CN114761085A - 可用作免疫调节剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开文本总体上涉及可用作免疫调节剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本公开文本还涉及包含根据本公开文本的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病。

Description

可用作免疫调节剂的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月4日提交的美国临时申请序列号62/910,721的优先权，将其通过引用并入本文。
本公开文本总体上涉及可用作PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本公开文本还涉及包含根据本公开文本的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病。
程序性死亡蛋白-1(CD279)是T细胞上的一种受体，已经显示它当被其任一配体程序性死亡蛋白配体1(PD-L1，CD274，B7-H1)或PD-L2(CD273，B7-DC)结合时，抑制来自T细胞受体的激活信号(Sharpe等人,Nat.Imm.2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞溶解活性)降低。PD-1/PD配体相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间下调免疫应答(Keir Me,Butte MJ,Freeman GJ,等人Annu.Rev.Immunol.2008；26:Epub)。慢性抗原刺激(如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激)产生这样的T细胞，其表达升高水平的PD-1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的(综述于Kim和Ahmed,Curr Opin Imm,2010中)。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也表现出PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。
还已经显示PD-L1与CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity 27:111-122(2007))。已经显示表达免疫细胞上PD-L1/CD80的相互作用是一种抑制性相互作用。已经显示阻断这种相互作用消除了这种抑制性相互作用(Paterson AM,等人,J Immunol.,187:1097–1105(2011)；Yang J,等人J Immunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。
已经显示使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用在许多系统中恢复和增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人,New Engl J Med 2012)。肿瘤的临床前动物模型已经显示，单克隆抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以增强免疫应答并导致对许多组织学上相异的肿瘤的免疫应答(Dong H,ChenL.J Mol Med.2003；81(5):281-287；Dong H,Strome SE,Salamoa DR,等人Nat Med.2002；8(8):793-800)。
对PD-1/PD-L1相互作用的干扰也已经在慢性感染系统中显示出增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染还展现出PD-L1的阻断导致改善的病毒清除和恢复的免疫力(Barber DL,Wherry EJ,Masopust D,等人Nature 2006；439(7077):682-687)。感染HIV-1的人源化小鼠显示出增强的抗病毒血症的保护作用和减少的CD4+ T细胞的病毒性耗尽(Palmer等人,J.Immunol 2013)。通过针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以使来自HIV患者(Day,Nature 2006；Petrovas,J.Exp.Med.2006；Trautman,Nature Med.2006；D’Souza,J.Immunol.2007；Zhang,Blood 2007；Kaufmann,NatureImm.2007；Kasu,J.Immunol.2010；Porichis,Blood 2011)、HCV患者[Golden-Mason,J.Virol.2007；Jeung,J.Leuk.Biol.2007；Urbani,J.Hepatol.2008；Nakamoto,PLoSPath.2009；Nakamoto,Gastroenterology 2008]或HBV患者(Boni,,J.Virol.2007；Fisicaro,Gastro.2010；Fisicaro等人,Gastroenterology,2012；Boni等人,Gastro.,2012；Penna等人,J Hep,2012；Raziorrough,Hepatology 2009；Liang,World JGastro.2010；Zhang,Gastro.2008)的T细胞恢复体外抗原特异性功能。
还已经显示阻断PD-L1/CD80相互作用刺激免疫(Yang J.,等人,J Immunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。由阻断PD-L1/CD80相互作用所产生的免疫刺激已经显示通过与阻断进一步的PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用组合而增强。
假设免疫细胞表型的改变是脓毒性休克的一个重要因素(Hotchkiss等人,NatRev Immunol(2013))。这些包括增加水平的PD-1和PD-L1和T细胞凋亡(Guignant等人,Crit.Care(2011))。针对PD-L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人,Crit.Care(2011))。此外，缺乏PD-1表达的小鼠比野生型小鼠对脓毒性休克症状更有抵抗力(Yang J.等人J Immunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。研究已经揭示，使用抗体阻断PD-L1的相互作用可以抑制不适当的免疫应答并改善疾病症状。
除了增强针对慢性抗原的免疫学应答外，还已经显示阻断PD-1/PD-L1途径增强针对疫苗接种(包括在慢性感染情境下的治疗性疫苗接种)的应答(S.J.Ha,S.N.Mueller,E.J.Wherry等人,The Journal of Experimental Medicine,第205卷,第3期,第543-555页,2008.；A.C.Finnefrock,A.Tang,F.Li等人,The Journal of Immunology,第182卷,第2期,第980-987页,2009；M.-Y.Song,S.-H.Park,H.J.Nam,D.-H.Choi,和Y.-C.Sung,TheJournal of Immunotherapy,第34卷,第3期,第297-306页,2011)。
PD-1途径是源自慢性感染和肿瘤疾病期间的慢性抗原刺激的T细胞耗竭中的关键抑制性分子。已经显示通过靶向PD-L1蛋白阻断PD-1/PD-L1相互作用在体外和体内恢复抗原特异性T细胞免疫功能，包括在肿瘤或慢性感染环境中针对疫苗接种的增强的应答。
因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的药剂。
申请人发现了有效力的化合物，其具有作为PD-L1与PD-1和CD80的相互作用的抑制剂的活性，并且因此可用于治疗性施用(包括治疗性疫苗)以增强癌症或感染中的免疫。提供的这些化合物可用作具有对其成药性重要的所希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
在第一方面，本公开文本提供了一种式(I)的化合物
Figure BDA0003662283610000021
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基、羟烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CR8R8a)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苄基或卤代烷基，所述杂环基被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R6是O-(CH2)n-R6a；
R6a是被0-3个R6b取代的C1-C4烷基或具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R6b是C1-C3烷基、CN、卤素或三苯甲基；
R7是H、C1-C3烷基或烷氧基烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
R8a是氢或C1-C3烷基；
可替代地，R8和R8a可以与它们附接的碳原子一起组合形成4至6元碳环，并且其中所述碳环被0至2个R9取代；
R9是C1-C3烷基、卤素、CN、烷氧基、烷氧基烷基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在第二方面，本公开文本提供了一种(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000031
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基、羟烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苄基或卤代烷基，所述杂环基被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在第三方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000041
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基、羟烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、环丙基、羟烷基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在第四方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000042
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的哌啶、吡咯烷、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吲唑、吲哚、吡唑并哌啶或苯并咪唑；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、-CH2OH、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在第五方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000051
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH、被0-2个R1b取代的吡咯烷或被0-2个R1b取代的哌啶；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的哌啶、吡咯烷、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吡唑并哌啶或苯并咪唑；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、-CH2OH、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了一种式(I)的化合物
Figure BDA0003662283610000061
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、C3-C8环烷基、烷氧基烷基、苄基或卤代烷基，所述杂环基被0-2个R2c取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R6是-O-(CH2)n-R6a；
R6a是被0-3个R6b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-或-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R6b是C1-C3烷基、CN、卤素或三苯甲基；
R7是H或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；并且
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000062
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-或-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是具有一个或多个选自-O-、-N-或-S-的杂原子的单或二环杂环基、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、C3-C8环烷基、烷氧基烷基、苄基或卤代烷基，所述杂环基被0-2个R2c取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；并且
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000071
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；并且
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000081
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的哌啶、吡咯烷、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吲唑、吲哚、吡唑并哌啶或苯并咪唑；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；并且
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003662283610000082
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a被0-2个R1b取代的吡咯烷或哌啶；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的哌啶、吡咯烷、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吡唑并哌啶或苯并咪唑；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；并且
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种选自示例性实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种选自任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一方面，提供了为以下的化合物：
5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(1005)，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(1006)，
5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-(5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-甲基)苯氧基)甲基)烟腈(1010)，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈(1013)，
2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(1027)，
2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(1028)，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1,3a,4,6,7,7a-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(1029)，
5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈(1030)，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基-丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈(1031)，
5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)-烟腈(1034)，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈(1035)，
N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(1040)，
N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(1043)，
N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(1047)，
(R)-4-(((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基-1H-咪唑并l-4-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈(2042)，
N-(1-(3-((3’-((4-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺(1050)，
(R)-4-(((5-氯-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑并l-4-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈(2043)，
(R)-1-(3-((3’-((4-((((1H-咪唑并l-2-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(2050)，
(R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(2051)，
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)甲胺(2054)，
N-((1H-咪唑并l-2-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)甲胺(2055)，
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)甲胺(2056)，
N-((1H-咪唑并l-2-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)甲胺(2057)，
N-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)-1-(哒嗪-3-基)甲胺(2058)，
N-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)-1-(嘧啶-2-基)甲胺(2059)，
N-((1H-咪唑并l-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)甲胺(2060)，
((R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2502)，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2503)，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2512)，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2515)，
(R)-5-((4-氯-2-(((2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2516)，
(R)-5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2549)
(R)-5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2554)
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2555)
5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2563)
5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2564)
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2565)
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-苯基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2567)
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2569)
(R)-5-((4-氯-2-((((4,5-二乙基-1H-咪唑并l-2-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2571)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2583)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2587)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2589)
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2589)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2592)
5-((2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2593)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2600)
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2601)
5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2611)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2619)
5-((2-(((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2620)
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(2623)
5-((2-(((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2623)
5-((2-(((3-(苄氧基)-1-(1,2,4-噁二唑-3-基)环丁基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(2625)
5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈(1011)
5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈(1020)，或
5-((2-((2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈(1021)，
或其药学上可接受的盐。
本公开文本还提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开文本提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或者所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用作药物。
在另一方面，本公开文本提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或者所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于制造治疗有需要的受试者的癌症的药物。
在另一方面，本公开文本提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于增强、刺激、调节和/或增加有需要的受试者的免疫应答，其包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制有需要的受试者的癌细胞的生长、增殖或转移，其包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本提供了增强、刺激、调节和/或增加有需要的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在第三方面的第一实施方案中，所述方法进一步包括在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其同时施用另外的药剂。在第二实施方案中，所述另外的药剂是抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂和/或免疫应答调整剂。
在另一方面，本公开文本提供了抑制有需要的受试者的癌细胞的生长、增殖或转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案中，所述癌症选自黑色素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结直肠癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌和乳腺癌以及血液恶性肿瘤。
在另一方面，本公开文本提供了治疗有需要的受试者的感染性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在第五方面的第一实施方案中，所述感染性疾病是由病毒引起的。在第五方面的第二实施方案中，所述病毒选自HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒和流感。
在另一方面，本公开文本提供了治疗有需要的受试者的脓毒性休克的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式提及的提及项也可以包括复数形式。例如，“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”可以指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用的，短语“化合物或其药学上可接受的盐”是指至少一种化合物、该化合物的至少一种盐或其组合。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐包括式(I)的化合物；两种式(I)的化合物；式(I)的化合物和式(I)的化合物的一种或多种盐；以及式(I)的化合物的两种或更多种盐。
除非另有指明，否则具有不饱和化合价的任何原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
下文列出了用于描述本公开文本的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书中单独地或作为更大基团的一部分使用的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。本文所陈述的定义优先于在通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所陈述的定义。
如本文所用，术语“C1-C3烷基”是指衍生自含有一至三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指衍生自含有一至六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语“酰胺基”是指-C(O)NH2。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2。
如本文所用，术语“氨基甲酰基(C1-C3烷基)”是指通过C1-C3烷基与母体分子部分附接的氨基甲酰基。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(O)-。
如本文所用，术语“羧基”是指-CO2H。
如本文所用的，术语“羧基C2-C6烯基”是指通过C2-C6烯基附接至母体分子部分的羧基。
如本文所用，术语“羧基C1-C6烷基”是指通过C1-C6烷基附接至母体分子部分的羧基。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上去除一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子衍生的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
如本文所用，术语“(C3-C6环烷基)C1-C3烷基”是指被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代C1-C4烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的卤代C1-C4烷基。
如本文所用，术语“卤代C1-C3烷基”是指被一、二或三个卤素原子取代的C1-C3烷基。
术语“羟烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“羟烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟烷基。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用，术语“氧代”是指＝O。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环(heterocyclo)”、“杂环状(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”可以互换使用，并且是指如下环状基团，其具有至少一个饱和或部分饱和非芳族环并且其中所述环的一个或多个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选地具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。这种含有杂原子的基团的环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数为四或更小，并且另一前提是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧戊环、四氢-1,1-二氧代噻吩基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
术语杂环基还涵盖杂芳基化合物。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代苯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三嗪基。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基和吡咯并吡啶基。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以形成盐，其也在本公开文本的范围内。除非另有说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式(I)的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此预期在本公开文本的范围内。式(I)的化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式(I)的化合物与一定量的酸或碱(如当量的量)在介质(如所述盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)的盐，所述有机碱如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N'-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)以及其他试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
本公开文本的化合物可以含有立体异构体，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，具体立体化学可由符号“R”或“S”指定。本发明考虑了各种立体异构体(即对映异构体和非对映异构体)及其混合物，并且旨在涵盖所有结合PD-L1的立体异构体。可以通过以下方式制备本发明化合物的单独立体异构体：从含有不对称或手性中心的市售起始材料合成，或制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分。
此外，可以分离和纯化制备后的式(I)的化合物以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后将其如本文所述使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)的化合物也在本文被预期是本公开文本的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本公开文本旨在体现稳定化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本公开文本的化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或与其他活性成分组合的本公开文本化合物的量，所述量有效抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和/或CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，或有效治疗或预防癌症或感染性疾病，如脓毒性休克、HIV或乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
如本文所用的，“治疗”(“treating”或“treatment”)涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且可以包括：(a)预防所述疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物易患所述疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即引起所述疾病状态的消退。术语“预防”和“抑制”不应暗含到任何与治疗相关的权利要求中，除非明确包括。
本公开文本的化合物旨在包括本公开文本化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本公开文本的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的非标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘代甲基，如-CD3。
根据式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过适合于待治疗病症的任何方式施用，这可以取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。本公开文本还包括一类药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；以及一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载体”材料)和(如果需要的话)其他活性成分。可以将式(I)的化合物通过任何合适的途径，优选地以适于这种途径的药物组合物的形式，并且以对预期治疗有效的剂量施用。可以将本公开文本的化合物和组合物例如以含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品口服、经粘膜、经直肠或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸膜内)施用。例如，药物载体可以含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。该混合物可以含有另外的组分，如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(如交聚维酮)。载体混合物可以填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，药物组合物可以作为口服剂型或输注剂施用。
对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬剂或液体的形式。所述药物组合物优选地以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制造。例如，可以将所述药物组合物以片剂或胶囊提供，所述片剂或胶囊包含在从约0.1至1000mg、优选从约0.25至250mg、更优选从约0.5至100mg范围内的量的活性成分。根据患者的状况和其他因素，对于人或其他哺乳动物的合适的日剂量可能有很大差异，但是可以使用常规方法确定。
本文中考虑的任何药物组合物可以例如经由任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本公开文本的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂、和防腐剂的试剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与适合于生产片剂的至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如像碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如像微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如像淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，例如像硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。另外，片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩蔽尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种盐与至少一种惰性固体稀释剂(例如像碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体(例如像聚乙二醇)和至少一种油介质(例如像花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与适合于生产水性悬浮液的至少一种赋形剂混合来制备。适合于制造水性混悬剂的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如像天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如像聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如像十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如像聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如像聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可以含有至少一种防腐剂，例如像对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐悬浮在植物油(例如像花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或者悬浮在矿物油(例如像液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可以含有至少一种增稠剂，例如像蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供可口的油性混悬剂，可以将以上已经描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂添加到油性混悬剂中。油性混悬剂可以进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如像丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散散剂和颗粒剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和助悬剂已如上文所述。示例性的防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散散剂和颗粒剂还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。
至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相能以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于例如植物油(例如像橄榄油和花生油)、矿物油(例如像液体石蜡)及其混合物来提供。虽然所述相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如像脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如像聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包括，所述亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选的是包含油和脂肪两者。一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合于本公开文本的配制品的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween60、Span 80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯或本领域熟知的其他材料。
还可以将式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐例如通过任何药学上可接受的且合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如像水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳剂；以及水性或油性混悬剂。
用于肠胃外施用的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂的形式。这些溶液和混悬剂可以使用提及用于在供口服施用的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由无菌散剂或颗粒剂制备。可以将化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液中。其他佐剂和施用方式是制药领域中熟知且众所周知的。活性成分也可以通过作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物注射来施用。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的非挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可以例如通过以下方式来制备：1)将至少一种式(I)的化合物溶于油相(例如像大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)的油相与水和甘油混合物组合；并且3)加工该组合以形成微乳剂。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性混悬剂。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如像1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或混悬剂；并且可以用无菌无毒可接受溶剂或助悬介质(例如像无菌非挥发性油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如像油酸)制备无菌油性混悬剂。
可用于本公开文本的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，用于药物剂型的表面活性剂(如Tween)，聚乙氧基化蓖麻油(如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))，或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白(如人血清白蛋白)，缓冲物质(如磷酸盐)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。诸如α-、β-和γ-环糊精等环糊精或诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-环糊精)等化学改性的衍生物或其他溶解的衍生物也可以有利地用于增强本文所述的式的化合物的递送。
可以将本公开文本的药物活性化合物根据常规药学方法加工，以产生用于向患者(包括人和其他哺乳动物)施用的药剂。所述药物组合物可以经受诸如灭菌等常规制药操作和/或可以含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。此类组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
施用的化合物的量和用本公开文本的化合物和/或组合物治疗疾病病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学状况、疾病类型、疾病的严重程度、施用的途径和频率以及所用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但是可以使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025与约50mg/kg体重之间、并且最优选约0.005至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量可以以一至四剂/天施用。其他给药方案包括一剂/周和一剂/两天周期。
出于治疗目的，本公开文本的活性化合物通常与适合于所示给药途径的一种或多种佐剂组合。如果口服施用，可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并且然后压片或胶囊化以方便施用。此类胶囊或片剂可以含有控释配制品，其可以在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。
本公开文本的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐和任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的药剂。本公开文本的替代组合物包含本文描述的式(I)的化合物或其前药和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本公开文本的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白，导致PD-L1阻断。阻断PD-L1可以增强哺乳动物(包括人)针对癌性细胞和感染性疾病的免疫应答。
在一个方面，本公开文本涉及使用式(I)的化合物或其盐在体内治疗受试者，使得抑制癌性肿瘤的生长。可以单独使用式(I)的化合物或其盐来抑制癌性肿瘤的生长。可替代地，式(I)的化合物或其盐可以与其他免疫原性剂或标准癌症治疗结合使用，如下文所述。
在一个实施方案中，本公开文本提供了抑制受试者的肿瘤细胞生长的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。癌症的例子包括使用本公开文本的化合物可以抑制其生长的那些，包括通常对免疫疗法有反应的癌症。供治疗的优选癌症的非限制性例子包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌)。另外，本公开文本包括使用本公开文本的化合物可以抑制其生长的难治性或复发性恶性肿瘤。
可以使用本公开文本的方法治疗的其他癌症的例子包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的那些)以及所述癌症的组合。本公开文本还可用于治疗转移性癌症，尤其是表达PD-L1的转移性癌症(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17:133-144)。
任选地，式(I)的化合物或其盐可以与另一种免疫原性剂组合，该免疫原性剂是如癌性细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞(He等人(2004)J.Immunol.173:4919-28)。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性例子包括黑色素瘤抗原的肽(如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶的肽)或转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
在人中，已经显示一些肿瘤(如黑色素瘤)具有免疫原性。预计通过PD-L1阻断提高T细胞激活的阈值，预期肿瘤反应在宿主中被激活。
PD-L1阻断可以与疫苗接种方案组合。已经设计了许多用于针对肿瘤的疫苗接种的实验策略(参见Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCOEducational Book Spring:60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational BookSpring:300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring:414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring:730-738；还参见Restifo,N.和Sznol,M.,CancerVaccines,第61章,第3023-3043页在DeVita,V.等人(编辑),1997,Cancer:Principles andPractice of Oncology.第5版)。在这些策略之一中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。已经显示，当肿瘤细胞被转导以表达GM-CSF时，这些细胞疫苗是最有效的。已经显示GM-CSF是用于肿瘤疫苗接种的抗原呈递的有效力的激活剂(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:3539-43)。
对各种肿瘤中的基因表达和大规模基因表达模式的研究已经产生了所谓的肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg,S A(1999)Immunity 10:281-7)。在许多情况下，这些肿瘤特异性抗原是在肿瘤和产生肿瘤的细胞中表达的分化抗原，例如黑素细胞抗原gp100、MAGE抗原和Trp-2。更重要的是，许多这些抗原可以显示为宿主中发现的肿瘤特异性T细胞的靶标。PD-L1阻断可以与肿瘤中表达的重组蛋白和/或肽的集合结合使用，以便产生针对这些蛋白质的免疫应答。这些蛋白质通常被免疫系统视为自身抗原，并且因此可被免疫系统耐受。肿瘤抗原还可以包括蛋白质端粒酶，其是合成染色体端粒所需的并且在超过85％的人类癌症和仅有限数量的体细胞组织中表达(Kim,N等人(1994)Science 266:2011-2013)。(可以通过各种手段保护这些体细胞组织免受免疫攻击)。肿瘤抗原也可以是在癌细胞中表达的“新抗原”，因为改变蛋白质序列或在两个不相关序列之间产生融合蛋白(即费城染色体中的bcr-abl)的体细胞突变，或者来自B细胞肿瘤的独特型。
其他肿瘤疫苗可以包括来自牵涉在人类癌症中的病毒的蛋白质，所述病毒是如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV、HDV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可以与PD-L1阻断结合使用的另一种形式的肿瘤特异性抗原是从肿瘤组织本身分离的纯化的热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质片段，并且这些HSP在递送至抗原呈递细胞时高效引发肿瘤免疫(Suot,R&Srivastava,P(1995)Science 269:1585-1588；Tamura,Y.等人(1997)Science 278:117-120)。
树突细胞(DC)是有效力的抗原呈递细胞，其可以用于引发抗原特异性应答。DC可以离体产生并加载各种蛋白质和肽抗原以及肿瘤细胞提取物(Nestle,F.等人(1998)Nature Medicine 4:328-332)。DC还可以通过遗传手段转导以也表达这些肿瘤抗原。出于免疫目的，DC还已经直接与肿瘤细胞融合(Kugler,A.等人(2000)Nature Medicine 6:332-336)。作为一种疫苗接种方法，DC免疫可以与PD-L1阻断有效组合以激活更有效力的抗肿瘤应答。
PD-L1阻断还可以与标准癌症治疗组合。PD-L1阻断可以与化学治疗方案有效组合。在这些情况下，可以减少施用的化学治疗剂的剂量(Mokyr,M.等人(1998)CancerResearch 58:5301-5304)。这种组合的例子是本公开文本的化合物与达卡巴嗪组合用于治疗黑色素瘤。这种组合的另一个例子是本公开文本的化合物与白细胞介素-2(IL-2)组合用于治疗黑色素瘤。组合使用PD-L1阻断和化学疗法背后的科学原理是，作为大多数化学治疗化合物的细胞毒作用的结果的细胞死亡应导致抗原呈递途径中肿瘤抗原水平的升高。可能通过细胞死亡导致与PD-L1阻断协同作用的其他组合疗法是放射、手术和激素剥夺。这些方案中的每一种都在宿主中产生肿瘤抗原的来源。血管生成抑制剂也可以与PD-L1阻断剂组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原供给宿主抗原呈递途径。
本公开文本的化合物还可以与将表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性化合物组合使用(参见例如，美国专利号5,922,845和5,837,243)。双特异性化合物可以用于靶向两种单独的抗原。例如，已经使用抗Fc受体/抗肿瘤抗原(例如，Her-2/neu)双特异性化合物将巨噬细胞靶向肿瘤部位。这种靶向可以更有效地激活肿瘤特异性应答。这些应答的T细胞臂将通过使用PD-L1阻断来增强。可替代地，可以通过使用与肿瘤抗原和树突细胞特异性细胞表面标志物结合的双特异性化合物将抗原直接递送至DC。
肿瘤通过各种各样的机制逃避宿主免疫监视。许多这些机制可以通过由肿瘤表达并且具免疫抑制性的蛋白质的失活来克服。这些还包括TGF-β(Kehrl,J.等人(1986)J.Exp.Med.163:1037-1050)、IL-10(Howard,M.&O'Garra,A.(1992)Immunology Today 13:198-200)和Fas配体(Hahne,M.等人(1996)Science 274:1363-1365)。结合并阻断这些实体中的每一种的抑制剂可以与本公开文本的化合物组合使用以抵消免疫抑制剂的作用并且有利于宿主的肿瘤免疫应答。
激活宿主免疫应答性的化合物可以与PD-L1阻断组合使用。这些包括树突细胞表面上的分子，其激活DC功能和抗原呈递。抗CD40化合物能够有效替代T细胞辅助活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393:474-478)，并且可以与PD-L1阻断联合使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。针对T细胞共刺激分子如CTLA-4(例如，美国专利号5,811,097)、OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol 164:2160-2169)、4-lBB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine 3:682-685(1997))和ICOS(Hutloff,A.等人(1999)Nature397:262-266)的激活性化合物也可以提供增加水平的T细胞激活。
骨髓移植目前用于治疗多种造血来源的肿瘤。虽然移植物抗宿主病是这种治疗的结果，但是可以从移植物抗肿瘤应答获得治疗益处。PD-L1阻断可以用于增加供体移植的肿瘤特异性T细胞的有效性。
本公开文本的其他方法用于治疗已经暴露于特定毒素或病原体的患者。因此，本公开文本的另一个方面提供了治疗受试者的感染性疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
类似于如上文讨论的其对肿瘤的应用，式(I)的化合物或其盐可以单独使用，或作为佐剂与疫苗组合使用，以刺激针对病原体、毒素和自身抗原的免疫应答。这种治疗方法可能特别有用的病原体的例子包括目前没有有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些包括但不限于HIV、肝炎病毒(甲型、乙型、丙型或丁型)、流感病毒、疱疹病毒、贾第虫(Giardia)、疟原虫(Malaria)、利什曼原虫(Leishmania)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-L1阻断对于在感染过程中呈现改变的抗原的诸如HIV等药剂的确定感染特别有用。这些新型表位在给药时被识别为外源，因此引起强烈的T细胞反应，其不会被PD-1的负信号抑制。
引起可通过本公开文本的方法治疗的感染的致病病毒的一些例子包括HIV、肝炎病毒(甲型、乙型、丙型或丁型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV和爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。
引起可通过本公开文本的方法治疗的感染的致病细菌的一些例子包括衣原体(chlamydia)、立克次体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷伯菌(klebsiella)、变形杆菌(proteus)、沙雷菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、军团菌(legionella)、白喉、沙门氏菌(salmonella)、杆菌(bacilli)、霍乱、破伤风、肉毒杆菌、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病和莱姆病细菌。
引起可通过本公开文本的方法治疗的感染的致病真菌的一些例子包括念珠菌(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉(Aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、属毛霉目(Genus Mucorales)(毛霉菌属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus))、申克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可通过本公开文本的方法治疗的感染的致病寄生虫的一些例子包括溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴(Naegleriafowleri)、棘阿米巴属物种(Acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第虫(Giardialambia)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、微小巴贝虫(Babesia microti)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondi)和巴西日圆线虫(Nippostrongylusbrasiliensis)。
在所有上述方法中，PD-L1阻断可以与其他形式的免疫疗法组合，该其他形式的免疫疗法是如细胞因子治疗(例如，干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)或提供增强的肿瘤抗原呈递的双特异性抗体疗法(参见例如，Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448；Poljak(1994)Structure 2:1121-1123)、疫苗或修饰基因表达的药剂。
本公开文本的化合物可以引起和放大自身免疫应答。事实上，使用肿瘤细胞和肽疫苗诱导抗肿瘤应答揭示，许多抗肿瘤应答涉及抗自身反应性(由van Elsas等人(同上)在抗CTLA-4+GM-CSF修饰的B16黑色素瘤中观察到色素脱失；在接种Trp-2疫苗的小鼠中的色素脱失(Overwijk,W.等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:2982-2987)；由TRAMP肿瘤细胞疫苗诱发的自身免疫性前列腺炎(Hurwitz,A.(2000)同上)，在人临床试验中黑色素瘤肽抗原接种和观察到的白癜风(Rosenberg,S A和White,D E(1996)J.ImmunotherEmphasis Tumor Immunol 19(1):81-4)。
因此，可以考虑将抗PD-L1阻断与各种自身蛋白结合使用，以便设计疫苗接种方案以有效地产生针对这些自身蛋白的免疫应答用于疾病治疗。例如，阿尔茨海默病涉及Aβ肽以淀粉样沉积物在大脑中的不适当积累；针对淀粉样蛋白的抗体应答能够清除这些淀粉样沉积物(Schenk等人,(1999)Nature 400:173-177)。
其他自身蛋白也可以用作靶标，例如用于治疗过敏和哮喘的IgE以及用于类风湿性关节炎的TNFα。最后，可以通过使用式(I)的化合物或其盐诱导针对各种激素的抗体应答。针对生殖激素的中和抗体应答可以用于避孕。针对特定肿瘤生长所需的激素和其他可溶性因子的中和抗体应答也可以被认为是可能的疫苗接种靶标。
如上文针对使用抗PD-L1抗体描述的类似方法可以用于诱导治疗性自身免疫应答，以治疗具有其他自身抗原的不适当积累的患者，所述其他自身抗原是如淀粉样沉积物(包括在阿尔茨海默病中的Aβ)、细胞因子(如TNFα)和IgE。
本公开文本的化合物可以通过共施用式(I)的化合物或其盐与目的抗原(例如，疫苗)来刺激抗原特异性免疫应答。因此，在另一方面，本公开文本提供了增强受试者针对抗原的免疫应答的方法，其包括向所述受试者施用：(i)所述抗原；和(ii)式(I)的化合物或其盐，使得所述受试者针对所述抗原的免疫应答得以增强。所述抗原可以是例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。此类抗原的非限制性例子包括在以上部分中讨论的那些，如上文讨论的肿瘤抗原(或肿瘤疫苗)或来自上述病毒、细菌或其他病原体的抗原。
如前所述，可以将本公开文本的化合物与一种或多种其他治疗剂(例如，细胞毒性剂、放射毒性剂或免疫抑制剂)共施用。可以将本公开文本的化合物在其他治疗剂之前、之后或与其并行施用，或者可以与其他已知疗法(例如抗癌疗法，例如放射)共施用。此类治疗剂尤其包括抗肿瘤剂，如多柔比星(阿霉素)、顺铂硫酸博来霉素、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪(decarbazin)和环磷酰胺羟基脲，它们本身仅在对患者有毒或亚毒的水平下有效。顺铂以100mg/剂每四周一次静脉内施用，并且阿霉素以60-75mg/mL的剂量每21天一次静脉内施用。式(I)的化合物或其盐与化学治疗剂的共施用提供了两种抗癌剂，它们通过不同的机制起作用，这对人肿瘤细胞产生细胞毒性作用。这种共施用可以解决由于耐药性的发展或肿瘤细胞的抗原性变化而导致它们与抗体不反应的问题。
包含式(I)的化合物或其盐和使用说明书的试剂盒也在本公开文本的范围内。该试剂盒还可以含有至少一种另外的试剂。试剂盒通常包括指示试剂盒内容物的预期用途的标签。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录材料，或者试剂盒以其他方式附带的材料。
当与本公开文本的化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中指出的那些量使用或者如由本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量使用。在本公开文本的方法中，可以将一种或多种此类其他治疗剂在施用本发明化合物之前、与其同时或之后施用。
实施例
在以下实施例中进一步定义了本发明。应该理解的是，实施例仅以说明的方式给出。从以上讨论和实施例看出，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明不受下文所阐述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求限定。
以下方案展示了实施例1001至实施例1059的合成。通过使用次末端醛(25至100mg)，以及在干DMF(0.04-0.06M)中的0.6至1当量的硼烷-2-甲基吡啶复合物、1至2当量的胺和5当量的AcOH在室温下进行还原胺化16至40小时。如果需要，在16h后添加另外的胺和还原剂，以确保反应完成。
Figure BDA0003662283610000221
中间体：5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛
Figure BDA0003662283610000222
在氮气下，将DIAD(1.79g，8.87mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-甲醇(2.0g，8.06mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(1.39g，8.06mmol)和三苯基膦(2.33g，8.87mmol)在无水THF(50mL)中的冷(0℃)溶液中。将所得黄色溶液加温至室温，并搅拌16h，之后将溶剂在真空中去除。然后将残余物通过硅胶柱色谱(Biotage 40M，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的1.95g(57％)5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛。LCMS：tR(保留时间)＝2.15min.,m/z＝389.2(M+H)+。LCMS条件：注射体积＝1μL；梯度＝0-100％B；梯度时间＝2min；流速＝1ml/min；波长＝220nm；流动相A＝10:90乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝90:10乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；柱＝Phenomenex Luna C18，2.0x50mm，3U(μm)；柱温＝40℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),9.72(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.28-7.23(m,1H),6.62(s,1H),5.19(s,2H),2.59(s,3H),1.40-1.37(m,12H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000231
将5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(1.50g，3.73mmol)、5-(氯甲基)-烟腈(0.74g，4.84mmol)和碳酸铯(1.76g，5.40mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将溶剂去除，并且使残余物在二氯甲烷与水之间分配。将水相分离并且用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。通过过滤去除干燥剂，并且在真空中去除溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(Biotage 40M，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的1.48g(77％)5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈。LCMS：tR＝2.15min,m/z＝505.3(M+H)+。LCMS条件：注射体积＝1μL；梯度＝0-100％B；梯度时间＝2min；流速＝1ml/min；波长＝220nm；流动相A＝10:90乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝90:10乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；柱＝Phenomenex Luna C18，2.0x50mm，3U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.91(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.25(s,2H),5.19(s,2H),2.61(s,3H),1.40(s,12H)。
中间体：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯
Figure BDA0003662283610000232
将碳酸钾(9.24g，66.8mmol)一次性添加至3-溴-2-甲基苯酚(10.0g，53.5mmol)和1,3-二溴丙烷(54.3mL，535mmol)在干乙酮(400mL)中的搅拌溶液中。将悬浮液在室温下搅拌6天，之后将混合物进行吸滤以去除盐。然后将滤液在真空中浓缩为淡黄色油状物，将其转移到250mL RBF(圆底烧瓶)中，并在高真空下使用短程蒸馏头蒸馏以去除所有的过量1,3-二溴丙烷，所述过量1,3-二溴丙烷在28℃-32℃之间(浴温＝70℃)脱离出来呈无色液体。之后，在蒸馏罐中分离出呈淡黄色油状物的所需粗产物，将其不经进一步纯化而使用，并在不需要时储存在冰箱中。
LCMS：tR＝1.76min；LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.34(m,2H),2.33(s,3H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003662283610000233
将1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(5.15g，19.54mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(3.62g，29.30mmol)、粉末状碳酸钾(4.05g，29.3mmol)和碘化钠(2.93g，19.54mmol)在无水DMF(100mL)中的搅拌悬浮液在80℃加热16h。然后将溶剂在真空中去除，并使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将水相分离并且用乙酸乙酯再萃取一次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，然后将残余物吸收到少量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO 80g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱200mL，随后用0-100％B洗脱1500mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离到呈焦糖色油状物的(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(5.1g，83％产率)。用以下条件通过制备型LCMS纯化一小份粗材料(约33mg)：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min 12％-52％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为25.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射1结果：纯度：98.2％；观察到的质量：314.0；保留时间：1.37min。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2结果：纯度：98.5％；观察到的质量：314.0；保留时间：1.38min。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000241
在室温下，将第二代XPhos预催化剂(0.076g，0.096mmol)一次性添加至(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-吡咯烷-3-醇(0.73g，2.31mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(1.0g，1.93mmol)和磷酸钾(1.02g，4.82mmol)在THF(14mL)、二噁烷(2mL)和水(4mL)中的氩气脱气混合物中。将小瓶密封，并将所得悬浮液在室温下搅拌16h，之后将其置于冷冻机中保持3天。之后，将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将水相分离并用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸收到少量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO 80g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱300mL，随后用0-20％B洗脱2200mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。在将洗脱液浓缩后，分离出呈黄色泡沫的所需产物(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(800.8mg，70％产率)。
LCMS：tR＝1.14min；LCMS(ESI)m/z＝626.15[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝WatersAquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.05(m,2H),8.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.1Hz,1H),5.50(s,2H),5.43(m,2H),4.66(d,J＝4.6Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),4.10-4.00(m,2H),2.70(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),2.60-2.53(m,3H),2.49-2.29(m,2H),2.05(s,3H),1.96(m,1H),1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.60-1.46(m,1H)。
实施例1001：(R)-5-((2-(((1H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000251
在室温下，将硼烷-2-甲基吡啶复合物(5.1mg，0.048mmol)一次性添加至(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈(50.0mg，0.080mmol)、1H-四唑-5-胺(10.2mg，0.12mmol)和乙酸(100μL，1.75mmol)在干DMF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h，之后将混合物使用氮气流进行浓缩。之后，添加MeOH，并将所得悬浮液通过尼龙注射式过滤器过滤，并用以下条件通过制备型LCMS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经24min18％-58％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为19.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.1％；观察到的质量：695.15；保留时间：1.59min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.4％；观察到的质量：695.16；保留时间：1.53min。
实施例1002：(R)-5-((2-((((1H-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000252
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经23min13％-53％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95甲醇:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5甲醇:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经30min 28％-68％B，然后在100％B下保持7min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。作为双乙酸盐的产物的产量为18.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：709.24；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95甲醇:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5甲醇:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3.5min 0-100％B，然后在100％B下保持0.5min；流速：0.5mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：709.22；保留时间：2.93min。注射3条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射3结果：纯度：100.0％；观察到的质量：709.21；保留时间：1.4min。
实施例1003：5-((2-((3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000261
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U：流动相A为5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)，并且流动相B为95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经27min 26％-80％B，保持4min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为33.9mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.718min；ESI-MS(+)m/z＝762.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.336min；ESI-MS(+)m/z＝762.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J＝4.9,1.8Hz,2H),8.38(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(s,2H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.19(m,1H),4.08(m,2H),3.34-3.37(m,4H),2.94(m,1H),2.71(m,1H),2.78(m,1H),2.71(m,1H),2.65-2.56(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.35(dd,J＝9.8,3.7Hz,1H),2.14(m,1H),2.05(s,3H),2.00(m,3H),1.84(s,3H),1.68(m,1H),1.57(m,2H),1.46(m,1H)。
实施例1004：(R)-5-((2-(((2-(2H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)-甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000271
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经21min 14％-57％B，保持4min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为25.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.396min；ESI-MS(+)m/z＝738.2(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.388min；ESI-MS(+)m/z＝738.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(m,2H),8.41(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.27(m,1H),7.20(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H),4.21(m,1H),4.07(m,3H),3.51(s,1H),2.89(m,2H),2.79-2.68(m,3H),2.66-2.56(m,3H),2.47(m,1H),2.38(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),2.21(s,3H),2.05(s,3H),2.03-1.93(m,3H),1.84(s,3H),1.63-1.49(m,1H)。
实施例1005：5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000272
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)，并且流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经20min 12％-52％B，保持5min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为23.3mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.496min；ESI-MS(+)m/z＝738.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH，C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.464min；ESI-MS(+)m/z＝738.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.88(m,2H),8.41(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.24(s,2H),4.21(m,1H),4.18-4.12(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.58-3.41(m,2H),3.19(s,3H),2.75(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.68-2.55(m,3H),2.40(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.94(m,2H),1.84(s,3H),1.65-1.51(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例1006：5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000281
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)，并且流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经20min 15％-55％B，保持4min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为24.5mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.538min；ESI-MS(+)m/z＝752.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A为5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B为95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.475min；ESI-MS(+)m/z＝752.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(m,2H),8.37(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.16(m,3H),7.09-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.27(m,4H),4.21(m,1H),4.13-4.03(m,2H),3.58-3.42(m,2H),3.29(m,1H),3.19(s,1H),2.75(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.69-2.54(m,5H),2.39(dd,J＝9.8,3.7Hz,1H),2.16(s,3H),2.05(s,3H),2.02-1.93(m,3H),1.84(s,3H),1.57(m,1H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例1007：(R)-5-((2-((((1H-四唑-5-基)甲基)(乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000291
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经22min 18％-58％B，保持4min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为22.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.531min；ESI-MS(+)m/z＝738.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A为5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B为95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.467min；ESI-MS(+)m/z＝738.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(m,2H),8.42(s,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H),4.22(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.83(m,1H),3.70(m,1H),3.59(m,1H),3.57-3.41(m,2H),3.19(m,2H),2.78(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.72-2.58(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.05(s,3H),1.95(m,2H),1.84(s,3H),1.67-1.47(m,1H),1.07-0.89(m,3H)。
实施例1008：5-((2-((3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)-甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000292
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经20min 18％-58％B，保持5min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为45.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.727min；ESI-MS(+)m/z＝762.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.423min；ESI-MS(+)m/z＝762.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(m,2H),8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.17(m,1H),4.13-4.01(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.19(s,1H),2.99(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.72(m,1H),2.66-2.53(m,5H),2.48-2.42(m,1H),2.36(m,1H),2.18(br t,J＝10.5Hz,1H),2.05(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.84(s,3H),1.75-1.66(m,1H),1.64-1.44(m,3H)。
实施例1009：5-((2-((2-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000301
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经25min 30％-75％B，保持4min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为28.4mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.883min；ESI-MS(+)m/z＝761.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.483min；ESI-MS(+)m/z＝761.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(m,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.93-6.76(br.s.,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.20(m,1H),4.08(m,2H),3.52-3.38(m,2H),3.24-3.08(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.66-2.55(m,4H),2.49-2.40(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.03(s,3H),1.95(m,3H),1.83(s,3H),1.77(m,3H),1.64(m,2H),1.43-1.25(m,1H)。
实施例1010：5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-(5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000311
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经24min 22％-62％B，保持4min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为23.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.844min；ESI-MS(+)m/z＝778.2(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.408min；ESI-MS(+)m/z＝778.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17-10.94(br.s.,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.48(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.19(m,1H),4.08(m,2H),3.40(m,1H),3.19(m,1H),2.77(m,1H),2.60(m,2H),2.59(m,3H),2.43(m,1H),2.35(dd,J＝9.6,3.8Hz,1H),2.04(s,3H),1.99(m,4H),1.83(s,3H),1.80-1.67(m,3H),1.59-1.51(m,2H),1.45(m,1H),1.36-1.26(m,1H)。
实施例1011：5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000312
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经15min 18％-58％B，保持5min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为60mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.806min；ESI-MS(+)m/z＝761.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.470min；ESI-MS(+)m/z＝761.4(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.48(m,3H),7.29-7.13(m,3H),7.11-7.01(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.22(s,2H),4.19(m,1H),4.05(m,2H),3.77(m 2H),3.27(d,J＝8.5Hz,1H),3.03(m,1H),2.74(m,2H),2.59(m,3H),2.48-2.39(m,2H),2.35(m,2H),2.03(s,3H),1.91(m,2H),1.89-1.68(m,3H),1.71(m,2H),1.55(m,3H),1.32(m,1H)。
实施例1012：5-((2-((2-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000321
使用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，梯度为经20min 17％-57％B，保持5min，流速为20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为35.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LCMS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B＝95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射1结果：保留时间＝1.542min；ESI-MS(+)m/z＝763.3(M+H)+。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A＝5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B＝95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)，温度为50℃，梯度为经3min 0-100％B，在100％B下保持0.75min，流速为1.0mL/min，并且以220nm的UV波长。注射2结果：保留时间＝1.491min；ESI-MS(+)m/z＝763.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.94(br s,1H),8.38(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,2H),5.22(s,2H),4.22(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.84(m,1H),3.24(m,2H),2.88(m,1H),2.79(m,1H),2.75-2.61(m,3H),2.65(m,1H),2.44(m,1H),2.17(m,1H),2.03(s,3H),1.88-1.73(m,2H),1.87(m,1H),1.83(s,3H),1.77(m,3H),1.58(m,3H),1.42-1.34(m,1H)。
实施例1013：5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000331
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min10％-50％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为10.5mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；观察到的质量：737.24；保留时间：1.51min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.2％；观察到的质量：737.22；保留时间：1.48min。
实施例1014：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000332
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min15％-55％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经26min 9％-49％B，然后在100％B下保持2min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为6.8mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；观察到的质量：737.23；保留时间：1.53min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.5％；观察到的质量：737.24；保留时间：1.44min。
实施例1015：5-((2-((2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000341
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min10％-50％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为24.8mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：749.21；保留时间：1.43min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：749.24；保留时间：1.43min。
实施例1016：(R)-5-((2-((((1H-四唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)-甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000342
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min12％-52％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为10.6mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：723.22；保留时间：1.44min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；观察到的质量：723.25；保留时间：1.52min。
实施例1017：5-((2-((3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000351
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min5％-45％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为17.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.8％；观察到的质量：749.24；保留时间：1.46min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：749.25；保留时间：1.48min。
实施例1018：5-((2-((3-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000352
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min6％-51％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为16.5mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.4％；观察到的质量：763.26；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.8％；观察到的质量：763.23；保留时间：1.47min。
中间体：3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶
Figure BDA0003662283610000361
将碳酸钾(0.80g，5.78mmol)一次性添加至3-溴-2-氯苯酚(0.50g，2.41mmol)和3-(溴甲基)-1-甲基哌啶氢溴酸盐(0.66g，2.41mmol)在干DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将悬浮液在60℃搅拌16h。在冷却至室温后，然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相分离，并且用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物，将油状物吸收到少量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO24g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱100mL，随后用0-10％B洗脱650mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。在将洗脱液浓缩后，分离出呈无色油状物的所需产物3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶(585.5mg，76％产率)。
LCMS：tR＝0.97min；LCMS(ESI)m/z＝317.85和319.90[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.06-3.64(m,2H),2.96(br d,J＝10.2Hz,1H),2.74(br d,J＝10.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.24-2.14(m,1H),1.99(br t,J＝10.4Hz,1H),1.91(br t,J＝10.2Hz,1H),1.84-1.77(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.26-1.10(m,1H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000362
在室温下，将第二代XPhos预催化剂(76mg，0.096mmol)一次性添加至3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶(369mg，1.16mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(500mg，0.96mmol)和磷酸钾(511mg，2.41mmol)在THF(7mL)和水(2mL)中的氩气脱气混合物中。然后将小瓶密封，并将所得悬浮液在室温下搅拌16h，之后添加乙酸乙酯和水。摇动混合物，并且将水层分离并用乙酸乙酯再萃取一次。然后将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄橙色油状物，将油状物吸收到少量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO 40g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱150mL，随后用0-15％B洗脱1500mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。在将洗脱液浓缩后，分离出呈黄色泡沫的所需产物(638.3mg)，将其如所获得的那样使用。LCMS：tR＝1.32min；LCMS(ESI)m/z＝630.05和632.00[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
实施例1020：5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000371
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min36％-76％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为14.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.1％；观察到的质量：765.31；保留时间：1.51min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.9％；观察到的质量：765.27；保留时间：1.92min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.96(s,1H),8.36(s,1H),7.53-7.47(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.16(br d,J＝8.2Hz,1H),7.10(br d,J＝7.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(br s,2H),5.22(br s,2H),4.04-3.91(m,2H),3.22(br d,J＝10.7Hz,1H),3.17(s,1H),2.96(br d,J＝13.7Hz,1H),2.87–2.81(m,1H),2.77–2.70(m,1H),2.64(br s,1H),2.16(s,3H),2.09–2.01(m,5H),1.79–1.74(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.58-1.44(m,4H),1.38–1.27(m,2H),1.23(br s,1H),1.17–1.04(m,1H)。
实施例1021：5-((2-((2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基-哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000372
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min34％-74％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为22.7mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：765.21；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；观察到的质量：765.25；保留时间：2.1min。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.95(s,1H),8.37(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.13(s,1H),5.28–5.24(m,2H),5.23–5.20(m,2H),4.04-3.92(m,2H),3.04(br d,J＝14.3Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.77(br d,J＝11.4Hz,1H),2.69–2.60(m,1H),2.17(s,3H),2.06(s,5H),1.99-1.82(m,3H),1.79-1.62(m系列,6H),1.60-1.45(2m,4H),1.38–1.28(m,1H),1.18–1.07(m,1H)。
实施例1022：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000381
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min31％-76％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为17.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：779.22；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；观察到的质量：779.26；保留时间：2.11min。
实施例1023：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000382
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min33％-73％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为16.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.6％；观察到的质量：779.25；保留时间：1.51min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.1％；观察到的质量：779.21；保留时间：2.12min。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.00(br s,1H),9.00(br s,1H),8.39(br s,1H),7.53(br d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.22(s,1H),7.17(br d,J＝8.4Hz,1H),7.14–7.10(m,2H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.29-5.22(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.74(s,2H),2.90–2.80(m,2H),2.74(br d,J＝9.9Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.19(br s,4H),2.10–2.03(m,2H),2.07(s,3H),2.01-1.87(m,4H),1.91(s,3H),1.86–1.80(m,1H),1.80–1.72(s,2H),1.70-1.61(m,2H),1.58–1.46(m,2H),1.28–1.19(m,1H),1.18–1.07(m,1H)。
实施例1024：5-((2-((3-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000391
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min26％-71％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为31.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察到的质量：765.16；保留时间：1.82min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：765.19；保留时间：1.52min。
实施例1025：5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000401
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经25min 12％-52％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为10.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.4％；观察到的质量：751.23；保留时间：1.46min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.4％；观察到的质量：751.17；保留时间：1.86min。
实施例1026：5-((2-((2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000402
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min25％-65％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经25min 8％-48％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为20.3mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.7％；观察到的质量：751.25；保留时间：1.49min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：751.21；保留时间：1.99min。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(br s,1H),8.91(br s,1H),8.38(br s,1H),7.75-7.61(m,1H),7.53(br d,J＝7.7Hz,2H),7.53-7.44(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(br d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),7.11(br d,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.45-6.31(m,1H),5.29(br s,4H),4.14-4.05(m,1H),4.04-3.95(m,1H),2.81(s,3H),2.44-2.25(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.09-1.96(m,2H),2.07(s,3H),1.96-1.83(m,3H),1.77-1.66(m,2H),1.33(br s,1H)。
实施例1027：2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸
Figure BDA0003662283610000411
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在15％B下保持0分钟，经25分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为6.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：783.17；保留时间：1.6min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.1％；观察到的质量：783.18；保留时间：1.4min。
实施例1028：2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸
Figure BDA0003662283610000412
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min8％-48％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min；柱温：25℃。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为4.7mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.7％；观察到的质量：769.18；保留时间：1.45min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；观察到的质量：769.16；保留时间：1.5min。
实施例1029：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1,3a,4,6,7,7a-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000421
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min 13％-53％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min；柱温：25℃。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为2.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：781.22；保留时间：1.87min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.4％；观察到的质量：781.2；保留时间：1.44min。
中间体：(S)-3-((3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure BDA0003662283610000422
将Hunig碱(1.70mL，9.74mmol)一次性添加至1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(1.0g，3.25mmol)和(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(1.48g，16.23mmol)在干DMF(30mL)中的搅拌溶液中。然后将混合物加热至60℃保持16h，之后将其用氮气流进行浓缩。将所得残余物用甲醇(高达10mL)稀释，通过Whatman 13mm PVDF注射式过滤器(45μM)过滤，置于五个制备型HPLC样品小瓶(2mL)中，并以若干份通过制备型HPLC(以40ml/min，经12min梯度为10％-100％B)使用SunFire C18柱(30x100mm，5U)纯化，其中流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)以及流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离出呈无色油状物的纯化产物(S)-3-((3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)氨基)-丙-1,2-二醇(944.3mg，91％产率)，其在冷冻机中静置时固化为白色固体。
LCMS：tR＝1.07min；LCMS(ESI)m/z＝318.05和320.05[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.90(br dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),3.63-3.47(m,2H),3.26-3.19(m,2H),3.16(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),3.00(dd,J＝12.5,9.2Hz,1H),2.32(s,3H),2.25-2.14(m,2H)。
中间体：(S)-5-((4-氯-5-((3'-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000431
在室温下，将第二代XPhos预催化剂(76mg，0.096mmol)一次性添加至(S)-3-((3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)氨基)-丙-1,2-二醇(368mg，1.16mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(500mg，0.96mmol)和磷酸钾(511mg，2.41mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的氩气脱气混合物中。然后将小瓶密封，并将所得悬浮液在室温下搅拌16h，之后将其用乙酸乙酯和水稀释。将水层分离，并且用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生褐橙色泡沫(847.6mg)作为所需产物，将其如所获得的那样使用。
LCMS tR＝1.21min；LCMS(ESI)m/z＝630.40[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝WatersAquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
实施例1030：5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000432
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min9％-49％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为1.9mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察到的质量：741.17；保留时间：1.42min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.3％；观察到的质量：741.21；保留时间：1.4min。
实施例1031：5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(((S)-2,3-二羟基-丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000441
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min10％-55％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min 7％-47％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为1.6mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：755.24；保留时间：1.43min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.8％；观察到的质量：755.26；保留时间：1.46min。
中间体：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯
Figure BDA0003662283610000442
将碳酸钾(8.33g，60.3mmol)一次性添加至3-溴-2-氯苯酚(10.0g，48.2mmol)和1,3-二溴丙烷(48.9mL，482mmol)在干乙酮(400mL)中的搅拌溶液中。将悬浮液在室温下搅拌5d，之后将混合物进行吸滤以去除盐。然后将滤液在真空中浓缩为淡黄色油状物，将其转移到250mL RBF中，并在高真空下使用短程蒸馏头蒸馏以去除所有的过量1,3-二溴丙烷，所述过量1,3-二溴丙烷在38℃-40℃之间(浴温＝70℃)脱离出来呈无色液体。之后，在蒸馏罐中分离出呈蜂蜜色粘性油状物的所需粗产物，将其如所获得的那样使用，并在不需要时储存在冰箱中。
LCMS：tR＝1.46min；LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.38(quin,J＝6.0Hz,2H).
中间体：(S)-3-((3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure BDA0003662283610000451
将Hunig碱(1.6mL，9.13mmol)一次性添加至1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯(1.0g，3.04mmol)和(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(1.4g，15.22mmol)在干DMF(30mL)中的搅拌溶液中。然后将混合物加热至60℃保持16h，之后将其冷却至室温并用氮气流进行浓缩。将所得残余物用甲醇(高达10mL)稀释，通过Whatman 13mm PVDF注射式过滤器(45μM)过滤，置于五个制备型HPLC小瓶(2mL)中，并以若干份(以40ml/min，经12min梯度为10％-100％B)使用SunFire C18柱(30x100mm，5U)纯化，其中流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)以及流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离出呈淡黄色粘性油状物的纯化产物(S)-3-((3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基)-丙-1,2-二醇(971.0mg，94％产率)，其在冷冻机中静置过夜时固化为浅淡黄色的固体。
LCMS：tR＝1.04min；LCMS(ESI)m/z＝338.00和340.00[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.30(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),3.91(br dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),3.63-3.50(m,2H),3.35(s,1H),3.29-3.24(m,2H),3.18(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),3.02(dd,J＝12.5,9.3Hz,1H),2.32-2.16(m,2H)。
中间体：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000452
在室温下，将第二代XPhos预催化剂(76mg，0.096mmol)一次性添加至(S)-3-((3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基)-丙-1,2-二醇(392mg，1.16mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(500mg，0.96mmol)和磷酸钾(511mg，2.41mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的氩气脱气混合物中。然后将小瓶密封，并将所得悬浮液在室温下搅拌16h，之后将其用乙酸乙酯和水稀释。将水层分离，并且用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生褐橙色泡沫(775.1mg)作为产物，将其如所获得的那样使用。
LCMS：tR＝1.19min；LCMS(ESI)m/z＝650.35[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝WatersAquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
实施例1032：5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)-甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000461
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min21％-61％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为2.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.8％；观察到的质量：785.18；保留时间：1.55min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.1％；观察到的质量：785.18；保留时间：1.4min。
实施例1033：5-((2-((3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)-甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000462
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min12％-52％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为1.6mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.0％；观察到的质量：773.19；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.6％；观察到的质量：773.19；保留时间：1.37min。
实施例1034：5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)-烟腈
Figure BDA0003662283610000471
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min12％-52％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为1.9mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为90％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.5％；观察到的质量：761.13；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：90.1％；观察到的质量：761.11；保留时间：1.4min。
实施例1035：5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000472
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min14％-54％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min 6％-51％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为2.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.9％；观察到的质量：775.18；保留时间：1.41min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.2％；观察到的质量：775.16；保留时间：1.42min。
中间体：N-(1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000481
将碳酸钾(607mg，4.40mmol)一次性添加至1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(542mg，1.76mmol)和N-(哌啶-4-基)乙酰胺(250mg，1.76mmol)在干DMF(7mL)中的搅拌溶液中。然后将混合物加热至60℃保持16h，之后将溶剂用氮气流过夜去除。然后将残余物吸收到二氯甲烷中，并将悬浮液超声处理5min，并吸滤以去除过量碳酸钾。然后将滤液加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO 24g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱150mL，随后用0-20％B洗脱600mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离出呈白色固体的所需产物N-(1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(0.42g，64.4％产率)。
LCMS：tR＝1.07min；LCMS(ESI)m/z＝368.95和370.90[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(br d,J＝7.3Hz,1H),4.00(t,J＝6.1Hz,2H),3.87-3.74(m,1H),2.87(br d,J＝11.3Hz,2H),2.53(t,J＝7.4Hz,3H),2.31(s,3H),2.12(br t,J＝10.9Hz,3H),2.02-1.88(m,5H),1.98(s,3H),1.50-1.38(m,2H)。
中间体：N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000482
在室温下，将第二代XPhos预催化剂(76mg，0.096mmol)一次性添加至N-(1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(427mg，1.16mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(500mg，0.96mmol)和磷酸钾(511mg，2.41mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的氩气脱气混合物中。然后将小瓶密封，并将所得悬浮液在室温下搅拌16h，之后将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水层分离，并且用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫作为粗产物，将粗产物吸收到少量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO 40g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱100mL，随后用0-20％B洗脱1250mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离出呈黄色固体的所需产物N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(644.0mg，98％产率)。LCMS：tR＝1.22min；LCMS(ESI)m/z＝681.15[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
实施例1036：N-(1-(3-((3'-((4-(((1H-四唑-5-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)-甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)-乙酰胺
Figure BDA0003662283610000491
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经22min16％-56％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为16.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：750.23；保留时间：1.58min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；观察到的质量：750.25；保留时间：1.61min。
实施例1037：N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000492
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min10％-50％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min 6％-46％B，然后在100％B下保持3min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为6.5mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.3％；观察到的质量：792.28；保留时间：1.61min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.9％；观察到的质量：792.27；保留时间：1.42min。
实施例1038：N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000501
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经23min20％-60％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为14.5mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.6％；观察到的质量：816.3；保留时间：1.84min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.9％；观察到的质量：816.32；保留时间：1.34min。
实施例1039：N-(1-(3-((3'-((4-((3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000511
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min23％-63％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为13.3mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为92％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.5％；观察到的质量：817.28；保留时间：1.82min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.4％；观察到的质量：817.32；保留时间：1.44min。
实施例1040：N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000512
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min16％-56％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95甲醇:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5甲醇:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min 36％-76％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第三次纯化材料：柱：XBridge Phenyl，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经28min 5％-48％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为3.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：792.26；保留时间：1.55min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：792.3；保留时间：1.45min。
实施例1041：N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000521
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min10％-50％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为13.0mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；观察到的质量：818.29；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：818.29；保留时间：1.56min。
实施例1042：N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000522
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min10％-50％B，然后在100％B下保持6min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为18.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：804.29；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：804.31；保留时间：1.45min。
实施例1043：N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000531
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min10％-50％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为17.4mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察到的质量：778.29；保留时间：1.48min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.6％；观察到的质量：778.22；保留时间：1.46min。
实施例1044：N-(1-(3-((3'-((4-((((1H-四唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000532
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min13％-53％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为8.6mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为91％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：778.28；保留时间：1.55min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：90.8％；观察到的质量：778.3；保留时间：1.44min。
实施例1045：N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000541
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min25％-65％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为9.4mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.2％；观察到的质量：816.29；保留时间：1.99min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：816.29；保留时间：1.52min。
实施例1046：N-(1-(3-((3'-((4-((((1H-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000542
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经15min17％-57％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min 10％-50％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为1.9mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为81％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：84.6％；观察到的质量：764.25；保留时间：1.5min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：81.4％；观察到的质量：764.26；保留时间：1.45min。
实施例1047：N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000551
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经15min20％-60％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为16.7mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.8％；观察到的质量：806.28；保留时间：1.46min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.1％；观察到的质量：806.34；保留时间：1.57min。
实施例1048：N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000561
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min12％-53％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为14.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；观察到的质量：818.28；保留时间：1.59min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.9％；观察到的质量：818.28；保留时间：1.49min。
实施例1049：N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000562
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min10％-50％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为11.4mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.7％；观察到的质量：792.21；保留时间：1.45min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：792.26；保留时间：1.75min。
实施例1050：N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000571
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经21min7％-48％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经21min 12％-53％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为15.3mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：792.28；保留时间：1.54min。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：792.26；保留时间：1.46min。
实施例1051：N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000572
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min6％-46％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为17.3mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：804.28；保留时间：1.55min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.1％；观察到的质量：804.25；保留时间：1.45min。
实施例1052：N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000581
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min 29％-69％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min；柱温：25℃。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为18.9mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.0％；观察到的质量：816.34；保留时间：1.86min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.5％；观察到的质量：816.34；保留时间：1.47min。
实施例1053：N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000582
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经22min35％-75％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LCMS第二次纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经28min 30％-75％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为8.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：816.29；保留时间：1.49min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：816.3；保留时间：1.95min。
实施例1054：N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000591
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min26％-66％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为5.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：830.3；保留时间：1.67min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：830.32；保留时间：1.48min。
中间体：N-(1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000592
将碳酸钾(2.43g，17.58mmol)一次性添加至1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯(2.31g，7.03mmol)和N-(哌啶-4-基)乙酰胺(1.00g，7.03mmol)在干乙腈(20mL)和DMF(10mL)中的搅拌溶液中。然后将混合物加热至60℃保持16h，之后将其冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将水相分离并且用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至1/4体积，在吸滤后得到呈白色固体的产物N-(1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(1.13g，41.2％产率)。将滤液浓缩，吸收到小量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶Teledyne ISCO 40g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱150mL，随后用0-20％B洗脱1300mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离出呈白色固体的另外的产物N-(1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(0.62g，22.4％产率)。
LCMS：tR＝0.86min；LCMS(ESI)m/z＝388.90和390.90[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝Waters Aquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.07(t,J＝8.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),5.38-5.10(m,1H),4.08(t,J＝6.2Hz,2H),3.94-3.64(m,1H),2.86(br d,J＝11.7Hz,2H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.13(br t,J＝11.0Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.98(s,3H),1.94(br d,J＝12.1Hz,2H),1.43(qd,J＝11.6,3.7Hz,2H)。
中间体：N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)-甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000601
在室温下，将第二代XPhos预催化剂(38mg，0.048mmol)一次性添加至N-(1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(451mg，1.16mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(500mg，0.96mmol)和磷酸钾(511mg，2.41mmol)在THF(10mL)和水(2.5mL)中的氩气脱气混合物中。
然后将小瓶密封，并将所得悬浮液在室温下搅拌16h，之后将其用乙酸乙酯和水稀释。将水相分离，并且用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸收到少量二氯甲烷中，并加载到RediSepRf正相硅胶TeledyneISCO 40g一次性柱上，将柱首先用二氯甲烷洗脱100mL，随后用0-20％B洗脱1450mL，其中溶剂B＝甲醇并且溶剂A＝二氯甲烷。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。分离出呈黄色固体的所需产物N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(586.3mg，87％产率)。
LCMS：tR＝1.19min；LCMS(ESI)m/z＝701.00[M+H]+。LCMS条件：注射体积＝3μL；梯度＝2％-98％B；梯度时间＝1.5min；流速＝0.8ml/min；波长＝220nm；流动相A＝0:100乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；流动相B＝100:0乙腈:水(含0.05％三氟乙酸)；柱＝WatersAquity BEH C18，2.1x50mm，1.7U；柱温＝40℃。
实施例1055：N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000611
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min14％-54％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为7.9mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.7％；观察到的质量：838.21；保留时间：1.54min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；观察到的质量：838.26；保留时间：1.46min。
实施例1056：N-(1-(3-((3'-((4-(((1H-四唑-5-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)-甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000612
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min15％-55％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为11.4mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；观察到的质量：770.14；保留时间：1.55min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；观察到的质量：770.19；保留时间：1.57min。
实施例1057：N-(1-(3-((3'-((4-((((1H-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000621
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min5％-48％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为14.8mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.0％；观察到的质量：784.22；保留时间：1.48min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.2％；观察到的质量：784.22；保留时间：1.39min。
实施例1058：N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000622
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20min10％-60％B，然后在100％B下保持5min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为13.2mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为91％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：91.3％；观察到的质量：824.19；保留时间：1.48min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.1％；观察到的质量：824.27；保留时间：1.42min。
实施例1059：N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003662283610000631
用以下条件通过制备型LCMS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25min19％-59％B，然后在100％B下保持4min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产率为8.5mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LCMS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.3％；观察到的质量：836.17；保留时间：1.81min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1x50mm，1.7U；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.8％；观察到的质量：836.21；保留时间：1.43min。
以类似于上文所述的那些的方式制备2000系列中的实施例。
实施例2001：(R)-5-((2-((((1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000632
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经24分钟20％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；观察到的质量：707.18；保留时间：1.43min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；观察到的质量：707.2；保留时间：1.44min。
实施例2002：(R)-5-((2-((((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000641
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.7％；观察到的质量：708.26；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；观察到的质量：708.26；保留时间：1.48min。
实施例2003：(R)-5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000642
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.1％；观察到的质量：707.19；保留时间：1.32min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.4％；观察到的质量：707.21；保留时间：1.38min。
实施例2004：(R)-5-((2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000651
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟25％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：707.23；保留时间：1.51min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.3％；观察到的质量：707.22；保留时间：1.35min。
实施例2005：(R)-5-((2-((((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000652
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经19分钟35％-75％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；观察到的质量：721.24；保留时间：1.44min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：721.23；保留时间：1.78min。
实施例2006：(R)-5-((2-((((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000661
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-68％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.2％；观察到的质量：722.33；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.4％；观察到的质量：722.28；保留时间：1.7min。
实施例2007：(R)-5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000662
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.1％；观察到的质量：721.31；保留时间：1.37min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：721.31；保留时间：1.57min。
实施例2008：(R)-5-((2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000671
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-68％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.7％；观察到的质量：721.26；保留时间：1.43min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.1％；观察到的质量：721.26；保留时间：1.73min。
实施例2009：5-((2-((((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000681
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟14％-58％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：772.14、772.14；保留时间：1.57、1.61min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：772.16；保留时间：1.31min。
实施例2010：5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000682
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟10％-50％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.5％；观察到的质量：771.17；保留时间：1.32min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；观察到的质量：771.16；保留时间：1.24min。
实施例2011：5-((2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000691
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟11％-51％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.4％；观察到的质量：771.17；保留时间：1.44min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.1％；观察到的质量：771.16；保留时间：1.27min。
实施例2012：5-((2-((((1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000692
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.8％；观察到的质量：771.22；保留时间：1.57min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.2％；观察到的质量：771.26；保留时间：1.42min。
实施例2013：5-((2-((((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000701
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟18％-58％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.4％；观察到的质量：786.21；保留时间：1.33min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：786.2；保留时间：1.54min。
实施例2014：5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000702
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟14％-54％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：785.22；保留时间：1.37min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：785.2；保留时间：1.25min。
实施例2015：5-((2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000711
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟14％-54％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：785.26；保留时间：1.68min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：785.23；保留时间：1.38min。
实施例2016：5-((2-((((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000712
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经22分钟20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟12％-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：785.26；保留时间：1.44min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.6％；观察到的质量：785.26；保留时间：1.68min。
实施例2017：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000721
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经23分钟23％-63％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：718.27；保留时间：1.78min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.6％；观察到的质量：718.22；保留时间：1.55min。
实施例2018：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000731
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经23分钟23％-63％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.2％；观察到的质量：718.26；保留时间：1.38min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：718.3；保留时间：1.77min。
实施例2019：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000732
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经15分钟28％-68％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；观察到的质量：718.25；保留时间：1.83min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；观察到的质量：718.29；保留时间：1.37min。
实施例2020：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((吡嗪-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000741
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：719.25；保留时间：1.76min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；观察到的质量：719.19；保留时间：1.48min。
实施例2021：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((哒嗪-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000742
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟24％-64％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.0％；观察到的质量：719.18；保留时间：1.7min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.2％；观察到的质量：719.19；保留时间：1.39min。
实施例2022：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((嘧啶-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000751
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经15分钟25％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.5％；观察到的质量：719.33；保留时间：1.74min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.2％；观察到的质量：719.29；保留时间：1.46min。
实施例2023：(R)-5-((2-((((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000752
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟31％-71％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为85％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：84.8％；观察到的质量：771.25；保留时间：1.85min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：87.4％；观察到的质量：771.29；保留时间：1.55min。
实施例2024：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000761
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经23分钟20％-60％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.5％；观察到的质量：735.22、735.22；保留时间：1.55、1.58min。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.7％；观察到的质量：735.24；保留时间：1.55min。
实施例2025：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000762
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.7％；观察到的质量：735.3；保留时间：1.82min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.6％；观察到的质量：735.27；保留时间：1.51min。
实施例2026：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000771
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟26％-66％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：735.26；保留时间：1.83min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；观察到的质量：735.27；保留时间：1.54min。
实施例2027：(R)-5-((4-氯-2-((((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000772
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-78％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：769.2；保留时间：2.13min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；观察到的质量：769.22；保留时间：1.6min。
实施例2028：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000781
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟32％-72％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.9％；观察到的质量：732.24；保留时间：1.77min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.7％；观察到的质量：732.23；保留时间：1.51min。
实施例2029：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000791
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.5％；观察到的质量：732.25；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.9％；观察到的质量：732.29；保留时间：2.05min。
实施例2030：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(吡嗪-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000792
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟32％-72％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.9％；观察到的质量：733.21；保留时间：1.93min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.6％；观察到的质量：733.22；保留时间：1.43min。
实施例2031：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(哒嗪-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000801
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经22分钟29％-69％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为89％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.7％；观察到的质量：733.27；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：89.1％；观察到的质量：733.25；保留时间：1.88min。
实施例2032：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(嘧啶-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000802
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟31％-71％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.3％；观察到的质量：733.27；保留时间：1.81min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.5％；观察到的质量：733.27；保留时间：1.45min。
实施例2033：5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000811
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟11％-51％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射1结果：纯度：98.4％；观察到的质量：709.3；保留时间：1.58min。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2结果：纯度：94.2％；观察到的质量：709.2；保留时间：1.35min。
实施例2040：(R)-4-(((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003662283610000812
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经22分钟24％-71％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为90％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.3％；观察到的质量：744.2；保留时间：1.5min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：89.9％；观察到的质量：744.22；保留时间：1.96min。
实施例2041：(R)-4-(((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003662283610000821
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经22分钟24％-71％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为87％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：86.7％；观察到的质量：762.31；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.4％；观察到的质量：762.27；保留时间：1.66min。
实施例2042：(R)-4-(((5-氯-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003662283610000822
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟1％-40％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟18％-58％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：722.26；保留时间：1.76min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.5％；观察到的质量：722.3；保留时间：1.32min。
实施例2043：(R)-4-(((5-氯-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003662283610000831
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟45％-85％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为85％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：89.4％；观察到的质量：964.32；保留时间：2.55min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：84.9％；观察到的质量：964.32；保留时间：1.81min。
实施例2044：4-(((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003662283610000841
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经24分钟24％-64％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为88％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：88.3％；观察到的质量：808.21；保留时间：1.42min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.1％；观察到的质量：808.23；保留时间：1.72min。
实施例2045：(R)-4-(((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003662283610000842
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟39％-79％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.7％；观察到的质量：758.29；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.9％；观察到的质量：758.28；保留时间：2.01min。
实施例2046：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噻唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000851
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟21％-61％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；观察到的质量：714.17；保留时间：1.58min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.9％；观察到的质量：714.15；保留时间：2.07min。
实施例2047：5-((2-((((1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000852
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟5％-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察到的质量：697.15；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；观察到的质量：697.2；保留时间：1.73min。
实施例2048：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(噻唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000861
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟41％-81％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察到的质量：728.14；保留时间：2.32min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.8％；观察到的质量：728.19；保留时间：1.56min。
实施例2049：5-((2-((((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000862
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.5％；观察到的质量：711.15；保留时间：1.36min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；观察到的质量：711.19；保留时间：1.75min
实施例2050：(R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003662283610000871
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：683.26；保留时间：1.68min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：683.23；保留时间：1.25min。
实施例2051：(R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003662283610000872
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在18％B下保持0分钟，经25分钟18％-58％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：683.25；保留时间：1.32min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.2％；观察到的质量：683.26；保留时间：1.58min。
实施例2052：5-((2-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000881
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在17％B下保持0分钟，经25分钟17％-57％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：751.24、751.24；保留时间：1.69、1.72min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.2％；观察到的质量：751.2、751.2；保留时间：1.37、1.4min
实施例2053：5-((2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000882
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在10％B下保持0分钟，经25分钟10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.5％；观察到的质量：751.24；保留时间：1.61min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：751.21；保留时间：1.49min。
实施例2054：N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)甲胺
Figure BDA0003662283610000891
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在15％B下保持0分钟，经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；观察到的质量：687.2；保留时间：1.26min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；观察到的质量：687.18；保留时间：1.66min。
实施例2055：N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)甲胺
Figure BDA0003662283610000892
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在12％B下保持0分钟，经20分钟12％-52％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在7％B下保持0分钟，经22分钟7％-47％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为86％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：687.21；保留时间：1.38min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：86.1％；观察到的质量：687.21；保留时间：1.5min。
实施例2056：N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)甲胺
Figure BDA0003662283610000901
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在16％B下保持0分钟，经25分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：609.19；保留时间：1.31min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：609.21；保留时间：1.65min。
实施例2057：N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)甲胺
Figure BDA0003662283610000911
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在13％B下保持0分钟，经25分钟13％-53％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；观察到的质量：609.21；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.3％；观察到的质量：609.22；保留时间：1.49min。
实施例2058：N-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)-1-(哒嗪-3-基)甲胺
Figure BDA0003662283610000912
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在30％B下保持0分钟，经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.0％；观察到的质量：699.13；保留时间：1.76min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.5％；观察到的质量：699.13；保留时间：1.5min。
实施例2059：N-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)-1-(嘧啶-2-基)甲胺
Figure BDA0003662283610000921
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在13％B下保持0分钟，经20分钟13％-53％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在10％B下保持0分钟，经20分钟10％-100％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.2％；观察到的质量：699.17；保留时间：1.84min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：699.18；保留时间：1.46min。
实施例2060：N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)甲胺
Figure BDA0003662283610000922
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在9％B下保持0分钟，经25分钟9％-49％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge Shield RP18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在21％B下保持0分钟，经20分钟21％-61％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：686.96；保留时间：1.66min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：686.98；保留时间：1.33min。
实施例2061：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(嘧啶-5-基甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((哒嗪-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000931
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在33％B下保持0分钟，经20分钟33％-73％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：704.12；保留时间：1.85min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：704.1；保留时间：1.7min。
实施例2062：5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(嘧啶-5-基甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000941
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在18％B下保持0分钟，经25分钟18％-58％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.7％；观察到的质量：692.13；保留时间：1.81min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.0％；观察到的质量：692.12；保留时间：1.58min。
实施例2063：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(嘧啶-5-基甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((嘧啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000942
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在23％B下保持0分钟，经20分钟23％-63％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：704.11；保留时间：1.86min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：704.11；保留时间：1.65min。
实施例2064：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((哒嗪-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000951
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在22％B下保持0分钟，经20分钟22％-62％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；观察到的质量：805.18；保留时间：2.48min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.4％；观察到的质量：805.24；保留时间：1.62min。
实施例2065：5-((2-((((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000952
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在43％B下保持0分钟，经20分钟43％-83％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在12％B下保持0分钟，经20分钟12％-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.6％；观察到的质量：793.35；保留时间：2.31min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；观察到的质量：793.32；保留时间：1.53min。
实施例2066：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((嘧啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000961
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在50％B下保持0分钟，经20分钟50％-90％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：805；保留时间：2.6min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：805.3；保留时间：1.67min。
实施例2067：5-((2-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000971
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在43％B下保持0分钟，经20分钟43％-83％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.8％；观察到的质量：793.09；保留时间：2.34min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：793.3；保留时间：1.64min。
实施例2068：5-((2-((((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000972
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在47％B下保持0分钟，经20分钟47％-87％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.3％；观察到的质量：794.32；保留时间：1.64min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；观察到的质量：794.3；保留时间：2.53min。
实施例2501：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000981
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-68％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.0％；观察到的质量：732.23；保留时间：1.41min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.9％；观察到的质量：732.25；保留时间：2.06min。
实施例2502：((R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000991
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟23％-63％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟8％-48％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100％；观察到的质量：747.25；保留时间：1.60min。
实施例2503：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610000992
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟31％-71％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；观察到的质量：764.25；保留时间：1.96min。
实施例2504：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001001
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：752.25；保留时间：1.84min。
实施例2505：(R)-5-((2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001002
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟17％-57％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.0％；观察到的质量：771.25；保留时间：1.54min。
实施例2506：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001011
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟16％-56％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：738.25；保留时间：1.49min。
实施例2507：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001012
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-68％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100％；观察到的质量：752.25；保留时间：1.60min。
实施例2508：(R)-5-((2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001021
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-68％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.0％；观察到的质量：785.25；保留时间：1.62min。
实施例2509：(R)-5-((2-(((2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001031
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟13％-53％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.4％；观察到的质量：736.25；保留时间：1.42min。
实施例2510：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001032
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟24％-64％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.7％；观察到的质量：799.25；保留时间：1.66min。
实施例2511：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001041
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟36％-76％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.0％；观察到的质量：766.25；保留时间：1.61min。
实施例2512：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001042
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经25分钟14％-64％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为88％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.9％；观察到的质量：733.25；保留时间：1.45min。
实施例2513：5-((2-((3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001051
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟16％-56％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.0％；观察到的质量：747.25；保留时间：1.47min。
实施例2514：(R)-5-((2-(((2-(1H-吡唑-3-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001052
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经15分钟19％-59％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；观察到的质量：721.25；保留时间：1.56min。
实施例2515：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001061
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经25分钟11％-66％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为90％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：89.7％；观察到的质量：733.22；保留时间：1.39min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.1％；观察到的质量：733.27；保留时间：1.49min。
实施例2516：(R)-5-((4-氯-2-(((2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001062
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为84％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：84.0％；观察到的质量：805.25；保留时间：1.55min。
实施例2517：(R)-5-((4-氯-2-(((2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001071
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟28％-68％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为91％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.0％；观察到的质量：819.25；保留时间：2.01min。
实施例2518：(R)-5-((2-(((2-(1H-吡唑-3-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001081
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；观察到的质量：735.25；保留时间：1.72min。
实施例2519：(R)-5-((2-(((2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001082
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟11％-51％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.0％；观察到的质量：722.25；保留时间：1.37min。
实施例2520：(R)-5-((2-((((2-氨基噻唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001091
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟16％-56％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.0％；观察到的质量：739.25；保留时间：1.63min。
实施例2521：(R)-5-((2-((((2-氨基噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001092
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟21％-61％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.7％；观察到的质量：753.25；保留时间：1.78min。
实施例2522：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001101
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.2％；观察到的质量：798.25；保留时间：1.63min。
实施例2523：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001102
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟42％-82％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为92％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.2％；观察到的质量：812.25；保留时间：2.26min。
实施例2524：(R)-5-((2-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001111
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟11％-51％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.0％；观察到的质量：707.25；保留时间：1.50min。
实施例2525：(R)-5-((2-((((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001112
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.0％；观察到的质量：721.25；保留时间：1.63min。
实施例2526：(R)-5-((4-氯-2-((((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001121
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟25％-65％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：736.25；保留时间：1.71min。
实施例2527：(R)-5-((4-氯-2-((((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001131
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟35％-75％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为91％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：91.2％；观察到的质量：750.23；保留时间：2min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.1％；观察到的质量：750.27；保留时间：1.49min。
实施例2528：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001132
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟26％-66％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.4％；观察到的质量：722.27；保留时间：1.51min。
实施例2529：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001141
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟33％-73％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.8％；观察到的质量：736.27；保留时间：1.52min。
实施例2530：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001142
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟25％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.5％；观察到的质量：724.27；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：724.21；保留时间：1.95min。
实施例2531：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噻唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001151
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟22％-62％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.0％；观察到的质量：724.15；保留时间：1.73min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.5％；观察到的质量：724.16；保留时间：1.43min。
实施例2532：(R)-5-((2-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001152
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.8％；观察到的质量：721.18；保留时间：1.3min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.2％；观察到的质量：721.21；保留时间：1.41min。
实施例2533：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001161
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟32％-72％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；观察到的质量：738.2；保留时间：2.02min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.5％；观察到的质量：738.19；保留时间：1.5min。
实施例2534：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(噻唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001162
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟29％-69％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.4％；观察到的质量：738.24；保留时间：1.48min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.6％；观察到的质量：738.19；保留时间：2.09min。
实施例2535：(R)-5-((2-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001171
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟12％-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.6％；观察到的质量：735.25；保留时间：1.44min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.6％；观察到的质量：735.25；保留时间：1.3min。
实施例2536：(R)-5-((4-氯-2-((((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001172
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟9％-49％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.5％；观察到的质量：735.27；保留时间：1.76min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.9％；观察到的质量：735.26；保留时间：1.53min。
实施例2537：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001181
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.5％；观察到的质量：757.24；保留时间：1.57min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：757.25；保留时间：1.89min。
实施例2538：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001191
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟35％-75％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；观察到的质量：784.27；保留时间：2.19min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.3％；观察到的质量：784.26；保留时间：1.7min。
实施例2539：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噁唑-4-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001192
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟21％-61％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；观察到的质量：708.27；保留时间：1.48min。
实施例2540：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001201
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经15分钟25％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.8％；观察到的质量：723.25；保留时间：1.5min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：723.25；保留时间：1.88min。
实施例2541：(R)-5-((4-氯-2-((((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001202
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟23％-63％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.3％；观察到的质量：749.25；保留时间：1.91min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.7％；观察到的质量：749.26；保留时间：1.55min。
实施例2542：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001211
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟29％-69％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察到的质量：771.25；保留时间：2.14min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；观察到的质量：771.26；保留时间：1.6min。
实施例2543：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001212
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟39％-86％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.9％；观察到的质量：798.2；保留时间：2.42min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.8％；观察到的质量：798.23；保留时间：1.7min。
实施例2544：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(噁唑-4-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001221
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟21％-61％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.7％；观察到的质量：722.2；保留时间：1.48min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.9％；观察到的质量：722.25；保留时间：1.96min。
实施例2545：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001222
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟31％-80％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.4％；观察到的质量：737.26；保留时间：1.51min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.9％；观察到的质量：737.25；保留时间：2.08min。
实施例2546：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噁唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001231
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟14％-54％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.0％；观察到的质量：708.27；保留时间：1.84min。
实施例2547：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噁唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001241
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟6％-46％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.4％；观察到的质量：708.19；保留时间：1.8min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.8％；观察到的质量：708.17；保留时间：1.42min。
实施例2548：(R)-5-((4-氯-2-((((4-乙基噻唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001242
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟10％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.2％；观察到的质量：752.16；保留时间：1.63min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.4％；观察到的质量：752.2；保留时间：2.14min。
实施例2549：(R)-5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001251
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟7％-47％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为91％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：91.6％；观察到的质量：774.16；保留时间：2.21min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.3％；观察到的质量：774.15；保留时间：1.63min。
实施例2550：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(噁唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001252
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟7％-47％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为92％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.1％；观察到的质量：722.22；保留时间：2.02min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.9％；观察到的质量：722.2；保留时间：1.48min。
实施例2551：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(噁唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001261
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持7分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为88％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.4％；观察到的质量：722.19；保留时间：1.84min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：88.0％；观察到的质量：722.17；保留时间：1.43min。
实施例2552：(R)-5-((4-氯-2-((((5-环丙基异噁唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001262
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持7分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；观察到的质量：762.21；保留时间：2.27min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.5％；观察到的质量：762.23；保留时间：1.63min。
实施例2553：(R)-5-((4-氯-2-((((4-乙基噻唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001271
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持7分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为88％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.2％；观察到的质量：766.18；保留时间：2.18min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：88.3％；观察到的质量：766.19；保留时间：1.62min。
实施例2554：(R)-5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001272
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟20％-100％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：788.15；保留时间：2.25min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.8％；观察到的质量：788.17；保留时间：1.63min。
实施例2555：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001281
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟22％-62％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为87％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：86.8％；观察到的质量：771.25；保留时间：2.01min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.3％；观察到的质量：771.26；保留时间：1.64min。
实施例2556：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001282
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.9％；观察到的质量：721.22；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：721.27；保留时间：1.83min。
实施例2557：(R)-5-((2-((((1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001291
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：847.25；保留时间：2.2min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；观察到的质量：847.25；保留时间：1.78min。
实施例2558：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001301
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经22分钟19％-100％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为89％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.6％；观察到的质量：753.19；保留时间：1.79min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：88.9％；观察到的质量：753.19；保留时间：1.49min。
实施例2559：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001302
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.8％；观察到的质量：735.25；保留时间：1.99min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.7％；观察到的质量：735.29；保留时间：1.45min。
实施例2560：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001311
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟24％-64％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为84％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：89.2％；观察到的质量：767.25；保留时间：2.07min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：84.4％；观察到的质量：767.24；保留时间：1.56min。
实施例2561：(R)-5-((2-((((1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001312
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟20％-100％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.6％；观察到的质量：861.28；保留时间：1.78min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.4％；观察到的质量：861.29；保留时间：2.21min。
实施例2562：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001321
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟12％-57％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟27％-72％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.9％；观察到的质量：785.35；保留时间：1.64min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：785.28；保留时间：2.29min。
实施例2563：5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001322
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟13％-53％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.1％；观察到的质量：747.21；保留时间：1.45min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.9％；观察到的质量：747.22；保留时间：1.39min。
实施例2564：5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001331
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经22分钟25％-65％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.4％；观察到的质量：761.24；保留时间：1.42min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.1％；观察到的质量：761.26；保留时间：1.67min。
实施例2565：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001341
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.1％；观察到的质量：757.17；保留时间：1.63min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：757.2；保留时间：1.75min。
实施例2566：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-苯基噁唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001342
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟38％-78％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：784.21；保留时间：1.99min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：784.22；保留时间：1.61min。
实施例2567：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-苯基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001351
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟42％-82％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察到的质量：809.26；保留时间：2.28min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：809.27；保留时间：1.61min。
实施例2568：5-((2-((3-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001352
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟8％-48％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.7％；观察到的质量：761.23；保留时间：1.49min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.6％；观察到的质量：761.28；保留时间：1.91min。
实施例2569：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001361
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经23分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：733.19；保留时间：1.93min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.1％；观察到的质量：733.22；保留时间：1.52min。
实施例2570：(R)-5-((4-氯-2-((((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001362
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟8％-48％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.6％；观察到的质量：735.25；保留时间：1.65min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.8％；观察到的质量：735.28；保留时间：1.41min。
实施例2571：(R)-5-((4-氯-2-((((4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001371
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经25分钟23％-63％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为94％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；观察到的质量：821.38；保留时间：1.69min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.5％；观察到的质量：821.35；保留时间：1.99min。
实施例2572：(R)-5-((4-氯-2-((((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001381
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：经20分钟19％-64％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为92％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.3％；观察到的质量：749.22；保留时间：1.43min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.8％；观察到的质量：749.3；保留时间：1.78min。
实施例2575：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001382
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在40％B下保持0分钟，经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：726.2；保留时间：1.56min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：726.17；保留时间：2.08min。
实施例2576：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噻唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001391
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在32％B下保持0分钟，经22分钟32％-72％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.4％；观察到的质量：728.14；保留时间：1.48min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.4％；观察到的质量：728.13；保留时间：2.02min。
实施例2577：5-((2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001392
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在21％B下保持0分钟，经25分钟21％-61％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.7％；观察到的质量：711.19；保留时间：1.38min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.8％；观察到的质量：711.17；保留时间：1.8min。
实施例2578：5-((2-((((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001401
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.0％；观察到的质量：712.16；保留时间：1.74min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.1％；观察到的质量：712.14；保留时间：1.43min。
实施例2579：5-((2-(((2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001402
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：726.2；保留时间：1.76min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：726.16；保留时间：1.43min。
实施例2580：5-((2-(((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001411
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：725.2；保留时间：1.83min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：725.25；保留时间：1.34min。
实施例2581：5-((2-((((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001412
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在22％B下保持0分钟，经25分钟22％-62％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.4％；观察到的质量：725.19；保留时间：1.85min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；观察到的质量：725.19；保留时间：1.46min。
实施例2582：5-((2-(((2-(1H-吡唑-3-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001421
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在26％B下保持0分钟，经20分钟26％-66％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.1％；观察到的质量：725.2；保留时间：1.49min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：725.2；保留时间：1.88min。
实施例2583：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001431
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在25％B下保持0分钟，经25分钟25％-65％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；观察到的质量：737.18；保留时间：1.89min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.4％；观察到的质量：737.2；保留时间：1.34min。
实施例2584：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((嘧啶-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001432
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在16％B下保持0分钟，经23分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：723.16；保留时间：1.45min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.4％；观察到的质量：723.22；保留时间：1.77min。
实施例2585：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001441
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在33％B下保持0分钟，经25分钟33％-73％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：728.14；保留时间：2.11min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.7％；观察到的质量：728.11；保留时间：1.52min。
实施例2586：5-((2-((((2-氨基噻唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001442
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在29％B下保持0分钟，经20分钟29％-69％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.4％；观察到的质量：743.18；保留时间：1.46min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.2％；观察到的质量：743.18；保留时间：1.87min。
实施例2587：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001451
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在18％B下保持0分钟，经23分钟18％-58％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为88％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.8％；观察到的质量：737.21；保留时间：1.46min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：88.4％；观察到的质量：737.19；保留时间：1.98min。
实施例2588：5-((2-((((1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001452
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在28％B下保持0分钟，经20分钟28％-69％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.7％；观察到的质量：711.19；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；观察到的质量：711.18；保留时间：1.8min。
实施例2589：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001461
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在42％B下保持0分钟，经23分钟42％-83％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.0％；观察到的质量：737.2；保留时间：2.1min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.6％；观察到的质量：737.22；保留时间：1.57min。
实施例2590：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噁唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001462
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在35％B下保持0分钟，经20分钟35％-75％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.4％；观察到的质量：712.16；保留时间：1.49min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.3％；观察到的质量：712.17；保留时间：1.98min。
实施例2591：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((噁唑-5-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001471
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在34％B下保持0分钟，经20分钟34％-74％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：712.23；保留时间：1.8min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.5％；观察到的质量：712.22；保留时间：1.44min。
实施例2592：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001481
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在16％B下保持0分钟，经22分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在26％B下保持0分钟，经25分钟26％-66％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：751.19；保留时间：1.99min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.4％；观察到的质量：751.22；保留时间：1.35min。
实施例2593：5-((2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001482
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在31％B下保持0分钟，经20分钟31％-71％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为90％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge Phenyl，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.3％；观察到的质量：775.25；保留时间：1.9min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：90.4％；观察到的质量：775.19；保留时间：1.43min。
实施例2594：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001491
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在35％B下保持0分钟，经20分钟35％-75％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.4％；观察到的质量：756.18；保留时间：2.04min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.1％；观察到的质量：756.14；保留时间：1.48min。
实施例2595：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001492
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在35％B下保持0分钟，经20分钟35％-75％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：757.18；保留时间：2.03min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：757.21；保留时间：1.53min。
实施例2596：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001501
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在30％B下保持0分钟，经25分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.5％；观察到的质量：739.19；保留时间：1.55min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；观察到的质量：739.22；保留时间：1.93min。
实施例2597：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001502
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在37％B下保持0分钟，经20分钟37％-77％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.3％；观察到的质量：740.22；保留时间：2.1min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.4％；观察到的质量：740.23；保留时间：1.53min。
实施例2598：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(噻唑-4-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001511
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在30％B下保持0分钟，经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察到的质量：742.2；保留时间：1.95min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；观察到的质量：742.18；保留时间：1.55min。
实施例2599：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001521
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在27％B下保持0分钟，经20分钟27％-67％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.0％；观察到的质量：739.25；保留时间：1.82min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.2％；观察到的质量：739.26；保留时间：1.46min。
实施例2600：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001522
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在45％B下保持0分钟，经22分钟45％-85％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.9％；观察到的质量：768.19；保留时间：2.19min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.5％；观察到的质量：768.22；保留时间：1.51min。
实施例2601：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001531
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在25％B下保持0分钟，经22分钟25％-65％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射以确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；观察到的质量：751.3；保留时间：1.77min。
实施例2602：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001532
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在39％B下保持0分钟，经20分钟39％-79％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：761.22；保留时间：1.95min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；观察到的质量：761.23；保留时间：1.57min。
实施例2603：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001541
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在38％B下保持0分钟，经20分钟38％-78％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.9％；观察到的质量：727.19；保留时间：1.53min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.0％；观察到的质量：727.18；保留时间：1.9min
实施例2604：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001542
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在29％B下保持0分钟，经20分钟29％-69％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为93％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.7％；观察到的质量：726.2；保留时间：1.78min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.7％；观察到的质量：726.24；保留时间：1.46min。
实施例2605：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001551
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在36％B下保持0分钟，经20分钟36％-76％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.2％；观察到的质量：789.19；保留时间：1.47min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：789.24；保留时间：1.87min。
实施例2606：5-((2-((((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001552
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在32％B下保持0分钟，经24分钟32％-74％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在10％B下保持0分钟，经27分钟10％-52％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：760.21；保留时间：1.65min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：760.21；保留时间：2.1min。
实施例2607：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-环丙基异噁唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001561
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在43％B下保持0分钟，经20分钟43％-83％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.3％；观察到的质量：752.2；保留时间：1.6min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：752.2；保留时间：2.17min。
实施例2608：5-((2-((3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001571
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：751.22；保留时间：1.49min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：751.22；保留时间：1.89min。
实施例2609：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001572
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在30％B下保持0分钟，经23分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；观察到的质量：775.18；保留时间：1.33min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：775.22；保留时间：1.8min。
实施例2610：5-((2-((((3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001581
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mmx 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在27％B下保持0分钟，经25分钟27％-67％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；观察到的质量：776.2；保留时间：1.84min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.9％；观察到的质量：776.24；保留时间：1.38min。
实施例2611：5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001582
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在48％B下保持0分钟，经23分钟48％-88％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为95％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.5％；观察到的质量：778.17；保留时间：2.34min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.6％；观察到的质量：778.15；保留时间：1.62min。
实施例2612：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((5-苯基噁唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001591
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在46％B下保持0分钟，经20分钟46％-86％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.5％；观察到的质量：788.21；保留时间：1.64min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.7％；观察到的质量：788.22；保留时间：2.1min。
实施例2613：5-((4-氯-2-(((2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)甲基)-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001592
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在37％B下保持0分钟，经22分钟37％-77％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为98％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：809.22；保留时间：1.57min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察到的质量：809.2；保留时间：2.26min。
实施例2614：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001601
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在37％B下保持0分钟，经20分钟37％-77％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.8％；观察到的质量：725.22；保留时间：1.97min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.1％；观察到的质量：725.24；保留时间：1.45min。
实施例2615：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001602
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在45％B下保持0分钟，经25分钟45％-90％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在18％B下保持0分钟，经22分钟18％-58％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：775.22；保留时间：1.61min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：775.24；保留时间：1.98min。
实施例2616：5-((2-((((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001611
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在36％B下保持0分钟，经23分钟36％-76％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为99％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.2％；观察到的质量：761.2；保留时间：1.52min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察到的质量：761.22；保留时间：2min。
实施例2617：5-((2-((((2-氨基噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001621
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在30％B下保持0分钟，经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.2％；观察到的质量：757.16；保留时间：1.99min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.4％；观察到的质量：757.16；保留时间：1.46min。
实施例2618：5-((2-((((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001622
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在34％B下保持0分钟，经20分钟34％-74％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.6％；观察到的质量：726.21；保留时间：1.42min。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：726.22；保留时间：1.84min。
实施例2619：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001631
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在16％B下保持0分钟，经22分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：830.19；保留时间：1.92min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：830.2；保留时间：1.63min。
实施例2620：5-((2-(((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001632
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在39％B下保持0分钟，经20分钟39％-79％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.1％；观察到的质量：741.3；保留时间：2.24min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.5％；观察到的质量：741.33；保留时间：1.54min。
实施例2621：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001641
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在16％B下保持0分钟，经20分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为100％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：756.29；保留时间：2.21min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察到的质量：756.01；保留时间：1.56min。
实施例2622：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((4-乙基噻唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001642
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：在19％B下保持0分钟，经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：756.43；保留时间：2.22min。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.7％；观察到的质量：756.44；保留时间：1.62min。
实施例2623：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001651
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在34％B下保持0分钟，经20分钟34％-74％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.5％；观察到的质量：761.48；保留时间：1.97min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.2％；观察到的质量：761.13；保留时间：1.62min。
实施例2624：5-((2-(((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001661
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在39％B下保持0分钟，经20分钟39％-79％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为97％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察到的质量：747.09；保留时间：2.24min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察到的质量：747.11；保留时间：1.54min。
实施例2625：5-((2-(((3-(苄氧基)-1-(1,2,4-噁二唑-3-基)环丁基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003662283610001662
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：在48％B下保持0分钟，经20分钟48％-88％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所需产物的级分合并，并且通过离心蒸发干燥，并且通过LCMS分析，其估计纯度为96％。使用分析型LC/MS确定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察到的质量：859.04；保留时间：2.49min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.8％；观察到的质量：859.32；保留时间：1.8min。
生物学测定
使用PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定研究本发明的化合物与PD-L1结合的能力。
均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定。
可以使用PD-1和PD-L1的胞外结构域的可溶的纯化制剂来评估这两种蛋白质的相互作用。PD-1和PD-L1蛋白质的胞外结构域表达为具有检测标签的融合蛋白，对于PD-1，标签是免疫球蛋白的Fc部分(PD-1-Ig)；并且对于PD-L1，它是6组氨酸基序(PD-L1-His)。所有结合研究在HTRF测定缓冲液中进行，所述缓冲液由补充有0.1％(含)牛血清白蛋白和0.05％(v/v)Tween-20的dPBS组成。对于h/PD-L1-His结合测定，将抑制剂与PD-L1-His(最终10nM)在4μl测定缓冲液中预孵育15m，然后添加在1μl测定缓冲液中的PD-1-Ig(最终20nM)并且进一步孵育15m。使用铕窝穴体(crypate)标记的抗Ig(最终1nM)和别藻蓝蛋白(APC)标记的抗His(最终20nM)实现HTRF检测。将抗体在HTRF检测缓冲液中稀释，并且在结合反应之上分配5μl。允许使反应混合物平衡30分钟，并且使用EnVision荧光计获得所得信号(665nm/620nm比)。在人蛋白质PD-1-Ig/PD-L2-His(分别为20nM和5nM)与CD80-His/PD-L1-Ig(分别为100nM和10nM)之间建立另外的结合测定。
重组蛋白：将具有免疫球蛋白G(Ig)表位标签的C末端人Fc结构域的人PD-1(25-167)[hPD-1(25-167)-3S-IG]和具有C末端His表位标签的人PD-L1(18-239)[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]在HEK293T细胞中表达，并且通过ProteinA亲和色谱法和尺寸排阻色谱法依次纯化。通过商业来源获得人PD-L2-His和CD80-His。
下表列出了在PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定中测量的本公开文本的代表性实施例的IC50值。
Figure BDA0003662283610001671
Figure BDA0003662283610001681
Figure BDA0003662283610001691
Figure BDA0003662283610001701
Figure BDA0003662283610001711
Figure BDA0003662283610001721
Figure BDA0003662283610001731
式(I)的化合物具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，并且因此可以用于治疗与PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病或缺陷。通过抑制PD-1/PD-L1相互作用，本公开文本的化合物可以用于治疗感染性疾病(如HIV、脓毒性休克、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或丁型肝炎)和癌症。
具体实施方案的前面描述将充分揭示本发明的总体性质，使得其他人可以通过应用本领域技术内的知识，在无需过度实验并且不偏离本发明总体概念的情况下容易地修改和/或改编此类具体实施方案的各种应用。因此，基于本文给出的传授内容和指导，此类调整和修改旨在包含在所公开的实施方案的等效方案的含义和范围内。应理解，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制的目的，因此本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据传授内容和指导来解释。
在考虑本文所公开的本发明的说明书和实践后，本领域技术人员将清楚本发明的其他实施方案。所述说明书和实施例旨在仅被视为示例性的，所附权利要求指示了本发明的真实范围和精神。
本文公开的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入，其程度就如同已特定地和个别地指示将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003662283600000011
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基、羟烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CR8R8a)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苄基或卤代烷基，所述杂环基被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R6是O-(CH2)n-R6a；
R6a是被0-3个R6b取代的C1-C4烷基或具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R6b是C1-C3烷基、CN、卤素或三苯甲基；
R7是H、C1-C3烷基或烷氧基烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
R8a是氢或C1-C3烷基；
可替代地，R8和R8a可以与它们附接的碳原子一起组合形成4至6元碳环，并且其中所述碳环被0至2个R9取代；
R9是C1-C3烷基、卤素、CN、烷氧基、烷氧基烷基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)
Figure FDA0003662283600000021
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基、羟烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、C3-C8环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苄基或卤代烷基，所述杂环基被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II)
Figure FDA0003662283600000022
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单或二环杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基、羟烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的具有一个或多个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的单或二环杂环基；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、CONH2、NH2、苯基、环丙基、羟烷基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式(II)
Figure FDA0003662283600000031
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH或具有一个或多个选自-O-、-N-、-S-和NR7的杂原子的单杂环基、或C3-C8环烷基，所有这些均被0-2个R1b取代；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基、卤代烷基或-NHCO(C1-C3烷基)；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的哌啶、吡咯烷、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吲唑、吲哚、吡唑并哌啶或苯并咪唑；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、-CH2OH、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有式(II)
Figure FDA0003662283600000041
其中
R1是-(CH2)n-R1a；
R1a是-NHCH2CH(OH)CH2OH、被0-2个R1b取代的吡咯烷或被0-2个R1b取代的哌啶；
R1b是氢、C1-C6烷基、羟基、杂环基或卤代烷基；
R2是-(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a；
R2a是被0-2个R2b取代的哌啶、吡咯烷、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、吡唑并哌啶或苯并咪唑；
R2b是吡唑、咪唑、三唑、四唑、C1-C3烷基、卤素、CN、-CH2OH、CONH2、NH2、苯基、环丙基、烷氧基烷基、苄基或CF3，所述吡唑、咪唑、三唑或四唑基团被0-2个R2c或0-1个R2d取代；
R2c是氢或C1-C3烷基；
R2d是氧代基；
R3是氢、C1-C3烷基或卤素；
R4是氢、C1-C3烷基或卤素；
R5是氢、C1-C3烷基或卤素；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢、C1-C3烷基或羧基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p是0或1；并且
s是0或1；
或其药学上可接受的盐。
6.一种化合物，其为
5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-(5-氧代-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈，
2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸，
2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((3-(羟基甲基)-1-甲基-1,3a,4,6,7,7a-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基-丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)-烟腈，
5-((2-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-苯氧基)甲基)烟腈，
N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺，
N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺，
N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-四唑-5-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)-丙基)哌啶-4-基)乙酰胺，
(R)-4-(((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基-1H-咪唑并l-4-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈，
N-(1-(3-((3’-((4-(((2-(1H-四唑-5-基)丙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基-吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氧基)丙基)-哌啶-4-基)乙酰胺，
(R)-4-(((5-氯-4-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑并l-4-基)甲氧基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-2-甲腈，
(R)-1-(3-((3’-((4-((((1H-咪唑并l-2-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-(嘧啶-5-基甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇，
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)甲胺，
N-((1H-咪唑并l-2-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基)甲胺，
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)甲胺，
N-((1H-咪唑并l-2-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)甲胺，
N-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)-1-(哒嗪-3-基)甲胺，
N-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)-1-(嘧啶-2-基)甲胺，
N-((1H-咪唑并l-4-基)甲基)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)甲胺，
((R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-2-(((2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((甲基(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-苯基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
(R)-5-((4-氯-2-((((4,5-二乙基-1H-咪唑并l-2-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-((((6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-(((3-(苄氧基)-1-(1,2,4-噁二唑-3-基)环丁基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟腈，
5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈，
5-((2-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈，或
5-((2-((2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-烟腈，
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物，用作药物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物，用于制造治疗有需要的受试者的癌症的药物。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于增强、刺激、调节和/或增加有需要的受试者的免疫应答，其包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制有需要的受试者的癌细胞的生长、增殖或转移，其包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。
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