KR20220079893A - 면역조정제로서 유용한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 면역조정제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용한, 본 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

면역조정제로서 유용한 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 4일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/910,721을 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용한, 본 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
프로그램화된 사멸-1 (CD279)은 T 세포 상의 수용체이며, 그의 리간드인 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) 또는 PD-L2 (CD273, B7-DC) 중 임의의 것에 결합하는 경우에 T 세포 수용체로부터의 활성화 신호를 저해하는 것으로 밝혀졌다 (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하면, 증식, 시토카인 분비, 및 세포용해 활성을 비롯한 항원 자극에 반응하는 기능적 활성이 감소된다. PD-1/PD-리간드 상호작용은 감염 또는 종양의 해소 동안 또는 자기 내성의 발생 동안 면역 반응을 하향 조절한다 (Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub). 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 것과 같은 만성 항원 자극은, 상승된 수준의 PD-1을 발현하고 만성 항원에 대한 활성과 관련하여 기능이상인 T 세포를 발생시킨다 (문헌 [Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010]에서 검토됨). 이는 "T 세포 소진"으로 불린다. B 세포도 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
PD-L1은 또한 CD80과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다 (Butte MJ et al., Immunity 27:111-122 (2007)). 면역 세포 발현에 대한 PD-L1/CD80 상호작용은 억제성인 것으로 밝혀졌다. 이러한 상호작용의 차단은 이러한 억제 상호작용을 제거하는 것으로 밝혀졌다 (Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)).
PD-L1에 대한 항체를 사용한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 많은 시스템에서 T 세포 활성화를 회복 및 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 진행성 암을 갖는 환자는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 요법으로부터 이익을 얻는다 (Brahmer et al., New Engl J Med 2012). 종양의 전임상 동물 모델은, 모노클로날 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 차단이 면역 반응을 증진시키고, 수많은 조직학적으로 상이한 종양에 대해 면역 반응을 발생시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다 (Dong H, Chen L. J Mol Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800).
PD-1/PD-L1 상호작용에 대한 간섭은 또한 만성 감염 시스템에서 증진된 T 세포 활성을 나타내었다. 마우스의 만성 림프구성 맥락수막염 바이러스 감염은 또한 PD-L1의 차단에 의해 개선된 바이러스 클리어런스 및 회복된 면역을 나타낸다 (Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Nature 2006; 439(7077):682-687). HIV-1에 감염된 인간화 마우스는 CD4+ T 세포의 감소된 바이러스 고갈 및 바이러스혈증에 대한 증진된 보호를 나타낸다 (Palmer et al., J. Immunol 2013). PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 통한 PD-1/PD-L1의 차단은 HIV 환자 (Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J.Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011), HCV 환자 ([Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008]) 또는 HBV 환자 (Boni, ,J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., J Hep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008)로부터 T 세포에 대한 시험관내 항원-특이적 기능성을 회복시킬 수 있다.
PD-L1/CD80 상호작용의 차단은 또한 면역을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). PD-L1/CD80 상호작용의 차단으로부터 발생한 면역 자극은 추가의 PD-1/PD-L1 또는 PD-1/PD-L2 상호작용의 차단과의 조합을 통해 증진되는 것으로 밝혀졌다.
면역 세포 표현형에서의 변경은 패혈성 쇼크에서 중요한 인자인 것으로 가설이 제기되었다 (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). 이는 증가된 수준의 PD-1 및 PD-L1 및 T 세포 아폽토시스를 포함한다 (Guignant, et al., Crit. Care (2011)). PD-L1에 대한 항체는 면역 세포 아폽토시스의 수준을 감소시킬 수 있다 (Zhang et al., Crit. Care (2011)). 또한, PD-1 발현이 결핍된 마우스는 야생형 마우스보다 패혈성 쇼크 증상에 대해 보다 내성이 있다 (Yang J., et al.. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). 연구는 항체를 사용한 PD-L1 상호작용의 차단이 부적절한 면역 반응을 억제할 수 있고, 질환 증상을 호전시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다.
만성 항원에 대한 면역학적 반응을 증진시키는 것에 더하여, PD-1/PD-L1 경로의 차단은 또한 만성 감염과 관련된 치료 백신접종을 포함한 백신접종에 대해 반응을 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp.980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi, and Y.-C. Sung, The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297-306, 2011).
PD-1 경로는 만성 감염 및 종양 질환 동안 만성 항원 자극으로부터 발생하는 T 세포 소진에서 주요 억제 분자이다. PD-L1 단백질의 표적화를 통한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 종양 또는 만성 감염의 상황에서 백신접종에 대한 증진된 반응을 포함하여, 시험관내 및 생체내 항원-특이적 T 세포 면역 기능을 회복시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, PD-L1과 PD-1 또는 CD80의 상호작용을 차단하는 작용제가 필요하다.
본 출원인들은 PD-L1과 PD-1 및 CD80의 상호작용의 억제제로서 활성을 갖고, 이에 따라 치료 백신을 포함하여 암 또는 감염에서 면역을 증진시키기 위한 치료적 투여에 유용할 수 있는 강력한 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 이들의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CR8R8a)s-R2a이고;
R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R2b는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 할로알킬이고, 상기 헤테로시클릴 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2d는 옥소이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R6은 O-(CH2)n-R6a이고;
R6a는 C1-C4 알킬, 또는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 R6b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R6b는 C1-C3 알킬, CN, 할로겐 또는 트리틸이고;
R7은 H, C1-C3 알킬 또는 알콕시알킬이고;
R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
R8a는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
대안적으로, R8 및 R8a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 4- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고, 여기서 카르보사이클은 0 내지 2개의 R9로 치환되고;
R9는 C1-C3 알킬, 할로겐, CN, 알콕시, 알콕시알킬, 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R2b는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 할로알킬이고, 상기 헤테로시클릴 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2d는 옥소이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2d는 옥소이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
R2a는 0-2개의 R2b로 치환된, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 인다졸, 인돌, 피라졸로-피페리딘 또는 벤조-이미다졸이고;
R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, -CH2OH, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2d는 옥소이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 0-2개의 R1b로 치환된 피롤리딘 또는 0-2개의 R1b로 치환된 피페리딘이고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
R2a는 0-2개의 R2b로 치환된, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피라졸로-피페리딘 또는 벤조-이미다졸이고;
R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, -CH2OH, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2d는 옥소이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -O-, -N-, -S-, 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a이고;
R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R2b는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, C3-C8 시클로알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 할로알킬이고, 상기 헤테로시클릴 기는 0-2개의 R2c로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R6은 -O-(CH2)n-R6a이고;
R6a는 -O-, -N- 또는 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 R6b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R6b는 C1-C3 알킬, CN, 할로겐 또는 트리틸이고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -O-, -N-, -S-, 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a이고;
R2a는 -O-, -N- 또는 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R2b는 -O-, -N- 또는 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, C3-C8 시클로알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 할로알킬이고, 상기 헤테로시클릴 기는 0-2개의 R2c로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -O-, -N-, -S-, 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a이고;
R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a이고;
R2a는 0-2개의 R2b로 치환된, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 인다졸, 인돌, 피라졸로-피페리딘 또는 벤조-이미다졸이고;
R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
여기서
R1은 -(CH2)n-R1a이고;
R1a는 0-2개의 R1b로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘이고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-R2a이고;
R2a는 0-2개의 R2b로 치환된, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피라졸로-피페리딘 또는 벤조-이미다졸이고;
R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c로 치환되고;
R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 임의의 것의 범주 내에서 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1005),
5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1006),
5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1010),
5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴 (1013),
2-((5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐 ]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 (1027),
2-((5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 (1028),
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,3a,4,6,7,7a-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1029),
5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1030),
5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시-프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1031),
5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)-니코티노니트릴 (1034),
5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1035),
N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (1040),
N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (1043),
N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (1047),
(R)-4-(((5-클로로-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴 (2042),
N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드 (1050),
(R)-4-(((5-클로로-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴 (2043),
(R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (2050),
(R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (2051),
N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피리다진-3-일메톡시)페닐)메탄아민 (2054),
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피리다진-3-일메톡시)페닐)메탄아민 (2055),
N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-메톡시페닐)메탄아민 (2056),
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-메톡시페닐)메탄아민 (2057),
N-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)벤질)-1-(피리다진-3-일)메탄아민 (2058),
N-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)벤질)-1-(피리미딘-2-일)메탄아민 (2059),
N-((1H-이미다졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)페닐)메탄아민 (2060),
((R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2502),
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2503),
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2512),
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2515),
(R)-5-((4-클로로-2-(((2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2516),
(R)-5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2549)
(R)-5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2554)
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2555)
5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2563)
5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2564)
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2565)
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-페닐-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2567)
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2569)
(R)-5-((4-클로로-2-((((4,5-디에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2571)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2583)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2587)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2589)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2589)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2592)
5-((2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2593)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2600)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2601)
5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2611)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2619)
5-((2-(((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2620)
5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2623)
5-((2-(((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2623)
5-((2-(((3-(벤질옥시)-1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로부틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (2625)
5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴 (1011)
5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴 (1020), 또는
5-((2-((2-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴 (1021).
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극, 조정 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 조정 및/또는 증가시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극, 조정 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 조정 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이전에, 이후에, 또는 그와 동시에 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가의 작용제는 항미생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조정제 및/또는 면역 반응 조절제이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 제4 측면의 제1 실시양태에서, 암은 흑색종, 신세포 암종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 결장직장암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 위암, 간세포성 암종, 췌장 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 식도, 위장관 및 유방의 암종, 및 혈액 악성종양으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제1 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발된다. 제5 측면의 제2 실시양태에서, 바이러스는 HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 포진 바이러스, 유두종바이러스, 및 인플루엔자로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 단수의 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 적어도 1종의 화합물, 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 경우의 용어에 적용된다. 본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐"은 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐(C1-C3알킬)"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C2-C6알케닐"은 C2-C6알케닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터, 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C6 시클로알킬)C1-C3 알킬"은 C3-C6 시클로알킬 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C4알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로C1-C4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3 알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 적어도 1개의 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 갖는 시클릭 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 1개 이상은 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
용어 헤테로시클릴은 또한 헤테로아릴 화합물을 포함한다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 및 피롤로피리딜을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기에 의해 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 예컨대 등량의 산 또는 염기의 양과 반응시킨 후 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소로 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산으로 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
본 개시내용의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체를 함유할 수 있다. 구체적 입체화학은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"에 의해 지정될 수 있다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 (즉, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 그의 혼합물을 고려하고, PD-L1에 결합하는 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해에 의해 합성적으로 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 개시내용의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및/또는 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하는데 효과적이거나, 또는 암 또는 감염성 질환, 예컨대 패혈성 쇼크, HIV 또는 B형 간염, C형 간염 및 D형 간염을 치료 또는 예방하는데 효과적인, 본 개시내용의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 개시내용의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태의 소인이 있지만 아직 이것을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우에, 질환-상태가 발병하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함할 수 있다. 용어 "예방하는" 및 "억제하는"은 달리 명백하게 포함되지 않는 한 치료와 관련된 임의의 청구로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달하려는 화학식 (I) 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 비-독성, 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 부류가 본 개시내용에 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 직장으로, 또는 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되는 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 이에 의해 활성 성분의 효과를 더 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어, 현탁화제, 예컨대 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어, 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 적어도 1종의 감미제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어, 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산화제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한, 적어도 1종의 부형제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 감미제, 향미제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 유화액은, 예를 들어 수중유 유화액으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 유화액의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유성 상은 비제한적으로 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있다. 상기 상은 유화제만를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제가, 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 유화액은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화액 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 또한 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되는 및 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용을 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체와 함께, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉, 트윈 80)와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는, 특히 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 당해 목적상 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있고, 이에는 합성 모노- 또는 디글리세리드가 포함된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어, 대두 오일과 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I)을 함유하는 오일 상을 물과 글리세롤의 혼합물과 합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어, 1,3-부탄 디올과 함께 제조될 수 있고; 멸균 유성 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어, 멸균 고정 오일, 예를 들어, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어, 올레산과 함께 제조될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (BASF(바스프)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 개시내용의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상의 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량의 주기를 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 개시내용의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같은 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 개시내용의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
개시내용의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질을 억제하여 PD-L1 차단을 발생시킨다. PD-L1의 차단은 인간을 포함한 포유동물에서 암성 세포 및 감염성 질환에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 대상체를 생체내 치료하는 것에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 하기 기재된 바와 같이 다른 면역원성 작용제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용의 화합물의 사용하여 성장이 억제될 수 있는 암을 포함한 암의 예는 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 개시내용은, 개시내용의 화합물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
본 개시내용의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평세포암, T-세포 림프종, 환경 유발암, 예컨대 석면에 의해 유발되는 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다. 본 개시내용은 또한 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
임의로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 또 다른 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
인간에서, 일부 종양 예컨대 흑색종은 면역원성인 것으로 밝혀졌다. PD-L1 차단에 의해 T 세포 활성화의 역치를 상승시킴으로써, 숙주에서 종양 반응이 활성화될 것으로 예상된다.
PD-L1 차단은 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신접종을 위한 많은 실험적 전략이 고안되었다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738]참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이러한 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포 백신은, 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된 경우에 가장 유효한 것으로 밝혀졌다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀졌다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
다양한 종양에서의 유전자 발현 및 대규모 유전자 발현 패턴에 관한 연구는 소위 종양 특이적 항원의 정의로 이어지게 되었다 (Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7). 다수의 경우에서, 이들 종양 특이적 항원은 종양에서 및 종양이 발생한 세포에서 발현되는 분화 항원, 예를 들어 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, 및 Trp-2이다. 보다 중요하게는, 이들 항원 중 다수가 숙주에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적으로 제시될 수 있다. PD-L1 차단을 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 수집과 함께 사용하여 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 이들 단백질은 면역계에 의해 자기 항원으로서 정상적으로 보여지므로, 그에 대해 내성이 있다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하고 85% 초과의 인간 암에서 및 단지 제한된 수의 체성 조직에서 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (이들 체성 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있음). 종양 항원은 또한 단백질 서열을 변경하거나 또는 2개의 비관련 서열 사이에 융합 단백질을 생성하는 체세포 돌연변이 (즉, 필라델피아 염색체의 bcr-abl) 또는 B 세포 종양의 특발성으로 인해 암 세포에서 발현되는 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV, HDV 및 HCV) 및 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. PD-L1 차단과 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역 도출을 위해 항원 제시 세포로의 전달 시 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하기 위해 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산될 수 있고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원 뿐만 아니라 종양 세포 추출물로 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). 또한, DC는 상기 종양 항원을또한 발현하도록 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합되었다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, DC 면역화는 보다 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 PD-L1 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
PD-L1 차단은 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. PD-L1 차단은 화학요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 경우에, 투여되는 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 이러한 조합의 예는 흑색종의 치료를 위해 다카르바진과 조합된 본 개시내용의 화합물이다. 이러한 조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위한 인터류킨-2(IL-2)와 조합되는 본 개시내용의 화합물이다. PD-L1 차단과 화학요법의 조합 사용을 뒷받침하는 과학적 근거는 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸이 항원 제시 경로에서 종양 항원의 수준을 증가시켜야 한다는 것이다. 세포 사멸을 통한 PD-L1 차단과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선요법, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 상기 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 또한, 혈관신생 억제제가 PD-L1 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 종양 세포 사멸을 유도하고, 이것은 종양 항원을 숙주 항원 제시 경로 내에 공급할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 세포에 대해 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 표적화하는 이중특이적 화합물과 조합되어 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,922,845 및 5,837,243 참조). 이중특이적 화합물을 사용하여 2개의 별개의 항원을 표적화할 수 있다. 예를 들어 항-Fc 수용체/항종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 화합물은 대식세포를 종양 부위로 표적화하는데 사용되었다. 상기 표적화는 보다 효과적으로 종양 특이적인 반응을 활성화할 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 PD-L1 차단의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 화합물의 사용에 의해 항원이 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 각각의 이들 엔티티에 결합하고 차단하는 억제제는 면역억제제의 효과를 상쇄시키고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 유리하게 하기 위해 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화하는 화합물이 PD-L1 차단과 조합되어 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화하는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 화합물은 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-L1 차단과 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들어 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 활성화 화합물은 또한 증가된 수준의 T 세포 활성화를 제공할 수 있다.
골수 이식은 조혈계 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 현재 사용되고 있다. 이식편 대 숙주 질환은 이러한 치료의 결과이지만, 이식편 대 종양 반응으로부터 치료 이익을 획득할 수 있다. 공여자 생착된 종양 특이적 T 세포의 유효성을 증가시키기 위해 PD-L1 차단이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 논의된 바와 같은 종양에 대한 그의 적용과 유사하게, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 병원체, 독소 및 자기-항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 단독으로, 또는 아주반트로서, 백신과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상의 백신이 덜 완전하게 효과적인 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B, C 또는 D), 인플루엔자(Influenza), 헤르페스(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-L1 차단은 감염 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV와 같은 작용제에 의해 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규한 에피토프는 투여 시 외래물질로서 인식되고, 따라서 PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강한 T 세포 반응을 촉발한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B, C, 또는 D), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HHv-7, HHV-8, HSV-2, CMV, 및 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아(chlamydia), 리케치아 박테리아(rickettsial bacteria), 미코박테리아(mycobacteria), 스타필로코쿠스(staphylococci), 스트렙토코쿠스(streptococci), 뉴모코쿠스(pneumonococci), 메닝고코쿠스(meningococci) 및 고노코쿠스(conococci), 클레브시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라(legionella), 디프테리아(diphtheria), 살모넬라(salmonella), 바실루스(bacilli), 콜레라(cholera), 파상풍(tetanus), 보툴리눔독소증(botulism), 탄저병(anthrax), 흑사병(plague), 렙토스피라증(leptospirosis) 및 라임 질환 박테리아(Lymes disease bacteria)를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 일부 예는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오프르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizophus)), 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenkii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi), 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상기 모든 방법에서, PD-L1 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조), 백신, 또는 유전자 발현을 변형시키는 작용제와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 자가면역 반응을 촉발하고 증폭시킬 수 있다. 실제로, 종양 세포 및 펩티드 백신을 사용한 항-종양 반응의 유도는 많은 항종양 반응이 항-자가 반응성을 수반함을 보여주었다 (반 엘사스(van Elsas) 등의 상기 문헌에서의 항-CTLA-4+GM-CSF-변형 B 16 흑색종에서 관찰되는 탈색소; Trp-2 백신접종 마우스에서의 탈색소 (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); TRAMP 종양 세포 백신에 의해 유발된 자가면역 전립염 (Hurwitz, A. (2000) supra), 인간 임상 실험에서 관찰된 흑색종 펩티드 항원 백신접종 및 백반증 (Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)).
따라서, 질환 치료를 위해 이들 자기 단백질에 대한 면역 반응을 효과적으로 생성하도록 백신접종 프로토콜을 고안하기 위해 항-PD-L1 차단을 다양한 자기 단백질과 함께 사용하는 것을 고려하는 것이 가능하다. 예를 들어, 알츠하이머병은 뇌 내 아밀로이드 침착물에의 A.베타.펩티드의 부적절한 축적을 수반하고; 아밀로이드에 대한 항체 반응은 이들 아밀로이드 침착물을 제거할 수 있다 (Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177).
다른 자기 단백질, 예컨대 알레르기 및 천식의 치료를 위한 IgE, 및 류마티스 관절염에 대해 TNF.알파.가 또한 표적으로서 사용될 수 있다. 최종적으로, 다양한 호르몬에 대한 항체 반응은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 유도될 수 있다. 생식 호르몬에 대한 중화 항체 반응은 피임을 위해 사용될 수 있다. 특정한 종양의 성장을 위해 요구되는 호르몬 및 다른 가용성 인자에 대한 중화 항체 반응이 또한 가능한 백신접종 표적으로서 고려될 수 있다.
항-PD-L1 항체의 사용에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법이 다른 자기-항원, 예컨대 아밀로이드 침착물, 예컨대 알츠하이머병에서 A.베타., 시토카인, 예컨대 TNF 알파, 및 IgE의 부적절한 축적을 갖는 환자를 치료하기 위한 치료적 자가면역 반응의 유도에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 관심 항원 (예를 들어, 백신)의 공투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 자극하는데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하여 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증대시키는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증대시키는 방법을 제공한다. 항원은 예를 들어, 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비제한적 예는 상기 섹션에서 논의된 것, 예컨대 상기 논의된 종양 항원 (또는 종양 백신), 또는 바이러스, 박테리아 또는 상기 기재된 다른 병원체로부터의 항원을 포함한다.
이전에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 세포독성제, 방사성독성제 또는 면역억제제와 공-투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 다른 치료제 전에, 후에 또는 그와 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 요법, 예를 들어 항암 요법, 예를 들어 방사선과 공-투여될 수 있다. 이러한 치료제는 특히, 그 자체로는 환자에게 독성 또는 준독성인 수준에서만 효과적인 항신생물제, 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 술페이트, 카르무스틴, 클로람부실, 데카르바진, 및 시클로포스파미드 히드록시우레아를 포함한다. 시스플라틴은 100 mg/용량으로 4주마다 1회 정맥내로 투여되고, 아드리아마이신은 60-75 mg/ml 용량으로 21일마다 1회 정맥내로 투여된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 화학요법제와의 공-투여는 인간 종양 세포에 대한 세포독성 효과를 산출하는 다양한 메카니즘을 통해 작동하는 2종의 항암제를 제공한다. 이러한 공-투여는 항체에 비반응성이 되도록 할 약물에 대한 내성의 발달 또는 종양 세포의 항원성의 변화로 인한 문제를 해결할 수 있다.
본 개시내용의 범위 내에는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 사용 지침서를 포함하는 키트가 있다. 키트는 추가로 적어도 1종의 추가의 시약을 함유할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도되는 용도를 지시하는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트 위에 또는 키트와 함께 공급되었거나 그렇지 않으면 키트에 수반되는 임의의 서면 또는 기록된 자료를 포함한다.
상기 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용시, 예를 들어 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 그와 동시, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 기재된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 규정된다.
하기 반응식은 실시예 1001 내지 실시예 1059의 합성을 예시한다. 환원성 아미노화를 실온에서 16 내지 40시간 동안 건조 DMF (0.04-0.06 M) 중 0.6 내지 1 당량의 보란-2-피콜린 착물, 1 내지 2 당량의 아민 및 5 당량의 AcOH와 함께 끝에서 두 번째 알데히드 (25 내지 100 mg)를 사용함으로써 수행하였다. 필요한 경우에, 추가의 아민 및 환원제를 16시간 후에 첨가하여 반응 완결을 보장하였다.
Figure pct00011
중간체: 5-클로로-2-히드록시-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드
Figure pct00012
THF (50 mL) 중 DIAD (1.79 g, 8.87 mmol)의 용액을 무수 THF (50 mL) 중 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-메탄올 (2.0 g, 8.06 mmol), 5-클로로-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (1.39 g, 8.06 mmol), 및 트리페닐포스핀 (2.33 g, 8.87 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 질소 하에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 40M, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 5-클로로-2-히드록시-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 1.95 g (57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: tR (체류 시간) = 2.15분, m/z = 389.2 (M+H)+. LCMS 조건: 주입 부피 = 1 μL; 구배 = 0-100% B; 구배 시간 = 2분; 유량 = 1 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 페노메넥스 루나 C18, 2.0 x 50 mm, 3 U (μm); 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 12H).
중간체: 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00013
DMF (15 mL) 중 5-클로로-2-히드록시-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (1.50 g, 3.73 mmol), 5-(클로로메틸)-니코티노니트릴 (0.74 g, 4.84 mmol), 및 탄산세슘 (1.76 g, 5.40 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 40M, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.48 g (77%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: tR = 2.15분, m/z = 505.3 (M+H)+. LCMS 조건: 주입 부피 = 1 μL; 구배 = 0-100% B; 구배 시간 = 2분; 유량 = 1 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 10:90 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 90:10 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 페노메넥스 루나 C18, 2.0 x 50 mm, 3 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
중간체: 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠
Figure pct00014
탄산칼륨 (9.24 g, 66.8 mmol)을 건조 아세톤 (400 mL) 중 3-브로모-2-메틸페놀 (10.0 g, 53.5 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (54.3 mL, 535 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6일 동안 교반한 후, 혼합물을 흡인-여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 담황색 오일로 농축시키고, 이를 250 mL RBF (둥근 바닥 플라스크)로 옮기고, 고진공 하에 단경로(short-path) 증류 헤드를 사용하여 증류시켜 28-32℃ (조 온도 = 70℃)에서 무색 액체로서 배출된 모든 과량의 1,3-디브로모프로판을 제거하였다. 그 후, 증류 포트에서 조 목적 생성물을 담황색 오일로서 단리하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하고, 필요하지 않을 때 냉장고에 저장하였다.
LCMS: tR = 1.76분; LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체: (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00015
무수 DMF (100 mL) 중 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠 (5.15 g, 19.54 mmol), (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (3.62 g, 29.30 mmol), 분말 탄산칼륨 (4.05 g, 29.3 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (2.93 g, 19.54 mmol)의 교반 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf(RediSepRf) 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코(Teledyne ISCO) 80 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 200 mL에 이어서 0-100% B로 1500 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물 (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (5.1 g, 83% 수율)을 캐러멜색 오일로서 단리하였다. 조 물질 중 소량 (~33 mg)을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 1 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 314.0; 체류 시간: 1.37분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 결과: 순도: 98.5%; 관찰된 질량: 314.0; 체류 시간: 1.38분.
중간체: (R)-5-((4-클로로-2-포르밀-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00016
제2 세대 XPhos 전촉매 (0.076 g, 0.096 mmol)를 THF (14 mL), 디옥산 (2 mL) 및 물 (4 mL) 중 (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-피롤리딘-3-올 (0.73 g, 2.31 mmol), 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (1.0 g, 1.93 mmol) 및 인산칼륨 (1.02 g, 4.82 mmol)의 아르곤-탈기된 혼합물에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 동결기에 3일 동안 두었다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 80 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 300 mL에 이어서 0-20% B로 2200 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 용리액을 농축시킨 후, 목적 생성물인 (R)-5-((4-클로로-2-포르밀-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (800.8 mg, 70% 수율)을 황색 발포체로서 단리하였다.
LCMS: tR = 1.14분; LCMS (ESI) m/z = 626.15 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.05 (m, 2H), 8.57 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.43 (m, 2H), 4.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 2.70 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 1H).
실시예 1001: (R)-5-((2-(((1H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00017
보란-2-피콜린 착물 (5.1 mg, 0.048 mmol)을 건조 DMF (2 mL) 중 (R)-5-((4-클로로-2-포르밀-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (50.0 mg, 0.080 mmol), 1H-테트라졸-5-아민 (10.2 mg, 0.12 mmol) 및 아세트산 (100 μL, 1.75 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 질소 스트림을 사용하여 농축시켰다. 그 후, MeOH를 첨가하고, 생성된 현탁액을 나일론 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 24분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 695.15; 체류 시간: 1.59분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 695.16; 체류 시간: 1.53분.
실시예 1002: (R)-5-((2-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00018
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 7분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 비스-아세트산 염으로서의 생성물의 수율은 18.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 709.24; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.5 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 709.22; 체류 시간: 2.93분. 주입 3 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 3 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 709.21; 체류 시간: 1.4분.
실시예 1003: 5-((2-((3-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00019
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U: 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 27분에 걸쳐 26-80% B, 4분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.718분; ESI-MS (+) m/z = 762.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.336분; ESI-MS (+) m/z = 762.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.34 - 3.37 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (dd, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 1H).
실시예 1004: (R)-5-((2-(((2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)-메틸)니코티노니트릴
Figure pct00020
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 21분에 걸쳐 14-57% B, 4분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.396분; ESI-MS (+) m/z = 738.2 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.388분; ESI-MS (+) m/z = 738.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 (dd, J=9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 1H).
실시예 1005: 5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시) 메틸)니코티노니트릴
Figure pct00021
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유 및 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 20분에 걸쳐 12-52% B, 5분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 23.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.496분; ESI-MS (+) m/z = 738.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.464분; ESI-MS (+) m/z = 738.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.88 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 3H), 2.40 (dd, J=9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 1006: 5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시) 메틸)니코티노니트릴
Figure pct00022
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유 및 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 20분에 걸쳐 15-55% B, 4분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.538분; ESI-MS (+) m/z = 752.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.475분; ESI-MS (+) m/z = 752.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.75 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 5H), 2.39 (dd, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 1007: (R)-5-((2-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)(에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시) 메틸)니코티노니트릴
Figure pct00023
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 22분에 걸쳐 18-58% B, 4분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.531분; ESI-MS (+) m/z = 738.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.467분; ESI-MS (+) m/z = 738.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 3H).
실시예 1008: 5-((2-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)-메틸)니코티노니트릴
Figure pct00024
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 20분에 걸쳐 18-58% B, 5분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 45.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.727분; ESI-MS (+) m/z = 762.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.423분; ESI-MS (+) m/z = 762.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 5H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 3H).
실시예 1009: 5-((2-((2-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00025
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 25분에 걸쳐 30-75% B, 4분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.883분; ESI-MS (+) m/z = 761.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.483분; ESI-MS (+) m/z = 761.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (m, 1H), 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.76 (br.s., 2H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 1H).
실시예 1010: 5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00026
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 24분에 걸쳐 22-62% B, 4분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 23.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.844분; ESI-MS (+) m/z = 778.2 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.408분; ESI-MS (+) m/z = 778.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 - 10.94 (br.s., 1H), 8.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.35 (dd, J=9.6, 3.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1. 99 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
실시예 1011: 5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00027
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 15분에 걸쳐 18-58% B, 5분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 60 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.806분; ESI-MS (+) m/z = 761.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.470분; ESI-MS (+) m/z = 761.4 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.77 (m 2H), 3.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.32 (m, 1H).
실시예 1012: 5-((2-((2-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00028
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 구배 20분에 걸쳐 17-57% B, 5분 유지, 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 35.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 1 결과: 체류 시간 = 1.542분; ESI-MS (+) m/z = 763.3 (M+H)+. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75분 유지, 유량 1.0 mL/분 및 UV 파장 220 nm. 주입 2 결과: 체류 시간 = 1.491분; ESI-MS (+) m/z = 763.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 1H).
실시예 1013: 5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00029
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 737.24; 체류 시간: 1.51분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.2%; 관찰된 질량: 737.22; 체류 시간: 1.48분.
실시예 1014: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)메틸)-페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00030
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 26분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 2분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.2%; 관찰된 질량: 737.23; 체류 시간: 1.53분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.5%; 관찰된 질량: 737.24; 체류 시간: 1.44분.
실시예 1015: 5-((2-((2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00031
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 749.21; 체류 시간: 1.43분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 749.24; 체류 시간: 1.43분.
실시예 1016: (R)-5-((2-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)-메틸)니코티노니트릴
Figure pct00032
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 723.22; 체류 시간: 1.44분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 723.25; 체류 시간: 1.52분.
실시예 1017: 5-((2-((3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00033
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.8%; 관찰된 질량: 749.24; 체류 시간: 1.46분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 749.25; 체류 시간: 1.48분.
실시예 1018: 5-((2-((3-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00034
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 6-51% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.4%; 관찰된 질량: 763.26; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.8%; 관찰된 질량: 763.23; 체류 시간: 1.47분.
중간체: 3-((3-브로모-2-클로로페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘
Figure pct00035
탄산칼륨 (0.80 g, 5.78 mmol)을 건조 DMF (10 mL) 중 3-브로모-2-클로로페놀 (0.50 g, 2.41 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸피페리딘 히드로브로마이드 (0.66 g, 2.41 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 24 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 100 mL에 이어서 0-10% B로 650 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 용리액을 농축시킨 후, 목적 생성물인 3-((3-브로모-2-클로로페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘 (585.5 mg, 76% 수율)을 무색 오일로서 단리하였다.
LCMS: tR = 0.97분; LCMS (ESI) m/z = 317.85 및 319.90 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.64 (m, 2H), 2.96 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.74 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 1.91 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 1H).
중간체: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00036
제2 세대 XPhos 전촉매 (76 mg, 0.096 mmol)를 THF (7 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-((3-브로모-2-클로로페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘 (369 mg, 1.16 mmol), 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (500 mg, 0.96 mmol) 및 인산칼륨 (511 mg, 2.41 mmol)의 아르곤-탈기된 혼합물에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 이어서, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색빛-오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 40 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 150 mL에 이어서 0-15% B로 1500 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 용리액을 농축시킨 후, 목적 생성물 (638.3 mg)을 황색 발포체로서 단리하였으며, 이를 수득된 그대로 사용하였다. LCMS: tR = 1.32분; LCMS (ESI) m/z = 630.05 및 632.00 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
실시예 1020: 5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00037
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 36-76% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 765.31; 체류 시간: 1.51분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.9%; 관찰된 질량: 765.27; 체류 시간: 1.92분.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.27 (br s, 2H), 5.22 (br s, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.22 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.96 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.67 -1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.23 (br s, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 1H).
실시예 1021: 5-((2-((2-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸-피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00038
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 34-74% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 765.21; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 765.25; 체류 시간: 2.1분.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 2H), 5.23 - 5.20 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.04 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.77 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 5H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (시리즈 of m, 6H), 1.60 - 1.45 (2m, 4H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H).
실시예 1022: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)-메틸)니코티노니트릴
Figure pct00039
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 31-76% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 779.22; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 779.26; 체류 시간: 2.11분.
실시예 1023: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00040
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 33-73% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.6%; 관찰된 질량: 779.25; 체류 시간: 1.51분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.1%; 관찰된 질량: 779.21; 체류 시간: 2.12분.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 9.00 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.53 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.74 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.19 (br s, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (s, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H).
실시예 1024: 5-((2-((3-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00041
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 26-71% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 31.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 765.16; 체류 시간: 1.82분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 765.19; 체류 시간: 1.52분.
실시예 1025: 5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00042
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 751.23; 체류 시간: 1.46분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 751.17; 체류 시간: 1.86분.
실시예 1026: 5-((2-((2-(1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00043
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 25분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 751.25; 체류 시간: 1.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 751.21; 체류 시간: 1.99분.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 1H), 5.29 (br s, 4H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.33 (br s, 1H).
실시예 1027: 2-((5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산
Figure pct00044
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 783.17; 체류 시간: 1.6분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.1%; 관찰된 질량: 783.18; 체류 시간: 1.4분.
실시예 1028: 2-((5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산
Figure pct00045
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.7%; 관찰된 질량: 769.18; 체류 시간: 1.45분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 769.16; 체류 시간: 1.5분.
실시예 1029: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,3a,4,6,7,7a-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00046
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 2.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 781.22; 체류 시간: 1.87분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.4%; 관찰된 질량: 781.2; 체류 시간: 1.44분.
중간체: (S)-3-((3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00047
휘니그 염기 (1.70 mL, 9.74 mmol)를 건조 DMF (30 mL) 중 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠 (1.0 g, 3.25 mmol) 및 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (1.48 g, 16.23 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후, 이를 질소 스트림으로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (최대 10 mL)로 희석하고, 와트만(Whatman) 13 mm PVDF 시린지 필터 (45 μM)를 통해 여과하고, 5개의 정제용 HPLC 샘플 바이알 (2 mL)에 넣고, 정제용 HPLC에 의해 선파이어(SunFire) C18 칼럼 (30 x 100 mm, 5 U)을 사용하여 여러 부분으로 (10-100% B, 12분에 걸침, 구배 @ 40 ml/분) 정제하였으며, 여기서 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 및 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 정제된 생성물인 (S)-3-((3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)아미노)-프로판-1,2-디올 (944.3 mg, 91% 수율)을 무색 오일로서 단리하였고, 이는 동결기에 정치 시 백색 고체로 응고하였다.
LCMS: tR = 1.07분; LCMS (ESI) m/z = 318.05 및 320.05 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.90 (br dd, J=8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=12.5, 9.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H).
중간체: (S)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-((2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00048
제2 세대 XPhos 전촉매 (76 mg, 0.096 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-3-((3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)아미노)-프로판-1,2-디올 (368 mg, 1.16 mmol), 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (500 mg, 0.96 mmol) 및 인산칼륨 (511 mg, 2.41 mmol)의 아르곤-탈기된 혼합물에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛-오렌지색 발포체 (847.6 mg)를 목적 생성물로서 수득하였으며, 이를 수득된 그대로 사용하였다.
LCMS tR = 1.21분; LCMS (ESI) m/z = 630.40 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
실시예 1030: 5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00049
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 741.17; 체류 시간: 1.42분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 741.21; 체류 시간: 1.4분.
실시예 1031: 5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시-프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00050
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-55% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 755.24; 체류 시간: 1.43분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 755.26; 체류 시간: 1.46분.
중간체: 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-클로로벤젠
Figure pct00051
탄산칼륨 (8.33 g, 60.3 mmol)을 건조 아세톤 (400 mL) 중 3-브로모-2-클로로페놀 (10.0 g, 48.2 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (48.9 mL, 482 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5일 동안 교반한 후, 혼합물을 흡인-여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 담황색 오일로 농축시키고, 이를 250 mL RBF로 옮기고, 고진공 하에 단경로 증류 헤드를 사용하여 증류시켜 38-40℃ (조 온도 = 70℃)에서 무색 액체로서 배출된 모든 과량의 1,3-디브로모프로판을 제거하였다. 그 후, 증류 포트에서 조 목적 생성물을 점성 꿀색 오일로서 단리하였으며, 이를 수득된 그대로 사용하고, 필요하지 않을 때 냉장고에 저장하였다.
LCMS: tR = 1.46분; LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.38 (quin, J=6.0 Hz, 2H).
중간체: (S)-3-((3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00052
휘니그 염기 (1.6 mL, 9.13 mmol)를 건조 DMF (30 mL) 중 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-클로로벤젠 (1.0 g, 3.04 mmol) 및 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (1.4 g, 15.22 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 질소 스트림으로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (최대 10 mL)로 희석하고, 와트만 13 mm PVDF 시린지 필터 (45 μM)를 통해 여과하고, 5개의 정제용 HPLC 바이알 (2 mL)에 넣고, 선파이어 C18 칼럼 (30 x 100 mm, 5 U)을 사용하여 여러 부분으로 (10-100% B, 12분에 걸침, 구배 @ 40 ml/분) 정제하였으며, 여기서 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유, 및 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 정제된 생성물인 (S)-3-((3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)아미노)-프로판-1,2-디올 (971.0 mg, 94% 수율)을 담황색 점성 오일로서 단리하였고, 이는 동결기에서 밤새 정치 시 매우 담황색 고체로 응고되었다.
LCMS: tR = 1.04분; LCMS (ESI) m/z = 338.00 및 340.00 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.21 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.91 (br dd, J=8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=12.5, 9.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H).
중간체: (S)-5-((4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-((2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-포르밀페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00053
제2 세대 XPhos 전촉매 (76 mg, 0.096 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-3-((3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)아미노)-프로판-1,2-디올 (392 mg, 1.16 mmol), 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (500 mg, 0.96 mmol) 및 인산칼륨 (511 mg, 2.41 mmol)의 아르곤-탈기된 혼합물에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛-오렌지색 발포체 (775.1 mg)를 생성물로서 수득하였으며, 이를 수득된 그대로 사용하였다.
LCMS: tR = 1.19분; LCMS (ESI) m/z = 650.35 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
실시예 1032: 5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)-메틸)니코티노니트릴
Figure pct00054
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 2.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 92.8%; 관찰된 질량: 785.18; 체류 시간: 1.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.1%; 관찰된 질량: 785.18; 체류 시간: 1.4분.
실시예 1033: 5-((2-((3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)-메틸)니코티노니트릴
Figure pct00055
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.0%; 관찰된 질량: 773.19; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.6%; 관찰된 질량: 773.19; 체류 시간: 1.37분.
실시예 1034: 5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00056
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 90%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.5%; 관찰된 질량: 761.13; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 90.1%; 관찰된 질량: 761.11; 체류 시간: 1.4분.
실시예 1035: 5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00057
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 6-51% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 2.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 775.18; 체류 시간: 1.41분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.2%; 관찰된 질량: 775.16; 체류 시간: 1.42분.
중간체: N-(1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00058
탄산칼륨 (607 mg, 4.40 mmol)을 건조 DMF (7 mL) 중 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠 (542 mg, 1.76 mmol) 및 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (250 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후, 용매를 질소 스트림으로 밤새 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하고, 흡인-여과하여 과량의 탄산칼륨을 제거하였다. 이어서, 여과물을 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 24 g 일회용 칼럼에 충전하고, 이를 먼저 디클로로메탄으로 150 mL에 이어서 0-20% B로 600 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물인 N-(1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.42 g, 64.4% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
LCMS: tR = 1.07분; LCMS (ESI) m/z = 368.95 및 370.90 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 2.87 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (br t, J=10.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).
중간체: N-(1-(3-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00059
제2 세대 XPhos 전촉매 (76 mg, 0.096 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-(1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (427 mg, 1.16 mmol), 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (500 mg, 0.96 mmol) 및 인산칼륨 (511 mg, 2.41 mmol)의 아르곤-탈기된 혼합물에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 발포체를 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 40 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 100 mL에 이어서 0-20% B로 1250 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물인 N-(1-(3-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀-페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (644.0 mg, 98% 수율)를 황색 고체로서 단리하였다. LCMS: tR = 1.22분; LCMS (ESI) m/z = 681.15 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
실시예 1036: N-(1-(3-((3'-((4-(((1H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)-메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)-아세트아미드
Figure pct00060
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 750.23; 체류 시간: 1.58분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 750.25; 체류 시간: 1.61분.
실시예 1037: N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00061
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 3분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.3%; 관찰된 질량: 792.28; 체류 시간: 1.61분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.9%; 관찰된 질량: 792.27; 체류 시간: 1.42분.
실시예 1038: N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00062
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.6%; 관찰된 질량: 816.3; 체류 시간: 1.84분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.9%; 관찰된 질량: 816.32; 체류 시간: 1.34분.
실시예 1039: N-(1-(3-((3'-((4-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00063
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 92%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.5%; 관찰된 질량: 817.28; 체류 시간: 1.82분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.4%; 관찰된 질량: 817.32; 체류 시간: 1.44분.
실시예 1040: N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00064
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 36-76% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 3번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 28분에 걸쳐 5-48% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 792.26; 체류 시간: 1.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 792.3; 체류 시간: 1.45분.
실시예 1041: N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00065
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 818.29; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 818.29; 체류 시간: 1.56분.
실시예 1042: N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00066
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 6분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 804.29; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 804.31; 체류 시간: 1.45분.
실시예 1043: N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00067
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 778.29; 체류 시간: 1.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 778.22; 체류 시간: 1.46분.
실시예 1044: N-(1-(3-((3'-((4-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00068
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 778.28; 체류 시간: 1.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 90.8%; 관찰된 질량: 778.3; 체류 시간: 1.44분.
실시예 1045: N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00069
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 816.29; 체류 시간: 1.99분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 816.29; 체류 시간: 1.52분.
실시예 1046: N-(1-(3-((3'-((4-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00070
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 81%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 84.6%; 관찰된 질량: 764.25; 체류 시간: 1.5분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 81.4%; 관찰된 질량: 764.26; 체류 시간: 1.45분.
실시예 1047: N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00071
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 806.28; 체류 시간: 1.46분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 806.34; 체류 시간: 1.57분.
실시예 1048: N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00072
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 12-53% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 818.28; 체류 시간: 1.59분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.9%; 관찰된 질량: 818.28; 체류 시간: 1.49분.
실시예 1049: N-(1-(3-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(((2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00073
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.7%; 관찰된 질량: 792.21; 체류 시간: 1.45분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 792.26; 체류 시간: 1.75분.
실시예 1050: N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00074
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 21분에 걸쳐 7-48% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 21분에 걸쳐 12-53% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 792.28; 체류 시간: 1.54분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 792.26; 체류 시간: 1.46분.
실시예 1051: N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00075
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 804.28; 체류 시간: 1.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 804.25; 체류 시간: 1.45분.
실시예 1052: N-(1-(3-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00076
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.0%; 관찰된 질량: 816.34; 체류 시간: 1.86분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.5%; 관찰된 질량: 816.34; 체류 시간: 1.47분.
실시예 1053: N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00077
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 2번째 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 28분에 걸쳐 30-75% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 816.29; 체류 시간: 1.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 816.3; 체류 시간: 1.95분.
실시예 1054: N-(1-(3-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00078
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 830.3; 체류 시간: 1.67분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 830.32; 체류 시간: 1.48분.
중간체: N-(1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00079
탄산칼륨 (2.43 g, 17.58 mmol)을 건조 아세토니트릴 (20 mL) 및 DMF (10 mL) 중 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-클로로벤젠 (2.31 g, 7.03 mmol) 및 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (1.00 g, 7.03 mmol)의 교반 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 1/4 부피로 농축시켜, 흡인-여과 후에 생성물인 N-(1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (1.13 g, 41.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 최소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 40 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 150 mL에 이어서 0-20% B로 1300 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 추가의 생성물인 N-(1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.62 g, 22.4% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
LCMS: tR = 0.86분; LCMS (ESI) m/z = 388.90 및 390.90 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.10 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.64 (m, 1H), 2.86 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.13 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.43 (qd, J=11.6, 3.7 Hz, 2H).
중간체: N-(1-(3-((2-클로로-3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페녹시)-메틸)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00080
제2 세대 XPhos 전촉매 (38 mg, 0.048 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 N-(1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (451 mg, 1.16 mmol), 5-((4-클로로-2-포르밀-5-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (500 mg, 0.96 mmol) 및 인산칼륨 (511 mg, 2.41 mmol)의 아르곤-탈기된 혼합물에 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄에 녹이고, 레디셉Rf 정상 실리카 겔 텔레다인 이스코 40 g 일회용 칼럼에 충전하였으며, 이를 먼저 디클로로메탄으로 100 mL에 이어서 0-20% B로 1450 mL로 용리시켰으며, 여기서 용매 B = 메탄올이고, 용매 A = 디클로로메탄이다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물인 N-(1-(3-((2-클로로-3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-포르밀페녹시)메틸)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (586.3 mg, 87% 수율)를 황색 고체로서 단리하였다.
LCMS: tR = 1.19분; LCMS (ESI) m/z = 701.00 [M+H]+. LCMS 조건: 주입 부피 = 3 μL; 구배 = 2-98% B; 구배 시간 = 1.5분; 유량 = 0.8 ml/분; 파장 = 220 nm; 이동상 A = 0:100 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B = 100:0 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 칼럼 = 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 오븐 온도 = 40℃.
실시예 1055: N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00081
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.7%; 관찰된 질량: 838.21; 체류 시간: 1.54분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 838.26; 체류 시간: 1.46분.
실시예 1056: N-(1-(3-((3'-((4-(((1H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)-메톡시)페녹시)메틸)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00082
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 770.14; 체류 시간: 1.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 770.19; 체류 시간: 1.57분.
실시예 1057: N-(1-(3-((3'-((4-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00083
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 5-48% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.0%; 관찰된 질량: 784.22; 체류 시간: 1.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.2%; 관찰된 질량: 784.22; 체류 시간: 1.39분.
실시예 1058: N-(1-(3-((3'-((4-((3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00084
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 91.3%; 관찰된 질량: 824.19; 체류 시간: 1.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 91.1%; 관찰된 질량: 824.27; 체류 시간: 1.42분.
실시예 1059: N-(1-(3-((3'-((4-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00085
조 물질을 정제용 LCMS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 4분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LCMS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 836.17; 체류 시간: 1.81분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 U; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 836.21; 체류 시간: 1.43분.
상기 기재된 것과 유사한 방식으로 2000 시리즈의 실시예를 제조하였다.
실시예 2001: (R)-5-((2-((((1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00086
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 24분에 걸쳐 20-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 707.18; 체류 시간: 1.43분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 707.2; 체류 시간: 1.44분.
실시예 2002: (R)-5-((2-((((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00087
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.7%; 관찰된 질량: 708.26; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 708.26; 체류 시간: 1.48분.
실시예 2003: (R)-5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00088
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.1%; 관찰된 질량: 707.19; 체류 시간: 1.32분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.4%; 관찰된 질량: 707.21; 체류 시간: 1.38분.
실시예 2004: (R)-5-((2-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00089
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 707.23; 체류 시간: 1.51분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.3%; 관찰된 질량: 707.22; 체류 시간: 1.35분.
실시예 2005: (R)-5-((2-((((1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00090
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 19분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.6%; 관찰된 질량: 721.24; 체류 시간: 1.44분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 721.23; 체류 시간: 1.78분.
실시예 2006: (R)-5-((2-((((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00091
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.2%; 관찰된 질량: 722.33; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.4%; 관찰된 질량: 722.28; 체류 시간: 1.7분.
실시예 2007: (R)-5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00092
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 721.31; 체류 시간: 1.37분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 721.31; 체류 시간: 1.57분.
실시예 2008: (R)-5-((2-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00093
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.7%; 관찰된 질량: 721.26; 체류 시간: 1.43분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.1%; 관찰된 질량: 721.26; 체류 시간: 1.73분.
실시예 2009: 5-((2-((((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00094
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 14-58% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 772.14, 772.14; 체류 시간: 1.57, 1.61분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 772.16; 체류 시간: 1.31분.
실시예 2010: 5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00095
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.5%; 관찰된 질량: 771.17; 체류 시간: 1.32분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 771.16; 체류 시간: 1.24분.
실시예 2011: 5-((2-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00096
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 771.17; 체류 시간: 1.44분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.1%; 관찰된 질량: 771.16; 체류 시간: 1.27분.
실시예 2012: 5-((2-((((1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00097
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 771.22; 체류 시간: 1.57분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.2%; 관찰된 질량: 771.26; 체류 시간: 1.42분.
실시예 2013: 5-((2-((((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00098
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.4%; 관찰된 질량: 786.21; 체류 시간: 1.33분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 786.2; 체류 시간: 1.54분.
실시예 2014: 5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00099
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 785.22; 체류 시간: 1.37분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 785.2; 체류 시간: 1.25분.
실시예 2015: 5-((2-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00100
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 785.26; 체류 시간: 1.68분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 785.23; 체류 시간: 1.38분.
실시예 2016: 5-((2-((((1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00101
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 785.26; 체류 시간: 1.44분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.6%; 관찰된 질량: 785.26; 체류 시간: 1.68분.
실시예 2017: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00102
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 718.27; 체류 시간: 1.78분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 718.22; 체류 시간: 1.55분.
실시예 2018: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00103
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 718.26; 체류 시간: 1.38분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 718.3; 체류 시간: 1.77분.
실시예 2019: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00104
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 718.25; 체류 시간: 1.83분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 718.29; 체류 시간: 1.37분.
실시예 2020: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피라진-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00105
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 719.25; 체류 시간: 1.76분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 719.19; 체류 시간: 1.48분.
실시예 2021: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리다진-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00106
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.0%; 관찰된 질량: 719.18; 체류 시간: 1.7분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.2%; 관찰된 질량: 719.19; 체류 시간: 1.39분.
실시예 2022: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리미딘-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00107
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 719.33; 체류 시간: 1.74분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.2%; 관찰된 질량: 719.29; 체류 시간: 1.46분.
실시예 2023: (R)-5-((2-((((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00108
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 85%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 84.8%; 관찰된 질량: 771.25; 체류 시간: 1.85분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 87.4%; 관찰된 질량: 771.29; 체류 시간: 1.55분.
실시예 2024: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00109
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 735.22, 735.22; 체류 시간: 1.55, 1.58분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.7%; 관찰된 질량: 735.24; 체류 시간: 1.55분.
실시예 2025: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00110
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.7%; 관찰된 질량: 735.3; 체류 시간: 1.82분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.6%; 관찰된 질량: 735.27; 체류 시간: 1.51분.
실시예 2026: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00111
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 735.26; 체류 시간: 1.83분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.1%; 관찰된 질량: 735.27; 체류 시간: 1.54분.
실시예 2027: (R)-5-((4-클로로-2-((((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00112
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-78% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 769.2; 체류 시간: 2.13분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 769.22; 체류 시간: 1.6분.
실시예 2028: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00113
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.9%; 관찰된 질량: 732.24; 체류 시간: 1.77분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.7%; 관찰된 질량: 732.23; 체류 시간: 1.51분.
실시예 2029: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00114
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 732.25; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.9%; 관찰된 질량: 732.29; 체류 시간: 2.05분.
실시예 2030: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피라진-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00115
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.9%; 관찰된 질량: 733.21; 체류 시간: 1.93분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 733.22; 체류 시간: 1.43분.
실시예 2031: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피리다진-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00116
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 89%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 90.7%; 관찰된 질량: 733.27; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 89.1%; 관찰된 질량: 733.25; 체류 시간: 1.88분.
실시예 2032: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피리미딘-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00117
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.3%; 관찰된 질량: 733.27; 체류 시간: 1.81분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 733.27; 체류 시간: 1.45분.
실시예 2033: 5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00118
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 1 결과: 순도: 98.4%; 관찰된 질량: 709.3; 체류 시간: 1.58분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 결과: 순도: 94.2%; 관찰된 질량: 709.2; 체류 시간: 1.35분.
실시예 2040: (R)-4-(((5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00119
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 24-71% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 90%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 90.3%; 관찰된 질량: 744.2; 체류 시간: 1.5분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 89.9%; 관찰된 질량: 744.22; 체류 시간: 1.96분.
실시예 2041: (R)-4-(((5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00120
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 24-71% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 87%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 86.7%; 관찰된 질량: 762.31; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.4%; 관찰된 질량: 762.27; 체류 시간: 1.66분.
실시예 2042: (R)-4-(((5-클로로-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00121
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 1-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 722.26; 체류 시간: 1.76분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 722.3; 체류 시간: 1.32분.
실시예 2043: (R)-4-(((5-클로로-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00122
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 85%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 89.4%; 관찰된 질량: 964.32; 체류 시간: 2.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 84.9%; 관찰된 질량: 964.32; 체류 시간: 1.81분.
실시예 2044: 4-(((5-클로로-4-((2'-클로로-3'-(3-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00123
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 24분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 88.3%; 관찰된 질량: 808.21; 체류 시간: 1.42분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.1%; 관찰된 질량: 808.23; 체류 시간: 1.72분.
실시예 2045: (R)-4-(((5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤질)(메틸)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00124
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 39-79% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.7%; 관찰된 질량: 758.29; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.9%; 관찰된 질량: 758.28; 체류 시간: 2.01분.
실시예 2046: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((티아졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00125
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 714.17; 체류 시간: 1.58분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.9%; 관찰된 질량: 714.15; 체류 시간: 2.07분.
실시예 2047: 5-((2-((((1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00126
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 5-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 697.15; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 697.2; 체류 시간: 1.73분.
실시예 2048: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(티아졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00127
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 41-81% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 728.14; 체류 시간: 2.32분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 728.19; 체류 시간: 1.56분.
실시예 2049: 5-((2-((((1H-이미다졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00128
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 711.15; 체류 시간: 1.36분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.1%; 관찰된 질량: 711.19; 체류 시간: 1.75분
실시예 2050: (R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00129
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 683.26; 체류 시간: 1.68분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 683.23; 체류 시간: 1.25분.
실시예 2051: (R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00130
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 683.25; 체류 시간: 1.32분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.2%; 관찰된 질량: 683.26; 체류 시간: 1.58분.
실시예 2052: 5-((2-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00131
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 17% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 751.24, 751.24; 체류 시간: 1.69, 1.72분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.2%; 관찰된 질량: 751.2, 751.2; 체류 시간: 1.37, 1.4분
실시예 2053: 5-((2-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00132
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 751.24; 체류 시간: 1.61분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 751.21; 체류 시간: 1.49분.
실시예 2054: N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피리다진-3-일메톡시)페닐)메탄아민
Figure pct00133
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 687.2; 체류 시간: 1.26분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 687.18; 체류 시간: 1.66분.
실시예 2055: N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피리다진-3-일메톡시)페닐)메탄아민
Figure pct00134
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 12% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 86%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 687.21; 체류 시간: 1.38분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 86.1%; 관찰된 질량: 687.21; 체류 시간: 1.5분.
실시예 2056: N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-메톡시페닐)메탄아민
Figure pct00135
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 609.19; 체류 시간: 1.31분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 609.21; 체류 시간: 1.65분.
실시예 2057: N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-메톡시페닐)메탄아민
Figure pct00136
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 13% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.6%; 관찰된 질량: 609.21; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 609.22; 체류 시간: 1.49분.
실시예 2058: N-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)벤질)-1-(피리다진-3-일)메탄아민
Figure pct00137
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.0%; 관찰된 질량: 699.13; 체류 시간: 1.76분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 699.13; 체류 시간: 1.5분.
실시예 2059: N-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)벤질)-1-(피리미딘-2-일)메탄아민
Figure pct00138
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 13% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.2%; 관찰된 질량: 699.17; 체류 시간: 1.84분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 699.18; 체류 시간: 1.46분.
실시예 2060: N-((1H-이미다졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)페닐)메탄아민
Figure pct00139
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 686.96; 체류 시간: 1.66분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 686.98; 체류 시간: 1.33분.
실시예 2061: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-(피리미딘-5-일메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리다진-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00140
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 33% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 33-73% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 704.12; 체류 시간: 1.85분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 704.1; 체류 시간: 1.7분.
실시예 2062: 5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-(피리미딘-5-일메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00141
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.7%; 관찰된 질량: 692.13; 체류 시간: 1.81분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.0%; 관찰된 질량: 692.12; 체류 시간: 1.58분.
실시예 2063: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-(피리미딘-5-일메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리미딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00142
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 704.11; 체류 시간: 1.86분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 704.11; 체류 시간: 1.65분.
실시예 2064: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리다진-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00143
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 22% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 805.18; 체류 시간: 2.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.4%; 관찰된 질량: 805.24; 체류 시간: 1.62분.
실시예 2065: 5-((2-((((1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00144
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 43% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 43-83% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 12% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.6%; 관찰된 질량: 793.35; 체류 시간: 2.31분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.8%; 관찰된 질량: 793.32; 체류 시간: 1.53분.
실시예 2066: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리미딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00145
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 50% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 805; 체류 시간: 2.6분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 805.3; 체류 시간: 1.67분.
실시예 2067: 5-((2-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00146
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 43% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 43-83% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.8%; 관찰된 질량: 793.09; 체류 시간: 2.34분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 793.3; 체류 시간: 1.64분.
실시예 2068: 5-((2-((((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00147
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 47% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 47-87% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 794.32; 체류 시간: 1.64분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 794.3; 체류 시간: 2.53분.
실시예 2501: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00148
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.0%; 관찰된 질량: 732.23; 체류 시간: 1.41분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.9%; 관찰된 질량: 732.25; 체류 시간: 2.06분.
실시예 2502: ((R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00149
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100%; 관찰된 질량: 747.25; 체류 시간: 1.60분.
실시예 2503: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00150
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.0%; 관찰된 질량: 764.25; 체류 시간: 1.96분.
실시예 2504: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00151
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 752.25; 체류 시간: 1.84분.
실시예 2505: (R)-5-((2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3 히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00152
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.0%; 관찰된 질량: 771.25; 체류 시간: 1.54분.
실시예 2506: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((2-(티아졸-4-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00153
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 738.25; 체류 시간: 1.49분.
실시예 2507: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(2-(티아졸-4-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00154
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100%; 관찰된 질량: 752.25; 체류 시간: 1.60분.
실시예 2508: (R)-5-((2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00155
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.0%; 관찰된 질량: 785.25; 체류 시간: 1.62분.
실시예 2509: (R)-5-((2-(((2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00156
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 736.25; 체류 시간: 1.42분.
실시예 2510: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00157
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.7%; 관찰된 질량: 799.25; 체류 시간: 1.66분.
실시예 2511: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00158
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 36-76% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.0%; 관찰된 질량: 766.25; 체류 시간: 1.61분.
실시예 2512: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00159
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 25분에 걸쳐 14-64% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.9%; 관찰된 질량: 733.25; 체류 시간: 1.45분.
실시예 2513: 5-((2-((3-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00160
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.0%; 관찰된 질량: 747.25; 체류 시간: 1.47분.
실시예 2514: (R)-5-((2-(((2-(1H-피라졸-3-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00161
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.0%; 관찰된 질량: 721.25; 체류 시간: 1.56분.
실시예 2515: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00162
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 25분에 걸쳐 11-66% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 90%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 89.7%; 관찰된 질량: 733.22; 체류 시간: 1.39분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 91.1%; 관찰된 질량: 733.27; 체류 시간: 1.49분.
실시예 2516: (R)-5-((4-클로로-2-(((2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00163
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 84%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 84.0%; 관찰된 질량: 805.25; 체류 시간: 1.55분.
실시예 2517: (R)-5-((4-클로로-2-(((2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00164
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 91.0%; 관찰된 질량: 819.25; 체류 시간: 2.01분.
실시예 2518: (R)-5-((2-(((2-(1H-피라졸-3-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00165
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.0%; 관찰된 질량: 735.25; 체류 시간: 1.72분.
실시예 2519: (R)-5-((2-(((2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00166
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.0%; 관찰된 질량: 722.25; 체류 시간: 1.37분.
실시예 2520: (R)-5-((2-((((2-아미노티아졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00167
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.0%; 관찰된 질량: 739.25; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2521: (R)-5-((2-((((2-아미노티아졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00168
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.7%; 관찰된 질량: 753.25; 체류 시간: 1.78분.
실시예 2522: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00169
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.2%; 관찰된 질량: 798.25; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2523: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00170
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 92%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.2%; 관찰된 질량: 812.25; 체류 시간: 2.26분.
실시예 2524: (R)-5-((2-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00171
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.0%; 관찰된 질량: 707.25; 체류 시간: 1.50분.
실시예 2525: (R)-5-((2-((((1H-피라졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00172
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.0%; 관찰된 질량: 721.25; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2526: (R)-5-((4-클로로-2-((((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00173
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 736.25; 체류 시간: 1.71분.
실시예 2527: (R)-5-((4-클로로-2-((((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00174
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 91.2%; 관찰된 질량: 750.23; 체류 시간: 2분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.1%; 관찰된 질량: 750.27; 체류 시간: 1.49분.
실시예 2528: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00175
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.4%; 관찰된 질량: 722.27; 체류 시간: 1.51분.
실시예 2529: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00176
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 33-73% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.8%; 관찰된 질량: 736.27; 체류 시간: 1.52분.
실시예 2530: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00177
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.5%; 관찰된 질량: 724.27; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 724.21; 체류 시간: 1.95분.
실시예 2531: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((티아졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00178
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.0%; 관찰된 질량: 724.15; 체류 시간: 1.73분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 724.16; 체류 시간: 1.43분.
실시예 2532: (R)-5-((2-(((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00179
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 721.18; 체류 시간: 1.3분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.2%; 관찰된 질량: 721.21; 체류 시간: 1.41분.
실시예 2533: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00180
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 738.2; 체류 시간: 2.02분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 738.19; 체류 시간: 1.5분.
실시예 2534: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(티아졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00181
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 738.24; 체류 시간: 1.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.6%; 관찰된 질량: 738.19; 체류 시간: 2.09분.
실시예 2535: (R)-5-((2-(((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00182
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.6%; 관찰된 질량: 735.25; 체류 시간: 1.44분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.6%; 관찰된 질량: 735.25; 체류 시간: 1.3분.
실시예 2536: (R)-5-((4-클로로-2-((((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00183
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.5%; 관찰된 질량: 735.27; 체류 시간: 1.76분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.9%; 관찰된 질량: 735.26; 체류 시간: 1.53분.
실시예 2537: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00184
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.5%; 관찰된 질량: 757.24; 체류 시간: 1.57분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 757.25; 체류 시간: 1.89분.
실시예 2538: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-페닐이속사졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00185
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 784.27; 체류 시간: 2.19분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.3%; 관찰된 질량: 784.26; 체류 시간: 1.7분.
실시예 2539: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((옥사졸-4-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00186
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 %였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 708.27; 체류 시간: 1.48분.
실시예 2540: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00187
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.8%; 관찰된 질량: 723.25; 체류 시간: 1.5분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 723.25; 체류 시간: 1.88분.
실시예 2541: (R)-5-((4-클로로-2-((((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00188
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 749.25; 체류 시간: 1.91분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.7%; 관찰된 질량: 749.26; 체류 시간: 1.55분.
실시예 2542: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00189
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 771.25; 체류 시간: 2.14분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 771.26; 체류 시간: 1.6분.
실시예 2543: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((5-페닐이속사졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00190
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 39-86% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 798.2; 체류 시간: 2.42분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.8%; 관찰된 질량: 798.23; 체류 시간: 1.7분.
실시예 2544: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(옥사졸-4-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00191
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.7%; 관찰된 질량: 722.2; 체류 시간: 1.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.9%; 관찰된 질량: 722.25; 체류 시간: 1.96분.
실시예 2545: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00192
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 31-80% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.4%; 관찰된 질량: 737.26; 체류 시간: 1.51분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.9%; 관찰된 질량: 737.25; 체류 시간: 2.08분.
실시예 2546: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((옥사졸-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00193
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.0%; 관찰된 질량: 708.27; 체류 시간: 1.84분.
실시예 2547: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00194
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.4%; 관찰된 질량: 708.19; 체류 시간: 1.8분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 708.17; 체류 시간: 1.42분.
실시예 2548: (R)-5-((4-클로로-2-((((4-에틸티아졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00195
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.2%; 관찰된 질량: 752.16; 체류 시간: 1.63분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 752.2; 체류 시간: 2.14분.
실시예 2549: (R)-5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00196
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 91%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 91.6%; 관찰된 질량: 774.16; 체류 시간: 2.21분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 91.3%; 관찰된 질량: 774.15; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2550: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(옥사졸-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00197
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 92%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.1%; 관찰된 질량: 722.22; 체류 시간: 2.02분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 91.9%; 관찰된 질량: 722.2; 체류 시간: 1.48분.
실시예 2551: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00198
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 722.19; 체류 시간: 1.84분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 88.0%; 관찰된 질량: 722.17; 체류 시간: 1.43분.
실시예 2552: (R)-5-((4-클로로-2-((((5-시클로프로필이속사졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00199
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 762.21; 체류 시간: 2.27분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 762.23; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2553: (R)-5-((4-클로로-2-((((4-에틸티아졸-2-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00200
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 766.18; 체류 시간: 2.18분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 88.3%; 관찰된 질량: 766.19; 체류 시간: 1.62분.
실시예 2554: (R)-5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00201
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 788.15; 체류 시간: 2.25분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.8%; 관찰된 질량: 788.17; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2555: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00202
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 87%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 86.8%; 관찰된 질량: 771.25; 체류 시간: 2.01분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.3%; 관찰된 질량: 771.26; 체류 시간: 1.64분.
실시예 2556: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00203
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.9%; 관찰된 질량: 721.22; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 721.27; 체류 시간: 1.83분.
실시예 2557: (R)-5-((2-((((1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00204
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 847.25; 체류 시간: 2.2분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.8%; 관찰된 질량: 847.25; 체류 시간: 1.78분.
실시예 2558: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00205
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 19-100% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 89%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 90.6%; 관찰된 질량: 753.19; 체류 시간: 1.79분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 88.9%; 관찰된 질량: 753.19; 체류 시간: 1.49분.
실시예 2559: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00206
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 92.8%; 관찰된 질량: 735.25; 체류 시간: 1.99분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.7%; 관찰된 질량: 735.29; 체류 시간: 1.45분.
실시예 2560: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00207
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 84%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 89.2%; 관찰된 질량: 767.25; 체류 시간: 2.07분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 84.4%; 관찰된 질량: 767.24; 체류 시간: 1.56분.
실시예 2561: (R)-5-((2-((((1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00208
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 92.6%; 관찰된 질량: 861.28; 체류 시간: 1.78분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.4%; 관찰된 질량: 861.29; 체류 시간: 2.21분.
실시예 2562: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00209
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 12-57% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 27-72% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 785.35; 체류 시간: 1.64분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 785.28; 체류 시간: 2.29분.
실시예 2563: 5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00210
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.1%; 관찰된 질량: 747.21; 체류 시간: 1.45분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.9%; 관찰된 질량: 747.22; 체류 시간: 1.39분.
실시예 2564: 5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00211
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 761.24; 체류 시간: 1.42분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 761.26; 체류 시간: 1.67분.
실시예 2565: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00212
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.1%; 관찰된 질량: 757.17; 체류 시간: 1.63분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 757.2; 체류 시간: 1.75분.
실시예 2566: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-페닐옥사졸-2-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00213
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 784.21; 체류 시간: 1.99분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 784.22; 체류 시간: 1.61분.
실시예 2567: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-페닐-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00214
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 809.26; 체류 시간: 2.28분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 809.27; 체류 시간: 1.61분.
실시예 2568: 5-((2-((3-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00215
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.7%; 관찰된 질량: 761.23; 체류 시간: 1.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.6%; 관찰된 질량: 761.28; 체류 시간: 1.91분.
실시예 2569: (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00216
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 23분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 733.19; 체류 시간: 1.93분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 733.22; 체류 시간: 1.52분.
실시예 2570: (R)-5-((4-클로로-2-((((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00217
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 735.25; 체류 시간: 1.65분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.8%; 관찰된 질량: 735.28; 체류 시간: 1.41분.
실시예 2571: (R)-5-((4-클로로-2-((((4,5-디에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00218
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 821.38; 체류 시간: 1.69분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.5%; 관찰된 질량: 821.35; 체류 시간: 1.99분.
실시예 2572: (R)-5-((4-클로로-2-((((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00219
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 19-64% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 92%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 92.3%; 관찰된 질량: 749.22; 체류 시간: 1.43분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.8%; 관찰된 질량: 749.3; 체류 시간: 1.78분.
실시예 2575: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00220
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 40% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 726.2; 체류 시간: 1.56분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 726.17; 체류 시간: 2.08분.
실시예 2576: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((티아졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00221
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 32% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 728.14; 체류 시간: 1.48분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.4%; 관찰된 질량: 728.13; 체류 시간: 2.02분.
실시예 2577: 5-((2-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00222
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.7%; 관찰된 질량: 711.19; 체류 시간: 1.38분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.8%; 관찰된 질량: 711.17; 체류 시간: 1.8분.
실시예 2578: 5-((2-((((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00223
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 712.16; 체류 시간: 1.74분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.1%; 관찰된 질량: 712.14; 체류 시간: 1.43분.
실시예 2579: 5-((2-(((2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00224
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 726.2; 체류 시간: 1.76분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 726.16; 체류 시간: 1.43분.
실시예 2580: 5-((2-(((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00225
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 725.2; 체류 시간: 1.83분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 725.25; 체류 시간: 1.34분.
실시예 2581: 5-((2-((((1H-피라졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00226
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 22% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 725.19; 체류 시간: 1.85분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.0%; 관찰된 질량: 725.19; 체류 시간: 1.46분.
실시예 2582: 5-((2-(((2-(1H-피라졸-3-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00227
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 26% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 725.2; 체류 시간: 1.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 725.2; 체류 시간: 1.88분.
실시예 2583: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00228
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 737.18; 체류 시간: 1.89분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.4%; 관찰된 질량: 737.2; 체류 시간: 1.34분.
실시예 2584: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피리미딘-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00229
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 723.16; 체류 시간: 1.45분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.4%; 관찰된 질량: 723.22; 체류 시간: 1.77분.
실시예 2585: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00230
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 33% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 33-73% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 728.14; 체류 시간: 2.11분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 728.11; 체류 시간: 1.52분.
실시예 2586: 5-((2-((((2-아미노티아졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00231
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 29% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 743.18; 체류 시간: 1.46분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.2%; 관찰된 질량: 743.18; 체류 시간: 1.87분.
실시예 2587: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00232
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.8%; 관찰된 질량: 737.21; 체류 시간: 1.46분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 88.4%; 관찰된 질량: 737.19; 체류 시간: 1.98분.
실시예 2588: 5-((2-((((1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00233
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 28% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 28-69% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.7%; 관찰된 질량: 711.19; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.8%; 관찰된 질량: 711.18; 체류 시간: 1.8분.
실시예 2589: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00234
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 42% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 42-83% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 737.2; 체류 시간: 2.1분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.6%; 관찰된 질량: 737.22; 체류 시간: 1.57분.
실시예 2590: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((옥사졸-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00235
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 712.16; 체류 시간: 1.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 712.17; 체류 시간: 1.98분.
실시예 2591: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00236
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 34% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 34-74% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 712.23; 체류 시간: 1.8분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.5%; 관찰된 질량: 712.22; 체류 시간: 1.44분.
실시예 2592: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00237
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 26% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 751.19; 체류 시간: 1.99분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.4%; 관찰된 질량: 751.22; 체류 시간: 1.35분.
실시예 2593: 5-((2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00238
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 31% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 90%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 92.3%; 관찰된 질량: 775.25; 체류 시간: 1.9분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 90.4%; 관찰된 질량: 775.19; 체류 시간: 1.43분.
실시예 2594: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00239
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.4%; 관찰된 질량: 756.18; 체류 시간: 2.04분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.1%; 관찰된 질량: 756.14; 체류 시간: 1.48분.
실시예 2595: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00240
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 757.18; 체류 시간: 2.03분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 757.21; 체류 시간: 1.53분.
실시예 2596: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00241
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 739.19; 체류 시간: 1.55분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.2%; 관찰된 질량: 739.22; 체류 시간: 1.93분.
실시예 2597: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00242
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 37% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 37-77% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 740.22; 체류 시간: 2.1분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.4%; 관찰된 질량: 740.23; 체류 시간: 1.53분.
실시예 2598: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((2-(티아졸-4-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00243
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.3%; 관찰된 질량: 742.2; 체류 시간: 1.95분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 742.18; 체류 시간: 1.55분.
실시예 2599: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00244
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 27% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 27-67% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.0%; 관찰된 질량: 739.25; 체류 시간: 1.82분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.2%; 관찰된 질량: 739.26; 체류 시간: 1.46분.
실시예 2600: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00245
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 45% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.9%; 관찰된 질량: 768.19; 체류 시간: 2.19분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.5%; 관찰된 질량: 768.22; 체류 시간: 1.51분.
실시예 2601: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00246
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.0%; 관찰된 질량: 751.3; 체류 시간: 1.77분.
실시예 2602: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00247
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 39% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 39-79% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 761.22; 체류 시간: 1.95분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.3%; 관찰된 질량: 761.23; 체류 시간: 1.57분.
실시예 2603: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00248
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 38% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 727.19; 체류 시간: 1.53분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.0%; 관찰된 질량: 727.18; 체류 시간: 1.9분
실시예 2604: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00249
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 29% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.7%; 관찰된 질량: 726.2; 체류 시간: 1.78분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.7%; 관찰된 질량: 726.24; 체류 시간: 1.46분.
실시예 2605: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00250
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 36% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 36-76% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.2%; 관찰된 질량: 789.19; 체류 시간: 1.47분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 789.24; 체류 시간: 1.87분.
실시예 2606: 5-((2-((((1H-인돌-6-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00251
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 32% B에서 0-분 유지, 24분에 걸쳐 32-74% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 27분에 걸쳐 10-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 760.21; 체류 시간: 1.65분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 760.21; 체류 시간: 2.1분.
실시예 2607: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-시클로프로필이속사졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00252
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 43% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 43-83% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.3%; 관찰된 질량: 752.2; 체류 시간: 1.6분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 752.2; 체류 시간: 2.17분.
실시예 2608: 5-((2-((3-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00253
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 751.22; 체류 시간: 1.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 751.22; 체류 시간: 1.89분.
실시예 2609: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00254
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.1%; 관찰된 질량: 775.18; 체류 시간: 1.33분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 775.22; 체류 시간: 1.8분.
실시예 2610: 5-((2-((((3-아미노-1H-인다졸-6-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00255
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 27% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 27-67% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.1%; 관찰된 질량: 776.2; 체류 시간: 1.84분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.9%; 관찰된 질량: 776.24; 체류 시간: 1.38분.
실시예 2611: 5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00256
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 48% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 48-88% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.5%; 관찰된 질량: 778.17; 체류 시간: 2.34분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.6%; 관찰된 질량: 778.15; 체류 시간: 1.62분.
실시예 2612: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((5-페닐옥사졸-2-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00257
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 46% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 46-86% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.5%; 관찰된 질량: 788.21; 체류 시간: 1.64분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.7%; 관찰된 질량: 788.22; 체류 시간: 2.1분.
실시예 2613: 5-((4-클로로-2-(((2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00258
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 37% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 37-77% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 809.22; 체류 시간: 1.57분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰된 질량: 809.2; 체류 시간: 2.26분.
실시예 2614: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00259
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 37% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 37-77% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.8%; 관찰된 질량: 725.22; 체류 시간: 1.97분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.1%; 관찰된 질량: 725.24; 체류 시간: 1.45분.
실시예 2615: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00260
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 45% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 45-90% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 775.22; 체류 시간: 1.61분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 775.24; 체류 시간: 1.98분.
실시예 2616: 5-((2-((((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00261
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 36% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 36-76% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.2%; 관찰된 질량: 761.2; 체류 시간: 1.52분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰된 질량: 761.22; 체류 시간: 2분.
실시예 2617: 5-((2-((((2-아미노티아졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00262
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.2%; 관찰된 질량: 757.16; 체류 시간: 1.99분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.4%; 관찰된 질량: 757.16; 체류 시간: 1.46분.
실시예 2618: 5-((2-((((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00263
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 34% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 34-74% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.6%; 관찰된 질량: 726.21; 체류 시간: 1.42분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 726.22; 체류 시간: 1.84분.
실시예 2619: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00264
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 830.19; 체류 시간: 1.92분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 830.2; 체류 시간: 1.63분.
실시예 2620: 5-((2-(((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00265
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 39% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 39-79% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.1%; 관찰된 질량: 741.3; 체류 시간: 2.24분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.5%; 관찰된 질량: 741.33; 체류 시간: 1.54분.
실시예 2621: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00266
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 756.29; 체류 시간: 2.21분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 756.01; 체류 시간: 1.56분.
실시예 2622: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((4-에틸티아졸-2-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00267
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 756.43; 체류 시간: 2.22분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.7%; 관찰된 질량: 756.44; 체류 시간: 1.62분.
실시예 2623: 5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00268
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 34% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 34-74% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.5%; 관찰된 질량: 761.48; 체류 시간: 1.97분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.2%; 관찰된 질량: 761.13; 체류 시간: 1.62분.
실시예 2624: 5-((2-(((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00269
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 39% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 39-79% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 747.09; 체류 시간: 2.24분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰된 질량: 747.11; 체류 시간: 1.54분.
실시예 2625: 5-((2-(((3-(벤질옥시)-1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로부틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00270
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 48% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 48-88% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.7%; 관찰된 질량: 859.04; 체류 시간: 2.49분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.8%; 관찰된 질량: 859.32; 체류 시간: 1.8분.
생물학적 검정
PD-L1에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력은 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정을 사용하여 조사하였다.
균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정.
PD-1과 PD-L1의 상호작용은 2개의 단백질의 세포외 도메인의 가용성 정제 제제를 사용하여 평가될 수 있다. PD-1 및 PD-L1 단백질 세포외 도메인을 검출 태그와의 융합 단백질로서 발현시켰고, PD-1의 경우에 태그는 이뮤노글로불린의 Fc 부분 (PD-1-Ig)이었고, PD-L1의 경우에 6개의 히스티딘 모티프 (PD-L1-His)였다. 모든 결합 연구는 0.1% (함유) 소 혈청 알부민 및 0.05% (v/v) 트윈-20으로 보충된 dPBS로 이루어진 HTRF 검정 완충제 중에서 수행하였다. h/PD-L1-His 결합 검정을 위해, 억제제를 PD-L1-His (10 nM 최종)와 함께 4 μl의 검정 완충제 중에서 15분 동안 사전-인큐베이션한 다음, 1 μl의 검정 완충제 중 PD-1-Ig (20 nM 최종)를 첨가하고, 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. HTRF 검출은 유로퓸 크립테이트-표지된 항-Ig (1 nM 최종) 및 알로피코시아닌 (APC) 표지된 항-His (20 nM 최종)를 사용하여 달성하였다. 항체를 HTRF 검출 완충제에 희석하고, 5 μl을 결합 반응물의 상단에 분배하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 평형화되도록 하고, 엔비전(EnVision) 형광계를 사용하여 결과 신호 (665 nm/620 nm 비)를 얻었다. 인간 단백질 PD-1-Ig/PD-L2-His (각각 20 & 5 nM) 및 CD80-His/PD-L1-Ig (각각 100 & 10 nM) 사이의 추가의 결합 검정을 확립하였다.
재조합 단백질: 이뮤노글로불린 G (Ig) 에피토프 태그의 C-말단 인간 Fc 도메인을 갖는 인간 PD-1 (25-167) [hPD-1 (25-167)-3S-IG] 및 C-말단 His 에피토프 태그를 갖는 인간 PD-L1 (18-239) [hPD-L1(18-239)-TVMV-His]을 HEK293T 세포에서 발현시키고, 단백질A 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 순차적으로 정제하였다. 인간 PD-L2-His 및 CD80-His는 상업적 공급원을 통해 입수하였다.
하기 표는 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에서 측정된 본 개시내용의 대표적인 실시예에 대한 IC50 값을 열거한다.
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서의 활성을 보유하고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용과 연관된 질환 또는 결핍의 치료에 사용될 수 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 통해, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환 예컨대 HIV, 패혈성 쇼크, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 D형 간염 및 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
구체적 실시양태의 상기 기재는 본 발명의 일반적 특성을 완전히 드러낼 것이며, 이는 다른 사람들이 관련 기술분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 발명의 일반적 개념에서 벗어나지 않으면서, 구체적 실시양태를 다양한 적용을 위해 용이하게 변형 및/또는 적합화시킬 수 있을 것이다. 따라서, 이러한 변경 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침을 기초로, 개시된 실시양태의 등가물의 의미 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서의 용어 및 어구가 본 발명의 교시 및 지침을 고려하여 통상의 기술자에 의해 해석되도록, 본원의 어구 및 용어가 설명을 위한 것이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 여겨지며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00280

    여기서
    R1은 -(CH2)n-R1a이고;
    R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
    R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
    R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CR8R8a)s-R2a이고;
    R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
    R2b는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 할로알킬이고, 상기 헤테로시클릴 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
    R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2d는 옥소이고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R6은 O-(CH2)n-R6a이고;
    R6a는 C1-C4 알킬, 또는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 R6b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
    R6b는 C1-C3 알킬, CN, 할로겐 또는 트리틸이고;
    R7은 H, C1-C3 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
    R8a는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    대안적으로, R8 및 R8a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 4- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고, 여기서 카르보사이클은 0 내지 2개의 R9로 치환되고;
    R9는 C1-C3 알킬, 할로겐, CN, 알콕시, 알콕시알킬, 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00281

    여기서
    R1은 -(CH2)n-R1a이고;
    R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
    R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
    R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
    R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
    R2b는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 할로알킬이고, 상기 헤테로시클릴 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
    R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2d는 옥소이고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00282

    여기서
    R1은 -(CH2)n-R1a이고;
    R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
    R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
    R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
    R2a는 -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 0-2개의 R2b로 치환된 모노 또는 비시클릭 헤테로시클릴 기이고;
    R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
    R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2d는 옥소이고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00283

    여기서
    R1은 -(CH2)n-R1a이고;
    R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -O-, -N-, -S- 및 NR7로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노 헤테로시클릴 기, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 모두는 0-2개의 R1b로 치환되고;
    R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴, 할로알킬 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)이고;
    R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
    R2a는 0-2개의 R2b로 치환된, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 인다졸, 인돌, 피라졸로-피페리딘 또는 벤조-이미다졸이고;
    R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, -CH2OH, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
    R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2d는 옥소이고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00284

    여기서
    R1은 -(CH2)n-R1a이고;
    R1a는 -NHCH2CH(OH)CH2OH, 0-2개의 R1b로 치환된 피롤리딘 또는 0-2개의 R1b로 치환된 피페리딘이고;
    R1b는 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, 헤테로시클릴 또는 할로알킬이고;
    R2는 -(CH2)m-(NR7)p-(CH2)m-(CHR8)s-R2a이고;
    R2a는 0-2개의 R2b로 치환된, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피라졸로-피페리딘 또는 벤조-이미다졸이고;
    R2b는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, C1-C3 알킬, 할로겐, CN, -CH2OH, CONH2, NH2, 페닐, 시클로프로필, 알콕시알킬, 벤질 또는 CF3이고, 상기 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸 기는 0-2개의 R2c 또는 0-1개의 R2d로 치환되고;
    R2c는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2d는 옥소이고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-C3 알킬 또는 카르복시이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이다.
  6. 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴,
    2-((5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산,
    2-((5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1,3a,4,6,7,7a-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시-프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)-니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드,
    N-(1-(3-((3'-((4-(((1-(1H-테트라졸-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드,
    N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)-프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드,
    (R)-4-(((5-클로로-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴,
    N-(1-(3-((3'-((4-(((2-(1H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노-피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-피페리딘-4-일)아세트아미드,
    (R)-4-(((5-클로로-4-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤질)아미노)메틸)피리미딘-2-카르보니트릴,
    (R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올,
    (R)-1-(3-((3'-((4-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-(피리미딘-5-일메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올,
    N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피리다진-3-일메톡시)페닐)메탄아민,
    N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피리다진-3-일메톡시)페닐)메탄아민,
    N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-메톡시페닐)메탄아민,
    N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-메톡시페닐)메탄아민,
    N-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)벤질)-1-(피리다진-3-일)메탄아민,
    N-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)벤질)-1-(피리미딘-2-일)메탄아민,
    N-((1H-이미다졸-4-일)메틸)-1-(5-클로로-4-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(피라진-2-일메톡시)페닐)메탄아민,
    ((R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-2-(((2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((메틸(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-페닐-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    (R)-5-((4-클로로-2-((((4,5-디에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-5-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((벤조[d]티아졸-2-일메틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((((6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(((이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-(((3-(벤질옥시)-1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로부틸)아미노)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)니코티노니트릴,
    5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((3'-(3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴,
    5-((2-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴, 또는
    5-((2-((2-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로-5-((2'-클로로-2-메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-니코티노니트릴.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응의 증진, 자극, 조정 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 조정 및/또는 증가시키는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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