JP2022552160A - 免疫調節剤として有用な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般に免疫調節剤として有用な化合物に関する。ここに提供されるのは、化合物、このような化合物を含む組成物およびそれを使用する方法である。本発明は、さらに、癌および感染症を含む種々の疾患の処置に有用な、少なくとも１個の本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、引用により本明細書に包含させる２０１９年１０月４日出願の米国仮出願６２／９１０,７２１に基づく優先権を主張する。
本発明は、一般にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。ここに提供されるのは、化合物、このような化合物を含む組成物およびそれを使用する方法である。本発明は、さらに、癌および感染症を含む種々の疾患の処置に有用である、少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。
プログラム死－１(ＣＤ２７９)は、そのリガンド、プログラム死－リガンド１(ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１)またはＰＤ－Ｌ２(ＣＤ２７３、Ｂ７－ＤＣ)の何れかが結合したとき、Ｔ細胞受容体からの活性化シグナルを抑制することが示されている、Ｔ細胞上の受容体である(Sharpe et al., Nat. Imm. 2007)。ＰＤ－１発現Ｔ細胞が、そのリガンドを発現する細胞と接触したとき、増殖、サイトカイン分泌および細胞溶解活性を含む抗原刺激に対する応答における機能的活性は低減する。ＰＤ－１／ＰＤ－リガンド相互作用は、感染もしくは腫瘍の解消中または自己寛容の進展中に免疫応答を下方制御する(Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub)。腫瘍疾患または慢性感染症中に生ずるものなどの慢性抗原刺激は、ＰＤ－１の発現レベルが上昇し、慢性抗原に対する活性に関して機能不全であるＴ細胞をもたらす(Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010にレビュー)。これは、「Ｔ細胞疲弊」と称される。Ｂ細胞もＰＤ－１／ＰＤ－リガンド抑制および「疲弊」を示す。
ＰＤ－Ｌ１はまたＣＤ８０と相互作用することも示されている(Butte MJ et al., Immunity 27:111-122 (2007))。発現している免疫細胞でのＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用は、阻害性であることが示されている。この相互作用の遮断は、この阻害相互作用を廃棄することが示されている(Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011))。
ＰＤ－Ｌ１に対する抗体を使用するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断は、多くの系でＴ細胞活性化を回復しかつ増強することが示されている。進行した癌を有する患者は、ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体を用いる治療で利益がある(Brahmer et al., New Engl J Med 2012)。腫瘍の前臨床動物モデルは、モノクローナル抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の遮断が免疫応答を増強し、組織学的に異なる多数の腫瘍に対する免疫応答をもたらすことができることを示している(Dong H, Chen L. J Mol Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800)。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の干渉も、慢性感染系においてＴ細胞活性の増強を示す。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染も、ＰＤ－Ｌ１遮断でウイルスクリアランス改善および免疫回復を示す(Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Nature 2006; 439(7077):682-687)。ＨＩＶ－１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する保護の増強およびＣＤ４＋ Ｔ細胞のウイルス枯渇減少を示す(Palmer et al., J. Immunol 2013)。ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体を介するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の遮断は、ＨＩＶ患者(Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D’Souza, J.Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011)、ＨＣＶ患者[Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008]またはＨＢＶ患者(Boni, ,J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., J Hep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008)からのＴ細胞に対するインビトロ抗原特異的機能性を回復できる。
ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断は、免疫を刺激することも示されている(Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011))。ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断に起因する免疫刺激は、さらにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２相互作用の遮断と組み合わせることにより増強することが示されている。
免疫細胞表現型の変更は、敗血症性ショックにおける重要な因子であるとの仮設が立てられている(Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013))。これらは、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１ならびにＴ細胞アポトーシスのレベルの増加を含む(Guignant, et al, Crit. Care (2011))。ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、免疫細胞アポトーシスレベルを低減できる(Zhang et al, Crit. Care (2011))。さらに、ＰＤ－１発現を欠くマウスは、野生型マウスよりも敗血症性ショック症状に寛容である(Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011))。抗体を使用するＰＤ－Ｌ１の相互作用の遮断が不適切な免疫応答を抑制し、疾患症状を軽減できることが複数の研究で明らかにされている。
慢性抗原に対する免疫学的応答の増強に加えて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の遮断が、慢性感染症の状況における治療用ワクチン接種を含むワクチン接種に対する応答を増強することも示されている(S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp.980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi, and Y.-C. Sung, The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297-306, 2011)。
ＰＤ－１経路は、慢性感染症および腫瘍疾患中の慢性抗原刺激に起因するＴ細胞疲弊における重要な阻害性分子である。ＰＤ－Ｌ１タンパク質のターゲティングを介するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断は、腫瘍または慢性感染症の症状におけるワクチン接種に対する応答の増強を含み、インビトロおよびインビボで抗原特異的Ｔ細胞免疫機能を回復することが示されている。
従って、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１またはＣＤ８０何れかとの相互作用を遮断する薬剤が望まれる。
出願人は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１およびＣＤ８０の相互作用の阻害剤としての活性を有し、故に、癌または感染症における、治療ワクチンを含む免疫の増強のための治療的投与に有用であり得る強力な化合物を発見した。これらの化合物は、ドラッガビリティにとって重要な、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を備えた医薬として有用であるとして提供される。
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)
Figure 2022552160000001
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これらは全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＲ８Ｒ８ａ)ｓ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２ｂは－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはハロアルキルであり、該ヘテロシクリル基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｄはオキソであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＯ－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ６ａであり；
Ｒ６ａ０～３個のＲ６ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ４アルキルまたは単環もしくは二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ６ｂはＣ１－Ｃ３アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはトリチルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
Ｒ８ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
あるいは、Ｒ８およびＲ８ａは、一体となって、それらが結合している炭素原子と共に４～６員炭素環を形成でき、該炭素環は０～２個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、アルコキシ、アルコキシアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０または１であり；そして
ｓは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第二の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000002
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これらは全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２ｂは－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはハロアルキルであり、該ヘテロシクリル基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｄはオキソであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０または１であり；そして
ｓは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第三の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000003
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これらは全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｄはオキソであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０または１であり；そして
ｓは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第四の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000004
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有するモノヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これら全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換されているピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、ピラゾロ－ピペリジンまたはベンゾ－イミダゾールであり；
Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｄはオキソであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０または１であり；そして
ｓは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第五の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000005
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、０～２個のＲ１ｂで置換されたピロリジンまたは０～２個のＲ１ｂで置換されたピペリジンであり；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換されたピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾロ－ピペリジンまたはベンゾ－イミダゾールであり；
Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｄはオキソであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０または１であり；そして
ｓは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)
Figure 2022552160000006
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これら全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２ｂは－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはハロアルキルであり、該ヘテロシクリル基は０～２個のＲ２ｃで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６は－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ６ａであり；
Ｒ６ａ０～３個のＲ６ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－または－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ６ｂはＣ１－Ｃ３アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはトリチルであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ｐは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000007
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これら全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－または－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２ｂは－Ｏ－、－Ｎ－もしくは－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはハロアルキルであり、該ヘテロシクリル基は０～２個のＲ２ｃで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ｐは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000008
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これら全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ｐは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000009
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これら全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換されているピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、ピラゾロ－ピペリジンまたはベンゾ－イミダゾールであり；
Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ｐは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(II)
Figure 2022552160000010
 〔式中、
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａは０～２個のＲ１ｂで置換されたピロリジンまたはピペリジンであり；
Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換されたピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾロ－ピペリジンまたはベンゾ－イミダゾールであり；
Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃで置換されており；
Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；そして
ｐは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、例示的実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、上記態様の何れかの範囲に入る化合物の一覧の何れかのサブセットから選択される化合物が提供される。
他の態様において、次のものである化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１００５)、
５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１００６)、
５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－(５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)－メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１０１０)、
５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル(１０１３)、
２－((５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)－２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)酢酸(１０２７)、
２－((５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)酢酸(１０２８)、
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((３－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１,３ａ,４,６,７,７ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１０２９)、
５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１０３０)、
５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシ－プロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１０３１)、
５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル(１０３４)、
５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１０３５)、
Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(１０４０)、
Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(１０４３)、
Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(１０４７)、
(Ｒ)－４－(((５－クロロ－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)
メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル(２０４２)、
Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド(１０５０)、
(Ｒ)－４－(((５－クロロ－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル(２０４３)、
(Ｒ)－１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－(ピリミジン－５－イルメトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール(２０５０)、
(Ｒ)－１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－(ピリミジン－５－イルメトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール(２０５１)、
Ｎ－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピリダジン－３－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン(２０５４)、
Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピリダジン－３－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン(２０５５)、
Ｎ－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－メトキシフェニル)メタンアミン(２０５６)、
Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－メトキシフェニル)メタンアミン(２０５７)、
Ｎ－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)ベンジル)－１－(ピリダジン－３－イル)メタンアミン(２０５８)、
Ｎ－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)ベンジル)－１－(ピリミジン－２－イル)メタンアミン(２０５９)、
Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン(２０６０)、
((Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－メチル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５０２)、
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－メチル－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５０３)、
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５１２)、
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５１５)、
(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－(((２－(５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５１６)、
(Ｒ)－５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)
メチル)ニコチノニトリル(２５４９)
(Ｒ)－５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５５４)
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)
フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５５５)
５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)
フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５６３)
５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５６４)
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((イミダゾ[１,５－ａ]ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)
フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５６５)
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－フェニル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５６７)
(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５６９)
(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((４,５－ジエチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)(２－メトキシエチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５７１)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５８３)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５８７)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５８９)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５８９)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－メチル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５９２)
５－((２－(((２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２５９３)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－メチル－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６００)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６０１)
５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６１１)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((６－(トリフルオロメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６１９)
５－((２－(((２－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)プロパン－２－イル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６２０)
５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((イミダゾ[１,５－ａ]ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)
フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６２３)
５－((２－(((２－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)プロパン－２－イル－１,１,１,３,３,３－ｄ６)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６２３)
５－((２－(((３－(ベンジルオキシ)－１－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)シクロブチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(２６２５)
５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル(１０１１)
５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル(１０２０)または
５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル(１０２１)。
本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
他の態様において、本発明は、医薬として使用するための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における癌の処置のための医薬の製造において使用するための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における免疫応答の増強、刺激、調節および／または向上において使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含むものを提供する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における癌細胞の成長、増殖または転移の阻害において使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含むものを提供する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における免疫応答を増強、刺激、調節および／または向上する方法であって、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。第三の態様の第一の実施態様において、方法は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の前に、後にまたは同時にさらなる薬剤を投与することをさらに含む。第二の実施態様において、さらなる薬剤は抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤および／または免疫応答修飾剤である。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における癌細胞の成長、増殖または転移の阻害の方法であって、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。第四の態様の第一の実施態様において、癌は黒色腫、腎臓細胞癌、扁平上皮非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳房の癌ならびに造血器腫瘍から選択される。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における感染性疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。第五の態様の第一の実施態様において、感染性疾患はウイルスにより引き起こされる。第五の態様の第二の実施態様において、ウイルスはＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における敗血症性ショックを処置する方法であって、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
ここで特に断らない限り、単数表現は複数も含む。例えば、「ある」は１または１個以上をいい得る。
ここで使用する用語「化合物またはその薬学的に許容される塩」は、少なくとも１個の化合物、少なくとも１個の化合物の塩またはこれらの組み合わせをいう。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１個の式(Ｉ)の化合物；２個の式(Ｉ)の化合物；１個の式(Ｉ)の化合物の塩；１個の式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の１個以上の塩；および式(Ｉ)の化合物の２個以上の塩を含む。
特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆる原子は、原子価を充足させるのに十分な水素原子を有すると仮定される。
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当分野の当業者により選択され得る。
以下は、本発明を説明するために使用する種々の用語の定義を列記する。これらの定義は、個々にまたは大きな基の一部として、本明細書とおして使用されている限り、適用される(特定の例において他に定義されない限り)。ここに示す定義は、本明細書に引用により包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義に優先する。
ここで使用する用語「Ｃ１－Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素由来の基をいう。
ここで使用する用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素由来の基をいう。
ここで使用する用語「アミド」は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２をいう。
ここで使用する用語「アミノカルボニル」は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２をいう。
ここで使用する用語「アミノカルボニル(Ｃ１－Ｃ３アルキル)」は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノカルボニル基をいう。
ここで使用する用語「カルボニル」は、－Ｃ(Ｏ)－をいう。
ここで使用する用語「カルボキシ」は、－ＣＯ２Ｈをいう。
ここで使用する用語「カルボキシＣ２－Ｃ６アルケニル」は、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基をいう。
ここで使用する用語「カルボキシＣ１－Ｃ６アルキル」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基をいう。
ここで使用する用語「シアノ」は、－ＣＮをいう。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子からの１個の水素原子の除去による非芳香族単環式または多環式炭化水素分子由来の基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号「Ｃ」の後に下付き数字があるとき、下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ３６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子のシクロアルキル基を定義する。
ここで使用する用語「(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１－Ｃ３アルキル」は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
ここで使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
ここで使用する用語「ハロＣ１－Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロＣ１－Ｃ４アルキル基をいう。
ここで使用する用語「ハロＣ１－Ｃ３アルキル」は、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖両方の飽和アルキル基をいう。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルを含む。
ここで使用する用語「ニトロ」は、－ＮＯ２をいう。
ここで使用する用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
用語「ヘテロ原子」は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)をいう。
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は相互交換可能に使用でき、少なくとも１個の飽和または部分的飽和非芳香環を有する環状基をいい、ここで、環の１個以上は少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含む。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。ヘテロシクロ基は、何れかの利用可能な窒素または炭素原子に結合し得る。ヘテロシクロ環は置換されていなくてよくまたは原子価が許す限り１個以上の置換基を含み得る。
単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソラン、テトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。
用語ヘテロシクリルはヘテロアリール化合物も含む。
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリルおよびピロロピリジルを含む。
用語「薬学的に許容される」は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物組織と接触させる利用に適し、合理的な利益／リスク比に相応する、化合物、物質、組成物および／または投与形態を表現するためにここで使用する。
式(Ｉ)の化合物は塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物の記載は、その１個以上の塩の記載を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、用語「塩」は、例えば、式(Ｉ)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分の両方を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩などの薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程において有用であることがあり、故に、本発明の範囲内で意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量など一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するもののような媒体または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することにより形成され得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ケイ皮酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成)、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成)、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されたもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載するもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンなどの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)およびその他の薬剤で４級化され得る。好ましい塩の例は、一塩酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知であり、
ａ)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
ｂ)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
ｃ)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
ｄ)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載される。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体を含み得る。特定の立体化学は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置により、記号「Ｒ」または「Ｓ」で指定され得る。本発明は、種々の立体異性体(すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびそれらの混合物を考慮し、ＰＤ－Ｌ１に結合する全立体異性体を含むことが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に周知の不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成によりまたはラセミ混合物の調製と続く分割により調製され得る。
さらに、式(Ｉ)の化合物を、その調製後、単離および精製して、９９重量％以上の式(Ｉ)の化合物を含む組成物(「実質的に純粋」)を得て、次いで、それをここに記載するとおり使用または製剤化する。このような「実質的に純粋」な式(Ｉ)の化合物も、本発明の一部として考慮される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離および効果的治療剤への製剤化に耐えるのに十分にロバストな化合物を指すことを意味する。本発明はまた安定な化合物の具現化を意図する。
「治療有効量」は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質および／またはＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害に有効なまたは癌または敗血症性ショック、ＨＩＶまたはＢ型肝炎、Ｃ型肝炎およびＤ型肝炎などの感染性疾患の処置または予防に有効な、本発明の化合物単独の量または複数の本願発明の化合物の組み合わせの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量をいう。
ここで使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置をカバーし、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態に対する素因を有するが、それを有するとはまだ診断されていないとき、そのような哺乳動物における疾患状態の予防；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その進展の停止；および／または(ｃ)疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態の退行を引き起こすことを含み得る。用語「予防」および「阻害」は、明示的に含まれない限り、処置に関連するいかなる主張とも解釈されてはならない。
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例としてかつ限定せずに、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準ずる方法により、他の場合に用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を用いて、製造され得る。例えば、メチル(－ＣＨ３)は－ＣＤ３などの重水素化メチル基も含む。
式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、位置特異的処置の必要性または送達すべき式(Ｉ)化合物の量に依存し得る、処置すべき状態に適する何らかの手段で投与できる。また本発明に含まれるのは、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩；および１個以上の非毒性、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(ここでは集合的に「担体」物質と称する)および、所望により、他の活性成分を含む、あるクラスの医薬組成物である。式(Ｉ)の化合物はあらゆる適当な経路で、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態でかつ意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜、直腸または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸で、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤などさらなる成分を含み得る。担体混合物をゼラチンカプセルに充填しまたは錠剤として圧縮することができる。医薬組成物を、例えば、経口剤形または点滴として投与し得る。
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与量単位の形態にされる。例えば、医薬組成物は、約０.１～１０００mg、好ましくは約０.２５～２５０mgおよびより好ましくは約０.５～１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供され得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な１日用量は、患者の状態および他の因子に依存して広範に変わり得るが、日常的な方法で決定され得る。
ここで考慮されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口調製物を介して経口で送達され得る。経口調製物の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与が意図される医薬組成物は、経口投与が意図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造され得る。薬学的にのみやすい調製物を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも１個の薬剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩と錠剤の製造に適する少なくとも１個の非毒性の薬学的に許容される添加物の混合により調製され得る。添加物の例は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル－ピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を例えば含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤は素錠でも、薬物の不快な味の悪い味をマスクするもしくは消化管における活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間活性成分の効果を持続させるために既知技術でコーティングされてもよい。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル－セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその塩と、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１個の不活性固体希釈剤の混合により調製され得る。
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩と例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１個の水可溶性担体；および例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１個の油媒体の混合により調製され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩と水性懸濁液の製造に適する少なくとも１個の添加物の混合により調製され得る。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤；例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンなどの分散または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物；例えばヘプタデカエチレン－オキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物；および例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物を、例えば含むが、これらに限定されない。水性懸濁液は、例えば、エチルおよびｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも１個の防腐剤；少なくとも１個の着色剤；少なくとも１個の風味剤；および／または、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも１個の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナツ油などの植物油；または例えば、液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜蝋；硬パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１個の濃化剤を含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、ここで上に既に述べた甘味剤の少なくとも１個および／または少なくとも１個の風味剤を油性懸濁液に加えてよい。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ－トコフェロールなどの、例えば、抗酸化剤を含むが、これに限定されない少なくとも１個の防腐剤をさらに含み得る。
分散性粉末剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩と少なくとも１個の分散および／または湿潤剤；少なくとも１個の懸濁化剤；および／または少なくとも１個の防腐剤の混合により調製され得る。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は既に上に記載されている。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これらに限定されない。さらに、分散性粉末剤および顆粒剤は、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤を含むが、これらに限定されない少なくとも１個の添加物も含み得る。
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知様式で既知成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、液体パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合物により、例えば、提供され得るが、これらに限定されない。相は乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１個の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油両方の混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、ダイズレシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸およびヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル無水物；および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪両方を含むことも好ましい。まとめて、安定化剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を構成し、蝋は、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。エマルジョンはまた甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤を含み得る。本発明の製剤における使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、単独でまたは当分野で周知の蝋もしくは他の物質と共に、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを含む。
式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩は、例えば、あらゆる薬学的に許容されるおよび適当な注射形態を介して、静脈内、皮下および／または筋肉内に送達される。注射用形態の例は、例えば、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液などの許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液などを、例えば、含むが、これらに限定されない。
非経腸投与のための製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液剤または懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、無菌粉末または顆粒から、経口投与用製剤について記載した担体または希釈剤の１個以上を使用してまたは他の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、調製され得る。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野で十分かつ広範に知られている。活性成分は、食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体またはシクロデキストリン(すなわちカプチゾール)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)もしくはミセル可溶化(すなわちＴｗｅｅｎ ８０)との組成物として注射により投与され得る。
無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。数ある中で、用い得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤に有用である。
無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、１)例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物などの油相に溶解し；２)式(Ｉ)を含む油相と水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)組み合わせを加工してマイクロエマルジョンを形成することにより、調製され得る。
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られる方法に従い調製され得る。例えば、無菌水溶液または懸濁液は、例えば、１,３－ブタンジオールなどの非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒と調製され得る；そして無菌油性懸濁液は、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリドなどの無菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体；および例えば、オレイン酸などの脂肪酸と調製し得る。
本発明の医薬組成物で使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアラート、レシチン、ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)、Ｔｗｅｅｎなどの医薬投与形態で使用される界面活性剤、クレモフォール界面活性剤(ＢＡＳＦ)または他の類似のポリマー送達マトリクスなどのポリエトキシル化ヒマシ油、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪などの電解質を含むが、これらに限定されない。アルファ－、ベータ－およびガンマ－シクロデキストリンまたは２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体などのシクロデキストリンも、ここに記載する式の化合物の送達の増強に有利に使用され得る。
本発明の薬学的活性化合物を、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のための医薬の製造のための製剤学の慣用の方法に従い加工し得る。医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬操作に付されてよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性コーティングを施されてよい。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための投与される化合物の量および投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度および用いる特定の化合物を含む、多様な因子による。故に、投与レジメンは広範に変わり得るが、標準法を使用して日常的に決定され得る。約０.００１～１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５～約５０mg／kg体重および最も好ましくは約０.００５～１０mg／kg体重の１日用量が適切であり得る。１日用量を１日あたり１～４回で投与し得る。他の投薬スケジュールは、週１回投与および２日毎に１回投与サイクルを含む。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適する１個以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与であるならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に便利であるために打錠するかまたはカプセル封入することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で提供され得るような、制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその薬学的に許容される塩および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択されるさらなる薬剤を含む。別の本発明の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
本発明の化合物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質を阻害し、ＰＤ－Ｌ１遮断をもたらす。ＰＤ－Ｌ１の遮断は、ヒトを含む哺乳動物において癌細胞および感染症に対する免疫応答を増強できる。
ある態様において、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻害されるように、式(Ｉ)の化合物またはその塩を使用するインビボでの対象の処置に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩を、癌性腫瘍の増殖の阻害に単独で使用し得る。あるいは、式(Ｉ)の化合物またはその塩を、下記の他の免疫原性剤または標準癌処置と組み合わせて使用し得る。
ある実施態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその塩を投与することを含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
ある実施態様において、方法は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、癌の処置のために提供される。癌の例は、本発明の化合物を使用して増殖が阻害され得るものを含み、概して免疫療法に応答性の癌を含む。処置のための好ましい癌の非限定的例は、黒色腫(例えば、転移悪性黒色腫)、腎臓癌(例えば明細胞癌)、前立腺癌(例えばホルモン難治性前立腺腺癌)、乳癌、結腸癌および肺癌(例えば非小細胞肺癌)を含む。さらに、本発明は、本発明の化合物を使用して増殖が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
本発明の方法を使用して処置され得る他の癌の例は、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道の癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境誘導癌および該癌の組み合わせを含む。本発明はまた転移癌、特にＰＤ－Ｌ１を発現する転移癌の処置にも有用である(Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)。
所望により、式(Ｉ)の化合物またはその塩を、癌細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞などの他の免疫原性剤と組み合わせ得る(He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例は、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴ１のペプチドなどの黒色腫抗原のペプチドおよび／またはチロシナーゼまたはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む。
ヒトにおいて、黒色腫など一部腫瘍は、免疫原性であることが示されている。ＰＤ－Ｌ１遮断によりＴ細胞活性化の閾値を上げることにより、腫瘍応答が宿主において活性化されることが期待されると考えられる。
ＰＤ－Ｌ１遮断をワクチン接種プロトコールと組み合わせ得る。腫瘍に対するワクチン接種の多くの実験的戦略が考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738参照; Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionも参照のこと)。これら戦略の一つにおいて、ワクチンは、自己または同種異系腫瘍細胞を使用して調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞がＧＭ－ＣＳＦを発現するよう形質導入されているとき、最も有効であることが示されている。ＧＭ－ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力なアクティベーターであることが示されている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。
種々の腫瘍における遺伝子発現および大規模遺伝子発現パターンの試験により、いわゆる腫瘍特異的抗原の定義づけに至っている(Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7)。多くの場合、これら腫瘍特異的抗原は、腫瘍および腫瘍が発生した細胞で発現される分化抗原、例えばメラニン細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原およびＴｒｐ－２である。より重要なことに、これら抗原の多くは、宿主で見られる腫瘍特異的Ｔ細胞の標的であることが示され得る。ＰＤ－Ｌ１遮断を、腫瘍において発現される組み換えタンパク質および／またはペプチドのコレクションに対する免疫応答を生じさせるために、これらタンパク質と組み合わせて使用し得る。これらタンパク質は、通常免疫系により自己抗原として見られ、それ故に、それらに対して寛容である。腫瘍抗原はまた染色体のテロメアの合成に必要であり、８５％を超えるヒト癌で発現されかつ限られた数の体細胞組織でしか発現されない、タンパク質テロメラーゼを含み得る(Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013)。(これらの体細胞組織は、種々の手段により免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原はまたタンパク質配列を変えるまたは２つの無関係の配列間の融合タンパク質(すなわちフィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ－ａｂｌ)を作る体細胞変異またはＢ細胞腫瘍からのイディオタイプのために、癌細胞で発現される「ネオ抗原」でもあり得る。
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、肝炎ウイルス(ＨＢＶ、ＨＤＶおよびＨＣＶ)およびカポジヘルペス肉腫ウイルス(ＫＨＳＶ)などのヒト癌と関連付けられているウイルスからのタンパク質を含み得る。ＰＤ－Ｌ１遮断と組み合わせて使用し得る他の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織自体から単離された精製ヒートショックタンパク質(ＨＳＰ)である。これらヒートショックタンパク質は、腫瘍細胞からのタンパク質のフラグメントを含み、これらＨＳＰは、腫瘍免疫誘発のための抗原提示細胞への送達に高度に効率的である(Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120)。
樹状細胞(ＤＣ)は、抗原特異的応答の誘導に使用できる強力な抗原提示細胞である。ＤＣはエクスビボで産生でき、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を負荷できる(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332)。ＤＣはまた同様にこれらの腫瘍抗原を発現するために、遺伝的手段で形質導入もされ得る。ＤＣはまた免疫化の目的で腫瘍細胞に直接融合もできる(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化をより強力な抗腫瘍応答を活性化するために、ＰＤ－Ｌ１遮断と効果的に組み合わせ売る。
ＰＤ－Ｌ１遮断を標準癌処置とも組み合わせ得る。ＰＤ－Ｌ１遮断は、化学療法レジメと効果的に組み合わせ得る。これらの場合、投与される化学療法剤の用量を減らすことも可能である(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。このような組み合わせの例は、黒色腫の処置のための本発明の化合物とダカルバジンの組み合わせである。このような組み合わせの他の例は、黒色腫の処置のための本発明の化合物とインターロイキン－２(ＩＬ－２)の組み合わせである。ＰＤ－Ｌ１遮断および化学療法の組み合わせの背後にある科学的根拠は、大部分の化学療法化合物の細胞毒性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原のレベルを増加させることである。細胞死を介してＰＤ－Ｌ１遮断と相乗性をもたらし得る他の組み合わせ治療は、放射線、手術およびホルモン欠乏である。これらプロトコールの各々は、宿主における腫瘍抗原の供給源を作る。血管形成阻害剤を、ＰＤ－Ｌ１遮断とも組み合わせ得る。血管形成阻害は、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を供給し得る腫瘍細胞死に至る。
本発明の化合物はまたＦｃアルファまたはＦｃガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に向ける二特異的化合物と組み合わせても使用し得る(例えば、米国特許５,９２２,８４５および５,８３７,２４３参照)。二特異的化合物を、２個の別々の抗原を標的とするのに使用できる。例えば抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原(例えば、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ)二特異的化合物は、マクロファージを腫瘍部位に向けるために使用されている。このターゲティングは、腫瘍特異的応答をより効果的に活性化し得る。これら応答のＴ細胞アームは、ＰＤ－Ｌ１遮断の使用により増強される。あるいは、抗原を、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二特異的化合物の使用により、直接ＤＣに送達し得る。
腫瘍は、多種多様な機構により宿主免疫監視を回避する。これらの機構の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により取り除かれ得る。これらは、とりわけＴＧＦ－ベータ(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050)、ＩＬ－１０(Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)およびＦａｓリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。これら各々に結合し、遮断する阻害剤を、免疫抑制因子の作用に対抗し、宿主による腫瘍免疫応答を支持するために、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。
宿主免疫反応性を活性化する化合物を、ＰＤ－Ｌ１遮断と組み合わせて使用できる。これらは、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面上の分子を含む。抗ＣＤ４０化合物は、効果的にＴ細胞ヘルパー活性の代わりとなることとができ(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)、ＰＤ－Ｌ１遮断と組み合わせて使用できる(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。ＣＴＬＡ－４(例えば、米国特許５,８１１,０９７)、ＯＸ－４０(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)、４－１ＢＢ(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)およびＩＣＯＳ(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)などのＴ細胞共刺激分子の活性化化合物も、Ｔ細胞活性化のレベルを上げるために提供され得る。
骨髄移植は、現在多様な造血起源の腫瘍の処置に使用されている。移植片対宿主病はこの処置の結果であるが、移植片対腫瘍応答から治療利益が得られ得る。ＰＤ－Ｌ１遮断は、ドナー移植腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性を上げるために使用され得る。
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用される。従って、他の本発明の態様は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその塩を投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。
上記の腫瘍へのその適用に類似して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を、病原体、毒素および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、単独でまたはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて、使用できる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンがない病原体または慣用のワクチンの効果が完全に満たない病原体を含む。これらは、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌感染、緑膿菌感染を含むが、これらに限定されない。ＰＤ－Ｌ１遮断は、感染症の経過と共に提示される抗原が変化するＨＩＶなどの因子による確立された感染症に対して特に有用である。これらの新規エピトープは、投与時外来として認識され、故に、ＰＤ－１を介する負のシグナルにより減弱されない強力なＴ細胞応答を引き起こす。
本発明の方法により処置可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスの一部例は、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＨｖ－７、ＨＨＶ－８、ＨＳＶ－２、ＣＭＶおよびエプスタイン・バールウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナ(corno)ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
本発明の方法により処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌の一部例は、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシラス綱、コレラ、破傷風、ボツリヌス(botulism)、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。
本発明の方法により処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌の一部例は、カンジダ(アルビカンス、クルーセイ、グラブラータ、トロピカリスなど)、クリプトコックス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ科(ケカビ、ユミケカビ)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマティティジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
本発明の方法により処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫の一部例は、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ属、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム属、ニューモシスチス・カリニ、三日熱マラリア原虫、ネズミバベシア、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズ・トリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ・ゴンディおよびブラジル鉤虫を含む。
上記方法全てで、ＰＤ－Ｌ１遮断を、腫瘍抗原の提示を増強する、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２)または二特異的抗体治療(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123参照)、ワクチンまたは遺伝子発現を修飾する薬剤などの他の形態の免疫療法と組み合わせ得る。
本発明の化合物は、自己免疫性応答を誘発および増幅し得る。実際、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを使用する抗腫瘍応答の誘導は、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性であることを確認する(van Elsas et al. supraにおける抗ＣＴＬＡ－４＋ＧＭ－ＣＳＦ修飾Ｂ１６黒色腫で観察される脱色素；Ｔｒｐ－２ワクチン接種マウスにおける脱色素(Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987)；ＴＲＡＭＰ腫瘍細胞ワクチンにより誘導される自己免疫性前立腺炎(Hurwitz, A. (2000) supra)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種およびヒト臨床治験で見られる尋常性白斑(Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。
従って、疾患処置のために自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に起こすワクチン接種プロトコールを考案するために、これら種々の自己タンパク質と組み合わせた抗ＰＤ－Ｌ１遮断の使用を考慮することが可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳におけるアミロイド沈着物におけるＡ.ベータ.ペプチドの不適切な蓄積が関与する；アミロイドに対する抗体応答は、これらアミロイド沈着物を浄化する(Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177)。
他の自己タンパク質を、アレルギーおよび喘息処置のためのＩｇＥおよび関節リウマチ処置のためのＴＮＦ.アルファ.など、標的としても使用し得る。最後に、種々のホルモンに対する抗体応答を、式(Ｉ)の化合物またはその塩の使用により誘導できる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答を、避妊に使用し得る。特定の腫瘍の増殖に必要であるホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体応答も、ワクチン接種標的として可能であると考えられ得る。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用について上記に類する方法を、アルツハイマー病におけるＡ.ベータ.を含むアミロイド沈着、ＴＮＦアルファなどのサイトカインおよびＩｇＥなどの、他の自己抗原の不適切な蓄積を有する患者の処置のための治療自己免疫性応答の誘導に使用できる。
本発明の化合物を、式(Ｉ)の化合物またはその塩と目的の抗原(例えば、ワクチン)の共投与により、抗原特異的免疫応答の刺激に使用し得る。従って、他の態様において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に(ｉ)抗原；および(ii)式(Ｉ)の化合物またはその塩を、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように投与することを含む、方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。このような抗原の非限定的例は、上記腫瘍抗原(または腫瘍ワクチン)または上記ウイルス、細菌もしくは他の病原体からの抗原などの上のセクションに記載したものを含む。
先に記載するとおり、本発明の化合物を、１個以上の他の治療剤、例えば、細胞毒性剤、放射毒性剤または免疫抑制剤と共投与し得る。本発明の化合物を、他の治療剤の前に、後にまたは同時に投与できまたは他の既知治療、例えば、抗癌治療、例えば、放射線と共投与できる。このような治療剤は、とりわけ、単独では患者に毒性または準毒性レベルしか有効ではない、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチン、ブレオマイシンスルフェート、カルムスチン、クロラムブシル、デカルバジンおよびシクロホスファミドヒドロキシ尿素などの抗新生物剤を含む。シスプラチンは、４週毎に１００mg／投与を静脈内投与され、アドリアマイシンは２１日毎に６０～７５mg／mL用量として静脈内投与される。式(Ｉ)の化合物またはその塩と化学療法剤の共投与は、ヒト腫瘍細胞に対する細胞毒性を生ずる異なる機構を介して作用する２個の抗癌剤を提供する。このような共投与は、薬物に対する耐性獲得または抗体に対して無反応とする腫瘍細胞の抗原性の変化による問題を解決する。
また本発明の範囲内であるのは、式(Ｉ)の化合物またはその塩および使用指示を含むキットである。キットは、さらに少なくとも１個のさらなる試薬を含み得る。キットは、概してキットの組込薬物の意図される使用を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共に提供されるもしくは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いるとき、例えば、Physicians’ Desk Reference(ＰＤＲ)に示されるまたは当業者により他の方法で決定される量で使用され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明化合物の投与前、同時または後に投与し得る。
本発明を次の実施例によりさらに定義する。実施例は説明のみの目的で示されることが
理解されるべきである。上の記載および実施例から、当業者は、本発明の必須特性を見出すことができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適合させるため、種々の変化および修飾をなし得る。その結果、本発明は、以下に示す説明的実施例により限定されず、むしろ、添付される特許請求の範囲により定義される。
次のスキームは、実施例１００１～実施例１０５９の化合物の合成を説明する。還元的アミノ化を、最後から２番目のアルデヒド(２５～１００mg)と０.６～１当量のボラン－２－ピコリン錯体、１～２当量のアミンおよび５当量のＡｃＯＨを乾燥ＤＭＦ(０.０４～０.０６Ｍ)中、ｒｔで１６～４０時間使用して実施した。必要に応じて、さらにアミンおよび還元剤を１６時間後に加えて、反応完了を確実にした。
Figure 2022552160000011
中間体：５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2022552160000012
 ＤＩＡＤ(１.７９ｇ、８.８７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を窒素下、無水ＴＨＦ(５０mL)中の(２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－メタノール(２.０ｇ、８.０６mmol)、５－クロロ－２,４－ジヒドロキシベンズアルデヒド(１.３９ｇ、８.０６mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.３３ｇ、８.８７mmol)の冷(０℃)溶液に滴下した。得られた黄色溶液を室温に温め、１６時間撹拌し、その後溶媒を減圧下除去した。次いで、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40Ｍ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、１.９５ｇ(５７％)の５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ(保持時間)＝２.１５分、ｍ／ｚ＝３８９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝１μL；勾配＝０～１００％Ｂ；勾配時間＝２分；流速＝１ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝１０：９０アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９０：１０アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Phenomenex Luna C18、２.０×５０mm、３Ｕ(μm)；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 12H)
中間体：５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000013
 ５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(１.５０ｇ、３.７３mmol)、５－(クロロメチル)－ニコチノニトリル(０.７４ｇ、４.８４mmol)および炭酸セシウム(１.７６ｇ、５.４０mmol)のＤＭＦ(１５mL)懸濁液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。水相を分離し、ジクロロメタンでもう１回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40Ｍ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、１.４８ｇ(７７％)の５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２.１５分、ｍ／ｚ＝５０５.３(Ｍ＋Ｈ)＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝１μL；勾配＝０～１００％Ｂ；勾配時間＝２分；流速＝１ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝１０：９０アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９０：１０アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Phenomenex Luna C18、２.０×５０mm、３Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.40 (s, 12H)
中間体：１－ブロモ－３－(３－ブロモプロポキシ)－２－メチルベンゼン
Figure 2022552160000014
 炭酸カリウム(９.２４ｇ、６６.８mmol)を、撹拌中の３－ブロモ－２－メチルフェノール(１０.０ｇ、５３.５mmol)および１,３－ジブロモプロパン(５４.３mL、５３５mmol)の乾燥アセトン(４００mL)溶液に一度に加えた。懸濁液をｒｔで６日間撹拌し、その後混合物を吸引濾過して、塩を除去した。次いで濾液を減圧下濃縮して明黄色油を得て、それを２５０mL ＲＢＦ(丸底フラスコ)に移し、高真空下、短経路蒸留ヘッドを使用して蒸留して過剰の１,３－ジブロモプロパンを全て除去した(２８～３２℃(浴温度＝７０℃)で無色液体として除去)。その後、蒸留容器中の粗製の所望の生成物を明黄色油として単離し、それをさらに精製することなく使用し必要でないときは冷蔵庫で保存した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.７６分；ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
中間体：(Ｒ)－１－(３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール
Figure 2022552160000015
 撹拌中の１－ブロモ－３－(３－クロロプロポキシ)－２－メチルベンゼン(５.１５ｇ、１９.５４mmol)、(Ｒ)－ピロリジン－３－オール塩酸塩(３.６２ｇ、２９.３０mmol)、粉末化炭酸カリウム(４.０５ｇ、２９.３mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.９３ｇ、１９.５４mmol)の無水ＤＭＦ(１００mL)懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水相を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、次いで、それを小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ８０g使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで２００mL、続いて０～１００％Ｂで１５００mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物(Ｒ)－１－(３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール(５.１ｇ、８３％収率)がカラメル色油状物として単離された。僅かな粗製物質(約３３mg)を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２５.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入１結果：純度：９８.２％；観察質量：３１４.０；保持時間：１.３７分。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２結果：純度：９８.５％；観察質量：３１４.０；保持時間：１.３８分。
中間体：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000016
 第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(０.０７６ｇ、０.０９６mmol)を、ＴＨＦ(１４mL)、ジオキサン(２mL)および水(４mL)中の(Ｒ)－１－(３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)－ピロリジン－３－オール(０.７３ｇ、２.３１mmol)、５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(１.０ｇ、１.９３mmol)およびリン酸カリウム(１.０２ｇ、４.８２mmol)のアルゴン脱気混合物にｒｔで一度に加えた。バイアルを密封し、得られた懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後３日間冷凍庫に入れた。その後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水相を分離し、もう１回酢酸エチルで抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ８０g使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで３００mL、続いて０～２０％Ｂで２２００mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。溶離剤濃縮後、所望の生成物、(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)－メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(８００.８mg、７０％収率)が黄色泡状物として単離された。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.１４分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝６２６.１５[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.05 (m, 2H), 8.57 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.43 (m, 2H), 4.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 2.70 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 1H)
実施例１００１：(Ｒ)－５－((２－(((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000017
 ボラン－２－ピコリン錯体(５.１mg、０.０４８mmol)を、撹拌中の(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)－プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(５０.０mg、０.０８０mmol)、１Ｈ－テトラゾール－５－アミン(１０.２mg、０.１２mmol)および酢酸(１００μL、１.７５mmol)の乾燥ＤＭＦ(２mL)溶液にｒｔで一度に加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、その後混合物を窒素気流を使用して濃縮した。その後、ＭｅＯＨを加え、得られた懸濁液をナイロンシリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２４分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１９.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９７％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.１％；観察質量：６９５.１５；保持時間：１.５９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.４％；観察質量：６９５.１６；保持時間：１.５３分。
実施例１００２：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000018
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２３分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５ メタノール：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：３０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。二酢酸塩としての生成物の収量は１８.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７０９.２４；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５ メタノール：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３.５分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.５分間１００％Ｂで保持；流速：０.５mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７０９.２２；保持時間：２.９３分。注入３条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入３結果：純度：１００.０％；観察質量：７０９.２１；保持時間：１.４分。
実施例１００３：５－((２－((３－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000019
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ：移動相Ａは５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水および移動相Ｂは９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２７分間かけて２６～８０％Ｂの勾配と４分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は３３.９mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.７１８分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.３３６分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.34 - 3.37 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (dd, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 1H)
実施例１００４：(Ｒ)－５－((２－(((２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)－メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000020
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２１分間かけて１４～５７％Ｂの勾配と４分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２５.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.３９６分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７３８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.３８８分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７３８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 (dd, J=9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 1H)
実施例１００５：５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000021
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水および移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２０分間かけて１２～５２％Ｂの勾配と５分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２３.３mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.４９６分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７３８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH、Ｃ１８、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４６４分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７３８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.88 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 3H), 2.40 (dd, J=9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H)
実施例１００６：５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000022
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水および移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２０分間かけて１５～５５％Ｂの勾配と４分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２４.５mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.５３８分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７５２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａは５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂは９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４７５分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７５２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.75 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 5H), 2.39 (dd, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H)
実施例１００７：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)(エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000023
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２２分間かけて１８～５８％Ｂの勾配と４分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２２.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.５３１分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７３８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａは５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂは９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４６７分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７３８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 3H)
実施例１００８：５－((２－((３－(４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)－メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000024
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２０分間かけて１８～５８％Ｂの勾配と５分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は４５.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.７２７分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４２３分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 5H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 3H)
実施例１００９：５－((２－((２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000025
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２５分間かけて３０～７５％Ｂの勾配と４分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２８.４mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.８８３分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４８３分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (m, 1H), 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.76 (br.s., 2H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 1H)
実施例１０１０：５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－(５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)－メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000026
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２４分間かけて２２～６２％Ｂの勾配と４分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２３.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.８４４分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７７８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４０８分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７７８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 - 10.94 (br.s., 1H), 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.35 (dd, J=9.6, 3.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1. 99 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H)
実施例１０１１：５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000027
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で１５分間かけて１８～５８％Ｂの勾配と５分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は６０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９５％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.８０６分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４７０分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６１.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.77 (m 2H), 3.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.32 (m, 1H)
実施例１０１２：５－((２－((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000028
 粗製物質を次の条件を使用する分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、２０mL／分の流速で２０分間かけて１７～５７％Ｂの勾配と５分間保持であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は３５.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入１結果：保持時間＝１.５４２分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６３.３(Ｍ＋Ｈ)＋。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水であり、５０℃の温度で３分間かけて０～１００％Ｂの勾配と０.７５分間１００％Ｂ保持であり、１.０mL／分の流速で２２０nmのＵＶ波長であった。注入２結果：保持時間＝１.４９１分；ＥＳＩ－ＭＳ(＋)ｍ／ｚ＝７６３.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 1H)
実施例１０１３：５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000029
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１０.５mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９６％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.３％；観察質量：７３７.２４；保持時間：１.５１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.２％；観察質量：７３７.２２；保持時間：１.４８分。
実施例１０１４：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((２－(１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000030
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２６分間かけて９～４９％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は６.８mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９６％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.２％；観察質量：７３７.２３；保持時間：１.５３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.５％；観察質量：７３７.２４；保持時間：１.４４分。
実施例１０１５：５－((２－((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000031
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２４.８mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７４９.２１；保持時間：１.４３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７４９.２４；保持時間：１.４３分。
実施例１０１６：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)－メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000032
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１０.６mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２３.２２；保持時間：１.４４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.７％；観察質量：７２３.２５；保持時間：１.５２分。
実施例１０１７：５－((２－((３－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000033
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて５～４５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１７.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９７％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.８％；観察質量：７４９.２４；保持時間：１.４６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.９％；観察質量：７４９.２５；保持時間：１.４８分。
実施例１０１８：５－((２－((３－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000034
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて６～５１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１６.５mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.４％；観察質量：７６３.２６；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.８％；観察質量：７６３.２３；保持時間：１.４７分。
中間体：３－((３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)メチル)－１－メチルピペリジン
Figure 2022552160000035
 炭酸カリウム(０.８０ｇ、５.７８mmol)を、撹拌中の３－ブロモ－２－クロロフェノール(０.５０ｇ、２.４１mmol)および３－(ブロモメチル)－１－メチルピペリジンヒドロブロマイド(０.６６ｇ、２.４１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に一度に加えた。懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得て、それを小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ２４ｇ使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで１００mL、続いて０～１０％Ｂで６５０mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。溶離剤濃縮後、所望の生成物、３－((３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)メチル)－１－メチルピペリジン(５８５.５mg、７６％収率)が無色油状物として単離された。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０.９７分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝３１７.８５および３１９.９０[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.64 (m, 2H), 2.96 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.74 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 1.91 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 1H)
中間体：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000036
 第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(７６mg、０.０９６mmol)を、ＴＨＦ(７mL)および水(２mL)中の３－((３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)メチル)－１－メチルピペリジン(３６９mg、１.１６mmol)、５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(５００mg、０.９６mmol)およびリン酸カリウム(５１１mg、２.４１mmol)のアルゴン脱気混合物にｒｔで一度に加えた。次いで、バイアルを密封し、得られた懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび水を加えた。混合物を振盪し、水層を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。次いで、合併した酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色ｉｓｈ－橙色油状物を得て、それを小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ４０ｇ使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで１５０mL、続いて０～１５％Ｂで１５００mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。溶離剤濃縮後、所望の生成物(６３８.３mg)が黄色泡状物として単離され、それを得られたまま使用した。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.３２分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝６３０.０５および６３２.００[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
実施例１０２０：５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000037
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて３６～７６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１４.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９５％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：０～１００％Ｂを３分間かけて、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.１％；観察質量：７６５.３１；保持時間：１.５１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.９％；観察質量：７６５.２７；保持時間：１.９２分。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.27 (br s, 2H), 5.22 (br s, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.22 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.96 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.67 -1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.23 (br s, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)
実施例１０２１：５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチル－ピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000038
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３４～７４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２２.７mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７６５.２１；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.３％；観察質量：７６５.２５；保持時間：２.１分。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 2H), 5.23 - 5.20 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.04 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 5H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (series of m, 6H), 1.60 - 1.45 (2m, 4H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H)
実施例１０２２：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェノキシ)－メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000039
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３１～７６％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１７.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７７９.２２；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.３％；観察質量：７７９.２６；保持時間：２.１１分。
実施例１０２３：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((３－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000040
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３３～７３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１６.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.６％；観察質量：７７９.２５；保持時間：１.５１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.１％；観察質量：７７９.２１；保持時間：２.１２分。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 9.00 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.53 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.74 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.19 (br s, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (s, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H)
実施例１０２４：５－((２－((３－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000041
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２６～７１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は３１.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.７％；観察質量：７６５.１６；保持時間：１.８２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７６５.１９；保持時間：１.５２分。
実施例１０２５：５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000042
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１０.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９７％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.４％；観察質量：７５１.２３；保持時間：１.４６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.４％；観察質量：７５１.１７；保持時間：１.８６分。
実施例１０２６：５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000043
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分間かけて８～４８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２０.３mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９７％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.７％；観察質量：７５１.２５；保持時間：１.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.７％；観察質量：７５１.２１；保持時間：１.９９分。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 1H), 5.29 (br s, 4H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.33 (br s, 1H)
実施例１０２７：２－((５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)－２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)酢酸
Figure 2022552160000044
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５％Ｂで０分間保持、２５分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は６.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８３.１７；保持時間：１.６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.１％；観察質量：７８３.１８；保持時間：１.４分。
実施例１０２８：２－((５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)酢酸
Figure 2022552160000045
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて８～４８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は４.７mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９６％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.７％；観察質量：７６９.１８；保持時間：１.４５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.３％；観察質量：７６９.１６；保持時間：１.５分。
実施例１０２９：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((３－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１,３ａ,４,６,７,７ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000046
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８１.２２；保持時間：１.８７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.４％；観察質量：７８１.２；保持時間：１.４４分。
中間体：(Ｓ)－３－((３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)アミノ)プロパン－１,２－ジオール
Figure 2022552160000047
 ヒューニッヒ塩基(１.７０mL、９.７４mmol)を、撹拌中の１－ブロモ－３－(３－ブロモプロポキシ)－２－メチルベンゼン(１.０ｇ、３.２５mmol)および(Ｓ)－３－アミノプロパン－１,２－ジオール(１.４８ｇ、１６.２３mmol)の乾燥ＤＭＦ(３０mL)溶液に一度に加えた。次いで、混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後窒素気流で濃縮した。得られた残留物をメタノール(最大１０mL)で希釈し、ワットマン１３mm ＰＶＤＦシリンジフィルター(４５μM)で濾過し、５個の分取ＨＰＬＣサンプルバイアル(２mL)に入れ、SunFire C18カラム(３０×１００mm、５Ｕ)を使用して数個に分けて分取ＨＰＬＣで精製して(４０ml／分で１２分間かけて１０～１００％Ｂ)、ここで、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水および移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。精製生成物、(Ｓ)－３－((３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)アミノ)－プロパン－１,２－ジオール(９４４.３mg、９１％収率)が無色油状物として単離され、それは冷凍庫に静置して白色固体として固化した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.０７分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝３１８.０５および３２０.０５[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.90 (br dd, J=8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=12.5, 9.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H)
中間体：(Ｓ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000048
 第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(７６mg、０.０９６mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)中の(Ｓ)－３－((３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)アミノ)－プロパン－１,２－ジオール(３６８mg、１.１６mmol)、５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(５００mg、０.９６mmol)およびリン酸カリウム(５１１mg、２.４１mmol)のアルゴン脱気混合物にｒｔで一度に加えた。次いで、バイアルを密封し、得られた懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物を帯褐色－橙色泡状物(８４７.６mg)として得て、それを得られたまま使用した。
ＬＣＭＳ ｔＲ＝１.２１分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝６３０.４０[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
実施例１０３０：５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000049
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて９～４９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１.９mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９６％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.３％；観察質量：７４１.１７；保持時間：１.４２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.３％；観察質量：７４１.２１；保持時間：１.４分。
実施例１０３１：５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシ－プロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000050
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間かけて７～４７％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１.６mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５５.２４；保持時間：１.４３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.８％；観察質量：７５５.２６；保持時間：１.４６分。
中間体：１－ブロモ－３－(３－ブロモプロポキシ)－２－クロロベンゼン
Figure 2022552160000051
 炭酸カリウム(８.３３ｇ、６０.３mmol)を、撹拌中の３－ブロモ－２－クロロフェノール(１０.０ｇ、４８.２mmol)および１,３－ジブロモプロパン(４８.９mL、４８２mmol)の乾燥アセトン(４００mL)溶液に一度に加えた。懸濁液をｒｔで５日間撹拌し、その後混合物を吸引濾過して、塩を除去した。次いで濾液を減圧下濃縮して明黄色油状物を得て、それを２５０mL ＲＢＦに移し、高真空下、短経路蒸留ヘッドを使用して蒸留して過剰の１,３－ジブロモプロパンを全て除去し、それは、３８～４０℃(浴温度＝７０℃)で無色液体として除去された。その後、蒸留ポットに粗製の所望の生成物が粘性、黄金色油状物として単離され、それを得られたまま使用し、使用しないときは冷蔵庫で保管した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.４６分；ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=6.0 Hz, 2H)
中間体：(Ｓ)－３－((３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)プロピル)アミノ)プロパン－１,２－ジオール
Figure 2022552160000052
 ヒューニッヒ塩基(１.６mL、９.１３mmol)を、撹拌中の１－ブロモ－３－(３－ブロモプロポキシ)－２－クロロベンゼン(１.０ｇ、３.０４mmol)および(Ｓ)－３－アミノプロパン－１,２－ジオール(１.４ｇ、１５.２２mmol)の乾燥ＤＭＦ(３０mL)溶液に一度に加えた。次いで、混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後ｒｔに冷却し、窒素気流で濃縮した。得られた残留物をメタノール(最大１０mL)で希釈し、ワットマン１３mm ＰＶＤＦシリンジフィルター(４５μM)で濾過し、５個の分取ＨＰＬＣバイアル(２mL)に入れ、SunFire C18カラム(３０×１００mm、５Ｕ)を使用して数個に分けて精製し(４０ml／分で１２分間かけて１０～１００％Ｂ)、ここで、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水および移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水であった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。精製生成物、(Ｓ)－３－((３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)プロピル)アミノ)－プロパン－１,２－ジオール(９７１.０mg、９４％収率)が明黄色粘性油状物として単離され、それは、一夜冷凍庫で静置により極めて明るい黄色固体として固化した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.０４分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝３３８.００および３４０.００[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.30 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.21 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.91 (br dd, J=8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=12.5, 9.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H)
中間体：(Ｓ)－５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－((２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000053
 第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(７６mg、０.０９６mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)中の(Ｓ)－３－((３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)プロピル)アミノ)－プロパン－１,２－ジオール(３９２mg、１.１６mmol)、５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(５００mg、０.９６mmol)およびリン酸カリウム(５１１mg、２.４１mmol)のアルゴン脱気混合物にｒｔで一度に加えた。次いで、バイアルを密封し、得られた懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物として帯褐色－橙色泡状物(７７５.１mg)を得て、それを得られたまま使用した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.１９分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝６５０.３５[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
実施例１０３２：５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)－メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000054
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９３％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９２.８％；観察質量：７８５.１８；保持時間：１.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.１％；観察質量：７８５.１８；保持時間：１.４分。
実施例１０３３：５－((２－((３－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)－メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000055
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１.６mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９５％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.０％；観察質量：７７３.１９；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.６％；観察質量：７７３.１９；保持時間：１.３７分。
実施例１０３４：５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル
Figure 2022552160000056
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１.９mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９０％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.５％；観察質量：７６１.１３；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９０.１％；観察質量：７６１.１１；保持時間：１.４分。
実施例１０３５：５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000057
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１４～５４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて６～５１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.９％；観察質量：７７５.１８；保持時間：１.４１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.２％；観察質量：７７５.１６；保持時間：１.４２分。
中間体：Ｎ－(１－(３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000058
 炭酸カリウム(６０７mg、４.４０mmol)を、撹拌中の１－ブロモ－３－(３－ブロモプロポキシ)－２－メチルベンゼン(５４２mg、１.７６mmol)およびＮ－(ピペリジン－４－イル)アセトアミド(２５０mg、１.７６mmol)の乾燥ＤＭＦ(７mL)溶液に一度に加えた。次いで、混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後溶媒を一夜窒素気流で除去した。次いで、残留物をジクロロメタンに溶解し、懸濁液を５分間超音波処理し、吸引濾過して過剰の炭酸カリウムを除去した。次いで濾液をRediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ２４ｇ使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで１５０mL、続いて０～２０％Ｂで６００mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。所望の生成物、Ｎ－(１－(３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(０.４２ｇ、６４.４％収率)が白色固体として単離された。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.０７分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝３６８.９５および３７０.９０[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 2.87 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (br t, J=10.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 2H)
中間体：Ｎ－(１－(３－((３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－ホルミルフェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000059
 第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(７６mg、０.０９６mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)中のＮ－(１－(３－(３－ブロモ－２－メチルフェノキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(４２７mg、１.１６mmol)、５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(５００mg、０.９６mmol)およびリン酸カリウム(５１１mg、２.４１mmol)のアルゴン脱気混合物にｒｔで一度に加えた。次いで、バイアルを密封し、得られた懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を黄色泡状物として得て、それを小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ４０ｇ使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで１００mL、続いて０～２０％Ｂで１２５０mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。所望の生成物、Ｎ－(１－(３－((３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－ホルミル－フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(６４４.０mg、９８％収率)が黄色固体として単離された。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.２２分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝６８１.１５[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
実施例１０３６：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)－メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)－アセトアミド
Figure 2022552160000060
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１６.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５０.２３；保持時間：１.５８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.２％；観察質量：７５０.２５；保持時間：１.６１分。
実施例１０３７：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000061
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて６～４６％Ｂ、次いで３分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は６.５mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.３％；観察質量：７９２.２８；保持時間：１.６１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.９％；観察質量：７９２.２７；保持時間：１.４２分。
実施例１０３８：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((３－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000062
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２３分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１４.５mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９３％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.６％；観察質量：８１６.３；保持時間：１.８４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.９％；観察質量：８１６.３２；保持時間：１.３４分。
実施例１０３９：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((３－(４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000063
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１３.３mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９２％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.５％；観察質量：８１７.２８；保持時間：１.８２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.４％；観察質量：８１７.３２；保持時間：１.４４分。
実施例１０４０：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000064
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５ メタノール：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３６～７６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより３回目の精製をした：カラム：XBridge Phenyl、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２８分間かけて５～４８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は３.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７９２.２６；保持時間：１.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７９２.３；保持時間：１.４５分。
実施例１０４１：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((３－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000065
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１３.０mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.６％；観察質量：８１８.２９；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：８１８.２９；保持時間：１.５６分。
実施例１０４２：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((３－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000066
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１８.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８０４.２９；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：８０４.３１；保持時間：１.４５分。
実施例１０４３：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000067
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１７.４mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９９％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.７％；観察質量：７７８.２９；保持時間：１.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.６％；観察質量：７７８.２２；保持時間：１.４６分。
実施例１０４４：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000068
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は８.６mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９１％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７７８.２８；保持時間：１.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９０.８％；観察質量：７７８.３；保持時間：１.４４分。
実施例１０４５：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000069
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は９.４mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.２％；観察質量：８１６.２９；保持時間：１.９９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：８１６.２９；保持時間：１.５２分。
実施例１０４６：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000070
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて１７～５７％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１.９mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は８１％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８４.６％；観察質量：７６４.２５；保持時間：１.５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８１.４％；観察質量：７６４.２６；保持時間：１.４５分。
実施例１０４７：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000071
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１６.７mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９７％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.８％；観察質量：８０６.２８；保持時間：１.４６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.１％；観察質量：８０６.３４；保持時間：１.５７分。
実施例１０４８：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000072
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１２～５３％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１４.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.６％；観察質量：８１８.２８；保持時間：１.５９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.９％；観察質量：８１８.２８；保持時間：１.４９分。
実施例１０４９：Ｎ－(１－(３－((３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－(((２－(１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000073
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１１.４mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.７％；観察質量：７９２.２１；保持時間：１.４５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７９２.２６；保持時間：１.７５分。
実施例１０５０：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000074
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２１分間かけて７～４８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２１分間かけて１２～５３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１５.３mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７９２.２８；保持時間：１.５４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７９２.２６；保持時間：１.４６分。
実施例１０５１：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000075
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて６～４６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１７.３mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９７％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８０４.２８；保持時間：１.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.１％；観察質量：８０４.２５；保持時間：１.４５分。
実施例１０５２：Ｎ－(１－(３－((３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－((３－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000076
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２９～６９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１８.９mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.０％；観察質量：８１６.３４；保持時間：１.８６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.５％；観察質量：８１６.３４；保持時間：１.４７分。
実施例１０５３：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000077
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件で分取ＬＣＭＳにより２回目の精製をした：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２８分間かけて３０～７５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は８.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８１６.２９；保持時間：１.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：８１６.３；保持時間：１.９５分。
実施例１０５４：Ｎ－(１－(３－((３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－((２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000078
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２６～６６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は５.１mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８３０.３；保持時間：１.６７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：８３０.３２；保持時間：１.４８分。
中間体：Ｎ－(１－(３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000079
 炭酸カリウム(２.４３ｇ、１７.５８mmol)を、撹拌中の１－ブロモ－３－(３－ブロモプロポキシ)－２－クロロベンゼン(２.３１ｇ、７.０３mmol)およびＮ－(ピペリジン－４－イル)アセトアミド(１.００ｇ、７.０３mmol)の乾燥アセトニトリル(２０mL)およびＤＭＦ(１０mL)溶液に一度に加えた。次いで、混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後ｒｔに冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１／４体積まで濃縮し、吸引濾過後、生成物、Ｎ－(１－(３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(１.１３ｇ、４１.２％収率)を白色固体として得た。濾液を濃縮し、最小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ４０ｇ使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで１５０mL、続いて０～２０％Ｂで１３００mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。さらなる生成物、Ｎ－(１－(３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(０.６２ｇ、２２.４％収率)が白色固体として単離された。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０.８６分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝３８８.９０および３９０.９０[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.10 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.64 (m, 1H), 2.86 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.13 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.43 (qd, J=11.6, 3.7 Hz, 2H)
中間体：Ｎ－(１－(３－((２－クロロ－３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－ホルミルフェノキシ)－メチル)－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000080
 第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(３８mg、０.０４８mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)および水(２.５mL)中のＮ－(１－(３－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(４５１mg、１.１６mmol)、５－((４－クロロ－２－ホルミル－５－((２－メチル－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(５００mg、０.９６mmol)およびリン酸カリウム(５１１mg、２.４１mmol)のアルゴン脱気混合物にｒｔで一度に加えた。次いで、バイアルを密封し、得られた懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を小量のジクロロメタンに溶解し、RediSepRf順相シリカゲルTeledyne ISCO ４０ｇ使い捨てカラムに負荷し、それをまずジクロロメタンで１００mL、続いて０～２０％Ｂで１４５０mL溶出し、ここで、溶媒Ｂ＝メタノールおよび溶媒Ａ＝ジクロロメタンであった。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。所望の生成物、Ｎ－(１－(３－((２－クロロ－３’－((２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－ホルミルフェノキシ)メチル)－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド(５８６.３mg、８７％収率)が黄色固体として単離された。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１.１９分；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝７０１.００[Ｍ＋Ｈ]＋。ＬＣＭＳ条件：注入体積＝３μL；勾配＝２～９８％Ｂ；勾配時間＝１.５分；流速＝０.８ml／分；波長＝２２０nm；移動相Ａ＝０：１００アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ＝１００：０アセトニトリル：０.０５％トリフルオロ酢酸含有水；カラム＝Waters Aquity BEH C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；オーブン温度＝４０℃。
実施例１０５５：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２－クロロ－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000081
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１４～５４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は７.９mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.７％；観察質量：８３８.２１；保持時間：１.５４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.１％；観察質量：８３８.２６；保持時間：１.４６分。
実施例１０５６：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)－メトキシ)フェノキシ)メチル)－２－クロロ－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000082
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１１.４mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.６％；観察質量：７７０.１４；保持時間：１.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.１％；観察質量：７７０.１９；保持時間：１.５７分。
実施例１０５７：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２－クロロ－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000083
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて５～４８％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１４.８mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.０％；観察質量：７８４.２２；保持時間：１.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.２％；観察質量：７８４.２２；保持時間：１.３９分。
実施例１０５８：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((３－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２－クロロ－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000084
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１３.２mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９１％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９１.３％；観察質量：８２４.１９；保持時間：１.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９１.１％；観察質量：８２４.２７；保持時間：１.４２分。
実施例１０５９：Ｎ－(１－(３－((３’－((４－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２－クロロ－２’－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
Figure 2022552160000085
 粗製物質を、次の条件の分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１９～５９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は８.５mgであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９８％であった。分析的ＬＣＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.３％；観察質量：８３６.１７；保持時間：１.８１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１×５０mm、１.７Ｕ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.８％；観察質量：８３６.２１；保持時間：１.４３分。
２０００シリーズの実施例化合物は、上記のものに準ずる方法で製造した。
実施例２００１：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000086
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２４分間かけて２０～６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm）。注入１結果：純度９６.３％；観察質量：７０７.１８；保持時間：１.４３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm）。注入２結果：純度９８.１％；観察質量：７０７.２；保持時間：１.４４分。
実施例２００２：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000087
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.７％；観察質量：７０８.２６；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.７％；観察質量：７０８.２６；保持時間：１.４８分。
実施例２００３：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000088
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.１％；観察質量：７０７.１９；保持時間：１.３２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.４％；観察質量：７０７.２１；保持時間：１.３８分。
実施例２００４：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000089
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７０７.２３；保持時間：１.５１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.３％；観察質量：７０７.２２；保持時間：１.３５分。
実施例２００５：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000090
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１９分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.６％；観察質量：７２１.２４；保持時間：１.４４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７２１.２３；保持時間：１.７８分。
実施例２００６：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000091
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.２％；観察質量：７２２.３３；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.４％；観察質量：７２２.２８；保持時間：１.７分。
実施例２００７：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000092
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.１％；観察質量：７２１.３１；保持時間：１.３７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７２１.３１；保持時間：１.５７分。
実施例２００８：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000093
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.７％；観察質量：７２１.２６；保持時間：１.４３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.１％；観察質量：７２１.２６；保持時間：１.７３分。
実施例２００９：５－((２－((((１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000094
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１４～５８％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７７２.１４、７７２.１４；保持時間：１.５７、１.６１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：７７２.１６；保持時間：１.３１分。
実施例２０１０：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000095
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.５％；観察質量：７７１.１７；保持時間：１.３２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.７％；観察質量：７７１.１６；保持時間：１.２４分。
実施例２０１１：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000096
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１１～５１％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.４％；観察質量：７７１.１７；保持時間：１.４４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.１％；観察質量：７７１.１６；保持時間：１.２７分。
実施例２０１２：５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000097
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.８％；観察質量：７７１.２２；保持時間：１.５７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.２％；観察質量：７７１.２６；保持時間：１.４２分。
実施例２０１３：５－((２－((((１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000098
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.４％；観察質量：７８６.２１；保持時間：１.３３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.９％；観察質量：７８６.２；保持時間：１.５４分。
実施例２０１４：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000099
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１４～５４％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８５.２２；保持時間：１.３７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７８５.２；保持時間：１.２５分。
実施例２０１５：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000100
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１４～５４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８５.２６；保持時間：１.６８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：７８５.２３；保持時間：１.３８分。
実施例２０１６：５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000101
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８５.２６；保持時間：１.４４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.６％；観察質量：７８５.２６；保持時間：１.６８分。
実施例２０１７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000102
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２３分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７１８.２７；保持時間：１.７８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.６％；観察質量：７１８.２２；保持時間：１.５５分。
実施例２０１８：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000103
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２３分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.２％；観察質量：７１８.２６；保持時間：１.３８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７１８.３；保持時間：１.７７分。
実施例２０１９：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリジン－４－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000104
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.６％；観察質量：７１８.２５；保持時間：１.８３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.１％；観察質量：７１８.２９；保持時間：１.３７分。
実施例２０２０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピラジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000105
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７１９.２５；保持時間：１.７６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.７％；観察質量：７１９.１９；保持時間：１.４８分。
実施例２０２１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリダジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000106
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２４～６４％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.０％；観察質量：７１９.１８；保持時間：１.７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.２％；観察質量：７１９.１９；保持時間：１.３９分。
実施例２０２２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリミジン－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000107
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.５％；観察質量：７１９.３３；保持時間：１.７４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.２％；観察質量：７１９.２９；保持時間：１.４６分。
実施例２０２３：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000108
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３１～７１％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８４.８％；観察質量：７７１.２５；保持時間：１.８５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８７.４％；観察質量：７７１.２９；保持時間：１.５５分。
実施例２０２４：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000109
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２３分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.５％；観察質量：７３５.２２、７３５.２２；保持時間：１.５５、１.５８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.７％；観察質量：７３５.２４；保持時間：１.５５分。
実施例２０２５：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000110
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.７％；観察質量：７３５.３；保持時間：１.８２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.６％；観察質量：７３５.２７；保持時間：１.５１分。
実施例２０２６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000111
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２６～６６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７３５.２６；保持時間：１.８３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.１％；観察質量：７３５.２７；保持時間：１.５４分。
実施例２０２７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000112
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～７８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７６９.２；保持時間：２.１３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.３％；観察質量：７６９.２２；保持時間：１.６分。
実施例２０２８：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピリジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000113
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３２～７２％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.９％；観察質量：７３２.２４；保持時間：１.７７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.７％；観察質量：７３２.２３；保持時間：１.５１分。
実施例２０２９：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピリジン－４－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000114
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.５％；観察質量：７３２.２５；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.９％；観察質量：７３２.２９；保持時間：２.０５分。
実施例２０３０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピラジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000115
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３２～７２％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.９％；観察質量：７３３.２１；保持時間：１.９３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.６％；観察質量：７３３.２２；保持時間：１.４３分。
実施例２０３１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピリダジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000116
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて２９～６９％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９０.７％；観察質量：７３３.２７；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８９.１％；観察質量：７３３.２５；保持時間：１.８８分。
実施例２０３２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピリミジン－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000117
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３１～７１％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.３％；観察質量：７３３.２７；保持時間：１.８１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.５％；観察質量：７３３.２７；保持時間：１.４５分。
実施例２０３３：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(エチル(２－ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000118
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１１～５１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入１結果：純度：９８.４％；観察質量：７０９.３；保持時間：１.５８分。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２結果：純度：９４.２％；観察質量：７０９.２；保持時間：１.３５分。
実施例２０４０：(Ｒ)－４－(((５－クロロ－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2022552160000119
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて２４～７１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９０％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９０.３％；観察質量：７４４.２；保持時間：１.５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８９.９％；観察質量：７４４.２２；保持時間：１.９６分。
実施例２０４１：(Ｒ)－４－(((５－クロロ－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2022552160000120
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて２４～７１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８６.７％；観察質量：７６２.３１；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.４％；観察質量：７６２.２７；保持時間：１.６６分。
実施例２０４２：(Ｒ)－４－(((５－クロロ－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2022552160000121
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて１～４０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２２.２６；保持時間：１.７６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.５％；観察質量：７２２.３；保持時間：１.３２分。
実施例２０４３：(Ｒ)－４－(((５－クロロ－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2022552160000122
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて４５～８５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８９.４％；観察質量：９６４.３２；保持時間：２.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８４.９％；観察質量：９６４.３２；保持時間：１.８１分。
実施例２０４４：４－(((５－クロロ－４－((２’－クロロ－３’－(３－(４－ヒドロキシ－４－(ヒドロキシメチル)ピペリジン－１－イル)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2022552160000123
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２４分間かけて２４～６４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８８.３％；観察質量：８０８.２１；保持時間：１.４２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.１％；観察質量：８０８.２３；保持時間：１.７２分。
実施例２０４５：(Ｒ)－４－(((５－クロロ－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2022552160000124
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３９～７９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.７％；観察質量：７５８.２９；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.９％；観察質量：７５８.２８；保持時間：２.０１分。
実施例２０４６：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((チアゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000125
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.６％；観察質量：７１４.１７；保持時間：１.５８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.９％；観察質量：７１４.１５；保持時間：２.０７分。
実施例２０４７：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000126
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて５～５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.３％；観察質量：６９７.１５；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.３％；観察質量：６９７.２；保持時間：１.７３分。
実施例２０４８：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(チアゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000127
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて４１～８１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.３％；観察質量：７２８.１４；保持時間：２.３２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.８％；観察質量：７２８.１９；保持時間：１.５６分。
実施例２０４９：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－４－イル)オキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000128
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.５％；観察質量：７１１.１５；保持時間：１.３６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.１％；観察質量：７１１.１９；保持時間：１.７５分
実施例２０５０：(Ｒ)－１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－(ピリミジン－５－イルメトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール
Figure 2022552160000129
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２０％Ｂで保持、２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：６８３.２６；保持時間：１.６８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.７％；観察質量：６８３.２３；保持時間：１.２５分。
実施例２０５１：(Ｒ)－１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－(ピリミジン－５－イルメトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール
Figure 2022552160000130
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１８％Ｂで保持、２５分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：６８３.２５；保持時間：１.３２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.２％；観察質量：６８３.２６；保持時間：１.５８分。
実施例２０５２：５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((４－(ピロリジン－１－イル)シクロヘキシル)オキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000131
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間１７％Ｂで保持、２５分間かけて１７～５７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５１.２４、７５１.２４；保持時間：１.６９、１.７２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.２％；観察質量：７５１.２、７５１.２；保持時間：１.３７、１.４分
実施例２０５３：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((４－(ピロリジン－１－イル)シクロヘキシル)オキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000132
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１０％Ｂで保持、２５分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.５％；観察質量：７５１.２４；保持時間：１.６１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.９％；観察質量：７５１.２１；保持時間：１.４９分。
実施例２０５４：Ｎ－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピリダジン－３－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン
Figure 2022552160000133
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５％Ｂで０分間保持、２０分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.６％；観察質量：６８７.２；保持時間：１.２６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.７％；観察質量：６８７.１８；保持時間：１.６６分。
実施例２０５５：Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピリダジン－３－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン
Figure 2022552160000134
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間１２％Ｂで保持、２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間７％Ｂで保持、２２分間かけて７～４７％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：６８７.２１；保持時間：１.３８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８６.１％；観察質量：６８７.２１；保持時間：１.５分。
実施例２０５６：Ｎ－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－メトキシフェニル)メタンアミン
Figure 2022552160000135
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間１６％Ｂで保持、２５分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：６０９.１９；保持時間：１.３１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：６０９.２１；保持時間：１.６５分。
実施例２０５７：Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－メトキシフェニル)メタンアミン
Figure 2022552160000136
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間１３％Ｂで保持、２５分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.６％；観察質量：６０９.２１；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.３％；観察質量：６０９.２２；保持時間：１.４９分。
実施例２０５８：Ｎ－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)ベンジル)－１－(ピリダジン－３－イル)メタンアミン
Figure 2022552160000137
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３０％Ｂで保持、２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.０％；観察質量：６９９.１３；保持時間：１.７６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.５％；観察質量：６９９.１３；保持時間：１.５分。
実施例２０５９：Ｎ－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)ベンジル)－１－(ピリミジン－２－イル)メタンアミン
Figure 2022552160000138
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１３％Ｂで保持、２０分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間１０％Ｂで保持、２０分間かけて１０～１００％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.２％；観察質量：６９９.１７；保持時間：１.８４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：６９９.１８；保持時間：１.４６分。
実施例２０６０：Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン
Figure 2022552160000139
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間９％Ｂで保持、２５分間かけて９～４９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge Shield RP18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２１％Ｂで保持、２０分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：６８６.９６；保持時間：１.６６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：６８６.９８；保持時間：１.３３分。
実施例２０６１：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－(ピリミジン－５－イルメトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリダジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000140
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３３％Ｂで保持、２０分間かけて３３～７３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７０４.１２；保持時間：１.８５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７０４.１；保持時間：１.７分。
実施例２０６２：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－(ピリミジン－５－イルメトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000141
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１８％Ｂで保持、２５分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.７％；観察質量：６９２.１３；保持時間：１.８１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.０％；観察質量：６９２.１２；保持時間：１.５８分。
実施例２０６３：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－(ピリミジン－５－イルメトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリミジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000142
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間２３％Ｂで保持、２０分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７０４.１１；保持時間：１.８６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７０４.１１；保持時間：１.６５分。
実施例２０６４：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－(３,３,３－トリフルオロプロピル)ピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリダジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000143
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間２２％Ｂで保持、２０分間かけて２２～６２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.３％；観察質量：８０５.１８；保持時間：２.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.４％；観察質量：８０５.２４；保持時間：１.６２分。
実施例２０６５：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－(３,３,３－トリフルオロプロピル)ピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000144
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４３％Ｂで保持、２０分間かけて４３～８３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１２％Ｂで保持、２０分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.６％；観察質量：７９３.３５；保持時間：２.３１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.８％；観察質量：７９３.３２；保持時間：１.５３分。
実施例２０６６：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－(３,３,３－トリフルオロプロピル)ピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリミジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000145
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間５０％Ｂで保持、２０分間かけて５０～９０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８０５；保持時間：２.６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.９％；観察質量：８０５.３；保持時間：１.６７分。
実施例２０６７：５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－(３,３,３－トリフルオロプロピル)ピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000146
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４３％Ｂで保持、２０分間かけて４３～８３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間２０％Ｂで保持、２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.８％；観察質量：７９３.０９；保持時間：２.３４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７９３.３；保持時間：１.６４分。
実施例２０６８：５－((２－((((２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－(３,３,３－トリフルオロプロピル)ピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000147
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４７％Ｂで保持、２０分間かけて４７～８７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.３％；観察質量：７９４.３２；保持時間：１.６４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.３％；観察質量：７９４.３；保持時間：２.５３分。
実施例２５０１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000148
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.０％；観察質量：７３２.２３；保持時間：１.４１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.９％；観察質量：７３２.２５；保持時間：２.０６分。
実施例２５０２：((Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－メチル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000149
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた.Ｔｈｅ 物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて８～４８％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００％；観察質量：７４７.２５；保持時間：１.６０分。
実施例２５０３：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－メチル－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000150
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３１～７１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.０％；観察質量：７６４.２５；保持時間：１.９６分。
実施例２５０４：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((２－(４－メチルチアゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000151
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５２.２５；保持時間：１.８４分。
実施例２５０５：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000152
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１７～５７％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.０％；観察質量：７７１.２５；保持時間：１.５４分。
実施例２５０６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((２－(チアゾール－４－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000153
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.７％；観察質量：７３８.２５；保持時間：１.４９分。
実施例２５０７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(２－(チアゾール－４－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000154
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００％；観察質量：７５２.２５；保持時間：１.６０分。
実施例２５０８：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000155
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.０％；観察質量：７８５.２５；保持時間：１.６２分。
実施例２５０９：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000156
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.４％；観察質量：７３６.２５；保持時間：１.４２分。
実施例２５１０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(２－(１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000157
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２４～６４％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.７％；観察質量：７９９.２５；保持時間：１.６６分。
実施例２５１１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(２－(４－メチルチアゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000158
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３６～７６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９３％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.０％；観察質量：７６６.２５；保持時間：１.６１分。
実施例２５１２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000159
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分間かけて１４～６４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８８％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.９％；観察質量：７３３.２５；保持時間：１.４５分。
実施例２５１３：５－((２－((３－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000160
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.０％；観察質量：７４７.２５；保持時間：１.４７分。
実施例２５１４：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000161
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて１９～５９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.０％；観察質量：７２１.２５；保持時間：１.５６分。
実施例２５１５：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000162
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分間かけて１１～６６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９０％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８９.７％；観察質量：７３３.２２；保持時間：１.３９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９１.１％；観察質量：７３３.２７；保持時間：１.４９分。
実施例２５１６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－(((２－(５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000163
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８４.０％；観察質量：８０５.２５；保持時間：１.５５分。
実施例２５１７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－(((２－(５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000164
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２８～６８％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９１％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：注入１結果なし２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９１.０％；観察質量：８１９.２５；保持時間：２.０１分。
実施例２５１８：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000165
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１９～５９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.０％；観察質量：７３５.２５；保持時間：１.７２分。
実施例２５１９：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000166
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１１～５１％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.０％；観察質量：７２２.２５；保持時間：１.３７分。
実施例２５２０：(Ｒ)－５－((２－((((２－アミノチアゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000167
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.０％；観察質量：７３９.２５；保持時間：１.６３分。
実施例２５２１：(Ｒ)－５－((２－((((２－アミノチアゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000168
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.７％；観察質量：７５３.２５；保持時間：１.７８分。
実施例２５２２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－メチル－３－フェニルイソキサゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000169
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて４０～８０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９３％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.２％；観察質量：７９８.２５；保持時間：１.６３分。
実施例２５２３：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((５－メチル－３－フェニルイソキサゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000170
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて４２～８２％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９２％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.２％；観察質量：８１２.２５；保持時間：２.２６分。
実施例２５２４：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000171
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１１～５１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.０％；観察質量：７０７.２５；保持時間：１.５０分。
実施例２５２５：(Ｒ)－５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000172
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.０％；観察質量：７２１.２５；保持時間：１.６３分。
実施例２５２６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000173
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：７３６.２５；保持時間：１.７１分。
実施例２５２７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000174
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９１％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９１.２％；観察質量：７５０.２３；保持時間：２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.１％；観察質量：７５０.２７；保持時間：１.４９分。
実施例２５２８：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000175
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２６～６６％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.４％；観察質量：７２２.２７；保持時間：１.５１分。
実施例２５２９：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000176
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３３～７３％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.８％；観察質量：７３６.２７；保持時間：１.５２分。
実施例２５３０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000177
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.５％；観察質量：７２４.２７；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：７２４.２１；保持時間：１.９５分。
実施例２５３１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((チアゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000178
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２２～６２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.０％；観察質量：７２４.１５；保持時間：１.７３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.５％；観察質量：７２４.１６；保持時間：１.４３分。
実施例２５３２：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－イミダゾール－４－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000179
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１０～５０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.８％；観察質量：７２１.１８；保持時間：１.３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.２％；観察質量：７２１.２１；保持時間：１.４１分。
実施例２５３３：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000180
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて３２～７２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.６％；観察質量：７３８.２；保持時間：２.０２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.５％；観察質量：７３８.１９；保持時間：１.５分。
実施例２５３４：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(チアゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000181
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２９～６９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.４％；観察質量：７３８.２４；保持時間：１.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.６％；観察質量：７３８.１９；保持時間：２.０９分。
実施例２５３５：(Ｒ)－５－((２－(((２－(１Ｈ－イミダゾール－４－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000182
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１２～５２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.６％；観察質量：７３５.２５；保持時間：１.４４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.６％；観察質量：７３５.２５；保持時間：１.３分。
実施例２５３６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000183
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて９～４９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.５％；観察質量：７３５.２７；保持時間：１.７６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.９％；観察質量：７３５.２６；保持時間：１.５３分。
実施例２５３７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピラゾロ[１,５－ａ]ピリジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000184
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１９～５９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.５％；観察質量：７５７.２４；保持時間：１.５７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５７.２５；保持時間：１.８９分。
実施例２５３８：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－フェニルイソキサゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000185
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水； 温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.３％；観察質量：７８４.２７；保持時間：２.１９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.３％；観察質量：７８４.２６；保持時間：１.７分。
実施例２５３９：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((オキサゾール－４－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000186
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.３％；観察質量：７０８.２７；保持時間：１.４８分。
実施例２５４０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000187
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.８％；観察質量：７２３.２５；保持時間：１.５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７２３.２５；保持時間：１.８８分。
実施例２５４１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000188
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.３％；観察質量：７４９.２５；保持時間：１.９１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.７％；観察質量：７４９.２６；保持時間：１.５５分。
実施例２５４２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(ピラゾロ[１,５－ａ]ピリジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000189
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２９～６９％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.３％；観察質量：７７１.２５；保持時間：２.１４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.２％；観察質量：７７１.２６；保持時間：１.６分。
実施例２５４３：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((５－フェニルイソキサゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000190
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３９～８６％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.９％；観察質量：７９８.２；保持時間：２.４２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.８％；観察質量：７９８.２３；保持時間：１.７分。
実施例２５４４：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(オキサゾール－４－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000191
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９３％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.７％；観察質量：７２２.２；保持時間：１.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.９％；観察質量：７２２.２５；保持時間：１.９６分。
実施例２５４５：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000192
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３１～８０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９３％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.４％；観察質量：７３７.２６；保持時間：１.５１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.９％；観察質量：７３７.２５；保持時間：２.０８分。
実施例２５４６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((オキサゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000193
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１４～５４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.０％；観察質量：７０８.２７；保持時間：１.８４分。
実施例２５４７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((オキサゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000194
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて６～４６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.４％；観察質量：７０８.１９；保持時間：１.８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.８％；観察質量：７０８.１７；保持時間：１.４２分。
実施例２５４８：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((４－エチルチアゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000195
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.２％；観察質量：７５２.１６；保持時間：１.６３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.４％；観察質量：７５２.２；保持時間：２.１４分。
実施例２５４９：(Ｒ)－５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000196
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて７～４７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９１％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９１.６％；観察質量：７７４.１６；保持時間：２.２１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９１.３％；観察質量：７７４.１５；保持時間：１.６３分。
実施例２５５０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(オキサゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000197
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて７～４７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９２％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.１％；観察質量：７２２.２２；保持時間：２.０２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９１.９％；観察質量：７２２.２；保持時間：１.４８分。
実施例２５５１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(オキサゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000198
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.４％；観察質量：７２２.１９；保持時間：１.８４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８８.０％；観察質量：７２２.１７；保持時間：１.４３分。
実施例２５５２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000199
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.６％；観察質量：７６２.２１；保持時間：２.２７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.５％；観察質量：７６２.２３；保持時間：１.６３分。
実施例２５５３：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((４－エチルチアゾール－２－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000200
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.２％；観察質量：７６６.１８；保持時間：２.１８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８８.３％；観察質量：７６６.１９；保持時間：１.６２分。
実施例２５５４：(Ｒ)－５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000201
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８８.１５；保持時間：２.２５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.８％；観察質量：７８８.１７；保持時間：１.６３分。
実施例２５５５：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000202
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２２～６２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８６.８％；観察質量：７７１.２５；保持時間：２.０１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.３％；観察質量：７７１.２６；保持時間：１.６４分。
実施例２５５６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000203
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.９％；観察質量：７２１.２２；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：７２１.２７；保持時間：１.８３分。
実施例２５５７：(Ｒ)－５－((２－((((１－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000204
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８４７.２５；保持時間：２.２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.８％；観察質量：８４７.２５；保持時間：１.７８分。
実施例２５５８：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((３－(メトキシメチル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000205
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて１９～１００％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９０.６％；観察質量：７５３.１９；保持時間：１.７９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８８.９％；観察質量：７５３.１９；保持時間：１.４９分。
実施例２５５９：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000206
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９３％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９２.８％；観察質量：７３５.２５；保持時間：１.９９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.７％；観察質量：７３５.２９；保持時間：１.４５分。
実施例２５６０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((３－(メトキシメチル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000207
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２４～６４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：８９.２％；観察質量：７６７.２５；保持時間：２.０７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８４.４％；観察質量：７６７.２４；保持時間：１.５６分。
実施例２５６１：(Ｒ)－５－((２－((((１－ベンジル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000208
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２０～１００％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９３％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９２.６％；観察質量：８６１.２８；保持時間：１.７８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９３.４％；観察質量：８６１.２９；保持時間：２.２１分。
実施例２５６２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000209
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて１２～５７％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて２７～７２％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.９％；観察質量：７８５.３５；保持時間：１.６４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７８５.２８；保持時間：２.２９分。
実施例２５６３：５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000210
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.１％；観察質量：７４７.２１；保持時間：１.４５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.９％；観察質量：７４７.２２；保持時間：１.３９分。
実施例２５６４：５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000211
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.４％；観察質量：７６１.２４；保持時間：１.４２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.１％；観察質量：７６１.２６；保持時間：１.６７分。
実施例２５６５：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((イミダゾ[１,５－ａ]ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000212
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.１％；観察質量：７５７.１７；保持時間：１.６３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５７.２；保持時間：１.７５分。
実施例２５６６：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－フェニルオキサゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000213
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて３８～７８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７８４.２１；保持時間：１.９９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７８４.２２；保持時間：１.６１分。
実施例２５６７：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－フェニル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000214
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて４２～８２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.７％；観察質量：８０９.２６；保持時間：２.２８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.７％；観察質量：８０９.２７；保持時間：１.６１分。
実施例２５６８：５－((２－((３－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000215
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２０分間かけて８～４８％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.７％；観察質量：７６１.２３；保持時間：１.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.６％；観察質量：７６１.２８；保持時間：１.９１分。
実施例２５６９：(Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000216
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２３分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７３３.１９；保持時間：１.９３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.１％；観察質量：７３３.２２；保持時間：１.５２分。
実施例２５７０：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000217
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて８～４８％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.６％；観察質量：７３５.２５；保持時間：１.６５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.８％；観察質量：７３５.２８；保持時間：１.４１分。
実施例２５７１：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((４,５－ジエチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)(２－メトキシエチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000218
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分間かけて２３～６３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９４％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.６％；観察質量：８２１.３８；保持時間：１.６９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.５％；観察質量：８２１.３５；保持時間：１.９９分。
実施例２５７２：(Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000219
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて１９～６４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９２％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９２.３％；観察質量：７４９.２２；保持時間：１.４３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.８％；観察質量：７４９.３；保持時間：１.７８分。
実施例２５７５：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000220
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４０％Ｂで保持、２０分間かけて４０～８０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２６.２；保持時間：１.５６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７２６.１７；保持時間：２.０８分。
実施例２５７６：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((チアゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000221
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３２％Ｂで保持、２２分間かけて３２～７２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.４％；観察質量：７２８.１４；保持時間：１.４８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.４％；観察質量：７２８.１３；保持時間：２.０２分。
実施例２５７７：５－((２－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000222
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２１％Ｂで保持、２５分間かけて２１～６１％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.７％；観察質量：７１１.１９；保持時間：１.３８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.８％；観察質量：７１１.１７；保持時間：１.８分。
実施例２５７８：５－((２－((((１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000223
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２０％Ｂで保持、２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.０％；観察質量：７１２.１６；保持時間：１.７４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.１％；観察質量：７１２.１４；保持時間：１.４３分。
実施例２５７９：５－((２－(((２－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000224
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２０％Ｂで保持、２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２６.２；保持時間：１.７６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：７２６.１６；保持時間：１.４３分。
実施例２５８０：５－((２－(((２－(１Ｈ－イミダゾール－４－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000225
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２０％Ｂで保持、２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２５.２；保持時間：１.８３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.９％；観察質量：７２５.２５；保持時間：１.３４分。
実施例２５８１：５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000226
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２２％Ｂで保持、２５分間かけて２２～６２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.４％；観察質量：７２５.１９；保持時間：１.８５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.０％；観察質量：７２５.１９；保持時間：１.４６分。
実施例２５８２：５－((２－(((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000227
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２６％Ｂで保持、２０分間かけて２６～６６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.１％；観察質量：７２５.２；保持時間：１.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.７％；観察質量：７２５.２；保持時間：１.８８分。
実施例２５８３：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000228
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２５％Ｂで保持、２５分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.６％；観察質量：７３７.１８；保持時間：１.８９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.４％；観察質量：７３７.２；保持時間：１.３４分。
実施例２５８４：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピリミジン－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000229
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１６％Ｂで保持、２３分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２３.１６；保持時間：１.４５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.４％；観察質量：７２３.２２；保持時間：１.７７分。
実施例２５８５：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000230
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３３％Ｂで保持、２５分間かけて３３～７３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７２８.１４；保持時間：２.１１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.７％；観察質量：７２８.１１；保持時間：１.５２分。
実施例２５８６：５－((２－((((２－アミノチアゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000231
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２９％Ｂで保持、２０分間かけて２９～６９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.４％；観察質量：７４３.１８；保持時間：１.４６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.２％；観察質量：７４３.１８；保持時間：１.８７分。
実施例２５８７：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000232
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１８％Ｂで保持、２３分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は８８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.８％；観察質量：７３７.２１；保持時間：１.４６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：８８.４％；観察質量：７３７.１９；保持時間：１.９８分。
実施例２５８８：５－((２－((((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000233
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２８％Ｂで保持、２０分間かけて２８～６９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.７％；観察質量：７１１.１９；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.８％；観察質量：７１１.１８；保持時間：１.８分。
実施例２５８９：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000234
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４２％Ｂで保持、２３分間かけて４２～８３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.０％；観察質量：７３７.２；保持時間：２.１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.６％；観察質量：７３７.２２；保持時間：１.５７分。
実施例２５９０：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((オキサゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000235
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３５％Ｂで保持、２０分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.４％；観察質量：７１２.１６；保持時間：１.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.３％；観察質量：７１２.１７；保持時間：１.９８分。
実施例２５９１：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((オキサゾール－５－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000236
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３４％Ｂで保持、２０分間かけて３４～７４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７１２.２３；保持時間：１.８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.５％；観察質量：７１２.２２；保持時間：１.４４分。
実施例２５９２：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－メチル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000237
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１６％Ｂで保持、２２分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２６％Ｂで保持、２５分間かけて２６～６６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５１.１９；保持時間：１.９９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.４％；観察質量：７５１.２２；保持時間：１.３５分。
実施例２５９３：５－((２－(((２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000238
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３１％Ｂで保持、２０分間かけて３１～７１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９０％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge Phenyl、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９２.３％；観察質量：７７５.２５；保持時間：１.９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９０.４％；観察質量：７７５.１９；保持時間：１.４３分。
実施例２５９４：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((２－(４－メチルチアゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000239
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３５％Ｂで保持、２０分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.４％；観察質量：７５６.１８；保持時間：２.０４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.１％；観察質量：７５６.１４；保持時間：１.４８分。
実施例２５９５：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((３－(メトキシメチル)－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000240
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３５％Ｂで保持、２０分間かけて３５～７５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５７.１８；保持時間：２.０３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５７.２１；保持時間：１.５３分。
実施例２５９６：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000241
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３０％Ｂで保持、２５分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.５％；観察質量：７３９.１９；保持時間：１.５５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.２％；観察質量：７３９.２２；保持時間：１.９３分。
実施例２５９７：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((３,５－ジメチルイソキサゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000242
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３７％Ｂで保持、２０分間かけて３７～７７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.３％；観察質量：７４０.２２；保持時間：２.１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.４％；観察質量：７４０.２３；保持時間：１.５３分。
実施例２５９８：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((２－(チアゾール－４－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000243
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３０％Ｂで保持、２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.３％；観察質量：７４２.２；保持時間：１.９５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.３％；観察質量：７４２.１８；保持時間：１.５５分。
実施例２５９９：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000244
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２７％Ｂで保持、２０分間かけて２７～６７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.０％；観察質量：７３９.２５；保持時間：１.８２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.２％；観察質量：７３９.２６；保持時間：１.４６分。
実施例２６００：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－メチル－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000245
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４５％Ｂで保持、２２分間かけて４５～８５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９４.９％；観察質量：７６８.１９；保持時間：２.１９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.５％；観察質量：７６８.２２；保持時間：１.５１分。
実施例２６０１：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000246
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２５％Ｂで保持、２２分間かけて２５～６５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。２回の分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.０mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.０％；観察質量：７５１.３；保持時間：１.７７分。
実施例２６０２：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((ピラゾロ[１,５－ａ]ピリジン－２－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000247
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３９％Ｂで保持、２０分間かけて３９～７９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７６１.２２；保持時間：１.９５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.３％；観察質量：７６１.２３；保持時間：１.５７分。
実施例２６０３：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000248
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３８％Ｂで保持、２０分間かけて３８～７８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.９％；観察質量：７２７.１９；保持時間：１.５３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９９.０％；観察質量：７２７.１８；保持時間：１.９分
実施例２６０４：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000249
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２９％Ｂで保持、２０分間かけて２９～６９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９３％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９３.７％；観察質量：７２６.２；保持時間：１.７８分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９２.７％；観察質量：７２６.２４；保持時間：１.４６分。
実施例２６０５：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((２－(１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000250
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３６％Ｂで保持、２０分間かけて３６～７６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.２％；観察質量：７８９.１９；保持時間：１.４７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７８９.２４；保持時間：１.８７分。
実施例２６０６：５－((２－((((１Ｈ－インドール－６－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000251
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３２％Ｂで保持、２４分間かけて３２～７４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１０％Ｂで保持、２７分間かけて１０～５２％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７６０.２１；保持時間：１.６５分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７６０.２１；保持時間：２.１分。
実施例２６０７：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000252
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４３％Ｂで保持、２０分間かけて４３～８３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９７.３％；観察質量：７５２.２；保持時間：１.６分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５２.２；保持時間：２.１７分。
実施例２６０８：５－((２－((３－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピロリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000253
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間２０％Ｂで保持、２０分間かけて２０～６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５１.２２；保持時間：１.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５１.２２；保持時間：１.８９分。
実施例２６０９：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((２－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000254
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３０％Ｂで保持、２３分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.１％；観察質量：７７５.１８；保持時間：１.３３分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７７５.２２；保持時間：１.８分。
実施例２６１０：５－((２－((((３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000255
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間２７％Ｂで保持、２５分間かけて２７～６７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.１％；観察質量：７７６.２；保持時間：１.８４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.９％；観察質量：７７６.２４；保持時間：１.３８分。
実施例２６１１：５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000256
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４８％Ｂで保持、２３分間かけて４８～８８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９５％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.５％；観察質量：７７８.１７；保持時間：２.３４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９４.６％；観察質量：７７８.１５；保持時間：１.６２分。
実施例２６１２：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((５－フェニルオキサゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000257
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４６％Ｂで保持、２０分間かけて４６～８６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９６.５％；観察質量：７８８.２１；保持時間：１.６４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９７.７％；観察質量：７８８.２２；保持時間：２.１分。
実施例２６１３：５－((４－クロロ－２－(((２－(５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000258
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３７％Ｂで保持、２２分間かけて３７～７７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９８％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８０９.２２；保持時間：１.５７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.０％；観察質量：８０９.２；保持時間：２.２６分。
実施例２６１４：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000259
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３７％Ｂで保持、２０分間かけて３７～７７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.８％；観察質量：７２５.２２；保持時間：１.９７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.１％；観察質量：７２５.２４；保持時間：１.４５分。
実施例２６１５：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000260
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４５％Ｂで保持、２５分間かけて４５～９０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させた。物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１８％Ｂで保持、２２分間かけて１８～５８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションをし、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７７５.２２；保持時間：１.６１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７７５.２４；保持時間：１.９８分。
実施例２６１６：５－((２－((((１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000261
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３６％Ｂで保持、２３分間かけて３６～７６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.２％；観察質量：７６１.２；保持時間：１.５２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９８.９％；観察質量：７６１.２２；保持時間：２分。
実施例２６１７：５－((２－((((２－アミノチアゾール－４－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000262
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３０％Ｂで保持、２０分間かけて３０～７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９９.２％；観察質量：７５７.１６；保持時間：１.９９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.４％；観察質量：７５７.１６；保持時間：１.４６分。
実施例２６１８：５－((２－((((１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000263
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３４％Ｂで保持、２０分間かけて３４～７４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９５.６％；観察質量：７２６.２１；保持時間：１.４２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７２６.２２；保持時間：１.８４分。
実施例２６１９：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((６－(トリフルオロメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000264
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１６％Ｂで保持、２２分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：８３０.１９；保持時間：１.９２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：８３０.２；保持時間：１.６３分。
実施例２６２０：５－((２－(((２－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)プロパン－２－イル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000265
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３９％Ｂで保持、２０分間かけて３９～７９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.１％；観察質量：７４１.３；保持時間：２.２４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.５％；観察質量：７４１.３３；保持時間：１.５４分。
実施例２６２１：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((２－クロロピリジン－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000266
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１６％Ｂで保持、２０分間かけて１６～５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は１００％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５６.２９；保持時間：２.２１分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：１００.０％；観察質量：７５６.０１；保持時間：１.５６分。
実施例２６２２：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((４－エチルチアゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000267
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：０分間１９％Ｂで保持、２０分間かけて１９～５９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７５６.４３；保持時間：２.２２分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.７％；観察質量：７５６.４４；保持時間：１.６２分。
実施例２６２３：５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((イミダゾ[１,５－ａ]ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000268
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３４％Ｂで保持、２０分間かけて３４～７４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.５％；観察質量：７６１.４８；保持時間：１.９７分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.２％；観察質量：７６１.１３；保持時間：１.６２分。
実施例２６２４：５－((２－(((２－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)プロパン－２－イル－１,１,１,３,３,３－ｄ６)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000269
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間３９％Ｂで保持、２０分間かけて３９～７９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９７％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：１００.０％；観察質量：７４７.０９；保持時間：２.２４分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９６.７％；観察質量：７４７.１１；保持時間：１.５４分。
実施例２６２５：５－((２－(((３－(ベンジルオキシ)－１－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)シクロブチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2022552160000270
 粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０分間４８％Ｂで保持、２０分間かけて４８～８８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション回収を駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合併し、遠心蒸発により乾燥させ、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９６％であった。分析的ＬＣ／ＭＳを使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果：純度：９８.７％；観察質量：８５９.０４；保持時間：２.４９分。注入２条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入２結果：純度：９５.８％；観察質量：８５９.３２；保持時間：１.８分。
生物学的アッセイ
本発明の化合物がＰＤ－Ｌ１に結合する能力を、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)結合アッセイを使用して調査した。
均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)結合アッセイ。
ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用は、これら２個のタンパク質の細胞外ドメインの可溶性、精製調製物を使用して評価できる。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１タンパク質細胞外ドメインを、検出タグを有する融合タンパク質として発現させ、ＰＤ－１について、タグは免疫グロブリン(ＰＤ－１－Ｉｇ)のＦｃ部分であり、ＰＤ－Ｌ１についてタグは６ヒスチジンモチーフ(ＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ)であった。全結合試験を、０.１％ウシ血清アルブミンおよび０.０５％(ｖ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ－２０添加ｄＰＢＳからなるＨＴＲＦアッセイ緩衝液で実施した。ｈ／ＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ結合アッセイについて、阻害剤をＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ(１０nM最終)と１５分間、４μLのアッセイ緩衝液とプレインキュベートし、続いて１μLのアッセイ緩衝液中のＰＤ－１－Ｉｇ(２０nM最終)を加え、されに１５分間インキュベートした。ＨＴＲＦ検出を、ユウロピウムクリプテート標識抗Ｉｇ(１nM最終)およびアロフィコシアニン(ＡＰＣ)標識抗Ｈｉｓ(２０nM最終)を使用して達成した。抗体をＨＴＲＦ検出緩衝液で希釈し、５μLを結合反応の上部に分配した。反応混合物を３０分間平衡化させ、もたらされるシグナル(６６５nm／６２０nm比)を、EnVisionフルオロメーターを使用して得た。さらなる結合アッセイを、ヒトタンパク質ＰＤ－１－Ｉｇ／ＰＤ－Ｌ２－Ｈｉｓ(それぞれ２０nMおよび５nM)およびＣＤ８０－Ｈｉｓ／ＰＤ－Ｌ１－Ｉｇ(それぞれ１００nMおよび１０nM)で確立した。
組み換えタンパク質：免疫グロブリンＧ(Ｉｇ)エピトープタグのＣ末端ヒトＦｃドメインを有するヒトＰＤ－１(２５－１６７)[ｈＰＤ－１(２５－１６７)－３Ｓ－ＩＧ]およびＣ末端Ｈｉｓエピトープタグを有するヒトＰＤ－Ｌ１(１８－２３９)[ｈＰＤ－Ｌ１(１８－２３９)－ＴＶＭＶ－Ｈｉｓ]を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞で発現させ、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで連続的に精製した。ヒトＰＤ－Ｌ２－ＨｉｓおよびＣＤ８０－Ｈｉｓは商業的供給源から得た。
下表は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)結合アッセイで測定した本発明の代表的例示化合物のＩＣ５０値を挙げる。
Figure 2022552160000271

Figure 2022552160000272

Figure 2022552160000273

Figure 2022552160000274

Figure 2022552160000275

Figure 2022552160000276

Figure 2022552160000277
式(Ｉ)の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤として活性を有し、従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用と関連する疾患または欠損症の処置に使用され得る。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害を介して、本発明の化合物は、ＨＩＶ、敗血症性ショック、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎などの感染症および癌の処置に使用され得る。
上の具体的実施態様の記載は、他者が、当分野の技術範囲内の知識を応用することにより、過度の実験なく、本発明の一般的概念から逸脱することなく、このような具体的実施態様を種々の適用に容易に修飾および／または適応できるように、本発明の一般的性質を十分に明らかにする。従って、このような適応および修飾は、ここに提示する教示および指針に基づき、本発明の実施態様の等価の意味および範囲内であることが意図される。ここでの表現および用語は説明の目的のためであり、限定のためではなく、よって、本明細書の用語または表現が、教示および指針に照らして当業者に解釈されるべきであると理解されるべきである。
本発明の他の実施態様は、ここに開示する本発明の明細および実施の考察から当業者に明らかである。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および精神は次の特許請求の範囲に示される。
ここに開示する全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許および特許出願が具体的にかつ個々に引用により包含させると示されると同程度に引用により包含される。

Claims (11)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2022552160000278
     〔式中、
    Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
    Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これらは全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
    Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＲ８Ｒ８ａ)ｓ－Ｒ２ａであり；
    Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ２ｂは－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはハロアルキルであり、該ヘテロシクリル基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
    Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２ｄはオキソであり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ６はＯ－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ６ａであり；
    Ｒ６ａ０～３個のＲ６ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有するＣ１－Ｃ４アルキルまたは単環もしくは二環式ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ６ｂはＣ１－Ｃ３アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはトリチルであり；
    Ｒ７はＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
    Ｒ８ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    あるいは、Ｒ８およびＲ８ａは、一体となって、それらが結合している炭素原子と共に４～６員炭素環を形成でき、該炭素環は０～２個のＲ９で置換されており；
    Ｒ９はＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、アルコキシ、アルコキシアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    ｐは０または１であり；そして
    ｓは０または１である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式(II)
    Figure 2022552160000279
     〔式中、
    Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
    Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これらは全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
    Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
    Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ２ｂは－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはハロアルキルであり、該ヘテロシクリル基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
    Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２ｄはオキソであり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    ｐは０または１であり；そして
    ｓは０または１である。〕
    である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(II)
    Figure 2022552160000280
     〔式中、
    Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
    Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環もしくは二環式ヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これらは全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
    Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
    Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換された－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
    Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２ｄはオキソであり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    ｐは０または１であり；そして
    ｓは０または１である。〕
    である、請求項２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式(II)
    Figure 2022552160000281
     〔式中、
    Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
    Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－およびＮＲ７から選択される１個以上のヘテロ原子を有するモノヘテロシクリル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、これら全て０～２個のＲ１ｂで置換されており；
    Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ハロアルキルまたは－ＮＨＣＯ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)であり；
    Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
    Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換されているピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、ピラゾロ－ピペリジンまたはベンゾ－イミダゾールであり；
    Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
    Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２ｄはオキソであり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    ｐは０または１であり；そして
    ｓは０または１である。〕
    である、請求項３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式(II)
    Figure 2022552160000282
     〔式中、
    Ｒ１は－(ＣＨ２)ｎ－Ｒ１ａであり；
    Ｒ１ａは－ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、０～２個のＲ１ｂで置換されたピロリジンまたは０～２個のＲ１ｂで置換されたピペリジンであり；
    Ｒ１ｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ２は－(ＣＨ２)ｍ－(ＮＲ７)ｐ－(ＣＨ２)ｍ－(ＣＨＲ８)ｓ－Ｒ２ａであり；
    Ｒ２ａは０～２個のＲ２ｂで置換されたピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、
    イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾロ－ピペリジンまたはベンゾ－イミダゾールであり；
    Ｒ２ｂはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、フェニル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、ベンジルまたはＣＦ３であり、該ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾール基は０～２個のＲ２ｃまたは０～１個のＲ２ｄで置換されており；
    Ｒ２ｃは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２ｄはオキソであり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはカルボキシであり；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    ｐは０または１であり；そして
    ｓは０または１である。〕
    である、請求項４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 次のものである化合物またはその薬学的に許容される塩：
    ５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－(５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)－メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル、
    ２－((５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)－２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)酢酸、
    ２－((５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)酢酸、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((３－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１,３ａ,４,６,７,７ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシ－プロピル)アミノ)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－３’－(３－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)－２－メチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド、
    Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((１－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド、
    Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)－プロピル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド、
    (Ｒ)－４－(((５－クロロ－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル、
    Ｎ－(１－(３－((３’－((４－(((２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)プロピル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－((５－シアノ－ピリジン－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)－ピペリジン－４－イル)アセトアミド、
    (Ｒ)－４－(((５－クロロ－４－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((５－メチル－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)ピリミジン－２－カルボニトリル、
    (Ｒ)－１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－(ピリミジン－５－イルメトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール、
    (Ｒ)－１－(３－((３’－((４－((((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)メチル)－２－クロロ－５－(ピリミジン－５－イルメトキシ)フェノキシ)メチル)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)オキシ)プロピル)ピロリジン－３－オール、

    Ｎ－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピリダジン－３－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン、
    Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピリダジン－３－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン、
    Ｎ－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－メトキシフェニル)メタンアミン、
    Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－メトキシフェニル)メタンアミン、
    Ｎ－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)ベンジル)－１－(ピリダジン－３－イル)メタンアミン、

    Ｎ－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)ベンジル)－１－(ピリミジン－２－イル)メタンアミン、
    Ｎ－((１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)－１－(５－クロロ－４－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(ピラジン－２－イルメトキシ)フェニル)メタンアミン、
    ((Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－メチル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－メチル－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－２－(((２－(５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)(メチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((メチル(４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((イミダゾ[１,５－ａ]ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－フェニル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    (Ｒ)－５－((４－クロロ－２－((((４,５－ジエチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)(２－メトキシエチル)アミノ)メチル)－５－((３’－(３－(３－ヒドロキシピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１,４,５,７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－６－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((１－メチル－１,４,６,７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[４,５－ｃ]ピリジン－５－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)エチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((２－メチル－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－イル)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルメチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)
    ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－((((６－(トリフルオロメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－３－イル)メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)プロパン－２－イル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)－２－(((イミダゾ[１,５－ａ]ピリジン－３－イルメチル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((２－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)プロパン－２－イル－１,１,１,３,３,３－ｄ６)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－(((３－(ベンジルオキシ)－１－(１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)シクロブチル)アミノ)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、
    ５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((３’－(３－((Ｒ)－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル)プロポキシ)－２,２’－ジメチル－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル、
    ５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリルまたは
    ５－((２－((２－(１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－クロロ－５－((２’－クロロ－２－メチル－３’－((１－メチルピペリジン－３－イル)メトキシ)－[１,１’－ビフェニル]－３－イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)－ニコチノニトリル。
  7. 請求項１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 医薬として使用するための、請求項１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項７の医薬組成物。
  9. 処置を必要とする対象における癌の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項７の医薬組成物。
  10. 処置を必要とする対象における免疫応答の増強、刺激、調節および／または向上において使用するための請求項１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 処置を必要とする対象における癌細胞の成長、増殖または転移の阻害に使用するための請求項１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
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