23 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 48-1 참조)을 적절한 할로겐화 시약으로 처리하여 R3이 할로겐 원자인 화합물 24를 제공할 수 있다. 예를 들어, 화합물 23을 염소화 시약 예컨대 N-클로로숙신이미드로 처리하여 R3이 Cl인 화합물 24를 제공할 수 있고, 화합물 23을 플루오린화 시약 예컨대 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-비스 (테트라플루오로보레이트) [셀렉트플루오르(SELECTFLUOR)?]로 처리하여 R3이 F인 화합물 24를 제공할 수 있다. 화합물 24의 상응하는 화합물 25 (이는 반응식 1의 화합물 1의 예임)로의 전환은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있으며, 이들 중 일부는 반응식 7의 논의에 기재되어 있다.
반응식 9에 제시된 바와 같이, 화합물 26을 반응식 1의 화합물 5의 예인 화합물 27로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 화합물 28을 반응식 1의 화합물 2의 예인 화합물 29로 전환시킬 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00023
반응식 9에서, Y는 적합한 기 예컨대 Br, Cl 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내고; (RO)2B는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타내고; XH는 R5가 H에 의해 대체된 화학식 I의 기 Q를 나타낸다. 화합물 26의 화합물 27로의 전환, 및 화합물 28의 화합물 29로의 전환은 반응식 4에서의 화합물 6의 화합물 7로의 유사한 변환에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 또한, 화합물 26의 화합물 28로의 전환, 및 화합물 27의 화합물 29로의 전환은 반응식 1에서의 화합물 1의 화합물 4로의 변환에 대해 기재된 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
일부 경우에, 중간체 화합물의 또 다른 중간체 화합물 또는 화학식 I의 화합물로의 전환이 1개 초과의 합성 반응을 필요로 하는 경우에, 개별 단계의 순서는 변할 수 있다. 이러한 경우는 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 한 예는 반응식 9에 제시되어 있다. 화합물 26의 화합물 29로의 전환은 (1) 화합물 26의 아민을 화합물 27의 치환된 아민으로 전환시키고, 이어서 (2) 화합물 27의 기 Y를 화합물 29의 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시킴으로써 행해질 수 있다. 대안적으로, 화합물 26의 화합물 29로의 동일한 전환은 (1) 화합물 26의 기 Y를 화합물 28의 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시키고, 이어서 (2) 화합물 28의 아민을 화합물 29의 치환된 아민으로 전환시킴으로써 행해질 수 있다. 또 다른 예는 반응식 6에 제시되어 있다. 화합물 13의 화합물 16으로의 전환은 (1) 화합물 13의 카르복실산을 화합물 14의 카르복스아미드로 전환시키고, 이어서 (2) 화합물 14를 카르바졸 16로 산화시킴으로써 행해질 수 있다. 대안적으로, 화합물 13의 화합물 16으로의 동일한 전환은 (1) 화합물 13을 카르바졸 15로 산화시키고, 이어서 (2) 화합물 15의 카르복실산을 화합물 16의 카르복스아미드로 전환시킴으로써 행해질 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 중간체는, 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은, 제한되는 것으로 의도되지 않지만, 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에서 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지 않지만, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.
주어진 실시예에서, 일반적으로 어구 "건조시키고, 농축시켰다"는 일반적으로 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘을 사용하여 유기 용매 중 용액으로부터 대부분의 잔류 물을 제거하고, 이어서 여과하고, 여과물로부터 용액을 (일반적으로 감압 하에 및 제조될 물질의 안정성에 적합한 온도에서) 제거하는 것을 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 플래쉬 크로마토그래피 기술 (Still, W. et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978))을 사용하거나, 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하는 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 나타낸 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 수행하였다. 정제용 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 분리되는 물질의 양에 적절한 크기의 역상 칼럼 (워터스(Waters) 선파이어(SunFire) C18, 워터스 엑스브리지(XBridge) C18, 페노메넥스(PHENOMENEX)? 악시아(Axia) C18, YMC S5 ODS 등)을 사용하여 일반적으로 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 증가하는 농도의 구배로 칼럼 크기 및 달성되는 분리에 적합한 용리 속도에서 용리시키면서 수행하였다. 초- 또는 미임계 유체 CO2 및 극성 유기 개질제 예컨대 알콜을 함유하는 이동상을 사용하는 정상 HPLC의 형태인 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 키랄 화합물을 분리하는데 사용하였다. (White, C. et al., J. Chromatography A, 1074:175 (2005)). 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 SFC 분리는 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법에 의해 수득하였다.
단결정 X선 회절 데이터는 브루커(Bruker)-AXS APEX2 CCD 시스템 상에서 Cu Kα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 수집하였다. 측정된 강도 데이터의 색인화 및 가공은 APEX2 소프트웨어 패키지/프로그램 모음 (참조: APEX2 사용자 매뉴얼, v1.27; 브루커 AXS, 인크., 미국 53711 위스콘신주)을 사용하여 수행하였다. 제시된 경우에, 결정은 데이터 수집 동안 옥스포드 크리오시스템즈(Oxford Cryosystems) 크리오스트림 냉각기 (Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105 (1986))의 냉각 스트림으로 냉각시켰다. 구조는 직접적 방법에 의해 해석하고, 결정학적 패키지 SHELXTL (참조: APEX2 사용자 매뉴얼, v1.27; 브루커 AXS, 인크., 미국 53711 위스콘신주)을 사용하여 관찰된 반사에 기초하여 정밀화하였다. 유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)를 전체 행렬 최소-제곱을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 Σw(|Fo|-|Fc|)2였다. R은 Σ ||Fo|-|Fc||/Σ |Fo|로서 정의되고, Rw = [Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw |Fo|2]1/2이며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차에 기초한 적절한 가중 함수이다. 모든 정밀화 단계에서 차등 맵을 검사하였다. 수소가 등방성 온도 인자를 갖는 이상적인 위치에 도입되었지만, 수소 파라미터는 변경되지 않았다. 단위 셀 파라미터는 문헌 [Stout et al., X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan (1968)]에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
화학 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 12.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정하였다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
anhyd. 무수
Boc tert-부틸옥시카르보닐
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Cbz 벤질옥시카르보닐
Conc. 농도
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
eq. 또는 Eq. 또는 equiv. 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
h 또는 hr 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
Me 메틸
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min. 분
M+ (M+H)+
M+ 1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
m/z 질량 대 전하 비
N 노르말
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
Ret 시간 또는 Rt 체류 시간
sat. 또는 sat'd. 포화
sec 초
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
중간체 1
(RS)-5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드
Figure pct00024
중간체 1A: 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산
Figure pct00025
드라이 아이스-아세톤 조 내에서 냉각된 건조 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (640 mg, 2.35 mmol)의 용액을 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (1.04 mL, 2.59 mmol)으로 적가 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스의 조각으로 처리하였다. 냉각 조를 5분 후에 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 1 M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM으로 2회를 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (297 mg, 53% 수율).
중간체 1B: 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드
Figure pct00026
N-메틸-2-피롤리디논 (2 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산 (2.50 g, 10.6 mmol) 및 히드라진 (3.81 mL, 121 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 NaCl-빙조 내에서 냉각된 격렬히 교반된 6 M 수성 HCl (400 mL) 상에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 6 M 수성 HCl (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였으며 (1.88 g, 71% 순도, 44% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 1B의 대안적 합성:
NaCl-빙조 상에서 교반된 37% 수성 HCl (42.7 mL) 및 물 (14.3 mL)의 혼합물 중 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산 (10.0 g, 42.7 mmol)의 현탁액을 물 (15.7 mL) 중 아질산나트륨 (3.24 g, 47.0 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 37% 수성 HCl (27.5 mL) 중 염화주석(II) 2수화물 (28.9 g, 128 mmol)의 용액을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 농후한 현탁액을 여과하고, 수집된 침전물을 물로 완전히 세척하고, 감압 하에 밤새 건조시켰다. 고체를 초음파처리하면서 MeOH로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 2종의 고체를 합하여 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (5.37 g, 44% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 249, 251 (M+H)+.
중간체 1C: 5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산
Figure pct00027
아세트산 (8.0 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 (5.00 g, 17.5 mmol), 및 (RS)-3-트리플루오로메틸시클로헥사논 (4.07 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 2종의 침전물을 합하여 5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산을 담오렌지색 고체로서 수득하였다 (4.10 g, 55% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 380, 382 (M+H)+.
중간체 1:
DMF (25 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (2.00 g, 5.26 mmol), NH4Cl (2.81 g, 52.6 mmol) 및 HATU (2.20 g, 5.79 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (3.67 mL, 26.3 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 빙수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (60 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 톨루엔 (30 mL) 중에 2회 현탁시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 10% MeOH/EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (1.55 g, 74% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 379, 381 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.46 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=16.1, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=16.4, 5.3 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 1H).
중간체 2
5-브로모-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드
Figure pct00028
중간체 1B를 중간체 1로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 4,4-디플루오로시클로헥사논을 5-브로모-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 347, 349 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 3.54 (t, J=14.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.31 (tt, J=13.9, 6.7 Hz, 2H).
중간체 3
4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드
Figure pct00029
중간체 3A: 5-브로모-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산
Figure pct00030
아세트산 (90 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 [중간체 1B] (12.0 g, 42.0 mmol) 및 시클로헥사논 (12.4 g, 126 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산을 담황색 고체로서 수득하였다 (5.02 g, 16.1 mmol, 38% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 312, 314 (M+H)+.
중간체 3B: 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복실산
Figure pct00031
THF (60 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (5.00 g, 16.0 mmol) 및 DDQ (8.00 g, 35.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 1 M 수성 HCl로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복실산을 수득하였으며 (5.30 g, 86% 수율, 80% 순도), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 3:
THF (70 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복실산 (4.70 g, 15.3 mmol), HOBT (2.34 g, 15.3 mmol) 및 EDC (2.92 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 수산화암모늄 (0.891 mL, 22.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회에 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담갈색 고체로서 수득하였다 (3.40 g, 73% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 307, 309 (M+H)+, 290, 292 (M+H-NH3)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.73 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.54 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H).
중간체 4
4-브로모-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드
Figure pct00032
중간체 3A를 중간체 3으로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 [중간체 1C]을 4-브로모-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 416, 418 (M+H+CH3CN)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H).
중간체 5
(RS)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드
Figure pct00033
중간체 5A: (RS)-5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산
Figure pct00034
톨루엔 (90 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 [중간체 1B] (5.37 g, 18.8 mmol), 에틸 (RS)-3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (3.52 g, 20.7 mmol) 및 아세트산 (3.23 mL, 56.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (43 mL) 및 TFA (11 mL)로 희석하였다. 혼합물을 90-94℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 초음파처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 초음파처리하면서 EtOAc 중에 현탁시켰으며, 또 다른 침전물이 생성되었고, 이를 또한 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 고체를 MeOH로 2회 연화처리하여 고체를 수득하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 연화처리하여 추가의 고체를 수득하였다. 고체를 합하여 (RS)-5-브로모-2-에톡시카르보닐-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산을 연황색 고체로서 수득하였다 (3.38 g). 질량 스펙트럼 m/z 384, 386 (M+H)+.
중간체 5B: 에틸 (RS)-5-브로모-8-카르바모일-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트
Figure pct00035
THF (10 mL) 및 DCM (1.7 mL) 중 (RS)-5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (0.513 g, 1.34 mmol), EDC (0.384 g, 2.00 mmol), 및 HOBT (0.307 g, 2.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 수성 NH4OH (28%, 0.078 mL, 2.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 2회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 초음파처리하면서 MeOH로 연화처리하여 에틸 (RS)-5-브로모-8-카르바모일-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.432 g, 84% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 383, 385 (M+H)+.
중간체 5:
-78℃에서 THF (200 mL) 중 에틸 (RS)-5-브로모-8-카르바모일-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트 (10.0 g, 26.1 mmol)의 용액을 에테르 중 1.6 M 메틸리튬 (49 mL, 78 mmol)으로 30분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 추가의 메틸리튬 용액 (33 mL)으로 25분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 90분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (약 100 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 패드가 상부에 있는 셀라이트(CELITE)?의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트? 및 실리카 겔을 EtOAc (약 1000 mL)로 추가로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 (RS)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다 (9.24 g, 96% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 369, 371 (M+H)+.
중간체 6 및 7
(R)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (I-6), 및
(S)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (I-7)
Figure pct00036
(RS)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 5]의 샘플을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)? OD-H (3 × 25 cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH (70:30), 150 mL/분에서, 40℃)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 (R)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 6]를 제공하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 (S)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 7]를 제공하였다. 2종의 거울상이성질체의 질량 스펙트럼 및 1H NMR 스펙트럼은 동일하였다. 질량 스펙트럼 m/z 369, 371 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.55 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 3.26 (dd, J=15.8, 4.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=17.1, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 및 1.32 (qd, J=12.4, 5.3 Hz, 1H).
대안적 초임계 유체 크로마토그래피 분리:
(RS)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 5]의 샘플을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩? AD-H (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (55:45), 150 mL/분에서, 40℃)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 (S)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 7]를 제공하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 (R)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 6]를 제공하였다.
중간체 8
6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(RS)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00037
중간체 8A: tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00038
DMF (8 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.500 g, 1.60 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.488 g, 1.92 mmol)의 혼합물을 질소를 사용하여 3회의 배기-충전 사이클로 처리하였다. 아세트산칼륨 (0.472 g, 4.80 mmol) 및 PdCl2(dppf) DCM 착물 (0.117 g, 0.160 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 사용하여 추가로 2회의 배기-충전 사이클로 처리하고, 질소 분위기 하에 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 10% 수성 LiCl 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.514 g, 89% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 360 (M+H)+.
중간체 8B: tert-부틸 5-(RS)-(8-카르바모일-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00039
(S)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 7] (0.155 g, 0.420 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.181 g, 0.504 mmol), 2 M 수성 K3PO4 (0.630 mL, 1.26 mmol) 및 THF (3 mL)의 혼합물을 질소를 사용하여 3회의 배기-충전 사이클로 처리하였다. 혼합물을 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.014 g, 0.021 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소를 사용하여 추가로 2회의 배기-충전 사이클로로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (50-70%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 5-(RS)-(8-카르바모일-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, 부분입체이성질체의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.178 g, 81% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 522 (M+H)+.
중간체 8:
tert-부틸 5-(RS)-(8-카르바모일-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물) (0.178 g, 0.341 mmol) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(RS)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 422 (M+H)+.
중간체 9 및 10
6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (단일 부분입체이성질체)
Figure pct00040
조 6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(RS)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (부분입체이성질체의 혼합물) [중간체 8]를 정제용 역상 HPLC로 처리하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 중화시킨 후, 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 1종의 부분입체이성질체 [중간체 9]를 제공하였으며 (0.036 g, 25% 수율), 1-2%의 제2 피크에서의 부분입체이성질체로 오염되어 있었다. 포화 수성 NaHCO3으로 중화시킨 후, 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 다른 부분입체이성질체 [중간체 10]를 제공하였으며 (0.031 g, 20% 수율), 8%의 제1 피크에서의 부분입체이성질체로 오염되어 있었다. 둘 다의 부분입체이성질체에 대한 질량 스펙트럼은 중간체 8에 대한 것들과 동일하였다. HPLC 체류 시간 (칼럼: 크로모리스(CHROMOLITH)? 스피드ROD(SpeedROD) 4.6 × 50 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 MeOH-물, 4.0 mL/분에서; 구배: 4분에 걸쳐 10-90%): 중간체 9 - 1.88분; 중간체 10 - 2.02분. 회전장애이성질체 결합에 대한 절대 배위는 할당되지 않았다.
중간체 11
(RS)-3-플루오로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드
Figure pct00041
중간체 8을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [중간체 3]를 (RS)-3-플루오로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 360 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.50-4.27 (m, 2H), 3.30-3.07 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.62-2.43 (m, 1H).
중간체 12
(RS)-3,3,6-트리플루오로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드
Figure pct00042
중간체 8을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 5-브로모-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 2]를 (RS)-3,3,6-트리플루오로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 400 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (br. s., 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.81-4.55 (m, 2H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.47 (ddd, J=12.8, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.68-2.17 (m, 6H).
중간체 13
(RS)-3-플루오로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염
Figure pct00043
중간체 8을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [중간체 4]를 (RS)-3-플루오로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 428 (M+H)+, 469 (M+H+CH3CN)+.
중간체 14
6-플루오로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 TFA 염 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00044
중간체 8을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (RS)-5-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 1]를 부분입체이성질체의 혼합물로서의 (RS)-3-플루오로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 432 (M+H)+, 473 (M+H+CH3CN)+.
중간체 15
(RS)-4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드
Figure pct00045
중간체 15A: tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트
Figure pct00046
THF (20 mL) 중 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 [하기에 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/149236의 실시예 10] (1.20 g, 5.61 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.43 mL, 6.17 mmol) 및 트리에틸아민 (2.34 mL, 16.8 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 어떠한 반응도 관찰되지 않아서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (25 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (0.775 g, 5.61 mmol) 및 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.43 mL, 6.17 mmol)로 처리하고, 혼합물을 90℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-50%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트를 담갈색 오일로서 수득하였다 (1.37 g, 78% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=5.1, 4.2 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 1.56 (s, 9H).
중간체 15:
중간체 8을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 단계 B에서 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [중간체 3]를 (S)-5-브로모-6-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 7] 대신에 치환하여, tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트를 (RS)-4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 362 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.67 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 4.16-3.96 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H).
중간체 16
(RS)-3-플루오로-4-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염
Figure pct00047
중간체 8을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 tert-부틸 9-브로모-3,4-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-5(2H)-카르복실레이트 [하기에 대해 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/170752의 중간체 D53]를 tert-부틸 5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [중간체 4]를 TFA 염으로서의 (RS)-3-플루오로-4-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 444 (M+H)+.
중간체 17
3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드
Figure pct00048
중간체 15를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [중간체 3]를 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 황색 유리질 고체로서 12% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 355 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 2H), 1.56 (s, 12H).
중간체 18
(RS)-4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염
Figure pct00049
중간체 18A: tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]티아진-4(3H)-카르복실레이트
Figure pct00050
중간체 15A를 사용하는데 사용된 절차에 따라, 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진 [하기에 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/149236의 실시예 331]을 tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]티아진-4(3H)-카르복실레이트로 갈색 오일로서 65% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 274, 276 (M+H-C4H8)+.
중간체 18:
THF (1.5 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [중간체 17] (38 mg, 0.107 mmol), tert-부틸 8-브로모-2H-벤조[b][1,4]티아진-4(3H)-카르복실레이트 (37.2 mg, 0.113 mmol), K3PO4 (45.5 mg, 0.215 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (3.5 mg, 5.36 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (YMC C18 칼럼, 5μm, 30 × 250 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물, 10-100%의 구배로 용리시킴)로 처리하여 (RS)-4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염을 갈색 고체로서 수득하였다 (23.6 mg, 58% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 378 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.78 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 2H).
실시예 1
(RS)-5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드
Figure pct00051
3:1 DCM-THF (0.5 mL) 중 3,3,6-트리플루오로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [중간체 12] (47 mg, 0.118 mmol) 및 DIEA (62 μL, 0.353 mmol)의 혼합물을 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (11 μl, 0.129 mmol)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 (RS)-5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 84% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 454 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.70 (m, 1H), 6.14 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.62 (m, 1H), 4.95 - 4.66 (m, 2H), 3.80 - 3.48 (m, 2H), 2.94 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.08 (m, 6H).
표 1에서의 실시예를 실시예 1에 대해 기재된 일반적 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00052
실시예 5
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00053
(RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [실시예 2]의 샘플 (13 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL)? AS-H (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (70:30), 150 mL/분에서, 100 bar, 35℃; 샘플 제조: MeOH 중 3 mg/mL; 주입: 1.5 mL)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 회전장애이성질체 [실시예 5]를 제공하였다 (5.2 mg). 질량 스펙트럼 m/z 414 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.38-7.17 (m, 2H), 7.08-6.54 (m, 3H), 6.28-6.01 (m, 1H), 5.83-5.54 (m, 1H), 5.12-4.69 (m, 2H), 3.89-3.41 (m, 2H), 2.71-2.28 (m, 2H, 잔류 DMSO 피크 아래 묻혔음).
실시예 5의 절대 배위는 할당되지 않았다.
실시예 6
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00054
(RS)-5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 [실시예 1]의 샘플 (42 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄셀? AS-H (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (65-35), 150 mL/분에서, 100 bar, 35℃; 샘플 제조: MeOH-DMF (9:1) 중 7 mg/mL; 주입: 1.75 mL)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 회전장애이성질체 [실시예 6]를 제공하였다 (5 mg). 질량 스펙트럼 m/z 454 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.97-6.70 (m, 1H), 6.25 (dd, J=16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.73-2.34 (m, 3H), 2.30-2.07 (m, 3H).
실시예 6의 절대 배위는 할당되지 않았다.
실시예 7
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00055
(RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [실시예 4]의 샘플 (20 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: IC (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (60:40), 140 mL/분에서, 100 bar, 30℃; 샘플 제조: MeOH 중 2.5 mg/mL; 주입: 1.7 mL)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 회전장애이성질체 [실시예 7]를 제공하였다 (5.8 mg). 질량 스펙트럼 m/z 482 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.02-7.90 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.71 (dd, J=16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (t, J=15.7 Hz, 1H), 5.88-5.63 (m, 1H), 5.06-4.92 (m, 2H), 3.80 (td, J=12.4, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.55 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 1H).
실시예 7의 절대 배위는 할당되지 않았다.
실시예 8
4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00056
(RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 [실시예 3]의 샘플 (76 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩? IC 3 × 25 cm; 5 μm; 이동상: CO2-MeOH (55:45), 140 mL/분에서, 30℃; 샘플 제조: 1:1 MeOH-DCM 중에 용해시킴; 주입: 2.0 mL)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 회전장애이성질체 [실시예 8]를 제공하였다 (31.1 mg). 질량 스펙트럼 m/z 416 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.80 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.47 (dd, J=16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.97-5.89 (m, 1H), 4.28-4.07 (m, 4H).
실시예 8의 절대 배위는 할당되지 않았다.
실시예 9
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (단일 부분입체이성질체)
Figure pct00057
실온에서 THF (2 mL) 중 6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 단일 부분입체이성질체 [중간체 9] (0.036 g, 0.085 mmol) 및 DIEA (0.060 mL, 0.342 mmol)의 혼합물을 아크릴로일 클로라이드 (6.9 μL, 0.085 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (50-75%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 물질을 추가로 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩? AS-H (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (65:35), 150 mL/분에서, 35℃)에 의해 정제하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 단일 부분입체이성질체를 백색 고체로서 제공하였다 (0.030 g, 73% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 476 (M+H)+.
회전장애이성질체 결합에 대한 절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 10 및 11
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 호모키랄 부분입체이성질체
Figure pct00058
실시예 1을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 6-플루오로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 TFA 염 (부분입체이성질체의 혼합물) [중간체 14]을 4종 부분입체이성질체의 혼합물로서의 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 49% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 486 (M+H)+.
상기 물질의 샘플 (107 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 IC (3 × 25 cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH (70:30), 85 mL/분에서; 샘플 제조: MeOH 중 10.7 mg/mL; 주입: 1.0 mL)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제3 피크는 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 1종의 호모키랄 부분입체이성질체 [실시예 10]를 제공하였다 (14.5 mg).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.49 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 1H), 6.99-6.68 (m, 1H), 6.26 (dd, J=16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 2H), 3.77 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 3.08 (dd, J=16.4, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=16.3, 11.4 Hz, 1H), 2.67-2.40 (m, 3H), 2.08-1.86 (m, 3H), 1.66-1.43 (m, 1H).
칼럼으로부터 용리시킨 제4 피크는 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제2 호모키랄 부분입체이성질체 [실시예 11]를 제공하였으며 (21.2 mg), 제3 피크로서 용리된 약 2%의 호모키랄 부분입체이성질체 [실시예 10]로 오염되어 있었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.98-6.70 (m, 1H), 6.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.86-5.68 (m, 1H), 4.99-4.75 (m, 2H), 3.96-3.56 (m, 2H), 3.09 (dd, J=16.5, 5.3 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.74-2.33 (m, 3H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.95 (dd, J=15.2, 2.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.49 (qd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H).
둘 다의 호모키랄 부분입체이성질체의 질량 스펙트럼은 혼합물의 것과 동일하였다: m/z 486 (M+H)+. 실시예 10 및 11의 절대 배위는 할당되지 않았다.
실시예 12
4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00059
실시예 1을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (RS)-3-플루오로-4-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 TFA 염 [중간체 16]을 (RS)-4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 77% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 498 (M+H)+.
상기 물질의 샘플 (63 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩? OJ-H (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (80:20), 85 mL/분에서; 샘플 제조: MeOH 중 15.75 mg/mL; 주입: 2.0 mL)에 의해 정제하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체 회전장애이성질체를 제공하였다 (21.3 mg). 질량 스펙트럼 m/z 498 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.05-7.83 (m, 2H), 7.55-7.32 (m, 3H), 7.28-6.97 (m, 2H), 6.36 (m, 2H), 5.77 (br. s., 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.28-3.74 (m, 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.28-2.04 (m, 1H), 1.85 (br. s., 1H).
회전장애이성질체 결합에 대한 절대 배위는 결정되지 않았다.
상기 기재된 절차에 의해 나타낸 출발 물질(들) 및 절차를 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 2에 제시되어 있다.
표 2
Figure pct00060
(a) 실시예 1를 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따라 제조됨.
(b) 라세미 화합물의 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 제조됨. 절대 배위는 할당되지 않았음.
비교 실시예 15
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00061
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제2 거울상이성질체 회전장애이성질체를 실시예 5를 단리시키기 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 2의 분리 동안 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크로부터 단리시키고, 비교 실시예 12를 수득하였다 (6.1 mg). 상기 물질은 실시예 5와 동일한 동일한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 가졌다. 비교 실시예 12의 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 16
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00062
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제2 거울상이성질체 회전장애이성질체를 실시예 6을 단리시키기 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 1의 분리 동안 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크로부터 단리시키고, 비교 실시예 13을 수득하였다 (5 mg). 상기 물질은 실시예 6과 동일한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 가졌다. 비교 실시예 13의 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 17
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00063
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제2 거울상이성질체 회전장애이성질체를 실시예 7을 단리시키기 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 4의 분리 동안 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크로부터 단리시키고, 비교 실시예 14를 수득하였다 (5.9 mg). 상기 물질은 실시예 7과 동일한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 가졌다. 비교 실시예 14의 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 18
4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00064
4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제2 거울상이성질체 회전장애이성질체를 실시예 8을 단리시키기 위한 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 3의 분리 동안 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크로부터 단리시키고, 비교 실시예 15를 수득하였다 (32.1 mg). 상기 물질은 실시예 8과 동일한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 가졌다. 비교 실시예 15의 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 19
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (단일 부분입체이성질체)
Figure pct00065
중간체 10으로부터 실시예 9를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 다른 부분입체이성질체 [중간체 11]를 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 단일 부분입체이성질체로 백색 고체로서 76% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 476 (M+H)+.
회전장애이성질체 결합에 대한 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 20 및 21
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 호모키랄 부분입체이성질체
Figure pct00066
5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 2종의 추가의 호모키랄 부분입체이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 10 및 11의 분리 동안 단리시켰다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 1종의 호모키랄 부분입체이성질체 [비교 실시예 20]를 제공하였다 (15.0 mg). 상기 물질은 실시예 10과 동일한 NMR 스펙트럼을 가졌으며, 따라서 실시예 10 및 비교 실시예 20은 거울상이성질체이다.
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 또 다른 호모키랄 부분입체이성질체 [비교 실시예 21]를 제공하였으며 (21.2 mg), 제1 피크로서 용리되는 약 2%의 호모키랄 부분입체이성질체 [비교 실시예 20]로 오염되어 있었다. 상기 물질은 실시예 11과 동일한 NMR 스펙트럼을 가졌으며, 따라서 실시예 11 및 비교 실시예 21은 거울상이성질체이다.
둘 다의 호모키랄 부분입체이성질체의 질량 스펙트럼은 혼합물의 것과 동일하였다: m/z 486 (M+H)+. 비교 실시예 10 및 21의 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 22
4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00067
4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조 [b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제2 거울상이성질체 회전장애이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 12의 단리 동안 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크로부터 단리시키고, 비교 실시예 22를 수득하였다 (20.5 mg). 상기 물질은 실시예 12와 동일한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 가졌다. 비교 실시예 22의 절대 배위는 결정되지 않았다.
비교 실시예 23
4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체 회전장애이성질체)
Figure pct00068
4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제2 거울상이성질체 회전장애이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 실시예 14의 단리 동안 칼럼으로부터의 제2 피크 용리로부터 단리시키고, 비교 실시예 23을 수득하였다. 상기 물질은 실시예 14와 동일한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 가졌다. 비교 실시예 23의 절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 24
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 회전장애이성질체 1
Figure pct00069
중간체 24A: 4-브로모-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복실산
Figure pct00070
THF (30 mL) 중 5-브로모-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산, (793 mg, 2.413 mmol)의 용액에 DDQ (1096 mg, 4.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/DCM:MeOH:HOAc 93.5:5:1.5)로 처리하였다. 4-브로모-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복실산을 갈색 고체로서 수득하였다 (350 mg, 1.024 mmol, 42.5% 수율). LCMS: 1.19분, M+H 324.
중간체 24B: 4-브로모-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드
Figure pct00071
DMF (5.0 mL) 중 4-브로모-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복실산 (350 mg, 1.078 mmol), 염화암모늄 (288 mg, 5.39 mmol), BOP (525 mg, 1.186 mmol) 및 TEA (1.503 mL, 10.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 1.0 M HCl의 용액 (2 x15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질은 4-브로모-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 갈색 고체로서 제공하였다 (203 mg, 0.596 mmol, 55.3% 수율).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.30 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.0 Hz, 1H).
중간체 24C: tert-부틸 5-(1-카르바모일-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00072
디옥산 (4.0 mL) 중 4-브로모-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (80 mg, 0.247 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (89 mg, 0.247 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (8.06 mg, 0.012 mmol) 및 2.0 M 수성 삼염기성 인산칼륨 (0.618 mL, 1.236 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 바이알 내에서 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 × 15 mL) 및 수성 1.0 M HCl (15 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/DCM-EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)로 처리하였다. tert-부틸 5-(1-카르바모일-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 발포체로서 수득하였다 (90 mg, 0.180 mmol, 72.7% 수율). LCMS: 1.21분, 2M+H 324.
실시예 24:
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 5-(1-카르바모일-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (70 mg, 0.147 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 3-클로로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, TFA 염을 수득하였다.
DCM (1.0 mL) 중 3-클로로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, TFA 염 및 TEA (0.102 mL, 0.735 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (0.013 mL, 0.162 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)로 처리하여 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 수득하였다 (43.52 mg, 0.096 mmol, 65.4% 수율). LCMS: 0.88분, M+H 430.
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (33 mg)를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄 IC (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH 60-40, 850 mL/분에서; 샘플 제조: 5 mL MeOH 중 85 mg)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체를 백색 분말로서 제공하였다 (11.99 mg).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.74-6.50 (m, 2H), 6.32-6.10 (m, 1H), 5.88-5.62 (m, 1H), 4.95 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.83-3.54 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H). LCMS: 0.88분, M+H 430.
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체를 백색 분말로서 제공하였다 (10.78 mg).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 1H), 6.73-6.52 (m, 2H), 6.32-6.13 (m, 1H), 5.86-5.64 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.82-3.55 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H). LCMS: 0.88분, M+H 430.
표 1의 실시예를 상기 실시예에 대해 기재된 일반적 절차 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유사한 절차에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행된 바 있다.
인간 재조합 Btk 효소 검정
V-바닥 384-웰 플레이트에 시험 화합물, 인간 재조합 Btk (1 nM, 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)), 플루오레세인화 펩티드 (1.5 μM), ATP (20 μM), 및 검정 완충제 (1.6% DMSO 중 20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈(Brij) 35 계면활성제 및 4 mM DTT)를 30 μL의 최종 부피로 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 각각의 샘플에 45 μL의 35 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼(Caliper) 랩칩(LABCHIP)? 3000 (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 억제 데이터를 100% 억제에 대한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 억제제 무함유 대조군과의 비교에 의해 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 DMSO 중에 10 mM으로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다.
라모스 FLIPR 검정
0.1% BSA (시그마(Sigma) A8577)를 함유하는 RPMI (페놀 레드 제외) (인비트로젠 11835-030) 및 50 mM HEPES (인비트로젠 15630-130) 중 2 × 106개 세포/mL의 밀도의 라모스 RA1 B 세포 (ATCC CRL-1596)를 1/2 부피의 칼슘 로딩 완충제 (프로베네시드 감수성 검정을 위한 BD 벌크 키트, # 640177)에 첨가하고, 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 염료-로딩된 세포를 펠릿화시키고 (베크만(Beckmann) GS-CKR, 1200 rpm, 실온, 5분), 50 mM HEPES 및 10% FBS를 함유하는 RPMI (페놀 레드 제외) 중에 실온에서 1 × 106개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 150 μL 분취량 (150,000개 세포/웰)을 96 웰 폴리-D-리신 코팅된 검정 플레이트 (BD 35 4640)에 플레이팅하고, 간략하게 원심분리하였다 (베크만 GS-CKR 800 rpm, 5분, 제동 없음). 0.4% DMSO/RPMI (페놀 레드 제외) + 50 mM HEPES + 10% FBS 중 50 μL 화합물 희석물을 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 상기와 같이 간략하게 원심분리한 후, 칼슘 수준을 측정하였다. FLIPR1 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 사용하여, 염소 항-인간 IgM (인비트로젠 AHI0601)을 2.5 μg/mL까지 첨가함으로써 세포를 자극하였다. 세포내 칼슘 농도의 변화를 180초 동안 측정하고, 퍼센트 억제를 단지 자극만의 존재 하에 보여지는 피크 칼슘 수준에 대해 결정하였다. 라모스 검정은 세포 막을 통해 세포 내부로 통과하는 것에 대한 화합물의 능력을 측정한다. 더 낮은 IC50 값은 세포 내부로 이동하는 것에 대한 더 큰 능력을 나타낸다.
표 3은 인간 재조합 Btk 효소 검정 및 라모스 FLIPR 검정에서 실시예 1, 3, 및 5-14의 평가로부터 수득된 Btk IC50 값 및 라모스 IC50 값을 제시하고 있다.
표 3
Figure pct00076
표 4는 인간 재조합 Btk 효소 검정 및 라모스 FLIPR 검정에서 실시예 5-12 및 14 및 비교 실시예 15 내지 23의 평가로부터의 Btk IC50 값 및 라모스 IC50 값을 제시하고 있다.
표 4
Figure pct00077
a재조합 인간 Btk 효소 검정에서의 IC50 (nM)
b라모스 FLIPR 검정에서의 IC50 (nM)
c상응하는 실시예의 것에 대한 비교 실시예의 재조합 인간 Btk 효소 검정에서의 IC50 값의 비.
d상응하는 실시예의 것에 대한 비교 실시예의 라모스 FLIPR 검정에서의 IC50 값의 비.
실시예 5 내지 12 및 14에 의해 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 그의 입체이성질체인 비교 실시예 15 내지 23과 비교하였으며, 개선된 Btk 효력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 증가된 효력은 더 작은 Btk IC50 값에 의해 제시된다. 표 4에 제시된 바와 같이, 보고된 Btk 검정에서, 실시예 5 내지 12 및 14는 0.4 nM 미만의 Btk IC50 값을 가졌다. 대조적으로, 비교 실시예 15 내지 23은 1.5 내지 28 nM 범위의 Btk IC50 값을 가졌다. 실시예 5 내지 12 및 14의 Btk IC50 값 대 그의 상응하는 입체이성질체의 Btk IC50 값의 비교는 또한 표 4에서 보고되어 있다. Btk 비는 화학식 I의 실시예의 Btk IC50 값에 대한 상응하는 입체이성질체 (비교 실시예 15 내지 23)의 Btk IC50 활성 값으로서 보고되어 있다. 더 높은 Btk IC50 비는 그의 비교예 입체이성질체에 비해 실시예 화합물의 개선된 효력을 제시하였다. 실시예 5 내지 12 및 14에 의해 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 그의 입체이성질체에 비해 적어도 19배 이상의 개선된 효력을 나타내었다.
실시예 5 내지 12 및 14에 의해 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 그의 입체이성질체인 비교 실시예 15-23과 비교하였으며, 라모스 FLIPR 검정에서 개선된 효력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 증가된 효력은 더 작은 라모스 IC50 값에 의해 제시된다. 표 4에 제시된 바와 같이, 보고된 라모스 검정에서, 실시예 5 내지 12 및 14는 23 nM 이하의 라모스 IC50 값을 가졌다. 대조적으로, 비교 실시예 15-23은 65 nM 이상의 라모스 IC50 값을 가졌다. 실시예 5 내지 12및 14의 라모스 IC50 값 대 그의 상응하는 입체이성질체의 라모스 IC50 값의 비교는 또한 표 4에서 보고되어 있다. 라모스 비는 화학식 I의 실시예의 라모스 IC50 값에 상응하는 입체이성질체 (비교 실시예 15-23)의 라모스 IC50 활성 값으로 보고되어 있다. 더 높은 라모스 IC50 비는 그의 입체이성질체에 비해 실시예 화합물의 개선된 효력을 제시하였다. 실시예 5 내지 12 및 14에 의해 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 그의 입체이성질체에 비해 적어도 9.4배 이상의 개선된 라모스 효력을 나타내었다.
실시예 5 내지 12 및 14에 의해 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 그의 입체이성질체인 비교 실시예 15-23과 비교하였으며, 유리한 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 그의 입체이성질체에 비해 증가된 Btk 효력 및 증가된 라모스 활성의 조합의 놀라운 이점을 갖는다. 실시예 5 내지 12 및 14는 그의 입체이성질체에 비해 적어도 19배 이상의 개선된 Btk 효력 및 적어도 9.4배 이상의 개선된 라모스 효력의 조합을 나타내었다.
이들 결과는 분자의 절대 3차원 배열이 화학식 I의 화합물의 효력에 중요하다는 것을 제시한다.
인간 재조합 Btk 해리 투석 검정
시험 화합물을 Btk 억제의 IC50의 25배 또는 200 nM의 농도 (어느 쪽이든 더 큰 것)에서 1.5시간 동안 인간 재조합 Btk (100 nM)와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 50 μg /mL 소 혈청 알부민 및 0.015% 브리즈 35) 중에서 수행하였다. 이어서, 반응 혼합물을 검정 완충제의 1 L에 대해 6시간 동안 매번 2회 투석하였다. 투석된 반응 혼합물 (0.5 μL)을 최종 Btk 농도가 (여전히 결합되어 있는 임의의 억제제와 함께) 1 nM이도록 ATP (2 mM)의 용액 (100 μL) 및 기질 펩티드 (5 μM Src-티드, 아나스펙(AnaSpec))로 희석하였다. 검정을 매트릭스 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 반응 과정 곡선을 기질 및 인산화 생성물 (압력 -1.2 psi, 하류 전압 -500 V, 상류 전압 -2300 V)의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩? 상에서 모니터링하였다. 반응 속도를 선형 위상에서 측정하고, 인산화 펩티드 생성물의 분획을 실시예 억제제를 함유하지 않는 DMSO-처리된 Btk 대조군 반응에 대해 비교함으로써 Btk 활성의 퍼센트 회복을 2시간에서 평가하였다. Btk를 갖지 않는 대조군 반응을 또한 배경 신호를 측정하는데 사용하였다. 가역적 억제제는 Btk 활성의 거의 완전한 회복을 나타내는 반면에, 비가역적 억제제는 Btk 활성의 회복을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 것이다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00078

    여기서
    2개의 점선은 2개의 단일 또는 2개의 이중 결합을 나타내고; R1b는 단지 상기 2개의 점선이 2개의 단일 결합인 경우에만 존재하고;
    X는
    (i) 2개의 점선이 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 CR2aR2b 또는 NR2b이거나;
    (ii) 2개의 점선이 2개의 이중 결합을 나타내는 경우에 CR2a 또는 N이고;
    Q는
    Figure pct00079
    이고;
    R1a는 H, -CN, -CF3, -CH3, -CR6aR6bOH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH2F, -NHR7, 또는 -C(O)NR8aR8b이고;
    R1b는 존재하는 경우에 H 또는 -CH3이며, 단 R1a가 H인 경우에, R1b는 또한 H이고;
    R2a는 H, F, 또는 Cl이며, 단 R1a가 H 이외의 것인 경우에, R2a는 H이고;
    R2b는 존재하는 경우에 R2a와 동일하고;
    R3은 F, Cl, -CN, 또는 -CH3이고;
    R4는 H, F, Cl, -OCH3, 또는 -OCF3이고;
    R5는 -CN 또는 -C(O)CH=CH2이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    R7은 C1-4 알킬이고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는
    (i) 2개의 점선이 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 CR2aR2b이거나;
    (ii) 2개의 점선이 2개의 이중 결합을 나타내는 경우에 CR2a인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X는
    (i) 2개의 점선이 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 NR2b이거나;
    (ii) 2개의 점선이 2개의 이중 결합을 나타내는 경우에 N인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1a는 H, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH이고;
    R1b는 H이고;
    R2a는 H 또는 F이며, 단 R1a가 H 이외의 것인 경우에, R2a는 H이고;
    R2b는 존재하는 경우에 R2a와 동일하고;
    R3은 F, Cl, 또는 -CH3이고;
    R3은 F이고;
    R4는 H인
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00080
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00081
  7. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00082
    인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00083
    인
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure pct00084
    인
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, (RS)-5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (1); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (2); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (3); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (4); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (5); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3,3,6-트리플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (6); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (7); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (8); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(S)-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (9); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 단일 호모키랄 부분입체이성질체 (10 및 11); 4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-3-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 회전장애이성질체 (12); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (13); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (14); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-클로로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (24); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(2-히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (25); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(2-플루오로에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (26); 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-7-(2-히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (27); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-N7,N7-디메틸-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드, 라세미체 (28); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-클로로-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (29); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-플루오로-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 라세미체 (30); 9-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-8-플루오로-5H-피리도[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드, 라세미체 (31); 5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드, 라세미체 (32); 또는 9-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-6-카르복스아미드, 라세미체 (33)인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료에서의 요법에 사용하기 위한 화합물.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10266491B2 (en) 2014-10-24 2019-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole derivatives
SG11201703186RA (en) * 2014-10-24 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic atropisomer compounds
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023521172A (ja) * 2020-04-10 2023-05-23 ジービー００５， インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
US11773092B1 (en) 2023-03-27 2023-10-03 King Faisal University Pyrido[3,4-b]indol-1-one compounds as antibacterial agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110098827A (ko) * 2008-12-19 2011-09-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
KR20170075756A (ko) * 2014-10-24 2017-07-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 카르바졸 유도체

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
AU2006316322B2 (en) 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
CA2663178C (en) 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
ES2907992T3 (es) 2008-02-14 2022-04-27 Lilly Co Eli Agentes novedosos de obtención de imágenes para detectar disfunciones neurológicas
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
JP2014518853A (ja) 2011-04-28 2014-08-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規な二環式窒素含有ヘテロアリールｔｇｒ５受容体調節因子
CN103582637B (zh) 2011-05-17 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
EP2717694A4 (en) 2011-06-10 2014-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd NEW COMPOUNDS
CA2881070A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
UY35625A (es) 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa
MX2015016771A (es) 2013-06-25 2016-03-31 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa.
US10004596B2 (en) * 2014-07-31 2018-06-26 Lensgen, Inc. Accommodating intraocular lens device
SG11201703186RA (en) * 2014-10-24 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic atropisomer compounds
TN2018000218A1 (en) 2014-10-24 2019-10-04 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110098827A (ko) * 2008-12-19 2011-09-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
KR20170075756A (ko) * 2014-10-24 2017-07-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 카르바졸 유도체

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