KR20220062051A - 트리시클릭 구조를 갖는 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents

트리시클릭 구조를 갖는 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리시클릭 구조를 갖는 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법과 응용을 제공하고, 구체적으로, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 식 I로 표시되는 화합물은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.

Description

트리시클릭 구조를 갖는 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법과 응용
본 발명은 소분자 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 소분자 화합물을 제공한다.
면역 체계는 각종 암, 바이러스로 인한 질환 등 많은 질환을 제어하고 근본적으로 치료하는데 매우 중요한 역할을 한다. 그러나 암세포는 종종 일부 경로를 통해 면역 체계를 회피하거나 조절하여 빠르게 증식할 수 있다. 그 중 한 가지 방식은 면역 세포에서 발현되는 활성화 및 억제 분자를 변경하는 것이다. PD-1과 같은 면역 체크포인트의 조절을 차단하는 것이 암세포를 억제하는 매우 효과적인 방법인 것으로 입증되었다.
PD-1은 CD279라고도 알려진 프로그램된 세포 사멸 단백질-1(Programmed cell death protein-1)이다. 이는 주로 활성화된 T 세포 및 B 세포에서 발현되며, 그 기능은 면역 체계의 정상적인 항상성 기전인 세포 활성화를 조절하는 것인데, 과도한 T/B 세포 활성화는 자가면역 질환을 유발할 수 있기 때문에 PD-1은 인체의 보호벽이다. PD-1은 268개의 아미노산으로 구성된 I형 막관통 당단백질로서, 그 구조는 주로 외부 면역글로불린 가변 영역, 소수성 막관통 영역 및 세포내 영역을 포함한다. 세포내 영역은 각각 면역 수용체 티로신 조절 모티프와 면역 수용체 티로신 전환 모티프에 위치한 2개의 인산화 부위를 포함하며, 이는 PD-1이 T 세포 수용체 매개 신호를 역조절할 수 있음을 증명하기도 한다. PD-1은 서로 다르게 발현되는 PD-L1과 PD-L2의 두 가지 리간드를 가지고 있다. PD-L1은 다양한 종양 세포에서 상향 조절되어 T 세포의 PD-1에 결합하여 T 세포 증식 및 활성화를 조절하고 T 세포를 불활성화 상태로 만들어 최종적으로 면역 탈출을 유도한다.
PD-1/PD-L1은 역 면역 조절 역할을 한다. PD-1이 PD-L1에 결합한 후, T 세포의 면역 수용체 티로신 전환 모티브 도메인의 티로신 폴리인산화를 일으킬 수 있고, 인산화된 티로신은 포스파타제 단백질 티로시나제 2 및 단백질 티로시나제 1에 결합할 수 있다. 이로써 세포외 신호 조절 키나제의 활성화를 저해할 수 있을 뿐만 아니라, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 및 세린-트레오닌 단백질 키나제(Akt)의 활성화를 차단할 수 있음으로써, T 림프구 증식 및 관련 시토카인의 분비를 조절한다. PD-1/PD-L1 신호는 T 세포 활성화 및 증식을 억제하는 동시에 시토카인 인터류킨 2, 인터페론 γ 및 IL-10의 분비를 유도할 수 있다. 이 밖에, PD-1/PD-L1 신호는 B 세포에 대해서도 유사한 면역 기능을 가지고 있는데, PD-1이 B 세포 항원 수용체에 결합한 후, PD-1의 세포질 영역이 단백질 티로시나제 2 결합 부위를 포함하는 티로시나제와 작용하여 B 세포의 활성화를 저해한다.
PD-1/PD-L1을 기반으로 하는 면역 요법은 많은 주목을 받는 차세대 면역 요법이다. 최근 몇 년 동안 일련의 놀라운 연구 결과에 따르면, PD-1/PD-L1 조절제가 다양한 종양에 대해 강력한 항종양 활성을 갖는다는 것이 입증되었다. 현재 출시된 PD-1/PD-L1 항체 억제제에는 BMS의 니놀루맙(Ninolumab), 머크(Merck)의 람브롤리주맙(Lambrolizumab), 로슈(Roche)의 아테졸리주맙(Atezolizumab)이 있다. 이 이외에도 큐어텍(Cure Tech)의 피딜리주맙(Pidilizumab), GSK의 AMP-224, 아스트라제네카(AstraZeneca)의 MEDI-4736 등 많은 PD-1/PD-L1 항체 조절제가 개발 중이다.
종양 면역 요법은 표적 요법 후 암 치료의 차세대 혁신으로 간주된다. 그러나 현재 출시 및 개발 중인 PD-1 단클론항체는 주사로만 투여할 수 있고, 경구 투여가 불가능하며, 체내에서 불안정하고, 단백질 분해효소에 의해 쉽게 분해되며, 면역 교차 반응이 쉽게 일어나고, 정제가 비교적 어려우며 생산이 비용이 높은 등 단점이 있다. 따라서, PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 조절제는 종양 면역 요법 또는 바이러스 감염 치료에 더 나은 선택이다.
상술한 내용을 종합하면, 당업계에서 시규 PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 조절제의 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 신규 PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 조절제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00001
여기서, n, q, m, t, p, v 및 u는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, O, S, SO, SO2, C(R)2, CHR, NR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 N, CH, C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X7은 N, CR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X8, X9는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO2, C(R)2, NR로 이루어진 군으로부터 선택되되, R은 H, C1-C6 알킬, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 시아노, 히드록실, 니트로, NRf, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, -C(=O)-NRdRe, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, X7, X8, X9의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
M3, M4, M5는 각각 독립적으로 화학 결합, CR, N, NR, O, S, SO, SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M6은 각각 독립적으로 CR, N, C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00003
는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C5-C12 아릴렌, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 C5-C12 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00004
는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 3-12(바람직하게는 5-12)원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖고;
L1은 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 -NHC(O)NH-,
Figure pct00005
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00006
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00007
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 없거나, H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는
Figure pct00009
이되, w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, NRf, -S(O)-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; 여기서, 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 전제 조건 하에 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
R1, R2, R3, R4, R5, G 및 R은 각각 독립적으로 H, -CN, 트리플루오로메틸, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, 설폰아미도, 니트로, 히드록실, 할로겐, -S-R8, -S(O)-R8, -S(O)2-R8, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며; 치환 또는 비치환된
Figure pct00010
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00011
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00012
(이 곳의 구조식을 수정하시오),
Figure pct00013
에서, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-10원 고리를 형성하고; 여기서, Rb, Rc 및 Rd의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있거나; 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-; -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00014
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00015
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00016
, 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 L1a는 각각 독립적으로 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이며;
L2a는 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3a는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 아릴, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -ORg, -N(Rg)2, -CO2Rg, -CON(Rg)2, -CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
s는 각각 0, 1, 2이며;
Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 3-10(바람직하게는 5-10)원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 3-10(바람직하게는 5-10)원 헤테로시클릴을 형성하고;
상기 Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, 시아노, -C(=O)-NRdRe, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
특별히 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐(-F, Cl, Br을 포함), -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 옥소(=O), -CN, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, 카르복실, -NHAc,
Figure pct00017
, 및 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 하나 또는 다수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기로 치환됨을 의미하고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 각 식에서, 임의의 상기 헤테로 원자는 B, P, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00018
여기서, n, q, m, t 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, O, S, SO, SO2, C(R)2, NR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 N, CH, C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X7은 N, CR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X8, X9는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO2, C(R)2, NR로 이루어진 군으로부터 선택되되, R은 H, C1-C6 알킬, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 시아노, 히드록실, 니트로, NRf, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, -C(=O)-NRdRe, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M3, M4, M5는 각각 독립적으로 화학 결합, CR, N, NR, O, S, SO, SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M6은 각각 독립적으로 CR, N, C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00019
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
Figure pct00020
는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C5-C12 아릴렌, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 C5-C12 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00021
는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C5-C12 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 가지며;
L1은 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 -NHC(O)NH-,
Figure pct00022
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00023
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00024
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는
Figure pct00026
이되, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴을 형성하며;
R1, R2, R3, R4, R5, G 및 R은 각각 독립적으로 H, -CN, 트리플루오로메틸, 설폰아미도, 니트로, 히드록실, 할로겐, -S-R8, -S(O)-R8, -S(O)2-R8, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00027
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-; -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00029
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00030
, 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 L1a는 각각 독립적으로 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
L2a는 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L3a는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 아릴, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
s는 각각 0, 1, 2이고;
Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 5-10원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, 시아노, -C(=O)-NRdRe, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특별히 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐(-F, Cl, Br을 포함하지만 이에 한정되지 않음), -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 옥소, -CN, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, 카르복실, -NHAc, 및 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 하나 또는 다수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기로 치환됨을 의미하고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 각 식에서, 임의의 상기 헤테로 원자는 B, P, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00031
는 벤젠 고리이고, 바람직하게는, 상기 R3은 메틸, C1-C6 알킬 또는 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알킬알케닐, C2-C6 알킬알키닐, 할로겐(-F, Cl, Br을 포함), -CH2Cl, -CH2Br, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, 히드록실, 아미노 또는 알킬 치환 아미노이다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00032
는,
Figure pct00033
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖되, 상기 고리의 결합 형성 위치는 N 또는 C이다(고리에서의 치환기는 미도시).
다른 바람직한 예에서, 상기 고리
Figure pct00035
는 하기 식 IV로 표시되는 치환기를 갖고,
Figure pct00036
여기서, w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, NRf, -S(O)-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; 여기서, 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 전제 조건 하에 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
Figure pct00037
는 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, B, P, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기
Figure pct00038
는 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 시클릭 아미드기이되, 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 4-10원 시클릭 아미드기의 고리를 형성하는 탄소 원자에서의 수소는 모두 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
각 R7은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -ORg, -N(Rg)2, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -CO2Rg, -CON(Rg)2, CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rf 및 Rg의 정의는 상술한 바와 같으며; 여기서, Rf 및 Rg의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고; 여기서, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I로 표시되는 화합물은 하기 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00039
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I로 표시되는 화합물은 하기 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00040
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00041
는,
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R4는 NRdRe로부터 선택되고; 상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 5-10원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴을 형성하며; 다른 바람직한 예에서, 여기서의 상기 치환기는 카르복실, 히드록실,
Figure pct00043
이고; R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬이며, 바람직하게는, R10은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 및 1-메틸시클로프로필이고, 여기서, Rd, Re 및 R10의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 합성 방안 1 또는 합성 방안 2로 표시되는 단계로부터 선택된 단계를 포함하되,
합성 방안 1:
Figure pct00054
(a) 중간체 II-1 및 II-2를 원료로 사용하고, 팔라듐 촉매의 촉매 작용에 의한 Sonogashira 커플링 반응을 통해 중간체 II-31을 얻으며;
(b) II-3 및 III-1을 원료로 사용하고, 팔라듐 촉매 및 리간드의 조건 하에, 커플링 반응(예를 들어, Suzuki, Buchwald 등)을 일으켜 중간체 I-1을 얻고;
바람직하게는, 중간체 II-1의 제조 방법은 다음과 같되,
Figure pct00055
II-4를 원료로 사용하고, 루이스산의 촉매 작용 하에 할로겐화 반응을 일으켜 중간체 II-1을 얻으며;
바람직하게는, 중간체 III-1의 제조 방법은 다음과 같되,
Figure pct00056
(a) 화합물 4-브로모인다논을 원료로 사용하고, 키랄 보조제(예를 들어, R/S-CBS) 및 환원제(예를 들어, 보란)의 작용 하에 키랄 알코올 1-2를 형성하고;
(b) III-1(또는 III-5) 및 III-2를 원료로 사용하고, 염기성 조건 하에 친화성 치환 반응을 일으켜 중간체 III-3(또는 III-6)을 얻으며;
(c) III-3(또는 III-6) 및 비스(피나콜라토)디보론을 원료로 사용하고, 팔라듐 촉매 및 리간드의 조건 하에 붕소화 반응을 일으켜 중간체 III-1을 얻고;
(d), (e) 화합물 4-브로모인다논 및 R/S-tert-부틸술폰이미드를 원료로 사용하고, 루이스산(예를 들어, 테트라에틸티타네이트) 및 환원 시약(예를 들어, 리튬 알루미늄 사수소화물, 수소화 붕소 나트륨 등)의 작용 하에, 보호된 키랄 아미노 화합물을 형성한 후, 산성 조건 하에 보호기를 제거하여 키랄 아미노 화합물 III-5를 얻으며;
합성 방안 2:
Figure pct00057
(a) 화합물 II-4를 원료로 사용하고, 질화제(예를 들어, 진한 황산/NaNO3, 진한 황산/발연 질산 등)와 반응시켜 중간체 IV-1을 형성하고;
(b) IV-1을 원료로 사용하고, 환원 조건(Pd-C/H2; 아연 분말/염화암모늄; 철 분말/아세트산 등) 하에 환원 반응을 일으켜 중간체 IV-2를 형성하며;
(c) IV-2 및 IV-3을 원료로 사용하고, 염기성 조건 하에 친화성 치환 반응을 일으켜 아미드 중간체를 얻은 후, 적합한 탈수 시약(예를 들어, PPh3/DDQ)에서 고리화 반응을 일으켜 중간체 IV-4를 얻고;
(d) IV-4 및 IV-5를 원료로 사용하고, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 일으켜 목적 생성물 I-2를 형성하며;
상기 X1-X10, R1-R10, t, m의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명의 제3 양태에서, 약학적 조성물을 제공하되, 상기 약학적 조성물은 (1) 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제4 양태에서, PD-1/PD-L1의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학적 조성물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제5 양태에서, PD-1/PD-L1 조절제를 제공하되, 상기 조절제는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 암, 감염성 질환, 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는 데 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계 종양, 뇌암, 골암, 연조직육종, 비소세포폐암, 소세포폐암 또는 결장암, 피부암, 폐암, 요로계 종양, 혈액 종양, 신경교종, 소화계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌종양, 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 다발성 골수종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종, 발데스트롬 거대글로불린혈증(WM), T 세포 림프종, B 세포 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 감염성 질환은 세균 감염, 바이러스 감염으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 자가면역 질환은 장기 특이적 자가면역 질환, 전신성 자가면역 질환으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 장기 특이적 자가면역 질환은 만성 림프구성 갑상선염, 갑상선 기능 항진증, 인슐린 의존성 당뇨병, 중증 근무력증, 궤양성 대장염, 만성 위축성 위염을 동반한 악성 빈혈, 폐출혈성 신증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 다발성 경화증, 급성 특발성 다발 신경염을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 전신성 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 혈관염, 경피증, 천포창, 피부근염, 혼합 결합 조직 질환, 자가면역 용혈성 빈혈을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 또한 만성 B형 간염(CHB) 환자의 T 세포 기능을 개선하는 데 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 억제제는 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아테졸리주맙, 또는 이필리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 중 1종 이상을 더 포함한다.
본 발명의 제6 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 PD-L1 단백질을 접촉시키는 단계를 포함하는 체외 PD-1/PD-L1 상호작용 조절 방법을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징 및 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭의 제한으로 여기서 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자는 광범위하고 심층적인 연구 끝에 우수한 조절 효과를 갖는 PD-1/PD-L1 상호작용 조절제를 발견하였다. 이를 바탕으로 발명자는 본 발명을 완성하였다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 1 ~ 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 포함한다. 예를 들어, C2-C6 알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 또는 유사한 그룹과 같은 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 포함한다. 예를 들어, C2-C6 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 또는 유사한 그룹과 같은 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C10 시클로알킬"은 3 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 유사한 그룹과 같은 단일 고리일 수 있다. 이는 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태와 같은 이중 고리 형태일 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C8 알킬아민기"는 C1-C8 알킬로 치환된 아민기를 의미하고, 메틸아민기, 에틸아민기, 프로필아민기, 이소프로필아민기, 부틸아민기, 이소부틸아민기, tert-부틸아민기, 디메틸아민기, 디에틸아민기, 디프로필아민기, 디이소프로필아민기, 디부틸아민기, 디이소부틸아민기, 디-tert-부틸아민기 등과 같은 일치환 또는 이치환된 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C8 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등과 같은 1 ~ 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 3-10원 헤테로시클로알킬"은 3 ~ 10개의 원자를 갖되 그 중 1 ~ 3개의 원자가 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 포화 또는 부분 포화 환상 그룹을 의미한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태와 같은 이중 고리 형태일 수도 있다. 구체적인 구현예로 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C6-C10 아릴"은 페닐 또는 나프틸 등 유사한 그룹과 같은 6 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴"은 5 ~ 10개의 원자를 갖되 그 중 1 ~ 3개의 원자가 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 환상 방향족 그룹을 의미한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 축합 고리 형태일 수도 있다. 구체적인 구현예로 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)-트리아졸릴 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 등일 수 있다.
본 발명에 따른 그룹은 "치환 또는 비치환된" 것으로, 특별히 설명되지 않는 한 본 발명의 그룹은 모두 할로겐, 니트릴, 니트로, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬-아민기, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C2-C6 알케닐, 할로겐화 C2-C6 알키닐, 할로겐화 C1-C6 알콕시, 알릴, 벤질, C6-C12 아릴, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐, 페녹시카르보닐, C2-C6 알키닐-카르보닐, C2-C6 알케닐-카르보닐, C3-C6 시클로알킬-카르보닐, C1-C6 알킬-술포닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 F, Cl, Br, 및 I를 의미한다. 보다 바람직하게는, 할로겐 또는 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다. "할로겐화"는 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 원자로 치환됨을 의미한다.
특별히 설명되지 않는 한, 본 발명에 기재된 구조식은 모든 이성질체 형태(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체))를 포함하도록 의도되는데, 예를 들어, 비대칭 중심의 R, S 배열, 이중 결합을 갖는 (Z),(E) 이성질체 등이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 개별 입체 화학 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변 이성질체"는 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 초과하여 상호 전환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉, 프로토트로피(prototropy))는 1H-인다졸 및 2H-인다졸과 같은 양성자 이동에 의한 호변을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자 재조합에 의한 호변을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 화합물이 용매 분자와 배위하여 특정 비율로 형성된 복합체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 본 발명에 따른 화합물이 물과 배위하여 형성된 복합체를 의미한다.
활성 성분
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "본 발명에 따른 화합물"은 식 I로 표시되는 화합물을 의미하고, 또한 식 I로 표시되는 화합물의 다양한 결정형 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함한다.
바람직한 본 발명에 따른 화합물은 1-360(각 화합물의 다양한 R 배열 및/또는 S 배열의 입체 이성질체, 및/또는 E-/Z-의 시스-트랜스 이성질체를 포함)을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 유기산, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기와 결합되어 형성된 염 및 암모늄염을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산으로부터 선택되고; 상기 유기산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 2-O-β-D-글루코피라노실-L-아스코르브산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 또는 젖산으로부터 선택되며; 상기 알칼리 금속 이온은 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 토금속 이온은 칼슘 이온, 마그네슘 이온으로부터 선택되며; 상기 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민으로부터 선택된다.
본 발명의 보호 범위 내의 모든 이러한 염은 모두 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 일반식 I로 표시되는 화합물 및 이의 용매화물 및 이의 염의 제조 과정에서 상이한 결정 조건 하에 다결정 또는 공결정이 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 과정에서 출발 원료 및 중간체는 용이하게 얻을 수 있고, 각 단계의 반응은 문헌에 보고된 방법 또는 당업자가 유기 합성에서의 통상적인 방법으로 쉽게 합성할 수 있는 방법에 따라 진행될 수 있다. 일반식 I로 표시되는 화합물은 용매화물 또는 비용매화물 형태로 존재할 수 있고, 상이한 용매를 이용하여 결정화하면 상이한 용매화물을 얻을 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명에 따른 화합물은 우수한 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제 활성을 갖고 있으므로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 다양한 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명에 따른 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 PD-1/PD-L1 상호작용 관련 질환(예를 들어, 암, 감염성 질환, 자가면역 질환)을 예방 및/또는 치료(안정화, 완화 또는 치유)하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 안전 유효량 범위 내의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, "안전 유효량"은 심각한 부작용을 일으키지 않고 병세를 유의하게 개선하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 용량 당 1 ~ 2000 mg의 본 발명에 따른 화합물을 함유하고, 보다 바람직하게는, 용량 당 10 ~ 200 mg의 본 발명에 따른 화합물을 함유한다. 바람직하게는, "1회 용량"은 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. "상용성"은 조성물 중의 각 성분과 본 발명에 따른 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 소듐카복시메틸 셀룰로오스, 소듐에틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 스테아린산마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어, 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어, 트윈ㄾ), 습윤제(예를 들어, 소듐라우릴설페이트), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 투여 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 투여 방식은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 일반적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, 또는 (a) 전분, 락토오스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세탄올 및 모노스테아르산글리세릴과 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제 등 성분과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 장용 코팅 및 당업계에서 공지된 다른 재료와 같은 코팅 및 쉘 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 성분의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중 하나 이상과 마이크로캡슐 형태를 형성할 수도 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 물 또는 다른 용매와 같은 당업계에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제; 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄메톡시드 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어, 다른 항종양 약물)과 조합하여 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 1종 또는 여러 가지(2종, 3종, 4종 또는 그 이상)의 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물을 포함한다. 상기 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물 중 1종 또는 여러 가지(2종, 3종, 4종 또는 그 이상)은 PD-1/PD-L1 상호작용 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
약학적 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명에 따른 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어, 사람)에게 적용되고, 여기서 투여 시 용량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 용량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데, 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
본 발명은 주로 하기와 같은 장점을 포함한다.
(1) 본 발명에 따른 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용에 대해 높은 억제 활성을 갖고, PD-L1 단백질과 강한 결합능력을 가지며, IFNγ에 대한 PD-L1의 억제를 제거하는 능력을 갖는다.
(2) 본 발명에 따른 화합물은 용해성이 우수하고, 정상 세포에 대한 독성이 매우 낮으므로, 큰 용량 범위 내에서 치료 대상에 적용될 수 있다.
(3) 본 발명에 따른 화합물은 선행기술의 화합물과 비교하여 용해성이 우수하므로 약제성이 우수하고, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 화합물에 비해 체내 실험에서 우수한 생체이용률을 나타내며, 이 밖에, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 화합물에 비해 약학적으로 허용 가능한 염으로 용이하게 제조될 수 있으므로, 추가 제제화를 용이하게 한다.
(4) 체내 약효 연구는 본 발명에 따른 화합물이 종양 부피 및 중량 측면에서 피하 종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있고, 마우스의 혈액 및 비장에서 각 림프구 수를 유의하게 증가시킬 수 있음을 보여준다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 제시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건을 따르거나, 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 부는 중량 백분율 및 중량부이다.
이하 실시예에서 사용되는 실험 재료 및 시약은 특별히 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 얻을 수 있다.
범용 재료 및 시험 방법:
실시예에서 언급된 기기 및 원료에 대한 설명은 하기와 같다.
수소 핵자기공명 스펙트럼은 Bruker AV-400(400 MHz) 핵자기 공명기로 분석하여 얻었다.
화학적 이동은 내부 표준으로 테트라메틸실란을 사용하여 기록되며 단위는 ppm(CDCl3: δ 7.26 ppm)으로 표시된다. 기록된 데이터 정보는 다음과 같다. 화학적 이동 및 이들의 분할 및 결합 상수(s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, br: 넓은 피크, m: 다중선).
다른 요구가 없는 한, 질량 스펙트럼 데이터는 Finnigan LCQ Advantage의 LC/MS를 사용하여 분석되며 모든 반응은 건조한 아르곤 가스의 보호 하에 무수 무산소 조건에서 진행된다. 고체 금속 유기 화합물은 아르곤 가스 보호 하에 건조 오븐에서 보관된다.
테트라히드로푸란과 에틸에테르는 증류에 의해 얻어지되, 증류 시 여기에 금속 나트륨과 벤조페논이 첨가된다. 디클로로메탄, 펜탄 및 헥산을 수소화칼슘으로 처리한다.
본 발명에서 언급된 특수 원료 및 중간체는 톈진 창썬 제약 회사(Tianjin Changsen Pharmaceutical Co., Ltd.) 등에서 맞춤형으로 제공하며, 다른 모든 화학 시약은 상하이 화학 시약 회사, Aldrich사, Acros사 등 시약 공급업체에서 구매할 수 있다. 합성 과정에서 반응에 필요한 중간체 또는 생성물이 다음 시험에 충분하지 않은 경우 충분한 수에 도달할 때까지 합성을 여러 번 반복한다.
특별히 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 언급된 원료 및 시약은 상업적으로 입수 가능하거나 맞춤형 가공으로부터 구입할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 상기 일련의 화합물은 라세미 또는 단일 거울상 이성질체 형태일 수 있다. 본 발명에서 제조된 화합물은 순도가 95%보다 높은 헤테로시클릭 화합물이며, 최종 각 생성물의 구조적 특징은 각각 MS 및/또는 수소 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR) 분석에 의해 결정된다. 아래 실시예를 통해 본 발명의 다양한 화합물 및 중간체의 합성을 설명한다.
실시예 1: 화합물 001의 합성
Figure pct00058
Figure pct00059
단계 1-1:
화합물 1-1(5.0 g, WO2012158550), 1-2(4.4 g), Pd(OAc)2(265 mg) 및 Cs2CO3(15.4 g)을 디옥산(100 mL)에 첨가하고, N2로 보호하며, 95 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(EA:HEP=1:30)를 통해 4.8 g의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 348 [M+H]+.
단계 1-2:
화합물 1-3(4.8 g), 1-4(2.5 g, 1.5 mL의 AcOH에 용해)를 DCM에 첨가한 다음, 2.8 g의 TEA를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후 NaBH(OAc)3(4.4 g)을 첨가하였다. 30분 후 TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, DCM으로 추출하며, DCM을 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜(MeOH:DCM=1:20) 정제하여, 담황색 오일상 점성 물질인 5.1 g의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 419 [M+H]+.
단계 1-3:
화합물 1-5(5.1 g), Bpin2(3.4 g), Pd(dppf)Cl2.DCM(498 mg), KOAc(2.4 g)를 디옥산(dioxane, 100 mL)에 첨가하고, N2 가스로 보호하며, 90 ℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 여과하고, 물로 세척하며, DCM으로 추출하고, 건조시키며, 회전 건조시키고, 칼럼에 통과시켜(DCM:MeOH=30:1), 회색 고체인 5.2 g의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 467 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 6.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58(s, 1H), 4.22(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.38-3.30(m, 2H), 3.15-3.07(m, 2H), 2.62-2.53(m, 2H), 2.45-2.35(m, 2H), 2.27-2.17(m, 3H), 1.33(s, 12H).
단계 1-4:
1-7(5 g)을 50 mL의 DMF에 용해시키고, 0 ℃에서 NIS(7.6 g, 20 mL의 DMF에 용해)를 적가하며, 2 시간 동안 적가 완료하고, 계속하여 0 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 원료 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 물에 붓고, EA로 추출하며, 건조시키고, 칼럼에 통과시켜, 담황색 고체인 7.0 g의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 275.2 [M+H]+.
단계 1-5:
100 mL의 2구 플라스크에서, 1-8(3.0g)을 DMF(30 mL)에 용해시키고, Zn(CN)2(1.3 g), Pd(pph3)4(2.5 g)를 첨가하며, N2로 보호하며, 105 ℃에서 1시간 동안 반응시키고, TLC 포인트 보드로 원료 반응의 완료를 검출하였다. 냉각 후 반응액에 EA/HEP를 첨가하여 희석하고, 여과하였다. 여과액을 포화 NaCl로 세척하고, EA로 추출하였다. 칼럼에 통과시켜 정제하여, 황색 고체인 1.5 g의 순수한 생성물을 얻었다. MS-APCI: 174.0 [M+H]+.
단계 1-6:
25 mL의 2구 플라스크에서, 1-9(400 mg)를 DCM(5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 NIS(520 mg)를 첨가하며, 10분 동안 반응시키고, TLC 포인트 보드로 원료의 소실을 검출하였다. 후처리에서, 반응액에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. DCM층을 Na2S2O3으로 세척하고, 건조시키며, 회전 건조시켜 갈색 고체인 600 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 300.2 [M+H]+.
단계 1-7:
15 mL의 반응 튜브에서, 1-10(400 mg), 1-11(337 mg, WO2018195321), Pd(PPh3)2Cl2(232 mg), CuI(13 mg), DIPEA(838 mg)를 DMAc(3 mL)에 용해시키고, N2로 보호하며, 85 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 15의 소실을 검출하였다. 반응액을 물로 세척하고, EA로 추출하였다. EA를 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여, 담황색 고체인 260 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 366.2 [M+H]+.
단계 1-8:
15 mL의 반응 튜브에서, 1-16(150 mg), 1-17(135 mg), NaBH3CN(39 mg), TEA(83 mg)를 THF(5 mL)에 첨가하고, 70 ℃에서 밤새 반응시켰다. TLC로 16의 소실을 검출하였다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 첨가하고 EA로 추출하였다. EA를 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여, 담황색 오일상 물질인 120 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 479.2 [M+H]+.
단계 1-12:
1-18(120 mg)을 THF/H2O(4 mL, 1:1)에 용해시키고, LiOH(18 mg)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 18의 소실을 검출하였다. 반응액을 회전시켜 THF를 제거하고, 2 N의 HCl을 첨가하여 pH=4로 조절하며, 고체를 석출시키고, 여과하며, 얻은 고체를 회전 건조시켜 백색 고체인 100 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 465.2 [M+H]+.
단계 1-9:
화합물 1-19(100 mg), 1-6(110 mg), Pd(dppf)Cl2(10 mg), Na2CO3(43 mg)을 디옥산/H2O(2.5 mL, 4:1)에 첨가하고, N2 가스로 보호하며, 90 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 여과하고, 물로 세척하며, EA로 추출하고, 건조시키며, 회전 건조시키고, 칼럼에 통과시켜(DCM:MeOH=10:1), 담황색 고체인 80 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 725.3 [M+H]+.
실시예 2: 화합물 002의 합성
Figure pct00060
단계 2-1:
원료 2-1(51 g)을 500 ml의 메탄올에 용해시키고, 300 ml의 물을 첨가하며, 탄산수소나트륨(28.9 g)을 첨가하고, 약 0 ℃에서 NIS의 메탄올 용액을 첨가하며, 첨가 완료 후 밤새 반응시켰다. 후처리에서, 농축 건조시키고, 500 ml의 물을 첨가하며, 3 M의 염산으로 PH를 3으로 조절하고, 고체를 여과하며, 아세트산에틸/에탄올로 슬러리화하고, 여과하고 건조시켜 130 g의 회색 고체를 얻었다.
단계 2-2:
원료 2-2(63 g), ZnCN2(27 g), Pd(PPh3)4(12.8 g)를 1000 mL의 3구 플라스크에서 혼합하고, 1000 mL의 DMF를 첨가하며, N2로 3회 교체하고, 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 포인트 보드는 소량의 원료가 남은 것으로 나타나고, LCMS는 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다.
단계 2-3:
250 ml의 1구 플라스크에 아세트산 무수물(75 ml), 진한 질산(5 ml)을 첨가하고, 원료 2-3(5.0 g, 28.9 mmol)을 여러 회 나누어 첨가하며, 워터배스 하에 교반하고, 20분 후, 침전물이 형성되면, TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 모니터링하고, 침전물을 여과하며, 흡인 건조시키고, 슬러리화하며, 당겨 건조시켜 4 g의 백색 고체를 얻었다.
단계 2-4:
500 ml의 1구 플라스크에 THF(200 ml), 원료 2-4(5.0 g) 및 TFA(0.2 mL), Pt/C를 첨가하고, H2로 3회 교체하며, 실온에서 교반하고, 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 포인트 보드로 원료 반응의 완료를 모니터링하고, Pt/C를 여과하며 , 여과액을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2-5:
상기 여과액 2-5(11 g)의 THF 용액에 180 mmol의 Et3N을 첨가하고, 2-6(11.8 g, Organic Letters, 2019, 21, 5971-5976)을 15 ml의 DCM으로 용해시켜 첨천히 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 대량의 혼탁물이 생성되면, 고체를 여과하며, 아세트산에틸로 슬러리화하고 정제하여 15 g의 회백색 고체를 얻었다.
단계 2-4:
실온에서 PPh3(9.7 g)을 톨루엔에 용해시키고, DDQ(8.4 g)를 천천히 첨가하여 균일하게 교반하며, 이때 시스템이 혼탁해지면, 원료 2-7(8 g)을 첨가하고, 110 ℃에서 1시간 동안 반응시키며, TLC 포인트 보드로 모니터링하고, 생성물은 주로 투명한 액체를 부어내어 농축 건조시키며, EA로 슬러리화하여 3.7 g의 백색 고체를 얻었다.
단계 2-5:
15 mL의 반응 튜브에서, 2-8(1 g), 메틸 3-아크리딘카르복실레이트(0.6 g), NaBH3CN(0.1 g), TEA(83 mg)을 THF(5 mL)에 첨가하고, 70 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 1-6의 소실을 검출하였다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 첨가하고 EA로 추출하였다. EA를 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여 0.5 g의 황색 고체를 얻었다.
단계 2-6:
브롬 원료 2-9(1.7 g), 1-6(1 g), Pd(dppf)Cl2(0.12 g) 및 탄산나트륨(0.62 g)을 50 mL의 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 가스로 3회 교체하며, 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하고, 90 ℃에서 반응시키며, TLC로 추적하고, 후처리에서, 아이스배스 하에 포화 염화암모늄을 첨가하여 ??칭하고, MTBE로 2회 추출하며, 포화 식염수로 5회 세척하고, 샘플을 교반하며, 칼럼에 통과시키고(HEP-DCM=100, 50:1, 10:1, 5:1), 생성물을 헹구며, 농축하여 0.6 g의 황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 740 [M+H]+
단계 2-7:
2-10(53 mg)을 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 2 mL의 NaOH(2 N)를 첨가하며, 26 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 40 ℃에서 회전 건조시키고, 잔류 고체에 50 ml의 물을 첨가하며, 2 M의 HCl로 PH 값을 7로 조절하고, 고체를 여과하며, 물로 세척하고, THF로 세척하며, 건조시키고, 추가 제조 및 정제하여 5 mg의 황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 726 [M+H]+.
실시예 3: 화합물 003 의 합성
Figure pct00061
단계 3-1:
250 ml의 1구 플라스크에 아세트산 무수물(75 ml), 진한 질산(5 ml)을 첨가하고, 원료 14(5.0 g, 28.9 mmol)를 여러 회 나누어 첨가하며, 워터배스 하에 교반하고, 20분 후, 침전물이 형성되면, TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 모니터링하고, 침전물을 여과하며, 흡인 건조시키고, 슬러리화하며, 당겨 건조시켜 4.5 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 71 %이다.
단계 3-2:
500 ml의 1구 플라스크에 THF(200 ml), 원료 3-1(5.0 g, 23 mmol) 및 TFA(0.2 mL), Pt/C를 첨가하고, H2로 3회 교체하며, 실온에서 교반하고, 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 포인트 보드로 원료 반응의 완료를 모니터링하고, Pt/C를 여과하며, 여과액을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 3-3:
상기 여과액3-2(10.0 g, 45.8 mmol)의 THF 용액에 180 mmol의 Et3N을 첨가하고, 2-6(10.74 g, 46 mmol, Organic Letters, 2019, 21, 5971-5976)을 15 ml의 DCM으로 용해시켜 천천히 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 대량의 혼탁물이 생성되면, 고체를 여과하며, 아세트산에틸로 슬러리화하고 정제하여 18 g의 회백색 고체를 얻었다.
단계 3-4:
실온에서 PPh3(9.7 g, 37 mmol)을 톨루엔에 용해시키고, DDQ(8.4 g, 37 mmol)를 천천히 첨가하여 균일하게 교반하며, 이때 시스템이 혼탁해지면, 원료 3-4(7.1 g, 18.5 mmol)를 첨가하고, 110 ℃에서 1시간 동안 반응시키며, TLC 포인트 보드로 모니터링하고, 생성물은 주로 투명한 액체를 부어내어 농축 건조시키며, EA로 슬러리화하여 3.7 g의 백색 고체를 얻었다.
단계 3-5:
화합물 3-5(1 g, 2.72 mmol) 및 17(902 mg, 5.45 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 1-11의 합성 방법에 따라, 0.8 g의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 480 [M+H]+
단계 3-6:
화합물 3-6(200 mg, 0.416 mmol) 및 5(233 mg, 0.5 mmol)를 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 0.21 g의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 740 [M+H]+
단계 3-7:
화합물 3-7(210 mg, 0.284 mmol) 및 LiOH(20 mg, 0.85 mmol)를 THF/MeOH/H2O(2:2:1, 5 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 역상 컬럼으로 50 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 726 [M+H]+
실시예 4: 화합물 004의 합성
Figure pct00062
단계 4-1:
화합물 3-2(2 g, 0.106 mmol) 및 4-1(2.83 g, 0.011 mmol, WO2017059135)를 원료로 사용하고, 단계 3-3의 합성 방법에 따라, 3 g의 회백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 405 [M+H]+
단계 4-2:
화합물 4-2(2 g)를 원료로 사용하고, 단계 3-4의 합성 방법에 따라, 1.1 g의 회백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 387 [M+H]+
단계 4-3:
화합물 4-3(1 g, 2.58 mmol) 및: 화합물 17(0.85 g, 5.16 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 3-5의 합성 방법에 따라, 0.9 g의 회백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 500 [M+H]+
단계 4-4:
화합물 4-4(0.2 g, 0.4 mmol) 및 화합물 5(0.22 g, 0.48 mmol)를 원료로 사용하고, 단계 3-6의 합성 방법에 따라, 0.18 g의 회백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 760 [M+H]+
단계 4-5:
화합물 4-5(0.2 g, 0.4 mmol)를 원료로 사용하고, 단계 3-7의 합성 방법에 따라, 42 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 746 [M+H]+
실시예 5: 화합물 005의 합성
Figure pct00063
단계 5-1:
화합물 3(1.5 g, 4.34 mmol), Palau' Chlor(1 g, 4.77 mmol) 및 TFA(0.35 mL, 4.77 mmol)를 CH3CN/DCM(2:1, 30 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, LC-MS로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고, DCM으로 2회 헹군 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 1.46 g의 백색 고체를 얻었다. MS-APCI:188 [M-195+H]+(단편 피크)
단계 5-2:
화합물 5-1(1.4 g, 3.66 mmol), B2pin2(1.02 g, 4 mmol), KOAc(718 mg, 7.32 mmol), Pd(dppf)2Cl2(257 mg, 0.366 mmol)를 디옥산(30 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 오일 배스 하에 95 ℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하며, LC-MS로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고, 회전 건조시키며, 샘플을 교반하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 800 mg의 오일상 물질을 얻었다. MS-APCI:188 [M-243+H]+(단편 피크)
단계 5-3:
화합물 5-2(800 mg, 1.86 mmol), R-3-히드록시테트라히드로피롤 염산염(460 mg, 3.72 mmol), DIPEA(0.3 mL, 1.86 mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.18 g, 5.59 mmol)를 DCM(30 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 670 mg의 백색 고체를 얻었다. MS-APCI:501 [M+H]+
단계 5-4:
화합물 5-3(200 mg, 0.4 mmol) 및 4-4(160 mg, 0.32 mmol)를 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 160 mg의 백색 고체를 얻었다. MS-APCI:794 [M+H]+
단계 5-5:
화합물 5-4(160 mg)를 원료로 사용하고, 단계 3-7의 합성 방법에 따라, 21 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 780 [M+H]+
실시예 6: 화합물 006의 합성
Figure pct00064
단계 6-1:
원료 4-4(10 g)를 사용하여 키랄 칼럼을 이용한 분할을 수행하여 S-(4-4)(4.2 g)를 얻었다. 다음 S-(4-4)를 원료로 사용하고, 단계 3-7의 합성 방법에 따라, 3 g의 백색 고체를 얻었다. MS(APCI): 486 [M+H]+
단계 6-2:
원료6-1(200 mg, 0.41 mmol) 및 5-3(247 mg, 0.49 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 38 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 780 [M+H]+
실시예 7: 화합물 007의 합성
Figure pct00065
단계 7-1:
6-1(200.0 mg, 1.0 eq), 시클로프로필술폰아미드(200.0 mg, 4.0 eq), DMAP(202.0 mg, 4.0 eq), EDCI(314.0 mg, 4.0 eq)를 반응 플라스크에 첨가하고, 6 mL의 DCM에 용해시키며, RT에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 원료 반응의 완료를 모니터링하였다. 반응액을 1 M의 HCl로 ??칭하고, 포화 brine으로 세척하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 180 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS(APCI): 563 [M+H]+
단계 7-2:
원료7-1(200 mg, 0.355 mmol) 및 5-3(213 mg, 0.43 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 26 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 857 [M+H]+
실시예 8: 화합물 008의 합성
Figure pct00066
단계 8-1:
원료 3-6(200 mg, 0.41 mmol) 및 5-3(247 mg, 0.49 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 컬럼 크로마토그래피를 통해 120 mg의 백색 고체를 얻었다.
단계 3-7:
화합물 8-1(210 mg) 및 LiOH(18 mg)을 THF/MeOH/H2O(2:2:1, 5 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 역상 컬럼으로 50 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 760 [M+H]+
화합물 001 ~ 008을 합성하는 방법을 적용하여 하기 표의 화합물을 합성하였다.
Figure pct00067
실시예 120: 화합물 120의 합성
Figure pct00068
단계 120-1:
2-1(1.3 g)을 200 ML의 DCM-3M H2SO4(1:1)에 용해시키고, 아이스배스 하에, 5 ℃에서 0.71 g의 질산나트륨을 반응 시스템에 첨가하며, 질소 가스로 보호하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 포인트 보드는 1-1이 소실된 것으로 나타나고, LCMS 분석을 통해 생성물이 생성됨을 알았다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 300 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 208 [M+H]+.
단계 120-2:
화합물 120-1(4 g)을 200 mL의 DCM(500 mL의 1구 플라스크에서)에 용해시키고, 6.3 g의 NIS를 첨가하며, 아르곤 가스로 보호하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액에 100 mL의 2 M의 HCl를 첨가하고, 분액하며, 건조시켰다. 회전 건조시키고, 칼럼에 통과시켜 정제하여 5 g의 담황색 고체의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 334 [M+H]+.
단계 120-3:
120-2(390 mg) 및 1-11(337 mg)을 원료로 사용하고, 단계 1-7의 합성 방법에 따라, 200 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 400 [M+H]+
단계 120-4:
2-8(200 mg) 및 메틸 3-아크리딘카르복실레이트(86 mg)를 원료로 사용하고, 단계 2-5의 합성 방법에 따라, 100 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 499 [M+H]+
단계 120-5:
원료 120-4(100 mg) 및 5-3(110 mg)을 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 컬럼 크로마토그래피를 통해 102 mg의 백색 고체를 얻었다. MS(APCI): 793 [M+H]+
단계 120-6:
화합물 120-5(102 mg) 및 LiOH(20 mg)를 THF/MeOH/H2O(2:2:1, 5 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 역상 컬럼으로 26 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 779 [M+H]+
실시예 121: 화합물 121의 합성
Figure pct00069
단계 121-1:
3-12(2 g)를 원료로 사용하고, 단계 3-1의 합성 방법에 따라, 0.8 g의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 320 [M+H]+
단계 121-2:
121-1(800 mg) 및 1-11(756 mg)을 원료로 사용하고, 단계 1-7의 합성 방법에 따라, 615 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 386 [M+H]+
단계 121-3:
121-2(200 mg) 및 메틸 3-아크리딘카르복실레이트(86 mg)를 원료로 사용하고, 단계 2-5의 합성 방법에 따라, 152 mg의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 485 [M+H]+
단계 121-4:
원료 121-3(100 mg) 및 5-3(108 mg)를 원료로 사용하고, 단계 1-12의 합성 방법에 따라, 컬럼 크로마토그래피를 통해 96 mg의 백색 고체를 얻었다. MS(APCI): 779 [M+H]+
단계 121-5:
화합물 121-4(96 mg) 및 LiOH(15 mg)를 THF/MeOH/H2O(2:2:1, 5 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 역상 컬럼으로 26 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 765 [M+H]+
생물학적 시험
실시예 A: PD-1/PD-L1 균질 시간 분해 형광(HTRF) 결합 측정
20 μL의 최종 부피로 표준 블랙 384웰 폴리스티렌 플레이트에서 측정하였다. 먼저, 억제제를 DMSO로 연속 희석하여 플레이트의 웰에 첨가한 다음 다른 반응 성분을 첨가하였다. 측정에서 DMSO의 최종 농도는 1 %이다. 25 ℃에서 0.05 %의 Tween-20 및 0.1 %의 BSA를 함유하는 PBS 완충액(pH 7.4)에서 측정하였다. C-말단에 His 태그가 있는 재조합 인간 PD-L1 단백질(19-238)은 AcroBiosystems사(PD1-H5229)에서 구입하였다. C-말단에 Fc 태그가 있는 재조합 인간 PD-1 단백질(25-167)도 AcroBiosystems사(PD1-H5257)에서 구입하였다. PD-L1 및 PD-1 단백질을 측정 완충액에 희석한 다음 0.1 μl의 용액을 추출하여 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하고 단백질을 억제제와 함께 40분 동안 사전 배양하였다. 배양 후, 유로퓸 차단 표지된 항-인간 IgG(PerkinElmer-AD0212) Fc-특이적 및 항-His SureLightㄾ-알로피코시아닌(APC, PerkinElmer-AD0059H) 접합 항체를 포함하는 0.1 μl의 HTRF 검출 완충액을 첨가하였다. 원심분리 후, 웰 플레이트를 25 ℃에서 60분 동안 배양하였다. PHERAstar FS 플레이트 리더에서 데이터(665 nm/620 nm 비율)를 읽었다. 측정된 최종 농도는 ~3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM 유로퓸 항-인간 IgG 및 20 nM 항-His-알로피코시아닌이었다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 활성 데이터를 피팅하여 억제제의 IC50 값을 얻었다.
실시예에서 예를 들어 설명한 화합물의 IC50 값은 IC50: + : ≤10 nM; ++: 10 nM ~ 100 nM; +++: >100 nM으로 표현된다.
실시예 A에서 설명된 PD-1/PD-L1 균질 시간 분해 형광(HTRF) 결합 측정을 통해 얻은 실시예의 화합물의 데이터는 시험된 본 발명에 따른 화합물의 IC50이 모두 10 nm보다 작고, 일부 화합물(약 25 %)이 심지어 1 nM보다 작은 경우, 일부 바람직한 화합물의 활성 시험 데이터는 표 1에 제공된 바와 같음을 보여준다.
[표 1]
Figure pct00070
본 발명에 관한 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 모두 참조로서 본 발명에 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있고 이러한 등가적인 형태는 마찬가지로 본 발명에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00071

    상기 식 I에서,
    n, q, m, t, p, v 및 u는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, O, S, SO, SO2, C(R)2, CHR, 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 N, CH, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X7은 N, 및 CR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X8, 및 X9는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO2, C(R)2, 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되되, R은 H, C1-C6 알킬, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 시아노, 히드록실, 니트로, NRf, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, -C(=O)-NRdRe, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3, X4, X5, X7, X8, 및 X9의 탄소 원자에서의 수소(존재할 경우)는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
    M3, M4, 및 M5는 각각 독립적으로 화학 결합, CR, N, NR, O, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M6은 각각 독립적으로 CR, N, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00072
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Figure pct00073
    는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C5-C12 아릴렌, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴렌, 및 치환 또는 비치환된 C5-C12 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00074
    는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 3-12(바람직하게는 5-12)원 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환된 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖고;
    L1은 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 -NHC(O)NH-,
    Figure pct00075
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00076
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00077
    , 및 치환 또는 비치환된
    Figure pct00078
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G는 없거나, H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는
    Figure pct00079
    이되, w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
    상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, NRf, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 전제 조건 하에 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 및 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R1, R2, R3, R4, R5, G 및 R은 각각 독립적으로 H, -CN, 트리플루오로메틸, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, 설폰아미도, 니트로, 히드록실, 할로겐, -S-R8, -S(O)-R8, -S(O)2-R8, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 및 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 및 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며; 치환 또는 비치환된
    Figure pct00080
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00081
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00082
    에서, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-10원 락탐을 형성하고; Rb, Rc 및 Rd의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있거나; 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-; -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, 또는 -C0-8-C(O)NR8R9이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
    Figure pct00083
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00084
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00085
    , 및 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 L1a는 각각 독립적으로 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이며;
    L2a는 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L3a는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 아릴, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -ORg, -N(Rg)2, -CO2Rg, -CON(Rg)2, -CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, 및 -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    s는 각각 0, 1, 또는 2이며;
    Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 및 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 3-10(바람직하게는 5-10)원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 3-10(바람직하게는 5-10)원 헤테로시클릴을 형성하고;
    상기 Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, 시아노, -C(=O)-NRdRe, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 -C(=O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    특별히 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐(-F, Cl, Br을 포함), -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 옥소(=O), -CN, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, 카르복실, -NHAc,
    Figure pct00086
    ; 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C6-C10 아릴; N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴; 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 하나 또는 다수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기로 치환됨을 의미하고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 각 식에서, 임의의 상기 헤테로 원자는 B, P, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00087
    는 벤젠 고리이고, 바람직하게는, 상기 R3은 메틸, C1-C6 알킬 또는 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알킬알케닐, C2-C6 알킬알키닐, 할로겐(-F, Cl, Br을 포함), -CH2Cl, -CH2Br, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, 히드록실, 아미노 또는 알킬 치환 아미노인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00088
    는
    Figure pct00089

    Figure pct00090
    및
    Figure pct00091
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖되, 상기 고리의 결합 형성 위치는 N 또는 C인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00092
    는 하기 식 IV로 표시되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00093

    상기 식 IV에서,
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
    상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, NRf, -S(O)-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 전제 조건 하에 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
    Figure pct00094
    는 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, B, P, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기
    Figure pct00095
    는 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 시클릭 아미드기이되, 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 4-10원 시클릭 아미드기의 고리를 형성하는 탄소 원자에서의 수소는 모두 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
    각 R7은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -ORg, -N(Rg)2, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -CO2Rg, -CON(Rg)2, CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rf 및 Rg의 정의는 상술한 바와 같으며; Rf 및 Rg의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00096
    는,
    Figure pct00097

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R4는 NRdRe로부터 선택되고; 상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 및 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 3-10원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하며; 다른 바람직한 예에서, 여기서의 상기 치환기는 카르복실, 히드록실,
    Figure pct00098
    이고; R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬이며, 바람직하게는, R10은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 1-메틸시클로프로필이고, Rd, Re 및 R10의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 표의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108
    .
  8. 하기 합성 방안 1 또는 합성 방안 2로 표시되는 단계로부터 선택된 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    합성 방안 1:
    Figure pct00109

    [(a) 중간체 II-1 및 II-2를 원료로 사용하여 팔라듐 촉매의 촉매 작용에 의한 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응을 수행하여 중간체 II-3을 얻고;
    (b) II-3 및 III-1을 원료로 사용하여 팔라듐 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응(예를 들어 스즈키(Suzuki), 부흐발트(Buchwald) 등)을 수행하여 중간체 I-1을 얻고;
    이때 바람직하게는, 중간체 II-1의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00110

    과 같이, II-4를 원료로 사용하여 루이스산의 촉매 작용 하에 할로겐화 반응을 수행하여 중간체 II-1을 얻는 것이며;
    바람직하게는, 중간체 III-1의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00111

    과 같이,
    (a) 화합물 4-브로모인다논을 원료로 사용하여 키랄 보조제(예를 들어, R/S-CBS) 및 환원제(예를 들어, 보란)의 작용 하에 반응을 수행하여 키랄 알코올 1-2를 형성하고;
    (b) III-1(또는 III-5) 및 III-2를 원료로 사용하여 염기성 조건 하에 친화성 치환 반응을 수행하여 중간체 III-3(또는 III-6)을 얻고;
    (c) III-3(또는 III-6) 및 비스(피나콜라토)디보론을 원료로 사용하여 팔라듐 촉매 및 리간드의 조건 하에 붕소화 반응을 수행하여 중간체 III-1을 얻고;
    (d), (e) 화합물 4-브로모인다논 및 R/S-tert-부틸술폰이미드를 원료로 사용하여, 루이스산(예를 들어, 테트라에틸티타네이트) 및 환원 시약(예를 들어, 리튬 알루미늄 사수소화물, 수소화 붕소 나트륨 등)의 작용 하에, 반응을 수행하여 보호된 키랄 아미노 화합물을 형성한 후, 산성 조건 하에 보호기를 제거하여 키랄 아미노 화합물 III-5를 얻는 것임];
    합성 방안 2:
    Figure pct00112

    [(a) 화합물 II-4를 원료로 사용하여 질화제(예를 들어, 진한 황산/NaNO3, 진한 황산/발연 질산 등)와 반응을 수행하여 중간체 IV-1을 형성하고;
    (b) IV-1을 원료로 사용하여 환원 조건(Pd-C/H2; 아연 분말/염화암모늄; 철 분말/아세트산 등) 하에 환원 반응을 수행하여 중간체 IV-2를 형성하며;
    (c) IV-2 및 IV-3을 원료로 사용하여 염기성 조건 하에 친화성 치환 반응을 수행하여 아미드 중간체를 얻은 후, 적합한 탈수 시약(예를 들어, PPh3/DDQ)의 존재 하에 고리화 반응을 수행하여 중간체 IV-4를 얻고;
    (d) IV-4 및 IV-5를 원료로 사용하여 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 수행하여 목적 생성물 I-2를 형성하는 것임],
    상기에서, X1-X10, R1-R10, t, 및 m의 정의는 상술한 바와 같다.
  9. (1) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    (2) 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. PD-1/PD-L1의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 암, 감염성 질환, 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계 종양, 뇌암, 골암, 연조직육종, 비소세포폐암, 소세포폐암 또는 결장암, 피부암, 폐암, 요로계 종양, 혈액 종양, 신경교종, 소화계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌종양, 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 감염성 질환은 세균 감염, 및 바이러스 감염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 장기-특이적(organ-specific) 자가면역 질환, 및 전신성 자가면역 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아테졸리주맙, 및 이필리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 중 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도.
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