JP2019524705A - 免疫調節剤として有用な1,3−ジヒドロキシフェニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年7月8日付け出願の米国仮特許出願番号62/359,971に関して優先権を主張するものであり、その内容を本明細書に組み込むものとする。
mは、0、1または2であり;
R1は、水素、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され;ここで、
nは、1、2、3または4であり;
Xは、水素、-CH3、-CF3、C1-C4アルコキシ、-N(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、
Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される;ここで各環は、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4アルキルスルホニル、アミド、アミドC1-C4アルキル、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよく、ここでqは0、1、2、3または4である;
R2は、
Rnは、水素、C1-C3アルキル、ハロおよびハロC1-C3アルキルから選択され;
Yは、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または該二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、
Lは、結合、-CH2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル中の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;
m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;
tは、0、1、2または3であり;
zは、1、2または3であり;
各Rzは、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミド、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、シアノ、ジ(C1-C4アルキル)アミド、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ハロ、ハロC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4アルキル、-NReRf、(NReRf)C1-C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、ReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび
RcおよびRdは、水素、C2-C4アルケニルカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、C3-C10シクロアルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1-C4アルキルおよびヒドロキシC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、該アミドC1-C4アルキル、該アミノC1-C4アルキル、該アリールC1-C4アルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルおよび該ヘテロアリールC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;ここで、該ヒドロキシC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;および、ここで、該アリールC1-C4アルキルのアリール部分、該C3-C10シクロアルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルのシクロアルキル部分および該ヘテロアリールC1-C4アルキルのヘテロアリール部分は、各々、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルおよびハロから独立して選択される1、2または3つの基で所望により置換されていてもよい;
Qは、S、Oおよび-NRpから選択され;ここでRpは、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミドC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミドC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、ピリジニルおよびメトキシで所望により置換されていてもよいフェニルから選択されるが;但し、R2が
R6は、水素であるか、またはR5およびR6が、それらに結合している原子と一緒になって5または6員不飽和環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する)を形成しており;ここで、該環は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)nNRcRd、-L-(CH2)nOHから独立して選択される1または2つの置換基で所望により置換されていてもよく;
各R3は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1-C4アルキルから独立して選択され;および
R4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、
pは、0、1、2または3であり;
n'は、1、2、3または4であり;
Rqは、水素、C1-C4アルキルおよびベンジルから選択され;および
R8は、
から選択され;ここで、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
Rjは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキルおよびC1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキルから選択される;
Rwは、-CO2Hまたは-CONH2であり、
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され;および
R11は、C2-C4アルケニルおよびC1-C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
Q'は、CHR13'、S、O、-N(CH2)2OHおよびNCH3から選択され;
R12は、水素、-CO2H、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-C(O)NHSO2R16から選択され;ここで、R16は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C1-C4アルキル、ジメチルアミノ、4-メチルピペラジニルおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択され;
R13は、水素、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-CO2Hから選択され;
R13'は、水素、ヒドロキシC1-C3アルキルおよび-CO2Hから選択され;および
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-NRc'Rd'から選択され;ここで、Rc'およびRd'は、水素、C1-C4アルコキシカルボニルおよびC1-C4アルキルカルボニルから独立して選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
R1が-(CH2)nArであり(式中、nが1であり;Arがシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである);
mが1であり;
R3がハロであり;
R2が、
式中、
Rnは水素であり;
Yはメチルであり;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、
Lは、結合、-CH2-および-O-から選択され;
m'は、1、2、3または4であり;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合である;
tは、0または1であり;
zは、2または3であり;
Rzは、ヒドロキシであり;
RcおよびRdは、各々メチルであり;および
R6は水素である、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
R1が-(CH2)nArであり(式中、nが1であり;Arがシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである);
mが1であり;
R3がハロであり;
R4が、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、
式中、
pは0であり;
n'は1であり;
Rqは水素であり;および
R8は、
sは1であり;
zは2であり;
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;および
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または、
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
である環を形成しており;ここで、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシおよびヒドロキシから選択される、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
[式中、
mは1であり;
R1は-(CH2)nArであり;ここで、
nは、1であり、
Arは、シアノで所望により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2は、
Rnは水素であり;
YはC1-C3アルキルであり;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、
Lは、結合、-CH2-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル内の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;
m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;
tは、0、1、2または3であり;
zは、1、2または3であり;
Rzはヒドロキシであり;
RcおよびRdは、C1-C6アルキルであるが;但し、R2が、
R6は水素であり;
R3はハロであり;および
R4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、
pは0であり;
n'は1であり;
Rqは水素であり;および
R8は、
sは1であり;
zは2であり;
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択される;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;および
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
である環を形成しており;ここで、
sは1または2であり;
zは2または3であり;および
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
本明細書において使用される用語「アミド」は、-C(O)NH2をいう。
本明細書において使用される用語「アミノC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基をいう。
本明細書において使用される用語「フェニルC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31,(Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
中間体:(2-メチル-3-(キノリン-7-イル)フェニル)メタノール
密封管に、THF(75 mL)、水(18 mL)、キノリン-7-ボロン酸(500 mg, 2.89 mmol)、(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(0.581 g, 2.89 mmol)、リン酸三カリウム(1.53 g, 7.23 mmol)および第2世代 XPhosプレ触媒(0.068 g, 0.087 mmol)を加えた。混合物を、脱気/窒素によりx3フラッシュして、次いで室温で2日間攪拌した。粗製反応混合物を、DCMで希釈して、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、25〜80% 酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、(2-メチル-3-(キノリン-7-イル)フェニル)メタノール[0.42g (57%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.94(dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62-7.51(m, 2H), 7.47(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.25-7.19(m, 1H), 5.15(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.59(d, J=4.6 Hz, 2H), 2.17(s, 3H).
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(184 mg, 0.911 mmol)/THF(12mL)を、THF(12mL)中の(2-メチル-3-(キノリン-7-イル)フェニル)メタノール(206.5 mg, 0.828 mmol)、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(157 mg, 0.911 mmol)およびトリフェニルホスフィン(239 mg, 0.911 mmol)溶液に、0℃で滴加した。得られる混合物を、攪拌して、終夜室温に到達させた。反応混合物を濃縮して、次いで10〜80% 酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[280mgs(71%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて、島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7 μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt(保持時間)=1.059 min., m/z 404.2(M+H).
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.96(dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.88(m, 2H), 8.45(dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95-7.89(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.43-7.34(m, 1H), 6.90(s, 1H), 5.38(s, 2H), 2.29(s, 3H).
小さな丸底フラスコ(RBF)に、炭酸セシウム(452 mg, 1.387 mmol)、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(212 mg, 1.387 mmol)、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(280 mg, 0.693 mmol)およびDMF(10 mL)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製混合物を、10mL DCMで希釈して、0.1M HCl水溶液を4滴用いて中和して、抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。得られる固体を、冷(0℃)ジエチルエーテルでトリチュレートして、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[179mg (37%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて、島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Warters BEH 1.7μm C18, 2 x 50mm column, 1 mL/分の流量で、3分間において0〜100%Bのグラジエント(B=95% HPLCグレードのアセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニア/5% HPLCグレードの水)(A=95% HPLCグレードの水/10 mM 酢酸アンモニア/5% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=2.07min., m/z 520.3(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.03(d, J=2.6 Hz, 2H), 8.95(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.44(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97-7.88(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63-7.54(m, 3H), 7.38(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 5.50(s, 1H), 5.46(s, 1H), 2.30(s, 3H).
スクリューキャップバイアルに、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(40 mg, 0.077 mmol)、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(27.5 mg, 0.231 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48.9 mg, 0.231 mmol)およびDMF(3 mL)を加えた。バイアルのキャップを閉めて、混合物を、室温で終夜振盪した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、35分間かけて20〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は4.5 mg(10%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.93(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.62-7.55(m, 3H), 7.52(m, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.13(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.33(s, 2H), 4.04(m, 2H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.60-3.52(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.26(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.58 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.3(M-H).
分析条件2:保持時間=2.66 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
中間体:(2-メチル-3-(キノリン-3-イル)フェニル)メタノール
粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(2-メチル-3-(キノリン-3-イル)フェニル)メタノール[0.48g(99%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.85(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(dd, J=14.2, 8.3 Hz, 2H), 7.83-7.76(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.50(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 5.17(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.60(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.18(s, 3H).
粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[0.21g(74%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて、島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt(保持時間)=1.125min., m/z 403.9(M+H).1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.44(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.93(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.65-7.55(m, 3H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.66(s, 1H), 5.26(s, 2H), 2.33(s, 3H).
5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[115mg (38%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.140min., m/z 520.1(M+H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて40〜80%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、7.8 mg(16%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.12-8.03(m, 2H), 7.82(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.12(s, 1H), 5.35(m, 4H), 4.03(s, 2H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.25(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件2:保持時間=2.71 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.3(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、30分間かけて25〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、4.8 mg(10%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.99(d, J=5.1 Hz, 2H), 8.86(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.12-8.03(m, 2H), 7.82(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.14(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.04(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.88(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.26-3.17(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.96-1.87(m, 1H), 1.68(d, J=9.9 Hz, 1H), 1.54(m, 3H), 1.36(m, 1H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.69 min;ESI-MS(+)m/z=633.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=631.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.75 min;ESI-MS(+)m/z=633.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=631.4(M-H).
粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(2-メチル-3-(キノリン-2-イル)フェニル)メタノール [0.77g(85%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.71-7.64(m, 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.39-7.31(m, 1H), 4.80(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
粗生成物を、10〜70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.14g(25%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.48(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09-8.02(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.49(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 6.90(s, 1H), 5.39(s, 2H), 2.33(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて30〜80% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、16.1 mg(60%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は98%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(d, J=14.3 Hz, 2H), 8.52(s, 1H), 8.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05(t, J=7.3 Hz, 2H), 7.81(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 7.16(s, 1H), 5.37(m, 4H), 3.96(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.60 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.82 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.96(dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.23-8.12(m, 2H), 7.74(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46(dt, J=8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 4.82(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.29(s, 3H).
粗生成物を、10〜70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[0.160g(45%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.95(dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.68(m, 2H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.90(s, 1H), 5.37(s, 2H), 2.27(s, 3H).
5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[165mg(65%収率)]を橙色の固体として得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/ Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5 分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.090min., m/z 520.0(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.05(m, 2H), 8.95(dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.48-8.41(m, 1H), 8.11(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.96(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72(m, 2H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.32(s, 1H), 5.52(s, 2H), 5.47(s, 2H), 2.30(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.54 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.82 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
粗生成物を、10〜70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.360g(17%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.15(m, 2H), 7.92(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.47(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.40(s, 2H), 2.38(s, 3H).
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.384min., m/z 521.0(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.14(s, 1H), 9.05(dd, J=9.7, 2.0 Hz, 2H), 8.62-8.55(m, 1H), 8.22-8.13(m, 2H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.71(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.46(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 5.55(m, 4H), 2.41(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて25〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、4.3 mg(9.4%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は95%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.11(s, 1H), 9.02(d, J=15.8 Hz, 2H), 8.51(s, 1H), 8.22-8.11(m, 2H), 7.99-7.87(m, 2H), 7.65(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.42(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 5.37(m, 4H), 3.94(s, 2H), 3.65-3.49(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.22(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.50 min;ESI-MS(+)m/z=624.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=622.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.77 min;ESI-MS(+)m/z=624.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=622.4(M-H).
粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [0.69g(99%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40(s, 1H), 8.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.37-7.25(m, 2H), 5.18(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.60(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.22(s, 3H).
粗生成物を、10〜70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[0.407g (33%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.50(br. s., 1H), 8.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.57(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.48(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.37(s, 2H), 2.31(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて20〜100% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、7.2 mg(17%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.41(s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.19(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.73(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 5.36(m, 4H), 3.98(s, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.59 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.84 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [0.51g(72%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.36(s, 1H), 8.54(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.04(m, 2H), 7.89(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27-7.15(m, 1H), 4.59(m, 2H), 2.16(s, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.54(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.11-8.03(m, 2H), 7.90(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 7.57(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.36(s, 2H), 2.26(s, 3H).
LCMS Rt=1.065min., m/z 520.2(M+H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて20〜70% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、2 mg(10%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.38(s, 1H), 9.02(m, 2H), 8.59-8.47(m, 2H), 8.12-8.01(m, 2H), 7.90(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62-7.48(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.34(s, 2H), 3.98(br. s., 2H), 3.63(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であって;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.53 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
分析条件2:保持時間=2.68 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.158g(31%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.55(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.89(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 2H), 6.89(s, 1H), 5.36(s, 2H), 2.25(s, 3H).
LCMS Rt=1.065min., m/z 520.0(M+H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて20〜70% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて45〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、1.3 mg(3%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.37(s, 1H), 9.01(m, 2H), 8.55(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.13(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.31(s, 2H), 3.94-3.86(m, 2H), 3.53-3.46(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.17(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.52 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
分析条件2:保持時間=2.64 min;ESI-MS(+)m/z=623.1(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
キノキサリン-2-オール(10 g, 68.4 mmol)および酢酸(500 mL, 68.4 mmol)を含有する丸底フラスコ(RBF)に、窒素下において、臭素(3.60 mL, 69.9 mmol)をゆっくりと滴加した。この添加が完了した時に、赤色の混合物を、室温で1.5時間攪拌した。得られる粗生成物を濾過して、固体を、1Lの水で洗い、1時間風乾させた。固体を、DMSO(10mL)中に移して、水(100mL)を加えた。得られる淡黄色固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、7-ブロモキノキサリン-2-オール[12.69g(74%)]を得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2 x 50mm column, 0.8mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=1000% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、1分間保持した。
LCMS Rt=0.859min., m/z 226.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.39(br.s., 1H), 8.19(s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.46(m, 2H).
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2 x 50mm column, 0.8mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=1000% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、1分間保持した。
粗生成物を、以下の方法を用いるprepHPLCにより精製した:メタノール/水/トリフルオロ酢酸を用いるShimadzu 分取HPLC、ここで溶媒Aは10% メタノール/90% 水/0.1% トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは、10% 水/90% メタノール/0.1% トリフルオロ酢酸であって、Waters Sunfire 5μm C18 19 x 100mm column, 30 mL/minの流量で、15分間かけて30〜100%Bのグラジエント、7分間保持して、(3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルフェニル)メタノール[0.204g(73%収率)]を白色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2.0分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水)(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=1.593min., m/z 329.2(M+H);1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.06-8.00(m, 1H), 7.59(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 5.26(m, 1H), 4.62(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.27(s, 3H).
LCMS Rt=1.562min., m/z 484.8(M+H).
5-((5-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを得た [115mg(41%収率)]を橙色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸),(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.529min., m/z 600.9(M+H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、20 mL/分の流量で、15分間かけて40〜80%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて50〜90%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は3.4 mg(7%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は97%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.16(s, 1H), 9.02(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.17-8.10(m, 1H), 8.05(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 5.37(s, 4H), 4.03-3.86(m, 3H), 3.65-3.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.23(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.76 min;ESI-MS(+)m/z=702.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=700.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.88 min;ESI-MS(+)m/z=702.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=700.4(M-H).
粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド[0.500g(32%収率)]を、白色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.439min., m/z 409.9(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.46(s, 1H), 9.74-9.68(m, 1H), 9.05(s, 1H), 8.20(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59-7.47(m, 3H), 7.36-7.30(m, 2H), 5.24(s, 2H), 2.28(s, 3H).
5-((5-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを得た[260mg(61%収率)]を橙色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.405min., m/z 526.0(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.05(m, 2H), 8.60-8.53(m, 1H), 8.17(dd, J=4.9, 3.3 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.58(dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.31(s, 1H), 5.51(s, 2H), 5.46(s, 2H), 2.28(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、25分間かけて20〜60% Bのグラジエントを用いた後、7分間100% Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は16 mg(35%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.43(s, 1H), 9.03(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.21-8.10(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.43-5.25(m, 4H), 3.98(s, 2H), 3.68-3.54(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.59 min;ESI-MS(+)m/z=629.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=627.7(M-H).
分析条件2:保持時間=2.68 min;ESI-MS(+)m/z=629.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=627.7(M-H).
粗生成物を、10〜60% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [0.461g(74%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5 分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸),(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.005min., m/z 240.1(M+H);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.71(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.24(m, 1H), 4.80(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.25(s, 3H).
粗生成物を、0〜70%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド[0.320g(40%収率)]を、白色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.400min., m/z 394.3(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.45(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.75(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.40-7.29(m, 3H), 5.24(s, 2H), 2.26(s, 3H).
5-((5-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[412mg(80%収率)]を橙色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレード水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.387min., m/z 510.2(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.05(m, 2H), 8.82(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75(m, 2H), 7.56(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.42-7.28(m, 4H), 5.51(s, 2H), 5.45(s, 2H), 2.26(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、25分間かけて20〜80%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は16 mg(33%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.02(m, 2H), 8.81(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.85(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30(q, J=7.9 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.32(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.67-3.60(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.25(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.55 min;ESI-MS(+)m/z=613.1(M+H), ESI-MS(-)m/z=611.2(M-H).
分析条件2:保持時間=2.61 min;ESI-MS(+)m/z=613.0(M+H), ESI-MS(-)m/z=611.1(M-H).
粗生成物を、10〜60%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルフェニル)メタノール[(55%収率) 1.03g]を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.68(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44-7.40(dd, J=1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.83(dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.80(br. s., 2H), 2.27(s, 3H).
LCMS Rt=2.17min., m/z 391.31(M-H).1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.18(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.06(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.37-7.21(m, 2H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.88(s, 1H), 5.34(s, 2H), 2.23(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm column, 移動相A; 5:95 アセトニトリル/水(10mM 酢酸アンモニアを含む)および移動相B;95:5 アセトニトリル/水(10mM 酢酸アンモニアを含む)を、20 mL/minの流量で、15分間かけて55〜95%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。溶媒をエバポレートして、5-((5-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[240mgs(82%収率)]を得た。
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分100%Bで保持した;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分100%Bで保持した;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV.
分析条件1:保持時間=2.41 min;ESI-MS(+)m/z=509.0(M+H)
分析条件2:保持時間=3.21 min;ESI-MS(+)m/z=509.2(M+H)
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.08-8.91(m, 2H), 8.57(s, 1H), 8.06(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.54(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.41-7.22(m, 4H), 7.01(d, J=1.4 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 5.45(s, 2H), 2.26(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm,ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて45〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は10 mg(28%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.67(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.14(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.43-5.25(m, 4H), 4.04-3.87(m, 2H), 3.71-3.51(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220nm のUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100% Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100% Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.88 min;ESI-MS(+)m/z=612.9(M+H).
分析条件2:保持時間=3.35 min;ESI-MS(+)m/z=612.0(M+H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて25〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は24 mg(58%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は96%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.95(m, J=8.1 Hz, 2H), 8.46(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.32-7.19(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.26(s, 2H), 3.73(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.66-3.58(m, 1H), 3.16-3.03(m, 1H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.62-1.40(m, 4H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度、1.0 mL/分の流量、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、1.0 mL/分の流量、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.73 min;ESI-MS(+)m/z=668.0(M+H).
分析条件2:保持時間=3.29 min;ESI-MS(+)m/z=668.1(M+H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて45〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は11.5 mg(33%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.04(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58(m, 2H), 7.50(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.32-7.21(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.35(s, 2H), 5.33(s, 2H), 3.90(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.28(m, 6H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.90 min;ESI-MS(+)m/z=596.0(M+H), ESI-MS(-)m/z=594.2(M-H).
分析条件2:保持時間=3.35 min;ESI-MS(+)m/z=596.0(M+H), ESI-MS(-)m/z=594.2(M-H).
粗生成物を、10〜60% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [(55%収率) 0.470g]を橙色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=0.987 min., m/z 240.1(M+H).1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.15(s, 1H), 7.82(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 7.25(d, J=1.2 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 2.25(s, 3H).
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であって;温度:50℃;グラジエント:0%B, 3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分100%Bで保持;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV.
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であって;温度:50℃;グラジエント:0%B, 3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分間100% Bで保持した;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV.
分析条件1:保持時間=2.12 min;ESI-MS(+)m/z=510.1(M+H)
分析条件2:保持時間=2.98 min;ESI-MS(+)m/z=510.1(M+H)
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.04(m, 2H), 8.80(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78-7.73(m, 2H), 7.57(dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.28(m, 4H), 5.51(s, 2H), 5.45(s, 2H), 2.27(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて25〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、12.4 mg(36%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(m, 2H), 8.80(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.88(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.41-7.26(m, 3H), 7.15(s, 1H), 5.34(m, 4H), 3.88(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.27(s, 6H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエント、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.54 min;ESI-MS(+)m/z=597.2(M+H), ESI-MS(-)m/z=595.2(M-H).
分析条件2:保持時間=2.57 min;ESI-MS(+)m/z=597.2(M+H), ESI-MS(-)m/z=595.3(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて10〜100%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、20.3 mg(61%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.87(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.12(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.68(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.26(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.70 min;ESI-MS(+)m/z=613.1(M+H), ESI-MS(-)m/z=611.1(M-H).
分析条件2:保持時間=3.27 min;ESI-MS(+)m/z=613.2(M+H), ESI-MS(-)m/z=611.0(M-H).
粗生成物を、10〜60% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、(3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [(56%収率) 0.486g]を白色泡状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.67(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.19(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.83(dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.80(br. s., 2H), 2.27(s, 3H).
粗生成物を、10〜60% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド[(60%収率) 0.603g]を、白色固体として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.03(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 5.34(s, 2H), 2.25(s, 3H).
5-((5-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[493mg(75%収率)]を、黄色の粉末として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸),(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.509min., m/z 509.15(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.09-8.97(m, 2H), 8.56(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81-7.70(m, 2H), 7.60-7.51(m, 2H), 7.37-7.29(m, 3H), 7.22(dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 5.41(s, 2H), 2.27(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて20〜60%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は4.9 mg(11%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は98%である。1H NMR(500MHz, DMSO-δ) δ 9.02(d, J=15.4 Hz, 2H), 8.51(br. s., 1H), 8.02(br. s., 1H), 7.73(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(br. s., 1H), 7.48(m, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.20(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(br. s., 1H), 7.02(br. s., 1H), 5.33(m, 4H), 3.92(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.27(s, 6H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.85 min;ESI-MS(+)m/z=596.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=594.6(M-H).
分析条件2:保持時間=2.86 min;ESI-MS(+)m/z=596.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=594.6(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて10〜50%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて45〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は8.2 mg(18%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は98%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.18(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.29(s, 2H), 3.99(br. s., 2H), 3.88(m, 1H), 3.56(m, 1 H), 2.24(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.81 min;ESI-MS(+)m/z=612.6(M+H), ESI-MS(-)m/z=610.6(M-H).
分析条件2:保持時間=2.85 min;ESI-MS(+)m/z=612.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=610.5(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて20〜60%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて40〜80%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は7.3 mg(15%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は96%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.95(m, 2H), 8.45(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32-7.23(m, 2H), 7.19(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.27(s, 2H), 3.82(br. s., 2H), 2.90-2.77(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.79-1.59(m, 3H), 1.30(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.95 min;ESI-MS(+)m/z=622.6(M+H).
分析条件2:保持時間=2.90 min;ESI-MS(+)m/z=622.6(M+H).
粗生成物を、10〜60% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、(3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)メタノール[(98%収率) 0.71g]を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.06(s, 1H), 8.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45(dd, J=7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 4.81(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.31-2.25(s, 3H).
粗生成物を、0〜60% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド[0.234g (21%収率)]を黄色の粉末として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1 mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水), (A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。
LCMS Rt=2.053min., m/z 410.3(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.26(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.55(dd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.31(m, 2H), 6.89(s, 1H), 5.36(s, 2H), 2.26(s, 3H).
5-((5-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[(81%収率) 231mg]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1 mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=2.037min., m/z 526.3(M+H).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.05(m, 2H), 8.57(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.26(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.47(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.30(s, 1H), 5.51(s, 2H), 5.46(s, 2H), 2.29(s, 3H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて20〜60%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は5.8 mg(12%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.45(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.24(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.56-7.49(m, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.13(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.31(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.62 min;ESI-MS(+)m/z=629.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=627.5(M-H).
分析条件2:保持時間=2.65 min;ESI-MS(+)m/z=629.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=627.5(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて30〜70%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は3.8 mg(8%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.46(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.25(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32(m, 2H), 7.14(s, 1H), 5.34(m, 4H), 3.90(s, 2H), 2.27(s, 3H), 1.27(s, 6H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.65 min;ESI-MS(+)m/z=613.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=611.5(M-H).
分析条件2:保持時間=2.65 min;ESI-MS(+)m/z=613.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=611.5(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて25〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は9.7 mg(20%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.45(s, 1H), 9.00(m, 2H), 8.45(s, 1H), 8.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.56-7.48(m, 1H), 7.44(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.33-7.28(m, 2H), 7.13(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.28(s, 2H), 3.85-3.74(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.21-2.12(m, 1H), 1.79-1.60(m, 3H), 1.29(s, 3H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.78 min;ESI-MS(+)m/z=639.6(M+H), ESI-MS(-)m/z=637.6(M-H).
分析条件2:保持時間=2.68 min;ESI-MS(+)m/z=639.6(M+H), ESI-MS(-)m/z=637.5(M-H).
小さな密封管に、5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール(22.79 mg, 0.116 mmol)、ジオキサン(1446μl)、水(482 μl)、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(50 mg, 0.096 mmol)、炭酸セシウム(94 mg, 0.289 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.82 mg, 3.86 μmol)を加えた。バイアルを密封して、混合物を、脱気し/窒素でx3フラッシュした。混合物を、90℃で終夜加熱した。混合物を冷却して、ほぼ乾固するまで濃縮して、アセトニトリル(4mL)中に移して、アセトニトリル/水/0.1% トリフルオロ酢酸を用いてXTERRA 5μ C18 19x100mm columnを備えたShimadzu 分取HPLCで精製して(ここで、溶媒Aは、10% アセトニトリル/90% 水/0.1% トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは、10% 水/90% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸であって、25 mL/minの流量で、15分間かけて30〜100%Bのグラジエントを用いた後、10分間保持した)、5-((5-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル,TFA塩[(36%収率) 21.4mg]を得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1 mL/分の流量で、2分間かけて0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=1.472min., m/z 509.4(M+H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.31 min;ESI-MS(+)m/z=612.6(M+H), ESI-MS(-)m/z=610.6(M-H).
分析条件2:保持時間=2.32 min;ESI-MS(+)m/z=612.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=610.5(M-H).
密封管に、THF(3614 μl)、水(1205 μl)、1:1の2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンおよび2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(110 mg, 0.370 mmol)の混合物、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(120 mg, 0.231 mmol)、リン酸カリウム塩(147 mg, 0.694 mmol)および第二世代Xphosプレ触媒(14.56mg, 0.019 mmol)を加えた。この容器を密封して、混合物を脱気/窒素を用いてフラッシュして、次いで終夜75℃で加熱した。粗製反応混合物を、1:1 DMF/メタノール(8 mL)中に取り、アセトニトリル/水/0.1% トリフルオロ酢酸を用いるXTERRA 5μ C18 30x100mm columnを備えたShimadzu 分取HPLCを用いて精製して(この場合、溶媒Aは、10% アセトニトリル/90% 水/0.1%トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは、10% 水/90% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸であって、40 mL/minの流量で、15分間かけて20〜100%Bのグラジエントを用いた後、10分間保持した)、1:1の5-((4-クロロ-5-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル, 2TFAおよび5-((4-クロロ-5-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル,2TFAの混合物(98.7mg)を得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100% HPLCグレードのアセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸),(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=0.964min., m/z 580.30(M+H).
バイアルに、DMF(1 mL)、酢酸(0.100 mL)、ボラン-2-ピコリン複合体(3.97 mg, 0.037 mmol)、D-セリン(7.80 mg, 0.074 mmol)および1:1の5-((4-クロロ-5-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル,2TFAおよび5-((4-クロロ-5-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル,2TFAの混合物に加えた。バイアルのキャップを閉めて、混合物を、終夜室温で振盪した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、20 mL/分の流量で、20分間かけて45〜85%Bのグラジエント、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1:1の位置異性体混合物[5.3mg(31%収率, 98%純度)]を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.02(m, 2H), 8.52(br. s., 1H), 8.30-8.23(m, 1H), 7.73-7.65(m, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.35-7.25(m, 2H), 7.20(d, J=7.3 Hz, 0.5H), 7.15(m, 1.5H), 5.42-5.33(m, 2H), 5.29(br. s., 2H), 4.36(m, 2H), 4.02-3.89(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.07(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.31-2.12(m, 9H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.30 min;ESI-MS(+)m/z=669.1(M+H), ESI-MS(-)m/z=667.2(M-H).
分析条件2:保持時間=2.89 min;ESI-MS(+)m/z=669.1(M+H), ESI-MS(-)m/z=667.2(M-H).
粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、25分間かけて10〜50%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1:1の位置異性体混合物[4.2mg(25%収率, 97%純度)]を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.30-8.23(m, 1H), 7.73-7.66(m, 1H), 7.61-7.52(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.22-7.11(m, 2H), 5.34(m, 4H), 4.41-4.32(m, 2H), 3.88(s, 2H), 2.73-2.62(m, 2H), 2.36-2.05(m, 9H), 1.26(s, 6H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3.5分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.49 min;ESI-MS(+)m/z=667.7(M+H), ESI-MS(-)m/z=665.7(M-H).
分析条件2:保持時間=2.43 min;ESI-MS(+)m/z=667.8(M+H), ESI-MS(-)m/z=665.3(M-H).
1:1の5-ブロモ-2-(2-クロロエチル)ベンゾ[d]オキサゾール(50mgs, 0.192mmol)および5-ブロモ-2-ビニルベンゾ[d]オキサゾール(50mg, 0.223mmol)の混合物に、DMF(5 mL)、炭酸セシウム(300 mg, 0.921 mmol)および(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(85 mg, 0.691 mmol)を加えた。混合物を、50℃で20時間攪拌した。混合物を冷却して、分液漏斗に移した。粗生成物に、水(10mL)および酢酸エチル(25mL)を加えて、生成物を抽出して、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、(R)-1-(2-(5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール[60.8mg (85%収率)]を得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。
LCMS Rt=1.218min., m/z 312.1(M+H). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.73(m, 1H), 7.40-7.34(m, 1H), 7.34-7.29(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.71-2.57(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.70(m, 1H).
密封管に、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(79 mg, 0.152 mmol)、THF(4.5 mL)、水(1.5mL)、(R)-1-(2-(5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール(84 mg, 0.228 mmol)、リン酸三カリウム塩(64.6 mg, 0.305 mmol)および第二世代XPhosプレ触媒(5.99 mg, 7.61 μmol)を加えた。容器を密封して、混合物を、脱気/窒素によりフラッシュして、次いで終夜75℃で加熱した。反応混合物を冷却して、油状物にまで濃縮して、酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗製反応混合物を、1:1のDMF/メタノール(8 mL)中に取り、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸を用いるWaters XTERRA 5μm C18 30x100mm columnを備えたShimadzu 分取HPLCを用いて精製して(この場合、溶媒Aは、10% アセトニトリル/90% 水/0.1% トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは、10% 水/90% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸であって、25 mL/minの流量で、10分間かけて20〜100% Bのグラジエントを用いた後、10分間保持した)、(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(2-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル,TFA[55.7mgs (48%収率)]を得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。
LCMS rt=1.547min., m/z 623.3(M+H).1H NMR(500MHz, THF-d8) δ 10.29(m,
1H), 8.95(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.63-7.56(m, 1H), 7.55-7.41(m, 1H), 7.31-7.18(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.95-6.84(m, 1H), 5.36(m, 4H), 4.51-4.46(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.63-3.51(m, 4H), 3.05(t, J=7.2 Hz, 1H), 2.88(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.30(m, 4H), 1.73(m, 1H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.43 min;ESI-MS(+)m/z=726.0(M+H), ESI-MS(-)m/z=724.0(M-H).
分析条件2:保持時間=1.33 min;ESI-MS(+)m/z=725.9(M+H), ESI-MS(-)m/z=724.0(M-H).
実施例1029を、実施例1028と同様の方法で製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm column、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、25分間かけて15〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100% Bで保持した。物質を、以下の条件を用いて更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)アセトニトリル:水(0.1% TFAを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて15〜55% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、2TFA塩として3.2 mgであり、LCMS分析によるその推定純度は96%であった。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.01(m, 2H), 8.46(s, 1H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.34-7.25(m, 3H), 7.14(s, 1H), 5.35(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.18(br. s., 1H), 3.80(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.63(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.13(m, 4H), 2.98-2.87(m, 3H), 2.79(dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.65(m, 1H), 2.38(dd, J=9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.33-2.27(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.86-1.68(m, 2H), 1.50(m, 4H), 1.41-1.34(m, 1H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.468 min;ESI-MS(+)m/z=736.1(M+H)
分析条件2:保持時間=1.398 min;ESI-MS(+)m/z=736.1(M+H)
DMF(30 mL)の中の2,6-ジブロモピリジン(4.27 g, 18.03 mmol)および5等量の1,3-プロパンジオール(6.47 mL, 90 mmol)の溶液に、0℃で、少量ずつ60% 水素化ナトリウム/鉱油(1.081 g, 27.0 mmol)を滴加した。反応混合物を、10分間0℃で攪拌して、氷浴を外して、混合物を、2時間室温で攪拌した。反応混合物を、0℃に再度冷却して、次いでブライン(5mL)を用いてクエンチした。生成物を、酢酸エチル(50mL x 3)で抽出して、セライト/硫酸ナトリウムのプラグに通して、窒素ストリーム下にて終夜蒸発させた。生成物を、0〜70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、3-((6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オール [(38%収率)(2.13g)]を無色油状物として得た。LC/MSデータを、以下の条件を用いて、220nmでShimadzu分析用LCMS(ESI+)にて得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=1.219 min., m/z 233.95(M+H), 95%純度. 1 NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.49(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.76(q, J=5.9 Hz, 2H), 2.11-1.92(m, 2H).
シンチレーションバイアルに、3-((6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オール(100 mg, 0.431 mmol)、DCM(2 mL)およびトリエチルアミン(0.066 mL, 0.474 mmol)を加えた。溶液を、0℃に冷却して、塩化メタンスルホニル(0.033 mL, 0.431 mmol)を加えた。バイアルをキャップして、氷浴を除去して、混合物を終夜室温で攪拌した。バイアルを、Buchi rotovapに移して、溶媒を除去して、粗生成物の3-((6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)プロピルメタンスルホネートを、褐色油状物として得た。単離した褐色油に、DMF(10 mL)、6当量の(R)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(320 mg, 2.59 mmol)、5等量のヨウ化ナトリウム(323 mg, 2.155 mmol)および10等量の炭酸カリウム(596 mg, 4.31 mmol)を加えた。バイアルのキャップを閉めて、混合物を、7時間55℃で攪拌した。混合物を、室温に冷却して、水(10 mL)で希釈して、Warters 6g HLB 抽出カートリッジを通した。このカートリッジを、更なる水(20 mL)を用いてフラッシュして、生成物をメタノール(20mL)で溶出した。メタノール溶液を、次いでBiotage 5g SCX-2カートリッジに通過させた。SCX カートリッジを、メタノール(20mL)でフラッシュした。目的とする生成物を、2M アンモニア/メタノール(50mL)で溶出した。揮発性物質を、窒素流下において蒸発させて、(R)-1-(3-((6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール[60mg (44%収率)]を、淡黄色油状物として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いる島津製の分析用LCMS(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=1.059 min., m/z 302.95(M+H), 90% 純度。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.41(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.04(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.41-4.30(m, 3H), 2.93(m, 1H), 2.73(d, J=10.1 Hz, 1H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.52(dd, J=10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.80-1.70(m, 1H).
密封管に、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(52.5 mg, 0.101 mmol)、THF(6 mL)、水(2.000 mL)、(R)-1-(3-((6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(27.7 mg, 0.092 mmol)、リン酸三カリウム塩(48.8 mg, 0.230 mmol)および第二世代X-Phosプレ触媒(3.62 mg, 4.60 μmol)を加えた。容器を密封して、混合物を、脱気/窒素でフラッシュして、次いで終夜80℃で加熱した。混合物を冷却して、揮発性物質を、窒素下において除去した。得られる油状固体を、DCM中に取り、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、窒素下においてエバポレートして、(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(66.6mg)(83%)を黄色固体として得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水),(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=1.480min., m/z 614.25(M+H). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 10.29(s, 1H), 8.91(m, 2H), 8.09(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.39(m, 2H), 7.33(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.73(dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.29-5.22(m, 4H), 4.39(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.32(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.64(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.50(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.23-2.12(m, 1H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.73(m, 1H).
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相Bは、95:5 アセトニトル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であって、50℃の温度、220 nm のUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.358 min;ESI-MS(+)m/z=727.1(M+H)
分析条件2:保持時間=1.383 min;ESI-MS(+)m/z=727.1(M+H)
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であって、50℃の温度、1.0 mL/分の流量、220 nm のUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.599 min;ESI-MS(+)m/z=616.1(M+H)
分析条件2:保持時間=1.598 min;ESI-MS(+)m/z=616.1(M+H)
(2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)フェニル)メタノールを、第2世代XPhosプレ触媒および0.5 M リン酸三カリウム/THF水溶液を用いて、室温で、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリンおよび(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノールのカップリングにより得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.93-8.89(m, 2H), 8.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.31(m, 2H), 4.85(d, J=5.5 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.72(t, J=5.6 Hz, 1H).
5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドを、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン/THFを用いる、(2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)フェニル)メタノールおよび5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドの反応から得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 11.47(s, 1H), 9.77-9.71(m, 1H), 8.95-8.88(m, 2H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.44-7.35(m, 2H), 6.68(s, 1H), 5.27(m, 2H), 2.34(s, 3H).
5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを、炭酸セシウム/DMFを用いる5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドおよび5-(クロロメチル)ニコチノニトリルとの反応から得た。
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸を、TFAおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム/DMFを用いて、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(S)-ピペリジン-2-カルボン酸の反応から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって;グラジエント:15分間かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.01(d, J=2.7 Hz, 4H), 8.47(s, 1H), 8.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.41-7.35(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.40-5.34(m, 2H), 5.32(s, 2H), 3.79(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.62(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.14(dd, J=7.3, 4.3 Hz, 1H), 2.93-2.85(m, 1H)2.34-2.24(m, 4H), 1.84-1.68(m, 2H), 1.49(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であって;温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100%Bで保持;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt(保持時間)=1.65min, ESI m/z 634(M+1), 632(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=2.52min, ESI m/z 634(M+1), 632(M-1).
(R)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸を、実施例1001と同様の方法において、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(R)-ピペリジン-2-カルボン酸から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり;グラジエント:15分間かけて25〜65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.01(d, J=2.7 Hz, 4H), 8.47(s, 1H), 8.19(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.40-5.30(m, 4H), 3.79(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.62(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.14(dd, J=7.3, 4.0 Hz, 1H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.34-2.25(m, 4H), 1.85-1.68(m, 2H), 1.49(br. s., 3H), 1.37(br. s., 1H).
2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100% B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.60min, ESI m/z 634(M+1), 632(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=2.52min, ESI m/z 634(M+1), 632(M-1).
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸を、実施例1001と同様の方法により、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.07-8.99(m, 4H), 8.54(s, 1H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.59(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.18(s, 1H), 5.43-5.33(m, 4H), 4.07-3.98(m, 2H), 3.74(dd, J=11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.67-3.61(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.32(s, 3H).
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100%Bで保持;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.73min, ESI m/z 610(M+1), 608(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=2.47min, ESI m/z 610(M+1), 608(M-1).
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を、実施例1001と同様の方法において、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=1.5 Hz, 1H), 9.03-8.98(m, 3H), 8.52(s, 1H), 8.19(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.16(s, 1H), 5.36(d, J=11.6 Hz, 4H), 3.95(s, 2H), 3.63-3.58(m, 1H), 3.53(d, J=11.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.23(s, 3H).
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.54min, ESI m/z 624(M+1), 622(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=2.50min, ESI m/z 624(M+1), 622(M-1).
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を、実施例1001と同様の方法において、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=1.5 Hz, 1H), 9.03-8.99(m, 3H), 8.52(s, 1H), 8.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.55(m, 2H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.16(s, 1H), 5.36(d, J=11.6 Hz, 4H), 3.95(s, 2H), 3.63-3.59(m, 1H), 3.53(d, J=11.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.24(s, 3H).
インジェクション1の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:1 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Warters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B、3分間かけて0〜100%B、次いで0.5分間100% Bで保持;流量:0.5 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1 条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.62min, ESI m/z 624(M+1), 622(M-1).
LCMS(インジェクション2 条件:メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=2.50min, ESI m/z 624(M+1), 622(M-1).
3-ブロモピリジン-2(1H)-オン(500 mg, 2.87 mmol)/DMF(13 mL)の溶液に、K2CO3(794 mg, 5.75 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.283 mL, 2.87 mmol)を加えて、反応混合物を、50℃で19時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を、DCMに溶解した。有機層を水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、次いで濃縮した。粗生成物を、EtOAc/DCM(0〜50%)のグラジエントを用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物の混合物(352mg, 49%)を得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.77(dd, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.11(t, J=6.9 Hz,1H), 4.22-4.15(m, 2H), 3.61-3.54(m, 1.5H), 3.42(t, J=6.1 Hz, 0.5H), 2.41-2.35(m, 0.5H), 2.30(dt, J=12.4, 6.4 Hz, 1.5H). 1H NMR スペクトルに基づくと:3-ブロモ-1-(3-クロロプロピル)ピリジン-2(1H)-オンは75%であり、3-ブロモ-1-(3-ブロモプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(76)は25%であった。
5-((4-クロロ-5-((3-(1-(3-クロロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを、第2世代 XPhosプレ触媒および0.5M リン酸三カリウム水溶液/THFを用いて、3-ブロモ-1-(3-クロロプロピル)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-ブロモ-1-(3-ブロモプロピル)ピリジン-2(1H)-オンの混合物を、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルとのカップリングにより得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 10.32-10.27(m, 1H), 8.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.88(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.19(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.46(dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 6.45(s, 1H), 6.34(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.27(d, J=6.0 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 4.24-4.17(m, 2H), 3.61(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.33-2.25(m, 5H).
DMF(8 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(1-(3-クロロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(304mg, 0.540 mmol)(77)、(R)-ピロリジン-3-オール,HCl(100 mg, 0.811 mmol)およびK2CO3(112 mg, 0.811 mmol)、ヨウ化ナトリウム(81 mg, 0.540 mmol)の攪拌した混合物を、60℃で6時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を、EtOAcおよび水に分配した。水相を、酢酸エチルで1回抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、溶媒を真空除去した。得られる残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(Biotage 25s, 0〜20% MeOH/DCM)、標的化合物(145 mg)を得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 10.29(s, 1H), 8.98(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.87(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.22(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.47-7.46(m, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.26-7.17(m, 2H), 6.46-6.44(m, 1H), 6.32-6.28(m, 1H),5.37(br, s 2H), 5.16(s, 2H), 4.34(ddt, J=7.0, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 4.12(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.91(td, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 2.72(d, J=9.9 Hz, 1H), 2.55-2.47(m, 3H), 2.31-2.24(m, 4H), 2.22-2.14(m, 1H), 2.05-1.96(m, 2H), 1.75(dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H).
2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を、ボラン-2-ピコリン複合体および酢酸/MeOHを用いて、(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(1-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のカップリングにより得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて5〜45%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=1.8 Hz, 1H), 9.00(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 7.73(dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.43(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35(dd, J=6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.22(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.32(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.17(br. s., 1H), 4.01-3.94(m, 4H),, 2.72-2.65(m, 1H), 2.57-2.53(m, 2H), 2.45-2.35(m, 3H), 2.29(dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H),2.16-212(m,1H), 2.14(s, 3H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.85-1.75(m, 2H), 1.53(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.23(s, 3H).
インジェクション1の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1 条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.185min, ESI m/z 716(M+1), 714(M-1).
LCMS(インジェクション2 条件:アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む))
Rt=1.182min, ESI m/z 716(M+1), 714(M-1).
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を、実施例1006と同様の方法において、(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(1-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸との反応により得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて5〜45%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=1.8 Hz, 1H), 9.00(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.73(dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.43(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.22(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.32(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.17(br. s., 1H), 4.01-3.94(m, 4H), 2.69(dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.56-2.53(m, 2H), 2.43-2.36(m, 3H), 2.28(dd, J=9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.01-1.93(m, 1H), 1.85-1.75(m, 2H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.23(s, 3H).
インジェクション1の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。インジェクション2の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.203min, ESI m/z 716(M+1), 714(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む))
Rt=1.158min, ESI m/z 716(M+1), 714(M-1).
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸を、実施例1006と同様の方法において、(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(1-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(S)-ピペリジン-2-カルボン酸から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.74(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.32(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.17(br. s., 1H), 4.02-3.95(m, 2H), 3.85(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.68(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.19-3.11(m, 1H), 2.95-2.87(m,1H), 2.69(dd, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 2.55(m, 2H), 2.45-2.36(m, 3H), 2.32-2.26(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.01-1.93(m, 1H), 1.82(t, J=6.6 Hz, 3H), 1.75-1.64(m,1H), 1.50(br. s., 4H), 1.37(br. s., 1H).
インジェクション1の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.218min, ESI m/z 726(M+1), 724(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む))
Rt=1.218min, ESI m/z 726(M+1), 724(M-1).
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸を、実施例1006と同様の方法において、(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(1-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルおよび(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸から得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて15〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=1.5 Hz, 1H), 9.01(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 7.73(dd, J=6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35(dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.32(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.34(d, J=7.3 Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 4.17(br. s., 1H), 4.05-3.94(m, 4H), 3.73-3.67(m, 1H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.46-2.38(m, 3H), 2.30(dd, J=9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.14(s, 3H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.58-1.50(br, s, H).
インジェクション1の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
インジェクション2の条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100% B、次いで0.75分間100% Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出:220 nmのUV。
LCMS(インジェクション1の条件:アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む))
Rt=1.161min, ESI m/z 702(M+1), 700(M-1).
LCMS(インジェクション2の条件:アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む))
Rt=1.158min, ESI m/z 702(M+1), 700(M-1).
小さな密封管に、THF(2 mL)、水(0.667 mL)、5-ブロモベンゾオキサゾール(13.16 mg, 0.066 mmol)、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸(35 mg, 0.055 mmol)、リン酸三カリウム塩(23.51 mg, 0.111 mmol)および第二世代XPhosプレ触媒(2.179 mg, 2.77 μmol)を加えた。容器を密封して、混合物を、脱気/窒素でフラッシュして、次いで75℃で終夜加熱した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度、1.0 mL/分の流量、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)であって、50℃の温度、1.0 mL/分の流量、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.696 min;ESI-MS(+)m/z=623.0(M+H)
分析条件2:保持時間=1.874 min;ESI-MS(+)m/z=623.1(M+H)
LC/MS条件A:
カラム=Waters Aquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
開始%B=2;最終%B=98
グラジエント時間=1.5 min;停止時間=2または2.5 min
流量=0.8 mL/min;波長=220 nmまたは254 nm
溶媒A=100% 水/0.05 % TFA
溶媒B=100% ACN/0.05 % TFA,(ACN=アセトニトリル)
オーブン温度=40℃
LC/MS条件B:
カラム=Phenomenex-Luna C18, 2.0 X 50 mm, 3 μm
開始%B=0;最終%B=100
グラジエント時間=4 min;停止時間=5または6 min
流量=0.8 mL/min;波長=220 nmまたは254 nm
溶媒A=5% ACN/95% 水/10 mM NH4OAc
溶媒B=95% ACN/5% 水/10 mM NH4OAc
オーブン温度=40℃
LC/MS条件C:
カラム=ACQUITY UPLC BEH, C18 2.1 X 50 mm, 1.7μ
開始%B=0;最終%B=100
グラジエント時間=2 min;停止時間=3 min
流量=0.8 mL/min;波長=220 nmまたは254 nm
溶媒A=10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶媒B=90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA
オーブン温度=40℃
LC/MS条件D:
カラム=Waters Aquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
開始%B=2;最終%B=98
グラジエント時間=1.5 min;停止時間=1.6 min
流量=0.8 mL/min;波長=220 nmまたは254 nm
溶媒A=100% 水/0.05 % TFA
溶媒B=100% ACN/0.05 % TFA
オーブン温度=50℃
LC/MS条件E:
カラム=Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
開始%B=0;最終%B=100
グラジエント時間=3 min;停止時間=3.75 min
流量=1.0 mL/min;波長=220 nm
溶媒A=5% ACN/95% 水/10 mM NH4OAc
溶媒B=95% ACN/5% 水/10 mM NH4OAc
オーブン温度=50℃
LC/MS条件F:
カラム=Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
開始%B=0;最終%B=100
グラジエント時間=3 min;停止時間=3.75 min
流量=1.0 mL/min;波長=220 nm
溶媒A=5% ACN/95% 水/0.1% TFA
溶媒B=95% ACN/5% 水/0.1% TFA
オーブン温度=50℃
新たに蒸留した無水THF(250 mL)中の(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(8.0 g, 32.2 mmol)、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.56 g, 32.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(11.4 g, 43.5 mmol)の磁力を利用して攪拌した溶液を、氷/水浴中で冷却して、ゆっくりと(30分間かけて)DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート, 8.0 mL, 41.1 mmol)を用いて処理した。この反応溶液を、アルゴンでフラッシュして、密封して、ゆっくりと室温まで温めながら終夜攪拌した。反応溶液を、粘性油状物となるまで真空蒸発させて、次いでCH2Cl2/hexに溶かして、120 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、12 以上のcoln vols(カラム容量)の100%ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてBiotageで精製した。生成物を含有する画分を、真空蒸発させて、高真空下で乾燥させて、純粋な標題化合物[5.5 g(42%)]を白色固体として得た:1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 11.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.80(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60-7.47(m, 2H), 7.25(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 5.19(s, 2H), 2.59(s, 3H), 1.39(s, 12H).
5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(2.76 g, 6.85 mmol)/無水DMF(40 mL)の磁力を利用して攪拌した溶液を、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(1.26 g, 8.26 mmol)、炭酸セシウム(3.35 g, 10.28 mmol)を加えた。反応溶液に、N2を十分フラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、75℃の油浴に置いた。2.75時間の後に、この反応溶液を冷却して、EtOAc(200 mL)および水(150 mL)に分配した。水層を、別のEtOAc(200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2 x 50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空蒸発させた。残留物を、CH2Cl2(15 mL)に溶解して、80 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、8以上のカラム容量の100% CH2Cl2〜25% EtOAc/CH2Cl2のグラジエントを用いてBiotageで精製した。生成物を含有する画分を、真空蒸発して、次いで高真空で乾燥させて、純粋な標題化合物[1.92 g(54%)]をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 10.29(s, 1H), 8.91(dd, J=11.7, 2.1 Hz, 2H), 8.07(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.81(dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.47(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.19(s, 2H), 2.60(s, 3H), 1.39(s, 12H).
水素化ナトリウム(74.1 mg, 3.09 mmol)/無水DMF(5 mL)の懸濁液に、連続的なアルゴンのフラッシュ下において、3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オール(440 mg, 3.07 mmol)をゆっくりと加えた。この反応を、10分間攪拌して、次いで固体の4-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(655 mg, 2.89 mmol)を用いた後、1分間かけて少量ずつ処理した。この反応を、室温で3時間攪拌して、0.45 uMフリットに通して濾過して、150 mL/minで、30分間かけて10% 溶媒B〜100% 溶媒Bのグラジエントを用いるSunfire C18 10uM 50x300 mm columnを備えた逆相Prep HPLCにより濾過して(溶媒Aは10% MeOH/90% 水(0.1% TFAを含む)であり、溶媒Bは90% MeOHおよび10% 水(0.1% TFAを含む)である)、220 nMで検出して、純粋な標題化合物(151.5 mg, 9%)をTFA塩として得た;1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.86(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.21(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.79(br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.37-3.25(m, 2H), 2.83-2.67(m, 2H), 2.39-2.25(m, 2H), 2.04-1.89(m, 5H), 1.56-1.40(m, 1H)
4-ブロモ-3-クロロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン, 2 TFA(86.3 mg, 0.154 mmol)および5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(90 mg, 0.173 mmol)/無水THF(7 mL)の溶液に、水中で0.5Mリン酸三カリウム塩(0.8 mL, 0.400 mmol)を加えた。この反応を、アルゴンで十分フラッシュして、次いで、2nd 世代X-phosプレ触媒(17 mg, 0.022 mmol)を用いて処理した。得られる混合物を、再度アルゴンでフラッシュして、しっかりとキャップをして、室温で3.5日間攪拌した。溶媒を、穏やかなN2流下において除去して、残留物を、水(100 mL)およびEtOAc(75mL)に分配した。有機層を、ブライン(40 mL)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を真空除去して、表題化合物を得て、粗製物として使用する。LC/MS条件A:ret time 1.104 min;m/e=645,(ret time=保持時間).
アルゴン下において無水プロパン-1,3-ジオール(4 g, 52.6 mmol)に、水素化ナトリウム(68 mg, 2.75 mmol)を加えた。反応溶液(非常に温かい)を、N2下においてフラッシュして、次いで4-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(500 mg, 2.204 mmol)、無水THF(5 mL)で処理した。反応溶液を、アルゴンでフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、室温で2日間攪拌した。反応溶液を、1N HCl(1 mL)を含有する水(150 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(200 mL)を用いて分配した。層を分離して、有機層を、水(23 x 70 mL)、ブライン(75 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、溶媒を真空除去した。粗製物質を、CH2Cl2に溶かして、80 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、9カラム以上の容量の100% CH2Cl2〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いるBiotageで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空蒸発させて、高真空下で乾燥させて、純粋な標題化合物(210 mg, 43%)を白色固体として得た。LC/MS条件A:ret time 0.860 min;m/e=222;1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 8.17(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.84(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.29(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.92(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.14(quin, J=5.9 Hz, 2H).
5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(400 mg, 0.771 mmol)および3-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(175 mg, 0.788 mmol)/無水THF(30 mL)の溶液に、0.5 M リン酸三カリウム塩/水(3.9 mL, 1.950 mmol)を加えた。反応溶液を、アルゴンでフラッシュして、次いで2nd世代X-phosプレ触媒(60 mg, 0.076 mmol)で処理した。得られる混合物を、再度、アルゴンで十分フラッシュして、しっかりとキャップをして、65℃の油浴に18時間置いた。溶媒を、穏やかなN2のストリーム下において、大部分を除去して、残留物を、EtOAc(100 mL)および水(40 mL)に分配した。水層を、EtOAc(50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブライン(15 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を真空除去した。粗製物質を、CH2Cl2に溶かして、40 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、8以上のカラム容量の100% CH2Cl2〜100% EtOAcのグラジエント、次いで5以上のカラム容量の100% EtOAc〜20% MeOH/EtOAcのグラジエントを用いるBiotageで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空蒸発させて、高真空下で乾燥させて、純粋な標題化合物(300 mg, 67%)を得た。LC/MS条件A:ret time 1.002 min;m/e=578;1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 10.29(s, 1H), 8.92(d, J=1.5 Hz, 2H), 8.47(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.49(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.30(s, 1H), 6.95(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.35(br t, J=4.9 Hz, 2H), 3.95(br s, 2H), 2.23-2.15(m, 5H).
CH2Cl2(5 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(182 mg, 0.315 mmol)およびトリフェニルホスフィン(98.3 mg, 0.375 mmol)の磁力を利用して攪拌された溶液に、連続的なアルゴンフラッシュによるアルゴン下にて、固体の四臭化炭素(123 mg, 0.371 mmol)を加えた。反応溶液を、アルゴンで十分にフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、室温で4時間攪拌した。反応溶液を、40 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に直接重層して、11以上のcol volsにて100% CH2Cl2〜100% EtOAcのグラジエントを用いるBiotageで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空蒸発させて、高真空下で乾燥させて、純粋な標題化合物(88.5 mg, 44%)を得た。LC/MS条件B:ret time 3.68 min;m/e=640
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 10.29(s, 1H), 8.93(m, 2H), 8.48(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 6.95(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.34(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.47(quin, J=6.0 Hz, 2H), 2.19(s, 3H).
DCE(15 mL)およびEtOH(15 mL)の混合液中の5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(1.2 g, 2.313 mmol)および(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.551 g, 4.63 mmol)の混合液に、酢酸(0.265 mL, 4.63 mmol)および4A モレキュラ・シーブス(100 mg)を加えた。得られる混合物を、室温で5時間攪拌して、次いで、40時間かけてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.63 mL, 4.63 mmol)を用いて滴加処理した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して(<20℃の浴)、残留物を、150 mL/minで、30分間かけて15% 溶媒B〜100% 溶媒Bのグラジエントを用いるSunfire C18 10uM 50x100 mm columnを備えた逆相Prep HPLCにより精製して(溶媒Aは5% CH3CN/95% 水(10 mM NH4OAcを含む)であり、溶媒Bは95% CH3CN/5% 水(10 mM NH4Oacを含む)である)、220 nMで検出して、純粋な標題化合物(220 mg, 15%)を得た。LC/MS条件C:ret time 2.120 min, m/e=622;1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.96(d, J=6.3 Hz, 1H), 8.89(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.39(d, J=12.5 Hz, 1H), 7.69(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.55(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.49-7.38(m, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.18(dt, J=14.9, 7.5 Hz, 1H), 7.03-6.90(m, 1H), 5.35(d, J=2.3 Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.92(d, J=11.8 Hz, 1H), 3.72(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.61-2.32(m, 3H), 1.44(s, 3H), 1.38(s, 6H).
耐圧ビン(150 mL)に、4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(2.29 g, 13.08 mmol)、炭酸カリウム(4 g, 28.9 mmol)および無水アセトニトリル(70 mL)を加えた。反応溶液を、N2でフラッシュして、次いで1,4-ジブロモブタン(22 g, 102 mmol)で処理した。反応溶液にキャップして、室温で18時間攪拌した。反応溶液を、次いで50〜55℃で5時間加熱して、室温に冷却して、濾過して、おだやかなN2ストリーム下において溶媒を留去した。残留物を、CH2Cl2(40 mL)でトリチュレートして、固体を濾過により回収して、純粋な標題化合物(2.6 g, 64%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 4.60(br s, 4H), 2.54(s, 6H), 2.39(dt, J=6.4, 3.0 Hz, 4H)
N2下において、乾燥した反応バイアルに、2-ブロモ-1,3-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-4-イウムブロミド(400 mg, 1.290 mmol)、(R)-ピロリジン-3-オール,HCl(200 mg, 1.618 mmol)、無水DMSO(2 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(530 μl, 3.03 mmol)を加えた。この反応バイアルに、Arでフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、135℃の油浴中に10.5時間置いた。反応溶液を、メタノール(2 mL)で希釈して、150 mL/minで、30分間かけて10% 溶媒B〜100% 溶媒Bのグラジエントを用いるSunfire C18 10uM 50x300 mm columnを用いる逆相Prep HPLCにより精製して(溶媒Aは5% CH3CN/95% 水(10 mM NH4OAcを含む)であり、溶媒Bは95% CH3CNおよび5% 水(10 mM NH4OAcを含む)である)、220 nMで検出して、純粋な標題化合物(140.5 mg, 33%)を褐色固体として得た。LC/MS条件A:ret time 0.769 min, m/e=316
無水THF(20 mL)中の(5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)メタノール(418 mg, 2.069 mmol)、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(400 mg, 2.318 mmol)、トリフェニルホスフィン(600 mg, 2.288 mmol)の混合物に、連続的なアルゴンフラッシュ下において、5分間かけてシリンジからDIAD(450 μl, 2.314 mmol)を加えた。反応混合物(rxn)にしっかりとキャップを閉めて、室温で18時間攪拌した。大部分の溶媒をおだやかなN2ストリーム下において留去した。残留物を、CH2Cl2(25 mL)および水(30 mlit)の混合物に再度溶解して、大部分の溶媒をおだやかなN2ストリーム下において除去した。残留物を、冷MeOH(20 μL)を用いてトリチュレートして、固体を濾取して、表題化合物(263.2 mg, 36%)を褐色固体として得た。LC/MS条件A:ret time 1.144 min, m/e=356
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 11.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.19(s, 2H), 2.50(s, 3H)
無水DMF(1.1 mL)中の4-((5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(253 mg, 0.709 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(130 mg, 0.852 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(278 mg, 0.853 mmol)を加えた。この反応溶液を、N2を用いて十分フラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、65℃の油浴中に3時間置いた。ピペットにより反応溶液に、水(14 mL)を加えて、固体を濾去して、Et2O(10 mL)で洗い、高真空下にて乾燥させて、表題化合物(380 mg, quant)を淡褐色の固体として得た。LC/MS条件A:ret time 1.174 min, m/e=472;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.04(dd, J=6.2, 2.1 Hz, 2H), 8.74(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.56(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.49(d, J=1.7 Hz, 4H), 2.46(s, 3H).
オーブン乾燥した150 mL耐圧ビンに、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.30 g, 17.2 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.3 g, 28.7 mmol)および酢酸カリウム(5.3 g, 54.0 mmol)を入れた。ジオキサン(100 mL)を加えて、10分間アルゴンでバブリングし、 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(825 mg, 1.128 mmol)を加えた。反応溶液を密封して、80℃の油浴中で21時間加熱した。この反応溶液を、水(300 mL)およびEtOAc(250L)で処理して、Celiteに通して濾過して、若干暗色の固体を除去した。Celiteを、酢酸エチル(300 mL)で洗った。層を分配した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、暗色油状物の固体となるまで蒸発させた。CH2Cl2/ヘキサンに溶かして330 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、11を超えるcol volsにて100%ヘキサン〜100% CH2Cl2のグラジエントを用いるBiotageで精製した。生成物を含有する画分を、真空蒸発させて、高真空下にて乾燥させて、純粋な標題化合物[4.36 g(71%)]を白色固体として得た。1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.38(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.36(quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.37(s, 12H).
THF(30 mL)中の5-((5-((5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(335 mg, 0.709 mmol)および2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(275 mg, 0.774 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム塩(3.54 mL, 1.770 mmol)を加えた。反応溶液を、アルゴンで十分にフラッシュして、次いで第二世代X-Phosプレ触媒(53 mg, 0.067 mmol)を用いて処理した。反応溶液を、再度アルゴンで十分にフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、室温で2.5時間攪拌した。反応を、次いで、45℃で油浴中に45分間置いて、次いで終夜室温で18時間攪拌した。更なる触媒(12 mg, 0.015 mmol)を加えて、アルゴンで十分にフラッシュして、40℃の油浴中に3.5時間置いた。反応溶液をEtOAc(110 mL)で希釈し、水(1 x 15 mL)、ブライン(1 x 15 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒真空で留去して、表題化合物(340 mg, 77%)を得た。LC/MS条件A:ret time 1.155 min, m/e=620
乾燥した反応バイアルに、(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(1.02 g, 4.11 mmol)、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(510 mg, 4.11 mmol)、酢酸銅(II)(0.747 g, 4.11 mmol)およびピリジン(3 mL)を加えた。反応溶液を空気でフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、42時間攪拌しながら60℃の砂浴に置いた。溶媒を、おだやかなN2ストリーム下において大部分を除去して、得られる残留物にCH2Cl2(10 mL)を加えた。反応溶液を、再度空気でフラッシュして、室温で7日間攪拌した。固体沈殿物を、濾去して、濾液を80 g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、10以上のカラム容量の100%ヘキサン〜70% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてBiotageで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空蒸発させて、表題化合物(149 mg, 15%)を得た。LC/MS条件A:ret time 0.744 min, m/e=245.
THF(6 mL)中の1-(3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(149 mg, 0.610 mmol)、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(210 mg, 1.217 mmol)およびトリフェニルホスフィン(192 mg, 0.732 mmol)の溶液に、連続的なアルゴン流下において、4〜5分間かけてDIAD(0.192 mL, 0.989 mmol)を加えた。添加が完了した後に、この反応にしっかりとキャップして、室温で数時間攪拌した。溶媒を、おだやかなN2ストリーム下において蒸発させた。残留物を、CH2Cl2(7 mL)に溶解して、40g Teledyne Isco Silica Flash Columnの上部に重層して、15以上のカラム容量にて100% ヘキサン〜100% EtOAcの直線的グラジエントを用いてBiotageで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空蒸発させて、表題化合物(140 mg, 55%)を得た。LC/MS条件A:ret time 1.189 min, m/e=399;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.17(s, 1H), 10.05(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.43(m, 1H), 7.38(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 5.37(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.97(s, 3H)
1-(3-((2-クロロ-4-ホルミル-5-ヒドロキシフェノキシ)メチル)-2-メチルフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(122 mg, 0.306 mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(56 mg, 0.367 mmol)/無水DMF(550 μL)の溶液に、炭酸セシウム(120 mg, 0.368 mmol)およびヨウ化ナトリウム(5 mg, 0.033 mmol)を加えた。反応溶液を、アルゴンで十分にフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、65℃の油浴中に3時間置いた。反応溶液をEtOAc(125 mL)で希釈して、有機層を、水(3 x 20 mL)、ブラインで抽出して(1 x 20 mL)、Na2SO4上で乾燥させて、真空で溶媒を留去して、表題化合物(63.3 mg, 40%)を得た。LC/MS条件A:ret time 1.195 min, m/e=515.
EtOH(5 mL)中の3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(0.3 g, 2.417 mmol)および(R)-ピロリジン-3-オール, HCl(0.597 g, 4.83 mmol)の混合物に、酢酸(0.277 mL, 4.83 mmol)および4A モレキュラ・シーブス(100 mg)を加えた。反応溶液を、N2でフラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、室温で2時間攪拌した。反応溶液を、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.83 mL, 4.83 mmol)で処理して、N2でフラッシュして、キャップを閉めて、室温で6時間攪拌した。この反応溶液を、MeOH(100 mL)で希釈して、再度N2でフラッシュして、キャップを閉めて、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を、150 mL/minで、220 nMでの検出により、30分間かけて10% 溶媒B〜100% 溶媒Bのグラジエントを用いるSunfire C18 10uM 50x300 mm columnを用いる逆相Prep HPLCにより精製して(溶媒Aは5% CH3CN/95% 水(10 mM NH4OAcを含む)であり、溶媒Bは95% CH3CNおよび5% 水(10 mM NH4OAcを含む)である)、純粋な標題化合物(280 mg, 33%)を白色固体として得た。LC/MS条件C:ret time 0.504 min, m/e=196. 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 4.46(tt, J=5.6, 1.4 Hz, 1H), 3.90-3.78(m, 2H), 3.41(ddd, J=10.1, 8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.23(d, J=11.1 Hz, 1H), 2.82(dd, J=11.2, 5.7 Hz, 1H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.30(s, 6H), 2.06-1.98(m, 2H).
DCE(0.8 mL)およびエタノール(0.7 mL)中の5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(40 mg, 0.062 mmol)および2-アミノ-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(27 mg, 0.257 mmol)の溶液に、酢酸(14 μl, 0.245 mmol)を加えて、4A モレキュラーシーブを活性化した。反応溶液を、アルゴン下にてフラッシュして、室温で25分間攪拌して、次いでTHF中で1M シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.22 mL, 0.220 mmol)を、シリンジにより3時間かけてゆっくりと滴加した。添加が完了した後に、この反応溶液を、室温で3時間を攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、純粋な標題化合物(21.6 mg, 46%)を得た。
LC/MS条件E:ret time 1.59 min;m/e=734(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.41 min;m/e=734(M+H)+.
LC/MS条件E:ret time 1.18 min;m/e=736(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.15 min;m/e=736(M+H)+.
THF(6 mL)中の(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(35 mg, 0.056 mmol)および(R)-1-(4-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)ピロリジン-3-オール(20 mg, 0.063 mmol)の溶液に、水(0.4 mL, 0.200 mmol)中で0.5Mのリン酸三カリウム塩を加えた。反応溶液を、Arを用いて十分フラッシュして、次いで第二世代X-phosプレ触媒(5 mg, 6.35 μmol)を用いて処理した。反応溶液を、再度アルゴンにより十分フラッシュして、しっかりとキャップを閉めて、65時間攪拌しながら60℃の油浴中に置いた。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、純粋な標題化合物(5.8 mg, 14%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.36 min;m/e=731(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.23 min;m/e=731(M+H)+.
DCE(0.8 mL)およびEtOH(0.5 mL)混合液中の5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(23 mg, 0.040 mmol)および2-アミノ-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(25 mg, 0.238 mmol)の溶液に、酢酸(10 μl, 0.175 mmol)を加えて、4A モレキュラーシーブを活性化した。反応溶液を、アルゴンを用いて短くフラッシュして、室温で20分間攪拌して、次いでTHF中(160 μl, 0.160 mmol)で1M シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて2時間かけて滴加した。添加が完了した後に、この反応溶液を、室温で18時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して、純粋な標題化合物(19.5 mg, 74%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.53 min;m/e=667(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.32 min;m/e=667(M+H)+.
DCE(800 μL)およびEtOH(500 μL)の混合液中の5-((5-((5-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(52 mg, 0.084 mmol)およびL-ピペコリン酸(33 mg, 0.256 mmol)の溶液に、酢酸(19 μL, 0.332 mmol)および4A モレキュラーシーブを加えた。この反応を、N2を用いて短くフラッシュして、キャップを閉めて、室温で45分間攪拌して、次いで2時間かけて1.0M シアノ水素化ホウ素ナトリウム/THF(250 μL, 0.250 mmol)を滴加した。添加が完了した後に、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を、N2ストリーム下において大部分を除去して、残留物をMeOH(1.5 mL)に再溶解した。得られる溶液を、(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(155 mg, 1.254 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(350 μL, 2.004 mmol)で処理して、3.5時間攪拌しながら65℃の砂浴中においた。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:23分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製して、純粋な標題化合物(14.2 mg, 14%)をTFA塩として得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分間かけて5〜40%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.24 min;m/e=740(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.08 min;m/e=740(M+H)+.
DCE(900 μL)およびEtOH(600 μL)の混合液中の5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(4-ホルミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(22.8 mg, 0.044 mmol)の溶液に、(3R)-1-(2-アミノエチル)-3-ピロリジノール(43 mg, 0.330 mmol)、酢酸(8 μL, 0.140 mmol)および4Aモレキュラーシーブを加えた。この反応溶液を、N2を用いて短くフラッシュして、しっかりとキャップして、室温で1時間攪拌して、次いで5時間かけて1.0M シアノ水素化ホウ素ナトリウム/THF(270 μL, 0.270 mmol)を滴加した。添加が完了した後に、この反応溶液を、終夜室温で攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、純粋な標題化合物(2.9 mg, 8%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:18分間かけて5〜35%B、次いで3分100% Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.18 min;m/e=743(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 0.907 min;m/e=743(M+H)+.
DCE(900 μL)およびEtOH(600 μL)の混合物中の5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(4-ホルミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(22.8 mg, 0.044 mmol)および(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(40 mg, 0.324 mmol)の溶液に、酢酸(5.2 μL, 0.091 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(13 μL, 0.074 mmol)および4A モレキュラーシーブを加えた。反応溶液を、N2を用いて短くフラッシュして、室温で2時間攪拌して、次いで3.5時間かけて1.0M シアノ水素化ホウ素ナトリウム/THF(270 μL, 0.270 mmol)を滴加した。添加が完了した後に、この反応溶液を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、純粋な標題化合物(8.0 mg, 26%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて8〜48% B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.23 min;m/e=657(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.22 min;m/e=657(M+H)+.
DCE(800 μL)およびエタノール(500 μL)の混合物中の5-((5-((5-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(20.4 mg, 0.033 mmol)および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(10.4 mg, 0.099 mmol)の溶液に、酢酸(7.5 μL, 0.131 mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応溶液を、室温で30分間攪拌して、次いで30分間かけて1.0M シアノ水素化ホウ素ナトリウム/THF(115 μL, 0.115 mmol)を滴加した。添加が完了した後に、反応溶液を、終夜室温で攪拌した。溶媒を、N2流下において大部分を除去して、残留物をMeOH(1.5 mL)に溶解した。得られる溶液を、(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(74 mg, 0.599 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(185 μL, 1.059 mmol)で処理して、N2を用いて短くフラッシュして、キャップを閉めて、4.5時間攪拌しながら65℃で砂浴に置いて、次いで36時間45℃にて砂浴に置いた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して、表題化合物(7.2 mg, 29%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:25分間かけて5〜55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.31 min;m/e=716(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.18 min;m/e=716(M+H)+.
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(90 mg, 0.145 mmol)、(R)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-オール,2AcOH(63 mg, 0.200 mmol)、2,2'-ビピリジン(23 mg, 0.147 mmol)および酢酸銅(II)(40 mg, 0.220 mmol)の混合物に、ピリジン(1 mL)を加えた。反応溶液にキャップして、空気存在下において終夜室温で攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分間かけて5〜45%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製して、純粋な標題化合物(1.3 mg, 1.2%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて10〜50%B、次いで3分間100% Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.04 min;m/e=689(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.16 min;m/e=689(M+H)+.
CH2Cl2(2 mL)中の(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(32.5 mg, 0.052 mmol)、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(11.9 mg, 0.096 mmol)の混合液に、ピリジン(32 μl, 0.396 mmol)、次いで固体酢酸銅(II)(16 mg, 0.088 mmol)を加えた。反応溶液を、O2でフラッシュして、密封して、室温で6日間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、表題化合物(1 mg, 2%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて15〜55% B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製して:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて15〜55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。
LC/MS条件E:ret time 1.47 min;m/e=618(M+H)+.
LC/MS条件F:ret time 1.57 min;m/e=618(M+H)+.
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 10.25(s, 1H), 8.96(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.11(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.55(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 5.48(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.60(s, 3H). LC/MS条件D:ret time 1.07 min, m/e=472
クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.025 g, 0.032 mmol)を、THF(15 mL)中の2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.225 g, 0.635 mmol)およびリン酸三カリウム塩(3.17 mL, 1.587 mmol)の混合物(触媒を加える前に10分間N2でフラッシュした)に加えた。得られる混合物を、rtで18時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc/炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を、EtOAc(3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 20 ml)およびブライン(20 ml)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗生成物(0.5 g)を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage Horizon System;RediSepRf 40 g column;EtOAc/ヘキサン, グラジエント:0%〜100%)により精製して、5-((5-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(0.3 g, 0.459 mmol, 72.3 %収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 10.27(s, 1H), 8.99(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.15(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 7.11(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.60-5.45(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.17(td, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 3.65(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39(dd, J=6.3, 5.8 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.86(s, 3H). LC/MS条件D:ret time 1.08 min;m/e=620
ClCH2CH2Cl(5 mL)およびEtOH(5 mL)中の5-((5-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(0.1 g, 0.161 mmol)、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸(0.042 g, 0.322 mmol)、酢酸(0.018 mL, 0.322 mmol)および少量の4A MS(モレキュラ・シーブス)の混合物を、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(THF中で1.0 M)(0.322 mL, 0.322 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、室温で1日間攪拌した。反応混合物を、N2を用いて終夜フラッシュして、2時間吸引乾燥した。残留物を、DMF(4 ml)に溶解して、濾過して、濾液を2等分に分けて、その片方を次工程に付した。もう片方の部分を使用して、実施例2014を製造した。中間体の溶液に、(R)-ピロリジン-3-オール,HCl(0.100 g, 0.805 mmol)およびDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン, 0.141 mL, 0.805 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて15〜55% B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:15分間かけて10〜50%B、次いで3分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸をTFA塩(6.6 mg, 5.4%)として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.99(s, 2H), 8.46-8.37(m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.28-7.18(m, 1H), 7.12(br. s., 2H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.20(br. s., 1H), 4.13-4.00(m, 2H), 3.74(dd, J=14.3, 5.5 Hz, 1H), 3.57(dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.13(br. s., 1H), 2.88(d, J=11.7 Hz, 1H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.66-2.56(m, 3H), 2.46(d, J=6.2 Hz, 1H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.30-2.19(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.02-1.93(m, 1H), 1.92(s, 5H), 1.81(s, 3H), 1.78(br. s., 2H), 1.60-1.32(m, 5H). LC/MS条件E:ret time 1.25 min;m/e=740.1.
5-((5-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(120mg, 0.193 mmol)、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(46.0 mg, 0.387 mmol)、酢酸(0.022 mL, 0.387 mmol)および数滴の4A MS/ClCH2CH2Cl(2 mL)およびEtOH(2 mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.322 mL, 0.322 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を、濃縮して、2時間真空ポンプ乾燥した。残留物を、DMF(4 ml)に溶解した。この物質の半分を、次工程に付した。もう一方の部分を、実施例2015に用いた。DMF(2ml)中の中間体の溶液に、 (R)-ピロリジン-3-オール,HCl(47.8 mg, 0.387 mmol)およびDIPEA(0.141 mL, 0.805 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters xbridge c-18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて0〜30%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(4.9 mg, 収率3.4%)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.97(m, 1H), 8.48-8.37(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.02(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.41(d, J=2.9 Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 4.20(br. s., 1H), 4.13-4.02(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.59-3.44(m, 3H), 2.80-2.68(m, 1H), 2.66-2.56(m, 3H), 2.37(dd, J=9.5, 4.0 Hz, 3H), 2.11(s, 3H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.83(s, 3H), 1.57(d, J=2.9 Hz, 1H), 1.22(s, 3H). LC/MS条件E:ret time 1.13 min;m/e=730.0.
ClCH2CH2Cl(2 mL)およびEtOH(2 mL)中の5-((5-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(80mg, 0.129 mmol)、2-アミノ-2-エチルプロパン-1,3-ジオール(30.7 mg, 0.258 mmol)、酢酸(0.015 mL, 0.258 mmol)および少量の4A MSの混合物を、室温で2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.322 mL, 0.322 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、室温で24時間攪拌した。反応混合物を、N2で終夜フラッシュして、2時間吸引乾燥した。残留物を、DMF(4 ml)に溶解して、濾過して、濾液を2等分して、片方を、次工程に付した。もう一方を、実施例2016の合成に使用した。中間体の溶液に、(R)-ピロリジン-3-オール,HCl(0.100 g, 0.805 mmol)およびDIPEA(0.141 mL, 0.805 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分間かけて5〜40%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(R)-5-((4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((4-(3-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(15.2 mg, 収率15%)をTFA塩として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.99(br. s., 2H), 8.47-8.34(m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.25(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.39(d, J=3.7 Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 4.20(br. s., 1H), 4.12-3.97(m, 2H), 3.61(s, 1H), 2.79-2.56(m, 4H), 2.49-2.31(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.83(s, 3H), 1.57(d, J=4.4 Hz, 1H), 1.36(q, J=7.2 Hz, 2H), 0.77(t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS条件E:ret time 1.17 min;m/e=730.1.
DMF(2 mL)中の(S)-1-(4-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸(実施例2011からの中間体)(60 mg, 0.038 mmol)、ピペリジン(32.0 mg, 0.376 mmol)およびDIPEA(0.066 mL, 0.376 mmol)の混合物を、60℃で、窒素下において6時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20 分間かけて20〜60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:15分間かけて10〜50%B、次いで3分100% Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸(7.1 mg, 収率15%)をTFA塩として得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 2H), 8.48-8.38(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.34-7.19(m, 2H), 7.14(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.45(d, J=4.0 Hz, 2H), 5.37(br. s., 2H), 4.21(br. s., 2H), 4.17-4.06(m, 2H), 3.88(br. s., 1H), 3.31-3.19(m, 1H), 2.85(br. s., 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.86(d, J=4.4 Hz, 3H), 1.67(br. s., 10H).LC/MS条件E:ret time 1.12 min;m/e=738.3.
DMF(2 mL)中の(S)-2-((4-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(65mg, 0.025 mmol)(実施例2012からの中間体)の溶液に、ピペリジン(21.40 mg, 0.251 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:Warters xbridge c-18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:15分間かけて10〜50%B、次いで5分100% Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(14.8 mg, 収率78%)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.00(d, J=14.3 Hz, 1H), 8.51-8.36(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.25(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.13(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.41(br. s., 2H), 5.32(s, 2H), 4.12-4.02(m, 2H), 3.88(br. s., 2H), 3.64-3.46(m, 2H), 2.47(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.38(d, J=5.1 Hz, 6H), 2.11(s, 4H), 1.82(s, 4H), 1.51(d, J=4.8 Hz, 5H), 1.40(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.23(s, 4H).LC/MS条件E:ret time 1.10 min;m/e=728.1.
DMF(2 mL)中の5-((5-((4-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(実施例2013からの中間体)(42mg, 0.022 mmol)、ピペリジン(18.77 mg, 0.220 mmol)およびDIPEA(0.038 mL, 0.220 mmol)の混合物を、60℃で窒素下において4時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物が示された。反応混合物を、濾過して、濾液を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-((4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(15.5 mg, 収率92%)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.99(br. s., 1H), 8.46-8.33(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.25(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.02(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.45-5.35(m, 2H), 5.30(s, 2H), 4.15-3.99(m, 2H), 3.61(s, 1H), 3.31(s, 1H), 2.46(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.37(br. s., 3H), 2.12(s, 3H), 1.92(s, 5H), 1.83(s, 3H), 1.51(d, J=5.1 Hz, 4H), 1.45-1.30(m, 4H), 0.77(t, J=7.5 Hz, 3H).LC/MS条件E:ret time 1.11 min;m/e=728.2.
式(I)の化合物のPD-L1と結合する能力を、PD-1/PD-L1ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイを用いて試験した。
PD-1およびPD-L1の相互作用を、2つのタンパク質の可溶性の精製済細胞外ドメイン調製物を用いて評価できる。PD-1およびPD-L1タンパク質の細胞外ドメインは、検出タグを含む融合タンパク質として発現され、このタグはPD-1に対しては免疫グロブリン(PD-1-Ig)のFc部分であって、それはPD-L1に対しては6つのヒスチジンモチーフ(PD-L1-His)である。全ての結合試験を、0.1%(with)子ウシアルブミンを加えたdPBSおよび0.05%(v/v)Tween-20からなるHTRFアッセイ緩衝液で行なった。h/PD-L1-His結合アッセイについて、阻害剤を、15分間、アッセイ緩衝液(4 μl)中でPD-L1-His(10 nM 最終)と共にプレインキュベートして、その後PD-1-Ig(20 nM 最終)/アッセイ緩衝液(1 μl)を添加して、さらに15分間インキュベートした。HTRF検出を、ユーロピウムクリプテート標識した抗Ig(1 nM 最終)およびアロフィコシアニン(APC)標識した抗-His(20 nM 最終)を用いて達成した。抗体を、HTRF検出緩衝液で希釈して、5μlを、結合反応の上に分注した。反応混合物を、30分間平衡化して、生じるシグナル(665nm/620nm比)を、EnVision 蛍光光度計を用いて取得した。追加の結合アッセイを、ヒトタンパク質PD-1-Ig/PD-L2-His(20 & 5 nM, 各々)およびCD80-His/PD-L1-Ig(100 & 10 nM, 各々)との間で実証した。
Claims (17)
- 式(I):
mは、0、1または2であり;
R1は、水素、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され;ここで、
nは、1、2、3または4であり;
Xは、水素、-CH3、-CF3、C1-C4アルコキシ、-N(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、
Arは、ベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される;ここで各環は、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4アルキルスルホニル、アミド、アミドC1-C4アルキル、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよく、ここでqは0、1、2、3または4である;
R2は、
Rnは、水素、C1-C3アルキル、ハロおよびハロC1-C3アルキルから選択され;
Yは、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または該二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、
Lは、結合、-CH2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル中の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;
m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;
tは、0、1、2または3であり;
zは、1、2または3であり;
各Rzは、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミド、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、シアノ、ジ(C1-C4アルキル)アミド、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ハロ、ハロC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4アルキル、-NReRf、(NReRf)C1-C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、ReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび
RcおよびRdは、水素、C2-C4アルケニルカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、C3-C10シクロアルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1-C4アルキルおよびヒドロキシC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、該アミドC1-C4アルキル、該アミノC1-C4アルキル、該アリールC1-C4アルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルおよび該ヘテロアリールC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;ここで、該ヒドロキシC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;および、ここで、該アリールC1-C4アルキルのアリール部分、該C3-C10シクロアルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルのシクロアルキル部分および該ヘテロアリールC1-C4アルキルのヘテロアリール部分は、各々、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルおよびハロから独立して選択される1、2または3つの基で所望により置換されていてもよい;
Qは、S、Oおよび-NRpから選択され;ここでRpは、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミドC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミドC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、ピリジニルおよびメトキシで所望により置換されていてもよいフェニルから選択されるが;但し、R2が
R6は、水素であるか、またはR5およびR6が、それらに結合している原子と一緒になって5または6員不飽和環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する)を形成しており;ここで、該環は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)nNRcRd、-L-(CH2)nOHから独立して選択される1または2つの置換基で所望により置換されていてもよく;
各R3は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1-C4アルキルから独立して選択され;および
R4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、
pは、0、1、2または3であり;
n'は、1、2、3または4であり;
Rqは、水素、C1-C4アルキルおよびベンジルから選択され;および
R8は、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
Rjは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキルおよびC1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキルから選択される;
Rwは、-CO2Hまたは-CONH2であり、
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され;および
R11は、C2-C4アルケニルおよびC1-C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
Q'は、CHR13'、S、O、-N(CH2)2OHおよびNCH3から選択され;
R12は、水素、-CO2H、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-C(O)NHSO2R16から選択され;ここで、R16は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C1-C4アルキル、ジメチルアミノ、4-メチルピペラジニルおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択され;
R13は、水素、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-CO2Hから選択され;
R13'は、水素、ヒドロキシC1-C3アルキルおよび-CO2Hから選択され;および
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-NRc'Rd'から選択され;ここで、Rc'およびRd'は、水素、C1-C4アルコキシカルボニルおよびC1-C4アルキルカルボニルから独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が-(CH2)nArであり、式中、nは1であり、かつArはシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- mが1であり、かつR3がハロである、請求項2記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、
式中、
Rnは水素であり;
Yはメチルであり;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、
Lは、結合、-CH2-および-O-から選択され;
m'は、1、2、3または4であり;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合である;
tは、0または1であり;
zは、2または3であり;
Rzはヒドロキシであり;および
RcおよびRdは、各々メチルである;ならびに
R6は水素である、
請求項3記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R4が、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、
式中、
pは0であり;
n'は1であり;
Rqは水素であり;および
R8は、
sは1であり;
zは2であり;
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;および
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または、
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
である環を形成しており;ここで、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシおよびヒドロキシから選択される、
請求項3記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(I):
mは1であり;
R1は-(CH2)nArであり;ここで、
nは1であり、
Arはシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2は、
Rnは水素であり;
YはC1-C3アルキルであり;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、
Lは、結合、-CH2-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル内の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;
m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;
tは、0、1、2または3であり;
zは、1、2または3であり;
Rzはヒドロキシであり;
RcおよびRdは、C1-C6アルキルであるが;但し、R2が、
R6は水素であり;
R3はハロであり;および
R4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、
pは0であり;
n'は1であり;
Rqは水素であり;および
R8は、
sは1であり;
zは2であり;
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択される;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;および
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、
である環を形成しており;ここで、
sは、1または2であり;
zは、2または3であり;および
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((4-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((4-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-2-((4-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-5-グアニジノペンタン酸;
2-((4-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
2-((4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
2-((4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-1-(4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
2-((4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
(S)-1-(4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-2-((4-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(2-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(6-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(R)-5-((4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-((3-(6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;
5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)-5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-4-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((5-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
5-((4-クロロ-2-(((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-5-((3-(4-(((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
5-((4-クロロ-2-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-5-((3-(4-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)-5-((4-クロロ-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((5-(3-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(4-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(4-ホルミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
(R)-5-((4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((4-(3-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(S)-1-(4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;および
5-((4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、その必要のある患者における免疫応答を増強、刺激、調節および/または増加させる方法。
- 別の薬剤を、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後または同時に投与することを更に特徴とする、請求項9記載の方法。
- 別の薬剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現修飾因子剤および/または免疫応答修飾剤である、請求項10記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における癌細胞の成長、増殖または転移を阻害する方法。
- 癌が、メラノーマ、腎臓細胞癌、扁平上皮性非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮性NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮癌、胃腸管系癌および乳癌、ならびに血液学的悪性癌から選択される、請求項12記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、その必要のある対象における感染症を治療する方法。
- 感染症がウイルスを原因とする、請求項14記載の方法。
- ウイルスが、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される、請求項10記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、その必要がある対象における敗血症ショックを治療する方法。
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