JP2023526548A - 新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用を提供し、具体的には、本発明は、以下の式Iに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、各基の定義は、明細書に記載されたとおりである。前記式Iの化合物は、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路に関連する疾患を治療するために使用されることができる。【化1】JPEG2023526548000090.jpg60152
Description
本発明は、小分子薬物の分野に関し、具体的なには、本発明は、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路に関連する疾患を治療するために使用できる小分子化合物を提供する。
免疫系は、様々な癌、ウイルスによって引き起こされる疾患等、多くの疾患の制御および治療において重要な役割を果たしている。しかし、癌細胞は、いくつかの経路を介して免疫系を回避または阻害することにより、急速に増殖することができる。そのうちの一つの方法は、免疫細胞上で発現される活性化分子および阻害分子を変化させることである。PD-1のように阻害性免疫チェックポイントの遮断は、癌細胞を阻害する非常に効果的な方法であることが証明される。
PD-1は、CD279としても呼ばれるプログラムされた細胞死タンパク質-1である。それは、主に活性化されたT細胞およびB細胞に発現し、機能は、細胞の活性化を阻害し、これは、免疫系の通常の自己安定化メカニズムであり、T/B細胞の過剰な活性化は、自己免疫性疾患を引き起こす可能性があるため、PD-1は、私達の体の防御壁である。PD-1は、268個のアミノ酸からなるI型膜貫通糖タンパク質であり、その構造は、主に外側の免疫グロブリン可変領域、疎水性膜貫通領域および細胞内領域を含む。細胞内領域は、それぞれ免疫受容体チロシン阻害モチーフおよび免疫受容体チロシン変換モチーフに位置する、二つのリン酸化部位を含み、これは、PD-1がT細胞受容体によって媒介されるシグナルを逆に調節できることも証明される。PD-1は、PD-L1およびPD-L2の二つのリガンドを有し、それらは、発現パターンが異なる。PD-L1は、様々な腫瘍細胞ですべてアップレギュレートされ、それは、T細胞上のPD-1に結合し、T細胞の増殖および活性化を阻害し、T細胞を不活性化状態にし、最終的に免疫逃避を誘導する。
PD-1/PD-L1は、逆免疫調節の役割を果たす。PD-1がPD-L1に結合した後、T細胞の免疫受容体チロシン変換モチーフドメインでチロシンポリリン酸化を引き起こすことができ、リン酸化されたチロシンは、ホスファターゼタンパク質チロシナーゼ2およびタンパク質チロシナーゼ1に結合することができる。これは、細胞外シグナル調節キナーゼの活性化をブロックし、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)およびセリン-スレオニンプロテインキナーゼ(Akt)の活性化を遮断することにより、Tリンパ球の増殖および関連サイトカインの分泌を阻害する。PD-1/PD-L1シグナルは、T細胞の活性化および増殖を阻害する同時に、サイトカインのインターロイキン2、インターフェロンγおよびIL-10の分泌をさらに誘導する。さらに、PD-1/PD-L1シグナルは、B細胞に対しても同様の免疫機能を有し、PD-1がB細胞抗原受容体に結合した後、PD-1細胞質領域は、タンパク質チロシナーゼ2結合部位を含むチロシナーゼと相互作用することにより、B細胞の活性化を阻害する。
PD-1/PD-L1ベースの免疫療法は、多くの注目を集めている新世代の免疫療法である。近年、一連の驚くべき研究結果により、PD-1/PD-L1阻害剤が様々な腫瘍に対して強力な抗腫瘍活性を有することが確認された。現在市販されているPD-1/PD-L1抗体阻害剤には、BMSのNinolumab、MerckのLambrolizumabおよびRocheのAtezolizumabがある。さらに、Cure TechのPidilizumab、GSKのAMP-224およびAstraZenecaのMEDI-4736等を含む、研究中のPD-1/PD-L1抗体阻害剤がさらにある。
腫瘍免疫療法は、標的治療に続く癌治療における新世代の革命であると考えされるが、現在市販および研究中のPD-1モノクローナル抗体薬には、注射でしか投与できない、経口投与できない、体内で不安定である、プロテアーゼによって分解されやすい、免疫交差反応を引き起こしやすい、精製が比較的に難しい、製造コストが高い等を含む、その自体の欠陥がある。従って、PD-1/PD-L1相互作用の小分子阻害剤は、腫瘍免疫療法のより良い選択肢である。
要約すると、当技術分野では、PD-1/PD-L1相互作用の新規小分子調節剤を開発する緊急の必要性がある。
要約すると、当技術分野では、PD-1/PD-L1相互作用の新規小分子調節剤を開発する緊急の必要性がある。
本発明の目的は、PD-1/PD-L1相互作用の新規小分子調節剤を提供することである。
本発明の第1の態様は、以下の式Iに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、nは、0、1、2または3であり、
m、p、qおよびtは、それぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され、
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、N、O、S、SO、SO2、C(R)2、NRからなる群から選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6は、それぞれ独立して、N、CH、Cからなる群から選択され、
は、置換または非置換のC1-C15アリール基、または1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の4~12員(好ましくは5~7員)ヘテロアリール基、置換または非置換の4~12員複素環基、置換または非置換の4~12員C5-C12シクロアルキル基からなる群から選択され、
は、置換または非置換のC1-C15アリーレン基、または1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の4~12員(好ましくは5~7員)ヘテロアリーレン基、置換または非置換の4~12員ヘテロシクリレン基、置換または非置換の4~12員C5-C12シクロアルキレン基からなる群から選択され、
R、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、-CN、トリフルオロメチル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、-S-R8、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、置換または非置換のC1-C10アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ(即ち、=O)、=NRf、-CN、ヒドロキシル基、NRdRe(例えば、アミノ基)、置換または非置換のC1-C6アミン基、置換または非置換の-(C1-C6アルキレン)-NH-(C1-C6アルキレン)、カルボキシル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3~12員複素環基、置換または非置換の
、置換または非置換の
、または-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-OC(O)OR8、-C0-8-NR8R9、-C0-8-N(R8)C(O)R9、-C0-8-C(O)NR8R9からなる群から選択されるか、
またはR1およびR2は、それらが結合する環原子と一緒になって、5、6または7員炭素環または5、6または7員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、SまたはOから選択される1、2または3個を含み、前記炭素環または複素環は、B環に結合した芳香環、または不飽和結合を含む非芳香環もしくは飽和環であり得、
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、置換または非置換のC1-C10アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ(即ち、=O)、=NRf、-CN、ヒドロキシル基、NRdRe(例えば、アミノ基)、置換または非置換のC1-C6アミン基、置換または非置換の-(C1-C6アルキレン)-NH-(C1-C6アルキレン)、カルボキシル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3~12員複素環基、置換または非置換の
、置換または非置換の
、または-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-からなる群から選択され、
各L1aは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のC1-C7アルキレン基、置換または非置換のC2-C4アルケニレン基、置換または非置換のC2-C4アルキニレン基、-S-、-O-、置換または非置換の-NH-、-S(O)-、または-S(O)2-からなる群から選択される基であり、
L2aは、置換または非置換のC6-C12アリーレン基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキレン基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~10員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
L3aは、置換または非置換のC1-C10アルキル基、C1-C10アリール基、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rgからなる群から選択され、
rは、1、2、3、4、5、6であり、
sは、それぞれ0、1、2であり、
Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立して、H、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、またはRdおよびReは、一緒になって、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~10員複素環基を形成し、
前記Rfは、H、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、置換または非置換のC6-C10ヘテロアリール基、シアノ基、-C(=O)-NRdRe、-C(=O)-置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、-C(=O)-置換または非置換のC1-C6アルキル基、-C(=O)-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、-C(=O)-置換または非置換のC2-C6アルケニル基、-C(=O)-置換または非置換のC2-C6アルキニル基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、例えば-F、Cl、Brを含むがこれらに限定されないハロゲン、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、オキソ、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、カルボキシル基、-NHAc、またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C6-C10アリール基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン化C6-C10アリール基、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール基、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基からなる群から選択される基(ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されているか、または非置換である)からなる群から選択される一つまたは複数(例えば、2個、3個、4個等)の置換基によって置換されることを指し、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、B、P、N、SおよびOからなる群から選択される。
m、p、qおよびtは、それぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され、
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、N、O、S、SO、SO2、C(R)2、NRからなる群から選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6は、それぞれ独立して、N、CH、Cからなる群から選択され、
R、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、-CN、トリフルオロメチル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、-S-R8、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、置換または非置換のC1-C10アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ(即ち、=O)、=NRf、-CN、ヒドロキシル基、NRdRe(例えば、アミノ基)、置換または非置換のC1-C6アミン基、置換または非置換の-(C1-C6アルキレン)-NH-(C1-C6アルキレン)、カルボキシル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3~12員複素環基、置換または非置換の
またはR1およびR2は、それらが結合する環原子と一緒になって、5、6または7員炭素環または5、6または7員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、SまたはOから選択される1、2または3個を含み、前記炭素環または複素環は、B環に結合した芳香環、または不飽和結合を含む非芳香環もしくは飽和環であり得、
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、置換または非置換のC1-C10アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ(即ち、=O)、=NRf、-CN、ヒドロキシル基、NRdRe(例えば、アミノ基)、置換または非置換のC1-C6アミン基、置換または非置換の-(C1-C6アルキレン)-NH-(C1-C6アルキレン)、カルボキシル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3~12員複素環基、置換または非置換の
各L1aは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のC1-C7アルキレン基、置換または非置換のC2-C4アルケニレン基、置換または非置換のC2-C4アルキニレン基、-S-、-O-、置換または非置換の-NH-、-S(O)-、または-S(O)2-からなる群から選択される基であり、
L2aは、置換または非置換のC6-C12アリーレン基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキレン基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~10員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
L3aは、置換または非置換のC1-C10アルキル基、C1-C10アリール基、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rgからなる群から選択され、
rは、1、2、3、4、5、6であり、
sは、それぞれ0、1、2であり、
Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立して、H、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、またはRdおよびReは、一緒になって、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~10員複素環基を形成し、
前記Rfは、H、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、置換または非置換のC6-C10ヘテロアリール基、シアノ基、-C(=O)-NRdRe、-C(=O)-置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、-C(=O)-置換または非置換のC1-C6アルキル基、-C(=O)-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、-C(=O)-置換または非置換のC2-C6アルケニル基、-C(=O)-置換または非置換のC2-C6アルキニル基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、例えば-F、Cl、Brを含むがこれらに限定されないハロゲン、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、オキソ、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、カルボキシル基、-NHAc、またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C6-C10アリール基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン化C6-C10アリール基、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール基、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基からなる群から選択される基(ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されているか、または非置換である)からなる群から選択される一つまたは複数(例えば、2個、3個、4個等)の置換基によって置換されることを指し、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、B、P、N、SおよびOからなる群から選択される。
別の好ましい例において、R4は、
であり、ここで、RbおよびRc、Rdは、それぞれ独立して、H、置換または非置換のC1-C8アルキル基からなる群から選択されるか、または前記RbおよびRcは、それらが隣接するN原子と一緒になって、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の4~10員複素環基を構成する。
別の好ましい例において、前記R3は、メチル基、-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCL3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基からなる群から選択される。
本発明の第2の態様は、本発明の第1の態様に記載の式Iの化合物の調製方法を提供し、前記方法は、合成方案1または2に示される段階から選択される段階を含み、
合成方案1:
(a)中間体1および2を原料として使用し、パラジウム触媒によって触媒されたSonogashiraカップリング反応により、目的生成物I-1を得、
好ましくは、中間体1の調製方法は、次のとおりであり、
化合物1-1を原料として使用し、パラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応により、中間体1-2を形成し、
(b)1-2を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、第1級および第2級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体1-3を形成するか、または還元剤の存在下で、直接還元アミノ化反応させて、中間体1-3を形成し、
(c)1-3を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体1を得、
合成方案2:
(a)化合物3-1を原料として使用し、ニトロ化剤反応(例えば、濃硫酸/NaNO3、濃硫酸/発煙硝酸等)させて、中間体3-2を形成し、
(b)3-2を原料として使用し、還元条件下で(Pd-C/H2、亜鉛粉末/塩化アンモニウム、鉄粉/酢酸等)、還元反応させて、中間体3-3を形成し、
(c)3-3および3-4を原料として使用し、縮合剤の条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤(例えば、DDQ等)を加えて酸化反応させて、中間体3-5を得、
(d)3-5および3-6を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体I-2を形成する。
合成方案1:
好ましくは、中間体1の調製方法は、次のとおりであり、
(b)1-2を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、第1級および第2級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体1-3を形成するか、または還元剤の存在下で、直接還元アミノ化反応させて、中間体1-3を形成し、
(c)1-3を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体1を得、
合成方案2:
(b)3-2を原料として使用し、還元条件下で(Pd-C/H2、亜鉛粉末/塩化アンモニウム、鉄粉/酢酸等)、還元反応させて、中間体3-3を形成し、
(c)3-3および3-4を原料として使用し、縮合剤の条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤(例えば、DDQ等)を加えて酸化反応させて、中間体3-5を得、
(d)3-5および3-6を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体I-2を形成する。
本発明の第3の態様は、(1)本発明の第1の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物、(2)薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第4の態様は、PD-1/PD-L1の活性または発現量に関連する疾患を予防および/または治療するための医薬組成物の調製に使用される、本発明の第1の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物または本発明の第3の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第5の態様は、PD-1/PD-L1調節剤を提供し、前記調節剤は、本発明の第1の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患からなる群から選択される疾患を治療するために使用される。
別の好ましい例において、前記癌は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞癌、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳がん、骨がん、軟部肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がん、皮膚がん、肺がん、泌尿器科腫瘍、血液腫瘍、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞癌、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳がん、骨がん、軟部肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がん、皮膚がん、肺がん、泌尿器科腫瘍、血液腫瘍、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、Waldestromマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染から選択される。
別の好ましい例において、前記自己免疫性疾患は、臓器特異的自己免疫性疾患、全身性自己免疫性疾患から選択される。
別の好ましい例において、前記臓器特異的自己免疫性疾患は、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、急性特発性多発神経炎を含む。
別の好ましい例において、前記自己免疫性疾患は、臓器特異的自己免疫性疾患、全身性自己免疫性疾患から選択される。
別の好ましい例において、前記臓器特異的自己免疫性疾患は、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、急性特発性多発神経炎を含む。
別の好ましい例において、前記全身性自己免疫性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、自己免疫性溶血性貧血を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、慢性B型肝炎(CHB)患者のT細胞機能を改善するためにも使用される。
別の好ましい例において、前記阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ(atezolizumab)、またはイピリムマブからなる群から選択される少なくとも一つの種の治療剤をさらに含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、慢性B型肝炎(CHB)患者のT細胞機能を改善するためにも使用される。
別の好ましい例において、前記阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ(atezolizumab)、またはイピリムマブからなる群から選択される少なくとも一つの種の治療剤をさらに含む。
本発明の第6の態様は、本発明の第1の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物をPD-L1タンパク質と接触させる段階を含む、PD-1/PD-L1相互作用をインビボで調節する方法を提供する。
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の結果、優れた調節効果を有するPD-1/PD-L1相互作用調節剤を発見した。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成させた。
定義
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、C1-C8アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等の1~8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、C1-C8アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等の1~8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。
本明細書で使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、C2-C6アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、または類似基等の2~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、C2-C6アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似基等の、2~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「C3-C10シクロアルキル基」という用語は、3~10個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似基等の単環式であり得る。架橋環またはスピロ環形態の等の二環式形態であり得る。
本明細書で使用されるように、「C1-C8アルキルアミノ基」という用語は、C1-C8アルキル基によって置換されたアミノ基を指し、一置換または二置換であり得、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジt-ブチルアミノ基等である。
本明細書で使用されるように、「C1-C8アルコキシ基」という用語は、1~8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基等である。
本明細書で使用されるように、「N、SおよびOからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~10員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、3~10個の原子を有し、且つそのうちの1~3個の原子がN、SおよびOからなる群から選択されるヘテロ原子の飽和または部分飽和の環状基を指す。それは、単環式または架橋環またはスピロ環形態の二環式形態であり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基およびピロリジニル基等であり得る。
本明細書で使用されるように、「C6-C10アリール基」という用語は、フェニル基またはナフチル基等の類似基の6~10個の炭素原子を有するアリール基を指す。
本明細書で使用されるように、「N、SおよびOからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール基」という用語は、5~10個の原子を有し、且つそのうちの1~3個の原子がN、SおよびOからなる群から選択されるヘテロ原子である環状芳香族基を指す。単環式または縮合環形態であり得る。具体的な例は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、(1,2,3)-トリアゾリル基および(1,2,4)-トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等であり得る。
本発明に記載の基は、「置換または非置換」であると特に明記しない限り、本発明の基は、すべてハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-C6アルキル-アミノ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン化C1-C6アルキル基、ハロゲン化C2-C6アルケニル基、ハロゲン化C2-C6アルキニル基、ハロゲン化C1-C6アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、C6-C12アリール基、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ-カルボニル基、フェノキシカルボニル基、C2-C6アルキニル-カルボニル基、C2-C6アルケニル-カルボニル基、C3-C6シクロアルキル-カルボニル基、C1-C6アルキル-スルホニル基等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、F、ClおよびBrから選択される。「ハロゲン化」とは、F、Cl、Br、およびIから選択される原子によって置換されることを指す。
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、非対称中心を含むR、S配置、二重結合の(Z)、(E)異性体などのすべての異性体形態(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体(または配座異性体))を含むことを意図している。従って、本発明の化合物の個々の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体(または配座異性体)の混合物は、すべて本発明の範囲内である。
本明細書で使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーの構造異性体が低エネルギー障壁を超えて相互変換できることを表す。例えば、プロトン互変異性体(即ち、プロトン化)は、1H-インダゾールおよび2H-インダゾール等のプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子再結合による相互変換を含む。
本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して特定の割合の複合体を形成することを指す。
本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水と配位して形成される錯体を指す。
本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水と配位して形成される錯体を指す。
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Iに示される化合物を指し、式Iの化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
好ましい本発明の化合物は、化合物1~360を含む(各化合物の様々なR配置および/またはS配置の立体異性体、および/またはE-/Z-のシストランス異性体を含む)。
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Iに示される化合物を指し、式Iの化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
好ましい本発明の化合物は、化合物1~360を含む(各化合物の様々なR配置および/またはS配置の立体異性体、および/またはE-/Z-のシストランス異性体を含む)。
別の好ましい例において、前記薬学的に許容される塩は、無機酸、有機酸、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基と結合して形成される塩およびアンモニウム塩を含む。
別の好ましい例において、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸から選択され、前記有機酸は、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リシン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸または乳酸から選択され、前記アルカリ金属イオンは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンから選択され、前記アルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオンから選択され、前記生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス(2-ヒドロキシエチル)アミンから選択される。
本発明の範囲内のそのような塩のすべては、従来の方法によって調製されることができる。前記一般式Iの化合物ならびにその溶媒和物およびその塩の調製プロセスにおいて、異なる結晶化条件下で多結晶または共晶が生じることができる。
式Iの化合物の調製
本発明の一般式Iに記載の化合物を調製するために、一般式Iの構造に従って、本発明における一般式Iの化合物の調製は、以下の合成経路によって得られることができる。
式1:
(a)中間体1および2を原料として使用し、適切なパラジウム触媒によって触媒されるカップリング反応により、目的生成物I-1を得、
中間体1の調製方法の例は、次のとおりであり、
(a)化合物1-1を原料(Xは、Cl、BrまたはIである)として使用し、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応により、中間体1-2を形成し、
(b)1-2を原料として使用し、適切なルイス酸の触媒下で、第1級および第2級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体1-3を形成するか、または適切な還元剤の存在下で直接還元アミノ化反応させて、中間体1-3を形成し、
(c)1-3を原料として使用し、適切なルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体1を得、
ここで、中間体2の調製方法は、次のとおりであり、
(a)化合物2-1および2-2を原料として使用し、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応(例えば、Suzuki、Buchwald等)させて、中間体2-3を得、
(b)2-2を原料として使用し、適切な試薬を使用して、シリル保護基を除去して、中間体2を得る。
本発明の一般式Iに記載の化合物を調製するために、一般式Iの構造に従って、本発明における一般式Iの化合物の調製は、以下の合成経路によって得られることができる。
式1:
中間体1の調製方法の例は、次のとおりであり、
(b)1-2を原料として使用し、適切なルイス酸の触媒下で、第1級および第2級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体1-3を形成するか、または適切な還元剤の存在下で直接還元アミノ化反応させて、中間体1-3を形成し、
(c)1-3を原料として使用し、適切なルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体1を得、
ここで、中間体2の調製方法は、次のとおりであり、
(b)2-2を原料として使用し、適切な試薬を使用して、シリル保護基を除去して、中間体2を得る。
さらに、上記の反応における出発原料および中間体は、入手が容易であり、各段階の反応は、報告された文献に従って、または当業者にとって有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。一般式Iに記載の化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒を用いた結晶化によって異なる溶媒和物を得る可能性がある。
式2:
(a)化合物3-1を原料として使用し、適切なニトロ化剤(例えば、濃硫酸/NaNO3、濃硫酸/発煙硝酸等)と反応させて、中間体3-2を形成し、
(b)3-2を原料として使用し、適切な還元条件下で(Pd-C/H2、亜鉛粉末/塩化アンモニウム、鉄粉/酢酸等)、還元反応させて、中間体3-3を形成し、
(c)3-3および3-4を原料として使用し、適切な縮合剤条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤(例えば、DDQ等)を加えて酸化反応させて、中間体3-5を得、
(d)3-5および2-1を原料として使用し、適切な触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体I-2を形成し、
さらに、上記の反応における出発原料および中間体は、入手が容易であり、各段階の反応は、報告された文献に従って、または当業者にとって有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。一般式Iに記載の化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒を用いた結晶化によって異なる溶媒和物を得る可能性がある。
(b)3-2を原料として使用し、適切な還元条件下で(Pd-C/H2、亜鉛粉末/塩化アンモニウム、鉄粉/酢酸等)、還元反応させて、中間体3-3を形成し、
(c)3-3および3-4を原料として使用し、適切な縮合剤条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤(例えば、DDQ等)を加えて酸化反応させて、中間体3-5を得、
(d)3-5および2-1を原料として使用し、適切な触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体I-2を形成し、
さらに、上記の反応における出発原料および中間体は、入手が容易であり、各段階の反応は、報告された文献に従って、または当業者にとって有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。一般式Iに記載の化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒を用いた結晶化によって異なる溶媒和物を得る可能性がある。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたPD-1/PD-L1相互作用の調節活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、PD-1/PD-L1相互作用の関連疾患(例えば、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患)を予防および/または治療(安定、緩和または治癒)するために使用される。
本発明の化合物は、優れたPD-1/PD-L1相互作用の調節活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、PD-1/PD-L1相互作用の関連疾患(例えば、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患)を予防および/または治療(安定、緩和または治癒)するために使用される。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量範囲内の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、1~2000mgの本発明の化合物/剤、より好ましくは、10~200mgの本発明の化合物/剤を含む。好ましくは、前記「1剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等)、ポリオール(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等)、乳化剤(例えば、トゥイーンR)、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、非経口(静脈内、筋肉内または皮下)を含む(これらに限定されない)。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤(または担体)と混合されるか、または(a)テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、(b)ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、(c)グリセリン等の保湿剤、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、(e)パラフィン等のリターダー、(f)第四級アミン化合物等の吸収促進剤、(g)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、(h)カオリン等の吸着剤、ならびに(i)タルク、ステアリン酸カルシウム)、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物(例えば、他の抗癌製剤)と併用して投与することができる。
併用して投与する場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種(2種、3種、4種、またはそれ以上)の他の薬学的に許容される化合物をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物のうちの一つまたは複数の種(2種、3種、4種、またはそれ以上)を本発明の化合物と同時に、別々にまたは連続してPD-1/PD-L1相互作用関連疾患を予防および/または治療するために使用されることができる。
併用して投与する場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種(2種、3種、4種、またはそれ以上)の他の薬学的に許容される化合物をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物のうちの一つまたは複数の種(2種、3種、4種、またはそれ以上)を本発明の化合物と同時に、別々にまたは連続してPD-1/PD-L1相互作用関連疾患を予防および/または治療するために使用されることができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重60kgの人の場合、一日量は、通常1~2000mg、好ましくは、20~500mgである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明の主な利点は、次のとおりである。
(1)本発明の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用に対して高い調節活性を有し、PD-L1タンパク質に対して強い結合能を有し、PD-L1によるIFNγ阻害を解除する能力を有する。
(2)本発明の化合物は、より優れた溶解性を有し、正常細胞に対する毒性が非常に低いため、より広い用量範囲内で治療対象に適用することができる。
(3)従来技術の化合物と比較して、本発明の化合物は、より優れた溶解性を有するため、良好な創薬性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、インビボ実験で良好なバイオアベイラビリティーを示し、さらに、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を容易に調製することができるため、製剤のさらなる形成を容易にする。
(4)インビボ薬力学的研究は、本発明の化合物が、腫瘍の体積または重量に関係なく、皮下腫瘍の増殖に有意に阻害し、マウスの血液、脾臓中のリンパ球の数を有意に増加させることができることを示す。
(1)本発明の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用に対して高い調節活性を有し、PD-L1タンパク質に対して強い結合能を有し、PD-L1によるIFNγ阻害を解除する能力を有する。
(2)本発明の化合物は、より優れた溶解性を有し、正常細胞に対する毒性が非常に低いため、より広い用量範囲内で治療対象に適用することができる。
(3)従来技術の化合物と比較して、本発明の化合物は、より優れた溶解性を有するため、良好な創薬性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、インビボ実験で良好なバイオアベイラビリティーを示し、さらに、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を容易に調製することができるため、製剤のさらなる形成を容易にする。
(4)インビボ薬力学的研究は、本発明の化合物が、腫瘍の体積または重量に関係なく、皮下腫瘍の増殖に有意に阻害し、マウスの血液、脾臓中のリンパ球の数を有意に増加させることができることを示す。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
一般的な材料および試験方法:
実施例に言及される機器および原料の説明は、次のとおりである。
H NMRスペクトルは、Bruker AV-400(400MHz)NMR装置によって分析される。
化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として記録し、ppmを単位として表示する(CDCl3:δ 7.26ppm)。記録されたデータ情報は、次のとおりである。化学シフトならびにその分割およびカップリング定数(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、br:ブロードピーク、m:多重項)。
実施例に言及される機器および原料の説明は、次のとおりである。
H NMRスペクトルは、Bruker AV-400(400MHz)NMR装置によって分析される。
化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として記録し、ppmを単位として表示する(CDCl3:δ 7.26ppm)。記録されたデータ情報は、次のとおりである。化学シフトならびにその分割およびカップリング定数(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、br:ブロードピーク、m:多重項)。
質量分析データは、他の要件を除いて、すべてFinnigan LCQ Advantage会社の液体質量分析計を使用して分析し、すべての反応は、乾燥アルゴンガスの保護下で、無水無酸素条件下で行われる。固体金属の有機化合物は、アルゴンガスの保護下で乾燥オーブンに保管される。
テトラヒドロフランおよびエチルエーテルは、蒸留により得られ、蒸留中にナトリウム金属予備ベンゾフェノンを加える。ジクロロメタン、ペンタンおよびヘキサンは、水素化カルシウムによって処理される。
テトラヒドロフランおよびエチルエーテルは、蒸留により得られ、蒸留中にナトリウム金属予備ベンゾフェノンを加える。ジクロロメタン、ペンタンおよびヘキサンは、水素化カルシウムによって処理される。
本発明に言及される特別な原料および中間体は、天津長森製薬株式会社等から加工および提供され、他のすべての化学試薬は、上海化学試薬会社、Aldrich会社、Acros会社等の試薬サプライヤーから購入される。合成中の反応に必要な中間体または生成物が次の段階に不十分でない場合、十分な量に達するまで合成を数回繰り返す。
本発明に言及される原料および試薬は、特に明記しない限り、商業的にまたは注文により購入されることができる。
本発明に言及される原料および試薬は、特に明記しない限り、商業的にまたは注文により購入されることができる。
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができるため、当該一連の化合物は、ラセミ体または単一の鏡像異性体の形態であり得る。本発明によって調製される化合物は、純度が95%お超える複素環化合物であり、各最終的な生成物の構造特性は、MSまたは/および水素核磁気共鳴(1H NMR)分析によって決定される。以下、実施例を介して本発明の様々な化合物および中間体の合成を説明する。
実施例1.化合物001の合成
段階1-1:
原料1-1(100g、1.0eq)、水酸化ナトリウム(27g、1.0eq)を取り、水(500ml)、メタノール(2000ml)に加え、褐色に少し濁り、内槽で約25℃まで冷却し、NIS(151g、1.0eq)を一度に加え、次いで自然に昇温させて反応させ、固体が増加し、その後暗褐色で透明になるまで徐々に溶解し、2時間反応させ、スポットプレートおよびLCMSで追跡する。1000mlの水を加え、2M塩酸(400ml)を加え、系を弱酸性にし、ろ過し、MTBEで2回すすいで、固体:161gを得、収率:87%である。MS-APCI:275[M+H]+。
段階1-1:
段階1-2:
DMF(1000ml、2BV)を取り、反応フラスコに加え、窒素ガスで保護し、原料1-2(500g、1.0eq)、シアン化第一銅(172g、1.05eq)を加え、窒素ガスで置換し、内槽で115℃に昇温させ、6時間反応させ、LCMSで追跡し、後処理:THFを加えて希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮し、室温下で水酸化ナトリウム水溶液(1.1eq、6BV)を加えて、PH=8~9に調節し、ろ過し、ろ液を2M硫酸でPH=7に調節し、硫酸第一鉄および活性炭を加え、室温下で1時間攪拌し、ろ過し、ろ液を2M硫酸(400ml)を加えてPH=2~3に調節し、固体をろ過し、イソプロパノール(200ml)で30分間スラリー化し、ろ過し、乾燥させて、211gの茶色固体を得る。MS-APCI:174[M+H]+。
段階1-3:
4.5gの化合物1-3を200mLのDCM(500mLの1口フラスコ)に溶解し、6.3gのNISを加え、アルゴンガスで保護する。室温下で一晩反応させる。TLCスポットプレートで1-2反応完了を追跡する。反応液に100mlの2M HClを加え、層を分離し、乾燥させる。スピン乾燥し、カラム(Hep-DCM 1:1、次にDCM)によって精製して、6gの淡黄色固体の生成物を得る。MS-APCI:300[M+H]+。
段階1-4:
50mLの三つ口フラスコに945mgの化合物1-4、636mgの化合物1-5、25mgのCuIおよび25mgのPd(PPh3)2Cl2を加え、アルゴンガスで保護し、20mLのDMFおよび1.2mLのDIPEAを加え、55℃下で3時間反応させる。TLCスポットプレートによって原料の消失を追跡する。反応液を300mLの氷水に加え、300mLの酢酸エチルで2回抽出し、2M NaOHで1回洗浄し、乾燥させ、スピン乾燥させる。カラム(DCM-MeOH 10:1)によって精製して、120mgの淡黄色固体を得る。MS-APCI:364[M+H]+。
段階1-5:
215mg化合物1-6、248mgのアゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩、125mgのNa(CN)BH3を10mLのTHFに溶解し、アルゴンガスで保護し、167mgのトリエチルアミンを加え、70℃下で24時間反応させる。反応液を100mLの氷水に加え、100mLのEAで2回抽出し、乾燥させる。カラム(DCM-MeOH 100、50:1、10:1、5:1)によって精製して、53mgの淡黄色固体1-7を得、MS-APCI:463[M+H]+。
段階1-6:
53mgの原料1-7を5mLのMeOHに溶解し、2mLの2M NaOHを加え、26℃下で5時間反応させる。40℃下で反応液をスピン乾燥させ、残留固体に50mLの水を加え、2M HClでPH値を7に調節し、固体を濾別し、水で洗浄し、THFで洗浄し、乾燥させ、さらに調製および精製して、5mgの黄色固体を得る。MS-APCI:449[M+H]+。
実施例2.化合物026の合成
段階2-1:
原料1-3(110g、1.0eq)を取り、酢酸(660ml、6BV)に加え、混濁し、内槽で40℃に昇温させ、発煙硝酸(84g、2.1eq)をゆっくりと滴下し、混濁し、次いで温度を維持しながら約1時間反応させ、LCMSによって追跡し、3.5%の原料が残り、後処理:10℃に冷却し、30分間攪拌し、ろ過し、HEPですすぎ、乾燥させて、117gの固体を得、収率:84%であり、純度は、88%であり、8%原料、THF(600ml)を外浴50℃で1時間スラリー化し、室温下でろ過して、106gの固体を得、収率:76%である。MS-APCI:219[M+H]+。
段階2-1:
段階2-2:
原料2-4(20g、1.0eq)およびTFA(12g、1.1eq)を取り、THF(400ml、20BV)に加え、混濁し、5%の白金炭素(10~20%)を加え、水素ガスで置換し、室温下で反応させ、LCMSによって追跡し、(反応速度は、多くの要因の影響を受ける)、後処理:ろ過し、3BVTHFですすぎ、直接次の段階に使用する。MS-APCI:189[M+H]+。
段階2-3:
2.02gの化合物2-3を50mLのDMACに溶解し、1.98gの2-4を加え、アルゴンガスで保護し、室温下で3時間反応させる。3gのDDQを加え、室温下で一晩反応させる。反応液を150mLの水に注ぎ、DCM(100mL)で2回抽出し、乾燥させる。スピン乾燥させ、カラム(DCM-MeOH 100、50:1、30:1、20:1、10:1、5:1)によって精製して、100mgの淡黄色固体の生成物を得る。MS-APCI:387[M+H]+。
段階2-4:
中間体2-7(20.7g、3.3eq)をTHF(143ml、10V/W)に溶解し、中間体2-8(14.3g、1.0eq)を加え、NaBH3CN(5.0eq、11.6g)を加え、窒素ガスを置換する。70℃の油浴下で一晩攪拌する。LC-MSによって2-7が約15%残ることを検出し、反応を停止させ、室温に冷却し、別のバッチの1gの反応と合併し、水を加え、EAで2回抽出し、有機相を合併し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。試料を混合し、カラムに通し、DCM中のMeOH(2%)によって、17.2gの製品および交点で5.0gのオフホワイトの固体を得る。それぞれ100mLおよび20mLのDCM:Hep 1:1を使用してスラリー化し、室温下で10分間攪拌し、ろ過し、Hepでリンスし、フィルターケーキを収集し、それぞれ乾燥させて、10.3gおよび1.0gを得、LCMSによって明らかな不純物がないことを検出し、合併して、11.1gのオフホワイトの固体を得、HPLC97.9%、収率は、51.8%である。キラル分割して、ピーク1 4.98gおよびピーク2 5.12gを得る。
段階2-5:
t-ブチルエステル2-9(1g、1.0eq)をTFA(10v/w)に溶解し、室温下で1時間攪拌する。LCMSによって反応完了を検出し、直接濃縮して、黄色~褐色の油状物を得る。濃縮残留物に水(10v/w)を加え、粘稠な半油状の半固形物を析出し、飽和NaHCO3溶液でpHを6~7に調節し、大量の粘稠な半油状物と半固体物質が凝集して塊になる(1)。1回粗くろ過し、フィルターケーキ(またはペースト状)を収集し、水(20v/w)を加え、超音波で5~10分間処理し、粘稠物が徐々に固形化し、部分的に分散する。室温下で2時間攪拌し、基本的に分散させ、ろ過し、水で洗浄し、フィルターケーキを収集し、乾燥させて、500mgの製品を得、MS-APCI:486[M+H]+。
段階2-6:
化合物ホウ酸エステル原料2-11(市販(commercial)、37mg)、2-10(100mg)、リン酸カリウム(88mg)およびRuPhos-Pd-G3(5mg)を、1,4-ジオキサン(Dioxane)/H2O(4:1、5mL)が含有された1口フラスコに順次に加え、窒素ガスで保護し、90℃の油浴で1時間攪拌し、LC-MSによって反応完了を検出する。反応完了後、ろ過し、溶媒をスピン乾燥させ、Prep-HPLCによって調製して、10mgの化合物026(白色固体)を得、ESI(APCI):542[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.34(s,1H),8.47(s,1H),8.08(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.77-7.39(m,2H),7.10-6.64(m,3H),5.12(s,1H),4.28(s,4H),3.67-3.4(m,3H),3.24-3.15(m,3H),2.37-2.10(m,2H),2.00-1.93(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.34(s,1H),8.47(s,1H),8.08(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.77-7.39(m,2H),7.10-6.64(m,3H),5.12(s,1H),4.28(s,4H),3.67-3.4(m,3H),3.24-3.15(m,3H),2.37-2.10(m,2H),2.00-1.93(m,1H)。
実施例3.化合物025の合成
段階3-1:
化合物3-1(1125mg、2.32mmol)、シクロプロピルスルホンアミド(310mg、2.56mmol)、DMAP(567mg、4.64mmol)およびEDCI(889mg、4.64mmol)を、DCM(15mL)が含有された1口フラスコに順次に加え、室温下で1時間攪拌し、TLCによって反応を検出する(紫外線は、比較的に弱く、0.5M希塩酸で洗浄後にスポットプレートする)。反応完了後、0.5M希塩酸で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、548mgの白色固体を得る。ESI(APCI):589[M-H]-。
段階3-1:
段階3-2:
化合物ホウ酸エステル原料2-11(市販(commercial)、28mg)、2-10(90mg)、リン酸カリウム(88mg)およびXantPhos-PdCl2(13mg)を、1,4-ジオキサン/H2O(4:1、5mL)が含有された1口フラスコに順次に加え、窒素ガスで保護し、90℃の油浴で2時間攪拌し、LC-MSによって反応を検出する。反応完了後、ろ過し、溶媒をスピン乾燥させ、Prep-HPLCによって調製して、10mgの化合物025(白色固体)を得、ESI(APCI):645[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.72-7.61(m,2H),6.99(dd,J=5.2,3.1Hz,2H),6.94(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.17(d,J=7.0Hz,1H),4.31(s,4H),3.49(d,J=8.2Hz,2H),3.32(s,2H),3.24(ddd,J=17.2,8.6,3.1Hz,2H),2.96(dq,J=12.8,6.6,5.9Hz,2H),2.69-2.54(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.72-7.61(m,2H),6.99(dd,J=5.2,3.1Hz,2H),6.94(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.17(d,J=7.0Hz,1H),4.31(s,4H),3.49(d,J=8.2Hz,2H),3.32(s,2H),3.24(ddd,J=17.2,8.6,3.1Hz,2H),2.96(dq,J=12.8,6.6,5.9Hz,2H),2.69-2.54(m,2H).
生物学的試験
実施例A:PD-1/PD-L1均一時間分解蛍光(HTRF)結合の測定
測定は、標準的黒色の384ウェルポリスチレンプレートで行われ、最終体積は、20μLである。まず、阻害剤をDMSOで段階的に希釈した後、プレートのウェルに加え、他の反応成分を加える。測定中のDMSOの最終濃度は、1%である。測定は、25℃下で、0.05%Tween-20および0.1%BSAを含むPBS緩衝液(pH7.4)で行われる。C末端にHis標識を有する組換えヒトPD-L1タンパク質(19-238)は、AcroBiosystems会社(PD1-H5229)から購入される。C末端にFc標識を有する組換えヒトPD-1タンパク質(25-167)も、AcroBiosystems会社(PD1-H5257)から購入される。PD-L1およびPD-1タンパク質を測定緩衝液で希釈した後、0.1μl溶液を抽出してプレートのウェルに加える。プレートを遠心分離し、且つタンパク質を阻害剤とともに40分間プレインキュベートする。インキュベートした後、ユウロピウムでブロックされた標識抗ヒトIgG(PerkinElmer-AD0212)Fc特異的および抗HisのSureLightR-アロフィコシアニン(APC、PerkinElmer-AD0059H)に結合する抗体を含む0.1μlのHTRF検出緩衝液を加える。遠心分離後、ウェルプレートを25℃下で60分間インキュベートする。PHERAstar FSプレートリーダーに置いてデータ(665nm/620nmの比率)を読み取る。測定中の最終濃度は、~3nMのPD1、10nMのPD-L1、1nMユウロピウム抗ヒトIgGおよび20nM抗-His-アロフィコシアニンである。GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して活性データをフィッティングして、阻害剤のIC50値を取得する。
実施例A:PD-1/PD-L1均一時間分解蛍光(HTRF)結合の測定
測定は、標準的黒色の384ウェルポリスチレンプレートで行われ、最終体積は、20μLである。まず、阻害剤をDMSOで段階的に希釈した後、プレートのウェルに加え、他の反応成分を加える。測定中のDMSOの最終濃度は、1%である。測定は、25℃下で、0.05%Tween-20および0.1%BSAを含むPBS緩衝液(pH7.4)で行われる。C末端にHis標識を有する組換えヒトPD-L1タンパク質(19-238)は、AcroBiosystems会社(PD1-H5229)から購入される。C末端にFc標識を有する組換えヒトPD-1タンパク質(25-167)も、AcroBiosystems会社(PD1-H5257)から購入される。PD-L1およびPD-1タンパク質を測定緩衝液で希釈した後、0.1μl溶液を抽出してプレートのウェルに加える。プレートを遠心分離し、且つタンパク質を阻害剤とともに40分間プレインキュベートする。インキュベートした後、ユウロピウムでブロックされた標識抗ヒトIgG(PerkinElmer-AD0212)Fc特異的および抗HisのSureLightR-アロフィコシアニン(APC、PerkinElmer-AD0059H)に結合する抗体を含む0.1μlのHTRF検出緩衝液を加える。遠心分離後、ウェルプレートを25℃下で60分間インキュベートする。PHERAstar FSプレートリーダーに置いてデータ(665nm/620nmの比率)を読み取る。測定中の最終濃度は、~3nMのPD1、10nMのPD-L1、1nMユウロピウム抗ヒトIgGおよび20nM抗-His-アロフィコシアニンである。GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して活性データをフィッティングして、阻害剤のIC50値を取得する。
実施例に示される化合物のIC50値は、IC50:+:≦100nM、++:100nM~1000nM、+++:>1000nMのように表される。
実施例Aに説明されるPD-1/PD-L1均一時間分解蛍光(HTRF)結合測定を用いてえられた実施例の化合物のデータは、表1に提供される。
実施例Aに説明されるPD-1/PD-L1均一時間分解蛍光(HTRF)結合測定を用いてえられた実施例の化合物のデータは、表1に提供される。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
Claims (10)
- 以下の式Iに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、
m、p、qおよびtは、それぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され、
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、N、O、S、SO、SO2、C(R)2、NRからなる群から選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6は、それぞれ独立して、N、CH、Cからなる群から選択され、
R、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、-CN、トリフルオロメチル基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン、-S-R8、-S(O)-R8、-S(O)2-R8、置換または非置換のC1-C10アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ(即ち、=O)、=NRf、-CN、ヒドロキシル基、NRdRe(例えば、アミノ基)、置換または非置換のC1-C6アミン基、置換または非置換の-(C1-C6アルキレン)-NH-(C1-C6アルキレン)、カルボキシル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3~12員複素環基、置換または非置換の
またはR1およびR2は、それらが結合する環原子と一緒になって、5、6または7員炭素環または5、6または7員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、SまたはOから選択される1、2または3個を含み、前記炭素環または複素環は、B環に結合した芳香環、または不飽和結合を含む非芳香環もしくは飽和環であり得、
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、置換または非置換のC1-C10アルキル基、置換または非置換のC2-C6アルケニル基、置換または非置換のC2-C6アルキニル基、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ(即ち、=O)、=NRf、-CN、ヒドロキシル基、NRdRe(例えば、アミノ基)、置換または非置換のC1-C6アミン基、置換または非置換の-(C1-C6アルキレン)-NH-(C1-C6アルキレン)、カルボキシル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、1~4個のヘテロ原子を有する置換または非置換の3~12員複素環基、置換または非置換の
各L1aは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のC1-C7アルキレン基、置換または非置換のC2-C4アルケニレン基、置換または非置換のC2-C4アルキニレン基、-S-、-O-、置換または非置換の-NH-、-S(O)-、または-S(O)2-からなる群から選択される基であり、
L2aは、置換または非置換のC6-C12アリーレン基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~12員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のC3-C8シクロアルキレン基、1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~10員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
L3aは、置換または非置換のC1-C10アルキル基、C1-C10アリール基、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rgからなる群から選択され、
rは、1、2、3、4、5、6であり、
sは、それぞれ0、1、2であり、
Rd、ReおよびRgは、それぞれ独立して、H、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基からなる群から選択されるか、またはRdおよびReは、一緒になって、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する置換または非置換の5~10員複素環基を形成し、
前記Rfは、H、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC6-C10アリール基、置換または非置換のC6-C10ヘテロアリール基、シアノ基、-C(=O)-NRdRe、-C(=O)-置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、-C(=O)-置換または非置換のC1-C6アルキル基、-C(=O)-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル基、-C(=O)-置換または非置換のC2-C6アルケニル基、-C(=O)-置換または非置換のC2-C6アルキニル基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、例えば-F、Cl、Brを含むがこれらに限定されないハロゲン、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、オキソ、-CN、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、カルボキシル基、-NHAc、またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C6-C10アリール基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン化C6-C10アリール基、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール基、N、SおよびOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員複素環基からなる群から選択される基(ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されているか、または非置換である)からなる群から選択される一つまたは複数(例えば、2個、3個、4個等)の置換基によって置換されることを指し、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、B、P、N、SおよびOからなる群から選択されることを特徴とする、前記式Iに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
前記方法は、合成方案1または2に示される段階から選択される段階を含み、
合成方案1:
好ましくは、中間体1の調製方法は、次のとおりであり、
(b)1-2を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、第1級および第2級アミンと縮合反応させ、適切な還元剤を加え、さらに還元して、中間体1-3を形成するか、または還元剤の存在下で、直接還元アミノ化反応させて、中間体1-3を形成し、
(c)1-3を原料として使用し、ルイス酸の触媒下で、ハロゲン化反応させて、中間体1を得、
合成方案2:
(b)3-2を原料として使用し、還元条件下で(Pd-C/H2、亜鉛粉末/塩化アンモニウム、鉄粉/酢酸等)、還元反応させて、中間体3-3を形成し、
(c)3-3および3-4を原料として使用し、縮合剤の条件下で、縮合反応させ、適切な酸化剤(例えば、DDQ等)を加えて酸化反応させて、中間体3-5を得、
(d)3-5および3-6を原料として使用し、触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応させて、中間体I-2を形成することを特徴とする、前記調製方法。 - 医薬組成物であって、
(1)請求項1に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物、(2)薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物または請求項7に記載の医薬組成物の使用であって、
PD-1/PD-L1の活性または発現量に関連する疾患を予防および/または治療するための医薬組成物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。 - PD-1/PD-L1調節剤であって、
前記調節剤は、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化物を含むことを特徴とする、前記PD-1/PD-L1調節剤。
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